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Vitrakvi 20 mg/ml

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet

indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 25 mg, gélules

VITRAKVI 100 mg, gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

VITRAKVI 25 mg, gélules

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 25 mg de larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg, gélules

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 100 mg de larotrectinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

VITRAKVI 25 mg, gélules

Gélules blanches opaques en gélatine, de taille 2 (18 mm de long × 6 mm de large), avec la croix

BAYER et la mention « 25 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

VITRAKVI 100 mg, gélules

Gélules blanches opaques en gélatine, de taille 0 (22 mm de long × 7 mm de large), avec la croix

BAYER et la mention « 100 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints

d’une tumeur solide présentant une fusion du gène

NTRK

(Neurotrophic

Tyrosine Receptor Kinase),

ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection

chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et

lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l’administration des

traitements anticancéreux.

La présence d’une fusion du gène

NTRK

doit être confirmée par un test validé sur un échantillon

tumoral avant l’initiation du traitement par VITRAKVI.

Posologie

Adultes

La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement

étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité

inacceptable.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose

recommandée chez les patients pédiatriques est de 100 mg/m

de larotrectinib deux fois par jour, en

n’excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou

jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la

dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue pour la prochaine prise. En cas

de vomissement après la prise d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour

compenser.

Modifications posologiques

En cas d’effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut être justifiée, toutefois une

surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité. Les patients

présentant des augmentations des ALAT et/ou ASAT de grade 2 doivent être surveillés à l’aide

d’examens biologiques répétés toutes les une à deux semaine(s) après l’observation de la toxicité de

grade 2 et jusqu’à sa résolution afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction

de la dose est nécessaire.

Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4 :

Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou

jusqu’au retour à l’état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de

modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si un effet indésirable ne se résout

pas dans les 4 semaines.

Les modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets indésirables sont

présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets

indésirables

Patients adultes et pédiatriques

Patients pédiatriques dont la

Modification

dont la surface corporelle est

surface corporelle est inférieure

posologique

d’au moins 1,0 m

à 1,0 m

Première

Deuxième

Troisième

75 mg deux fois par jour

50 mg deux fois par jour

100 mg une fois par jour

75 mg/m

deux fois par jour

50 mg/m

deux fois par jour

25 mg/m

deux fois par jour

Les patients pédiatriques qui reçoivent 25 mg/m² deux fois par jour doivent rester à cette dose même si leur surface

corporelle augmente à plus de 1,0 m² pendant le traitement. La dose maximale doit être de 25 mg/m² deux fois par jour à la

troisième modification posologique.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas

VITRAKVI après trois modifications posologiques.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C). Aucun ajustement

posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade

Child-Pugh A) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir

rubrique 5.2).

Co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si la co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose de VITRAKVI

doit être réduite de 50 %. Une fois que l’inhibiteur a été arrêté depuis 3 à 5 demi-vies d’élimination, le

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4

(voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

VITRAKVI est administré par voie orale.

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité

orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable.

Il doit être conseillé au patient d’avaler la gélule en entier avec un verre d’eau. En raison de son goût

amer, la gélule ne doit pas être ouverte, mâchée ou écrasée.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments, mais elles ne doivent pas être prises en même

temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon

relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène

NTRK.

Des effets

favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la

réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement

selon le type de tumeur, et en présence d’altérations génétiques concomitantes (voir rubrique 5.1).

Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu’il n’existe aucune option

thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options

thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante).

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des

paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les effets

neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de

l’intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption

temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Augmentations des transaminases

Des augmentations des ALAT et ASAT ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib

(voir rubrique 4.8). Les augmentations des ALAT et ASAT sont apparues, pour la plupart, dans les

3 premiers mois du traitement.

Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d’ALAT et d’ASAT, avant la première

prise, une fois par mois pendant les 3 premiers mois du traitement et périodiquement pendant la suite

du traitement, avec des tests plus fréquents chez les patients présentant des augmentations des

transaminases. Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu temporairement ou définitivement

en fonction de la sévérité de ces augmentations. Si le traitement est interrompu temporairement, la

dose de VITRAKVI doit être modifiée lors de sa reprise (voir rubrique 4.2).

Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4/de la P-gp

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-gp

doit être évitée en raison d’un risque de diminution de l’exposition (voir rubrique 4.5).

Contraception chez la femme et l’homme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le

traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.5

et 4.6).

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte

mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par

VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres agents sur le larotrectinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP sur le larotrectinib

Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la

protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration de VITRAKVI avec des

inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP (par exemple, l’atazanavir, la

clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir,

le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole ou le pamplemousse) peut

augmenter les concentrations plasmatiques du larotrectinib (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une

dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la

P-gp et de la BCRP) à 200 mg une fois par jour pendant 7 jours, la C

max

et l’AUC du larotrectinib sont

2,8 et 4,3 fois plus élevées, respectivement.

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une

dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteur

de la P-gp et de la BCRP), la C

max

et l’AUC du larotrectinib sont 1,8 et 1,7 fois plus élevées,

respectivement.

Effet des inducteurs du CYP3A et de la P-gp sur le larotrectinib

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A et de la

P-gp (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine ou

le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du larotrectinib et doit être évitée (voir

rubrique 4.4).

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une

dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la

P-gp) à 600 mg une fois par jour pendant 11 jours, la C

max

et l’AUC du larotrectinib sont diminuées de

71 % et 81 %, respectivement. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet d’un inducteur

modéré, néanmoins une diminution de l’exposition au larotrectinib est attendue.

Effets du larotrectinib sur d’autres agents

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A

Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration de

VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la C

max

et l’AUC du midazolam par voie

orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le

larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.

Il convient d’être prudent lors de l’utilisation concomitante de substrats du CYP3A ayant une marge

thérapeutique étroite (par exemple, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le

fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par

VITRAKVI. Si l’utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique

étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, une réduction de la dose des substrats du

CYP3A peut s’avérer nécessaire en cas d’effets indésirables.

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP2B6

Des études

in vitro

indiquent que le larotrectinib induit le CYP2B6. La co-administration du

larotrectinib avec des substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion, l’éfavirenz) peut diminuer

leur exposition.

