Viekirax 12,5 mg - 75 mg - 50 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg, comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions,
portant la mention « AV1 » gravée sur une face.
4.
4.1.
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Viekirax est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l’activité en fonction du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Viekirax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose orale recommandée de Viekirax est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par
jour avec de la nourriture.
Viekirax doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l’infection par
le VHC (voir Tableau 1).
2
Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Viekirax
en fonction de la population de patients
Population de patients
Traitement*
Durée
12 semaines
Génotype 1b,
sans cirrhose ou avec cirrhose
compensée
Un traitement de 8 semaines peut
être envisagé chez les patients naïfs
infectés par le VHC de génotype 1b
avec une fibrose légère ou
modérée** (voir l’étude GARNET
en rubrique 5.1)
12 semaines
24 semaines (voir rubrique 5.1)
Viekirax + dasabuvir
Génotype 1a,
sans cirrhose
Génotype 1a,
avec cirrhose compensée
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
Génotype 4, sans cirrhose ou avec
Viekirax + ribavirine
12 semaines
cirrhose compensée
* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un
sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.
** Lors de l’évaluation de la sévérité de la maladie hépatique par des méthodes non invasives, une combinaison
de biomarqueurs sanguins ou la combinaison de la mesure de la dureté du foie et d’un test sanguin améliorent la
précision et devraient être entrepris avant le traitement de 8 semaines chez tous les patients atteints de fibrose
modérée.
Pour plus d’informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y
compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.
Oubli de doses
En cas d’oubli d'une dose de Viekirax, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de
12 heures se sont écoulées depuis l’heure habituelle de prise de Viekirax, la dose oubliée NE DOIT
PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique
habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre une dose double.
Populations particulières
Co-infection par le VIH-1
Les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1 doivent être suivies. Pour les
recommandations posologiques concernant les médicaments antiviraux contre le VIH, se référer aux
rubriques 4.4 et 4.5. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques 4.8 et 5.1.
Patients transplantés hépatiques
Un traitement par Viekirax et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant
24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Viekirax en
association avec la ribavirine est recommandée dans l’infection par le genotype 4. Une dose plus faible
de ribavirine à l’instauration du traitement peut être appropriée. Dans l’étude menée chez des patients
transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients
recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique 5.1). Pour les recommandations posologiques
concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique 4.5.
Sujets âgés
3
Aucun ajustement posologique de Viekirax n’est recommandé chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Viekirax n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir
rubrique 5.2). Pour les patients devant être traités par la ribavirine, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant son utilisation chez les
patients atteints d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Viekirax n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A).Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Viekirax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu’ils
doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le
comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec de la
nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique 5.2).
4.3.
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique 5.2).
Utilisation de médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux
combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des
concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-
administrés avec Viekirax (voir rubrique 4.5). Des exemples sont présentés ci-dessous.
Substrats du CYP3A4 :
chlorhydrate d’alfuzosine
amiodarone, disopyramide, dronédarone, quinidine, ranolazine
astémizole, terfénadine
cisapride
colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine
acide fusidique
lomitapide
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
lurasidone
midazolam oral, triazolam
pimozide
4
quétiapine
salmétérol
sildénafil (lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire)
ticagrélor
L’administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des
inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de
l’ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-
administrés (voir rubrique 4.5). Des exemples d’inducteurs enzymatiques puissants ou modérés
contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inducteurs enzymatiques :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
éfavirenz, névirapine, étravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotane
rifampicine
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Il est attendu que l’administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments
qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir
et ne doivent pas être co-administrés avec Viekirax (voir rubrique 4.5). Des exemples d’inhibiteurs
puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 :
4.4.
cobicistat
indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
clarithromycine, télithromycine
conivaptan
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
Viekirax n’est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d’autres
médicaments pour le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Risque de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d’insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une
transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients
présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant
l’initiation du traitement. Bien qu’il soit difficile d’établir un lien de causalité en raison de la maladie
hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère
(Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.2).
5
Pour les patients cirrhotiques :
Une surveillance de l’apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation
hépatique doit être effectuée (tels qu’ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice
œsophagienne).
Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l’initiation, au
cours des 4 premières semaines suivant l’initiation du traitement et par la suite lorsque
cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation
hépatique.
Élévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations
transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez
environ 1% des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont
généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante
de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement
par Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine.
Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux
combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique 4.3). En revanche,
le taux d’élévation des ALAT chez les patientes recevant d’autres types d’œstrogènes tels que ceux
généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l’estradiol oral et topique, et
les œstrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n’utilisant pas de
médicaments contenant des œstrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).
Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l’éthinylestradiol (c.-à-d. la plupart des
contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre
méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non
hormonales) avant l’instauration du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir rubriques 4.3
et 4.5).
Bien que les élévations des ALAT associées à Viekirax et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les
patients doivent être informés de surveiller l’apparition de signes précoces d’atteinte hépatique tels
que fatigue, faiblesse, manque d’appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels
qu’ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces
symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n’est pas nécessaire pour les patients
non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut
entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.
Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique 4.6.
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine, voir
rubrique 4.6 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des
informations supplémentaires.
Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus
L’utilisation concomitante de Viekirax et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, le
sirolimus ou l’évérolimus augmente les concentrations de l’immunosuppresseur due à l’inhibition du
CYP3A par le ritonavir (voir rubrique 4.5). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital
6
ont été observés lors de l’administration concomitante de Viekirax et du dasabuvir avec le tacrolimus à
usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l’évérolimus.
Eviter l’utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec Viekirax et le dasabuvir à moins
que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec
Viekirax et le dasabuvir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations
posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique 4.5.
L’évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d’un manque de données sur les concentrations
appropriées pour ajuster la posologie.
Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès
l’initiation et durant toute la durée d’utilisation concomitante avec Viekirax et le dasabuvir et la dose
et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin. Les patients doivent être surveillés
fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au
tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du
sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.
Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir
rubrique 4.2. Pour l’activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique 5.1.
L’efficacité de Viekirax n’a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5
et 6 ; par conséquent Viekirax ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces
génotypes viraux.
Co-administration avec d’autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité de Viekirax ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la
ribavirine. La co-administration de Viekirax avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et, ne peut
donc, pas être recommandée.
Retraitement
L’efficacité de Viekirax chez les patients préalablement traités par Viekirax ou par des médicaments
des mêmes classes que Viekirax (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n’a pas été établie. Concernant
les résistances croisées, voir également la rubrique 5.1.
Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)
L’administration de Viekirax en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de
glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l’exposition systémique aux
glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction
surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante
de Viekirax et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le
bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir
rubrique 4.5).
Utilisation avec la colchicine
L’interaction entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et la colchicine n’a pas été évaluée. Si un
traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine
ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une
fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique 4.5). Chez les patients ayant une insuffisance
7
hépatique ou rénale, l’utilisation de la colchicine en association avec Viekirax avec ou sans dasabuvir
est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Utilisation avec des statines
La simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Rosuvastatine
Il est attendu que Viekirax avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l’exposition à la rosuvastatine.
Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne
maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique 4.5, Tableau 2). L’augmentation de
l’exposition à la rosuvastatine lorsqu’elle est utilisée en association avec Viekirax sans dasabuvir est
moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit
être de 10 mg (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions entre la pitavastatine et la fluvastatine et Viekirax n’ont pas été étudiées.
Théoriquement, il est attendu que Viekirax avec et sans dasabuvir augmente l’exposition à la
pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/
fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Viekirax. Si un traitement par statine
est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de
pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Traitement des patients co-infectés par le VIH
Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l’association fixe Viekirax, peut entraîner des
résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement
antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne
doivent pas être traités par Viekirax.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-
infection par le VIH (pour plus de détails voir la rubrique 4.5, Tableau 2).
L’atazanavir peut être utilisée en association avec Viekirax et le dasabuvir, s’ils sont administrés en
même temps. A noter que l’atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont
apportés quotidiennement par Viekirax. L’association comporte une augmentation des risques
d’hyperbilirubinémie (incluant des risques d’ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait
partie du traitement pour l’hépatite C.
Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l’absence de résistance étendue aux
IP (exposition au darunavir diminuée), s’il est administré en même temps que Viekirax et dasabuvir. A
noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés
quotidiennement par Viekirax.
Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l’atazanavir et le darunavir (par exemple l’indinavir, le
saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
L’exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L’association n’a été reliée à aucun
problème de sécurité d’emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24
semaines.
L’exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en
association avec Viekirax et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d’allongement du QT. Si
un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l’exposition à la rilpivirine peut
augmenter davantage et cette association n’est, par conséquent, pas recommandée. La rilpivirine doit
être utilisée avec précaution, dans le cadre d’une surveillance répétée de l’ECG.
8
Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir
rubrique 4.3).
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des médicaments antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB
doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le
VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent, donc, être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d’idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été
rapportés lors du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec la ribavirine dans
la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie psychiatrique et/ou d’abus de
substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité avec le traitement par Viekirax avec
ou sans dasabuvir ne peut être exclu. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des
antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être
informés qu’ils doivent signaler au prescripteur tout changement de comportement ou d’humeur et
toute idée suicidaire.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
4.5.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Viekirax peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu’ils sont co-administrés, ils exercent des
effets mutuels l’un sur l’autre (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le profil d’interaction des
médicaments doit être considéré comme une association.
Interactions pharmacodynamiques
L’administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d’effets
indésirables et d’élévation des ALAT (voir Tableau 2). L’administration concomitante avec
l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des
exemples d’inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3.
Interactions pharmacocinétiques
Effets potentiels de Viekirax sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Des études d’interactions médicamenteuses
in vivo
ont évalué l’effet du traitement combiné, incluant
le ritonavir.
La rubrique ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels
agit Viekirax avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les
interactions potentielles avec d’autres médicaments et les recommandations posologiques.
9
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L’administration concomitante de Viekirax avec ou
sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut entraîner une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les médicaments dont la clairance
est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont
associées à des événements graves sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3 et Tableau 2).
Les substrats du CYP3A évalués dans les études d’interactions médicamenteuses qui peuvent
nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le
sirolimus, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l’alprazolam (voir Tableau 2). Exemples
d’autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance
clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et
le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d’interactions médicamenteuses
indiquent qu’aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de
ces médicaments avec Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).
Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1
Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le
paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d’OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur
in vitro
d’OCT1, mais la conséquence clinique n’est pas connue. L’administration concomitante de Viekirax
avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d’OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1
ou d’OCT1 peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs
nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces
médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (par exemple le valsartan).
Les substrats d’OATP1B1/3 évalués dans les études d’interactions médicamenteuses incluent la
pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).
Médicaments transportés par la BCRP
In vivo
le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration
concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la
BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement
posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l’imatinib et
certaines statines (voir Tableau 2).
Les substrats de la BCRP évalués dans les études d’interactions médicamenteuses incluent la
rosuvastatine (voir Tableau 2).
Médicaments transportés dans l’intestin par la P-gp
Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs
in vitro
de la P-gp, aucune
modification significative de l’exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n’a été observée en cas
d’administration avec Viekirax et le dasabuvir. Cependant, l’administration concomitante de la
digoxine avec Viekirax sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques (voir Tableau 2). Viekirax peut augmenter l’exposition plasmatique aux médicaments
sensibles à l’activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).
Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)
Le paritaprévir, l’ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l’UGT1A1. L’administration
concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par
l’UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une
surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite
(par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au
raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d’interactions médicamenteuses.
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Médicaments métabolisés par le CYP2C19
L’administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir peut diminuer les expositions aux
médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l’ésoméprazole, la s-
méphénytoïne), qui pourraient nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique.
Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d’interactions médicamenteuses incluent
l’oméprazole et l’escitalopram (voir Tableau 2).
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n’a pas eu d’effet sur les expositions à la warfarine, un
substrat du CYP2C9. Il n’est pas attendu de devoir ajuster la posologie d’autres substrats du CYP2C9
(AINS [par exemple l’ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2
Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la duloxétine, un
substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L’exposition à la cyclobenzaprine, substrat du CYP1A2, a diminué.
Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires pour les autres
substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il n’est pas attendu
de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et
le dextrométhorphane).
Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport
In vivo
l’ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n’inhibent pas les transporteurs d’anions organiques
(OAT1) comme le montre l’absence d’interaction avec le ténofovir (substrat d’OAT1).
In vitro
les
études ont montré que l’ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des
transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d’anions organiques (OAT3), ou des
transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations
cliniquement pertinentes.
Par conséquent, il n’est pas attendu que Viekirax avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les
médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique 5.2).
Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d’ombitasvir, de paritaprévir et de
dasabuvir
Médicaments inhibant le CYP3A4
L’administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d’inhibiteurs puissants du
CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique 4.3 et Tableau 2).
Inducteurs enzymatiques
L’administration concomitante de Viekirax avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs
enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l’ombitasvir,
du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs
enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3 et dans le Tableau 2.
Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport
Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l’excrétion biliaire (substrat
des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en
cas d’administration concomitante de Viekirax avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs
modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou
OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente
de l’exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l’atazanavir, l’érythromycine, le
diltiazem ou le vérapamil).
11
Médicaments inhibant les protéines de transport
Les inhibiteurs puissants de la P-gp, de la BCRP, d’OATP1B1 et/ou OATP1B3 peuvent augmenter
l’exposition au paritaprévir. Il n’est pas attendu que l’inhibition de ces transporteurs conduise à des
augmentations cliniquement pertinentes des expositions à l’ombitasvir et au dasabuvir.
Patients traités par les anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d’un traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir,
une surveillance étroite de l’INR (« International Normalised Ratio ») est recommandée.
Études d'interaction médicamenteuse
Les recommandations pour l’administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d’un
certain nombre de médicaments sont présentées dans le Tableau 2.
Si un patient traité par Viekirax avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou
initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement
posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent
être envisagés (Tableau 2).
Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d’un traitement par Viekirax ou
Viekirax avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Viekirax ou
Viekirax avec dasabuvir.
Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à
90 %) l’effet sur la concentration de Viekirax avec ou sans dasabuvir et des médicaments
concomitants.
Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont
similaires (différence < 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Viekirax avec ou
sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le
traitement par Viekirax et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Viekirax sans dasabuvir avec les
médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour,
le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir), la rilpivirine,
l’abacavir/lamivudine, le dolutégravir, la metformine, le sulfaméthoxazole/triméthoprime, la
cyclobenzaprine, le carisoprodol, l’hydrocodone/paracétamol ou le diazépam. Ainsi, pour ces
médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Viekirax et le
dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Viekirax sans dasabuvir.
Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C
max
et ASC) au paritaprévir, à
l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑
= augmentation (supérieure à 20 %),
↓
= diminution (de plus de 20 %),
↔
= aucune variation ou variation inférieure à 20 %).
Cette liste
n’est pas exhaustive.
Tableau 2. Interactions entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
ANTAGONISTES DES ALPHA 1-ADRENORECEPTEURS
12
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Alfuzosine
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Non étudié. Attendu :
↑ alfuzosine
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A par le
ritonavir
AMINOSALICYLATE
Sulfasalazine
Viekirax
avec ou
Mécanisme :
sans
inhibition de la
dasabuvir
BCRP par le
paritaprévir, le
ritonavir et le
dasabuvir.
Non étudié. Attendu :
↑ sulfasalazine
Des précautions sont à
prendre quand la
sulfasalazine est co-
administrée avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L’ANGIOTENSINE
Valsartan
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Losartan
avec ou
Candésartan
sans
↑ valsartan
dasabuvir
↑ losartan
Mécanisme :
↑ candésartan
inhibition du
CYP3A4 et/ou
de l’OATP1B
par le
paritaprévir.
ANTI-ANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Disopyramide
avec ou
Dronédarone
sans
↑ amiodarone
Quinidine
dasabuvir
↑ disopyramide
Ranolazine
↑ dronédarone
↑ quinidine
Mécanisme :
↑ ranolazine
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Digoxine
0,5 mg dose
unique
Mécanisme :
inhibition de la
P-gp par le
paritaprévir, le
ritonavir et le
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
↔ digoxine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
↑ digoxine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
1,15
(1,04-1,27)
1,03
(0,97-1,10)
0,92
(0,80-1,06)
0,99
(0,92-1,07)
1,58
(1,43-1,73)
1,16
(1,09-1,23)
1,00
(0,98-1,03)
0,94
(0,81-1,08)
0,97
(0,91-1,02)
1,36
(1,21-1,54)
1,01
(0,97-1,05)
0,99
(0,96-1,02)
0,92
(0,82-1,02)
0,99
(0,92-1,07)
1,24
(1,07-1,43)
Une surveillance
clinique et une
réduction de dose sont
recommandés lorsque
Viekirax avec ou sans
dasabuvir est co-
administré avec les
antagonistes des
récepteurs à
l’angiotensine.
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Bien qu’aucun
ajustement
posologique de la
digoxine ne soit
nécessaire, il est
recommandé de
surveiller de manière
appropriée les taux
sériques de digoxine.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
Diminuer la dose de
digoxine de 30 à 50 %.
Une surveillance
appropriée des taux
sériques de digoxine
est recommandée.
13
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)
Clarithromycin
Viekirax
Non étudié. Attendu :
e
avec ou
sans
↑ clarithromycine
Télithromycine dasabuvir
↑ télithromycine
Mécanime :
inhibition du
↑ paritaprévir
CYP3A4 et de
↑ dasabuvir
la P-gp par la
clarithromycine
et le ritonavir.
Erythromycine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ érythromycine
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 et de
↑ paritaprévir
la P-gp par
↑ dasabuvir
l’érythromycine
, le paritaprévir,
le ritonavir et le
dasabuvir.
Acide fusidique
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Sulfaméth-
oxazole,
Triméthoprime
800/160 mg
deux fois par
jour
Mécanisme :
l’augmentation
de l’exposition
au dasabuvir
peut être due à
l’inhibition du
CYP2C8 par le
triméthoprime
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ acide fusidique
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir et de
l’érythromycine peut
entrainer une
augmentation des
concentrations
d’érythromycine et de
paritaprévir. Il est
conseillé de prendre
des précautions.
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax +
dasabuvir
↑ Sulfaméth-
oxazole,
↑
triméthoprim
e
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
↑ dasabuvir
1,21
(1,15-1,28)
1,17
(1,12-1,22)
0,88
(0,83-0,94)
0,78
(0,61-1,01)
1,17
(1,14-1,20)
1,22
(1,18-1,26)
0,85
(0,80-0,90)
0,87
(0,72-1,06)
1,15
(1,10-1,20)
1,25
(1,19-1,31)
NA
NA
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
1,15
1,33
NA
(1,02-1,31) (1,23-1,44)
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
AGENTS ANTICANCEREUX/INHIBITEURS DE KINASE
Encorafenib
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ encorafenib
Inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
La co-administration
peut causer un risque
accru d’effets
indésirables. Se référer
aux informations de
prescription
d’encorafenib pour des
détails sur la co-
administration avec des
inhibiteurs puissants du
CYP3A.
14
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Apalutamide
Enzalutamide
Mitotane
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
l’apalutamide,
l’enzalutamide,
ou le mitotane.
Fostamatinib
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Non étudié. Attendu :
↓ombitasvir
↓ paritaprévir
↓ dasabuvir
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ fostamatinib
La co-administration
peut causer un risque
accru d'effets
indésirables. Se référer
aux informations de
prescription du
fostamatinib pour des
détails sur la
co-administration avec
des inhibiteurs
puissants du CYP3A.
La co-administration
peut causer un risque
accru d’effets
indésirables. Se référer
aux informations de
prescription de
l’ibrutinib pour des
détails sur la co-
administration avec des
inhibiteurs puissants du
CYP3A.
Une surveillance
clinique et une
diminution des doses
de l’imatinib sont
recommandées.
Ibrutinib
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ ibrutinib
Imatinib
Mécanisme :
inhibition de la
BCRP par le
paritaprévir, le
ritonavir et le
dasabuvir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ imatinib
ANTICOAGULANTS
Warfarine
Viekirax +
5 mg dose
dasabuvir
unique et autres
anti-vitamine K
↔
R-warfarine
↔
S-warfarine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
1,05
(0,95-1,17)
0,96
(0,85-1,08)
0,94
(0,89-1,00)
0,98
(0,82-1,18)
0,97
(0,89-1,06)
0,88
(0,81-0,95)
0,88
(0,81-0,96)
0,96
(0,93-1,00)
1,07
(0,89-1,27)
0,98
(0,91-1,06)
0,94
(0,84-1,05)
0,95
(0,88-1,02)
0,98
(0,95-1,02)
0,96
(0,85-1,09)
1,03
(0,94-1,13)
Bien qu’aucun impact
pharmacocinétiquede
la warfarine ne soit
attendu, une
surveillance étroite de
l'INR est
recommandée avec
tous les anti-vitamine
K. Cela est dû aux
modifications de la
fonction hépatique lors
d’un traitement avec
Viekirax ± dasabuvir
Viekirax
sans
dasabuvir
↔
R-warfarine
↔
S-warfarine
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
15
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔
paritaprévir
↔
ombitasvir
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Dabigatran
étexilate
Mécanisme :
inhibition de la
P-gp intestinale
par le
paritaprévir et
le ritonavir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ dabigatran étexilate
Viekirax avec ou sans
dasabuvir peut
augmenter les
concentrations
plasmatiques de
dabigatran étexilate.
Utiliser avec
précautions.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Viekirax +
dasabuvir
200 mg une fois
par jour puis
200 mg deux
fois par jour
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par la
carbamazépine
↔
carbamazé-
pine
↓
carbamazé-
pine 10, 11-
époxyde
↓
ombitasvir
↓
paritaprévir
↓
dasabuvir
1,10
(1,07-1,14)
0,84
(0,82-0,87)
0,69
(0,61-0,78)
0,34
(0,25-0,48)
0,45
(0,41-0,50)
1,17
(1,13-1,22)
0,75
(0,73-0,77)
0,69
(0,64-0,74)
0,30
(0,23-0,38)
0,30
(0,28-0,33)
1,35
(1,27-1,45)
0,57
(0,54-0,61)
NA
NA
NA
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax
sans
dasabuvir
Phénobarbital
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par le
phénobarbital.
Phénytoïne
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par la
phénytoïne.
S-
méphénytoïne
Mécanisme :
induction du
CYP2P19 par le
ritonavir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié : effet similaire à celui observé avec
Viekirax + dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
↓ dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
↓ dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↓ S-méphénytoïne
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Une surveillance
clinique et un
ajustement posologique
peut être nécessaire
pour la s-
méphénytoïne.
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram
Viekirax +
dasabuvir
10 mg dose
unique
↔ es-
citalopram
↑ S-
Desméthyl
citalopram
1,00
(0,96-1,05)
1,15
(1,10-1,21)
0,87
(0,80-0,95)
1,36
(1,03-1,80)
NA
NA
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
l’escitalopram.
16
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
C
max
1,09
(1,01-1,18)
1,12
(0,88-1,43)
1,10
(0,95-1,27)
ASC
1,02
(1,00-1,05)
0,98
(0,85-1,14)
1,01
(0,93-1,10)
C
min
0,97
(0,92-1,02)
0,71
(0,56-0,89)
0,89
(0,79-1,00)
Commentaires
cliniques
Viekirax
sans
dasabuvir
↓ es-
citalopram
↔ S-
Desméthyl
citalopram
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,17
(1,08-1,26)
1,07
(1,00-1,13)
NA
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
0,79
(0,67-0,94)
0,98
(0,88-1,08)
0,79
(0,53-1,16)
0,94
(0,81-1,09)
0,75
(0,67-0,83)
1,00
(0,95-1,06)
0,83
(0,62-1,10)
0,92
(0,81-1,04)
NA
1,01
(0,96-1,06)
0,77
(0,65-0,91)
0,88
(0,76-1,01)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
duloxétine.
Aucun ajustement
posologique nécessaire
pour Viekirax avec ou
sans dasabuvir.
Duloxétine
60 mg dose
unique
Viekirax +
dasabuvir
↓ duloxétine
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
↔ dasabuvir
Viekirax
sans
dasabuvir
↔
duloxétine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,07
0,96
0,93
(0,63-1,81) (0,70-1,32) (0,76-1,14)
Le trazodone doit être
utilisé avec précautions
et une réduction des
doses de trazodone doit
être envisagée.
Trazodone
Mécanisme :
↑ trazodone
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
HORMONE ANTIDIURETIQUE
Conivaptan
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑conivaptan
inhibition du
dasabuvir
↑ paritaprévir
CYP3A4 et de
↑ dasabuvir
la P-gp par
conivaptan et
paritaprévir/rito
navir/ombitasvi
r.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
↑ kéto-
1,15
conazole
(1,09-1,21)
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
2,17
(2,05-2,29)
NA
L'utilisation
concomitante est
17
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
400 mg une fois
par jour
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 et de
la P-gp par le
kétoconazole et
le
paritaprévir/rito
navir/ombitasvi
r
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec
dasabuvir
EFFET
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↑
dasabuvir
C
max
0,98
(0,90-1,06)
1,37
(1,11-1,69)
1,16
(1,03-1,32)
ASC
1,17
(1,11-1,24)
1,98
(1,63-2,42)
1,42
(1,26-1,59)
C
min
NA
NA
NA
Commentaires
cliniques
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax
sans
dasabuvir
↑ kéto-
conazole
↑
ombitasvir
↑
paritaprévir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,72
2,16
NA
(1,32-2,26) (1,76-2,66)
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Itraconazole
Posaconazole
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 et/ou
de la P-gp par
l’itraconazole,
le posaconazole
et le
paritaprévir/rito
navir/ombitasvi
r
Voriconazole
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 et
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
Viekirax +
dasabuvir
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ itraconazole
↑ posaconazole
↑ paritaprévir
↑ dasabuvir
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs rapides du
CYP2C19 :
↓ voriconazole
↑ paritaprévir
↑ dasabuvir
Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs lents du
CYP2C19 :
↑ voriconazole
↑ dasabuvir
↑ paritaprévir
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTIGOUTTE
Colchicine
Viekirax
avec ou
Mécanisme :
sans
inhibition du
CYP3A4 par le dasabuvir
ritonavir.
Non étudié. Attendu :
↑ colchicine
Si le traitement par
Viekirax avec ou sans
dasabuvir est
nécessaire, une
réduction de la dose de
colchicine ou une
interruption du
traitement par la
colchicine sont
recommandées chez les
patients ayant une
fonction rénale ou
hépatique normale.
L’utilisation de la
colchicine avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir est contre-
indiquée chez les
patients avec une
insuffisance rénale ou
18
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
ANTIHISTAMINIQUES
Astémizole
Terfénadine
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Fexofénadine
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B1
par le
paritaprévir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ astémizole/terfénadine
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ fexofénadine
Des précautions
doivent être prises
lorsque Viekirax avec
ou sans dasabuvir est
co-administré avec la
fexofénadine.
HYPOLIPÉMIANTS
Gemfibrozil
600 mg deux
fois par jour
Mécanisme :
l’augmentation
de l’exposition
au dasabuvir
peut être due à
l’inhibition du
CYP2C8 et
l’augmentation
de l’exposition
au paritaprévir
peut être due à
l’inhibition
d’OATP1B1
par le
gemfibrozil.
Paritaprévi
r/ritonavir
+
dasabuvir
↑
paritaprévir
↑ dasabuvir
1,21
(0,94-1,57)
2,01
(1,71-2,38)
1,38
(1,18-1,61)
11,25
(9,05-
13,99)
NA
L'utilisation
concomitante de
Viekirax avec
dasabuvir est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
NA
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Pas d'interaction attendue lorsque le gemfibrozil est
utilisé en association à Viekirax sans dasabuvir.
Aucun ajustement
posologique de
gemfibrozil n’est
nécessaire.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax.
Lomitapide
Mécanisme :
Inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ lomitapide
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
19
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↓ ombitasvir
induction du
dasabuvir
↓ paritaprévir
CYP3A4 par la
↓ dasabuvir
rifampicine.
ANTIPSYCHOTIQUES
Lurasidone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Pimozide
avec ou
Quétiapine
sans
↑ pimozide,
dasabuvir
↑ quétiapine,
Mécanisme :
↑ lurasidone
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES
Ticagrélor
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ ticagrélor
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS
Metformine
Viekirax + ↓
0,77
0,90
NA
dasabuvir
metformine
(0,71-0,83) (0,84-0,97)
500 mg dose
↔
0,92
1,01
1,01
unique
ombitasvir
(0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98-1,04)
↓
0,63
0,80
1,22
paritaprévir
(0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13-1,31)
↔ dasabuvir
0,83
0,86
0,95
(0,74-0,93) (0,78-0,94) (0,84-1,07)
Viekirax
Non étudié. Attendu :
sans
effet similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Viekirax + ↑ amlodipine
1,26
dasabuvir
(1,11-1,44)
5 mg dose
unique
↔ ombitasvir
1,00
(0,95-1,06)
Mécanisme :
inhibition du
↓
0,77
CYP3A4 par le
paritaprévir
(0,64-0,94)
ritonavir
↔ dasabuvir
1,05
(0,97-1,14)
Viekirax
sans
dasabuvir
2,57
(2,31-2,86)
1,00
(0,97-1,04)
0,78
(0,68-0,88)
1,01
(0,96-1,06)
NA
1,00
(0,97-1,04)
0,88
(0,80-0,95)
0,95
(0,89-1,01)
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L'utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque la
metformine est co-
administrée avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Diminuer la dose
d'amlodipine de 50 %
et surveiller les effets
cliniques du patient.
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
20
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Diltiazem
Vérapamil
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 et de
la P-gp.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Il est conseillé de
prendre des précautions
du fait de
l’augmentation de
l’exposition attendue
au paritaprévir.
Une diminution de la
dose et une
surveillance clinique
des inhibiteurs des
canaux calciques sont
recommandées lors de
l’administration
concomitante de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Une diminution de la
dose et une
surveillance clinique
des inhibiteurs des
canaux calciques sont
recommandées lors de
l’administration
concomitante de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Non étudié. Attendu :
↑ diltiazem, vérapamil
↑ paritaprévir
↑/↔ dasabuvir
Nifédipine
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ nifédipine
CONTRACEPTIFS
Ethinylestradiol Viekirax
/ norgestimate
avec ou
sans
0,035/0,25 mg
dasabuvir
une fois par
jour
Mécanisme :
possiblement lié
à l’inhibition de
l’UGT par le
paritaprévir,
l’ombitasvir et
le dasabuvir.