Effet du larotrectinib sur d’autres substrats de transporteur

Des études

in vitro

indiquent que le larotrectinib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Aucune étude

clinique portant sur les interactions avec les substrats de l’OATP1B1 n’a été réalisée. Par conséquent,

une éventuelle augmentation de l’exposition aux substrats de l’OATP1B1 (par exemple, le valsartan et

les statines) lors de la co-administration du larotrectinib ne peut pas être exclue.

Effet du larotrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR

Des études

in vitro

indiquent que le larotrectinib est un faible inducteur des enzymes régulées par le

PXR (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). La co-administration du larotrectinib avec des

substrats du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 (par exemple, le répaglinide, la warfarine, le

tolbutamide ou l’oméprazole) peut diminuer leur exposition.

Contraceptifs hormonaux

Il n’existe pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux

systémiques. Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs

hormonaux systémiques d’ajouter une contraception mécanique.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Compte tenu de son mécanisme d’action, lorsque le larotrectinib est administré chez la femme

enceinte, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Avant le début du traitement par VITRAKVI,

un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace

pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise. Il n’existe

pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques.

Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux

systémiques d’ajouter une contraception mécanique.

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte

mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par

VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du larotrectinib chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité

sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de VITRAKVI pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du larotrectinib/ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par VITRAKVI et pendant 3 jours après la

dernière prise.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucun effet

pertinent sur la fertilité n’a été observé lors des études de toxicité à doses répétées (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VITRAKVI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des sensations vertigineuses et de la fatigue ont été observées chez les patients recevant le

larotrectinib. Il s’agissait le plus souvent d’effets de grades 1 et 2 survenant au cours des 3 premiers

mois de traitement. VITRAKVI est donc susceptible d’avoir un effet sur l’aptitude à conduire des

véhicules et à utiliser des machines au cours de cette période. Il doit être conseillé aux patients de ne

pas conduire de véhicules ou utiliser de machines, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains

que le traitement par VITRAKVI ne les affecte pas négativement (voir rubrique 4.4).

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (≥

20 %) avec VITRAKVI ont été, par ordre décroissant de

fréquence : augmentation des ALAT (31 %), augmentation des ASAT (29 %), vomissements (29 %),

constipation (28 %), fatigue (26 %), nausées (25 %), anémie (24 %), sensations vertigineuses (23 %)

et myalgie (20 %).

La majorité des effets indésirables était de grade 1 ou 2. Le grade le plus élevé observé pour les effets

indésirables suivants était le grade 4 : diminution du taux de neutrophiles (2 %), augmentation des

ALAT (1 %), augmentation des ASAT, diminution du taux de leucocytes et augmentation des

phosphatases alcalines sanguines (< 1 % chacune). Le grade le plus élevé observé pour les effets

indésirables suivants était le grade 3 : anémie, augmentation du poids, fatigue, sensations

vertigineuses, paresthésie, faiblesse musculaire, nausées, myalgie, troubles de la marche et

vomissements. Tous les effets indésirables de grade 3 rapportés sont survenus chez moins de 5 % des

patients, à l’exception de l’anémie (7 %).

Chez 2 % des patients, VITRAKVI a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables survenus

sous traitement (un cas d’augmentation des ALAT, un cas d’augmentation des ASAT, un cas de

troubles de la marche, un cas de diminution du taux de neutrophiles). Les effets indésirables ayant

entraîné une réduction de dose sont survenus, pour la plupart, dans les trois premiers mois du

traitement.

Tableau des effets indésirables

La tolérance de VITRAKVI a été évaluée chez 248 patients atteints d’un cancer avec fusion

NTRK

dans l’un des trois essais cliniques en cours suivants : l’étude 1, 2 (« NAVIGATE ») et 3

(« SCOUT »). La population de l’analyse de tolérance avait un âge médian de 32,5 ans (compris

entre : 0,1 et 84) et était composée à 39 % de patients pédiatriques. La durée médiane du traitement

dans l’ensemble de la population de l’analyse de tolérance (n = 248) a été de 12,5 mois (compris

entre : 0,03 et 57,5).

Les effets indésirables rapportés chez les patients (n = 248) traités par VITRAKVI sont présentés dans

le Tableau 2 et dans le Tableau 3.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes ou d’organes.

Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante

: très fréquent (≥

1/10),

fréquent (≥

1/100 à <

1/10), peu fréquent (≥

1/1 000 à <

1/100), rare (≥

1/10 000 à < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un cancer avec fusion

NTRK

traités par VITRAKVI à la dose recommandée (population globale de l’analyse de tolérance,

n = 248)

Classe de systèmes ou Fréquence

Tous grades

Grades 3 et 4

d’organes

Affections

Très fréquent

Anémie

hématologiques et du

Diminution du taux de

système lymphatique

neutrophiles (neutropénie)

Diminution du taux de

leucocytes (leucopénie)

Fréquent

Anémie

Diminution du taux de

neutrophiles

(neutropénie)

Peu fréquent

Diminution du taux de

leucocytes (leucopénie)

Affections du système

Très fréquent

Sensations vertigineuses

nerveux

Fréquent

Troubles de la marche

Sensations vertigineuses

Paresthésie

Troubles de la marche

Affections

Très fréquent

Nausées

gastro-intestinales

Constipation

Vomissements

Fréquent

Dysgueusie

Vomissements

Peu fréquent

Nausées

Affections

Très fréquent

Myalgie

musculo-squelettiques

Fréquent

Faiblesse musculaire

Myalgie

et systémiques

Faiblesse musculaire

Troubles généraux et

Très fréquent

Fatigue

anomalies au site

Fréquent

Fatigue

d’administration

Investigations

Très fréquent

Augmentation de l’alanine

aminotransférase (ALAT)

Augmentation de l’aspartate

aminotransférase (ASAT)

Augmentation du poids

(prise de poids anormale)

Fréquent

Augmentation des

Augmentation de l’alanine

phosphatases alcalines

aminotransférase (ALAT)

sanguines

Augmentation de

l’aspartate

aminotransférase (ASAT)

Augmentation du poids

(prise de poids anormale)

Peu fréquent

Augmentation des

phosphatases alcalines

sanguines

Des effets de grade 4 ont été rapportés.

L’effet indésirable « dysgueusie » regroupe les termes préférentiels « dysgueusie » et « altérations du goût »

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints d’un cancer avec

fusion

NTRK

traités par VITRAKVI à la dose recommandée (n = 98) ; tous grades confondus

Classe de

Fréquence Nourrissons et

Enfants

Adolescents

Patients

systèmes ou

tout-petits

pédiatriques

d’organes

(n = 35)

(n = 45)

(n = 18)

(n = 98)

Affections

Très

Anémie

Diminution du Anémie

hématologiques

fréquent

Diminution du

taux de

Diminution du

et du système

taux de

neutrophiles

taux de

lymphatique

neutrophiles

(neutropénie)

neutrophiles

(neutropénie)

Diminution du (neutropénie)

Diminution du

taux de

Diminution du

taux de

leucocytes

taux de

leucocytes

(leucopénie)

leucocytes

(leucopénie)

Fréquent

Anémie

Affections du

Très

Sensations

système

fréquent

vertigineuses

nerveux

Fréquent

Sensations

Paresthésie

Sensations

vertigineuses

Paresthésie

Troubles de la

marche

Affections

Très

Nausées

gastro-

fréquent

Constipation

Vomissements Constipation

intestinales

Vomissements

Fréquent

Dysgueusie

Constipation

Dysgueusie

Affections

Fréquent

Myalgie

musculo-

Faiblesse

squelettiques et

musculaire

systémiques

Troubles

Très

Fatigue

généraux et

fréquent

anomalies au

site d’

administration

Investigations

Très

Augmentation de Augmentation de Augmentation de Augmentation de

fréquent

l’alanine

aminotransférase

aminotransférase aminotransférase aminotransférase

(ALAT)

Augmentation de Augmentation de Augmentation de Augmentation de

l’aspartate

aminotransférase

aminotransférase aminotransférase aminotransférase

(ASAT)

Augmentation du Augmentation du Augmentation Augmentation du

poids (prise de

des phosphatases poids (prise de

poids anormale)

alcalines

poids anormale)

Augmentation des

sanguines

Augmentation

phosphatases

Augmentation du des phosphatases

alcalines

poids (prise de alcalines

sanguines

poids anormale) sanguines

Fréquent

Augmentation des

phosphatases

alcalines

sanguines

Nourrissons et tout-petits (28 jours à 23 mois) : les cas de grade 4 incluaient quatre cas de diminution du taux de

neutrophiles (neutropénie) et un cas d’augmentation des phosphatases alcalines sanguines. Les cas de grade 3 incluaient dix

cas de diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), trois cas d’anémie, trois cas d’augmentation du poids (prise de

poids anormale), un cas d’augmentation des ALAT et un cas de vomissements.

Enfants (2 à 11 ans) : un cas de diminution du taux de leucocytes de grade 4 a été rapporté. Les cas de grade 3 incluaient

six cas de diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), deux cas d’anémie, un cas d’augmentation des ALAT, un cas

d’augmentation des ASAT, un cas de troubles de la marche, un cas de vomissements, un cas de paresthésie et un cas de

myalgie.

Adolescents (12 à < 18 ans) : aucun cas de grade 3 ou 4 n’a été rapporté.

Description de certains effets indésirables

Effets neurologiques

Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 248), les effets indésirables neurologiques avec

le grade le plus élevé étaient de grade 3 et ont été observés chez cinq patients (3 %). Il s’agissait de :

sensations vertigineuses (deux patients, 1 %), paresthésie (trois patients, 1 %) et troubles de la marche

(un patient, < 1 %). L’incidence globale a été de 23 % pour les sensations vertigineuses, 7 % pour la

paresthésie et 4 % pour les troubles de la marche. Les effets neurologiques ayant conduit à une

modification de la dose comportaient des sensations vertigineuses (1 %) et la paresthésie (1 %). Un

patient a arrêté le traitement définitivement en raison de troubles de la marche de grade 3. Dans tous

les cas, sauf un, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été observée et chez qui une

réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un

schéma posologique réduit (voir rubrique 4.4).

Augmentations des transaminases

Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 248), l’augmentation des transaminases dont le

grade était le plus élevé a été une augmentation des ALAT de grade 4 chez 3 patients (1 %) et une

augmentation des ASAT chez 2 patients (1 %). Une augmentation des ALAT et ASAT de grade 3 a

été observée chez 11 patients (4 %) et 10 patients (4 %), respectivement. La plupart des augmentations

de grade 3 ont été transitoires et sont apparues au cours des trois premiers mois de traitement. Elles ont

ensuite régressé au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2

ont été observées chez 18 patients (7 %) et 20 patients (8 %) respectivement, et des augmentations des

ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 122 patients (49 %) et 115 patients (46 %)

respectivement.

Des augmentations des ALAT et des ASAT conduisant à des modifications de la dose ont été

observées chez 13 patients (5 %) et 12 patients (5 %), respectivement (voir rubrique 4.4).

Aucun patient n’a arrêté définitivement le traitement en raison d’augmentations des ALAT et des

ASAT de grade 3-4.

Informations supplémentaires concernant des populations particulières

Patients pédiatriques

Parmi les 248 patients traités par VITRAKVI, 98 patients (40 %) étaient âgés de 0 à < 18 ans (n = 9 de

0 à < 3 mois, n = 4 de

≥

3 mois à < 6 mois, n = 15 de

≥

6 mois à < 12 mois, n = 7 de

≥

12 mois à < 2

ans, n = 22 de

≥

2 ans à < 6 ans, n = 23 de

≥

6 ans à < 12 ans, n = 18 de

≥

12 ans à < 18 ans). Les

effets indésirables ont été, pour la plupart, de grade 1 ou 2 en sévérité (voir Tableau 3) et se sont

résolus sans modification de la dose ou interruption de VITRAKVI. De manière générale, les effets

indésirables de grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés de < 6 ans. Ils

ont été observés chez 67 % des patients âgés de 0 à < 3 mois et chez 44 % des patients âgés de

≥

mois à < 6 ans. Des diminutions du taux de neutrophiles ayant entraîné l’arrêt du traitement,

l’interruption ou la modification de la dose ont été observées.