↔
éthinylestrad
iol
1,16
(0,90-1,50)
1,06
(0,96-1,17)
1,12
(0,94-1,33)
Métabolites du norgestimate :
↑ norgestrel
2,26
2,54
2,93
(1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57)
↑ nor-
elgestromine
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
↓ dasabuvir
2,01
(1,77-2,29)
1,05
(0,81-1,35)
0,70
(0,40-1,21)
0,51
(0,22-1,18)
0,83
(0,69-1,01)
1,00
(0,93-1,08)
1,24
(0,95-1,62)
1,01
(0,90-1,14)
2,60
(2,30-2,95)
0,97
(0,81-1,15)
0,66
(0,42-1,04)
0,48
(0,23-1,02)
0,91
(0,76-1,09)
0,99
(0,94-1,04)
1,23
(0,96-1,57)
0,96
(0,85-1,09)
3,11
(2,51-3,85)
1,00
(0,88-
1,12)
0,87
(0,67-1,14)
0,53
(0,30-
0,95)
0,85
(0,64-1,13)
0,97
(0,90-1,03)
1,43
(1,13-1,80)
0,95
(0,80-1,13)
Les contraceptifs oraux
contenant de
l’éthinylestradiol sont
contre-indiqués (voir
rubrique 4.3).
Noréthindrone
(pilule à base de
progestine
uniquement)
0,35 mg une
fois par jour
Viekirax +
dasabuvir
↔
noréthindron
e
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
noréthindrone ou
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
21
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↑ furosémide
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
1,42
(1,17-1,72)
1,14
(1,03-1,26)
0,93
(0,63-1,36)
1,12
(0,96-1,31)
1,08
(1,00-1,17)
1,07
(1,01-1,12)
0,92
(0,70-1,21)
1,09
(0,96-1,23)
NA
1,12
(1,08-1,16)
1,26
(1,16-1,38)
1,06
(0,98-1,14)
Les effets cliniques des
patients doivent être
surveillés ; une
diminution de la dose
de furosémide allant
jusqu’à 50 % peut être
nécessaire.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
DIURÉTIQUES
Furosémide
Viekirax +
dasabuvir
20 mg dose
unique
Mécanisme :
possiblement lié
à l’inhibition de
l’UGT1A1 par
le paritaprévir,
l’ombitasvir et
le dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ALCALOIDES DE L’ERGOT
Ergotamine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Dihydroergota
avec ou
mine
sans
↑ dérivés de l’ergot
Ergonovine
dasabuvir
Méthylergométr
ine
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
GLUCOCORTICOIDES (INHALES)
Fluticasone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ fluticasone
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
PRODUITS GASTROINSTESTINAUX (PROPULSIF)
Cisapride
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ cisapride
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
AGENTS ANTI-VHC
Sofosbuvir
Viekirax + ↑ sofosbuvir
1,61
dasabuvir
(1,38-1,88)
22
L’utilisation
concomitante de la
fluticasone peut
augmenter l’exposition
systémique au
fluticasone.
L’utilisation
concomitante de
Viekirax et de la
fluticasone en
particulier à long
terme, ne doit être
initiée que si le
bénéfice potentiel du
traitement l’emporte
sur le risque d’effets
systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4).
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
2,12
NA
Aucun ajustement
posologique n’est
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
400 mg une
fois par jour
Mécanisme :
inhibition de la
BCRP et de la
P-gp par le
paritaprévir, le
ritonavir et le
dasabuvir
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
nécessaire lorsque le
sofosbuvir est co-
administré avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
(1,91-
2,37)
↑ GS-
1,02
1,27
NA
331007
(0,90-1,16) (1,14-1,42)
↔
0,93
0,93
0,92
ombitasvir
(0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88-0,96)
↔
0,81
0,85
0,82
paritaprévir
(0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67-1,01)
↔
1,09
1,02
0,85
dasabuvir
(0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76-0,95)
Le degré d'interaction était similaire à celui observé
avec Viekirax + dasabuvir
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis
Viekirax
Non étudié. Attendu :
(hypericum
avec ou
perforatum)
sans
↓ dasabuvir
dasabuvir
↓ ombitasvir
Mécanisme :
↓ paritaprévir
induction du
CYP3A4 par le
millepertuis.
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE
Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur
les différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la
rubrique 4.4 (traitement des patients co-infectés par le VIH).
Atazanavir
300 mg une fois
par jour
(administré en
même temps)
Mécanisme :
l’augmentation
de l’exposition
au paritaprévir
peut être due à
l’inhibition
d’OATP1B1/B
3 et du CYP3A
par l’atazanavir.
Viekirax +
dasabuvir
↔
atazanavir
0,91
(0,84-0,99)
1,01
(0,93-1,10)
0,90
(0,81-1,01)
La dose recommandée
d’atazanavir est de
300 mg, sans ritonavir,
en association avec
Viekirax avec
dasabuvir.
L’atazanavir doit être
administré en même
temps que Viekirax
avec dasabuvir.
La dose de ritonavir
contenue dans Viekirax
potentialisera la
pharmacocinétique de
l’atazanavir.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec
dasabuvir.
Le traitement par
l’atazanavir + Viekirax
sans dasabuvir n’est
pas recommandé (↑
paritaprévir).
↓ ombitasvir
0,77
(0,70-0,85)
1,46
(1,06-1,99)
0,83
(0,74-0,94)
1,94
(1,34-2,81)
0,89
(0,78-1,02)
3,26
(2,06-5,16)
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
0,83
(0,71-0,96)
0,82
(0,71-0,94)
0,79
(0,66-0,94)
Viekirax
sans
dasabuvir
↔
atazanavir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
2,74
(1,76-4,27)
2,87
(2,08-3,97)
3,71
(2,87-4,79)
↑
paritaprévir
23
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔
ombitasvir
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
L’administration
concomitante de
l’atazanavir et Viekirax
+ dasabuvir augmente
les taux de bilirubine,
en particulier lorsque la
ribavirine fait partie du
traitement pour
l’hépatite C (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Atazanavir/rito
navir
300/100 mg
une fois par
jour
(administré à
12 heures
d’intervalle)
Viekirax +
dasabuvir
↔ atazanavir
1,02
(0,92-1,13)
0,83
(0,72-0,96)
2,19
(1,61-2,98)
1,19
(1,11-1,28)
0,90
(0,78-1,02)
1,68
(1,44-1,95)
1,00
(0,89-1,13)
↔
ombitasvir
↑ paritaprévir
Mécanisme :
l’augmentation
↔ dasabuvir
0,81
0,81
0,80
de l’exposition
(0,73-0,91) (0,71-0,92) (0,65-0,98)
au paritaprévir
peut être due à
l’inhibition
Viekirax sans
Non étudié.
d’OATP1B1/B3 dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
et du CYP3A par
dasabuvir
l’atazanavir et du
CYP3A par la
dose
supplémentaire
de ritonavir.
Darunavir
800 mg une fois
par jour
(administré en
même temps)
Mécanisme :
inconnu
Viekirax
sans
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
↓ darunavir
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
↔ darunavir
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
Darunavir/ritona Viekirax +
vir
dasabuvir
600/100 mg deux
fois par jour
↔ darunavir
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
↓ dasabuvir
0,92
(0,87-0,98)
0,86
(0,77-0,95)
1,54
(1,14-2,09)
1,10
(0,88-1,37)
0,99
(0,92-1,08)
0,76
(0,71-0,82)
0,86
(0,79-0,94)
1,29
(1,04-1,61)
0,94
(0,78-1,14)
0, 92
(0,84-1,00)
0,52
(0,47-0,58)
0,87
(0,82-0,92)
1,30
(1,09-1,54)
0,90
(0,76-1,06)
0,74
(0,63-0,88)
3,16
11,95
(2,40-4,17) (8,94-15,98)
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
2,09
(1,35-3,24)
0,87
(0,79-0,96)
0,76
(0,65-0,88)
0,70
(0,43-1,12)
0,84
(0,67-1,05)
1,94
(1,36-2,75)
0,80
(0,74-0,86)
0,73
(0,66-0,80)
0,59
(0,44-0,79)
0,73
(0,62-0,86)
1,85
(1,41-2,42)
0,57
(0,48-0,67)
0,73
(0,64-0,83)
0,83
(0,69-1,01)
0,54
(0,49-0,61)
La dose recommandée
de darunavir est de
800 mg une fois par
jour, sans ritonavir,
lorsqu’il est administré
en même temps que
Viekirax + dasabuvir
(la dose de ritonavir
contenue dans
Viekirax potentialisera
la pharmacocinétique
du darunavir). Ce
schéma peut être
utilisé en l’absence de
résistance élargie aux
IP (c’est-à-dire,
absence de mutations
de résistance associées
au darunavir), voir
également
rubrique 4.4.
Aucun ajustement
posologique de
Viekirax avec
dasabuvir n’est
nécessaire.
24
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Mécanisme :
inconnu
Darunavir /
ritonavir
800/100 mg une
fois par jour
(administré à
12 heures
d’intervalle)
Mécanisme :
inconnu
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
Le darunavir en
association avec
Viekirax + dasabuvir
n’est pas recommandé
chez les patients avec
une résistance élargie
aux IP.
Le traitement par
darunavir + Viekirax
sans dasabuvir n’est
pas recommandé (↑
paritaprévir).
Viekirax sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
↑ darunavir
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
↓ dasabuvir
Viekirax
sans
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
0,79
(0,70-0,90)
0,87
(0,82-0,93)
0,70
(0,50-0,99)
0,75
(0,64-0,88)
1,34
(1,25-1,43)
0,87
(0,81-0,93)
0,81
(0,60-1,09)
0,72
(0,64-0,82)
0,54
(0,48-0,62)
0,87
(0,80-0,95)
1,59
(1,23-2,05)
0,65
(0,58-0,72)
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↔ lopinavir
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
0,87
(0,76-0,99)
1,14
(1,01-1,28)
2,04
(1,30-3,20)
0,99
(0,75-1,31)
0,94
(0,81-1,10)
1,17
(1,07-1,28)
2,17
(1,63-2,89)
0,93
(0,75-1,15)
1,15
(0,93-1,42)
1,24
(1,14-1,34)
2,36
(1,00-5,55)
0,68
(0,57-0,80)
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Lopinavir/
ritonavir
400/100 mg
deux fois par
jour
1
Mécanisme :
l’augmentation
de l’exposition
au paritaprévir
peut être due à
l’inhibition du
CYP3A/des
transporteurs
d’efflux par le
lopinavir et à la
dose plus
élevée de
ritonavir
Viekirax
sans
dasabuvir
↔ lopinavir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
4,76
(3,54-6,39)
6,10
(4,30-8,67)
12,33
(7,30-
20,84)
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
↑ ombitasvir
↑
paritaprévir
Indinavir
Saquinavir
Tipranavir
Mécanisme :
inhibition du
CYP 3A4 par
les inhibiteurs
de protéase.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ paritaprévir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Rilpivirine
2
Viekirax + ↑ rilpivirine
2,55
3,25
3,62
La co-administration
dasabuvir
(2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) de Viekirax et de la
25 mg une fois
rilpivirine une fois par
par jour
jour doit être envisagée
administrés le
uniquement chez les
matin, avec de
patients sans
↔
1,11
1,09
1,05
la nourriture
ombitasvir
(1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08) allongement du QT
connu, et sans autre co-
25
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↑
paritaprévir
↔ dasabuvir
C
max
1,30
(0,94-1,81)
1,18
(1,02-1,37)
ASC
1,23
(0,93-1,64)
1,17
(0,99-1,38)
C
min
0,95
(0,84-1,07)
1,10
(0,89-1,37)
Commentaires
cliniques
médications pouvant
entraîner un
allongement du QT. Si
l’association est
utilisée, une
surveillance répétée de
l’ECG doit être
réalisée, voir
rubrique 4.4.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
L’utilisation
concomitante avec
l’éfavirenz est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Efavirenz/emtri
citabine/fumara
te de ténofovir
disoproxil
600/300/
200 mg une fois
par jour
Mécanisme :
induction
possible du
CYP3A4 par
l’éfavirenz.
Névirapine
Etravirine
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
La co-administration de traitements à base d'éfavirenz
(inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir +
dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par
conséquent, un arrêt prématuré de l'étude.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↓ ombitasvir
↓ paritaprévir
↓ dasabuvir
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Dolutégravir
Viekirax + ↑dolutégravi
Aucun ajustement
1,38
1,36
1,22
dasabuvir
r
(1,30-1,47) (1,19-1,55) posologique n’est
(1,15-1,29)
50 mg une fois
nécessaire lorsque le
↔
0,96
0,95
0,92
par jour
ombitasvir
(0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) dolutégravir est co-
administré avec
↔
0,89
0,84
0,66
Mécanisme :
paritaprévir (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75) Viekirax avec ou sans
possiblement lié
dasabuvir.
↔ dasabuvir
1,01
0,98
0,92
à l’inhibition de
(0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)
l’UGT1A1 par
Viekirax
Non étudié.
le paritaprévir,
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
le dasabuvir et
dasabuvir
dasabuvir
l’ombitasvir et
à l’inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
Raltégravir
Viekirax ↑ raltégravir
2,33
2,34
2,00
Aucun ajustement
+
(1,66-3,27) (1,70-3,24) (1,17-3,42) posologique n’est
400 mg deux fois dasabuvir
nécessaire pour le
Aucune variation cliniquement pertinente des
par jour
raltégravir ou
expositions au dasabuvir, au paritaprévir et à
Viekirax avec ou sans
l'ombitasvir (d'après la comparaison avec des données
Mécanisme :
dasabuvir.
historiques) n'a été observée pendant la co-
l’augmentation
administration.
des expositions
au raltégravir
↑ raltégravir
1,22
1,20
1,13
peut être due à
(0,78-1,89) (0,74-1,95) (0,51-2,51)
l’inhibition de
26
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
l’UGT1A1 par le Viekirax
paritaprévir,
sans
l’ombitasvir et le dasabuvir
dasabuvir
Abacavir /
lamivudine
600/300 mg une
fois par jour
Viekirax +
dasabuvir
Aucune variation cliniquement pertinente des expositions
au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la
comparaison avec des données historiques) n'a été
observée pendant la co-administration.
↔ abacavir
↓ lamivudine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
0,87
(0,78-0,98)
0,78
(0,72-0,84)
0,82
(0,76-0,89)
0,84
(0,69-1,02)
0,94
(0,86-1,03)
0,94
(0,90-0,99)
0,88
(0,82-0,93)
0,91
(0,87-0,95)
0,82
(0,70-0,97)
0,91
(0,86-0,96)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque
l’abacavir ou la
lamivudine sont co-
administrés avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
NA
1,29
(1,05-1,58)
0,92
(0,88-0,96)
0,73
(0,63-0,85)
0,95
(0,88-1,02)
Viekirax
sans
dasabuvir
Emtricitabine/té
nofovir
200 mg une fois
par jour
/300 mg une
fois par jour
Viekirax +
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↔
emtricitabine
↔ ténofovir
↔
ombitasvir
↓
paritaprévir
↔ dasabuvir
1,05
(1,00-1,12)
1,07
(0,93-1,24)
0,89
(0,81-0,97)
0,68
(0,42-1,11)
0,85
(0,74-0,98)
1,07
(1,00-1,14)
1,13
(1,07-1,20)
0,99
(0,93-1,05)
0,84
(0,59-1,17)
0,85
(0,75-0,96)
1,09
(1,01-1,17)
1,24
(1,13-1,36)
0,97
(0,90-1,04)
1,06
(0,83-1,35)
0,85
(0,73-0,98)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
l’emtricitabine/ténofovi
r et Viekirax avec ou
sans dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
↔
emtricitabine
↔ ténofovir
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
0,80
(0,71-0,90)
1,01
(0,96-1,07)
1,13
(1,06-1,21)
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
1,02
(0,63-1,64)
1,04
(0,74-1,47)
1,09
(0,88-1,35)
ANTIVIRAUX DU VIH : POTENTIALISATEURS PHARMACOCINETIQUES
Traitement à
base de
cobicistat
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
cobicistat.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ ombitasvir
↑ paritaprévir
↑ dasabuvir
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
27
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE
Rosuvastatine
Viekirax + ↑
7,13
2,59
0,59
dasabuvir
rosuvastatine (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69)
5 mg une fois
par jour
↔
0,92
0,89
0,88
ombitasvir
(0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94)
Mécanisme :
inhibition
↑
1,59
1,52
1,43
d’OATP1B par
paritaprévir
(1,13-2,23) (1,23-1,90) (1,22-1,68)
le paritaprévir
et inhibition de
la BCRP par le
↔ dasabuvir
1,07
1,08
1,15
paritaprévir, le
(0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25)
ritonavir ou le
dasabuvir.
Viekirax
↑
2,61
1,33
0,65
sans
rosuvastatine (2,01-3,39) (1,14-1,56) (0,57-0,74)
dasabuvir
↔
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↑
1,40
1,22
1,06
paritaprévir
(1,12-1,74) (1,05-1,41) (0,85-1,32)
Pravastatine
10 mg une fois
par jour
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B1 par
le paritaprévir
Viekirax
sans
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
↑ pravastatine
↔
ombitasvir
↔ dasabuvir
↔ paritaprévir
↑
pravastatine
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
1,37
(1,11-1,69)
0,95
(0,89-1,02)
1,00
(0,87-1,14)
0,96
(0,69-1,32)
1,82
(1,60-2,08)
0,89
(0,83-0,95)
0,96
(0,85-1,09)
1,13
(0,92-1,38)
NA
0,94
(0,89-0,99)
1,03
(0,91-1,15)
1,39
(1,21-1,59)
La dose quotidienne
maximale de
rosuvastatine doit être
de 5 mg (voir
rubrique 4.4).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec
dasabuvir.
La dose quotidienne
maximale de
rosuvastatine doit être
de 10 mg (voir
rubrique 4.4).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax.
Diminuer la dose de
pravastatine de 50 %.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,44
(1,15-1,81)
1,33
(1,09-1,62)
1,28
(0,83-1,96)
28
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Fluvastatine
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B/de la
BCRP par le
paritaprévir
Pitavastatine
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B par
le paritaprévir
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante avec la
fluvastatine et la
pitavastatine n’est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
Une suspension
temporaire de la
fluvastatine et de la
pitavastatine est
recommandée pendant la
durée de traitement par
Viekirax.
Si un traitement par
statine est nécessaire
pendant la durée du
traitement, le passage à
une dose réduite de
pravastatine/rosuvastatin
e est possible.
Non étudié. Attendu :
↑ fluvastatine
↑ pitavastatine
Lovastatine
Simvastatine
Atorvastatine
Mécanisme :
inhibition
d’OATP1B et du
CYP3A4.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Viekirax +
dasabuvir
30 mg une fois
par jour, dose
unique
3
Mécanisme :
l’effet sur la
ciclosporine est
dû à l’inhibition
du CYP3A4 par
le ritonavir et
l’augmentation
de l’exposition
au paritaprévir
peut être due à
l’inhibition
d’OATP/de la
BCRP/de la P-
gp par la
ciclosporine.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↑ lovastatine, simvastatine, atorvastatine
L’utilisation
concomitante est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
↑
ciclosporine
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
↓ dasabuvir
1,01
(0,85-1,20)
0,99
(0,92-1,07)
1,44
(1,16-1,78)
0,66
(0,58-0,75)
0,83
(0,72-0,94)
5,82
(4,73-7,14)
1,08
(1,05-1,11)
1,72
(1,49-1,99)
0,70
(0,65-0,76)
4,28
(3,66-5,01)
15,8
(13,8-
18,09)
1,15
(1,08-1,23)
1,85
(1,58-2,18)
0,76
(0,71-0,82)
12,8
(10,6-15,6)
Au début de la co-
administration avec
Viekirax, donner 1/5
e
de la dose totale
journalière de
ciclosporine une fois
par jour avec Viekirax.
Surveiller les taux de
ciclosporine et ajuster
la dose et/ou la
fréquence
d'administration selon
les besoins.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
↑
ciclosporine
↔
ombitasvir
↑
paritaprévir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
1,39
1,46
1,18
(1,10-1,75) (1,29-1,64) (1,08-1,30)
4,74
(4,29-5,25)
0,99
(0,95-1,03)
1,22
(1,03-1,43)
27,1
16,1
(24,5-30,1) (14,5-17,9)
4
1,02
(0,99-1,05)
1,26
(1,07-1,49)
1,02
(0,99-1,06)
1,06
(0,97-1,16)
Evérolimus
0,75 mg dose
unique
Mécanisme :
L’effet sur
l’évérolimus est
dû à l’inhibition
Viekirax +
dasabuvir
↑
évérolimus
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
L’utilisation
concomitante de
Viekriax avec
l’évérolimus n’est
pas recommandée en
raison de
l’augmentation
significative des
expositions à
l’évérolimus qui ne
29
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
du CYP3A4 par
le ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔
dasabuvir
C
max
1,03
(0,90-1,18)
ASC
1,08
(0,98-1,20)
C
min
1,14
(1,05-1,23)
Commentaires
cliniques
peut pas être
ajustées de façon
appropriée en
fonction des doses
disponibles (voir
rubrique 4.4).
L’utilisation
concomitante du
sirolimus avec
Viekirax et le
dasabuvir n’est pas
recommandée à moins
que les bénéfices ne
soient supérieurs aux
risques (voir rubrique
4.4). Si le sirolimus
est utilisé avec
Viekirax + dasabuvir,
administrer 0,2mg de
sirolimus deux fois
par semaine (tous les 3
ou 4 jours en
conservant les mêmes
deux jours chaque
semaine).
Les concentrations
sanguines de sirolimus
doivent être
surveillées tous les 4 à
7 jours jusqu’à ce que
3 dosages consécutifs
montrent des
concentrations de
sirolimus stables.
La dose et/ou la
fréquence de dose de
sirolimus doivent être
ajustées si besoin.
5 jours après la fin du
traitement par
Viekirax + dasabuvir,
la dose et la fréquence
de dose du sirolimus
avant de prendre
Viekirax doivent être
reprises, ainsi que la
surveillance
systématique des
concentrations
sanguines de
sirolimus.
Viekirax
sans
dasabuvir
Sirolimus
0,5 mg dose
unique
5
Mécanisme :
L’effet sur le
sirolimus est
dû à
l’inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
Non étudié :
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↑ sirolimus
6,40
(5,34-7,68)
38,0
19,6
6
(31,5-45,8) (16,7-22,9)
↔
ombitasvir
1,03
(0,93-1,15)
1,02
(0,96-1,09)
1,05
(0,98-1,12)
↔
paritaprévir
1,18
(0,91-1,54)
1,19
(0,97-1,46)
1,16
(1,00-1,34)
↔
dasabuvir
1,04
(0,89-1,22)
1,07
(0,95-1,22)
1,13
(1,01-1,25)
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié :
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Tacrolimus
2 mg dose
unique
7
Mécanisme :
l’effet sur le
tacrolimus est
dû à
Viekirax + ↑ tacrolimus
dasabuvir
↔ ombitasvir
↓
paritaprévir
3,99
(3,21-4,97)
0,93
(0,88-0,99)
0,57
(0,42-0,78)
57,1
(45,5-71,7)
0,94
(0,89-0,98)
0,66
(0,54-0,81)
16,6
(13,0-21,2)
0,94
(0,91-0,96)
0,73
(0,66-0,80)
L’utilisation
concomitante du
tacrolimus avec
Viekirax et le
dasabuvir n’est pas
recommandée à
moins que les
bénéfices ne soient
supérieurs aux
30
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
l’inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
↔ dasabuvir
C
max
0,85
(0,73-0,98)
ASC
0,90
(0,80-1,02)
C
min
1,01
(0,91-1,11)
Commentaires
cliniques
risques (voir
rubrique 4.4).
Si le tacrolimus est
utilisé en association
avec Viekirax et le
dasabuvir, le
tacrolimus ne doit
pas être administré
le jour où Viekirax
et le dasabuvir sont
initiés.
Démarrer le
lendemain de
l’initiation de
Viekirax et du
dasabuvir ; ré-initier
le tacrolimus à une
dose réduite basée
sur les
concentrations
sanguines du
tacrolimus. La dose
recommandée de
tacrolimus est de
0,5mg tous les 7
jours.
La concentration
sanguine totale du
tacrolimus doit être
surveillée dès
l’initiation et durant
toute la durée de
l’administration
concomitante avec
Viekirax et le
dasabuvir et la dose
et/ou la fréquence de
dose doivent être
ajustées si
nécessaire. A la fin
du traitement par
Viekirax et
dasabuvir, la dose et
la fréquence de dose
appropriées de
tacrolimus doivent
être guidées par
l’évaluation des
concentrations
sanguines de
tacrolimus.
Viekirax
sans
dasabuvir
↑ tacrolimus
↔ ombitasvir
↓
paritaprévir
4,27
85,8
24,6
(3,49-5,22) (67,9-108) (19,7-30,8)
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax + dasabuvir
31
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
BETA-ANTAGONISTES INHALES
Salmétérol
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ salmétérol
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
INSULINO-SECRETEUR
Répaglinide
Viekirax
avec ou
Mécanisme :
sans
inhibition
dasabuvir
d’OATP1B1
par le
paritaprévir.
Non étudié. Attendu :
↑ répaglinide
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Des précautions
doivent être prises et
une diminution de dose
peut être nécessaire
pour le répaglinide
lorsqu’il est administré
avec Viekirax avec ou
sans dasabuvir.
Aucun ajustement
posologique du
carisoprodol n’est
nécessaire : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
RELAXANTS MUSCULAIRES
↓
0,62
0,54
NA
Carisoprodol (0,47-0,63) (0,55-0,70)
Carisoprodol
↔
0,98
0,95
0,96
Viekirax
250 mg dose
ombitasvir
(0,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92-0,99)
avec
unique
↔
0,88
0,96
1,14
dasabuvir
paritaprévir
(0,75-1,03) (0,85-1,08) (1,02-1,27)
Mécanisme :
↔ dasabuvir
0,96
1,02
1,00
induction du
(0,91-1,01) (0,97-1,07) (0,92-1,10)
CYP2C19 par
Viekirax
Non étudié.
le ritonavir.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Cyclobenzaprin
e 5mg dose
unique
Mécanisme :
diminution
possiblement
liée à
l’induction du
CYP1A2 par le
ritonavir
Viekirax
avec
dasabuvir
↓
cyclobenzap
rine
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
0,68
(0,61-0,75)
0,98
(0,92-1,04)
1,14
(0,99-1,32)
0,98
(0,90-1,07)
0,60
(0,53-0,68)
1,00
(0,97-1,03)
1,13
(1,00-1,28)
1,01
(0,96-1,06)
NA
1,01
(0,98-1,04)
1,13
(1,01-1,25)
1,13
(1,07-1,18)
Aucun ajustement
posologique de la
cyclobenzaprine n’est
nécessaire : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire lorsque le
paracétamol est co-
administré avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
ANALGESIQUES NARCOTIQUES
Paracétamol
Viekirax + ↔
1,02
1,17
(donné comme
dasabuvir
paracétamo
NA
(0,89-1,18) (1,09-1,26)
dose fixe
l
hydrocodone/
↔
1,01
0,97
0,93
paracétamol)
ombitasvir
(0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90-0,97)
↔
1,01
1,03
1,10
300 mg dose
paritaprévir (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97-1,26)
unique
↔
1,13
1,12
1,16
dasabuvir
(1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08-1,25)
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Hydrocodone
Viekirax +
dasabuvir
↑
hydrocodo
ne
1,27
(1,14-1,40)
1,90
(1,72-2,10)
NA
Une diminution de
50% de la dose
d’hydrocodone et/ou
32
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
(donnée comme
dose fixe
hydrocodone/
paracétamol
5 mg dose
unique
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
OPIOÏDES
Méthadone
20-120 mg une
fois par jour
8
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
une surveillance
clinique sont
recommandées lors de
l’administration
concomitante de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
Les variations pour l’ombitasvir, le paritaprévir et le
dasabuvir sont les mêmes que celles pour le
paracétamol ci-dessus.
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Viekirax +
dasabuvir
↔ R-
Méthadone
↔ S-
Méthadone
1,04
(0,98-1,11)
0,99
(0,91-1,08)
1,05
(0,98-1,11)
0,99
(0,89-1,09)
0,94
(0,87-1,01)
0,86
(0,76-0,96)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
méthadone et Viekirax
avec ou sans dasabuvir.
↔ paritaprévir/ombitasvir/dasabuvir
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
Viekirax
sans
dasabuvir
Buprénorphine/ Viekirax +
naloxone
dasabuvir
4-24 mg/1-
6 mg une fois
par jour
8
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir et
inhibition de
l’UGT par le
paritaprévir,
l’ombitasvir et
le dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à celui observé
avec Viekirax + dasabuvir
↑
2,18
2,07
3,12
buprénorphin (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27)
e
↑ norbupré-
2,07
1,84
2,10
norphine
(1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97)
↑ naloxone
1,18
1,28
NA
(0,81-1,73) (0,92-1,79)
↔ ombitasvir/paritaprévir/ dasabuvir
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
↑
buprénorphi
ne
↑ norbupré-
norphine
↔ naloxone
1,19
(1,01-1,40)
1,51
(1,27-1,78)
1,65
(1,30-2,08)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour la
buprénorphine/
naloxone et Viekirax
avec ou sans dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax + dasabuvir
↔ ombitasvir/paritaprévir
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE (PDE-5)
Sildénafil (lors
Viekirax
Non étudié. Attendu :
de l’utilisation
avec ou
pour le
sans
↑ sildénafil
traitement de
dasabuvir
l’hypertension
pulmonaire)
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
L’utilisation
concomitante est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
33
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
Viekirax + ↓
0,62
dasabuvir
oméprazole
(0,48-0,80)
40 mg une fois
↔
1,02
par jour
ombitasvir
(0,95-1,09)
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
Viekirax
sans
dasabuvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
↓
oméprazole
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
1,19
(1,04-1,36)
1,13
(1,03-1,25)
0,48
(0,29-0,78)
0,62
(0,51-0,75)
1,05
(0,98-1,12)
1,18
(1,03-1,37)
1,08
(0,98-1,20)
0,46
(0,27-0,77)
NA
1,04
(0,98-1,11)
0,92
(0,76-1,12)
1,05
(0,93-1,19)
NA
Si cliniquement
indiqué de plus fortes
doses d’oméprazole
doivent être utilisées.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Si cliniquement
indiqué, de plus fortes
doses
d’ésoméprazole/lansop
razole peuvent être
nécessaires.
Esoméprazole
Lansoprazole
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
Non étudié. Attendu :
↓ ésoméprazole, lansoprazole
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Zolpidem
Viekirax + ↔ zolpidem
dasabuvir
5 mg dose
↔
unique
ombitasvir
↓
paritaprévir
↔ dasabuvir
Viekirax
sans
dasabuvir
Alprazolam
0,5 mg dose
unique
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
Viekirax +
dasabuvir
0,94
(0,76-1,16)
1,07
(1,00-1,15)
0,63
(0,46-0,86)
0,93
(0,84-1,03)
0,95
(0,74-1,23)
1,03
(1,00-1,07)
0,68
(0,55-0,85)
0,95
(0,84-1,08)
NA
1,04
(1,00-1,08)
1,23
(1,10-1,38)
0,92
(0,83-1,01)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
zolpidem.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
↑ alprazolam
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔ dasabuvir
1,09
(1,03-1,15)
0,98
(0,93-1,04)
0,91
(0,64-1,31)
0,93
(0,83-1,04)
1,34
(1,15-1,55)
1,00
(0,96-1,04)
0,96
(0,73-1,27)
0,98
(0,87-1,11)
NA
0,98
(0,93-1,04)
1,12
(1,02-1,23)
1,00
(0,87-1,15)
Une surveillance
clinique des patients est
recommandée. Une
diminution de la dose
d'alprazolam peut être
envisagée en fonction
de la réponse clinique.
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
34
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
Midazolam oral
Triazolam
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ADMINIS
TRÉ
AVEC
Viekirax
avec ou
sans
dasabuvir
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Si le midazolam par
voie parentérale est co-
administré avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir, une
surveillance clinique
étroite de la dépression
respiratoire et/ou de la
sédation prolongée doit
être effectuée et un
ajustement posologique
doit être considéré.
Non étudié. Attendu :
↑ midazolam ou triazolam
Diazépam
2 mg dose
unique
Mécanisme :
induction du
CYP2C19 par
le ritonavir.
Viekirax +
dasabuvir
↓diazépam
↓
nordiazépa
m
↔
ombitasvir
↔
paritaprévir
↔
dasabuvir
1,18
(1,07-1,30)
1,10
(1,03-1,19)
1,00
(0,93-1,08)
0,95
(0,77-1,18)
1,05
(0,98-1,13)
0,78
(0,73-0,82)
0,56
(0,45-0,70)
0,98
(0,93-1,03)
0,91
(0,78-1,07)
1,01
(0,94-1,08)
NA
NA
0,93
(0,88-0,98)
0,92
(0,82-1,03)
1,05
(0,98-1,12)
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire pour le
diazépam : si
cliniquement indiqué,
une augmentation de
dose est possible.
Viekirax
sans
dasabuvir
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Une surveillance
clinique et un
ajustement de dose
peuvent être
nécessaires pour la
lévothyroxine.
HORMONES THYROIDIENNES
Lévothyroxine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
avec ou
Mécanisme :
sans
↑ lévothyroxine
inhibition de
dasabuvir
l’UGT1A1 par
le paritaprévir,
l’ombitasvir et
le dasabuvir.
1. Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec
Viekirax avec ou sans dasabuvir. L’effet sur la C
max
et l’ASC des AAD et du lopinavir a été comparable à
celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était administré avec Viekirax
avec ou sans dasabuvir.
2. La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec
Viekirax + dasabuvir dans deux autres groupes de l’étude. L’effet sur l’exposition à la rilpivirine a été
comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec
Viekirax + dasabuvir (présenté dans le Tableau ci-dessus).
3. La ciclosporine 100 mg administrée seule, 10 mg administrée avec Viekirax et 30 mg administrée avec
Viekirax + dasabuvir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés pour
l’interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
4. C
12
: = concentration à 12 heures suivant la dose unique d’évérolimus.
35
Médicament/
Mécanisme
d’interaction
possible
ADMINIS
TRÉ
AVEC
EFFET
C
max
ASC
C
min
Commentaires
cliniques
5. Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses
normalisées du sirolimus sont présentés pour l’interaction avec Viekirax + dasabuvir.
6. C
24
: = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax et tacrolimus 2 mg administré avec
Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour l’interaction
avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
8. Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
Remarque : les doses utilisées pour Viekirax et dasabuvir étaient : ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, ritonavir
100 mg une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois par jour. L’exposition au
dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire. Viekirax avec ou sans
dasabuvir a été administré en doses répétées dans toutes les études d’interactions médicamenteuses, à l’exception
des études d’interactions médicamenteuses avec la carbamazépine, le gemfibrozil, le kétoconazole et le
sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Population pédiatrique
Les études d’interaction médicamenteuse n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
D’extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine. Des
effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces
animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes
enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d’informations sur la
ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Patientes :
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d’utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le
traitement. L’éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Viekirax (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Patients et leurs partenaires féminines
: Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer
doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 7
mois après le traitement.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de Viekirax chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les
animaux avec l’ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Viekirax ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception
efficace.
36
Si la ribavirine est co-administrée avec Viekirax, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine
pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la
ribavirine).
Allaitement
On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans
le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence
l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du
potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de
décider d’interrompre l'allaitement ou d’interrompre le traitement par Viekirax, en tenant compte de
l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également
au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée quant à l'effet de Viekirax sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Viekirax n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du
traitement par Viekirax en association avec le dasabuvir et la ribavirine (voir rubrique 4.8).
4.8.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La
proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d’effets indésirables était de
0,2% (5/2 044) et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison
d’effets indésirables.
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phase 2
et 3 menées chez des patients ayant reçu Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine. La plupart des
effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Viekirax et les
schémas contenant le dasabuvir.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
37
Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Viekirax en association avec le dasabuvir avec et
sans ribavirine
Fréquence
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
N = 2 044
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions anaphylactiques
inconnue
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent Déshydratation
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Viekirax + dasabuvir
N = 588
Réactions anaphylactiques
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Nausées, Diarrhée
Vomissements
Décompensation hépatique et insuffisance
hépatique
Affections hépato-biliaires
Fréquence
Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
inconnue
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Fréquent
Rare
Angiœdème
Asthénie
Fatigue
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Prurit
Prurit
Angiœdème
*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de
phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.
Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.
Description de certains effets indésirables
Par rapport aux patients sans cirrhose, chez les patients ayant une cirrhose compensée, il y avait un
taux plus élevé d’hyperbilirubinémie indirecte lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.
Anomalies biologiques
Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées
parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu
des différents schémas d'étude.
38
Tableau 4. Sélection d’anomalies biologiques apparues pendant le traitement
SAPPHIRE I et II
Viekirax et dasabuvir +
ribavirine
12 semaines
N = 770
n (%)
ALAT
> 5 à 20 × LSN* (Grade 3)
6/765 (0,8 %)
PEARL II, III et IV
Viekirax et dasabuvir
TURQUOISE II
(patients cirrhotiques)
Viekirax et dasabuvir +
ribavirine
12 ou 24 semaines
N
=
380
n (%)
4/380 (1,1 %)
2/380 (0,5 %)
30/380 (7,9 %)
3/380 (0,8 %)
1/380 (0,3 %)
37/380 (9,7 %)
0
Paramètres biologiques
12 semaines
N
=
509
n (%)
1/509 (0,2 %)
0
0
0
0
2/509 (0,4 %)
0
> 20 × LSN (Grade 4)
3/765 (0,4 %)
Hémoglobine
< 100 à 80 g/l (grade 2)
41/765 (5,4 %)
< 80 à 65 g/l (grade 3)
1/765 (0,1 %)
< 65 g/l (grade 4)
0
Bilirubine totale
> 3 à 10 × LSN (Grade 3)
19/765 (2,5 %)
> 10 × LSN (Grade 4)
1/765 (0,1 %)
*LSN : Limite supérieure de la normale
Élévations des taux sériques d'ALAT
Dans une analyse combinée des études cliniques de Viekirax et du dasabuvir avec et sans ribavirine,
1 % des patients ont présenté des taux sériques d’ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) après le début du traitement. L’incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les
femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l’éthinylestradiol, ces médicaments sont
contre-indiqués avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l’incidence
d’élévations des ALAT n’a été observée avec les autres types d’œstrogènes couramment utilisés dans
le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et œstrogènes conjugués). De manière
générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières
semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart
des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Viekirax et le
dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l’éthinylestradiol. Trois
patients ont interrompu le traitement par Viekirax et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une
patiente prenant de l’éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été
transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n’étaient
généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n’était pas un facteur de
risque d’élévation des ALAT (voir rubrique 4.4).
Élévations des taux sériques de bilirubine
Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été
observées chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition
des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la
ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des
valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les
élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence
des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.
39
Patients transplantés hépatiques
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une
transplantation hépatique et ayant reçu Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur
traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Viekirax et le
dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets
indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d’hémoglobine inférieure
à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en
raison d’une diminution de l’hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la
ribavirine. La modification de dose de ribavirine n’a pas eu d’impact sur les taux de RVS. 5 patients
ont eu besoin d’érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l’initiation.
Aucun patient n’a reçu de transfusion sanguine.
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était
similaire à celui observé chez les patients mono-infectés par le VHC. Des élévations transitoires de
bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de
ces patients recevaient de l’atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n’avait
présenté d’élévations concomitantes des aminotransférases.
Patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale
sévère ou terminal
Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine ont été évalués chez 68 patients infectés par un VHC
de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir
rubrique 5.1). Le profil de tolérance global des patients atteints d’une insuffisance rénale sévère était
similaire à celui observé chez les patients sans insuffisance rénale dans les études de phase 3, à
l’exception d’une plus grande proportion de patients nécessitant une intervention à cause d’une
diminution de l’hémoglobine sérique liée à la ribavirine. Le taux moyen d’hémoglobine à l’inclusion
était de 12,1 g/dl et le taux moyen de diminution de l’hémoglobine à la fin du traitement chez les
patients prenant de la RBV était de 1,2 g/dl. Une interruption de la ribavirine a été nécessaire chez 39
patients sur les 50 recevant de la ribavirine, et 11 d’entre eux ont également reçu de l’érythropoiétine.
Quatre patients ont eu un taux d’hémoglobine < 8g/dL. Deux patients ont reçu une transfusion
sanguine. Aucun cas d’anémie n’a été constaté chez les 18 patients infectés par un VHC de
génotype 1b ne recevant pas de ribavirine. Viekirax avec ou sans dasabuvir a également été évalué
sans ribavirine chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1a ou 4 ; aucun cas d’anémie n’a été
observé chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité de Viekirax chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’a pas encore été
établie. Aucune donnée n’est disponible.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9.
Surdosage
La plus forte dose documentée était une dose unique de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de
ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et 350 mg d'ombitasvir, administrée à des
volontaires sains. Aucune réaction indésirable liée au médicament de l’étude n’a été observée avec le
40
paritaprévir, le ritonavir ou l’ombitasvir. Des augmentations transitoires de la bilirubine indirecte ont
été observées aux doses les plus élevées de paritaprévir/ritonavir. En cas de surdosage, il est
recommandé d'assurer une surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets
indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP53
Mécanisme d'action
Viekirax, en co-administration avec dasabuvir, associe trois médicaments antiviraux à action directe
aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le
VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du
dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.
Ritonavir
Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente
l’exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.
Ombitasvir
L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.
Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage
protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B,
NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.
Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques
Ombitasvir
La CE
50
de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons
du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été
atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en
culture cellulaire, la CE
50
moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant
d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88
pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE
50
de
l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec réplicons
élaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a,
respectivement.
Paritaprévir
Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE
50
du paritaprévir contre les souches de
génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été
atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en
culture cellulaire, la CE
50
moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant
d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à
41
1,87 nM ; n = 11) et 0,06 nM (intervalle 0,03 à 0,09 nM ; n = 9), respectivement. La valeur de la CE
50
du paritaprévir était de 5,3 nM contre la lignée cellulaire avec réplicon 2a-JFH-1, et les valeurs de la
CE
50
étaient de 19, 0,09 et 0,68 nM contre des lignées cellulaires avec réplicons contenant la NS3
provenant d'un isolat unique de chacun des génotypes 3a, 4a, et 6a, respectivement.
Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du
VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale
in vitro
du paritaprévir.
Résistance
En culture cellulaire
Génotype 1
La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A,
respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et
3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b
appropriés.
Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC
ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été
réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du
paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des
autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le
génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K
ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K
avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la
substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été
réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement.
Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de
Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.
Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R
de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a,
l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D,
respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1 675 à 66 740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et
Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit
l'activité de l'ombitasvir plus de 42 802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de
même que Y93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont
diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été
réduite de moins de 10 fois par des substitutions d’acides aminés aux positions 30 et 31 . L'activité de
l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en
combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres
doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de
plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.
Génotype 4
Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou
de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une
caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont
réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois
par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.
Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement
42
Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par
l’ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir (un inhibiteur non nucléosidique de NS5B) avec ou sans
ribavirine lors d'études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la
présence de substitutions/polymorphismes dans la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat
du traitement aux schémas recommandés.
Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants
associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G
(2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3
(41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions
d’acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été
observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype
1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient
Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les
faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients
infectés par un VHC de génotypes 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un
faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.
Dans les études cliniques
Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas
comportant l’ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou
24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un
échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le
traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le
Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été
observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez
37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de
médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants
émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A
pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC
de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes
de médicaments.
43
Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse
groupée de schémas de traitement par Viekirax et dasabuvir, avec ou sans RBV, au cours
d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)
Génotype 1a
N = 67
b
% (n)
6 (4)
9 (6)
6 (4)
13,4 (9)
6 (4)
50,7 (34)
7,5 (5)
<5%
20,9 (14)
9 (6)
40,3 (27)
<5%
6,1 (4)
33,3 (22)
<5%
Génotype 1b
N=7
% (n)
--
42,9 (3)
d
--
--
--
42,9 (3)
d
--
--
--
--
--
28,6 (2)
--
--
--
--
Cible
NS3
NS5A
NS5B
a.
Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
N = 66 pour la cible NS5B.
c.
Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en
position R155 ou D168 de NS3.
d.
Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
e.
Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas
émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H
pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à
L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et
M414T et Y448H pour le génotype lb.
b.
Substitution d'acides aminés émergente
a
V551c
Y56H
c
I132V
c
R155K
D168A
D168V
D168Y
V36A
c
, V36M
c
, F43L
c
, D168H, E357K
c
M28T
M28V
e
Q30R
e
Y93H
H58D, H58P, Y93N
A553T
S556G
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
D559N, Y561H
Persistance de substitutions associées à la résistance
La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au
paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de
phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant
pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la
NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou
Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement
par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez
34 patients.
Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient
toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous
les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les
variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 post-
traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la
persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.
L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n’exclut pas que le
virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long
44
terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la
résistance à Viekirax et dasabuvir sur un traitement ultérieur.
Résistance croisée
On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase
NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d’un
traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de
NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.
Efficacité et sécurité cliniques
Études cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C
L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors
de huit études cliniques de phase 3, incluant deux études portant exclusivement sur des patients
atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2 360 patients atteints d'une infection
chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6 en présente la synthèse.
45
Tableau 6. Études de phase 3, multicentriques internationales menées avec Viekirax et
dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV).
Nombre de
patients traités
génotype
du VHC
(G)
Étude
Résumé du plan de l'étude
Naïfs de traitement, sans cirrhose
SAPPHIRE I
PEARL III
631
419
G1
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Placebo
G1b
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Viekirax et dasabuvir
G1a
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Viekirax et dasabuvir
G1b
Viekirax et dasabuvir (8 semaines)
PEARL IV
305
GARNET
(en ouvert)
SAPPHIRE II
PEARL II
(en ouvert)
166
Pré-traités par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
394
179
G1
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Placebo
G1b
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B: Viekirax et dasabuvir
Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
TURQUOISE II
(
en ouvert
)
TURQUOISE III
(en ouvert)
380
G1
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
(12 semaines)
Bras B : Viekirax et dasabuvir + RBV
(24 semaines)
Viekirax et dasabuvir (12 semaines)
60
G1b
Pour les huit études, la dose de Viekirax était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de
dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de
ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1 200 mg par jour
pour les patients pesant 75 kg ou plus.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau
de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou
indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement
était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas
d'algorithme guidé par la réponse). Les taux plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours
des études cliniques par le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), à utiliser avec le High Pure
System(excepté l’étude GARNET pour laquelle le test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV
v2.0 a été utilisé). Le test High Pure System avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de
25 UI par ml et le test AmpliPrep avait une LIQ de 15 UI par ml.
46
Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement
SAPPHIRE-I — génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement : Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des
hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints
d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype
1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors
de l'étude SAPPHIRE-I
Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines
Résultat du traitement
n/N
RVS12 globale
Génotype 1a du VHC
Génotype 1b du VHC
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
a
Rechute
Autre
b
a.
%
96,4
95,7
98,0
0,2
1,5
1,9
IC
95 %
94,7 à 98,1
93,4 à 97,9
95,8 à 100,0
456/473
308/322
148/151
1/473
7/463
9/473
b.
Confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la
confirmation d'une augmentation de 1 log
10
UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la
persistance d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec
virologique valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.
PEARL-III — génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec
ribavirine versus sans ribavirine
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des
hommes ; 4,8 % étaient noirs ;9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).
47
Tableau 8. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL III
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement
n/N
RVS12 globale
Résultat pour les patients
sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
209/210
Avec RBV
%
99,5
IC
95 %
98,6 à 100,0
n/N
209/209
%
100
Sans RBV
IC
95 %
98,2 à 100,0
1/210
0/210
0/210
0,5
0
0
0/209
0/209
0/209
0
0
0
PEARL-IV — génotype 1a, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec
ribavirine versus sans ribavirine
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des
hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL IV
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement
RVS12 globale
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
Avec RBV
n/N
97/100
%
97,0
IC
95 %
Sans RBV
n/N
%
90,2
IC
95 %
93,7 à 100,0 185/205
86,2 à 94,3
1/100
1/98
1/100
1,0
1,0
1,0
6/205
10/194
4/205
2,9
5,2
2,0
GARNET – génotype 1b, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : en ouvert, simple bras, multicentrique internationale
Traitement : Viekirax et dasabuvir pendant 8 semaines
L’âge médian des patients traités (N= 166) était de 53 ans (intervalle : 22 à 82) ; 56,6% étaient des
femmes, 3,0% étaient asiatiques ; 0,6% étaient noirs ; 7,2% avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC
d'au moins 6 000 000 UI par ml ; 9,0% avaient une fibrose avancée (F3) and 98,2% étaient infectés par
un VHC de génotype 1b (les 3 autres patients étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 1d, ou 6).
48
Tableau 10. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b, naïfs de traitement et
non cirrhotiques
Viekirax et dasabuvir pour 8 semaines
n/N (%)
RVS
12
95% IC
a
F0-F1
F2
F3
160/163 (98,2)
96,1 à 100.0
138/139 (99,3)
b
9/9 (100)
13/15 (86,7)
c
a. Calculé en utilisant l’approximation normale de la distribution binominale
b. 1 patient a arrêté le traitement en raison d’une non compliance au traitement
c. Rechute chez 2/15 patients (confirmée par un taux d’ARN-VHC ≥ 15 UI/ml après traitement avant
ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients avec un taux d’ARN-VHC<15 UI/ml lors de la
dernière observation avec au moins 51 jours de traitement).
Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine
SAPPHIRE-II — génotype 1, patients précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ;
8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du
VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II
Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12
Résultat du traitement
semaines
n/N
%
IC
95 %
RVS12 globale
286/297
96,3
94,1 à 98,4
Génotype 1a du VHC
166/173
96,0
93,0 à 98,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
83/87
95,4
91,0 à 99,8
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV 36/36
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
47/50
94,0
87,4 à 100,0
Génotype 1b du VHC
119/123
96,7
93,6 à 99,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
56/59
94,9
89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV 28/28
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
35/36
97,2
91,9 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/297
0
Rechute
7/293
2,4
Autre
4/297
1,3
49
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.
PEARL-II — génotype 1b, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegINF/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ;
3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement
RVS12 globale
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
0/88
0/88
2/88
0
0
2,3
0/91
0/91
0/91
0
0
0
n/N
86/88
30/31
24/25
32/32
Avec RBV
%
IC
95 %
97,7 94,6 à 100,0
96,8 90,6 à 100,0
96,0 88,3 à 100,0
100 89,3 à 100,0
Sans RBV
%
IC
95 %
100 95,9 à 100,0
100 89,3 à 100,0
100 87,1 à 100,0
100 89,6 à 100,0
n/N
91/91
32/32
26/26
33/33
Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée
TURQUOISE-II –naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose
compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 ou 24 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs
de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient
précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec
PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations
plaquettaires inférieures à 90 x 10
9
/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents
de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 %
étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
50
Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose
compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV
Viekirax et dasabuvir avec RBV
Résultat du traitement
n/N
RVS12 globale
Génotype 1a du VHC
Naïfs de traitement
Précédemment répondeurs nuls
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
PegIFN/RBV
Génotype 1b du VHC
Naïfs de traitement
Précédemment répondeurs nuls
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans
RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
a.
12 semaines
%
IC
a
91,8
88,6
92,2
80,0
100
93,3
98,5
100
100
85,7
100
95,7 à 100
87,6 à 96,1
83,3 à 93,8
n/N
166/172
115/121
53/56
39/42
10/10
13/13
51/51
18/18
20/20
3/3
10/10
24 semaines
%
96,5
95,0
94,6
92,9
100
100
100
100
100
100
100
IC
a
93,4 à 99,6
91,2 à 98,9
191/208
124/140
59/64
40/50
11/11
14/15
67/68
22/22
25/25
6/7
14/14
93,0 à 100
1/208
12/203
4/208
0,5
5,9
1,9
3/172
1/164
2/172
1,7
0,6
1,21
Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux
global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères
d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des
constantes biologiques à l’inclusion sont présentés dans le Tableau 14.
Tableau 14. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à
l’inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose
compensée
Bras Viekirax et
Bras Viekirax et
dasabuvir avec RBV 12
dasabuvir avec RBV 24
semaines
semaines
Nombre de répondeurs à la fin du traitement
135
113
AFP* < 20 ng/ml, plaquettes ≥ 90 x 10
9
/l, ET albumine ≥ 35 g/l avant le traitement
Oui (à tous les paramètres cités ci-dessus)
1/87 (1%)
0/68 (0%)
Non (à tous les paramètres cités ci-dessus)
10/48 (21%)
1/45 (2%)
*AFP = Alfa foetoprotéine sérique
Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l’inclusion (AFP < 20 ng/ml,
plaquettes ≥ 90 x 10
9
/l, ET albumine ≥ 35 g/l), les taux de rechute étaient similaires qu’ils soient
traités pendant 12 ou 24 semaines.
TURQUOISE-III : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose
compensée
51
Méthodologie : multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines
60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales
caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 15. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III
Caractéristiques
Age, médiane (intervalle) années
Sexe masculin, n (%)
Traitement VHC antérieurs :
naïf, n (%)
Peg-IFN + RBV, n (%)
Albumine à l’inclusion, médiane g/l
< 35, n (%)
≥ 35, n (%)
Taux plaquettaire à l’inclusion, médiane ( 10
9
/l)
< 90, n (%)
90, n (%)
Analyses groupées des études cliniques
Durabilité de la réponse
Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes
d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive
de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.
Analyse groupée de l'efficacité
Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés
par un VHC de génotype 1 ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique 4.2). Le Tableau 16
présente les taux de RVS pour ces patients.
Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181
patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté
un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.
N = 60
60,5 (26-78)
37 (61)
27 (45)
33 (55)
40,0
10 (17)
50 (83)
132,0
13 (22)
47 (78)
52
Tableau 16. Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de
patients
Génotype 1b du VHC
Viekirax et dasabuvir
Génotype 1a du VHC
Viekirax et dasabuvir
avec RBV
Avec cirrhose
compensée
Sans cirrhose
Avec cirrhose
compensée
Sans cirrhose
12 semaines
Naïfs de traitement
Précédemment traités
par PegIFN + RBV
Précédemment
rechuteurs
Précédemment
répondeurs partiels
Précédemment
répondeurs nuls
Autres échecs au
PegIFN/RBV
TOTAL
12 semaines
12 semaines
96 % (403/420)
96 % (166/173)
94 % (47/50)
100 % (36/36)
95 % (83/87)
0
96 % (569/593)
24 semaines
95 % (53/56)
95 % (62/65)*
100 % (13/13)
100 % (10/10)
93 % (39/42)
0
95 % (115/121)
100 % (210/210) 100 % (27/27)
100 % (91/91)
100 % (33/33)
100 % (26/26)
100 % (32/32)
0
100 % (33/33)
100 % (3/3)
100 % (5/5)
100 % (7/7)
100 % (18/18)
+
100 % (301/301) 100 % (60/60)
+ Les autres types d’échecs à PegIFN/RBV incluent les non-réponses moins bien documentées,
rechute/échappement ou autre échec à PegIFN/RBV.
Viekirax sans ribavirine et sans dasabuvir a également été évalué chez les patients infectés par un
VHC de génotype 1b dans les études de phase 2 : M13-393 (PEARL-I) et M12-536. PEARL I a été
conduite aux Etats-Unis et en Europe, M12-536 au Japon. Les patients pré-traités étudiés étaient
principalement des patients précédemment répondeurs nuls à PegIFN/RBV. Dans PEARL-I, les doses
d’ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir étaient de 25 mg, 150 mg, 100 mg une fois par jour, tandis
que la dose de paritaprévir était de 100 mg ou 150 mg dans l’étude M12-536. La durée de traitement
était de 12 semaines chez les patients naïfs de traitement, 12 à 24 semaines chez les patients pré-traités
et de 24 semaines chez les patients cirrhotiques. Au total, 107 des 113 patients non cirrhotiques et 147
des 155 patients cirrhotiques ont atteint la RVS12 après 12 à 24 semaines de traitement.
Viekirax avec ribavirine et sans dasabuvir a été évalué pendant 12 semaines chez des patients naïfs et
pré-traités non cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1 dans l’étude de phase 2, M11-652
(AVIATOR). Les doses de paritaprévir étaient de 100 mg et de 200 mg et celle d’ombitasvir de 25 mg.
La dose de ribavirine dépendait du poids (1 000 mg à 1 200 mg par jour). Au total, 72 des 79 patients
naïfs de traitement (45 des 52 génotypes 1a et 27 des 27 génotypes 1b) et 40 des 45 patients pré-traités
(21 des 26 génotypes 1a et 19 des 19 génotypes 1b) ont atteint la RVS12 après 12 semaines de
traitement.
Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS
Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de
ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été
ajustée au cours du traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant
conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.
53
TURQUOISE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec une co-
infection par le VHC de génotype 1 ou de génotype 4 et le VIH, sans cirrhose ou avec cirrhose
compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec ou sans ribavirine déterminée en
fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines
Se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par
le VHC et le VIH-1. Les patients co-infectés par le VHC de génotype 1 ou de génotype 4 et le VIH-1
recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l’atazanavir boosté par le ritonavir, le
raltégravir, le dolutégravir (Partie 2 uniquement) ou le darunavir (Partie 1b et Partie 2 génotype 4
uniquement), administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou
lamivudine.
La Partie 1 de l’étude était une cohorte pilote de phase 2 elle-même composée de 2 parties, la Partie 1a
(63 patients) et la Partie 1b (22 patients). La Partie 2 était une cohorte de phase 3 avec 233 patients.
Dans la Partie 1a, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 ou
24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31 à 69) ; 24 %
étaient noirs ; 19 % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement ; 33 % étaient en
échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de
génotype 1a.
Dans la Partie 1b, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant
12 semaines. L’âge médian des patients traités (N = 22) était de 54 ans (intervalle : 34 à 68) ; 41 %
étaient noirs ; 14 % avaient une cirrhose compensée ; 86 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ;
14 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 68 % présentaient une infection
par un VHC de génotype 1a.
Dans la Partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 1 ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec
ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. Les patients infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu
Viekirax avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. L’âge médian des patients traités (N = 233)
était de 49 ans (intervalle : 26 à 69) ; 10 % étaient noirs ; 12 % avaient une cirrhose compensée ; 66 %
étaient naïfs de traitement ; 32 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 2 %
étaient en échec à un précédent traitement par le sofosbuvir.
Le Tableau 17 montre l’analyse principale d’efficacité basée sur la RVS12 réalisée chez les patients
avec une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 ayant reçu le traitement recommandé
dans la Partie 2 de l’étude TURQUOISE-I.
54
Tableau 17.
Évaluation de la RVS12 chez les patients co-infectés par un VHC de génotype 1
et le VIH-1 inclus dans la Partie 2 de l’étude TURQUOISE-I
Viekirax et dasabuvir
avec/sans ribavirine
pendant 12 ou
24 semaines
N = 200
a
194/200 (97,0) [93,6 à
98,6]
1
1
4
Critère d’évaluation
RVS12, n/N (%) [IC à 95 %]
Résultat chez les patients sans RVS12
Échec virologique pendant le traitement
Rechute post-traitement
Autre
b
a.
b.
Inclut tous les patients VHC de génotype 1 de la Partie 2, sauf les patients du Bras G qui n’ont pas reçu le
traitement recommandé.
Inclut les patients ayant arrêté l’étude en raison d’un événement indésirable, d’une perte de vue au suivi
ou du retrait du patient, ainsi que les patients avec une réinfection.
Les analyses d’efficacité réalisées sur d’autres parties de l’étude ont démontré des taux de RVS12
pareillement élevés. Dans la Partie 1a, la RVS12 a été atteinte par 29/31 (93,5 %) patients du bras
12 semaines (IC à 95 % : 79,3 % à 98,2 %) et par 29/32 (90,6 %) patients du bras 24 semaines (IC à
95 % : 75,8 % à 96,8 %). Il y a eu 1 rechute dans le bras 12 semaines et 1 échec virologique pendant le
traitement dans le bras 24 semaines. Dans la Partie 1b, la RVS12 a été atteinte par 22/22 (100 %)
patients (IC à 95 % : 85,1 % à 100 %). Dans la Partie 2, la RVS12 a été atteinte par 27/28 (96,4 %)
patients avec une co-infection par le VHC GT4 et le VIH-1 (IC à 95 % : 82,3 % à 99,4 %) et il n’y a
eu aucun échec virologique.
Les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont donc concordé avec ceux
observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC.