Patients âgés

Parmi les 248 patients dans la population globale pour l’analyse de la tolérance qui ont reçu

VITRAKVI, 40 patients (16 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 11 patients (4 %) étaient âgés de

75 ans ou plus. Le profil de tolérance

chez les patients âgés (≥

65 ans) est cohérent avec celui des

patients plus jeunes. Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients âgés de

65 ans ou plus : sensations vertigineuses (48 % versus 35 % chez l’ensemble des adultes), anémie

(38 % versus 24 % chez l’ensemble des adultes), faiblesse musculaire (23 % versus 12 % chez

l’ensemble des adultes), et troubles de la marche (10 % versus 5 % chez l’ensemble des adultes).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

annexe V.

4.9

Surdosage

L’expérience de surdosage avec VITRAKVI est limitée. Les symptômes d’un surdosage ne sont pas

établis. En cas de surdosage, les médecins doivent mettre en œuvre des mesures générales de support

et traiter les symptômes.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents

antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EX12.

Mécanisme d’action

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif

de l’adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d’éviter une activité sur

d’autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC

qui sont codées respectivement par les gènes

NTRK1, NTRK2

NTRK3.

Dans un large panel d’essais

sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs

de la CI

comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des

concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux

in vitro

in vivo,

le larotrectinib a

montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK

résultant de fusions de gènes, d’une délétion d’un domaine de régulation des protéines, ou dans des

cellules présentant une surexpression des protéines TRK.

Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains

NTRK1, NTRK2

NTRK3

entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques

sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement

les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie

cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion

NTRK.

Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours de traitement par

inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec

des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise

identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une

résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi,

l’éventuel effet de la présence d’une altération oncogénique concomitante en plus d’une fusion du

gène

NTRK

sur l’efficacité de l’inhibition des protéines TRK n’est pas connu. L’impact de toute

altération génomique concomitante mesuré sur l’efficacité du larotrectinib est présenté ci-dessous

(voir rubrique « Efficacité clinique »).

Effet pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Chez 36 sujets sains adultes recevant des doses uniques comprises entre 100 mg et 900 mg,

VITRAKVI n’a pas entraîné d’allongement de l’espace QT cliniquement pertinent.

La dose de 200 mg correspond à une exposition maximale (C

max

) similaire à celle observée avec le

larotrectinib 100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre. Un raccourcissement du QTcF a été

observé lors de l’administration de VITRAKVI, l’effet maximal moyen ayant été observé entre 3 et

24 heures après la C

max

, avec une réduction de la moyenne géométrique du QTcF par rapport à

l’inclusion de -13,2 msec (compris entre : -10 et -15,6 msec). La pertinence de cette observation sur le

plan clinique n’a pas été établie.

Efficacité clinique

Résumé des études

L’efficacité et la tolérance de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentriques,

ouvertes, à simple bras, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer (voir Tableau 4).

Les études sont toujours en cours.

Des patients avec ou sans fusion documentée du gène

NTRK

ont pu participer aux études 1 et 3

(« SCOUT »). Les patients inclus dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») devaient être atteints d’un cancer

avec fusion

NTRK.

Les données d’efficacité sont issues de l’analyse principale poolée portant sur les 3

études et incluant 192 patients atteints d’un cancer avec fusion

NTRK,

qui devaient présenter une

tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1, ne pas présenter de tumeur primitive du SNC et

avoir reçu au moins une dose de larotrectinib en date de juillet 2020. Ces patients devaient également

avoir reçu des thérapies standard antérieures adaptées à leur type de tumeur et au stade de la maladie

ou, selon l’avis de l’investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle que l’amputation d’un

membre, une résection faciale ou une intervention entraînant la paralysie), ou susceptibles de ne pas

tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans

le cadre d’une maladie avancée. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de

réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés en aveugle par un comité

indépendant d’évaluation des données (IRC, pour

Independent Review Committee).

De plus, 33 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, mesurable à l’inclusion, ont été traités

dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») et l’étude 3 (« SCOUT »). Parmi les 33 patients atteints d’une

tumeur primitive du SNC, 32 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (chirurgie,

radiothérapie et/ou thérapie systémique antérieure). Les réponses tumorales ont été évaluées par

l’investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.

La fusion du gène

NTRK

a été identifiée à l’aide des tests moléculaires suivants : le séquençage de

nouvelle génération (NGS) chez 196 patients, la réaction en chaîne par polymérase (PCR) chez

12 patients, l’hybridation

in situ

par fluorescence (FISH) chez 14 patients et la technologie Nanostring,

le séquençage Sanger ou l’analyse chromosomique sur puce à ADN chez 1 patient chacun.

Tableau 4 : Études cliniques incluses dans les analyses de l’efficacité dans les tumeurs solides et

les tumeurs primitives du SNC

Nom de l’étude, plan de l’étude, et

Dose et formulation Types de tumeurs incluses n

population de patients

dans l’analyse d’efficacité

Étude 1

Doses allant jusqu’à

Thyroïde (n = 4)

NCT02122913

200 mg une ou deux

Glandes salivaires (n = 3)

fois par jour (gélules à GIST (n = 2)

• Étude de phase 1, ouverte, d’escalade

25 mg ou 100 mg, ou Sarcomes des tissus mous

de dose et étude d’expansion ; tumeurs solution buvable à

(n = 2)

avec fusion du gène

NTRK

requises

20 mg/mL)

CPNPC (n = 1)

b, c

pour la phase d’expansion

Cancer primitif inconnu

•

Patients adultes (≥

18 ans) atteints

(n = 1)

d’une tumeur solide avancée avec

fusion du gène

NTRK

Étude 2

« NAVIGATE »

100 mg deux fois par Thyroïde (n = 24)

118

NCT02576431

jour (gélules à 25 mg Sarcomes des tissus mous

ou 100 mg, ou

(n = 20)

• Étude de phase 2 internationale,

solution buvable à

Glandes salivaires (n = 19)

ouverte, de type « basket »

20 mg/mL)

CPNPC (n = 13)

b, c

•

Patients adultes et pédiatriques ≥

12 ans

Primitive du SNC (n = 9)

atteints d’une tumeur solide avancée

Colorectal (n = 8)

avec fusion du gène

NTRK

Mélanome (n = 6)

Sein, sécrétoire (n = 4)

Sein, non sécrétoire (n = 3)

GIST (n = 2)

Voies biliaires (n = 2)

Pancréas (n = 2)

CPPC (n = 1)

b, d

Appendice (n = 1)

Ostéosarcome (n = 1)

Hépatique

(n = 1)

Prostate (n = 1)

Col utérin (n = 1)

Étude 3

« SCOUT »

Doses allant jusqu’à

Fibrosarcome infantile

NCT02637687

100 mg/m deux fois (n = 40)

par jour (gélules à

Sarcomes des tissus mous

• Étude de phase 1/2 internationale,

25 mg ou 100 mg, ou (n = 26)

ouverte, d’escalade de dose et étude

solution buvable à

Primitive du SNC (n = 24)

d’expansion ; tumeurs solides avancées 20 mg/mL)

Néphrome mésoblastique

avec fusion du gène

NTRK,

y compris

congénital (n = 2)

fibrosarcome infantile localement

Ostéosarcome (n = 1)

avancé, requises pour la cohorte

Mélanome (n = 1)

d’expansion de la phase 2

•

Patients pédiatriques ≥

1 mois à 21 ans

atteints d’un cancer avancé ou d’une

tumeur primitive du SNC

Nombre total de patients (n)*

225

Comprend

192 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données

et 33 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment astrocytome, glioblastome, gliome, tumeurs

glioneuronales, tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales et tumeur neuro-ectodermique primitive, non précisée) pour

lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur.

GIST : tumeur stromale gastro-intestinale

Métastases cérébrales observées chez 7 patients atteints de CPNPC, 4 patients atteints d’un cancer de la thyroïde, 2 patients

atteints de mélanome, 1 patient atteint de CPPC et 1 patiente atteinte d’un cancer du sein (non sécrétoire).

CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules

CPPC : cancer du poumon à petites cellules

Carcinome hépatocellulaire

Les caractéristiques à l’inclusion pour l’ensemble des 192 patients atteints d’une tumeur solide avec

fusion du gène

NTRK

étaient les suivantes : âge médian 38 ans (compris entre : 0,1 et 84 ans) ; 37 %

< 18 ans et 64

% ≥

18 ans ; 72 % de caucasiens et 51 % de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1

(87 %), 2 (11 %) ou 3 (2 %). Quatre-vingt-douze pour cent des patients avaient reçu un traitement

antérieur pour leur cancer, défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique.

Parmi eux, 73 % avaient reçu une thérapie systémique antérieure, avec une médiane de 1 schéma de

thérapie systémique antérieure reçu. Vingt-sept pour cent de tous les patients n’avaient reçu aucune

thérapie systémique antérieure. Parmi ces 192 patients, les types de tumeurs les plus fréquents étaient

les sarcomes des tissus mous (25 %), le fibrosarcome infantile (21 %), le cancer de la thyroïde (15 %),

les tumeurs des glandes salivaires (11 %) et le cancer du poumon (8 %).

Les caractéristiques à l’inclusion pour les 33 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC avec

fusion du gène

NTRK

et évalués par l’investigateur étaient les suivantes : âge médian de 9 ans

(compris entre : 1,3 et 79 ans) ; 26 patients de < 18 ans et 7

patients de ≥

18 ans ; 24 patients

caucasiens et 17 patients de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1 (28 patients) ou 2 (4 patients).

Trente-deux patients (97 %) avaient reçu un traitement antérieur pour leur cancer, défini comme une

chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique. La médiane était de 1 schéma de thérapie

systémique antérieure reçu.

Résultats pour l’efficacité

Les résultats d’efficacité (taux de réponse globale, durée de la réponse et délai avant la première

réponse) de l’analyse principale poolée (n = 192), et avec l’addition post-hoc des tumeurs primitives

du SNC (n = 33) résultant d’une population poolée (n = 225), sont présentés dans le Tableau 5 et le

Tableau 6.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité poolés pour les tumeurs solides incluant et excluant les

tumeurs primitives du SNC

Paramètre d’efficacité

Analyse pour les

Analyse pour les tumeurs

tumeurs solides excluant solides incluant les

les tumeurs primitives

tumeurs primitives du

du SNC (n = 192)

SNC (n = 225)

a,b

Taux de réponse globale (TRG)

% (n)

72 % (139)

65 % (147)

[IC à 95 %]

[65 ; 79]

[59 ; 72]

Réponse complète (RC)

23 % (44)

21 % (47)

Réponse complète histologique

7 % (13)

6 % (13)

Réponse partielle (RP)

43 % (82)

39 % (87)

Délai avant la première réponse

1,84

(médiane, mois) [fourchette]

[0,89 ; 16,20]

Durée de la réponse

(médiane, mois)

34,5

[fourchette]

[1,6+ ; 58,5+]

% avec une durée ≥

12 mois

79 %

% avec une durée ≥

24 mois

66 %

+ signifie « en cours ».

Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides à

l’exception des tumeurs primitives du SNC (192 patients).

Évaluation de l’investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1 pour les tumeurs primitives du SNC (33 patients).

Une RC histologique était une RC obtenue par les patients qui ont été traités par larotrectinib, et qui ont par la suite fait

l’objet d’une résection chirurgicale sans cellule tumorale viable et avec des marges négatives lors de l’évaluation

anatomopathologique post-chirurgie. La meilleure réponse pré-chirurgie pour ces patients a été reclassée en RC histologique

après la chirurgie, selon les critères RECIST v.1.1.

1 % de patients supplémentaires (2 patients atteints de tumeur primitive du SNC) présentaient une réponse partielle, en

attente de confirmation.