CORAL-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV, au moins 3 mois après
transplantation hépatique ou 12 mois après transplantation rénale
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine (dose de
ribavirine choisie par l’investigateur) pour une infection par le génotype 1 et le génotype 4
Des patients transplantés hépatiques, sans cirrhose et ayant une infection par le génotype 1, ont été
traités par Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans RBV. Les transplantés
hépatiques avec une cirrhose ont été traité par Viekirax et le dasabuvir avec RBV (génotype 1a
pendant 24 semaines [n = 4], génotype 1b pendant 12 semaines [n = 2]). Les patients transplantés
rénaux sans cirrhose ont été traités pendant 12 semaines (avec RBV pour le génotype 1a [n = 9], sans
RBV pour le génotype 1b [n = 3]). Les patients transplantés hépatiques avec une infection par le
génotype 4 ont été traités par Viekirax avec RBV (non cirrhotiques pendant 12 semaines [n = 2] et
cirrhotiques pendant 24 semaines [n = 1]). La dose de ribavirine a été laissée à la discrétion de
l’investigateur, la majorité des patients recevant 600 à 800 mg par jour en dose initiale et la majorité
des patients recevant également 600 à 800 mg par jour à la fin du traitement.
Au total, 129 patients ont été traités, 84 avec une infection par le génotype 1a, 41 par le génotype 1b, 1
par un autre génotype 1, 3 par le génotype 4. Au total, 61 % avait un stade de fibrose F0-F1, 26 % F2,
9 % F3 et 4 % F4. 61 % avaient été précédemment traités pour une infection par le VHC avant la
transplantation. Concernant les médicaments immunosuppresseurs, la majorité des patients prenaient
du tacrolimus (81 %), les autres de la ciclosporine.
55
Parmi tous les patients infectés par le génotype 1 après transplantation hépatique, 111/114 (97,4 %)
ont atteint une RVS12 ; il y a eu 2 rechutes post-traitement et 1 échec virologique pendant le
traitement. Parmi les patients infectés par un génotype 1 après transplantation rénale, 9/12 (75 %) ont
atteint une RVS12 ; il n’y a eu en revanche aucun échec virologique. Les 3 (100 %) patients avec une
infection par le génotype 4 après une transplantation hépatique ont atteint une RVS12.
Étude clinique chez des patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes
Dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC
de génotype 1, sans cirrhose, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses
stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine +/- naloxone (N = 19) ont reçu Viekirax et le
dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans
(intervalle : 26 à 64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients
(86,8 %) avait un taux initial d’ARN-VHC d’au moins 800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient
infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en
pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.
Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n’a présenté d’échec
virologique pendant le traitement ou de rechute.
RUBY-I : patients naïfs de traitement ou préalablement traités par pegIFN + RBV avec ou sans
cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal
Méthodologie : multicentrique, en ouvert
Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans RBV pendant 12 ou 24 semaines
Les termes insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale de stade terminal incluaient les maladies
rénales chroniques de stade 4 définies par un DFG < 30-15 ml/min/1,73 m² ou les maladies rénales
chronique de stade 5 définies par un DFG < 15 ml/min/1,73 m² ou nécessitant une hémodialyse. L’âge
médian des patients traités (N=68) était de 58 ans (intervalle : 32 à 77 ans) ; 83,3% étaient des
hommes ; 58,8 % étaient noirs ; 73,5 % des patients étaient infectés par une VHC de génotype 1a ;
75,0 % avaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 69,1 % étaient sous hémodialyse.
Soixante-quatre des 68 (94,1 %) patients ont obtenu une RVS12. Un patient a rechuté à la semaine 4
post-traitement, 2 patients ont arrêté prématurement le traitement et les données de RVS12 sont
manquantes pour 1 patient.
Voir également la rubrique 4.8 pour les données relatives à la sécurité d’emploi dans RUBY-I.
Dans une autre étude de phase 3b menée en ouvert évaluant 12 semaines de traitement par Viekirax
avec ou sans dasabuvir et sans RBV chez des patients non-cirrhotiques infectés par un VHC de
génotype 1a et 4 et ayant une insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5 (Ruby II), le taux de
RVS12 était de 94,4 % (17/18), avec aucun patient en échec virologique ou en rechute.
Études cliniques chez des patients infectés par le génotype 4 de l'hépatite C chronique
PEARL- I – génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
naïfs de traitement : Viekirax avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction
du poids du patient pendant 12 semaines
précédemment traités par pegIFN + RBV : Viekirax avec une dose de ribavirine
déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines
56
L'âge médian des patients (N = 135) était de 51 ans (intervalle : 19 à 70) ; 63,7 % étaient naïfs de
traitement, 17,0 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 6,7 % étaient
répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 12,6 % étaient rechuteurs après le
traitement par PegIFN/RBV ; 65,2 % étaient des hommes ; 8,9 % étaient noirs ; 69,6 % présentaient
des taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 6,7 % étaient atteints de fibrose en pont
(F3).
Tableau 18. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou
précédemment traités par PegIFN/RBV dans l'étude PEARL I
Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir* pendant 12 semaines
Résultat du traitement
Naïfs de traitement
Avec RBV
n/N
RVS12 globale
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
42/42
0/42
0/42
0/42
%
100 %
0
0
0
Naïfs de traitement
Sans RBV
n/N
40/44
1/44
2/44
1/44
%
90,9 %
2,3 %
4,5 %
2,3 %
Pré-traités par
PegIFN + RBV
Avec RBV
n/N
%
49/49
0/49
0/49
0/49
100 %
0
0
0
* Comprimés d'ombitasvir, comprimés de paritaprévir et gélules de ritonavir administrés séparément.
AGATE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient
pendant 12 ou 16 semaines
L'âge médian des patients était de 56 ans (intervalle : 32 à 81) ; 50 % étaient naïfs de traitement, 28 %
étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 10 % étaient répondeurs partiels à
un précédent traitement par PegIFN/RBV, 13 % étaient rechuteurs après le traitement par
PegIFN/RBV ; 70 % étaient des hommes ; 17 % étaient noirs ; 73 % présentaient des taux d'ARN-
VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 17 % avaient un taux plaquettaire inférieur à 90x10
9
/L ;
et 4% avaient un taux d’albumine inférieur à 3.5 mg/dL.
Tableau 19. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec cirrhose
compensée
Ombitasvir + Paritaprévir + Ritonavir avec RBV
12 semaines
16 semaines
97% (57/59)
98% (60/61)
2 (1/59)
0 (0/57)
2 (1/59)
0 (0/61)
0 (0/59)
2 (1/61)
RVS12 % (n/N)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
Rechute
Autre
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Viekirax dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
57
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de Viekirax et dasabuvir ont été évaluées chez des
patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 présente les C
max
et
ASC moyennes de multiples doses de Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec
dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.
Tableau 20. Moyenne géométrique de C
max
, ASC pour de multiples doses de Viekirax
150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la
nourriture chez des volontaires sains
C
max
(ng/ml) (% CV)
Ombitasvir
Paritaprévir
Ritonavir
Absorption
Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après une administration orale avec une T
max
moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l’exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement
à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionnelle à
la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois supérieure
pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours
d'administration.
La biodisponibilité absolue de l’ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 %
lorsqu’ils étaient administrés sous forme de Viekirax avec de la nourriture.
Effet du paritaprévir/ritonavir sur l’ombitasvir et le dasabuvir
En présence de paritaprévir/ritonavir, l’exposition au dasabuvir a diminué d’environ 50 % à 60 %
tandis que l’exposition à l’ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.
Effet de l’ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir
En présence d’ombitasvir, l’exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à
27 %), tandis que l’exposition au dasabuvir a augmenté d’environ 30 %.
Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l’ombitasvir
En présence de dasabuvir, l’exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que
l’exposition à l’ombitasvir n’a pas été modifiée.
Effets de l'alimentation
Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les
études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec
de la nourriture.
La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir
jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de
l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur
modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal
versus
environ 1 000 kcal). En vue de maximiser
58
ASC (ng*hr/ml) (% CV)
1420 (36)
6990 (96)
9470 (41)
127 (31)
1470 (87)
1600 (40)
l'absorption, Viekirax doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou
en calories.
Distribution
L’ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La
liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants
rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes
allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués
dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques
humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était
d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à
99 %.
Des données
in vitro
indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires
d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.
Biotransformation
Ombitasvir
L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à
l’administration d'une dose unique de 25 mg de
14
C-ombitasvir, la molécule mère inchangée était
responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été
identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou
d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.
Paritaprévir
Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le
CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de
14
C
paritaprévir/ritonavir chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine
d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été
identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites
ne devraient pas avoir d'activité antivirale.
Ritonavir
Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le
CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg
d'une solution orale de
14
C-ritonavir chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.
Élimination
Ombitasvir
Suite à l’administration d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie
plasmatique moyenne de l’ombitasvir était d’environ 21 à 25 heures. Après administration d’une dose
unique de 25 mg de
14
C-ombitasvir, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et
2 % dans l’urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale
récupérée dans les fèces, ce qui indique que l’excrétion biliaire est une voie d’élimination majeure de
l’ombitasvir.
Paritaprévir
59
Suite à l'administration d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie
plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Suite à l'administration d'une dose de
200 mg de
14
C -paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité était retrouvée
dans les fèces, la radioactivité étant limitée (8,8 %) dans l'urine. Le paritaprévir est éliminé par deux
voies : le métabolisme et l’excrétion biliaire de la molécule initiale.
Ritonavir
Suite à l'administration d’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du
ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de
14
C -ritonavir, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était
excrétée dans l'urine.
Données d’interaction
in vitro
L’ombitasvir et le paritaprévir n’inhibent pas le transporteur d’anions organiques (OAT1)
in vivo
et ne
devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur
d’anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug
and toxin extrusion
proteins)
aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n’inhibe pas OAT1 et il n’est pas
attendu qu’il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement
pertinentes.
Populations particulières
Sujets âgés
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une
augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase3)
entrainerait approximativement une variation de 10 % de l’exposition à l’ombitasvir et une variation
≤ 20 % de l’exposition au paritaprévir. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients >
75 ans.
Sexe ou poids
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l’ombitasvir de 55 % supérieure, au
paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de
sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n’est nécessaire. Une variation de
poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation <
10 % de l’exposition à l’ombitasvir et pas de variation de l’exposition au paritaprévir. Le poids n’est
pas un facteur prédictif significatif de l’exposition au ritonavir.
Race ou ethnie
Selon l’analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients asiatiques avaient une augmentation de l’exposition à l’ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure,
et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques.
L’exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.
Insuffisance rénale
Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement
significatives. Des données limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale
n’indiquent pas de variation cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients.
Aucun ajustement posologique de Viekirax avec ou sans dasabuvir n'est nécessaire chez les patients
60
atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou d’insuffisance rénale terminale traités par
dialyse (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg,
avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère
(ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).
Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir
L’exposition à l’ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère
était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de C
max
pour le
paritaprévir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs
de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement
d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir
augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de C
max
et de l'ASC étaient
supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 114 % chez les
patients atteints respectivement d’une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Suite à l'administration de Viekirax
Suite à l'administration de Viekirax, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au
ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à
celles observées lorsque Viekirax était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme
étant cliniquement significatives.
Insuffisance hépatique
Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir
100 mg, avec le dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients non – infectés par le VHC atteints
d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la C
max,
et de l'ASC
du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à
8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la C
max,
et de
l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement,
les valeurs moyennes de la C
max
et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en
comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes de C
max
et de l'ASC du
paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la C
max
du ritonavir étaient 35 %
inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la C
max
et de l'ASC
de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une
fonction hépatique normale. Par conséquent, Viekirax ne doit pas être utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients infectés par le VHC, comparativement aux patients sans cirrhose, l’ASC du
paritaprévir a augmenté de 2,2 à 2,4 fois chez les patients atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh
A) et de 3 à 4 fois chez ceux atteints de cirrhose Child-Pugh B.
Suite à l'administration de Viekirax
61
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg, et ritonavir 100 mg
n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée
(Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C). Les résultats de l'évaluation pharmacocinétique de
l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir
400 mg peuvent être extrapolés à l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de
ritonavir 100 mg.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Viekirax n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (voir
rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Ombitasvir
L'ombitasvir et ses principaux métabolites humains inactifs (M29, M36) n'ont pas eu d’effet
génotoxique lors d'une série de tests réalisés
in vitro
ou
in vivo,
comprenant des tests de mutation
génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et
un test
in vivo
du micronoyau chez la souris.
L'ombitasvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois menée chez la souris
transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (150 mg/kg/jour), aboutissant à des
expositions ASC environ 26 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique
recommandée de 25 mg.
De même, l’ombitasvir ne s’est pas révélé carcinogène lors d’une étude à 2 ans réalisée chez le rat, et
ce jusqu’à l’administration de la posologie la plus élevée testée (30 mg/kg/jour), aboutissant à des
expositions à l’ombitasvir environ 16 fois supérieures à celle observées chez l’homme recevant une
dose de 25 mg.
L’ombitasvir a induit des malformations chez les lapins ayant été exposés à des doses engendrant des
ASC 4 fois plus élevées à celles observées à la dose clinique recommandée. Les malformations de
faible incidence étaient principalement ophtalmiques (microphtalmie) et dentaires (absence des
incisives). Chez la souris, l’incidence des paupières ouvertes était augmentée chez les fœtus des mères
traitées par l’ombitasvir ; cependant, le lien de causalité avec le traitement est incertain. Les
principaux métabolites humains inactifs de l'ombitasvir n'ont pas eu d'effet tératogène chez la souris à
des expositions environ 26 fois plus élevées par rapport à celles observées chez l'homme à la dose
clinique recommandée. L’ombitasvir n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez la souris.
L'ombitasvir inchangé était le composant prédominant observé dans le lait de rates, sans effet sur la
progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé de l'ombitasvir ne traversait quasiment pas le
placenta des rates gestantes.
Paritaprévir/ritonavir
Le paritaprévir s’est révelé être génotoxique lors d’un test
in vitro
d'aberration chromosomique sur des
lymphocytes humains. Le paritaprévir n’a pas eu d’effet génotoxique lors d’un test de mutation sur
bactéries, et sur deux tests
in vivo
de génotoxicité (test de micronoyaux sur moelle osseuse de rat et
test des comètes sur foie de rat).
Le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d’effet carcinogène lors d'une étude de 6 mois chez la souris
transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (300 mg/30 mg /kg/jour), donnant lieu à
des expositions ASC au paritaprévir environ 38 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la
dose recommandée de 150 mg. De même, le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet carcinogène lors
d'une étude de 2 ans menée chez le rat, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée
62
(300 mg/30 mg/kg/jour), donnant lieu à des expositions ASC au paritaprévir environ 8 fois supérieures
à celles observées chez l'homme à la dose de 150 mg.
Le paritaprévir/ritonavir a induit des malformations (paupières ouvertes) de faible incidence chez la
souris exposée à des doses 32 à 8 fois supérieures à celles observées chez l’homme à la dose clinique
recommandée. Le paritéprévir/ritonavir n’a pas eu d’effet sur la viabilité embryofoetale ou sur la
fertilité lorsqu’il était évalué chez le rat exposé à des doses 2 à 8 fois supérieures à celles observées
chez l’homme à la dose clinique recommandée.
Le paritaprévir et le produit de son hydrolyse, M13, étaient les principaux composants observés dans
le lait des rates, sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé du paritaprévir ne
traversait quasiment pas le placenta chez les rates gestantes.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu :
Copovidone
Tocofersolan
Monolaurate de propylène glycol
Laurate de sorbitane
Silice colloïdale anhydre (E 551)
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Alcool polyvinylique (E 1203)
Macrogol (3350)
Talc (E 553b)
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.
Boîte de 56 comprimés (conditionnement multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés
chacune).
63
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
64
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
65
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
Directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
66
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
67
A. ÉTIQUETAGE
68
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Étui extérieur multiple contenant 56 (4 boîtes de 14) comprimés pelliculés – avec cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 56 comprimés pelliculés (4 boîtes de 14)
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
deux
comprimés le matin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUEET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
69
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
viekirax
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Étui intérieur de conditionnement multiple de 14 comprimés pelliculés – sans cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d’ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
deux
comprimés le matin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
71
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
viekirax
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
72
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
73
B. NOTICE
74
Notice : Information du patient
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
˗
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
˗
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
˗
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
˗
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Viekirax et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viekirax
3.
Comment prendre Viekirax
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Viekirax
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Viekirax et dans quel cas est-il utilisé
Viekirax contient les substances actives ombitasvir, paritaprévir et ritonavir. C’est un médicament
antiviral utilisé pour traiter les adultes atteints d'hépatite C chronique (long terme) (une maladie
infectieuse qui endommage le foie, causée par le virus de l’hépatite C).
L’action combinée des trois substances actives empêche le virus de l’hépatite C de se multiplier et
d’infecter de nouvelles cellules, éliminant ainsi au bout d’un certain temps le virus de votre sang.
L’ombitasvir et le paritaprévir bloquent deux protéines essentielles à la multiplication du virus. Le
ritonavir agit en tant que « potentialisateur » pour prolonger l’action du paritaprévir dans l’organisme.
Les comprimés de Viekirax sont pris avec d'autres médicaments antiviraux tels que le dasabuvir et la
ribavirine. Votre médecin vous parlera des médicaments à prendre avec Viekirax.
Il est très important que vous lisiez également les notices des autres médicaments antiviraux que vous
prenez avec Viekirax. Si vous avez des questions à propos des médicaments que vous prenez,
n’hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viekirax
Ne prenez jamais Viekirax :
Si vous êtes allergique à l'ombitasvir, au paritaprévir, au ritonavir ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez des problèmes de foie modérés à sévères autres que l’hépatite C.
Si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans le tableau suivant. Des effets graves ou
engageants le pronostic vital peuvent survenir si Viekirax est pris avec ces médicaments. Ces
médicaments peuvent modifier la façon dont Viekirax agit et Viekirax peut modifier la façon
dont ces autres médicaments agissent.
Médicaments à ne jamais prendre avec Viekirax
Médicament ou substance active
Utilisation du médicament
75
alfusozine
Amiodarone, disopyramide, dronédarone
astémizole, terfénadine
atorvastatine, lovastatine, simvastatine,
lomitapide
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
cisapride
clarithromycine, acide fusidique,
rifampicine, télithromycine
colchicine chez les patients ayant des
problèmes sévères de foie ou de reins
conivaptan
éfavirenz, étravirine, lopinavir/ritonavir,
saquinavir, tipranavir, névirapine,
indinavir, cobicistat
apalutamide, enzalutamide
ergotamine, dihydroergotamine
ergonovine, méthylergométrine
médicaments contenant de
l’éthinylestradiol tels que la plupart des
pilules contraceptives et des anneaux
vaginaux utilisés pour la contraception
itraconazole, kétoconazole, posaconazole,
voriconazole
midazolam, triazolam (quand il est pris par
voie orale)
mitotane
Pimozide, lurasidone
quétiapine
traitement d'une augmentation du volume
de la prostate
traitement utilisé pour corriger les
battements du cœur irréguliers
traitement des symptômes d'allergie. Ces
médicaments peuvent parfois être obtenus
sans ordonnance.
traitement de l’hyperlipidémie (réduction
du cholestérol dans le sang)
traitement de l'épilepsie
traitement pour soulager certains
problèmes d’estomac
traitement des infections bactériennes
traitement des crises de goutte
traitement pour faire revenir à la normale le
taux de sodium dans le sang
traitement de l'infection par le VIH
traitement du cancer de la prostate
traitement des migraines, maux de tête
traitement utilisé lors de l'accouchement
contraception
traitement des infections fongiques
(champignons)
traitement de l'anxiété ou des troubles du
sommeil
pour les symptômes des cancers malins des
glandes surrénales
traitement de la schizophrénie
traitement de la schizophrénie, des troubles
bipolaires et des troubles dépressifs
majeurs
Traitement utilisé pour corriger les
battements de cœurs irréguliers ou le
paludisme
traitement des angors chroniques (douleur
de la poitrine)
traitement de l'asthme
traitement utilisé pour traiter un trouble
cardiaque et pulmonaire appelé
« hypertension artérielle pulmonaire »
quinidine
ranolazine
salmétérol
sildénafil
76
millepertuis (hypericum
perforatum)
ticagrélor
médicament à base de plantes indiqué pour
l'anxiété et la dépression légère. Ce
médicament est disponible sans
ordonnance
traitement utilisé pour arrêter la
coagulation du sang
Ne prenez jamais Viekirax si l'une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Viekirax :
-
si vous êtes atteint d’une maladie du foie autre que l’hépatite C ;
-
si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l’hépatite B, car votre médecin
peut vouloir vous surveiller étroitement.
-
si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus
étroitement surveillés et/ou que vos médicaments contre le diabète soient ajustés après le début
du traitement par Viekirax. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
Viekirax.
Lorsque vous prenez Viekirax avec le dasabuvir, informez votre médecin si vous présentez l’un des
symptômes suivants car cela pourrait être un signe d’aggravation des problèmes de foie :
˗
vous avez des nausées (mal au cœur), des vomissements ou une perte d’appétit ;
˗
vous remarquez un jaunissement de votre peau ou du blanc de l’œil ;
˗
vos urines sont plus foncées que d’habitude ;
˗
vous êtes confus(e) ;
˗
vous remarquez un gonflement de votre région abdominale.
Si vous êtes concerné(e) par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
Prevenez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
dépressions, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains
patients prenant ce médicament, en particulier chez les patients avec des antécédents de dépression ou
de maladie psychiatrique ou chez les patients prenant de la ribavirine en association avec ce
traitement. Vous ou votre soignant devez également infomer immédiatement votre médecin de tout
changement de comportement ou d’humeur et de toutes pensées suicidaires que vous pourriez avoir.
Analyses de sang
Votre médecin demandera la réalisation d'analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
Viekirax. Il pourra ainsi :
Déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec Viekirax, et pendant combien de
temps.
Confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
votre organisme.
Vérifier la présence éventuelle d'effets indésirables de Viekirax ou des autres médicaments
antiviraux qu'il vous a prescrit avec Viekirax (tels que « dasabuvir » et « ribavirine »).
Enfants et adolescents
Ne donnez jamais Viekirax à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de
Viekirax chez les enfants et adolescents n'a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Viekirax
77
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou avant de prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments
ne doivent jamais
être pris avec Viekirax, voir le tableau précédent
« Médicaments à ne jamais prendre avec Viekirax ».
Informez votre médecin ou votre pharmacien
avant de prendre Viekirax, si vous prenez l'un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Il est possible que votre médecin ait besoin de
modifier la dose de ces médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre
Viekirax si vous utilisez également un contraceptif hormonal. Voir la rubrique sur la contraception ci-
dessous.
78
Informez votre médecin de la prise des médicaments suivants avant de prendre Viekirax
Médicament ou substance active
alprazolam, diazépam
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
cyclobenzaprine, carisoprodol
colchicine pour les patients dont les fonctions rénales et
hépatique sont normales
digoxine, amlodipine, nifédipine, valsartan, diltiazem,
vérapamil, candesartan, losartan
encorafenib
furosémide
fostamatinib
hydrocodone
lévothyroxine
rilpivirine, darunavir, atazanavir
oméprazole, lansoprazole, ésoméprazole
ibrutinib imatinib
fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine
dabigatran
fexofénadine
S-méphénytoïne
sulfasalazine
répaglinide
érythromycine
stéroïdes ou cortico-stéroïdes (tels que la fluticasone)
trazodone
warfarine et autres médicaments similaires appelés anti-
vitamine K*
Utilisation du médicament
traitement de l'anxiété, des crises d'angoisse et
des troubles du sommeil
traitement immunosuppresseur (blocage de
l'activité du système immunitaire)
traitement des spasmes musculaires
traitement des crises de goutte ou de la fièvre
méditérranéenne familiale
traitement de problèmes cardiaques ou de
pression artérielle élevée
traitement du cancer de la peau
traitement de l'accumulation excessive de
liquides dans l'organisme
traitement de la diminution du nombre de
plaquettes
traitement de la douleur
traitement des troubles thyroïdiens
traitement de l'infection par le VIH
traitement des ulcères de l’estomac et d'autres
problèmes de l’estomac
traitement de certains cancers du sang
traitement de l’hyperlipidémie (réduction du
cholestérol dans le sang)
traitement pour fluidifier le sang
traitement du rhume des foins
traitement de l’épilepsie
traitement des maladies inflammatoires de
l’intestin
traitement pour faire baisser les taux de
glycémie
traitement des infections bactériennes
traitement de nombreuses pathologies dont
des maladies graves et allergies
traitement de l’anxiété et de la dépression
traitement pour fluidifier le sang
* Votre medecin peut augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le mécanisme
de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
79
Grossesse et contraception
Les effets de Viekirax pendant la grossesse ne sont pas connus. Viekirax ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse ou chez des femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
o
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement. Les contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol ne peuvent pas être utilisés en
association avec Viekirax. Demandez à votre médecin de vous indiquer la contraception la plus
adaptée à votre situation.
Des précautions particulières sont nécessaires si Viekirax est pris en association avec de la ribavirine.
La ribavirine peut causer des malformations congénitales graves. La ribavirine persiste un long
moment dans le corps après l’arrêt du traitement, et par conséquent une contraception efficace est
nécessaire pendant le traitement et pendant un certain temps après l’arrêt de celui-ci.
Il y a un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est administrée à une femme
démarrant une grossesse.
Il y a également un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est prise par un
patient dont la partenaire féminine démarre une grossesse.
Lisez très attentivement la rubrique « Contraception » de la notice de la ribavirine. Il est
important que les hommes comme les femmes lisent les informations.
Si vous ou votre partenaire démarrez une grossesse pendant le traitement par Viekirax et la
ribavirine ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter votre médecin immédiatement.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Viekirax. On ignore si les substances actives de
Viekirax (ombitasvir, paritaprévir et ritonavir) passent dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients ont signalé qu’ils se sentaient très fatigués en prenant Viekirax avec d’autres
médicaments pour traiter leur hépatite C. Si vous ressentez de la fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez
pas de machines.
3.
Comment prendre Viekirax
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Les comprimés de Viekirax sont généralement pris avec d’autres médicaments antiviraux tels que
« dasabuvir » et « ribavirine ».
Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de deux comprimés en une prise le matin.
Comment prendre Viekirax
Prenez les comprimés le matin avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
Vous ne devez pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car ils pourraient avoir un goût
amer.
Combien de temps prendre Viekirax
Vous allez prendre Viekirax pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de
votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre Viekirax sans l'autorisation de votre médecin. Il
est très important pour vous de prendre la totalité du traitement. C'est ainsi que les médicaments auront
le plus de chances d’éliminer l'infection par le virus de l'hépatite C.
80
Si vous avez pris plus de Viekirax que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre
médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Conservez la boîte du médicament avec vous afin de
pouvoir facilement décrire ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Viekirax
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre
prochaine dose doit être prise dans :
Plus de 12 heures
- prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
Moins de 12 heures
- ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude
avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Arrêtez de prendre Viekirax et parlez-en à votre médecin ou demandez immédiatement une aide
médicale si l’une des situations suivantes se produit :
Effets indésirables lors de la prise de Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans
ribavirine :
Fréquence indéterminée :
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Réactions allergiques graves, les signes peuvent inclure :
o
Difficulté à respirer ou à avaler
o
Vertiges ou étourdissements, qui peuvent être dus à une pression artérielle basse
o
Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
o
Rash et démangeaisons cutanées
Aggravation de la fonction hépatique. Les symptômes incluent :
o
Des nausées, des vomissements ou une perte d’appétit
o
Un jaunissement de la peau ou des yeux
o
Des urines plus sombres que la normale
o
Confusion
o
Gonflement dans la zone de l’estomac
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien.
Effets indésirables associés à la prise de Viekirax avec dasabuvir :
Fréquent :
pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Démangeaisons.
Rare :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
o
Gonflement des couches de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le
visage, la langue ou la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer
(angiœdème)
Effets indésirables associés à la prise de Viekirax avec dasabuvir et ribavirine :
Très fréquent :
pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
81
Sensation de grande fatigue
Sensation de mal au cœur (nausées)
Démangeaisons
Troubles du sommeil (insomnie)
Sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
Diarrhée
Fréquent :
pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Anémie (faible nombre de globules rouges dans le sang)
Vomissements
Peu fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
Déshydratation
Rare :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
o
Gonflement des couches de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le
visage, la langue ou la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer
(angiœdème)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez aussi déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit
en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations
sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Viekirax
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après ‘EXP’. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Viekirax
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de ritonavir.
Les autres composants sont :
˗ Comprimé nu : copovidone, tocofersolan, monolaurate de propylène glycol, monolaurate
de sorbitane, silice colloïdale anhydre (E 551), fumarate de stéaryle sodique.
˗ Pelliculage du comprimé : alcool polyvinylique (E 1203), macrogol (3350), talc (E 553b),
dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer rouge (E 172).
Comment se présente Viekirax et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Viekirax sont de couleur rose, de forme oblongue, de 18,8 mm x
10,0 mm de dimensions et portent la mention « AV1 ». Les comprimés de Viekirax sont emballés dans
des plaquettes contenant 2 comprimés. Chaque boîte contient 56 comprimés (conditionnement
multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
82
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
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Česká republika
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83
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
84
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg, comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions,
portant la mention « AV1 » gravée sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Viekirax est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques 4.4 et 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par Viekirax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose orale recommandée de Viekirax est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par
jour avec de la nourriture.
Viekirax doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par
le VHC (voir Tableau 1).
Population de patients
Traitement*
Durée
12 semaines
Un traitement de 8 semaines peut
Génotype 1b,
être envisagé chez les patients naïfs
sans cirrhose ou avec cirrhose
Viekirax + dasabuvir
infectés par le VHC de génotype 1b
compensée
avec une fibrose légère ou
modérée** (voir l'étude GARNET
en rubrique 5.1)
Génotype 1a,
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
12 semaines
sans cirrhose
Génotype 1a,
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
24 semaines (voir rubrique 5.1)
avec cirrhose compensée
Génotype 4, sans cirrhose ou avec
Viekirax + ribavirine
12 semaines
cirrhose compensée
* Remarque : suivre les recommandations posologiques pour le génotype 1a pour les patients infectés par un
sous-type inconnu du génotype 1 ou par différents sous-type du génotype 1.