Tableau 6 : Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur

TRG

Durée de la réponse

Patients

Type de tumeur

mois

Fourchette

(n = 225)

IC à 95 %

(mois)

≥

Sarcomes des tissus

69 %

54 % ; 81 %

78 %

63 %

1,9+ ; 54,7

mous

Fibrosarcome

93 %

80 % ; 98 %

80 %

62 %

1,6+ ; 38,5+

infantile

SNC, primitive

24 %

11 % ; 42 %

75 %

3,8 ; 22,0+

Thyroïde

64 %

44 % ; 81 %

94 %

76 %

2,8+ ; 39,2+

Glandes salivaires

86 %

65 % ; 97 %

89 %

84 %

7,4 ; 58,5+

Poumon

87 %

60 % ; 98 %

64 %

1,9+ ; 45,1+

Côlon

38 %

9 % ; 76 %

67 %

5,6 ; 27,3

Mélanome

43 %

10 % ; 82 %

50 %

1,9+ ; 23,2+

Sein

Sécrétoire

75 %

19 % ; 99 %

9,4+ ; 11,1

Non sécrétoire

67 %

9 % ; 99 %

100 %

15,2 ; 23,0+

Tumeur stromale

100 %

40 % ; 100 %

75 %

38 %

9,5 ; 31,1+

gastro-intestinale

Ostéosarcome

50 %

1 % ; 99 %

9,5

Cholangiocarcinome

Pancréas

Néphrome

mésoblastique

100 %

16 % ; 100 %

100 % 100 %

6,4+ ; 24,2+

congénital

Cancer primitif

100 %

3 % ; 100 %

7,4

inconnu

Appendice

Hépatique

Prostate

Col utérin

DR : durée de la réponse

NA : non applicable en raison d’un nombre faible de patients ou d’un manque de réponse

Na : non atteint

+ signifie réponse « en cours »

Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour tous les types de tumeurs, à

l’exception des patients atteints d’une tumeur primitive du SNC qui ont été évalués par l’investigateur selon les critères

RANO ou RECIST v1.1

Avec 2 réponses complètes, 1 réponse partielle

Avec 1 réponse complète, 1 réponse partielle

Un patient qui n’est pas évaluable

Étant donné la rareté du cancer avec fusion

NTRK,

des patients atteints de divers types de tumeurs ont

été évalués, avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, entraînant une

incertitude au niveau de l’estimation des TRG par type de tumeur. Le taux de réponse globale (TRG)

dans la population globale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

Dans la sous-population adulte (n = 122), le TRG était de 64 %. Dans la sous-population pédiatrique

(n = 70), le TRG était de 87 %.

Chez 198 patients ayant bénéficié d’une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par

larotrectinib, le TRG était de 55 % chez 95 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques

en plus d’une fusion du gène

NTRK,

et le TRG était de 70 % chez 103 patients qui ne présentaient

aucune autre altération génomique.

Ensemble de l’analyse principale poolée

L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 192 patients et ne comprenait pas les tumeurs

primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 34,5 mois

(compris entre : 1,6 et 58,5 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2020. Soixante-dix-

neuf pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, et 66 % ont reçu

VITRAKVI pendant 24 mois ou plus ; le suivi était en cours au moment de l’analyse.

Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 34,5 mois (compris entre : 1,6+ et

58,5+). Il est estimé que 79 % [IC à 95 % : 72–86] des réponses ont duré 12 mois ou plus, et que 66 %

[IC à 95 % : 57–73] des réponses ont duré 24 mois ou plus. Quatre-vingt-neuf pour cent (89 %) [IC à

95 % : 85–94] des patients traités étaient en vie un an après le début du traitement et 82 % [IC à 95 % :

76–88] au bout de deux ans, la médiane de la survie globale n’ayant pas encore été atteinte. La

médiane de la survie sans progression était de 33,4 mois au moment de l’analyse, avec un taux de

survie sans progression de 67 % [IC à 95 % : 60–74] au bout de 1 an et de 57 % [IC à 95 % : 49–65]

au bout de 2 ans.

La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée

correspond à une diminution de 70 %.

Patients atteints de tumeurs primitives du SNC

À la date limite de clôture des données, parmi les 33 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC,

une réponse confirmée a été observée chez 8 patients (24 %) : réponses complètes chez 3 des

33 patients (9 %) et réponses partielles chez 5 patients (15 %). Chez 2 autres patients (6 %), une

réponse partielle qui n’a pas encore été confirmée a été observée. Vingt autres patients (61 %) avaient

une maladie stable. Trois patients (9 %) avaient une progression de la maladie. À la date limite de

clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 31,3 mois, et le traitement était

en cours chez 18 patients sur 33, dont l’un de ces patients recevait un traitement post-progression.

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela

signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au

moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de VITRAKVI, la concentration maximale

max

) du larotrectinib dans le plasma a été atteinte environ 1 heure après la prise. La demi-vie (t

�½

) a

été d’environ 3 heures et l’état d’équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique

par un facteur 1,6. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (±

écart type) de la C

max

à l’état d’équilibre et l’AUC quotidienne chez l’adulte ont été de

914 ± 445 ng/mL et de 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivement. Des études

in vitro

indiquent que le

larotrectinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3.

Des études

in vitro

indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, et il est peu probable

que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.

Des études

in vitro

indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement

pertinentes, et il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.

Absorption

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable.

La biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34 % (compris entre : 32 % et 37 %) à la

suite d’une prise unique orale de 100 mg. Chez les sujets sains adultes, l’AUC du larotrectinib en

solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une C

max

36 % plus élevée avec la solution

buvable.

Chez les sujets sains ayant reçu VITRAKVI après un repas à forte teneur lipidique et hautement

calorique, la C

max

du larotrectinib était environ 35 % moins élevée que celle mesurée après une nuit à

jeun, et il n’y a pas eu d’effet sur l’AUC.

Effet des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib

La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Des études

in vitro

montrent que dans des volumes

de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est entièrement soluble sur

toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib soit

sensible à des agents qui modifient le pH.

Distribution

Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 L suite à

l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temps qu’une dose orale de 100 mg. La

liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain

in vitro

était d’environ 70 %,

indépendamment de la concentration du médicament. Le rapport entre la concentration sanguine et la

concentration plasmatique était d’environ 0,9.

Biotransformation

Le larotrectinib est principalement métabolisé par l’intermédiaire du CYP3A4/5

in vitro.

Suite à

l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains

adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous

forme inchangée (19 %) et un O-glucuronide, formé par la perte de la fraction

hydroxypyrrolidine-urée (26 %).

Élimination

La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de

VITRAKVI deux fois par jour a été d’environ 3 heures. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib a

été d’environ 34 L/h à la suite de l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temps

qu’une dose orale de 100 mg de VITRAKVI.