** Lors de l'évaluation de la sévérité de la maladie hépatique par des méthodes non invasives, une combinaison
de biomarqueurs sanguins ou la combinaison de la mesure de la dureté du foie et d'un test sanguin améliorent la
précision et devraient être entrepris avant le traitement de 8 semaines chez tous les patients atteints de fibrose
modérée.
Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y
compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.
Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de Viekirax, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de
12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise de Viekirax, la dose oubliée NE DOIT
PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique
habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.
Populations particulières
Co-infection par le VIH-1
Les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1 doivent être suivies. Pour les
recommandations posologiques concernant les médicaments antiviraux contre le VIH, se référer aux
rubriques 4.4 et 4.5. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques 4.8 et 5.1.
Patients transplantés hépatiques
Un traitement par Viekirax et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant
24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Viekirax en
association avec la ribavirine est recommandée dans l'infection par le genotype 4. Une dose plus faible
de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients
transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients
recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique 5.1). Pour les recommandations posologiques
concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique 4.5.
Sujets âgés
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (voir
rubrique 5.2). Pour les patients devant être traités par la ribavirine, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant son utilisation chez les
patients atteints d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Viekirax n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A).Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Viekirax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils
doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le
comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec de la
nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique 5.2).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) (voir rubrique 5.2).
Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux
combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des
concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-
administrés avec Viekirax (voir rubrique 4.5). Des exemples sont présentés ci-dessous.
Substrats du CYP3A4 :
chlorhydrate d'alfuzosine
amiodarone, disopyramide, dronédarone, quinidine, ranolazine
astémizole, terfénadine
cisapride
colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine
acide fusidique
lomitapide
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
lurasidone
midazolam oral, triazolam
pimozide
quétiapine
salmétérol
sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)
ticagrélor
L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des
inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de
l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-
administrés (voir rubrique 4.5). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés
contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inducteurs enzymatiques :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
éfavirenz, névirapine, étravirine
apalutamide, enzalutamide
mitotane
rifampicine
millepertuis (Hypericum perforatum)
Il est attendu que l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments
qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir
et ne doivent pas être co-administrés avec Viekirax (voir rubrique 4.5). Des exemples d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.
Inhibiteurs du CYP3A4 :
cobicistat
indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
clarithromycine, télithromycine
conivaptan
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
Viekirax n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres
médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une
transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients
traités par Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients
présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant
l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir un lien de causalité en raison de la maladie
hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Viekirax est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère
(Child-Pugh B ou C) (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.2).
Une surveillance de l'apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation
hépatique doit être effectuée (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice
oesophagienne).
Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au
cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque
cliniquement indiqué.
Le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation
hépatique.
Élévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations
transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez
environ 1% des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont
généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante
de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement
par Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine.
Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux
combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique 4.3). En revanche,
le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux
généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique, et
les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de
médicaments contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).
Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (c.-à-d. la plupart des
contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre
méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non
hormonales) avant l'instauration du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir rubriques 4.3
et 4.5).
Bien que les élévations des ALAT associées à Viekirax et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les
patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels
que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels
qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces
symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients
non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut
entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.
Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique 4.6.
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine, voir
rubrique 4.6 et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des
informations supplémentaires.
Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de Viekirax et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, le
sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du
CYP3A par le ritonavir (voir rubrique 4.5). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital
Eviter l'utilisation concomitante du tracrolimus ou du sirolimus avec Viekirax et le dasabuvir à moins
que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec
Viekirax et le dasabuvir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations
posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique 4.5.
L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations
appropriées pour ajuster la posologie.
Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès
l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec Viekirax et le dasabuvir et la dose
et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin. Les patients doivent être surveillés
fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au
tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du
sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.
Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir
rubrique 4.2. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique 5.1.
L'efficacité de Viekirax n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5
et 6 ; par conséquent Viekirax ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces
génotypes viraux.
Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité de Viekirax ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la
ribavirine. La co-administration de Viekirax avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et, ne peut
donc, pas être recommandée.
Retraitement
L'efficacité de Viekirax chez les patients préalablement traités par Viekirax ou par des médicaments
des mêmes classes que Viekirax (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant
les résistances croisées, voir également la rubrique 5.1.
Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)
L'administration de Viekirax en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de
glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux
glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction
surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante
de Viekirax et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le
bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir
rubrique 4.5).
Utilisation avec la colchicine
L'interaction entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un
traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine
ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une
fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique 4.5). Chez les patients ayant une insuffisance
Utilisation avec des statines
La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Rosuvastatine
Il est attendu que Viekirax avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine.
Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne
maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique 4.5, Tableau 2). L'augmentation de
l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec Viekirax sans dasabuvir est
moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit
être de 10 mg (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Pitavastatine et fluvastatine
Les interactions entre la pitavastatine et la fluvastatine et Viekirax n'ont pas été étudiées.
Théoriquement, il est attendu que Viekirax avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la
pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/
fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Viekirax. Si un traitement par statine
est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de
pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique 4.5, Tableau 2).
Traitement des patients co-infectés par le VIH
Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe Viekirax, peut entraîner des
résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement
antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne
doivent pas être traités par Viekirax.
Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-
infection par le VIH (pour plus de détails voir la rubrique 4.5, Tableau 2).
L'atazanavir peut être utilisée en association avec Viekirax et le dasabuvir, s'ils sont administrés en
même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont
apportés quotidiennement par Viekirax. L'association comporte une augmentation des risques
d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait
partie du traitement pour l'hépatite C.
Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux
IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps que Viekirax et dasabuvir. A
noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés
quotidiennement par Viekirax.
Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le
saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun
problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24
semaines.
L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en
association avec Viekirax et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si
un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut
augmenter davantage et cette association n'est, par conséquent, pas recommandée. La rilpivirine doit
être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés
pendant ou après le traitement par des médicaments antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB
doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le
VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent, donc, être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d'idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été
rapportés lors du traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec la ribavirine dans
la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie psychiatrique et/ou d'abus de
substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité avec le traitement par Viekirax avec
ou sans dasabuvir ne peut être exclu. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des
antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être
informés qu'ils doivent signaler au prescripteur tout changement de comportement ou d'humeur et
toute idée suicidaire.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Viekirax peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu'ils sont co-administrés, ils exercent des
effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique 5.2). Par conséquent, le profil d'interaction des
médicaments doit être considéré comme une association.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'effets
indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec
l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des
exemples d'inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3.
Interactions pharmacocinétiques
Effets potentiels de Viekirax sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant
le ritonavir.
La rubrique ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels
agit Viekirax avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les
interactions potentielles avec d'autres médicaments et les recommandations posologiques.
Les substrats du CYP3A évalués dans les études d'interactions médicamenteuses qui peuvent
nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le
sirolimus, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l'alprazolam (voir Tableau 2). Exemples
d'autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance
clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et
le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d'interactions médicamenteuses
indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de
ces médicaments avec Viekirax avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).
Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1
Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le
paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d'OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur in vitro
d'OCT1, mais la conséquence clinique n'est pas connue. L'administration concomitante de Viekirax
avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d'OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1
ou d'OCT1 peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs
nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces
médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par exemple le valsartan).
Les substrats d'OATP1B1/3 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la
pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).
Médicaments transportés par la BCRP
In vivo le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration
concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la
BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement
posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et
certaines statines (voir Tableau 2).
Les substrats de la BCRP évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la
rosuvastatine (voir Tableau 2).
Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp
Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs in vitro de la P-gp, aucune
modification significative de l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été observée en cas
d'administration avec Viekirax et le dasabuvir. Cependant, l'administration concomitante de la
digoxine avec Viekirax sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques (voir Tableau 2). Viekirax peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments
sensibles à l'activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).
Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)
Le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1. L'administration
concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par
l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une
surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite
(par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au
raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d'interactions médicamenteuses.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur les expositions à la warfarine, un
substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9
(AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2
Viekirax administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un
substrat des CYP2D6 et CYP1A2. L'exposition à la cyclobenzaprine, substrat du CYP1A2, a diminué.
Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être nécessaires pour les autres
substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine). Il n'est pas attendu
de devoir ajuster la posologie des susbstrats du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et
le dextrométhorphane).
Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport
In vivo l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n'inhibent pas les transporteurs d'anions organiques
(OAT1) comme le montre l'absence d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les
études ont montré que l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des
transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des
transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations
cliniquement pertinentes.
Par conséquent, il n'est pas attendu que Viekirax avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les
médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique 5.2).
Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ombitasvir, de paritaprévir et de
dasabuvir
Médicaments inhibant le CYP3A4
L'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'inhibiteurs puissants du
CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique 4.3 et Tableau 2).
Inducteurs enzymatiques
L'administration concomitante de Viekirax avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs
enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir,
du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs
enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique 4.3 et dans le Tableau 2.
Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport
Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l'excrétion biliaire (substrat
des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en
cas d'administration concomitante de Viekirax avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs
modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou
OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente
de l'exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l'atazanavir, l'érythromycine, le
diltiazem ou le vérapamil).
Patients traités par les anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par Viekirax avec ou sans dasabuvir,
une surveillance étroite de l'INR (« International Normalised Ratio ») est recommandée.
Études d'interaction médicamenteuse
Les recommandations pour l'administration concomitante de Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'un
certain nombre de médicaments sont présentées dans le Tableau 2.
Si un patient traité par Viekirax avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou
initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement
posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent
être envisagés (Tableau 2).
Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Viekirax ou
Viekirax avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Viekirax ou
Viekirax avec dasabuvir.
Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à
90 %) l'effet sur la concentration de Viekirax avec ou sans dasabuvir et des médicaments
concomitants.
Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont
similaires (différence < 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Viekirax avec ou
sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le
traitement par Viekirax et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Viekirax sans dasabuvir avec les
médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour,
le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir), la rilpivirine,
l'abacavir/lamivudine, le dolutégravir, la metformine, le sulfaméthoxazole/triméthoprime, la
cyclobenzaprine, le carisoprodol, l'hydrocodone/paracétamol ou le diazépam. Ainsi, pour ces
médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Viekirax et le
dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Viekirax sans dasabuvir.
Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax et ASC) au paritaprévir, à
l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré ( = augmentation (supérieure à 20 %),
= diminution (de plus de 20 %), = aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste
n'est pas exhaustive.
Tableau 2. Interactions entre Viekirax avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments
Médicament/
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
ANTAGONISTES DES ALPHA 1-ADRENORECEPTEURS
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Alfuzosine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
alfuzosine
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3).
CYP3A par le
ritonavir
AMINOSALICYLATE
Sulfasalazine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Des précautions sont à
avec ou
prendre quand la
Mécanisme :
sans
sulfasalazine
sulfasalazine est co-
inhibition de la
dasabuvir
administrée avec
BCRP par le
Viekirax avec ou sans
paritaprévir, le
dasabuvir.
ritonavir et le
dasabuvir.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS A L'ANGIOTENSINE
Valsartan
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Une surveillance
Losartan
avec ou
clinique et une
Candésartan
sans
valsartan
réduction de dose sont
dasabuvir
losartan
recommandés lorsque
Mécanisme :
candésartan
Viekirax avec ou sans
inhibition du
dasabuvir est co-
CYP3A4 et/ou
administré avec les
de l'OATP1B
antagonistes des
par le
récepteurs à
paritaprévir.
l'angiotensine.
ANTI-ANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Disopyramide
avec ou
concomitante est
Dronédarone
sans
amiodarone
contre-indiquée (voir
Quinidine
dasabuvir
disopyramide
rubrique 4.3).
Ranolazine
dronédarone
quinidine
Mécanisme :
ranolazine
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Digoxine
Viekirax + digoxine
1,15
1,16
1,01
Bien qu'aucun
dasabuvir
(1,04-1,27)
(1,09-1,23)
(0,97-1,05)
ajustement
0,5 mg dose
posologique de la
unique
digoxine ne soit
1,03
1,00
0,99
ombitasvir
nécessaire, il est
(0,97-1,10)
(0,98-1,03)
(0,96-1,02)
Mécanisme :
recommandé de
inhibition de la
surveiller de manière
P-gp par le
0,92
0,94
0,92
appropriée les taux
paritaprévir, le
paritaprévir
(0,80-1,06)
(0,81-1,08)
(0,82-1,02)
sériques de digoxine.
ritonavir et le
dasabuvir.
dasabuvir
0,99
0,97
0,99
(0,92-1,07)
(0,91-1,02)
(0,92-1,07)
Viekirax
digoxine
1,58
1,36
1,24
Diminuer la dose de
sans
(1,43-1,73)
(1,21-1,54)
(1,07-1,43)
digoxine de 30 à 50 %.
dasabuvir
Une surveillance
appropriée des taux
sériques de digoxine
ombitasvir
Le degré d'interaction était similaire à
est recommandée.
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
paritaprévir
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
ANTIBIOTIQUES (USAGE SYSTEMIQUE)
Clarithromycin
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
e
avec ou
concomitante est
sans
clarithromycine
contre-indiquée (voir
Télithromycine
dasabuvir
rubrique 4.3).
télithromycine
Mécanime :
inhibition du
paritaprévir
CYP3A4 et de
dasabuvir
la P-gp par la
clarithromycine
et le ritonavir.
Erythromycine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'administration de
avec ou
Viekirax avec ou sans
Mécanisme :
sans
érythromycine
dasabuvir et de
inhibition du
dasabuvir
l'érythromycine peut
CYP3A4 et de
paritaprévir
entrainer une
la P-gp par
dasabuvir
augmentation des
l'érythromycine
concentrations
, le paritaprévir,
d'érythromycine et de
le ritonavir et le
paritaprévir. Il est
dasabuvir.
conseillé de prendre
des précautions.
Acide fusidique
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
acide fusidique
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par le
ritonavir.
Sulfaméth-
Viekirax + Sulfaméth-
1,21
1,17
1,15
Aucun ajustement
oxazole,
dasabuvir
oxazole,
(1,15-1,28)
(1,14-1,20)
(1,10-1,20)
posologique n'est
Triméthoprime
1,17
1,22
1,25
nécessaire pour
triméthoprim
(1,12-1,22)
(1,18-1,26)
(1,19-1,31)
Viekirax avec ou sans
800/160 mg
e
dasabuvir.
deux fois par
0,88
0,85
NA
jour
ombitasvir
(0,83-0,94)
(0,80-0,90)
0,78
0,87
NA
Mécanisme :
paritaprévir
(0,61-1,01)
(0,72-1,06)
l'augmentation
de l'exposition
dasabuvir
1,15
1,33
NA
au dasabuvir
(1,02-1,31)
(1,23-1,44)
peut être due à
Viekirax
Non étudié.
l'inhibition du
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
CYP2C8 par le
dasabuvir
dasabuvir
triméthoprime
AGENTS ANTICANCEREUX/INHIBITEURS DE KINASE
Encorafenib
Viekirax
Non étudié. Attendu :
La co-administration
avec ou
peut causer un risque
Mécanisme :
sans
encorafenib
accru d'effets
Inhibition du
dasabuvir
indésirables. Se référer
CYP3A4 par le
aux informations de
ritonavir.
prescription
d'encorafenib pour des
détails sur la co-
administration avec des
inhibiteurs puissants du
CYP3A.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Apalutamide
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Enzalutamide
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
Mitotane
dasabuvir
Mécanisme :
induction du
CYP3A4 par
l'apalutamide,
l'enzalutamide,
ou le mitotane.
Fostamatinib
Viekirax
Non étudié. Attendu :
La co-administration
avec ou
peut causer un risque
sans
accru d'effets
Mécanisme :
dasabuvir
fostamatinib
indésirables. Se référer
inhibition du
aux informations de
CYP3A4 par le
prescription du
fostamatinib pour des
ritonavir.
détails sur la
co-administration avec
des inhibiteurs
puissants du CYP3A.
Ibrutinib
Viekirax
Non étudié. Attendu :
La co-administration
avec ou
peut causer un risque
Mécanisme :
sans
ibrutinib
accru d'effets
inhibition du
dasabuvir
indésirables. Se référer
CYP3A4 par le
aux informations de
ritonavir.
prescription de
l'ibrutinib pour des
détails sur la co-
administration avec des
inhibiteurs puissants du
CYP3A.
Imatinib
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Une surveillance
avec ou
clinique et une
Mécanisme :
sans
imatinib
diminution des doses
inhibition de la
dasabuvir
de l'imatinib sont
BCRP par le
recommandées.
paritaprévir, le
ritonavir et le
dasabuvir.
ANTICOAGULANTS
Warfarine
Viekirax +
1,05
0,88
0,94
Bien qu'aucun impact
5 mg dose
dasabuvir
R-warfarine
(0,95-1,17)
(0,81-0,95)
(0,84-1,05)
pharmacocinétiquede
unique et autres
la warfarine ne soit
anti-vitamine K
0,96
0,88
0,95
attendu, une
S-warfarine
(0,85-1,08)
(0,81-0,96)
(0,88-1,02)
surveillance étroite de
l'INR est
0,94
0,96
0,98
recommandée avec
ombitasvir
(0,89-1,00)
(0,93-1,00)
(0,95-1,02)
tous les anti-vitamine
0,98
1,07
0,96
K. Cela est dû aux
paritaprévir
(0,82-1,18)
(0,89-1,27)
(0,85-1,09)
modifications de la
fonction hépatique lors
dasabuvir
0,97
0,98
1,03
d'un traitement avec
(0,89-1,06)
(0,91-1,06)
(0,94-1,13)
Viekirax ± dasabuvir
Viekirax
sans
R-warfarine
Le degré d'interaction était similaire à
dasabuvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
S-warfarine
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
paritaprévir
ombitasvir
Dabigatran
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Viekirax avec ou sans
étexilate
avec ou
dasabuvir peut
sans
dabigatran étexilate
augmenter les
Mécanisme :
dasabuvir
concentrations
inhibition de la
plasmatiques de
P-gp intestinale
dabigatran étexilate.
par le
Utiliser avec
paritaprévir et
précautions.
le ritonavir.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
Viekirax +
1,10
1,17
1,35
L'utilisation
dasabuvir
carbamazé-
(1,07-1,14)
(1,13-1,22)
(1,27-1,45)
concomitante est
200 mg une fois
pine
contre-indiquée (voir
par jour puis
0,84
0,75
0,57
rubrique 4.3).
200 mg deux
carbamazé-
(0,82-0,87)
(0,73-0,77)
(0,54-0,61)
fois par jour
pine 10, 11-
époxyde
Mécanisme :
0,69
0,69
NA
induction du
ombitasvir
(0,61-0,78)
(0,64-0,74)
CYP3A4 par la
carbamazépine
0,34
0,30
NA
paritaprévir
(0,25-0,48)
(0,23-0,38)
0,45
0,30
NA
dasabuvir
(0,41-0,50)
(0,28-0,33)
Viekirax
sans
Non étudié : effet similaire à celui observé avec
dasabuvir
Viekirax + dasabuvir
Phénobarbital
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
induction du
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par le
dasabuvir
phénobarbital.
Phénytoïne
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
induction du
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par la
dasabuvir
phénytoïne.
S-
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Une surveillance
méphénytoïne
avec ou
clinique et un
sans
S-méphénytoïne
ajustement posologique
Mécanisme :
dasabuvir
peut être nécessaire
induction du
pour la s-
CYP2P19 par le
méphénytoïne.
ritonavir.
ANTIDÉPRESSEURS
Escitalopram
Viekirax + es-
1,00
0,87
NA
Aucun ajustement
dasabuvir
citalopram
(0,96-1,05)
(0,80-0,95)
posologique n'est
10 mg dose
nécessaire pour
unique
S-
1,15
1,36
NA
l'escitalopram.
Desméthyl
(1,10-1,21)
(1,03-1,80)
citalopram
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
1,09
1,02
0,97
ombitasvir
(1,01-1,18)
(1,00-1,05)
(0,92-1,02)
1,12
0,98
0,71
paritaprévir
(0,88-1,43)
(0,85-1,14)
(0,56-0,89)
dasabuvir
1,10
1,01
0,89
(0,95-1,27)
(0,93-1,10)
(0,79-1,00)
Viekirax
es-
sans
citalopram
Le degré d'interaction était similaire à
dasabuvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
S-
1,17
1,07
NA
Desméthyl
(1,08-1,26)
(1,00-1,13)
citalopram
ombitasvir
Le degré d'interaction était similaire à
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
paritaprévir
Duloxétine
Viekirax + duloxétine
0,79
0,75
NA
Aucun ajustement
60 mg dose
dasabuvir
(0,67-0,94)
(0,67-0,83)
posologique n'est
unique
0,98
1,00
1,01
nécessaire pour la
ombitasvir
(0,88-1,08)
(0,95-1,06)
(0,96-1,06)
duloxétine.
0,79
0,83
0,77
Aucun ajustement
paritaprévir
(0,53-1,16)
(0,62-1,10)
(0,65-0,91)
posologique nécessaire
dasabuvir
0,94
0,92
0,88
pour Viekirax avec ou
(0,81-1,09)
(0,81-1,04)
(0,76-1,01)
sans dasabuvir.
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à
sans
duloxétine
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,07
0,96
0,93
paritaprévir
(0,63-1,81)
(0,70-1,32)
(0,76-1,14)
Trazodone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Le trazodone doit être
avec ou
utilisé avec précautions
Mécanisme :
sans
trazodone
et une réduction des
inhibition du
dasabuvir
doses de trazodone doit
CYP3A4 par le
être envisagée.
ritonavir.
HORMONE ANTIDIURETIQUE
Conivaptan
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
conivaptan
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 et de
dasabuvir
la P-gp par
conivaptan et
paritaprévir/rito
navir/ombitasvi
r.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole
kéto-
1,15
2,17
NA
L'utilisation
conazole
(1,09-1,21)
(2,05-2,29)
concomitante est
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
400 mg une fois Viekirax
0,98
1,17
NA
contre-indiquée (voir
par jour
avec
ombitasvir
(0,90-1,06)
(1,11-1,24)
rubrique 4.3).
dasabuvir
Mécanisme :
1,37
1,98
NA
inhibition du
paritaprévir
(1,11-1,69)
(1,63-2,42)
CYP3A4 et de
la P-gp par le
1,16
1,42
NA
kétoconazole et
dasabuvir
(1,03-1,32)
(1,26-1,59)
le
paritaprévir/rito
Viekirax
kéto-
Le degré d'interaction était similaire à
navir/ombitasvi
sans
conazole
celui observé avec Viekirax +
r
dasabuvir
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,72
2,16
NA
paritaprévir
(1,32-2,26)
(1,76-2,66)
Itraconazole
Viekirax + Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Posaconazole
dasabuvir
concomitante est
itraconazole
contre-indiquée (voir
Mécanisme :
posaconazole
rubrique 4.3).
inhibition du
paritaprévir
Viekirax
CYP3A4 et/ou
dasabuvir
sans
de la P-gp par
dasabuvir
l'itraconazole,
le posaconazole
et le
paritaprévir/rito
navir/ombitasvi
r
Voriconazole
Viekirax
Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs rapides du
L'utilisation
avec ou
CYP2C19 :
concomitante est
Mécanisme :
sans
contre-indiquée (voir
induction du
voriconazole
rubrique 4.3).
CYP2C19 et
dasabuvir
paritaprévir
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir
Non étudié. Attendu chez les métaboliseurs lents du
CYP2C19 :
voriconazole
dasabuvir
paritaprévir
ANTIGOUTTE
Colchicine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Si le traitement par
avec ou
Viekirax avec ou sans
Mécanisme :
sans
colchicine
dasabuvir est
inhibition du
nécessaire, une
CYP3A4 par le
dasabuvir
réduction de la dose de
ritonavir.
colchicine ou une
interruption du
traitement par la
colchicine sont
recommandées chez les
patients ayant une
fonction rénale ou
hépatique normale.
L'utilisation de la
colchicine avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir est contre-
indiquée chez les
patients avec une
insuffisance rénale ou
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
ANTIHISTAMINIQUES
Astémizole
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Terfénadine
avec ou
concomitante est
sans
astémizole/terfénadine
contre-indiquée (voir
Mécanisme :
rubrique 4.3).
inhibition du
dasabuvir
CYP3A4 par le
ritonavir.
Fexofénadine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Des précautions
avec ou
doivent être prises
Mécanisme :
sans
fexofénadine
lorsque Viekirax avec
inhibition
ou sans dasabuvir est
d'OATP1B1
dasabuvir
co-administré avec la
par le
fexofénadine.
paritaprévir.
HYPOLIPÉMIANTS
Gemfibrozil
Paritaprévi
1,21
1,38
NA
L'utilisation
600 mg deux
r/ritonavir
paritaprévir
(0,94-1,57)
(1,18-1,61)
concomitante de
fois par jour
+
Viekirax avec
dasabuvir
dasabuvir est contre-
Mécanisme :
indiquée (voir
dasabuvir
2,01
11,25
NA
l'augmentation
rubrique 4.3).
(1,71-2,38)
(9,05-
de l'exposition
au dasabuvir
13,99)
peut être due à
l'inhibition du
CYP2C8 et
l'augmentation
de l'exposition
Viekirax
Aucun ajustement
au paritaprévir
sans
posologique de
peut être due à
dasabuvir
gemfibrozil n'est
l'inhibition
nécessaire.
d'OATP1B1
par le
Non étudié.
Aucun ajustement
gemfibrozil.
Pas d'interaction attendue lorsque le gemfibrozil est
posologique n'est
utilisé en association à Viekirax sans dasabuvir.
nécessaire pour
Viekirax.
Lomitapide
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
lomitapide
contre-indiquée (voir
Inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3)
CYP3A4 par le
ritonavir.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
induction du
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par la
dasabuvir
rifampicine.
ANTIPSYCHOTIQUES
Lurasidone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Pimozide
avec ou
concomitante est
Quétiapine
sans
pimozide,
contre-indiquée (voir
dasabuvir
quétiapine,
rubrique 4.3).
Mécanisme :
lurasidone
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES
Ticagrélor
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
ticagrélor
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par le
ritonavir.
BIGUANIDES ORAUX ANTIHYPERGLYCEMIANTS
Metformine
Viekirax +
0,77
0,90
NA
Aucun ajustement
dasabuvir
metformine
(0,71-0,83)
(0,84-0,97)
posologique n'est
500 mg dose
0,92
1,01
1,01
nécessaire lorsque la
unique
ombitasvir
(0,87-0,98)
(0,97-1,05)
(0,98-1,04)
metformine est co-
0,63
0,80
1,22
administrée avec
paritaprévir
(0,44-0,91)
(0,61-1,03)
(1,13-1,31)
Viekirax avec ou sans
dasabuvir
0,83
0,86
0,95
dasabuvir.
(0,74-0,93)
(0,78-0,94)
(0,84-1,07)
Viekirax
Non étudié. Attendu :
sans
effet similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
INHIBITEURS DES CANAUX CALCIQUES
Amlodipine
Viekirax + amlodipine
1,26
2,57
NA
Diminuer la dose
dasabuvir
(1,11-1,44)
(2,31-2,86)
d'amlodipine de 50 %
5 mg dose
et surveiller les effets
unique
ombitasvir
1,00
1,00
1,00
cliniques du patient.
(0,95-1,06)
(0,97-1,04)
(0,97-1,04)
Mécanisme :
inhibition du
0,77
0,78
0,88
CYP3A4 par le
paritaprévir
(0,64-0,94)
(0,68-0,88)
(0,80-0,95)
ritonavir
dasabuvir
1,05
1,01
0,95
(0,97-1,14)
(0,96-1,06)
(0,89-1,01)
Viekirax
sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Diltiazem
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Il est conseillé de
Vérapamil
avec ou
prendre des précautions
sans
diltiazem, vérapamil
du fait de
Mécanisme :
dasabuvir
l'augmentation de
inhibition du
paritaprévir
l'exposition attendue
CYP3A4 et de
au paritaprévir.
la P-gp.
/ dasabuvir
Une diminution de la
dose et une
surveillance clinique
des inhibiteurs des
canaux calciques sont
recommandées lors de
l'administration
concomitante de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Nifédipine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Une diminution de la
avec ou
dose et une
Mécanisme :
sans
nifédipine
surveillance clinique
inhibition du
dasabuvir
des inhibiteurs des
CYP3A4.
canaux calciques sont
recommandées lors de
l'administration
concomitante de
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
CONTRACEPTIFS
Ethinylestradiol
Viekirax
1,16
1,06
1,12
Les contraceptifs oraux
/ norgestimate
avec ou
éthinylestrad
(0,90-1,50)
(0,96-1,17)
(0,94-1,33)
contenant de
sans
iol
l'éthinylestradiol sont
0,035/0,25 mg
dasabuvir
contre-indiqués (voir
Métabolites du norgestimate :
une fois par
rubrique 4.3).
jour
norgestrel
2,26
2,54
2,93
(1,91-2,67)
(2,09-3,09)
(2,39-3,57)
Mécanisme :
possiblement lié
nor-
2,01
2,60
3,11
à l'inhibition de
elgestromine
(1,77-2,29)
(2,30-2,95)
(2,51-3,85)
l'UGT par le
paritaprévir,
1,05
0,97
1,00
l'ombitasvir et
ombitasvir
(0,81-1,35)
(0,81-1,15)
(0,88-
le dasabuvir.
1,12)
0,70
0,66
0,87
paritaprévir
(0,40-1,21)
(0,42-1,04)
(0,67-1,14)
dasabuvir
0,51
0,48
0,53
(0,22-1,18)
(0,23-1,02)
(0,30-
0,95)
Noréthindrone
Viekirax +
0,83
0,91
0,85
Aucun ajustement
(pilule à base de dasabuvir
noréthindron
(0,69-1,01)
(0,76-1,09)
(0,64-1,13)
posologique n'est
progestine
e
nécessaire pour la
uniquement)
noréthindrone ou
1,00
0,99
0,97
0,35 mg une
Viekirax avec ou sans
ombitasvir
(0,93-1,08)
(0,94-1,04)
(0,90-1,03)
fois par jour
dasabuvir.
1,24
1,23
1,43
paritaprévir
(0,95-1,62)
(0,96-1,57)
(1,13-1,80)
dasabuvir
1,01
0,96
0,95
(0,90-1,14)
(0,85-1,09)
(0,80-1,13)
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Viekirax
sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
DIURÉTIQUES
Furosémide
Viekirax + furosémide
1,42
1,08
NA
Les effets cliniques des
dasabuvir
(1,17-1,72)
(1,00-1,17)
patients doivent être
20 mg dose
surveillés ; une
unique
1,14
1,07
1,12
diminution de la dose
ombitasvir
(1,03-1,26)
(1,01-1,12)
(1,08-1,16)
de furosémide allant
Mécanisme :
jusqu'à 50 % peut être
possiblement lié
0,93
0,92
1,26
nécessaire.