Excrétion

Suite à l’administration orale d’une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains

adultes, 58 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39 % a été récupérée

dans les urines. Lorsqu’un micro-traceur IV a été administré en même temps qu’une dose orale de

100 mg de larotrectinib, 35 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 53 % a

été récupérée dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans les

urines était de 29 % après l’administration du micro-traceur IV, indiquant que l’excrétion rénale

directe représente 29 % de la clairance totale.

Linéarité/non-linéarité

Chez des sujets sains adultes, après une dose unique, l’aire sous la courbe (AUC) pour la concentration

plasmatique en fonction du temps et la concentration maximale (C

max

) du larotrectinib dans le plasma

ont été proportionnelles à la dose jusqu’à 400 mg et légèrement plus que proportionnelles à la dose

pour des doses allant de 600 à 900 mg.

Populations particulières

Patients pédiatriques

Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l’exposition (C

max

et AUC) chez les patients

pédiatriques à la dose recommandée de 100 mg/m

et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour était

supérieure à celle chez l’adulte (≥

18 ans d’âge) après une dose de 100 mg deux fois par jour (voir

Tableau 7).

Les données définissant l’exposition chez le jeune enfant (1 mois à < 2 ans d’âge), à la dose

recommandée, sont limitées (n = 40).

Tableau 7 : Exposition (

max

et AUC au jour 1

)

par groupe d’âge chez les patients à la dose

recommandée de 100 mg/m

et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour

Groupe d’âge

1 à < 3 mois

3 à < 6 mois

6 à < 12 mois

1 à < 2 ans

2 à < 6 ans

6 à < 12 ans

12 à < 18 ans

≥

18 ans

n = 348

224

Facteur de différence par rapport aux patients âgés

≥

18 ans

max

AUC

4,2

4,5

2,6

2,5

1,9

2,0

1,4

2,0

1,4

1,5

1,2

1,0

L’aire sous la courbe pour la concentration plasmatique en fonction du temps pour 24 heures au jour 1

Nombre de patients à la date limite de clôture des données le 26 novembre 2020

Le facteur de différence est le rapport

entre le groupe d’âge cité et le groupe ≥

18 ans. Un facteur de différence de 1 signifie

l’absence de différence.

Patients âgés

Les données chez les patients âgés sont limitées. Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles

que pour 2 patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère

(stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C), et chez des sujets

sains adultes témoins avec une fonction hépatique normale, appariés pour l’âge, l’indice de masse

corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les

sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, l’AUC

0-inf

du larotrectinib a été 1,3 ;

2 et 3,2 fois plus élevée respectivement par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La

max

était également légèrement plus élevée d’un facteur 1,1 ; 1,1 et 1,5 respectivement.

Insuffisance rénale

Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale au stade

terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins avec une fonction rénale

normale, appariés pour l’âge, l’indice de masse corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose

unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la C

max

et l’AUC

0-inf

du larotrectinib ont été 1,25 et 1,46 fois plus élevées respectivement par rapport aux sujets avec une

fonction rénale normale.

Autres populations particulières

Le sexe ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du

larotrectinib. Les données n’étaient pas suffisantes pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique

sur l’exposition systémique au larotrectinib.

5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à des administrations

orales une fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 3 mois. Des lésions cutanées limitant la dose

ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Les

lésions cutanées n’ont pas été observées chez le singe.

Des signes cliniques d’une toxicité gastro-intestinale dose-limitante ont été observés chez le singe.

Une toxicité sévère (dose hautement toxique chez 10 % des animaux) a été observée chez le rat à des

doses correspondant à 1 à 2 fois l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Aucune

toxicité systémique notable n’a été observée chez le singe à des doses correspondant à plus de 10 fois

l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Embryotoxicité / tératogénicité

Le larotrectinib n’a pas été tératogène ou embryotoxique suite à des administrations quotidiennes au

cours de la période d’organogenèse chez la rate et la lapine gravides à des doses toxiques pour la mère,

c’est-à-dire des doses correspondant à 32 fois (rate) et 16 fois (lapine) l’AUC chez l’être humain à la

dose clinique recommandée. Le larotrectinib traverse la barrière placentaire chez les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec le larotrectinib. Dans les études de toxicité sur

3 mois, le larotrectinib n’a pas eu d’effet histologique sur les organes reproducteurs des mâles chez le

rat et le singe aux doses les plus élevées testées, correspondant à environ 7 fois (rat mâle) et 10 fois

(singe mâle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Par ailleurs, le larotrectinib

n’a pas eu d’effet sur la spermatogenèse chez le rat.

Dans une étude à doses répétées sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une

incidence accrue d’anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été

réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n’a été observé lors des études de

toxicité sur 3 mois chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 3 fois (rate femelle) et

17 fois (singe femelle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Le larotrectinib a été administré à des rats juvéniles du jour 7 suivant leur naissance (JSN) jusqu’au

jour 70. Une mortalité avant sevrage (avant JSN 21) a été observée au niveau de dose élevé

correspondant à 2,5 à 4 fois l’AUC à la dose recommandée. Des effets sur la croissance et le système

nerveux ont été observés au niveau de dose correspondant à 0,5 à 4 fois l’AUC à la dose

recommandée. La prise de poids corporel était diminuée chez les ratons mâles et femelles avant le

sevrage, et a augmenté après le sevrage chez les femelles à la fin de l’exposition, alors qu’une

réduction de la prise de poids a été observée chez les mâles également après le sevrage, sans

récupération. La diminution de la croissance chez les mâles a été associée à une puberté tardive. Une

récupération partielle des effets sur le système nerveux (c’est-à-dire fonctionnalité altérée des pattes

arrière et, probablement, augmentation de la fermeture des paupières) a été observée. Une diminution

du taux de gestation a également été observée aux niveaux de doses élevés malgré des accouplements

normaux.

Génotoxicité et cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le larotrectinib.

Le larotrectinib n’a pas été mutagène dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test

d’Ames) ou dans l’essai

in vitro

de mutation génique sur cellules de mammifères. Le résultat pour le

larotrectinib a été négatif dans le test

in vivo

de formation des micronoyaux chez la souris à la dose

maximale tolérée de 500 mg/kg.