à l'inhibition de
paritaprévir
(0,63-1,36)
(0,70-1,21)
(1,16-1,38)
l'UGT1A1 par
Aucun ajustement
le paritaprévir,
posologique n'est
l'ombitasvir et
dasabuvir
1,12
1,09
1,06
nécessaire pour
le dasabuvir.
(0,96-1,31)
(0,96-1,23)
(0,98-1,14)
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
ALCALOIDES DE L'ERGOT
Ergotamine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Dihydroergota
avec ou
concomitante est
mine
sans
dérivés de l'ergot
contre-indiquée (voir
Ergonovine
dasabuvir
rubrique 4.3).
Méthylergométr
ine
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
GLUCOCORTICOIDES (INHALES)
Fluticasone
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante de la
Mécanisme :
sans
fluticasone
fluticasone peut
inhibition du
dasabuvir
augmenter l'exposition
CYP3A4 par le
systémique au
ritonavir.
fluticasone.
L'utilisation
concomitante de
Viekirax et de la
fluticasone en
particulier à long
terme, ne doit être
initiée que si le
bénéfice potentiel du
traitement l'emporte
sur le risque d'effets
systémiques de la
corticothérapie (voir
rubrique 4.4).
PRODUITS GASTROINSTESTINAUX (PROPULSIF)
Cisapride
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
cisapride
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par le
ritonavir.
AGENTS ANTI-VHC
Sofosbuvir
Viekirax + sofosbuvir
1,61
2,12
NA
Aucun ajustement
dasabuvir
(1,38-1,88)
posologique n'est
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
400 mg une
(1,91-
nécessaire lorsque le
fois par jour
2,37)
sofosbuvir est co-
GS-
1,02
1,27
NA
administré avec
Mécanisme :
331007
(0,90-1,16)
(1,14-1,42)
Viekirax avec ou sans
inhibition de la
0,93
0,93
0,92
dasabuvir.
BCRP et de la
ombitasvir
(0,84-1,03)
(0,87-0,99)
(0,88-0,96)
P-gp par le
0,81
0,85
0,82
paritaprévir, le
paritaprévir
(0,65-1,01)
(0,71-1,01)
(0,67-1,01)
ritonavir et le
1,09
1,02
0,85
dasabuvir
dasabuvir
(0,98-1,22)
(0,95-1,10)
(0,76-0,95)
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à celui observé
sans
avec Viekirax + dasabuvir
dasabuvir
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
(hypericum
avec ou
concomitante est
perforatum)
sans
dasabuvir
contre-indiquée (voir
dasabuvir
ombitasvir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
paritaprévir
induction du
CYP3A4 par le
millepertuis.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE
Pour une observation générale sur le traitement des patients co-infectés par le VIH, y compris une discussion sur
les différents schémas thérapeutiques des antirétroviraux qui peuvent être utilisés, merci de vous reporter à la
rubrique 4.4 (traitement des patients co-infectés par le VIH).
Atazanavir
Viekirax +
0,91
1,01
0,90
La dose recommandée
dasabuvir
atazanavir
(0,84-0,99)
(0,93-1,10)
(0,81-1,01)
d'atazanavir est de
300 mg une fois
300 mg, sans ritonavir,
par jour
en association avec
(administré en
Viekirax avec
même temps)
dasabuvir.
ombitasvir
0,77
0,83
0,89
L'atazanavir doit être
(0,70-0,85)
(0,74-0,94)
(0,78-1,02)
Mécanisme :
administré en même
l'augmentation
temps que Viekirax
de l'exposition
avec dasabuvir.
au paritaprévir
1,46
1,94
3,26
La dose de ritonavir
peut être due à
paritaprévir
(1,06-1,99)
(1,34-2,81)
(2,06-5,16)
contenue dans Viekirax
l'inhibition
potentialisera la
d'OATP1B1/B
pharmacocinétique de
3 et du CYP3A
l'atazanavir.
par l'atazanavir.
dasabuvir
0,83
0,82
0,79
(0,71-0,96)
(0,71-0,94)
(0,66-0,94)
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire pour
Viekirax avec
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à
dasabuvir.
sans
atazanavir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Le traitement par
l'atazanavir + Viekirax
sans dasabuvir n'est
2,74
2,87
3,71
pas recommandé (
paritaprévir
(1,76-4,27)
(2,08-3,97)
(2,87-4,79)
paritaprévir).
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Le degré d'interaction était similaire à
L'administration
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
concomitante de
dasabuvir
l'atazanavir et Viekirax
+ dasabuvir augmente
les taux de bilirubine,
en particulier lorsque la
ribavirine fait partie du
traitement pour
l'hépatite C (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Atazanavir/rito Viekirax + atazanavir
1,02
1,19
1,68
navir
dasabuvir
(0,92-1,13)
(1,11-1,28)
(1,44-1,95)
300/100 mg
une fois par
0,83
0,90
1,00
jour
ombitasvir
(0,72-0,96)
(0,78-1,02)
(0,89-1,13)
(administré à
12 heures
d'intervalle)
paritaprévir
2,19
3,16
11,95
Mécanisme :
(1,61-2,98)
(2,40-4,17) (8,94-15,98)
l'augmentation
de l'exposition
dasabuvir
0,81
0,81
0,80
au paritaprévir
(0,73-0,91)
(0,71-0,92)
(0,65-0,98)
peut être due à
l'inhibition
Viekirax sans
Non étudié.
d'OATP1B1/B3 dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
et du CYP3A par
dasabuvir
l'atazanavir et du
CYP3A par la
dose
supplémentaire
de ritonavir.
Darunavir
Viekirax + darunavir
0,92
0,76
0,52
La dose recommandée
dasabuvir
(0,87-0,98)
(0,71-0,82)
(0,47-0,58)
de darunavir est de
800 mg une fois
800 mg une fois par
par jour
0,86
0,86
0,87
jour, sans ritonavir,
(administré en
ombitasvir
(0,77-0,95)
(0,79-0,94)
(0,82-0,92)
lorsqu'il est administré
même temps)
1,54
1,29
1,30
en même temps que
Viekirax + dasabuvir
paritaprévir
(1,14-2,09)
(1,04-1,61)
(1,09-1,54)
Mécanisme :
(la dose de ritonavir
inconnu
dasabuvir
1,10
0,94
0,90
contenue dans
(0,88-1,37)
(0,78-1,14)
(0,76-1,06)
Viekirax potentialisera
la pharmacocinétique
Viekirax
darunavir
0,99
0, 92
0,74
du darunavir). Ce
sans
(0,92-1,08)
(0,84-1,00)
(0,63-0,88)
schéma peut être
dasabuvir
utilisé en l'absence de
Le degré d'interaction était similaire à
résistance élargie aux
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
IP (c'est-à-dire,
dasabuvir
absence de mutations
de résistance associées
2,09
1,94
1,85
au darunavir), voir
paritaprévir
(1,35-3,24)
(1,36-2,75)
(1,41-2,42)
également
rubrique 4.4.
Darunavir/ritona Viekirax + darunavir
0,87
0,80
0,57
vir
dasabuvir
(0,79-0,96)
(0,74-0,86)
(0,48-0,67)
Aucun ajustement
ombitasvir
0,76
0,73
0,73
posologique de
(0,65-0,88)
(0,66-0,80)
(0,64-0,83)
Viekirax avec
600/100 mg deux
paritaprévir
0,70
0,59
0,83
dasabuvir n'est
fois par jour
(0,43-1,12)
(0,44-0,79)
(0,69-1,01)
nécessaire.
dasabuvir
0,84
0,73
0,54
(0,67-1,05)
(0,62-0,86)
(0,49-0,61)
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Mécanisme :
Viekirax sans
Non étudié.
Le darunavir en
inconnu
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
association avec
dasabuvir
Viekirax + dasabuvir
n'est pas recommandé
Darunavir /
Viekirax + darunavir
0,79
1,34
0,54
chez les patients avec
ritonavir
dasabuvir
(0,70-0,90)
(1,25-1,43)
(0,48-0,62)
une résistance élargie
0,87
0,87
0,87
aux IP.
800/100 mg une
fois par jour
ombitasvir
(0,82-0,93)
(0,81-0,93)
(0,80-0,95)
Le traitement par
0,70
0,81
1,59
darunavir + Viekirax
(administré à
paritaprévir
(0,50-0,99)
(0,60-1,09)
(1,23-2,05)
sans dasabuvir n'est
12 heures
pas recommandé (
d'intervalle)
dasabuvir
0,75
0,72
0,65
paritaprévir).
Mécanisme :
(0,64-0,88)
(0,64-0,82)
(0,58-0,72)
inconnu
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Lopinavir/
Viekirax + lopinavir
0,87
0,94
1,15
L'utilisation
ritonavir
dasabuvir
(0,76-0,99)
(0,81-1,10)
(0,93-1,42)
concomitante est
contre-indiquée (voir
400/100 mg
rubrique 4.3).
deux fois par
1,14
1,17
1,24
jour1
ombitasvir
(1,01-1,28)
(1,07-1,28)
(1,14-1,34)
Mécanisme :
2,04
2,17
2,36
l'augmentation
paritaprévir
(1,30-3,20)
(1,63-2,89)
(1,00-5,55)
de l'exposition
au paritaprévir
peut être due à
dasabuvir
0,99
0,93
0,68
l'inhibition du
(0,75-1,31)
(0,75-1,15)
(0,57-0,80)
CYP3A/des
transporteurs
Viekirax
lopinavir
Le degré d'interaction était similaire à
d'efflux par le
sans
celui observé avec Viekirax +
lopinavir et à la
dasabuvir
dasabuvir
dose plus
élevée de
ombitasvir
Le degré d'interaction était similaire à
ritonavir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
4,76
6,10
12,33
paritaprévir
(3,54-6,39)
(4,30-8,67)
(7,30-
20,84)
Indinavir
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Saquinavir
avec ou
concomitante est
Tipranavir
sans
paritaprévir
contre-indiquée (voir
dasabuvir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
inhibition du
CYP 3A4 par
les inhibiteurs
de protéase.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Rilpivirine2
Viekirax + rilpivirine
2,55
3,25
3,62
La co-administration
dasabuvir
(2,08-3,12)
(2,80-3,77)
(3,12-4,21)
de Viekirax et de la
25 mg une fois
rilpivirine une fois par
par jour
jour doit être envisagée
administrés le
uniquement chez les
matin, avec de
1,11
1,09
1,05
patients sans
la nourriture
ombitasvir
(1,02-1,20)
(1,04-1,14)
(1,01-1,08)
allongement du QT
connu, et sans autre co-
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Mécanisme :
1,30
1,23
0,95
médications pouvant
inhibition du
paritaprévir
(0,94-1,81)
(0,93-1,64)
(0,84-1,07)
entraîner un
CYP3A4 par le
allongement du QT. Si
ritonavir.
l'association est
dasabuvir
1,18
1,17
1,10
utilisée, une
(1,02-1,37)
(0,99-1,38)
(0,89-1,37)
surveillance répétée de
l'ECG doit être
réalisée, voir
Viekirax
Non étudié.
rubrique 4.4.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Efavirenz/emtri
Viekirax
La co-administration de traitements à base d'éfavirenz
L'utilisation
citabine/fumara
avec ou
(inducteur enzymatique) avec paritaprévir/ritonavir +
concomitante avec
te de ténofovir
sans
dasabuvir a entraîné des élévations des ALAT et par
l'éfavirenz est contre-
disoproxil
dasabuvir
conséquent, un arrêt prématuré de l'étude.
indiquée (voir
600/300/
rubrique 4.3).
200 mg une fois
par jour
Mécanisme :
induction
possible du
CYP3A4 par
l'éfavirenz.
Névirapine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Etravirine
avec ou
concomitante est
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
dasabuvir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEUR DE TRANSFERT DE BRIN DE L'INTÉGRASE
Dolutégravir
Viekirax +
dolutégravi
1,22
1,38
1,36
Aucun ajustement
dasabuvir
r
(1,15-1,29)
(1,30-1,47)
(1,19-1,55)
posologique n'est
50 mg une fois
0,96
0,95
0,92
nécessaire lorsque le
par jour
ombitasvir
(0,89-1,03)
(0,90-1,00)
(0,87-0,98)
dolutégravir est co-
0,89
0,84
0,66
administré avec
Mécanisme :
paritaprévir
(0,69-1,14)
(0,67-1,04)
(0,59-0,75)
Viekirax avec ou sans
possiblement lié
dasabuvir.
dasabuvir
1,01
0,98
0,92
à l'inhibition de
(0,92-1,11)
(0,92-1,05)
(0,85-0,99)
l'UGT1A1 par
Viekirax
Non étudié.
le paritaprévir,
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
le dasabuvir et
dasabuvir
dasabuvir
l'ombitasvir et
à l'inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
Raltégravir
Viekirax
raltégravir
2,33
2,34
2,00
Aucun ajustement
+
(1,66-3,27)
(1,70-3,24)
(1,17-3,42)
posologique n'est
400 mg deux fois dasabuvir
nécessaire pour le
par jour
Aucune variation cliniquement pertinente des
raltégravir ou
expositions au dasabuvir, au paritaprévir et à
Viekirax avec ou sans
Mécanisme :
l'ombitasvir (d'après la comparaison avec des données
dasabuvir.
l'augmentation
historiques) n'a été observée pendant la co-
des expositions
administration.
au raltégravir
peut être due à
raltégravir
1,22
1,20
1,13
l'inhibition de
(0,78-1,89)
(0,74-1,95)
(0,51-2,51)
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
l'UGT1A1 par le Viekirax
Aucune variation cliniquement pertinente des expositions
paritaprévir,
sans
au dasabuvir, au paritaprévir et à l'ombitasvir (d'après la
l'ombitasvir et le dasabuvir
comparaison avec des données historiques) n'a été
dasabuvir
observée pendant la co-administration.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
Abacavir /
Viekirax + abacavir
0,87
0,94
lamivudine
dasabuvir
(0,78-0,98)
(0,90-0,99)
NA
Aucun ajustement
posologique n'est
lamivudine
0,78
0,88
1,29
nécessaire lorsque
600/300 mg une
(0,72-0,84)
(0,82-0,93)
(1,05-1,58)
l'abacavir ou la
fois par jour
0,82
0,91
0,92
lamivudine sont co-
ombitasvir
(0,76-0,89)
(0,87-0,95)
(0,88-0,96)
administrés avec
0,84
0,82
0,73
Viekirax avec ou sans
paritaprévir
(0,69-1,02)
(0,70-0,97)
(0,63-0,85)
dasabuvir.
dasabuvir
0,94
0,91
0,95
(0,86-1,03)
(0,86-0,96)
(0,88-1,02)
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Emtricitabine/té
Viekirax +
1,05
1,07
1,09
Aucun ajustement
nofovir
dasabuvir
emtricitabine
(1,00-1,12)
(1,00-1,14)
(1,01-1,17)
posologique n'est
nécessaire pour
200 mg une fois
l'emtricitabine/ténofovi
par jour
ténofovir
1,07
1,13
1,24
r et Viekirax avec ou
/300 mg une
(0,93-1,24)
(1,07-1,20)
(1,13-1,36)
sans dasabuvir.
fois par jour
0,89
0,99
0,97
ombitasvir
(0,81-0,97)
(0,93-1,05)
(0,90-1,04)
0,68
0,84
1,06
paritaprévir
(0,42-1,11)
(0,59-1,17)
(0,83-1,35)
dasabuvir
0,85
0,85
0,85
(0,74-0,98)
(0,75-0,96)
(0,73-0,98)
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à
sans
emtricitabine
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
ténofovir
0,80
1,01
1,13
(0,71-0,90)
(0,96-1,07)
(1,06-1,21)
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
1,02
1,04
1,09
paritaprévir
(0,63-1,64)
(0,74-1,47)
(0,88-1,35)
ANTIVIRAUX DU VIH : POTENTIALISATEURS PHARMACOCINETIQUES
Traitement à
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
base de
avec ou
concomitante est
cobicistat
sans
ombitasvir
contre-indiquée (voir
dasabuvir
paritaprévir
rubrique 4.3).
Mécanisme :
dasabuvir
inhibition du
CYP3A4 par le
cobicistat.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
INHIBITEUR DE LA HMG CoA REDUCTASE
Rosuvastatine
Viekirax +
7,13
2,59
0,59
La dose quotidienne
dasabuvir
rosuvastatine
(5,11-9,96)
(2,09-3,21)
(0,51-0,69)
maximale de
5 mg une fois
rosuvastatine doit être
par jour
0,92
0,89
0,88
de 5 mg (voir
ombitasvir
(0,82-1,04)
(0,83-0,95)
(0,83-0,94)
rubrique 4.4).
Mécanisme :
inhibition
Aucun ajustement
d'OATP1B par
1,59
1,52
1,43
posologique n'est
le paritaprévir
paritaprévir
(1,13-2,23)
(1,23-1,90)
(1,22-1,68)
nécessaire pour
et inhibition de
Viekirax avec
la BCRP par le
dasabuvir.
dasabuvir
1,07
1,08
1,15
paritaprévir, le
(0,92-1,24)
(0,92-1,26)
(1,05-1,25)
ritonavir ou le
dasabuvir.
Viekirax
2,61
1,33
0,65
La dose quotidienne
sans
rosuvastatine
(2,01-3,39)
(1,14-1,56)
(0,57-0,74)
maximale de
dasabuvir
rosuvastatine doit être
Le degré d'interaction était similaire à
de 10 mg (voir
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
rubrique 4.4).
dasabuvir
Aucun ajustement
1,40
1,22
1,06
posologique n'est
paritaprévir
(1,12-1,74)
(1,05-1,41)
(0,85-1,32)
nécessaire pour
Viekirax.
Pravastatine
Viekirax + pravastatine
1,37
1,82
NA
Diminuer la dose de
dasabuvir
(1,11-1,69)
(1,60-2,08)
pravastatine de 50 %.
10 mg une fois
0,95
0,89
0,94
par jour
ombitasvir
(0,89-1,02)
(0,83-0,95)
(0,89-0,99)
Aucun ajustement
posologique n'est
Mécanisme :
dasabuvir
1,00
0,96
1,03
nécessaire pour
inhibition
(0,87-1,14)
(0,85-1,09)
(0,91-1,15)
Viekirax avec ou sans
d'OATP1B1 par
dasabuvir.
le paritaprévir
paritaprévir
0,96
1,13
1,39
(0,69-1,32)
(0,92-1,38)
(1,21-1,59)
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à
sans
pravastatine
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir.
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir.
1,44
1,33
1,28
paritaprévir
(1,15-1,81)
(1,09-1,62)
(0,83-1,96)
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Fluvastatine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante avec la
Mécanisme :
sans
fluvastatine et la
inhibition
dasabuvir
fluvastatine
pitavastatine n'est pas
d'OATP1B/de la
recommandée (voir
BCRP par le
pitavastatine
rubrique 4.4).
paritaprévir
Une suspension
Pitavastatine
temporaire de la
Mécanisme :
fluvastatine et de la
inhibition
pitavastatine est
d'OATP1B par
recommandée pendant la
le paritaprévir
durée de traitement par
Viekirax.
Si un traitement par
statine est nécessaire
pendant la durée du
traitement, le passage à
une dose réduite de
pravastatine/rosuvastatin
e est possible.
Lovastatine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Simvastatine
avec ou
concomitante est contre-
Atorvastatine
sans
indiquée (voir
dasabuvir
lovastatine, simvastatine, atorvastatine
rubrique 4.3).
Mécanisme :
inhibition
d'OATP1B et du
CYP3A4.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Viekirax +
1,01
5,82
15,8
Au début de la co-
dasabuvir
ciclosporine
(0,85-1,20)
(4,73-7,14)
(13,8-
administration avec
30 mg une fois
18,09)
Viekirax, donner 1/5e
par jour, dose
de la dose totale
unique3
0,99
1,08
1,15
journalière de
ombitasvir
(0,92-1,07)
(1,05-1,11)
(1,08-1,23)
ciclosporine une fois
Mécanisme :
par jour avec Viekirax.
l'effet sur la
Surveiller les taux de
1,44
1,72
1,85
ciclosporine est
ciclosporine et ajuster
paritaprévir
(1,16-1,78)
(1,49-1,99)
(1,58-2,18)
dû à l'inhibition
la dose et/ou la
du CYP3A4 par
fréquence
le ritonavir et
dasabuvir
0,66
0,70
0,76
d'administration selon
l'augmentation
(0,58-0,75)
(0,65-0,76)
(0,71-0,82)
les besoins.
de l'exposition
au paritaprévir
Aucun ajustement
peut être due à
Viekirax
0,83
4,28
12,8
posologique n'est
l'inhibition
sans
ciclosporine
(0,72-0,94)
(3,66-5,01)
(10,6-15,6)
nécessaire pour
d'OATP/de la
dasabuvir
Viekirax avec ou sans
BCRP/de la P-
dasabuvir.
gp par la
Le degré d'interaction était similaire à
ciclosporine.
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
1,39
1,46
1,18
paritaprévir
(1,10-1,75)
(1,29-1,64)
(1,08-1,30)
Evérolimus
Viekirax +
4,74
27,1
16,1
L'utilisation
dasabuvir
évérolimus
(4,29-5,25)
(24,5-30,1) (14,5-17,9)4
concomitante de
0,75 mg dose
Viekriax avec
unique
l'évérolimus n'est
0,99
1,02
1,02
pas recommandée en
(0,95-1,03)
(0,99-1,05)
(0,99-1,06)
Mécanisme :
ombitasvir
raison de
L'effet sur
l'augmentation
l'évérolimus est
1,22
1,26
1,06
significative des
dû à l'inhibition
paritaprévir
(1,03-1,43)
(1,07-1,49)
(0,97-1,16)
expositions à
l'évérolimus qui ne
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
du CYP3A4 par
1,03
1,08
1,14
peut pas être
le ritonavir.
dasabuvir
(0,90-1,18)
(0,98-1,20)
(1,05-1,23)
ajustées de façon
appropriée en
fonction des doses
Viekirax
Non étudié :
disponibles (voir
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
rubrique 4.4).
dasabuvir
dasabuvir
Sirolimus
Viekirax +
sirolimus
6,40
38,0
19,6
L'utilisation
dasabuvir
(16,7-22,9)6
concomitante du
0,5 mg dose
(5,34-7,68)
(31,5-45,8)
sirolimus avec
unique5
Viekirax et le
dasabuvir n'est pas
Mécanisme :
recommandée à moins
L'effet sur le
que les bénéfices ne
1,03
1,02
1,05
sirolimus est
soient supérieurs aux
(0,93-1,15)
(0,96-1,09)
(0,98-1,12)
dû à
ombitasvir
risques (voir rubrique
l'inhibition du
4.4). Si le sirolimus
CYP3A4 par le
est utilisé avec
ritonavir.
Viekirax + dasabuvir,
administrer 0,2mg de
1,18
1,19
1,16
sirolimus deux fois
paritaprévir
(0,91-1,54)
(0,97-1,46)
(1,00-1,34)
par semaine (tous les 3
ou 4 jours en
conservant les mêmes
deux jours chaque
semaine).
Les concentrations
sanguines de sirolimus
1,04
1,07
1,13
doivent être
dasabuvir
(0,89-1,22)
(0,95-1,22)
(1,01-1,25)
surveillées tous les 4 à
7 jours jusqu'à ce que
3 dosages consécutifs
montrent des
concentrations de
sirolimus stables.
Viekirax
Non étudié :
La dose et/ou la
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
fréquence de dose de
dasabuvir
dasabuvir
sirolimus doivent être
ajustées si besoin.
5 jours après la fin du
traitement par
Viekirax + dasabuvir,
la dose et la fréquence
de dose du sirolimus
avant de prendre
Viekirax doivent être
reprises, ainsi que la
surveillance
systématique des
concentrations
sanguines de
sirolimus.
Tacrolimus
Viekirax + tacrolimus
3,99
57,1
16,6
L'utilisation
dasabuvir
(3,21-4,97)
(45,5-71,7)
(13,0-21,2)
concomitante du
2 mg dose
tacrolimus avec
unique7
ombitasvir
0,93
0,94
0,94
Viekirax et le
(0,88-0,99)
(0,89-0,98)
(0,91-0,96)
dasabuvir n'est pas
Mécanisme :
recommandée à
l'effet sur le
0,57
0,66
0,73
moins que les
tacrolimus est
paritaprévir
(0,42-0,78)
(0,54-0,81)
(0,66-0,80)
bénéfices ne soient
dû à
supérieurs aux
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
l'inhibition du
dasabuvir
0,85
0,90
1,01
risques (voir
CYP3A4 par le
(0,73-0,98)
(0,80-1,02)
(0,91-1,11)
rubrique 4.4).
ritonavir.
Si le tacrolimus est
utilisé en association
Viekirax
tacrolimus
4,27
85,8
24,6
avec Viekirax et le
sans
(3,49-5,22)
(67,9-108)
(19,7-30,8)
dasabuvir, le
dasabuvir
ombitasvir
Le degré d'interaction était similaire à
tacrolimus ne doit
celui observé avec Viekirax + dasabuvir
pas être administré
le jour où Viekirax
et le dasabuvir sont
paritaprévir
initiés.
Démarrer le
lendemain de
l'initiation de
Viekirax et du
dasabuvir ; ré-initier
le tacrolimus à une
dose réduite basée
sur les
concentrations
sanguines du
tacrolimus. La dose
recommandée de
tacrolimus est de
0,5mg tous les 7
jours.
La concentration
sanguine totale du
tacrolimus doit être
surveillée dès
l'initiation et durant
toute la durée de
l'administration
concomitante avec
Viekirax et le
dasabuvir et la dose
et/ou la fréquence de
dose doivent être
ajustées si
nécessaire. A la fin
du traitement par
Viekirax et
dasabuvir, la dose et
la fréquence de dose
appropriées de
tacrolimus doivent
être guidées par
l'évaluation des
concentrations
sanguines de
tacrolimus.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
BETA-ANTAGONISTES INHALES
Salmétérol
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
avec ou
concomitante est
Mécanisme :
sans
salmétérol
contre-indiquée (voir
inhibition du
dasabuvir
rubrique 4.3).
CYP3A4 par le
ritonavir.
INSULINO-SECRETEUR
Répaglinide
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Des précautions
avec ou
doivent être prises et
Mécanisme :
sans
répaglinide
une diminution de dose
inhibition
dasabuvir
peut être nécessaire
d'OATP1B1
pour le répaglinide
par le
lorsqu'il est administré
paritaprévir.
avec Viekirax avec ou
sans dasabuvir.
RELAXANTS MUSCULAIRES
0,54
0,62
Aucun ajustement
Carisoprodol
(0,47-0,63)
(0,55-0,70)
NA
posologique du
Carisoprodol
carisoprodol n'est
Viekirax
0,98
0,95
0,96
250 mg dose
nécessaire : si
avec
ombitasvir
(0,92-1,04)
(0,92-0,97)
(0,92-0,99)
unique
cliniquement indiqué,
dasabuvir
0,88
0,96
1,14
une augmentation de
paritaprévir
(0,75-1,03)
(0,85-1,08)
(1,02-1,27)
Mécanisme :
dose est possible.
dasabuvir
0,96
1,02
1,00
induction du
(0,91-1,01)
(0,97-1,07)
(0,92-1,10)
CYP2C19 par
le ritonavir.
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Cyclobenzaprin
Viekirax
Aucun ajustement
e 5mg dose
avec
cyclobenzap
0,68
0,60
posologique de la
unique
dasabuvir
rine
(0,61-0,75)
(0,53-0,68)
NA
cyclobenzaprine n'est
0,98
1,00
1,01
nécessaire : si
Mécanisme :
ombitasvir
(0,92-1,04)
(0,97-1,03)
(0,98-1,04)
cliniquement indiqué,
diminution
1,14
1,13
1,13
une augmentation de
possiblement
paritaprévir
(0,99-1,32)
(1,00-1,28)
(1,01-1,25)
dose est possible.
liée à
dasabuvir
0,98
1,01
1,13
l'induction du
(0,90-1,07)
(0,96-1,06)
(1,07-1,18)
CYP1A2 par le
Viekirax
ritonavir
sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
ANALGESIQUES NARCOTIQUES
Paracétamol
Viekirax +
Aucun ajustement
(donné comme
dasabuvir
paracétamo
1,02
1,17
NA
posologique n'est
dose fixe
l
(0,89-1,18)
(1,09-1,26)
nécessaire lorsque le
hydrocodone/
1,01
0,97
0,93
paracétamol est co-
paracétamol)
ombitasvir
(0,93-1,10)
(0,93-1,02)
(0,90-0,97)
administré avec
1,01
1,03
1,10
Viekirax avec ou sans
300 mg dose
paritaprévir
(0,80-1,27)
(0,89-1,18)
(0,97-1,26)
dasabuvir.
unique
1,13
1,12
1,16
dasabuvir
(1,01-1,26)
(1,05-1,19)
(1,08-1,25)
Viekirax
sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
Hydrocodone
Viekirax +
Une diminution de
dasabuvir
hydrocodo
1,27
1,90
NA
50% de la dose
ne
(1,14-1,40)
(1,72-2,10)
d'hydrocodone et/ou
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
(donnée comme
Les variations pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le
une surveillance
dose fixe
dasabuvir sont les mêmes que celles pour le
clinique sont
hydrocodone/
paracétamol ci-dessus.
recommandées lors de
paracétamol
Viekirax
l'administration
sans
concomitante de
5 mg dose
dasabuvir
Viekirax avec ou sans
unique
dasabuvir.
Non étudié.