Pharmacologie de sécurité

La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs essais

in vitro

in vivo

ayant examiné les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et

gastro-intestinal chez différentes espèces. Le larotrectinib n’a pas eu d’effet sur les paramètres

hémodynamiques ou les intervalles de l’ECG chez le singe télémétré à des expositions (C

max

)

correspondant à environ 6 fois l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Le larotrectinib n’a pas

eu d’effets neurocomportementaux chez les animaux adultes (rats, souris, singes cynomolgus) à des

expositions (C

max

) au moins 7 fois supérieures à l’exposition chez l’être humain. Le larotrectinib n’a

pas eu d’effet sur la fonction respiratoire chez le rat ; à des niveaux d’exposition (C

max

) au moins 8 fois

supérieurs à l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le

transit intestinal et augmenté la sécrétion et l’acidité gastriques.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Encre d’impression

Gomme-laque

Laque aluminique d’indigotine (E 132)

Dioxyde de titane (E 171)

Propylène glycol (E 1520)

Diméticone

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

3 ans.

6.4

Précautions particulières de conservation

Durée de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à fermeture

de sécurité enfant, avec un opercule en polyéthylène (PE) thermosoudé.

Chaque boîte contient un flacon de 56 gélules.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg

EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2019

Date du dernier renouvellement : 18 août 2021

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu/.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet

indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 20 mg/mL, solution buvable

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution buvable contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 20 mg de larotrectinib.

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution buvable contient 295 mg de saccharose, 22 mg de sorbitol, 1,2 mg de

propylène glycol et 0,2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide jaune à orange.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints

d’une tumeur solide présentant une fusion du gène

NTRK

(Neurotrophic

Tyrosine Receptor Kinase),

ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection

chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et

lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l’administration des

traitements anticancéreux.

La présence d’une fusion du gène

NTRK

doit être confirmée par un test validé sur un échantillon

tumoral avant l’initiation du traitement par VITRAKVI.

Posologie

Adultes

La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement

étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité

inacceptable.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose

recommandée chez les patients pédiatriques est de 100 mg/m

de larotrectinib deux fois par jour, en

n’excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou

jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Oubli d’une dose

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la

dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue pour la prochaine prise. En cas

de vomissement après la prise d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour

compenser.

Modifications posologiques

En cas d’effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut être justifiée, toutefois une

surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité. Les patients

présentant des augmentations des ALAT et/ou ASAT de grade 2 doivent être surveillés à l’aide

d’examens biologiques répétés toutes les une à deux semaine(s) après l’observation de la toxicité de

grade 2 et jusqu’à sa résolution afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction

de la dose est nécessaire.

Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4 :

Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou

jusqu’au retour à l’état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de

modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si un effet indésirable ne se résout

pas dans les 4 semaines.

Les modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets indésirables sont

présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets

indésirables

Patients adultes et pédiatriques

Patients pédiatriques dont la

Modification

dont la surface corporelle est

surface corporelle est inférieure

posologique

d’au moins 1,0 m

à 1,0 m

Première

Deuxième

Troisième

75 mg deux fois par jour

50 mg deux fois par jour

100 mg une fois par jour

75 mg/m

deux fois par jour

50 mg/m

deux fois par jour

25 mg/m

deux fois par jour

Les patients pédiatriques qui reçoivent 25 mg/m² deux fois par jour doivent rester à cette dose même si leur surface

corporelle augmente à plus de 1,0 m² pendant le traitement. La dose maximale doit être de 25 mg/m² deux fois par jour à la

troisième modification posologique.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas

VITRAKVI après trois modifications posologiques.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C). Aucun ajustement

posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade

Child-Pugh A) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir

rubrique 5.2).

Co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si la co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose de VITRAKVI

doit être réduite de 50 %. Une fois que l’inhibiteur a été arrêté depuis 3 à 5 demi-vies d’élimination, le

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4

(voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

VITRAKVI est administré par voie orale.

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité

orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable.

La solution buvable doit être administrée par voie orale à l’aide d’une seringue pour administration

orale d’un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l’aide d’une sonde d’alimentation

nasogastrique.

Pour les doses inférieures à 1 mL, une seringue de 1 mL doit être utilisée. Le volume de dose

calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche.

Pour les doses égales ou supérieures à 1 mL, une seringue de 5 mL doit être utilisée. Le volume

de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.

VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s’il est administré

à l’aide d’une sonde d’alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition

entérale pourrait boucher la sonde.

Pour les instructions concernant l’utilisation avec une seringue pour administration orale ou une

sonde d’alimentation, voir rubrique 6.6.

La solution buvable peut être prise avec ou sans aliments, mais elle ne doit pas être prise en même

temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon

relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène

NTRK.

Des effets

favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la

réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement

selon le type de tumeur, et en présence d’altérations génétiques concomitantes (voir rubrique 5.1).

Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu’il n’existe aucune option

thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options

thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante).

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des

paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les effets

neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de

l’intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption

temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Augmentations des transaminases

Des augmentations des ALAT et ASAT ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib

(voir rubrique 4.8). Les augmentations des ALAT et ASAT sont apparues, pour la plupart, dans les

3 premiers mois du traitement.

Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d’ALAT et d’ASAT, avant la première

prise, une fois par mois pendant les 3 premiers mois du traitement et périodiquement pendant la suite

du traitement, avec des tests plus fréquents chez les patients présentant des augmentations des

transaminases. Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu temporairement ou définitivement

en fonction de la sévérité de ces augmentations. Si le traitement est interrompu temporairement, la

dose de VITRAKVI doit être modifiée lors de sa reprise (voir rubrique 4.2).

Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4/de la P-gp

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-gp

doit être évitée en raison d’un risque de diminution de l’exposition (voir rubrique 4.5).

Contraception chez la femme et l’homme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le

traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.5

et 4.6).

Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte

mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par

VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

Informations importantes concernant certains composants

Saccharose : peut être nocif pour les dents. Les patients présentant une intolérance au fructose, un

syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sorbitol : les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre

ce médicament.

Sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 mL, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Propylène glycol : l’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool

déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Parahydroxybenzoate : peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).