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
Mécanisme :
dasabuvir
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir
OPIOÏDES
Méthadone
Viekirax + R-
1,04
1,05
0,94
Aucun ajustement
dasabuvir
Méthadone
(0,98-1,11)
(0,98-1,11)
(0,87-1,01)
posologique n'est
20-120 mg une
nécessaire pour la
fois par jour8
S-
0,99
0,99
0,86
méthadone et Viekirax
Méthadone
(0,91-1,08)
(0,89-1,09)
(0,76-0,96)
avec ou sans dasabuvir.
paritaprévir/ombitasvir/dasabuvir
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
Viekirax
Le degré d'interaction était similaire à celui observé
sans
avec Viekirax + dasabuvir
dasabuvir
Buprénorphine/ Viekirax +
2,18
2,07
3,12
Aucun ajustement
naloxone
dasabuvir
buprénorphin (1,78-2,68)
(1,78-2,40)
(2,29-4,27)
posologique n'est
e
nécessaire pour la
4-24 mg/1-
norbupré-
2,07
1,84
2,10
buprénorphine/
6 mg une fois
norphine
(1,42-3,01)
(1,30-2,60)
(1,49-2,97)
naloxone et Viekirax
par jour8
avec ou sans dasabuvir.
naloxone
1,18
1,28
NA
(0,81-1,73)
(0,92-1,79)
Mécanisme :
inhibition du
ombitasvir/paritaprévir/ dasabuvir
CYP3A4 par le
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
ritonavir et
Viekirax
1,19
1,51
1,65
inhibition de
sans
buprénorphi
(1,01-1,40)
(1,27-1,78)
(1,30-2,08)
l'UGT par le
dasabuvir
ne
paritaprévir,
norbupré-
Le degré d'interaction était similaire à
l'ombitasvir et
norphine
celui observé avec Viekirax + dasabuvir
le dasabuvir.
naloxone
ombitasvir/paritaprévir
(d'après la comparaison de l'étude croisée)
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE (PDE-5)
Sildénafil (lors
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
de l'utilisation
avec ou
concomitante est contre-
pour le
sans
sildénafil
indiquée (voir
traitement de
dasabuvir
rubrique 4.3).
l'hypertension
pulmonaire)
Mécanisme :
inhibition du
CYP3A4 par le
ritonavir.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
Viekirax +
0,62
0,62
NA
Si cliniquement
dasabuvir
oméprazole
(0,48-0,80)
(0,51-0,75)
indiqué de plus fortes
40 mg une fois
doses d'oméprazole
par jour
1,02
1,05
1,04
doivent être utilisées.
ombitasvir
(0,95-1,09)
(0,98-1,12)
(0,98-1,11)
Mécanisme :
1,19
1,18
0,92
Aucun ajustement
induction du
paritaprévir
(1,04-1,36)
(1,03-1,37)
(0,76-1,12)
posologique n'est
CYP2C19 par
nécessaire pour
le ritonavir.
dasabuvir
1,13
1,08
1,05
Viekirax avec ou sans
(1,03-1,25)
(0,98-1,20)
(0,93-1,19)
dasabuvir.
Viekirax
0,48
0,46
NA
sans
oméprazole
(0,29-0,78)
(0,27-0,77)
dasabuvir
Le degré d'interaction était similaire à
ombitasvir
celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
paritaprévir
Esoméprazole
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Si cliniquement
avec ou
indiqué, de plus fortes
Lansoprazole
sans
ésoméprazole, lansoprazole
doses
dasabuvir
d'ésoméprazole/lansop
Mécanisme :
razole peuvent être
induction du
nécessaires.
CYP2C19 par
le ritonavir.
SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Zolpidem
Viekirax + zolpidem
0,94
0,95
NA
Aucun ajustement
dasabuvir
(0,76-1,16)
(0,74-1,23)
posologique n'est
5 mg dose
nécessaire pour le
unique
1,07
1,03
1,04
zolpidem.
ombitasvir
(1,00-1,15)
(1,00-1,07)
(1,00-1,08)
Aucun ajustement
0,63
0,68
1,23
posologique n'est
paritaprévir
(0,46-0,86)
(0,55-0,85)
(1,10-1,38)
nécessaire pour
Viekirax avec ou sans
dasabuvir
0,93
0,95
0,92
dasabuvir.
(0,84-1,03)
(0,84-1,08)
(0,83-1,01)
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Alprazolam
Viekirax + alprazolam
1,09
1,34
NA
Une surveillance
dasabuvir
(1,03-1,15)
(1,15-1,55)
clinique des patients est
0,5 mg dose
recommandée. Une
unique
0,98
1,00
0,98
diminution de la dose
ombitasvir
(0,93-1,04)
(0,96-1,04)
(0,93-1,04)
d'alprazolam peut être
Mécanisme :
envisagée en fonction
inhibition du
0,91
0,96
1,12
de la réponse clinique.
CYP3A4 par le
paritaprévir
(0,64-1,31)
(0,73-1,27)
(1,02-1,23)
ritonavir
Aucun ajustement
posologique n'est
dasabuvir
0,93
0,98
1,00
nécessaire pour
(0,83-1,04)
(0,87-1,11)
(0,87-1,15)
Viekirax avec ou sans
dasabuvir.
Viekirax
Non étudié.
sans
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
dasabuvir
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
Midazolam oral
Viekirax
Non étudié. Attendu :
L'utilisation
Triazolam
avec ou
concomitante est
sans
midazolam ou triazolam
contre-indiquée (voir
Mécanisme :
dasabuvir
rubrique 4.3).
inhibition du
CYP3A4 par le
Si le midazolam par
ritonavir.
voie parentérale est co-
administré avec
Viekirax avec ou sans
dasabuvir, une
surveillance clinique
étroite de la dépression
respiratoire et/ou de la
sédation prolongée doit
être effectuée et un
ajustement posologique
doit être considéré.
Diazépam
Viekirax + diazépam
1,18
0,78
Aucun ajustement
dasabuvir
NA
(1,07-1,30)
(0,73-0,82)
posologique n'est
2 mg dose
nécessaire pour le
unique
1,10
0,56
diazépam : si
nordiazépa
NA
(1,03-1,19)
(0,45-0,70)
cliniquement indiqué,
m
Mécanisme :
une augmentation de
1,00
0,98
0,93
induction du
dose est possible.
ombitasvir
(0,93-1,08)
(0,93-1,03)
(0,88-0,98)
CYP2C19 par
le ritonavir.
0,95
0,91
0,92
paritaprévir
(0,77-1,18)
(0,78-1,07)
(0,82-1,03)
1,05
1,01
1,05
dasabuvir
(0,98-1,13)
(0,94-1,08)
(0,98-1,12)
Viekirax
sans
Non étudié.
dasabuvir
Effet attendu similaire à celui observé avec Viekirax +
dasabuvir
HORMONES THYROIDIENNES
Lévothyroxine
Viekirax
Non étudié. Attendu :
Une surveillance
avec ou
clinique et un
Mécanisme :
sans
lévothyroxine
ajustement de dose
inhibition de
dasabuvir
peuvent être
l'UGT1A1 par
nécessaires pour la
le paritaprévir,
lévothyroxine.
l'ombitasvir et
le dasabuvir.
1. Le lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (administré le soir) a également été administré avec
Viekirax avec ou sans dasabuvir. L'effet sur la Cmax et l'ASC des AAD et du lopinavir a été comparable à
celui observé lorsque le lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour était administré avec Viekirax
avec ou sans dasabuvir.
2. La rilpivirine a également été administrée le soir avec un repas et au coucher 4 heures après le dîner avec
Viekirax + dasabuvir dans deux autres groupes de l'étude. L'effet sur l'exposition à la rilpivirine a été
comparable à celui observé lorsque la rilpivirine était administrée le matin avec de la nourriture avec
Viekirax + dasabuvir (présenté dans le Tableau ci-dessus).
3. La ciclosporine 100 mg administrée seule, 10 mg administrée avec Viekirax et 30 mg administrée avec
Viekirax + dasabuvir. Les rapports normalisés pour la dose de la ciclosporine sont présentés pour
l'interaction avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
4. C12 : = concentration à 12 heures suivant la dose unique d'évérolimus.
Mécanisme
ADMINIS
Commentaires
d'interaction
TRÉ
EFFET
Cmax
ASC
Cmin
cliniques
possible
AVEC
5. Sirolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses
normalisées du sirolimus sont présentés pour l'interaction avec Viekirax + dasabuvir.
6. C24 : = concentration à 24 heures suivant la dose unique de ciclosporine, de tacrolimus ou de sirolimus.
7. Tacrolimus 2 mg administré seul, 0,5 mg administré avec Viekirax et tacrolimus 2 mg administré avec
Viekirax + dasabuvir. Les rapports de doses normalisées du tacrolimus sont présentés pour l'interaction
avec Viekirax avec ou sans dasabuvir.
8. Paramètres de normalisation des doses rapportés pour la méthadone, la buprénorphine et la naloxone.
Remarque : les doses utilisées pour Viekirax et dasabuvir étaient : ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, ritonavir
100 mg une fois par jour et dasabuvir 400 mg deux fois par jour ou 250 mg deux fois par jour. L'exposition au
dasabuvir obtenue avec les comprimés de 400 mg et ceux de 250 mg était similaire. Viekirax avec ou sans
dasabuvir a été administré en doses répétées dans toutes les études d'interactions médicamenteuses, à l'exception
des études d'interactions médicamenteuses avec la carbamazépine, le gemfibrozil, le kétoconazole et le
sulfaméthoxazole/triméthoprime.
Population pédiatrique
Les études d'interaction médicamenteuse n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les
partenaires féminines des patients lorsque Viekirax est utilisé en association avec la ribavirine. Des
effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces
animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes
enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la
ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Patientes : Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une
méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le
traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Viekirax (voir rubriques 4.3
et 4.4).
Patients et leurs partenaires féminines : Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer
doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 7
mois après le traitement.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de Viekirax chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les
animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Viekirax ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception
efficace.
Allaitement
On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans
le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence
l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du
potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de
décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Viekirax, en tenant compte de
l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également
au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée quant à l'effet de Viekirax sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Viekirax n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du
traitement par Viekirax en association avec le dasabuvir et la ribavirine (voir rubrique 4.8).
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La
proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de
0,2% (5/2 044) et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison
d'effets indésirables.
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phase 2
et 3 menées chez des patients ayant reçu Viekirax et dasabuvir avec ou sans ribavirine. La plupart des
effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Viekirax et les
schémas contenant le dasabuvir.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Fréquence
Viekirax + dasabuvir + ribavirine*
Viekirax + dasabuvir
N = 2 044
N = 588
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
Fréquence
Réactions anaphylactiques
Réactions anaphylactiques
inconnue
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
Déshydratation
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, Diarrhée
Fréquent
Vomissements
Affections hépato-biliaires
Fréquence
Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
Décompensation hépatique et insuffisance
inconnue
hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Prurit
Fréquent
Prurit
Rare
Angioedème
Angioedème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Asthénie
Fatigue
*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de
phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.
Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.
Description de certains effets indésirables
Par rapport aux patients sans cirrhose, chez les patients ayant une cirrhose compensée, il y avait un
taux plus élevé d'hyperbilirubinémie indirecte lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.
Anomalies biologiques
Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées
parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu
des différents schémas d'étude.
SAPPHIRE I et II
PEARL II, III et IV
TURQUOISE II
(patients cirrhotiques)
Viekirax et dasabuvir +
Viekirax et dasabuvir
Viekirax et dasabuvir +
ribavirine
ribavirine
Paramètres biologiques
12 semaines
12 semaines
12 ou 24 semaines
N = 770
N =
509
N =
380
n (%)
n (%)
n (%)
ALAT
> 5 à 20 × LSN* (Grade 3)
6/765 (0,8 %)
1/509 (0,2 %)
4/380 (1,1 %)
> 20 × LSN (Grade 4)
3/765 (0,4 %)
0
2/380 (0,5 %)
Hémoglobine
< 100 à 80 g/l (grade 2)
41/765 (5,4 %)
0
30/380 (7,9 %)
< 80 à 65 g/l (grade 3)
1/765 (0,1 %)
0
3/380 (0,8 %)
< 65 g/l (grade 4)
0
0
1/380 (0,3 %)
Bilirubine totale
> 3 à 10 × LSN (Grade 3)
19/765 (2,5 %)
2/509 (0,4 %)
37/380 (9,7 %)
> 10 × LSN (Grade 4)
1/765 (0,1 %)
0
0
*LSN : Limite supérieure de la normale
Élévations des taux sériques d'ALAT
Dans une analyse combinée des études cliniques de Viekirax et du dasabuvir avec et sans ribavirine,
1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les
femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont
contre-indiqués avec Viekirax avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l'incidence
d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'oestrogènes couramment utilisés dans
le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière
générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières
semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart
des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Viekirax et le
dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois
patients ont interrompu le traitement par Viekirax et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une
patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été
transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n'étaient
généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de
risque d'élévation des ALAT (voir rubrique 4.4).
Élévations des taux sériques de bilirubine
Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été
observées chez les patients traités par Viekirax et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition
des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la
ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des
valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les
élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence
des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une
transplantation hépatique et ayant reçu Viekirax et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur
traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Viekirax et le
dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets
indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure
à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en
raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la
ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 patients
ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation.
Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.
Patients co-infectés par le VIH et le VHC
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était
similaire à celui observé chez les patients mono-infectés par le VHC. Des élévations transitoires de
bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de
ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait
présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.
Patients infectés par un VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale
sévère ou terminal
Viekirax et le dasabuvir avec ou sans ribavirine ont été évalués chez 68 patients infectés par un VHC
de génotype 1 avec ou sans cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir
rubrique 5.1). Le profil de tolérance global des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère était
similaire à celui observé chez les patients sans insuffisance rénale dans les études de phase 3, à
l'exception d'une plus grande proportion de patients nécessitant une intervention à cause d'une
diminution de l'hémoglobine sérique liée à la ribavirine. Le taux moyen d'hémoglobine à l'inclusion
était de 12,1 g/dl et le taux moyen de diminution de l'hémoglobine à la fin du traitement chez les
patients prenant de la RBV était de 1,2 g/dl. Une interruption de la ribavirine a été nécessaire chez 39
patients sur les 50 recevant de la ribavirine, et 11 d'entre eux ont également reçu de l'érythropoiétine.
Quatre patients ont eu un taux d'hémoglobine < 8g/dL. Deux patients ont reçu une transfusion
sanguine. Aucun cas d'anémie n'a été constaté chez les 18 patients infectés par un VHC de
génotype 1b ne recevant pas de ribavirine. Viekirax avec ou sans dasabuvir a également été évalué
sans ribavirine chez 18 patients infectés par un VHC de génotype 1a ou 4 ; aucun cas d'anémie n'a été
observé chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité de Viekirax chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été
établie. Aucune donnée n'est disponible.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9. Surdosage
La plus forte dose documentée était une dose unique de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de
ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et 350 mg d'ombitasvir, administrée à des
volontaires sains. Aucune réaction indésirable liée au médicament de l'étude n'a été observée avec le
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP53
Mécanisme d'action
Viekirax, en co-administration avec dasabuvir, associe trois médicaments antiviraux à action directe
aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le
VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du
dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.
Ritonavir
Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente
l'exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.
Ombitasvir
L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.
Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage
protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B,
NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.
Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques
Ombitasvir
La CE50 de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons
du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été
atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en
culture cellulaire, la CE50 moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant
d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88
pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE50 de
l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec réplicons
élaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a,
respectivement.
Paritaprévir
Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 du paritaprévir contre les souches de
génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été
atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en
culture cellulaire, la CE50 moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant
d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à
Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du
VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale in vitro du paritaprévir.
Résistance
En culture cellulaire
Génotype 1
La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A,
respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et
3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b
appropriés.
Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC
ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été
réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du
paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des
autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le
génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K
ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K
avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la
substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été
réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement.
Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de
Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.
Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R
de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a,
l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D,
respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1 675 à 66 740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et
Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit
l'activité de l'ombitasvir plus de 42 802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de
même que Y93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont
diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été
réduite de moins de 10 fois par des substitutions d'acides aminés aux positions 30 et 31 . L'activité de
l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en
combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres
doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de
plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.
Génotype 4
Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou
de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une
caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont
réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois
par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.
Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement
Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants
associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G
(2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3
(41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions
d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été
observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype
1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient
Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les
faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients
infectés par un VHC de génotypes 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un
faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.
Dans les études cliniques
Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas
comportant l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou
24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un
échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le
traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le
Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été
observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez
37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de
médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants
émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A
pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC
de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes
de médicaments.
Génotype 1a
Génotype 1b
N = 67b
N = 7
Cible
Substitution d'acides aminés émergentea
% (n)
% (n)
NS3
V551c
6 (4)
--
Y56Hc
9 (6)
42,9 (3)d
I132Vc
6 (4)
--
R155K
13,4 (9)
--
D168A
6 (4)
--
D168V
50,7 (34)
42,9 (3)d
D168Y
7,5 (5)
--
V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc
< 5 %
--
NS5A
M28T
20,9 (14)
--
M28Ve
9 (6)
--
Q30Re
40,3 (27)
--
Y93H
28,6 (2)
H58D, H58P, Y93N
< 5 %
--
NS5B
A553T
6,1 (4)
--
S556G
33,3 (22)
--
C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G,
< 5 %
--
D559N, Y561H
a.
Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
b.
N = 66 pour la cible NS5B.
c.
Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en
position R155 ou D168 de NS3.
d.
Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
e.
Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas
émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H
pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à
L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et
M414T et Y448H pour le génotype lb.
Persistance de substitutions associées à la résistance
La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au
paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de
phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant
pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la
NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou
Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement
par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez
34 patients.
Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient
toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous
les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les
variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 post-
traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la
persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.
L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclut pas que le
virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long
Résistance croisée
On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase
NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un
traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de
NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.
Efficacité et sécurité cliniques
Études cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C
L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors
de huit études cliniques de phase 3, incluant deux études portant exclusivement sur des patients
atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2 360 patients atteints d'une infection
chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6 en présente la synthèse.
génotype
Nombre de
Étude
du VHC
Résumé du plan de l'étude
patients traités
(G)
Naïfs de traitement, sans cirrhose
SAPPHIRE I
631
G1
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Placebo
PEARL III
419
G1b
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Viekirax et dasabuvir
PEARL IV
305
G1a
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Viekirax et dasabuvir
GARNET 166 G1b Viekirax et dasabuvir (8 semaines)
(en ouvert)
Pré-traités par peginterféron + ribavirine, sans cirrhose
SAPPHIRE II
394
G1
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
Bras B : Placebo
PEARL II
179
G1b
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
(en ouvert)
Bras B: Viekirax et dasabuvir
Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée
Bras A : Viekirax et dasabuvir + RBV
TURQUOISE II
380
G1
(12 semaines)
(en ouvert)
Bras B : Viekirax et dasabuvir + RBV
(24 semaines)
TURQUOISE III
60
G1b
(en ouvert)
Viekirax et dasabuvir (12 semaines)
Pour les huit études, la dose de Viekirax était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de
dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de
ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1 200 mg par jour
pour les patients pesant 75 kg ou plus.
La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau
de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou
indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement
était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas
d'algorithme guidé par la réponse). Les taux plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours
des études cliniques par le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), à utiliser avec le High Pure
System(excepté l'étude GARNET pour laquelle le test COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV
v2.0 a été utilisé). Le test High Pure System avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de
25 UI par ml et le test AmpliPrep avait une LIQ de 15 UI par ml.
SAPPHIRE-I -- génotype 1, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double-aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement : Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des
hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints
d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype
1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors
de l'étude SAPPHIRE-I
Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines
Résultat du traitement
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
456/473
96,4
94,7 à 98,1
Génotype 1a du VHC
308/322
95,7
93,4 à 97,9
Génotype 1b du VHC
148/151
98,0
95,8 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitementa
1/473
0,2
Rechute
7/463
1,5
Autreb
9/473
1,9
a.
Confirmation d'un ARN-VHC 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la
confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la
persistance d'un ARN-VHC 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
b.
Le terme « autre » comprend les arrêts de traitement précoces qui ne sont pas dûs à un échec
virologique valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12.
Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le
traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.
PEARL-III -- génotype lb, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec
ribavirine versus sans ribavirine
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des
hommes ; 4,8 % étaient noirs ;9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC95 %
n/N
% IC95 %
RVS12 globale
209/210
99,5
98,6 à 100,0 209/209
100 98,2 à 100,0
Résultat pour les patients
sans RVS12
EV pendant le traitement
1/210
0,5
0/209
0
Rechute
0/210
0
0/209
0
Autre
0/210
0
0/209
0
PEARL-IV -- génotype 1a, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée avec
ribavirine versus sans ribavirine
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des
hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ;
86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4 % étaient
atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au
cours de l'étude PEARL IV
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Avec RBV
Sans RBV
Résultat du traitement
n/N
%
IC95 %
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
97/100
97,0
93,7 à 100,0 185/205
90,2
86,2 à 94,3
Résultat pour les
patients sans RVS12
EV pendant le traitement
1/100
1,0
6/205
2,9
Rechute
1/98
1,0
10/194
5,2
Autre
1/100
1,0
4/205
2,0
GARNET génotype 1b, naïfs de traitement, sans cirrhose
Méthodologie : en ouvert, simple bras, multicentrique internationale
Traitement : Viekirax et dasabuvir pendant 8 semaines
L'âge médian des patients traités (N= 166) était de 53 ans (intervalle : 22 à 82) ; 56,6% étaient des
femmes, 3,0% étaient asiatiques ; 0,6% étaient noirs ; 7,2% avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC
d'au moins 6 000 000 UI par ml ; 9,0% avaient une fibrose avancée (F3) and 98,2% étaient infectés par
un VHC de génotype 1b (les 3 autres patients étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 1d, ou 6).
Viekirax et dasabuvir pour 8 semaines
n/N (%)
RVS12
160/163 (98,2)
95% ICa
96,1 à 100.0
F0-F1
138/139 (99,3)b
F2
9/9 (100)
F3
13/15 (86,7)c
a. Calculé en utilisant l'approximation normale de la distribution binominale
b. 1 patient a arrêté le traitement en raison d'une non compliance au traitement
c. Rechute chez 2/15 patients (confirmée par un taux d'ARN-VHC 15 UI/ml après traitement avant
ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients avec un taux d'ARN-VHC<15 UI/ml lors de la
dernière observation avec au moins 51 jours de traitement).
Études cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine
SAPPHIRE-II -- génotype 1, patients précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus
placebo
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ;
8,1 % étaient noirs ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du
VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II
Viekirax et dasabuvir avec RBV pendant 12
Résultat du traitement
semaines
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
286/297
96,3
94,1 à 98,4
Génotype 1a du VHC
166/173
96,0
93,0 à 98,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
83/87
95,4
91,0 à 99,8
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
36/36
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
47/50
94,0
87,4 à 100,0
Génotype 1b du VHC
119/123
96,7
93,6 à 99,9
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
56/59
94,9
89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
28/28
100
100,0 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
35/36
97,2
91,9 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/297
0
Rechute
7/293
2,4
Autre
4/297
1,3
PEARL-II -- génotype 1b, précédemment traités par pegIFN + RBV, sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction du poids
du patient pendant 12 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient
précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au
PegINF/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ;
3,9 % étaient noirs ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 87,7 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de
fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).
Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités
par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II
Viekirax et dasabuvir pendant 12 semaines
Résultat du traitement
Avec RBV
Sans RBV
n/N
%
IC95 %
n/N
%
IC95 %
RVS12 globale
86/88
97,7 94,6 à 100,0
91/91
100 95,9 à 100,0
Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
30/31
96,8 90,6 à 100,0
32/32
100 89,3 à 100,0
Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
24/25
96,0 88,3 à 100,0
26/26
100 87,1 à 100,0
Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
32/32
100 89,3 à 100,0
33/33
100 89,6 à 100,0
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/88 0
0/91
0
Rechute
0/88 0
0/91
0
Autre
2/88 2,3
0/91
0
Étude clinique chez les patients avec cirrhose compensée
TURQUOISE-II naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose
compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du
patient pendant 12 ou 24 semaines
L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs
de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient
précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec
PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 14,7 % présentaient des numérations
plaquettaires inférieures à 90 x 109/l ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 g/l ; 86,1 %
avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 24,7 % avaient des antécédents
de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 %
étaient infectés par le génotype 1b du VHC.
Viekirax et dasabuvir avec RBV
Résultat du traitement
12 semaines
24 semaines
n/N
%
ICa
n/N
%
ICa
RVS12 globale
191/208
91,8
87,6 à 96,1
166/172
96,5
93,4 à 99,6
Génotype 1a du VHC
124/140
88,6
83,3 à 93,8
115/121
95,0
91,2 à 98,9
Naïfs de traitement
59/64
92,2
53/56
94,6
Précédemment répondeurs nuls
40/50
80,0
39/42
92,9
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
11/11
100
10/10
100
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
14/15
93,3
13/13
100
PegIFN/RBV
Génotype 1b du VHC
67/68
98,5
95,7 à 100
51/51
100
93,0 à 100
Naïfs de traitement
22/22
100
18/18
100
Précédemment répondeurs nuls
25/25
100
20/20
100
au PegIFN/RBV
Précédemment répondeurs
6/7
85,7
3/3
100
partiels au PegIFN/RBV
Précédemment rechuteurs au
14/14
100
10/10
100
PegIFN/RBV
Résultat pour les patients sans
RVS12
EV pendant le traitement
1/208
0,5
3/172
1,7
Rechute
12/203
5,9
1/164
0,6
Autre
4/208
1,9
2/172
1,21
a.
Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux
global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères
d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des
constantes biologiques à l'inclusion sont présentés dans le Tableau 14.
Tableau 14. TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à
l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose
compensée
Bras Viekirax et
Bras Viekirax et
dasabuvir avec RBV 12
dasabuvir avec RBV 24
semaines
semaines
Nombre de répondeurs à la fin du traitement
135
113
AFP* < 20 ng/ml, plaquettes 90 x 109/l, ET albumine 35 g/l avant le traitement
Oui (à tous les paramètres cités ci-dessus)
1/87 (1%)
0/68 (0%)
Non (à tous les paramètres cités ci-dessus)
10/48 (21%)
1/45 (2%)
*AFP = Alfa foetoprotéine sérique
Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l'inclusion (AFP < 20 ng/ml,
plaquettes 90 x 109/l, ET albumine 35 g/l), les taux de rechute étaient similaires qu'ils soient
traités pendant 12 ou 24 semaines.
TURQUOISE-III : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose
compensée
Viekirax et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines
60 patients ont été randomisés et traités, et 60/60 (100 %) ont atteint la RVS12. Les principales
caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Tableau 15. Principales données démographiques dans TURQUOISE-III
Caractéristiques
N = 60
Age, médiane (intervalle) années
60,5 (26-78)
Sexe masculin, n (%)
37 (61)
Traitement VHC antérieurs :
naïf, n (%)
27 (45)
Peg-IFN + RBV, n (%)
33 (55)
Albumine à l'inclusion, médiane g/l
40,0
< 35, n (%)
10 (17)
35, n (%)
50 (83)
Taux plaquettaire à l'inclusion, médiane ( 109/l)
132,0
< 90, n (%)
13 (22)
90, n (%)
47 (78)
Analyses groupées des études cliniques
Durabilité de la réponse
Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes
d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive
de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.
Analyse groupée de l'efficacité
Lors des études cliniques de phase 3, 1 075 patients (dont 181 atteints de cirrhose compensée) infectés
par un VHC de génotype 1 ont reçu le schéma recommandé (voir rubrique 4.2). Le Tableau 16
présente les taux de RVS pour ces patients.
Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 181
patients avec cirrhose compensée ont atteint 97 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté
un échappement virologique et 1,2 % une rechute post-traitement.
Génotype 1b du VHC
Génotype 1a du VHC
Viekirax et dasabuvir
Viekirax et dasabuvir
avec RBV
Avec cirrhose
Avec cirrhose
Sans cirrhose
Sans cirrhose
compensée
compensée
12 semaines
12 semaines
12 semaines
24 semaines
Naïfs de traitement
100 % (210/210) 100 % (27/27)
96 % (403/420)
95 % (53/56)
Précédemment traités
100 % (91/91)
100 % (33/33)
96 % (166/173)
95 % (62/65)*
par PegIFN + RBV
Précédemment
100 % (33/33)
100 % (3/3)
94 % (47/50)
100 % (13/13)
rechuteurs
Précédemment
100 % (26/26)
100 % (5/5)
100 % (36/36)
100 % (10/10)
répondeurs partiels
Précédemment
100 % (32/32)
100 % (7/7)
95 % (83/87)
93 % (39/42)
répondeurs nuls
Autres échecs au
0
100 % (18/18) +
0
0
PegIFN/RBV
TOTAL
100 % (301/301) 100 % (60/60)
96 % (569/593)
95 % (115/121)
+ Les autres types d'échecs à PegIFN/RBV incluent les non-réponses moins bien documentées,
rechute/échappement ou autre échec à PegIFN/RBV.
Viekirax sans ribavirine et sans dasabuvir a également été évalué chez les patients infectés par un
VHC de génotype 1b dans les études de phase 2 : M13-393 (PEARL-I) et M12-536. PEARL I a été
conduite aux Etats-Unis et en Europe, M12-536 au Japon. Les patients pré-traités étudiés étaient
principalement des patients précédemment répondeurs nuls à PegIFN/RBV. Dans PEARL-I, les doses
d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir étaient de 25 mg, 150 mg, 100 mg une fois par jour, tandis
que la dose de paritaprévir était de 100 mg ou 150 mg dans l'étude M12-536. La durée de traitement
était de 12 semaines chez les patients naïfs de traitement, 12 à 24 semaines chez les patients pré-traités
et de 24 semaines chez les patients cirrhotiques. Au total, 107 des 113 patients non cirrhotiques et 147
des 155 patients cirrhotiques ont atteint la RVS12 après 12 à 24 semaines de traitement.
Viekirax avec ribavirine et sans dasabuvir a été évalué pendant 12 semaines chez des patients naïfs et
pré-traités non cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1 dans l'étude de phase 2, M11-652
(AVIATOR). Les doses de paritaprévir étaient de 100 mg et de 200 mg et celle d'ombitasvir de 25 mg.
La dose de ribavirine dépendait du poids (1 000 mg à 1 200 mg par jour). Au total, 72 des 79 patients
naïfs de traitement (45 des 52 génotypes 1a et 27 des 27 génotypes 1b) et 40 des 45 patients pré-traités
(21 des 26 génotypes 1a et 19 des 19 génotypes 1b) ont atteint la RVS12 après 12 semaines de
traitement.
Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS
Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de
ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été
ajustée au cours du traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant
conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax avec ou sans dasabuvir en association avec ou sans ribavirine déterminée en
fonction du poids du patient pendant 12 ou 24 semaines
Se reporter à la rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par
le VHC et le VIH-1. Les patients co-infectés par le VHC de génotype 1 ou de génotype 4 et le VIH-1
recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l'atazanavir boosté par le ritonavir, le
raltégravir, le dolutégravir (Partie 2 uniquement) ou le darunavir (Partie 1b et Partie 2 génotype 4
uniquement), administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou
lamivudine.
La Partie 1 de l'étude était une cohorte pilote de phase 2 elle-même composée de 2 parties, la Partie 1a
(63 patients) et la Partie 1b (22 patients). La Partie 2 était une cohorte de phase 3 avec 233 patients.
Dans la Partie 1a, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 ou
24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31 à 69) ; 24 %
étaient noirs ; 19 % avaient une cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement ; 33 % étaient en
échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de
génotype 1a.
Dans la Partie 1b, tous les patients ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec la ribavirine pendant
12 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 22) était de 54 ans (intervalle : 34 à 68) ; 41 %
étaient noirs ; 14 % avaient une cirrhose compensée ; 86 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ;
14 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 68 % présentaient une infection
par un VHC de génotype 1a.
Dans la Partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 1 ont reçu Viekirax et le dasabuvir avec
ou sans ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. Les patients infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu
Viekirax avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N = 233)
était de 49 ans (intervalle : 26 à 69) ; 10 % étaient noirs ; 12 % avaient une cirrhose compensée ; 66 %
étaient naïfs de traitement ; 32 % étaient en échec à un précédent traitement par pegIFN/RBV ; 2 %
étaient en échec à un précédent traitement par le sofosbuvir.
Le Tableau 17 montre l'analyse principale d'efficacité basée sur la RVS12 réalisée chez les patients
avec une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 ayant reçu le traitement recommandé
dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I.
Évaluation de la RVS12 chez les patients co-infectés par un VHC de génotype 1
et le VIH-1 inclus dans la Partie 2 de l'étude TURQUOISE-I
Viekirax et dasabuvir
avec/sans ribavirine
pendant 12 ou
24 semaines
Critère d'évaluation
N = 200a
RVS12, n/N (%) [IC à 95 %]
194/200 (97,0) [93,6 à
98,6]
Résultat chez les patients sans RVS12
Échec virologique pendant le traitement
1
Rechute post-traitement
1
Autreb
4
a.
Inclut tous les patients VHC de génotype 1 de la Partie 2, sauf les patients du Bras G qui n'ont pas reçu le
traitement recommandé.
b.
Inclut les patients ayant arrêté l'étude en raison d'un événement indésirable, d'une perte de vue au suivi
ou du retrait du patient, ainsi que les patients avec une réinfection.
Les analyses d'efficacité réalisées sur d'autres parties de l'étude ont démontré des taux de RVS12
pareillement élevés. Dans la Partie 1a, la RVS12 a été atteinte par 29/31 (93,5 %) patients du bras
12 semaines (IC à 95 % : 79,3 % à 98,2 %) et par 29/32 (90,6 %) patients du bras 24 semaines (IC à
95 % : 75,8 % à 96,8 %). Il y a eu 1 rechute dans le bras 12 semaines et 1 échec virologique pendant le
traitement dans le bras 24 semaines. Dans la Partie 1b, la RVS12 a été atteinte par 22/22 (100 %)
patients (IC à 95 % : 85,1 % à 100 %). Dans la Partie 2, la RVS12 a été atteinte par 27/28 (96,4 %)
patients avec une co-infection par le VHC GT4 et le VIH-1 (IC à 95 % : 82,3 % à 99,4 %) et il n'y a
eu aucun échec virologique.
Les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 ont donc concordé avec ceux
observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC.
CORAL-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV, au moins 3 mois après
transplantation hépatique ou 12 mois après transplantation rénale
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine (dose de
ribavirine choisie par l'investigateur) pour une infection par le génotype 1 et le génotype 4
Des patients transplantés hépatiques, sans cirrhose et ayant une infection par le génotype 1, ont été
traités par Viekirax et dasabuvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans RBV. Les transplantés
hépatiques avec une cirrhose ont été traité par Viekirax et le dasabuvir avec RBV (génotype 1a
pendant 24 semaines [n = 4], génotype 1b pendant 12 semaines [n = 2]). Les patients transplantés
rénaux sans cirrhose ont été traités pendant 12 semaines (avec RBV pour le génotype 1a [n = 9], sans
RBV pour le génotype 1b [n = 3]). Les patients transplantés hépatiques avec une infection par le
génotype 4 ont été traités par Viekirax avec RBV (non cirrhotiques pendant 12 semaines [n = 2] et
cirrhotiques pendant 24 semaines [n = 1]). La dose de ribavirine a été laissée à la discrétion de
l'investigateur, la majorité des patients recevant 600 à 800 mg par jour en dose initiale et la majorité
des patients recevant également 600 à 800 mg par jour à la fin du traitement.
Au total, 129 patients ont été traités, 84 avec une infection par le génotype 1a, 41 par le génotype 1b, 1
par un autre génotype 1, 3 par le génotype 4. Au total, 61 % avait un stade de fibrose F0-F1, 26 % F2,
9 % F3 et 4 % F4. 61 % avaient été précédemment traités pour une infection par le VHC avant la
transplantation. Concernant les médicaments immunosuppresseurs, la majorité des patients prenaient
du tacrolimus (81 %), les autres de la ciclosporine.
Étude clinique chez des patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes
Dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC
de génotype 1, sans cirrhose, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses
stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine +/- naloxone (N = 19) ont reçu Viekirax et le
dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans
(intervalle : 26 à 64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients
(86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient
infectés par un VHC de génotype 1a, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en
pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.
Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec
virologique pendant le traitement ou de rechute.
RUBY-I : patients naïfs de traitement ou préalablement traités par pegIFN + RBV avec ou sans
cirrhose et ayant une insuffisance rénale sévère ou de stade terminal
Méthodologie : multicentrique, en ouvert
Traitement : Viekirax et dasabuvir avec ou sans RBV pendant 12 ou 24 semaines
Les termes insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale de stade terminal incluaient les maladies
rénales chroniques de stade 4 définies par un DFG < 30-15 ml/min/1,73 m² ou les maladies rénales
chronique de stade 5 définies par un DFG < 15 ml/min/1,73 m² ou nécessitant une hémodialyse. L'âge
médian des patients traités (N=68) était de 58 ans (intervalle : 32 à 77 ans) ; 83,3% étaient des
hommes ; 58,8 % étaient noirs ; 73,5 % des patients étaient infectés par une VHC de génotype 1a ;
75,0 % avaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 69,1 % étaient sous hémodialyse.
Soixante-quatre des 68 (94,1 %) patients ont obtenu une RVS12. Un patient a rechuté à la semaine 4
post-traitement, 2 patients ont arrêté prématurement le traitement et les données de RVS12 sont
manquantes pour 1 patient.
Voir également la rubrique 4.8 pour les données relatives à la sécurité d'emploi dans RUBY-I.
Dans une autre étude de phase 3b menée en ouvert évaluant 12 semaines de traitement par Viekirax
avec ou sans dasabuvir et sans RBV chez des patients non-cirrhotiques infectés par un VHC de
génotype 1a et 4 et ayant une insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5 (Ruby II), le taux de
RVS12 était de 94,4 % (17/18), avec aucun patient en échec virologique ou en rechute.
Études cliniques chez des patients infectés par le génotype 4 de l'hépatite C chronique
PEARL- I génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV sans cirrhose
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
naïfs de traitement : Viekirax avec ou sans dose de ribavirine déterminée en fonction
du poids du patient pendant 12 semaines
précédemment traités par pegIFN + RBV : Viekirax avec une dose de ribavirine
déterminée en fonction du poids du patient pendant 12 semaines
Tableau 18. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou
précédemment traités par PegIFN/RBV dans l'étude PEARL I
Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir* pendant 12 semaines
Pré-traités par
Naïfs de traitement
Naïfs de traitement
Résultat du traitement
PegIFN + RBV
Avec RBV
Sans RBV
Avec RBV
n/N
%
n/N
%
n/N
%
RVS12 globale
42/42
100 %
40/44
90,9 %
49/49
100 %
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
0/42
0
1/44
2,3 %
0/49
0
Rechute
0/42
0
2/44
4,5 %
0/49
0
Autre
0/42
0
1/44
2,3 %
0/49
0
* Comprimés d'ombitasvir, comprimés de paritaprévir et gélules de ritonavir administrés séparément.
AGATE-I : naïfs de traitement ou précédemment traités par pegIFN + RBV avec cirrhose compensée
Méthodologie : randomisée, multicentrique internationale, en ouvert
Traitement :
Viekirax avec une dose de ribavirine déterminée en fonction du poids du patient
pendant 12 ou 16 semaines
L'âge médian des patients était de 56 ans (intervalle : 32 à 81) ; 50 % étaient naïfs de traitement, 28 %
étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 10 % étaient répondeurs partiels à
un précédent traitement par PegIFN/RBV, 13 % étaient rechuteurs après le traitement par
PegIFN/RBV ; 70 % étaient des hommes ; 17 % étaient noirs ; 73 % présentaient des taux d'ARN-
VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 17 % avaient un taux plaquettaire inférieur à 90x109/L ;
et 4% avaient un taux d'albumine inférieur à 3.5 mg/dL.
Tableau 19. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec cirrhose
compensée
Ombitasvir + Paritaprévir + Ritonavir avec RBV
12 semaines
16 semaines
RVS12 % (n/N)
97% (57/59)
98% (60/61)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV pendant le traitement
2 (1/59)
0 (0/61)
Rechute
0 (0/57)
0 (0/59)
Autre
2 (1/59)
2 (1/61)
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Viekirax dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de l'association de Viekirax et dasabuvir ont été évaluées chez des
patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 présente les Cmax et
ASC moyennes de multiples doses de Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec
dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.
Tableau 20. Moyenne géométrique de Cmax, ASC pour de multiples doses de Viekirax
150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la
nourriture chez des volontaires sains
Cmax (ng/ml) (% CV)
ASC (ng*hr/ml) (% CV)
Ombitasvir
127 (31)
1420 (36)
Paritaprévir
1470 (87)
6990 (96)
Ritonavir
1600 (40)
9470 (41)
Absorption
Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après une administration orale avec une Tmax
moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement
à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionnelle à
la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois supérieure
pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours
d'administration.
La biodisponibilité absolue de l'ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 %
lorsqu'ils étaient administrés sous forme de Viekirax avec de la nourriture.
Effet du paritaprévir/ritonavir sur l'ombitasvir et le dasabuvir
En présence de paritaprévir/ritonavir, l'exposition au dasabuvir a diminué d'environ 50 % à 60 %
tandis que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.
Effet de l'ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir
En présence d'ombitasvir, l'exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à
27 %), tandis que l'exposition au dasabuvir a augmenté d'environ 30 %.
Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l'ombitasvir
En présence de dasabuvir, l'exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que
l'exposition à l'ombitasvir n'a pas été modifiée.
Effets de l'alimentation
Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les
études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec
de la nourriture.
La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir
jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de
l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur
modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1 000 kcal). En vue de maximiser
Distribution
L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La
liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants
rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes
allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués
dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques
humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était
d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à
99 %.
Des données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires
d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.
Biotransformation
Ombitasvir
L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à
l'administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, la molécule mère inchangée était
responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été
identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou
d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.
Paritaprévir
Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le
CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de 14C
paritaprévir/ritonavir chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine
d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été
identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites
ne devraient pas avoir d'activité antivirale.
Ritonavir
Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le
CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg
d'une solution orale de 14C-ritonavir chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.
Élimination
Ombitasvir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie
plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose
unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et
2 % dans l'urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale
récupérée dans les fèces, ce qui indique que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination majeure de
l'ombitasvir.
Paritaprévir
Ritonavir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du
ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de
14C -ritonavir, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était
excrétée dans l'urine.
Données d'interaction in vitro
L'ombitasvir et le paritaprévir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne
devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur
d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion
proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n'inhibe pas OAT1 et il n'est pas
attendu qu'il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement
pertinentes.
Populations particulières
Sujets âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une
augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase3)
entrainerait approximativement une variation de 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et une variation
20 % de l'exposition au paritaprévir. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients >
75 ans.
Sexe ou poids
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l'ombitasvir de 55 % supérieure, au
paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de
sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire. Une variation de
poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation <
10 % de l'exposition à l'ombitasvir et pas de variation de l'exposition au paritaprévir. Le poids n'est
pas un facteur prédictif significatif de l'exposition au ritonavir.
Race ou ethnie
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les
patients asiatiques avaient une augmentation de l'exposition à l'ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure,
et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques.
L'exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.
Insuffisance rénale
Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement
significatives. Des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale
n'indiquent pas de variation cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients.
Aucun ajustement posologique de Viekirax avec ou sans dasabuvir n'est nécessaire chez les patients
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg,
avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère
(ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).
Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir
L'exposition à l'ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère
était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de Cmax pour le
paritaprévir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs
de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir
augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de Cmax et de l'ASC étaient
supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 114 % chez les
patients atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Suite à l'administration de Viekirax
Suite à l'administration de Viekirax, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au
ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à
celles observées lorsque Viekirax était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme
étant cliniquement significatives.
Insuffisance hépatique
Suite à l'administration de Viekirax et de dasabuvir
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir
100 mg, avec le dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients non infectés par le VHC atteints
d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC
du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à
8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la Cmax, et de
l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement,
les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en
comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes de Cmax et de l'ASC du
paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la Cmax du ritonavir étaient 35 %
inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC
de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une
fonction hépatique normale. Par conséquent, Viekirax ne doit pas être utilisé chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients infectés par le VHC, comparativement aux patients sans cirrhose, l'ASC du
paritaprévir a augmenté de 2,2 à 2,4 fois chez les patients atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh
A) et de 3 à 4 fois chez ceux atteints de cirrhose Child-Pugh B.
Suite à l'administration de Viekirax
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Viekirax n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (voir
rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Ombitasvir
L'ombitasvir et ses principaux métabolites humains inactifs (M29, M36) n'ont pas eu d'effet
génotoxique lors d'une série de tests réalisés in vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation
génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et
un test in vivo du micronoyau chez la souris.
L'ombitasvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois menée chez la souris
transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (150 mg/kg/jour), aboutissant à des
expositions ASC environ 26 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique
recommandée de 25 mg.
De même, l'ombitasvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude à 2 ans réalisée chez le rat, et
ce jusqu'à l'administration de la posologie la plus élevée testée (30 mg/kg/jour), aboutissant à des
expositions à l'ombitasvir environ 16 fois supérieures à celle observées chez l'homme recevant une
dose de 25 mg.
L'ombitasvir a induit des malformations chez les lapins ayant été exposés à des doses engendrant des
ASC 4 fois plus élevées à celles observées à la dose clinique recommandée. Les malformations de
faible incidence étaient principalement ophtalmiques (microphtalmie) et dentaires (absence des
incisives). Chez la souris, l'incidence des paupières ouvertes était augmentée chez les foetus des mères
traitées par l'ombitasvir ; cependant, le lien de causalité avec le traitement est incertain. Les
principaux métabolites humains inactifs de l'ombitasvir n'ont pas eu d'effet tératogène chez la souris à
des expositions environ 26 fois plus élevées par rapport à celles observées chez l'homme à la dose
clinique recommandée. L'ombitasvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez la souris.
L'ombitasvir inchangé était le composant prédominant observé dans le lait de rates, sans effet sur la
progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé de l'ombitasvir ne traversait quasiment pas le
placenta des rates gestantes.
Paritaprévir/ritonavir
Le paritaprévir s'est révelé être génotoxique lors d'un test in vitro d'aberration chromosomique sur des
lymphocytes humains. Le paritaprévir n'a pas eu d'effet génotoxique lors d'un test de mutation sur
bactéries, et sur deux tests in vivo de génotoxicité (test de micronoyaux sur moelle osseuse de rat et
test des comètes sur foie de rat).
Le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet carcinogène lors d'une étude de 6 mois chez la souris
transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (300 mg/30 mg /kg/jour), donnant lieu à
des expositions ASC au paritaprévir environ 38 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la
dose recommandée de 150 mg. De même, le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet carcinogène lors
d'une étude de 2 ans menée chez le rat, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée
Le paritaprévir/ritonavir a induit des malformations (paupières ouvertes) de faible incidence chez la
souris exposée à des doses 32 à 8 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique
recommandée. Le paritéprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryofoetale ou sur la
fertilité lorsqu'il était évalué chez le rat exposé à des doses 2 à 8 fois supérieures à celles observées
chez l'homme à la dose clinique recommandée.
Le paritaprévir et le produit de son hydrolyse, M13, étaient les principaux composants observés dans
le lait des rates, sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé du paritaprévir ne
traversait quasiment pas le placenta chez les rates gestantes.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Comprimé nu :
Copovidone
Tocofersolan
Monolaurate de propylène glycol
Laurate de sorbitane
Silice colloïdale anhydre (E 551)
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage :
Alcool polyvinylique (E 1203)
Macrogol (3350)
Talc (E 553b)
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer rouge (E 172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.
Boîte de 56 comprimés (conditionnement multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés
chacune).
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 19 septembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
Directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Étui extérieur multiple contenant 56 (4 boîtes de 14) comprimés pelliculés avec cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 56 comprimés pelliculés (4 boîtes de 14)
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
deux comprimés le matin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUEET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
viekirax
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Étui intérieur de conditionnement multiple de 14 comprimés pelliculés sans cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de
ritonavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre
deux comprimés le matin.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/982/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
viekirax
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Viekirax 12,5 mg/ 75 mg/ 50 mg, comprimé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg, comprimé pelliculé
ombitasvir / paritaprévir / ritonavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Viekirax et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viekirax
3.
Comment prendre Viekirax
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Viekirax
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Viekirax et dans quel cas est-il utilisé
Viekirax contient les substances actives ombitasvir, paritaprévir et ritonavir. C'est un médicament
antiviral utilisé pour traiter les adultes atteints d'hépatite C chronique (long terme) (une maladie
infectieuse qui endommage le foie, causée par le virus de l'hépatite C).
L'action combinée des trois substances actives empêche le virus de l'hépatite C de se multiplier et
d'infecter de nouvelles cellules, éliminant ainsi au bout d'un certain temps le virus de votre sang.
L'ombitasvir et le paritaprévir bloquent deux protéines essentielles à la multiplication du virus. Le
ritonavir agit en tant que « potentialisateur » pour prolonger l'action du paritaprévir dans l'organisme.
Les comprimés de Viekirax sont pris avec d'autres médicaments antiviraux tels que le dasabuvir et la
ribavirine. Votre médecin vous parlera des médicaments à prendre avec Viekirax.
Il est très important que vous lisiez également les notices des autres médicaments antiviraux que vous
prenez avec Viekirax. Si vous avez des questions à propos des médicaments que vous prenez,
n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Viekirax
Ne prenez jamais Viekirax :
Si vous êtes allergique à l'ombitasvir, au paritaprévir, au ritonavir ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si vous avez des problèmes de foie modérés à sévères autres que l'hépatite C.
Si vous prenez l'un des médicaments mentionnés dans le tableau suivant. Des effets graves ou
engageants le pronostic vital peuvent survenir si Viekirax est pris avec ces médicaments. Ces
médicaments peuvent modifier la façon dont Viekirax agit et Viekirax peut modifier la façon
dont ces autres médicaments agissent.
Médicaments à ne jamais prendre avec Viekirax
Médicament ou substance active
Utilisation du médicament
alfusozine
de la prostate
Amiodarone, disopyramide, dronédarone
traitement utilisé pour corriger les
battements du coeur irréguliers
astémizole, terfénadine
traitement des symptômes d'allergie. Ces
médicaments peuvent parfois être obtenus
sans ordonnance.
atorvastatine, lovastatine, simvastatine,
traitement de l'hyperlipidémie (réduction
lomitapide
du cholestérol dans le sang)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
traitement de l'épilepsie
cisapride
traitement pour soulager certains
problèmes d'estomac
clarithromycine, acide fusidique,
traitement des infections bactériennes
rifampicine, télithromycine
colchicine chez les patients ayant des
traitement des crises de goutte
problèmes sévères de foie ou de reins
traitement pour faire revenir à la normale le
conivaptan
taux de sodium dans le sang
éfavirenz, étravirine, lopinavir/ritonavir,
saquinavir, tipranavir, névirapine,
traitement de l'infection par le VIH
indinavir, cobicistat
apalutamide, enzalutamide
traitement du cancer de la prostate
ergotamine, dihydroergotamine
traitement des migraines, maux de tête
ergonovine, méthylergométrine
traitement utilisé lors de l'accouchement
médicaments contenant de
l'éthinylestradiol tels que la plupart des
contraception
pilules contraceptives et des anneaux
vaginaux utilisés pour la contraception
itraconazole, kétoconazole, posaconazole,
traitement des infections fongiques
voriconazole
(champignons)
midazolam, triazolam (quand il est pris par
traitement de l'anxiété ou des troubles du
voie orale)
sommeil
pour les symptômes des cancers malins des
mitotane
glandes surrénales
Pimozide, lurasidone
traitement de la schizophrénie
traitement de la schizophrénie, des troubles
quétiapine
bipolaires et des troubles dépressifs
majeurs
Traitement utilisé pour corriger les
quinidine
battements de coeurs irréguliers ou le
paludisme
traitement des angors chroniques (douleur
ranolazine
de la poitrine)
salmétérol
traitement de l'asthme
sildénafil
traitement utilisé pour traiter un trouble
cardiaque et pulmonaire appelé
« hypertension artérielle pulmonaire »
médicament à base de plantes indiqué pour
l'anxiété et la dépression légère. Ce
médicament est disponible sans
ordonnance
ticagrélor
traitement utilisé pour arrêter la
coagulation du sang
Ne prenez jamais Viekirax si l'une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Viekirax :
-
si vous êtes atteint d'une maladie du foie autre que l'hépatite C ;
- si vous présentez ou avez présenté une infection par le virus de l'hépatite B, car votre médecin
peut vouloir vous surveiller étroitement.
- si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus
étroitement surveillés et/ou que vos médicaments contre le diabète soient ajustés après le début
du traitement par Viekirax. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
Viekirax.
Lorsque vous prenez Viekirax avec le dasabuvir, informez votre médecin si vous présentez l'un des
symptômes suivants car cela pourrait être un signe d'aggravation des problèmes de foie :
vous avez des nausées (mal au coeur), des vomissements ou une perte d'appétit ;
vous remarquez un jaunissement de votre peau ou du blanc de l'oeil ;
vos urines sont plus foncées que d'habitude ;
vous êtes confus(e) ;
vous remarquez un gonflement de votre région abdominale.
Si vous êtes concerné(e) par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
Prevenez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
dépressions, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains
patients prenant ce médicament, en particulier chez les patients avec des antécédents de dépression ou
de maladie psychiatrique ou chez les patients prenant de la ribavirine en association avec ce
traitement. Vous ou votre soignant devez également infomer immédiatement votre médecin de tout
changement de comportement ou d'humeur et de toutes pensées suicidaires que vous pourriez avoir.
Analyses de sang
Votre médecin demandera la réalisation d'analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par
Viekirax. Il pourra ainsi :
Déterminer quels autres médicaments vous devez prendre avec Viekirax, et pendant combien de
temps.
Confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
votre organisme.
Vérifier la présence éventuelle d'effets indésirables de Viekirax ou des autres médicaments
antiviraux qu'il vous a prescrit avec Viekirax (tels que « dasabuvir » et « ribavirine »).
Enfants et adolescents
Ne donnez jamais Viekirax à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. L'utilisation de
Viekirax chez les enfants et adolescents n'a pas encore été étudiée.
Autres médicaments et Viekirax
Certains médicaments
ne doivent jamais être pris avec Viekirax, voir le tableau précédent
« Médicaments à ne jamais prendre avec Viekirax ».
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Viekirax, si vous prenez l'un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Il est possible que votre médecin ait besoin de
modifier la dose de ces médicaments. Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre
Viekirax si vous utilisez également un contraceptif hormonal. Voir la rubrique sur la contraception ci-
dessous.
Médicament ou substance active
Utilisation du médicament
alprazolam, diazépam
traitement de l'anxiété, des crises d'angoisse et
des troubles du sommeil
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
traitement immunosuppresseur (blocage de
l'activité du système immunitaire)
cyclobenzaprine, carisoprodol
traitement des spasmes musculaires
colchicine pour les patients dont les fonctions rénales et
traitement des crises de goutte ou de la fièvre
hépatique sont normales
méditérranéenne familiale
digoxine, amlodipine, nifédipine, valsartan, diltiazem,
traitement de problèmes cardiaques ou de
vérapamil, candesartan, losartan
pression artérielle élevée
encorafenib
traitement du cancer de la peau
furosémide
traitement de l'accumulation excessive de
liquides dans l'organisme
fostamatinib
traitement de la diminution du nombre de
plaquettes
hydrocodone
traitement de la douleur
lévothyroxine
traitement des troubles thyroïdiens
rilpivirine, darunavir, atazanavir
traitement de l'infection par le VIH
traitement des ulcères de l'estomac et d'autres
oméprazole, lansoprazole, ésoméprazole
problèmes de l'estomac
ibrutinib imatinib
traitement de certains cancers du sang
fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine
traitement de l'hyperlipidémie (réduction du
cholestérol dans le sang)
dabigatran
traitement pour fluidifier le sang
fexofénadine
traitement du rhume des foins
S-méphénytoïne
traitement de l'épilepsie
traitement des maladies inflammatoires de
sulfasalazine
l'intestin
traitement pour faire baisser les taux de
répaglinide
glycémie
érythromycine
traitement des infections bactériennes
traitement de nombreuses pathologies dont
stéroïdes ou cortico-stéroïdes (tels que la fluticasone)
des maladies graves et allergies
trazodone
traitement de l'anxiété et de la dépression
warfarine et autres médicaments similaires appelés anti-
traitement pour fluidifier le sang
vitamine K*
* Votre medecin peut augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le mécanisme
de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre Viekirax.
Les effets de Viekirax pendant la grossesse ne sont pas connus. Viekirax ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse ou chez des femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.
o
Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement. Les contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol ne peuvent pas être utilisés en
association avec Viekirax. Demandez à votre médecin de vous indiquer la contraception la plus
adaptée à votre situation.
Des précautions particulières sont nécessaires si Viekirax est pris en association avec de la ribavirine.
La ribavirine peut causer des malformations congénitales graves. La ribavirine persiste un long
moment dans le corps après l'arrêt du traitement, et par conséquent une contraception efficace est
nécessaire pendant le traitement et pendant un certain temps après l'arrêt de celui-ci.
Il y a un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est administrée à une femme
démarrant une grossesse.
Il y a également un risque de malformations congénitales lorsque la ribavirine est prise par un
patient dont la partenaire féminine démarre une grossesse.
Lisez très attentivement la rubrique « Contraception » de la notice de la ribavirine. Il est
important que les hommes comme les femmes lisent les informations.
Si vous ou votre partenaire démarrez une grossesse pendant le traitement par Viekirax et la
ribavirine ou dans les mois qui suivent, vous devez contacter votre médecin immédiatement.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Viekirax. On ignore si les substances actives de
Viekirax (ombitasvir, paritaprévir et ritonavir) passent dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients ont signalé qu'ils se sentaient très fatigués en prenant Viekirax avec d'autres
médicaments pour traiter leur hépatite C. Si vous ressentez de la fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez
pas de machines.
3.
Comment prendre Viekirax
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Les comprimés de Viekirax sont généralement pris avec d'autres médicaments antiviraux tels que
« dasabuvir » et « ribavirine ».
Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de deux comprimés en une prise le matin.
Comment prendre Viekirax
Prenez les comprimés le matin avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
Avalez les comprimés entiers avec de l'eau.
Vous ne devez pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car ils pourraient avoir un goût
amer.
Combien de temps prendre Viekirax
Vous allez prendre Viekirax pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de
votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre Viekirax sans l'autorisation de votre médecin. Il
est très important pour vous de prendre la totalité du traitement. C'est ainsi que les médicaments auront
le plus de chances d'éliminer l'infection par le virus de l'hépatite C.
Si vous oubliez de prendre Viekirax
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre
prochaine dose doit être prise dans :
Plus de 12 heures - prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
Moins de 12 heures - ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude
avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Arrêtez de prendre Viekirax et parlez-en à votre médecin ou demandez immédiatement une aide
médicale si l'une des situations suivantes se produit :
Effets indésirables lors de la prise de Viekirax avec ou sans dasabuvir et avec ou sans
ribavirine :
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Réactions allergiques graves, les signes peuvent inclure :
o Difficulté à respirer ou à avaler
o Vertiges ou étourdissements, qui peuvent être dus à une pression artérielle basse
o Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
o Rash et démangeaisons cutanées
Aggravation de la fonction hépatique. Les symptômes incluent :
o Des nausées, des vomissements ou une perte d'appétit
o Un jaunissement de la peau ou des yeux
o Des urines plus sombres que la normale
o Confusion
o Gonflement dans la zone de l'estomac
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien.
Effets indésirables associés à la prise de Viekirax avec dasabuvir :
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Démangeaisons.
Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
o
Gonflement des couches de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le
visage, la langue ou la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer
(angioedème)
Effets indésirables associés à la prise de Viekirax avec dasabuvir et ribavirine :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
Sensation de grande fatigue
Sensation de mal au coeur (nausées)
Démangeaisons
Troubles du sommeil (insomnie)
Sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
Diarrhée
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Anémie (faible nombre de globules rouges dans le sang)
Vomissements
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
Déshydratation
Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
o
Gonflement des couches de la peau qui peut affecter toutes les parties du corps y compris le
visage, la langue ou la gorge et pouvant causer des difficultés à avaler ou à respirer
(angioedème)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez aussi déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit
en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations
sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Viekirax
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après `EXP'. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Viekirax
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'ombitasvir, 75 mg de paritaprévir et 50 mg de ritonavir.
Les autres composants sont :
Comprimé nu : copovidone, tocofersolan, monolaurate de propylène glycol, monolaurate
de sorbitane, silice colloïdale anhydre (E 551), fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage du comprimé : alcool polyvinylique (E 1203), macrogol (3350), talc (E 553b),
dioxyde de titane (E 171) et oxyde de fer rouge (E 172).
Comment se présente Viekirax et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Viekirax sont de couleur rose, de forme oblongue, de 18,8 mm x
10,0 mm de dimensions et portent la mention « AV1 ». Les comprimés de Viekirax sont emballés dans
des plaquettes contenant 2 comprimés. Chaque boîte contient 56 comprimés (conditionnement
multiple contenant 4 boîtes intérieures de 14 comprimés chacune).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie OÜ
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 91 384-09 10
Tel.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS