Venclyxto 10 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés
Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés
Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax.
Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax.
Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé :
Comprimé rond biconvexe de couleur jaune clair de 6 mm de diamètre portant la mention « V »
gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face.
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé :
Comprimé ovale biconvexe de couleur beige de 14 mm de longueur sur 8 mm de largeur portant la
mention « V » gravée sur une face et « 50 » sur l'autre face.
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé :
Comprimé ovale biconvexe de couleur jaune clair de 17,2 mm de longueur sur 9,5 mm de largeur
portant la mention « V » gravée sur une face et « 100 » sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Venclyxto, en association avec l'obinutuzumab, est indiqué pour le traitement des patients adultes
atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
Venclyxto en association avec le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints
d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en
échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B, ou
en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la
fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des
cellules B.
Venclyxto en association avec un agent hypométhylant est indiqué pour le traitement des patients
adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une
chimiothérapie intensive.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par vénétoclax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux. Les patients traités par vénétoclax peuvent développer un
syndrome de lyse tumorale (SLT). Pour prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les
informations présentées dans cette rubrique, notamment en ce qui concerne l'évaluation du risque, les
mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose, la surveillance des valeurs biologiques et les
interactions médicamenteuses.
Posologie
Leucémie lymphoïde chronique
Schéma de titration de dose
La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être
augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg,
comme indiqué dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Schéma de titration de dose chez les patients atteints de LLC
Semaine
Dose quotidienne de vénétoclax
1
20 mg
2
50 mg
3
100 mg
4
200 mg
5
400 mg
Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour diminuer progressivement la masse
tumorale (réduction tumorale) et ainsi diminuer le risque de SLT.
Vénétoclax en association avec l'obinutuzumab
Le vénétoclax doit être administré pendant 12 cycles au total, chacun comptant 28 jours : 6 cycles en
association avec l'obinutuzumab, puis 6 cycles de vénétoclax en monothérapie.
Administrer l'obinutuzumab avec une dose de 100 mg le jour 1 du cycle 1, suivie d'une dose de
900 mg qui peut être administrée le jour 1 ou le jour 2. Administrer 1 000 mg les jours 8 et 15 du
cycle 1 et le jour 1 de chaque cycle suivant de 28 jours, pour un total de 6 cycles.
Une fois que le schéma de titration de dose est achevé, la dose recommandée de vénétoclax est de
400 mg une fois par jour du jour 1 du cycle 3 d'obinutuzumab jusqu'au dernier jour du cycle 12.
Dose post-titration pour le vénétoclax en association avec le rituximab
La dose recommandée de vénétoclax en association avec le rituximab est de 400 mg une fois par jour
(voir rubrique 5.1 pour les détails du schéma d'administration de l'association).
Administrer le rituximab après que le patient ait terminé le schéma de titration de dose et qu'il ait reçu
la dose quotidienne recommandée de 400 mg de vénétoclax pendant 7 jours.
Le vénétoclax est pris pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab (voir rubrique 5.1).
Dose post-titration pour le vénétoclax en monothérapie
La dose recommandée de vénétoclax est de 400 mg une fois par jour. Le traitement est poursuivi
jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Leucémie aiguë myéloïde
Le schéma posologique recommandé du vénétoclax (incluant le schéma de titration de dose) est
indiqué dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Schéma de titration de dose chez les patients atteints de LAM
Jour
Dose quotidienne de vénétoclax
1
100 mg
2
200 mg
3 et audelà
400 mg
L'azacitidine doit être administrée à raison de 75 mg/m2 de surface corporelle (SC) par voie
intraveineuse ou souscutanée du Jour 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.
La décitabine doit être administrée à raison de 20 mg/m2 de SC par voie intraveineuse du Jour 1 à 5 de
chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.
L'administration du vénétoclax peut être interrompue si nécessaire pour la gestion des toxicités
hématologiques et la récupération hématologique (voir Tableau 6).
Vénétoclax en association avec un agent hypométhylant doit être poursuivi jusqu'à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable.
Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT)
Les patients traités par vénétoclax peuvent développer un SLT. Se référer à la rubrique appropriée
cidessous pour des détails spécifiques sur la prise en charge selon les indications.
Leucémie lymphoïde chronique
Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT
pendant la phase de titration initiale de 5 semaines chez tous les patients atteints de LLC, quels que
soient le volume tumoral et les autres caractéristiques du patient. Des modifications des électrolytes
évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures
Le risque de SLT suit un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités, en
particulier la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min) et le
volume tumoral. La splénomégalie peut accroitre globalement le risque de SLT. Le risque peut
diminuer au fur et à mesure que la masse tumorale diminue avec le traitement par vénétoclax (voir
rubrique 4.4).
Avant l'instauration du traitement par vénétoclax, une évaluation de la masse tumorale, incluant un
examen radiologique (par exemple TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres
biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doivent être
évalués, et les anomalies préexistantes corrigées.
Le Tableau 3 ci-dessous décrit les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT recommandées
lors du traitement par vénétoclax en fonction de la détermination du volume tumoral d'après les
données issues des essais cliniques (voir rubrique 4.4). De plus, toutes les comorbidités des patients
doivent être considérées afin d'adapter au niveau de risque les mesures de prophylaxie et de
surveillance, aussi bien dans le cadre d'une prise en charge ambulatoire que d'une hospitalisation.
Tableau 3. Prophylaxie recommandée pour le SLT en fonction du volume tumoral des patients atteints
de LLC
Surveillance des
Volume tumoral
Prophylaxie
paramètres
biochimiques sanguinsc,d
Contexte et
Hydratationa
Agents
fréquence des
hypo-uricémiantsb
évaluations
Faible
Tous les GL
Voie orale
Allopurinol
Ambulatoire
< 5 cm ET
(1,5-2 L)
· Pour la première dose
NAL < 25 x 109/L
de 20 mg et 50 mg :
avant administration,
6 à 8 heures après,
24 heures après
· Pour les
augmentations
posologiques
suivantes : avant
administration
Tout GL de 5 cm à Voie orale
Allopurinol
Ambulatoire
< 10 cm
(1,5-2 L)
· Pour la première dose
OU
et envisager la voie
de 20 mg et 50 mg :
NAL 25 x 109/L intraveineuse
avant administration,
6 à 8 heures après,
24 heures après
· Pour les
augmentations
posologiques
suivantes : avant
administration
· Pour la première dose
de 20 mg et 50 mg :
envisager
l'hospitalisation des
patients présentant
une ClCr
< 80 mL/min ; voir
ci-dessous pour la
surveillance à
l'hôpital
Elevé
Tout GL 10 cm Voie orale (1,5-
Allopurinol ;
À l'hôpital
OU
2 L)
envisager
· Pour la première dose
NAL 25 x 109/L et voie
l'administration de
de 20 mg et 50 mg :
ET
intraveineuse
rasburicase en cas
avant administration,
tout GL 5 cm
(150-200 mL/h
de valeur initiale
4, 8, 12 et 24 heures
selon la tolérance) élevée du taux
après
d'acide urique
Ambulatoire
· Pour les
augmentations
posologiques
suivantes : avant
administration, 6 à
8 heures après,
24 heures après
NAL = nombre absolu de lymphocytes ; ClCr = clairance de la créatinine ; GL = ganglion lymphatique.
a Demander aux patients de boire la quantité d'eau quotidienne indiquée 2 jours avant la phase de titration et
pendant toute la durée de celle-ci, en particulier dans les jours précédant la première dose et à chaque
augmentation de dose. Hydratation par voie intraveineuse pour les patients qui ne tolèrent pas l'hydratation par
voie orale.
b Commencer l'administration d'allopurinol ou d'inhibiteur de la xanthine oxydase 2 à 3 jours avant le début du
traitement par vénétoclax.
c Évaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine),
avec examen des résultats en temps réel.
d Lors des augmentations de dose suivantes, surveiller les paramètres biochimiques sanguins à 6-8 heures et à
24 heures pour les patients chez lesquels le risque de SLT subsiste.
Modifications posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale et d'autres toxicités
Leucémie lymphoïde chronique
En cas de toxicités, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement et/ou de réduire la dose. Voir le
Tableau 4 et le Tableau 5 pour les modifications posologiques recommandées en cas de toxicités liées
au vénétoclax.
Événement
Occurrence
Action
Syndrome de lyse tumorale
Modifications des
Toute
Reporter la dose du lendemain. En cas de
paramètres biochimiques
résolution dans les 24 à 48 heures suivant la
sanguins ou symptômes
dernière dose, reprendre le traitement à la même
évocateurs d'un SLT
dose.
En cas de résolution au-delà de 48 heures des
modifications des paramètres biochimiques
sanguins, reprendre le traitement à une dose
réduite (voir Tableau 5).
Pour tout événement de SLT cliniqueb, reprendre
le traitement à une dose réduite après sa résolution
(voir Tableau 5).
Toxicités non hématologiques
Toxicités non
1re occurrence
Interrompre le traitement par vénétoclax.
hématologiques de
Après retour de la toxicité à un grade 1 ou à la
grade 3 ou 4
valeur initiale, reprendre le vénétoclax à la même
dose. Aucune modification posologique n'est
nécessaire.
2e occurrence et au-delà Interrompre le traitement par vénétoclax.
Après la résolution, suivre les recommandations
de réduction de dose fournies dans le Tableau 5
lors de la reprise du traitement par vénétoclax.
Une réduction de dose plus importante peut être
effectuée selon l'appréciation du médecin.
Neutropénie de grade 3 1re occurrence
Interrompre le traitement par vénétoclax.
avec infection ou fièvre ;
Pour réduire les risques d'infection associés à la
ou toxicités
neutropénie, un traitement par facteurs de
hématologiques de
croissance granulocytaire (G-CSF) peut être
grade 4 (hors
administré avec le vénétoclax, si cliniquement
lymphopénie)
indiqué. Après retour de la toxicité à un grade 1
ou à la valeur initiale, le traitement par vénétoclax
peut être repris à la même dose.
2e occurrence et au-delà Interrompre le traitement par vénétoclax.
Si cliniquement indiqué, envisager le recours à un
traitement par G-CSF.
Après la résolution, suivre les recommandations
de réduction de dose fournies dans le Tableau 5
lors de la reprise du traitement par vénétoclax.
Une réduction de dose plus importante peut être
effectuée selon l'appréciation du médecin.
Envisager d'interrompre le traitement par vénétoclax pour les patients nécessitant une réduction de
dose pouvant aboutir à une dose inférieure à 100 mg pendant plus de 2 semaines.
a Le grade des effets indésirables a été déterminé d'après la classification NCI CTCAE version 4.0.
b Le SLT clinique se définit comme un SLT biologique avec des conséquences cliniques telles qu'une
insuffisance rénale aiguë, des arythmies, ou des convulsions et/ou une mort subite (voir rubrique 4.8).
Tableau 5 : Modification de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités chez les patients atteints de
LLC
Dose au moment de
Dose à la reprise du
l'interruption
traitement
(mg)
(mga)
400
300
300
200
200
100
100
50
50
20
20
10
a La dose modifiée doit être poursuivie pendant une semaine
avant d'être augmentée.
Chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des
5 premières semaines de titration de dose, ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de
titration de dose, le risque de SLT doit être réévalué afin de déterminer s'il est nécessaire de reprendre
le traitement à une dose réduite (par exemple, certains ou tous les paliers de la phase de titration ; voir
Tableau 5).
Leucémie aiguë myéloïde
La titration de dose jusqu'à la dose quotidienne du vénétoclax est de 3 jours avec l'azacitidine ou la
décitabine (voir Tableau 2).
Les mesures de prophylaxie présentées ci-dessous doivent être suivies :
Tous les patients doivent avoir une numération des leucocytes < 25 × 109/l avant l'instauration du
traitement par vénétoclax et une cytoréduction peut être nécessaire avant le traitement.
Évaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et
créatinine) et corriger les anomalies préexistantes avant l'instauration du traitement par vénétoclax.
Surveiller les paramètres biochimiques sanguins pour détecter le SLT avant l'administration de la
première dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose pendant la phase de titration et 24 heures après
atteinte de la dose finale.
Pour les patients présentant des facteurs de risque de SLT (par exemple, blastes circulants, forte
charge leucémique / envahissement médullaire, taux de lactate déshydrogénase [LDH] élevé avant
traitement ou fonction rénale réduite), envisager des mesures supplémentaires, notamment une
surveillance accrue des valeurs biologiques et une réduction de la dose initiale du vénétoclax.
Surveiller fréquemment la numération sanguine jusqu'à la résolution des cytopénies. Les
modifications posologiques et les interruptions du traitement en cas de cytopénies dépendent du statut
de la rémission. Les modifications posologiques de vénétoclax en cas d'effets indésirables sont
présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables durant le traitement de
la LAM
Effets indésirables
Occurrence
Modifications posologiques
Effets indésirables hématologiques
Neutropénie de grade 4
Occurrence avant l'obtention
Dans la plupart des cas, ne pas interrompre le
(NAN < 500/microlitre)
d'une rémissiona
traitement par vénétoclax en association avec
avec ou sans fièvre ou
l'azacitidine ou la décitabine en raison de
infection, ou
cytopénies avant l'obtention d'une rémission.
thrombocytopénie de
Première occurrence après
Retarder le cycle de traitement suivant du
grade 4 (numération
l'obtention d'une rémission et
vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la
plaquettaire
d'une durée minimale de 7 jours décitabine, et surveiller la numération sanguine.
< 25 × 103/microlitre)
Administrer un facteur de
croissancegranulocytaire (GCSF) si cliniquement
indiqué pour la neutropénie.
Une fois la toxicité revenue à un grade 1 ou 2,
reprendre le vénétoclax à la même dose en
association avec l'azacitidine ou la décitabine.
Occurrences suivantes au cours Retarder le cycle de traitement suivant de
des cycles après l'obtention
vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la
d'une rémission et d'une durée décitabine, et surveiller la numération sanguine.
minimale de 7 jours
Administrer un GCSF si cliniquement indiqué
pour la neutropénie.
Une fois la toxicité revenue à un grade 1 ou 2,
reprendre le vénétoclax à la même dose en
association avec l'azacitidine ou la décitabine et
réduire la durée d'administration du vénétoclax de
7 jours pendant chacun des cycles suivants,
c'estàdire 21 jours au lieu de 28 jours.
Se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit de l'azacitidine pour plus d'informations.
Effets indésirables non hématologiques
Toxicités non
Toute occurrence
Interrompre le vénétoclax en l'absence d'une
hématologiques de grade 3
résolution à l'aide de soins de support.
ou 4
Une fois la toxicité revenue à un grade 1 ou au
Occurrence
Modifications posologiques
niveau initial, reprendre le vénétoclax à la même
dose.
a Considérer une évaluation de la moelle osseuse.
Modifications de la dose en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
augmente l'exposition au vénétoclax (c'est-à-dire Cmax et ASC) et peut accroitre le risque de SLT en
début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir
rubrique 4.5).
Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs
puissants du CYP3A est contreindiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de dose
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).
Chez tous les patients, si un inhibiteur du CYP3A doit être utilisé, suivre les recommandations de
gestion des interactions médicamenteuses récapitulées dans le Tableau 7. Les patients doivent être
surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique
peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax qui était administrée avant l'instauration du traitement
par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubriques 4.3,
4.4 et 4.5).
Tableau 7 : Gestion des interactions potentielles entre vénétoclax et les inhibiteurs du CYP3A
Inhibiteur
Phase
LLC
LAM
Jour 1 ­ 10 mg
A l'initiation et pendant
Jour 2 ­ 20 mg
la phase de titration
Contreindiqué
Jour 3 ­ 50 mg
Inhibiteur puissant
de dose
Jour 4 ­ 100 mg ou moins
du CYP3A
Dose quotidienne stable Réduire la dose du vénétoclax à 100 mg ou
(après la phase de
moins (ou d'au moins 75 % si elle a déjà été
titration)
modifiée pour d'autres raisons)
Inhibiteur modéré
du CYP3Aa
Toutes
Réduire la dose du vénétoclax d'au moins 50 %
a Chez les patients atteints de LLC, éviter l'utilisation concomitante du vénétoclax et d'inhibiteurs
modérés du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose. Envisager
d'autres médicaments ou réduire la dose de vénétoclax comme décrit dans ce tableau.
Dose oubliée
En cas d'oubli d'une dose de vénétoclax, dans les 8 heures suivant l'heure habituelle de la prise, le
patient doit prendre la dose oubliée le plus tôt possible le même jour. Si le délai écoulé est de plus de
8 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre le schéma d'administration
habituel le lendemain.
En cas de vomissements après l'administration, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire
le même jour. La prochaine dose prescrite doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés ( 65 ans) (voir
rubrique 5.1).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère (ClCr 15 ml/min et < 90 ml/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés
plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours
de la phase de titration de dose (voir rubrique 4.8).
Une réduction de dose d'au moins 50% pendant le traitement est recommandée pour les patients avec
une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Ces patients doivent être étroitement surveillés
afin de détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du vénétoclax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les
comprimés entiers avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être
pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir rubrique 5.2). Les
comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou cassés avant d'être avalés.
Au cours de la phase de titration de dose, le vénétoclax doit être pris le matin pour faciliter la
surveillance des valeurs biologiques.
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être
évitée pendant le traitement par vénétoclax (voir rubrique 4.5).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Chez les patients atteints de LLC, administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du
CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Chez tous les patients, administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et des insuffisances rénales
nécessitant la mise sous dialyse, a été observé chez des patients traités par vénétoclax (voir
rubrique 4.8).
Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT lors
de l'instauration et pendant la phase de titration de dose. Des modifications des électrolytes
évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures
suivant la première dose de vénétoclax et lors de chaque augmentation de dose. Dans le cadre de la
surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d'issue fatale, ont été
rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax. Afin de prévenir et réduire le risque de SLT,
il convient de suivre les informations présentées dans la rubrique 4.2, notamment en ce qui concerne
l'évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose et de modifications
posologiques, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.
Le risque de SLT est un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités (en
particulier la diminution de la fonction rénale), le volume tumoral et la splénomégalie chez les patients
atteints de LLC.
Tous les patients doivent être évalués pour déterminer le risque, et recevoir une prophylaxie
appropriée pour un SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres
biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus
intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises
lorsque le risque global augmente. L'administration doit être interrompue si nécessaire ; à la reprise du
traitement par vénétoclax, les recommandations relatives aux modifications posologiques doivent être
suivies (voir Tableau 4 et Tableau 5). Les instructions pour la « Prophylaxie du syndrome de lyse
tumorale (SLT) » doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
L'association de ce médicament avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A augmente
l'exposition au vénétoclax et peut majorer le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase
de titration de dose (voir rubriques 4.2 et 4.3). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir
rubrique 4.5).
Neutropénie et infections
Chez les patients atteints de LLC, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez des patients
traités par vénétoclax dans les études en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab et dans les
études en monothérapie (voir rubrique 4.8).
Chez les patients atteints de LAM, la survenue d'une neutropénie de grade 3 ou 4 est fréquente avant
le début du traitement. Une détérioration du taux de neutrophiles peut être observée avec un traitement
par vénétoclax en association avec un agent hypométhylant. La neutropénie peut réapparaître lors des
cycles de traitement ultérieurs.
L'hémogramme doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du
traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une
neutropénie sévère (voir rubrique 4.2).
Des infections graves, incluant des cas de septicémie d'issue fatale, ont été rapportées (voir
rubrique 4.8). La surveillance de tout signe et symptôme d'infection est nécessaire. Toute suspicion
d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une
réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le
cas (voir rubrique 4.2).
La sécurité et l'efficacité de la vaccination avec des vaccins vivants atténués pendant ou après le
traitement par vénétoclax n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés
pendant le traitement et ce jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition
au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante du
vénétoclax avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques 4.3
et 4.5).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au
cours du traitement par le vénétoclax (voir rubrique 4.6).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le vénétoclax est métabolisé essentiellement par le CYP3A.
Agents pouvant modifier les concentrations plasmatiques du vénétoclax
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de 400 mg une fois par jour de kétoconazole, un inhibiteur puissant du
CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, pendant 7 jours chez 11 patients a augmenté la Cmax de 2,3 fois et
l'ASC de 6,4 fois du vénétoclax. L'administration concomitante de 50 mg une fois par jour de
ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a
augmenté la Cmax de 2,4 fois et l'ASC de 7,9 fois du vénétoclax. Par rapport au vénétoclax 400 mg
seul, l'administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et
de la Pgp, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients a augmenté la Cmax
du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement.
L'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait
augmenter l'ASC du vénétoclax de 5,8 à 7,8 fois en moyenne.
Pour les patients nécessitant l'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs
puissants du CYP3A (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole,
clarithromycine, ritonavir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple ciprofloxacine,
diltiazem, érythromycine, fluconazole, vérapamil), la posologie de vénétoclax doit être administrée
conformément au Tableau 7. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des
signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax
qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à
3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubrique 4.2).
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être
évitée pendant le traitement par le vénétoclax car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose
unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a augmenté de
106 % la Cmax et de 78 % l'ASC du vénétoclax. L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des
inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose
doit être évitée ; si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients
doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes de toxicité (voir rubrique 4.4).
Azithromycine
Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez 12 volontaires sains,
l'administration concomitante de 500 mg d'azithromycine le premier jour, suivis de 250 mg
d'azithromycine une fois par jour pendant 4 jours a diminué de 25 % la Cmax et de 35 % l'ASC du
vénétoclax. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation de courte durée
d'azithromycine dans le cadre d'une administration concomitante avec du vénétoclax.
Agents diminuant l'acidité gastrique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les agents diminuant l'acidité gastrique (par
exemple inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) n'ont pas d'effet sur la
biodisponibilité du vénétoclax.
Chélateurs des acides biliaires
L'administration concomitante de chélateurs des acides biliaires avec vénétoclax n'est pas
recommandée car elle pourrait réduire l'absorption du vénétoclax. Si un chélateur des acides biliaires
est administré en même temps que le vénétoclax, le RCP du chélateur des acides biliaires doit être
respecté afin de réduire le risque d'interaction et le vénétoclax doit être administré au moins 4 à
6 heures après le chélateur.
Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiés par le vénétoclax
Warfarine
Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez trois volontaires sains,
l'administration d'une dose unique de 400 mg de vénétoclax avec 5 mg de warfarine a entraîné une
augmentation de 18 % à 28 % de la Cmax et de l'ASC de la R-warfarine et de la S-warfarine. Le
vénétoclax n'ayant pas été administré à l'état d'équilibre, il est recommandé de surveiller étroitement
le rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine.
Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1
Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 (protéine de transport de
l'anion organique) in vitro. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses,
l'administration d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de
la P-gp, a entraîné une augmentation de 35 % de la Cmax de la digoxine et une augmentation de 9 % de
l'ASC de la digoxine. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge
thérapeutique étroite (par exemple, digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec le vénétoclax est
déconseillée.
Si l'utilisation d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite est nécessaire,
celui-ci doit être utilisé avec prudence. S'il s'agit d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP sensible à
l'inhibition dans le tractus gastro-intestinal (par exemple, dabigatran etexilate), son administration doit
être séparée le plus possible de l'administration du vénétoclax afin de minimiser une interaction
potentielle.
En cas d'utilisation concomitante d'une statine (substrat de l'OATP) avec le vénétoclax, une
surveillance étroite de la toxicité liée aux statines est recommandée.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter le démarrage d'une grossesse pendant le traitement par Venclyxto et
pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer
doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
vénétoclax et pendant 30 jours après la fin du traitement. On ne sait pas actuellement si le vénétoclax
peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant
une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception
mécanique.
Grossesse
Sur la base des études de toxicité embryo-foetale chez l'animal (voir rubrique 5.3), le vénétoclax peut
provoquer une toxicité foetale en cas d'administration à des femmes enceintes.
Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation du vénétoclax chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). L'utilisation du vénétoclax est déconseillée au cours de la grossesse
et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace.
Allaitement
On ne sait pas si le vénétoclax ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Venclyxto.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du vénétoclax sur la fertilité humaine. En raison de la toxicité
testiculaire observée chez le chien à des expositions cliniquement pertinentes, le traitement par
vénétoclax pourrait altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Un avis spécialisé sur la possibilité
de conservation du sperme doit être proposé à certains patients avant le début du traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Venclyxto n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportés chez certains patients
traités par vénétoclax ; ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du
patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Leucémie lymphoïde chronique
Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 758 patients atteints de LLC
traités par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab ou en monothérapie dans
les études cliniques. L'analyse de tolérance a inclus les patients de deux études cliniques de phase III
(CLL14 et MURANO), de deux études cliniques de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude
clinique de phase I (M12-175). L'étude CLL14 était une étude randomisée, contrôlée, dans laquelle
212 patients atteints d'une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités ont reçu le
vénétoclax en association avec l'obinutuzumab. L'étude MURANO était une étude contrôlée,
Les effets indésirables les plus fréquents ( 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients
ayant reçu du vénétoclax dans les études en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient :
neutropénie, diarrhée et infection des voies respiratoires supérieures. Dans les études en monothérapie,
les effets indésirables les plus fréquents étaient : neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles,
diarrhée, nausées, anémie, fatigue et infection des voies respiratoires supérieures.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ( 2%) chez les patients ayant reçu du
vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient : pneumonie, septicémie,
neutropénie fébrile et SLT. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables graves les plus
fréquemment rapportés ( 2%) étaient : pneumonie et neutropénie fébrile.
Leucémie aiguë myéloïde
Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 314 patients atteints d'une
leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et traités par le vénétoclax en
association avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) dans les études cliniques
(VIALEA, de phase III randomisée, et M14358, de phase I non randomisée).
Dans l'étude VIALEA, les effets indésirables les plus fréquents ( 20 %) tous grades confondus
survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient :
thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, nausées, diarrhée, vomissements, anémie, fatigue,
pneumonie, hypokaliémie et diminution de l'appétit.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ( 5 %) chez les patients ayant reçu du
vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, septicémie et
hémorragie.
Dans l'étude M14358, les effets indésirables les plus fréquents ( 20 %) tous grades confondus
survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec la décitabine étaient :
thrombocytopénie, neutropénie fébrile, nausées, hémorragie, pneumonie, diarrhée, fatigue, sensations
vertigineuses/syncope, vomissements, neutropénie, hypotension, hypokaliémie, diminution de
l'appétit, céphalées, douleur abdominale et anémie. Les effets indésirables graves les plus
fréquemment rapportés ( 5 %) étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, bactériémie et septicémie.
Dans l'étude VIALEA, le taux de mortalité à 30 jours était de 7,4 % (21/283) avec le vénétoclax en
association avec l'azacitidine et de 6,3 % (9/144) dans le bras placebo + azacitidine.
Dans l'étude M14358, le taux de mortalité à 30 jours était de 6,5 % (2/31) avec le vénétoclax en
association avec la décitabine.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par
fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ;
peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 8 : Effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LLC traités par vénétoclax
Classe de systèmes
Fréquence
Tous gradesa
Grade 3a
d'organes
Pneumonie
Très fréquent
Infection des voies
respiratoires supérieures
Infections et
Septicémie
infestations
Pneumonie
Septicémie
Fréquent
Infection urinaire
Infection urinaire
Infection des voies
respiratoires supérieures
Neutropénie
Affections
Neutropénie
Très fréquent
Anémie
hématologiques et
Anémie
Lymphopénie
du système
lymphatique
Neutropénie fébrile
Fréquent
Neutropénie fébrile
Lymphopénie
Hyperkaliémie
Très fréquent
Hyperphosphatémie
Hypocalcémie
Troubles du
métabolisme et de
Syndrome de lyse tumorale
Syndrome de lyse
Hyperkaliémie
la nutrition
Fréquent
tumorale
Hyperphosphatémie
Hyperuricémie
Hypocalcémie
Hyperuricémie
Diarrhée
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Constipation
Affections gastro-
Diarrhée
intestinales
Fréquent
Vomissements
Nausées
Peu fréquent
Constipation
Troubles généraux
Très fréquent
Fatigue
et anomalies au
site
d'administration
Fréquent
Fatigue
Fréquent
Créatininémie augmentée
Investigations
Peu fréquent
Créatininémie augmentée
a Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études
CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 et M12-175).
Leucémie aiguë myéloïde
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Venclyxto en association avec un agent
hypométhylant chez les patients atteints de LAM sont récapitulées dans le Tableau 9.
Classe de systèmes
Fréquence
Tous gradesa
Grade 3a
d'organes
Pneumonieb
Pneumonieb
Infections et
Très fréquent
Septicémieb
Septicémieb
infestations
Infection urinaire
Fréquent
Infection urinaire
Neutropénieb
Neutropénieb
Affections
Neutropénie fébrile
Neutropénie fébrile
hématologiques et du Très fréquent
Anémieb
Anémieb
système lymphatique
Thrombocytopénieb
Thrombocytopénieb
Hypokaliémie
Très fréquent
Hypokaliémie
Diminution de l'appétit
Troubles du
métabolisme et de la
Fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Diminution de l'appétit
nutrition
Peu fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Sensations
Très fréquent
vertigineuses/syncopeb
Céphalées
Affections du
Sensations vertigineuses
système nerveux
Fréquent
/syncopeb
Peu fréquent
Céphalées
Hypotension
Très fréquent
Affections
Hémorragieb
Hémorragieb
vasculaires
Fréquent
Hypotension
Affections
Très fréquent
Dyspnée
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Dyspnée
Nausées
Diarrhée
Très fréquent
Vomissements
Stomatite
Affections gastro-
Douleur abdominale
intestinales
Nausées
Fréquent
Diarrhée
Vomissements
Peu fréquent
Stomatite
Affections
Fréquent
Cholécystite/lithiase biliaireb
Cholécystite/lithiase biliaireb
hépatobiliaires
Affections
Très fréquent
Arthralgie
musculosquelettique
s et systémiques
Peu fréquent
Arthralgie
Fatigue
Troubles généraux et Très fréquent
Asthénie
anomalies au site
d'administration
Fatigue
Fréquent
Asthenia
Très fréquent
Investigations
Bilirubinémie augmentée
Perte de poids
Fréquent
Bilirubinémie augmentée
a Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études VIALEA et
M14358).
b Comprend plusieurs termes d'effet indésirable.
Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables
Leucémie lymphoïde chronique
Des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 16 % des patients traités
par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab dans les études CLL14 et
MURANO, respectivement. Dans les études du vénétoclax en monothérapie, 11 % des patients ont
arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients
traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14, 15 % des patients
traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et chez 14 % des
patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie.
Des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des
patients traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14 et chez 71 %
des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO ; l'effet
indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax était la
neutropénie (41 % et 43 % dans les études CLL14 et MURANO, respectivement). Dans les études en
monothérapie avec le vénétoclax, des interruptions de traitement dûs à des effets indésirables ont été
observées chez 40% des patients ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de
traitement était la neutropénie (5%).
Leucémie aiguë myéloïde
Dans l'étude VIALEA, des arrêts du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été
rapportés chez 24 % des patients traités par le vénétoclax en association avec l'azacitidine. Des
réductions posologiques du vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 2 % des
patients. Des interruptions du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été
rapportées chez 72 % des patients. Parmi les patients ayant obtenu une clairance médullaire de leur
leucémie, 53 % ont fait l'objet d'interruptions du traitement pour un NAN < 500/microlitre. Les effets
indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax (> 10 %)
étaient : neutropénie fébrile, neutropénie, pneumonie et thrombocytopénie.
Dans l'étude M14358, des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez
26 % des patients traités par le vénétoclax en association avec la décitabine. Des réductions
posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 6 % des patients. Des interruptions
du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 65 % des patients. Les effets
indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption de dose de vénétoclax ( 5 %) étaient :
neutropénie fébrile, neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, pneumonie, diminution de la
numération plaquettaire et leucocytaire.
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale est un risque identifié important au début du traitement par vénétoclax.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans les premières études de recherche de dose de phase I, dans lesquelles la phase de titration de
dose était plus courte (2 à 3 semaines) et la dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT a été de 13 %
(10/77 ; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec deux événements fatals et trois événements
d'insuffisance rénale aiguë, dont un nécessitant la mise sous dialyse.
Le risque de SLT a été réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de
prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques de vénétoclax, les patients ayant un ganglion
mesurable 10 cm ou les patients ayant un nombre de lymphocytes circulants 25 x 109/l et un
ganglion mesurable 5 cm étaient hospitalisés afin de permettre une hydratation et une surveillance
plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de
titration de dose (voir rubrique 4.2).
Chez 168 patients atteints de LLC commençant le traitement à une dose quotidienne de 20 mg, avec
augmentation sur 5 semaines jusqu'à une dose quotidienne de 400 mg dans les études M13-982 et
M14-032, le taux de SLT a été de 2 %. Tous étaient des SLT biologiques (anomalies biologiques qui
répondaient à 2 des critères suivants dans les 24 heures consécutives : potassium > 6 mmol/l, acide
urique > 476 µmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphore > 1,5 mmol/l ; ou rapportées comme
manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions 5 cm
ou un nombre de lymphocytes circulants 25 x 109/l. Il n'a pas été observé de SLT avec des
conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, ou une mort subite et/ou
des crises convulsives chez ces patients. Tous les patients avaient une ClCr 50 ml/min.
Dans l'étude de phase III, randomisée, en ouvert (MURANO), l'incidence de SLT a été de 3 %
(6/194) chez les patients traités par vénétoclax + rituximab. Après l'inclusion de 77/389 patients dans
l'étude, le protocole a été amendé afin d'intégrer les mesures actuelles de prophylaxie et de
surveillance du SLT décrites dans Posologie (voir rubrique 4.2). Tous les événements de SLT sont
survenus pendant la phase de titration de dose du vénétoclax et se sont résolus dans les deux jours. Les
six patients ont terminé la phase de titration de dose et atteint la dose quotidienne recommandée de
400 mg de vénétoclax. Aucun cas de SLT clinique n'a été observé chez les patients ayant suivi le
schéma de titration de dose actuel de 5 semaines et les mesures de prophylaxie et de surveillance du
SLT (voir rubrique 4.2). Les taux d'anomalies biologiques de grade 3 pertinentes pour le SLT
étaient : hyperkaliémie 1 %, hyperphosphatémie 1 % et hyperuricémie 1 %.
Dans l'étude de phase III randomisée, en ouvert (CLL14), l'incidence de SLT a été de 1,4 % (3/212)
chez les patients traités par vénétoclax + obinutuzumab. Les trois événements de SLT ont été
résolus et n'ont pas mené à une sortie de l'étude. L'administration de l'obinutuzumab a été retardée
dans deux cas en réponse aux événements de SLT.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements
d'issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Leucémie aiguë myéloïde
Dans l'étude de phase III randomisée (VIALEA) avec le vénétoclax en association avec l'azacitidine,
l'incidence du SLT était de 1,1 % (3/283 ; 1 SLT clinique). L'étude imposait une diminution du
nombre de leucocytes à < 25 x 109/l avant l'instauration du traitement par vénétoclax et un schéma de
titration de dose en plus des mesures de prophylaxie et de surveillance standard (voir rubrique 4.2).
Tous les cas de SLT ont été rapportés durant la phase de titration de dose.
Neutropénie et infections
La neutropénie est un risque identifié du traitement par Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude CLL14, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 58 % des patients du bras
vénétoclax + obinutuzumab ; 41 % des patients traités par l'association vénétoclax + obinutuzumab
ont eu une interruption du traitement et 2 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une
neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de
grade 4 chez 28 % des patients. La durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou 4 a été de 22 jours
(intervalle : 2 à 363 jours). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des
infections de grade 3 chez 19 % des patients et des infections graves chez 19 % des patients. Des
décès dus à une infection sont survenus chez 1,9 % des patients encore sous traitement et 1,9 % des
patients après l'arrêt du traitement.
Dans l'étude MURANO, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 61 % des patients du bras
vénétoclax + rituximab. Quarante-trois pour cent des patients traités par vénétoclax + rituximab ont dû
interrompre le traitement et 3 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une neutropénie. Une
neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %
des patients. La durée médiane de neutropénie de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle : 1 à
712 jours). Avec le traitement par vénétoclax + rituximab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez
4 % des patients, des infections de grade 3 chez 18 % et des infections graves chez 21 % des
patients.
Leucémie aiguë myéloïde
Dans l'étude VIALEA, une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 45 % des patients. Les
effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le bras vénétoclax + azacitidine versus le
bras placebo + azacitidine, respectivement : neutropénie fébrile (42 % versus 19 %), infections de
grade 3 (64 % versus 51 %) et infections graves (57 % versus 44 %).
Dans l'étude M14358, une neutropénie a été rapportée chez 35 % (tous grades) et 35 % (grade 3 ou 4)
des patients du bras vénétoclax + décitabine.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être
étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la
phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent
faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées,
vomissements, confusion, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles,
fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleur ou distension abdominale) ou
d'autres toxicités (voir rubrique 4.2). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de
son fort taux de liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une
élimination significative du vénétoclax.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX52
Mécanisme d'action
Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell
lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules leucémiques (LLC
et LAM) où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la
chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en
déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la
perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane
permeabilization), l'activation des caspases et l'apoptose. Dans les études précliniques, vénétoclax a
exercé une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du vénétoclax à des doses multiples allant jusqu'à 1200 mg une fois par jour sur l'intervalle
QTc a été évalué au cours d'une étude à bras unique en ouvert menée chez 176 patients. Le vénétoclax
n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc et aucune relation n'a été établie entre l'exposition au
vénétoclax et une modification de l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie lymphoïde chronique
Vénétoclax en association avec l'obinutuzumab pour le traitement de patients atteints d'une LLC non
précédemment traités ­ étude BO25323 (CLL14)
Une étude de phase III randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérance
de l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association obinutuzumab + chlorambucil chez
des patients avec une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités (score CIRS total
[Cumulative Illness Rating Scale] > 6 ou clairance de la créatinine [ClCr] < 70 ml/min). Le risque de
SLT des patients inclus dans l'étude a été évalué et les patients ont reçu un traitement prophylactique
en conséquence avant l'administration d'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg
d'obinutuzumab le jour 1 du cycle 1, puis 900 mg, qui pouvaient être administrés le jour 1 ou le jour 2,
et ensuite 1 000 mg les jours 8 et 15 du cycle 1 et le jour 1 de chacun des cycles suivants, pendant
6 cycles au total. Le jour 22 du cycle 1, les patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ont commencé
le schéma de titration de dose de vénétoclax de 5 semaines jusqu'au jour 28 du cycle 2. Une fois le
schéma de titration de dose achevé, les patients ont continué à recevoir 400 mg de vénétoclax une fois
par jour du jour 1 du cycle 3 jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle durait 28 jours. Les
patients randomisés dans le bras obinutuzumab + chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil
par voie orale le jour 1 et le jour 15 des cycles 1-12. Une fois le traitement terminé, les patients ont
continué à être suivis pour évaluation de la progression de la maladie et de la survie globale (SG).
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de
l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle : 41 à 89 ans) ; 89 % des patients étaient blancs, et
67 % étaient des hommes ; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS
médian était de 8,0 (intervalle : 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une ClCr < 70 ml/min. Une
délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 % des patients, une
délétion 11q chez 19 % des patients et un statut IgVH non muté chez 57 % des patients. Le suivi
médian au moment de l'analyse principale était de 28 mois (intervalle : 0 à 36 mois).
La survie sans progression (SSP) a été évaluée par les investigateurs et par un comité de revue
indépendant (IRC) sur la base des recommandations du National Cancer Institute-sponsored Working
Group (NCI-WG) actualisées par l'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia
(IWCLL) (2008).
Les résultats d'efficacité pour la SSP évaluée par l'investigateur au moment de l'analyse principale
(date de recueil des données fixée au 17 août 2018) sont présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 : Survie sans progression évaluée par l'investigateur chez les patients avec LLC non
précédemment traités dans l'étude CLL14 (analyse principale)
Critère d'évaluation
Vénétoclax +
Obinutuzumab +
obinutuzumab
chlorambucil
(N = 216)
(N = 216)
Nombre d'événements (%)
30 (14)
77 (36)
Médiane, mois (IC à 95 %)
NA
NA
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,35 (0,23 ; 0,53)
Valeur de pa
< 0,0001
Estimation de la SSP à 12 mois, % (IC à 95 %)
95 (91,5 ; 97,7)
92 (88,4 ; 95,8)
Estimation de la SSP à 24 mois, % (IC à 95 %)
88 (83,7 ; 92,6)
64 (57,4 ; 70,8)
IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint ; SSP = survie sans progression.
a Valeur de p stratifiée
Lors de la mise à jour de l'analyse de l'efficacité (date de recueil des données fixée au 23 août 2019 et
suivi médian de 40 mois), la SSP médiane n'avait pas été atteinte dans le bras vénétoclax +
obinutuzumab et elle était de 35,6 mois [IC à 95 % : 33,7 ; 40,7] dans le bras obinutuzumab +
chlorambucil, avec un hazard ratio (HR) de 0,31 [IC à 95 % : 0,22 ; 0,44]. L'estimation de la SSP à
36 mois dans le bras vénétoclax + obinutuzumab était de 82 % [IC à 95 % : 76,5 ; 87,3] et, dans le bras
obinutuzumab + chlorambucil, elle était de 50 % [IC à 95 % : 42,4 ; 56,6]. La courbe de Kaplan-Meier
mise à jour pour la SSP est présentée à la Figure 1.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur
(population en intention de traiter ) dans l'étude CLL14 avec un suivi de 40 mois
.
GCIb (N=216)
S
u
r
v
i
e
s
a
n
s
p
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
VEN+G (N=216)
Censuré
Nbre de patients à risque
GCIb
216
201
194
190
184
166
153
141
129
123
117
113
69
54
11
5
VEN+G 216
200
195
195
192
188
183
179
176
173
167
162
97
79
23
8
Jour 1
6 mois
12 mois
18 mois
24 mois
30 mois
36 mois
42 mois
48 mois
Temps (mois)
Critère d'évaluation
Vénétoclax +
Obinutuzumab +
obinutuzumab
chlorambucil
(N = 216)
(N = 216)
SSP évaluée par l'IRC
Nombre d'événements (%)
29 (13)
79 (37)
Médiane, mois
NA
NA
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,33 (0,22 ; 0,51)
Valeur de pa
< 0,0001
Estimation de la SSP, % à
95 (91,5 ; 97,7)
91 (87,3 ; 95,1)
12 mois (IC à 95 %)
Estimation de la SSP, % à
89 (84,2 ; 93)
64 (57 ; 70,4)
24 mois (IC à 95 %)
Taux de réponse
TRGb, % (IC à 95 %)
85 (79,2 ; 89,2)
71 (64,8 ; 77,2)
RC+RCib, (%)
50
23
Taux de MRD négativec à la fin
du traitement
Sang périphérique, % (IC à
76 (69,2 ; 81,1)
35 (28,8 ; 42,0)
95 %)
Valeur de p
< 0,0001
Moelle osseused, % (IC à
57 (50,1 ; 63,6)
17 (12,4 ; 22,8)
95 %)
Valeur de p
< 0,0001
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération médullaire incomplète ; IRC =
independent review committee ; MRD = maladie résiduelle minimale (minimal residual disease) ; NA
= non atteint ; TRG = taux de réponse globale (RC + RCi + RP) ; SSP = survie sans progression ; RP
= réponse partielle .
a Valeur de p stratifiée.
b Valeurs de p basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel ; p=0,0007 pour le TRG ; p<0,0001
pour RC+RCi.
c La maladie résiduelle minimale a été évaluée par réaction en chaîne par polymérase avec
oligonucléotides spécifiques d'allèles (allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction,
ASO-RPC). La MRD négative était définie comme un résultat de <1 cellule LLC pour 104 leucocytes
dans l'échantillon.
d Conformément au protocole, la MRD dans la moelle osseuse devait être évaluée uniquement chez
les patients répondeurs (RC/RCi et RP).
Le bénéfice en termes de SSP avec l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association
obinutuzumab + chlorambucil a été observé dans les sous-groupes suivants : sexe ; âge ; stade Binet
lors de la sélection ; ClCr estimée ; del(17p)/mutation TP53 ; statut mutationnel IgVH.
Vénétoclax en association avec le rituximab pour le traitement des patients atteints de LLC ayant reçu
au moins un traitement antérieur ­ étude GO28667 (MURANO)
Une étude de phase III, randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérance
de vénétoclax + rituximab versus bendamustine + rituximab chez des patients atteints de LLC
préalablement traités. Les patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé le schéma de titration de
dose de Venclyxto de 5 semaines et reçu 400 mg une fois par jour pendant 24 mois à partir du Cycle 1
Jour 1 du rituximab en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le
rituximab a été débuté après la fin du schéma de titration de dose de 5 semaines à 375 mg/m2 au
Cycle 1 et 500 mg/m2 aux Cycles 2-6. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients randomisés pour
recevoir bendamustine + rituximab recevaient la bendamustine à 70 mg/m2 aux Jours 1 et 2 pendant
6 cycles et le rituximab comme décrit ci-dessus.
La survie sans progression a été évaluée par les investigateurs selon les recommandations du NCI-WG
actualisées par l'IWCLL (2008).
Lors de l'analyse principale (date de recueil des données fixée au 8 mai 2017), un événement de SSP a
été observé chez 16 % (32/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab contre 58 % (114/195) des
patients dans le bras bendamustine + rituximab (HR : 0,17 [IC à 95 % : 0,11 ; 0,25] ; p < 0,0001, test
de logrank stratifié). Les événements de SSP comprenaient 21 cas de progression de la maladie et
11 décès dans le bras vénétoclax + rituximab, et 98 cas de progression de la maladie et 16 décès dans
le bras bendamustine + rituximab. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras vénétoclax +
rituximab et était de 17,0 mois [IC à 95 % : 15,5 ; 21,6] dans le bras bendamustine + rituximab.
Les estimations de la SSP à 12 mois et 24 mois étaient de 93 % [IC à 95 % : 89,1 ; 96,4] et de 85 %
[IC à 95 % : 79,1 ; 90,6] dans le bras vénétoclax + rituximab et de 73 % [IC à 95 % : 65,9 ; 79,1] et de
36 % [IC à 95 % : 28,5 ; 44,0] dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.
Les résultats d'efficacité pour l'analyse principale ont été également évalués par un IRC démontrant
une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès pour les
patients traités par vénétoclax + rituximab (HR : 0,19 [IC à 95 % : 0,13 ; 0,28] ; p < 0,0001).
Le taux de réponse globale (TRG) évalué par l'investigateur pour les patients traités par vénétoclax +
rituximab était de 93 % [IC à 95 % : 88,8 ; 96,4], avec un taux de réponse complète (RC) + réponse
complète avec récupération médullaire incomplète (RCi) de 27 %, un taux de réponse partielle
nodulaire (RPn) de 3 % et un taux de réponse partielle (RP) de 63 %. Pour les patients traités par
bendamustine + rituximab, le TRG était de 68 % [IC à 95 % : 60,6 ; 74,2], avec un taux de RC + RCi
de 8 %, un taux de RPn de 6 % et un taux de RP de 53 %. La médiane de la durée de réponse (DR) n'a
pas été atteinte, avec un suivi médian d'environ 23,8 mois. Le TRG évalué par l'IRC pour les patients
traités par vénétoclax + rituximab était de 92 % [IC à 95 % : 87,6 ; 95,6], avec un taux de RC + RCi de
8 %, un taux de RPn de 2 % et un taux de RP de 82 %. Pour les patients traités par bendamustine +
rituximab, le TRG évalué par l'IRC était de 72 % [IC à 95 % : 65,5 ; 78,5], avec un taux de RC + RCi
de 4 %, un taux de RPn de 1 % et un taux de RP de 68 %. La différence entre les taux de RC évalués
par l'IRC et ceux évalués par l'investigateur était due à l'interprétation de l'adénopathie résiduelle sur
les TDM. Dixhuit patients du bras vénétoclax + rituximab et 3 patients du bras bendamustine +
rituximab avaient une moelle osseuse négative et des ganglions < 2 cm.
La maladie résiduelle minimale (MRD) à la fin du traitement en association a été évaluée par réaction
en chaîne par polymérase avec oligonucléotides spécifiques d'allèles (allelespecific oligonucleotide
polymerase chain reaction, ASORPC) et/ou par cytométrie en flux. La négativité de la MRD était
définie comme un résultat inférieur à une cellule LLC pour 104 leucocytes. Le taux de MRD négative
dans le sang périphérique était de 62 % (IC à 95 % : 55,2 ; 69,2) dans le bras vénétoclax + rituximab,
contre 13 % (IC à 95 % : 8,9 ; 18,9) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi les patients avec
des résultats de MRD disponibles dans le sang périphérique, 72 % (121/167) dans le bras vénétoclax +
rituximab et 20 % (26/128) dans le bras bendamustine + rituximab avaient une MRD négative. Les
taux de MRD négative dans la moelle osseuse étaient de 16 % (IC à 95 % : 10,7 ; 21,3) dans le bras
vénétoclax + rituximab et de 1 % (IC à 95 % : 0,1 ; 3,7) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi
les patients avec des résultats de MRD disponibles dans la moelle osseuse, 77 % (30/39) dans le bras
La SG médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Des décès ont été enregistrés chez
8 % (15/194) des patients traités par vénétoclax + rituximab et chez 14 % (27/195) des patients traités
par bendamustine + rituximab (hazard ratio : 0,48 [IC à 95 % : 0,25 ; 0,90]).
À la date de recueil des données, 12 % (23/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et 43 %
(83/195) des patients du bras bendamustine + rituximab avaient commencé un nouveau traitement
antileucémique ou étaient décédés (hazard ratio stratifié : 0,19 ; [IC à 95 % : 0,12 ; 0,31]). Le délai
médian jusqu'au nouveau traitement antileucémique ou décès n'a pas été atteint dans le bras
vénétoclax + rituximab et était de 26,4 mois dans le bras bendamustine + rituximab.
Suivi de 59 mois
L'efficacité a été évaluée après un suivi médian de 59 mois (date de recueil des données fixée au
8 mai 2020). Les résultats d'efficacité du suivi de 59 mois de l'étude MURANO sont présentés dans le
Tableau 12.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur dans l'étude MURANO (suivi de
59 mois)
Critère d'évaluation
Vénétoclax +
Bendamustine +
rituximab
rituximab
N = 194
N = 195
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)a
101 (52)
167 (86)
Médiane, mois (IC à 95 %)
54 (48,4 ; 57,0)
17 (15,5 ; 21,7)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)
0,19 (0,15 ; 0,26)
Survie globale
Nombre d'événements (%)
32 (16)
64 (33)
Hazard ratio (IC à 95 %)
0,40 (0,26 ; 0,62)
Estimation à 60 mois, % (IC à 95 %)
82 (76,4 ; 87,8)
62 (54,8 ; 69,6)
Délai jusqu'au traitement antileucémique suivant
Nombre d'événements (%)b
89 (46)
149 (76)
Médiane, mois (IC à 95 %)
58 (55,1 ; NE)
24 (20,7 ; 29,5)
Hazard ratio, stratifié (IC à 95 %)
0,26 (0,20 ; 0,35)
MRD négativec
Sang périphérique à la fin du traitement, n (%)d
83 (64)
NAf
Estimation de la SSP à 3 ans à partir de la fin du
61 (47,3 ; 75,2)
NAf
traitement, % (IC à 95 %)e
Estimation de la SG à 3 ans à partir de la fin du
95 (90,0 ; 100,0)
NAf
traitement, % (IC à 95 %)e
IC = intervalle de confiance ; MRD = maladie résiduelle minimale (minimal residual disease) ; NE = non évaluable ; SG = survie
globale ; SSP = survie sans progression ; NA = non applicable.
a Dans le bras vénétoclax + rituximab, 87 et 14 événements étaient attribuables à une progression de la maladie et à un décès, contre
148 et 19 événements dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.
b Dans le bras vénétoclax + rituximab, 68 et 21 événements étaient attribuables à l'instauration d'un nouveau traitement
antileucémique et à un décès, contre 123 et 26 événements dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.
c La maladie résiduelle minimale a été évaluée par réaction en chaîne par polymérase avec oligonucléotides spécifiques d'allèles
(allelespecific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASORPC) et/ou par cytométrie en flux. La MRD négative était définie
comme un résultat de 1 cellule LLC pour 104 leucocytes dans l'échantillon.
d Parmi les patients qui ont terminé le traitement par vénétoclax sans progression de la maladie (130 patients).
e Parmi les patients qui ont terminé le traitement par vénétoclax sans progression de la maladie et qui avaient une MRD négative
(83 patients).
f Pas d'équivalent à la visite de fin de traitement dans le bras bendamustine + rituximab.
La courbe de KaplanMeier de la SSP évaluée par l'investigateur est présentée à la Figure 2.
Figure 2 : Courbe de KaplanMeier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur
(population en intention de traiter) dans l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au
8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois
La courbe de KaplanMeier de la survie globale est présentée à la Figure 3.
Figure 3 : Courbe de KaplanMeier de la survie globale (population en intention de traiter) dans
l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois
Figure 4 : Graphique en forêt de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans les
sousgroupes de l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de
59 mois
Le statut de la délétion 17p a été déterminé sur la base des résultats des examens réalisés par le laboratoire central.
Le hazard ratio non stratifié est présenté sur l'axe des X avec une échelle logarithmique.
NE = non évaluable.
Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC porteurs de délétion 17p
ou de mutation TP53 ­ étude M13-982
La sécurité et l'efficacité du vénétoclax chez 107 patients présentant une LLC avec délétion 17p
préalablement traités ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert, à bras unique
(M13-982). La dose initiale était de 20 mg avec un schéma de titration de dose sur 4 à 5 semaines, la
dose étant augmentée à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Les patients
continuaient à recevoir du vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à l'observation d'une
progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 67 ans (37-85 ans),
65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 6,8 ans (0,1-32 ans ; N = 106). Le nombre médian de traitements antérieurs de la
LLC était de 2 (1-10 traitements) ; 49,5 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, 38 %
du rituximab, et 94 % un agent alkylant, dont la bendamustine (33 %). À l'inclusion, 53 % avaient un
ou plusieurs ganglions 5 cm et 51 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants 25 x 109/l.
Chez ces patients, 37 % (34/91) étaient réfractaires à la fludarabine, 81 % (30/37) étaient porteurs du
gène IgVH non muté, et 72 % (60/83) de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53). La durée
médiane sous traitement au moment de l'évaluation était de 12 mois (de 0 à 22 mois).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le TRG évalué par un IRC selon les
recommandations du NCI-WG actualisées par l'IWCLL (2008). Les résultats d'efficacité sont
présentés dans le Tableau 13. Les données d'efficacité sont présentées pour 107 patients, avec une
date de recueil des données fixée au 30 avril 2015. 51 patients supplémentaires ont été inclus dans une
Tableau 13 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC avec délétion 17p
préalablement traités (étude M13-982)
Critère d'évaluation
Évaluation par l'IRC
Évaluation par
(N = 107)a
l'investigateur
(N = 158)b
Date de recueil des données
30 avril 2015
10 juin 2016
TRG, %
79
77
(IC 95 %)
(70,5 ; 86,6)
(69,9 ; 83,5)
RC + RCi, %
7
18
RPn, %
3
6
RP, %
69
53
DR, mois, médiane (IC
NA
27,5 (26,5, NA)
95 %)
SSP, % (IC 95 %)
Estimation à 12 mois
72 (61,8 ; 79,8)
77 (69,1 ; 82,6)
Estimation à 24 mois
ND
52 (43 ; 61)
SSP, mois, médiane
(IC 95 %)
NA
27,2 (21,9, NA)
DOPR, mois, médiane
(intervalle)
0,8 (0,1-8,1)
1,0 (0,5-4,4)
a Un patient n'était pas porteur de la délétion 17p.
b Inclut les 51 patients supplémentaires de la cohorte d'extension de sécurité.
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète, RCi = réponse complète avec
récupération médullaire incomplète ; DR = durée de la réponse ; IRC = Independent
Review Committee ; RPn = réponse partielle nodulaire ; ND = non disponible ;
NA = non atteint ; TRG = taux de réponse globale ; SSP = survie sans progression ;
RP = réponse partielle ; DOPR = délai d'obtention d'une première réponse.
La maladie résiduelle minimale (MRD) a été évaluée par cytométrie en flux chez 93 des 158 patients
qui avaient obtenu avec le traitement par vénétoclax une RC, une RCi ou une RP avec maladie
résiduelle limitée. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à 0,0001
(< 1 cellule leucémique pour 104 leucocytes dans l'échantillon). Vingt-sept pour cent des patients
(42/158) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, dont 16 patients qui avaient également
une MRD négative dans la moelle osseuse.
Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC en échec à un traitement
par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B ­ étude M14-032
L'efficacité et la sécurité du vénétoclax chez les patients atteints de LLC préalablement traités et en
échec à un traitement par ibrutinib ou idélalisib ont été évaluées au cours d'une étude de phase 2,
multicentrique, non randomisée, réalisée en ouvert (M14-032). Les patients ont reçu le vénétoclax
selon le schéma de titration de dose recommandé. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par
vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une
toxicité inacceptable.
Au moment du gel des données (26 juillet 2017), 127 patients avaient été inclus et traités par
vénétoclax. Parmi ceux-ci, 91 patients avaient reçu un traitement antérieur par ibrutinib (Bras A) et 36
un traitement antérieur par idélalisib (Bras B). L'âge médian était de 66 ans (de 28 à 85 ans), 70 %
étaient de sexe masculin, et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était
de 8,3 ans de 0,3 à 18,5 ans ; N = 96). Les anomalies chromosomiques observées étaient des
délétions 11q (34 %, 43/127), des délétions 17p (40 %, 50/126), des mutations TP53 (38 %, 26/68) et
78 % des patients (72/92) étaient porteurs du gène IgVH non muté. À l'inclusion, 41 % des patients
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) selon les recommandations
NCI-WG mises à jour par l'IWCLL. Les évaluations de la réponse ont été réalisées à 8 semaines,
24 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Tableau 14 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur chez les patients en échec d'un
traitement antérieur par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B
(étude M14-032)
Critère d'évaluation
Bras A
Bras B
Total
(échec sous ibrutinib)
(échec sous idélalisib)
(N = 127)
(N = 91)
(N = 36)
TRG, %
65
67
65
(IC à 95 %)
(54,1 ; 74,6)
(49,0 ; 81,4)
(56,4 ; 73,6)
RC + RCi, %
10
11
10
RPn, %
3
0
2
RP, %
52
56
53
SSP, % (IC à 95 %)
Estimation à 12 mois
75 (64,7 ; 83,2)
80 (63,1 ; 90,1)
77 (68,1 ; 83,4)
Estimation à 24 mois
51 (36,3 ; 63,9)
61 (39,6 ; 77,4)
54 (41,8 ; 64,6)
SSP, mois, médiane
25 (19,2 ; NA)
NA (16,4 ; NA)
25 (19,6 ; NA)
(IC à 95 %)
SG, % (IC à 95 %)
Estimation à 12 mois
91 (82,8 ; 95,4)
94,2 (78,6 ; 98,5)
92 (85,6 ; 95,6)
DOPR, mois, médiane
2,5 (1,6-14,9)
2,5 (1,6-8,1)
2,5 (1,6-14,9)
(intervalle)
Statut de la délétion 17p et/ou de la mutation TP53
TRG, % (IC à 95 %)
Oui
(n = 28)
(n = 7)
(n = 35)
61 (45,4 ; 74,9)
58 (27,7 ; 84,8)
60 (46,6 ; 73,0)
Non
(n = 31)
(n = 17)
(n = 48)
69 (53,4 ; 81,8)
71 (48,9 ; 87,4)
70 (57,3 ; 80,1)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération
médullaire incomplète ; RPn = réponse partielle nodulaire ; NA = non atteint ; TRG = taux de réponse
globale ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; DOPR = délai
d'obtention d'une première réponse.
Les données d'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation complémentaire par IRC, mettant en
évidence un TRG combiné de 70 % (Bras A : 70 % ; Bras B : 69 %). Un patient (en échec sous
ibrutinib) a obtenu une RCi. Le TRG pour les patients porteurs de la délétion 17p et/ou de la mutation
TP53 a été de 72 % (33/46) (IC à 95 % : 56,5 ; 84,0) dans le Bras A et de 67 % (8/12) (IC à 95 % :
34,9 ; 90,1) dans le Bras B. Pour les patients sans délétion 17p et/ou mutation TP53, le TRG a été de
69 % (31/45) (IC à 95 % : 53,4 ; 81,8) dans le Bras A et de 71 % (17/24) (IC à 95 % : 48,9 ; 87,4) dans
le Bras B.
Les valeurs médianes de SG et DR n'ont pas été atteintes avec un suivi médian d'environ 14,3 mois
pour le Bras A et de 14,7 mois pour le Bras B.
Leucémie aiguë myéloïde
Le vénétoclax a été étudié chez des patients adultes âgés de 75 ans ou présentant des comorbidités
excluant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive d'après au moins l'un des critères
suivants à l'inclusion : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2
ou 3, comorbidité cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique modérée, clairance de la
créatinine (ClCr) < 45 ml/min ou autre comorbidité.
Vénétoclax en association avec l'azacitidine pour le traitement des patients atteints de LAM
nouvellement diagnostiquée étude M15656 (VIALEA)
L'étude VIALEA était une étude de phase III, randomisée (2/1), en double aveugle, contrôlée versus
placebo, évaluant l'efficacité et la tolérance du vénétoclax en association avec l'azacitidine chez des
patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.
Les patients de l'étude VIALEA ont suivi le schéma de titration de dose quotidienne de 3 jours
jusqu'à une dose finale de 400 mg une fois par jour durant le premier cycle de 28 jours de traitement
(voir rubrique 4.2) puis ont reçu du vénétoclax 400 mg par voie orale une fois par jour les cycles
suivants. L'azacitidine à 75 mg/m2 a été administrée par voie intraveineuse ou souscutanée du Jour 1
à 7 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1. Pendant la phase de titration, les patients
ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés pour surveillance. Lorsque l'évaluation
médullaire confirmait une rémission, définie comme moins de 5 % de blastes leucémiques avec une
cytopénie de grade 4 à la suite du Cycle 1 du traitement, l'administration du vénétoclax ou du placebo
était interrompue jusqu'à 14 jours ou jusqu'à l'obtention d'un NAN 500/microlitre et d'une
numération plaquettaire 50 × 103/microlitre. Pour les patients dont la maladie était résistante à la fin
du Cycle 1, une évaluation médullaire a été réalisée après le Cycle 2 ou 3, et lorsque cela était
cliniquement indiqué. L'azacitidine a été reprise le même jour que le vénétoclax ou le placebo à la
suite de l'interruption (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose d'azacitidine a été mise en place
dans l'étude clinique pour la gestion de la toxicité hématologique (voir Résumé des Caractéristiques
du Produit de l'azacitidine). Les patients ont continué à recevoir des cycles de traitement jusqu'à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 431 patients ont été randomisés : 286 dans le bras vénétoclax + azacitidine et 145 dans le
bras placebo + azacitidine. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient
similaires entre les deux bras. Globalement, l'âge médian était de 76 ans (intervalle : 49 à 91 ans),
76 % des patients étaient blancs, 60 % étaient des hommes, et l'indice de performance de l'ECOG à
l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 %. 75 % des patients étaient
atteints d'une LAM de novo et 25 % d'une LAM secondaire. À l'inclusion, le taux de blastes
médullaires était < 30 % pour 29 % des patients, compris entre 30 % et < 50 % pour 22 %, et 50 %
pour 49 %. Un risque cytogénétique intermédiaire ou défavorable était présent chez 63 % et 37 % des
patients, respectivement. Les mutations suivantes ont été identifiées : mutations TP53 chez 21 %
(52/249), mutation IDH1 et/ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec une mutation IDH1,
16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3, et 18 % (44/249) avec NPM1.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité de l'étude étaient la survie globale (SG), évaluée
depuis la date de randomisation jusqu'au décès toutes causes confondues, et le taux de RC composite
(réponse complète + réponse complète avec récupération hématologique incomplète [RC + RCi]). Le
suivi médian global au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle : < 0,1 à 30,7 mois).
Tableau 15 : Résultats d'efficacité de l'étude VIALEA
Critère d'évaluation
Vénétoclax + azacitidine
Placebo + azacitidine
Survie globalea
(N = 286)
(N = 145)
Nombre d'événements, n (%)
161 (56)
109 (75)
Survie médianea, mois
14,7
9,6
(IC à 95 %)
(11,9 ; 18,7)
(7,4 ; 12,7)
Hazard ratiob
0,66
(IC à 95 %)
(0,52 ; 0,85)
Valeur de pb
< 0,001
Taux de RC + RCic
(N = 147)
(N = 79)
n (%)
96 (65)
20 (25)
(IC à 95 %)
(57 ; 73)
(16 ; 36)
Valeur de pd
< 0,001
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète, définie comme une numération absolue des
neutrophiles > 1 000/microlitre, une numération plaquettaire > 100 000/microlitre, une
indépendance transfusionnelle en globules rouges et un taux de blastes médullaires < 5 %. Absence
de blastes circulants et de blastes avec corps d'Auer, absence de maladie extramédullaire ; RCi =
réponse complète avec récupération hématologique incomplète.
a Estimation de KaplanMeier au moment de la seconde analyse intermédiaire (date de recueil des
données fixée au 4 janvier 2020).
b L'estimation du hazard ratio (vénétoclax + azacitidine versus placebo + azacitidine) est basée sur
un modèle des risques proportionnels de Cox stratifié en fonction du risque cytogénétique (risque
intermédiaire, risque défavorable) et de l'âge (18 à < 75 ; 75) attribué lors de la randomisation ;
valeur de p basée sur un test de logrank stratifié en fonction des mêmes facteurs.
c Le taux de RC + RCi est issu d'une analyse intermédiaire prévue des 226 premiers patients
randomisés avec 6 mois de suivi au moment de la première analyse intermédiaire (date de recueil
des données fixée au 1er octobre 2018).
d La valeur de p est issue d'un test de CochranMantelHaenszel stratifié en fonction de l'âge (18 à
< 75 ; 75) et du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la
randomisation.

E
C
N
S
E
B
'
A
D
É
I
T
I
L
B
A
B
O
R
P
PBO+AZA
VEN+AZA
Nombre à risque
PBO+AZA
VEN+AZA
TEMPS (MOIS)
Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité sont présentés dans le Tableau 16.
Tableau 16 : Critères supplémentaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude VIALEA
Critère d'évaluation
Vénétoclax + azacitidine
Placebo + azacitidine
N = 286
N = 145
Taux de RC
n (%)
105 (37)
26 (18)
(IC à 95 %)
(31 ; 43)
(12 ; 25)
Valeur de pa
< 0,001
DR médianeb, mois
17,5
13,3
(IC à 95 %)
(15,3 ; )
(8,5 ; 17,6)
Taux de RC + RCi
n (%)
190 (66)
41(28)
(IC à 95 %)
(61 ; 72)
(21 ; 36)
DR médianeb, mois
17,5
13,4
(IC à 95 %)
(13,6 ; )
(5,8 ; 15,5)
Taux de RC + RCi à l'instauration du
Cycle 2, n (%)
124 (43)
11 (8)
(IC à 95 %)
(38 ; 49)
(4 ; 13)
Valeur de pa
< 0,001
Taux d'indépendance transfusionnelle,
plaquettes
n (%)
196 (69)
72 (50)
(IC à 95 %)
(63 ; 74)
(41 ; 58)
Valeur de pa
< 0,001
Taux d'indépendance transfusionnelle,
globules rouges
n (%)
171 (60)
51 (35)
(IC à 95 %)
(54 ; 66)
(27 ; 44)
Valeur de pa
< 0,001
n (% )
67 (23)
11 (8)
(IC à 95 %)
(19 ; 29)
(4 ; 13)
Valeur de pa
< 0,001
Survie sans événement
191 (67)
122 (84)
Nombre d'événements, n (%)
9,8
7,0
SSE médianee, mois (IC à 95 %)
(8,4 ; 11,8)
(5,6 ; 9,5)
Hazard ratio (IC à 95 %)c
0,63 (0,50 ; 0,80)
Valeur de pc
< 0,001
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération
hématologique incomplète ; DR = durée de réponse ; SSE = survie sans évènement ; MRD =
maladie résiduelle minimale/mesurable (minimal/measurable residual disease) ; n = nombre de
réponses ou nombre d'événements ; = non atteint.
La RC (réponse complète) a été définie comme une numération absolue des neutrophiles
> 1 000/microlitre, une numération plaquettaire > 100 000/microlitre, une indépendance
transfusionnelle en globules rouges et un taux de blastes médullaires < 5 %. Absence de blastes
circulants et de blastes avec corps d'Auer, absence de maladie extramédullaire.
L'indépendance transfusionnelle a été définie comme une période d'au moins 56 jours consécutifs
( 56 jours) sans transfusion après la première dose du médicament à l'étude, et pendant ou avant la
dernière dose du médicament à l'étude + 30 jours, ou avant la rechute ou la progression de la
maladie, ou avant l'instauration d'un traitement ultérieur suite à l'étude, selon la première de ces
éventualités.
a La valeur de p est issue d'un test de CochranMantelHaenszel stratifié en fonction de l'âge (18 à
< 75 ; 75) et du risque cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la
randomisation.
b La DR (durée de réponse) a été définie comme le temps entre la première réponse de RC pour la
DR de RC, ou entre la première réponse de RC ou de RCi pour la DR de RC + RCi jusqu'à la date
de confirmation de première rechute morphologique ou de progression de la maladie, ou de décès
dû à une progression de la maladie, selon la première de ces éventualités. La DR médiane est issue
d'une estimation de KaplanMeier.
c L'estimation du hazard ratio (vénétoclax + azacitidine versus placebo + azacitidine) est basée sur un
modèle des risques proportionnels de Cox stratifié en fonction de l'âge (18 à < 75 ; 75) et du risque
cytogénétique (risque intermédiaire, risque défavorable) attribué lors de la randomisation ; valeur de
p basée sur un test de logrank stratifié en fonction des mêmes facteurs.
d Le taux de réponse avec MRD chez les RC + RCi est défini comme le pourcentage de patients
obtenant une RC ou une RCi et démontrant une réponse caractérisée par une MRD < 103 blastes
médullaires, déterminée par une méthode centrale standardisée de cytométrie en flux multicouleurs.
e Estimation de KaplanMeier.
Parmi les patients présentant la mutation FLT3, les taux de RC + RCi étaient de 72 % (21/29 ; [IC à
95 % : 53 ; 87]) et de 36 % (8/22 ; [IC à 95 % : 17 ; 59]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et
placebo + azacitidine, respectivement (p = 0,021).
Parmi les patients présentant les mutations IDH1/IDH2, les taux de RC + RCi étaient de 75 % (46/61 ;
[IC à 95 % : 63 ; 86]) et de 11 % (3/28 ; [IC à 95 % : 2 ; 28]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et
placebo + azacitidine, respectivement (p < 0,001).
Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de globules rouges à l'inclusion et qui ont
été traités par vénétoclax + azacitidine, 49 % (71/144) sont devenus indépendants des transfusions.
Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes à l'inclusion et qui ont été
traités par vénétoclax + azacitidine, 50 % (34/68) sont devenus indépendants des transfusions.
Figure 6 : Graphique en forêt de la survie globale dans les sousgroupes de l'étude VIALEA
= non atteint.
Pour le critère d'évaluation secondaire prédéfini de la SG dans le sousgroupe présentant la mutation
IDH1/2, p < 0,0001 (test de logrank non stratifié).
Le hazard ratio (HR) non stratifié est présenté sur l'axe des X avec une échelle logarithmique.
Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine pour le traitement des patients atteints
d'une LAM nouvellement diagnostiquée étude M14358
L'étude M14358 était une étude clinique de phase I/II non randomisée sur le vénétoclax en
association avec l'azacitidine (n = 84) ou la décitabine (n = 31) chez des patients atteints d'une LAM
nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive. Les patients ont reçu le
vénétoclax selon un schéma de titration de dose quotidienne jusqu'à une dose finale de 400 mg une
fois par jour. Dans l'étude M14358, l'administration de l'azacitidine était similaire à celle de l'étude
Le suivi médian était de 40,4 mois (intervalle : 0,7 à 42,7 mois) pour le traitement par vénétoclax +
décitabine.
L'âge médian des patients traités par vénétoclax + décitabine était de 72 ans (intervalle : 65 à 86 ans),
87 % étaient blancs, 48 % étaient des hommes et 87 % présentaient un indice de performance de
l'ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC + RCi était de 74 % (IC à 95 % : 55 ; 88) en association avec la
décitabine.
Patients âgés
Sur les 194 patients atteints de LLC préalablement traités ayant reçu le vénétoclax en association avec
le rituximab, 50 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 107 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M13-982,
57 % étaient âgés de 65 ans et plus. Sur les 127 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes
d'efficacité dans l'étude M14-032, 58 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 352 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes de sécurité dans 3 essais en ouvert en
monothérapie, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus.
Sur les 283 patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée et traités dans l'étude clinique
VIALEA (bras vénétoclax + azacitidine), 96 % avaient 65 ans et 60 % avaient 75 ans.
Sur les 31 patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine dans l'étude clinique
M14358, 100 % avaient 65 ans et 26 % avaient 75 ans.
Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes du profil de tolérance ou d'efficacité
entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes dans les études en association et en
monothérapie.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Venclyxto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l'indication de leucémie lymphoïde chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Venclyxto dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans
l'indication de LAM (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administrations orales répétées, la concentration plasmatique maximale de vénétoclax est
atteinte 5 à 8 heures post-dose. L'ASC à l'état d'équilibre du vénétoclax augmente
proportionnellement dans l'éventail de doses de 150 à 800 mg. Après administration avec un repas
hypolipidique, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (± écart-type) du vénétoclax est de 2,1 ± 1,1 g/mL
et l'ASC24 de 32,8 ± 16,9 g·h/mL avec la dose de 400 mg une fois par jour.
L'exposition au vénétoclax est augmentée d'environ 3,4 fois après administration avec un repas
hypolipidique, et de 5,1 à 5,3 fois après administration avec un repas hyperlipidique par rapport à
l'administration à jeun. Il est recommandé de prendre le vénétoclax au cours d'un repas (voir
rubrique 4.2).
Distribution
Le vénétoclax est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma
étant inférieure à 0,01 % dans l'intervalle de concentrations micromolaires de 1 à 30 (0,87 à
26 g/mL). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines/plasmatiques est de 0,57. Selon une
analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 256 à
321 litres.
Biotransformation
Des études in vitro ont montré que le vénétoclax est métabolisé principalement par l'isoenzyme
CYP3A4 du cytochrome P450. M27 a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, avec
une activité inhibitrice contre BCL-2 au moins 58 fois plus faible que celle du vénétoclax in vitro.
Études d'interaction in vitro
Administration concomitante avec des substrats des CYP et des UGT
Des études in vitro ont indiqué que le vénétoclax n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes. Le
vénétoclax est un inhibiteur faible des CYP2C8, CYP2C9 et UGT1A1 in vitro, mais il n'est pas
attendu qu'il entraîne une inhibition cliniquement pertinente de ces enzymes. Le vénétoclax n'est pas
un inhibiteur des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.
Administration concomitante avec des substrats/inhibiteurs des transporteurs
Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible
d'OATP1B1 in vitro (voir Rubrique 4.5). Il n'est pas attendu d'effet inhibiteur du vénétoclax sur
OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K aux concentrations cliniquement
pertinentes.
Élimination
Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est
d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient
d'accumulation de 1,30-1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax
radio-marqué au 14C chez des sujets sains, plus de 99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et
moins de 0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le vénétoclax sous forme
inchangée représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée excrétée dans les fèces. La
pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas au cours du temps.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance
rénale légère (ClCr 60 et < 90 mL/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr
30 et < 60 mL/min), 5 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 15 et < 30 ml/min) et
224 sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr 90 mL/min), les expositions au vénétoclax sont
comparables chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les sujets
ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a pas été étudiée chez les
sujets présentant une ClCr < 15 mL/min ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).
Dans une étude sur l'insuffisance hépatique, la Cmax et l'ASC de vénétoclax chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A ; n=6) ou modérée (Child-Pugh B ; n=6)
étaient similaires à celles des patients présentant une fonction hépatique normale, après avoir reçu une
dose unique de 50 mg de vénétoclax. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C ; n=5), la Cmax moyenne de vénétoclax était similaire à celle des patients présentant une
fonction hépatique normale mais l'ASCinf était en moyenne 2,7 fois plus élevée que l'ASCinf chez les
patients présentant une fonction hépatique normale (valeur d'ASC allant de 0 à 5 fois plus élevée)
(voir rubrique 4.2).
Effets de l'âge, du sexe, du poids et de l'origine ethnique
Selon des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et le poids n'ont pas d'influence
sur la clairance du vénétoclax. L'exposition est 67 % plus élevée chez les patients asiatiques que chez
les patients non asiatiques. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les toxicités observées dans les études effectuées chez l'animal avec le vénétoclax étaient des
réductions dose-dépendantes des lymphocytes et du volume érythrocytaire. Les deux effets ont été
réversibles après l'arrêt du traitement par vénétoclax, avec une récupération des lymphocytes
18 semaines après le traitement. Les lymphocytes B et T étaient affectés, mais les diminutions les plus
significatives concernaient les lymphocytes B.
Le vénétoclax a également provoqué une nécrose ciblée sur différents tissus, dont la vésicule biliaire et
le pancréas exocrine, sans signes de rupture de l'intégrité tissulaire ou de dysfonctionnement de
l'organe : ces anomalies étaient d'ampleur minime à légère.
Après environ 3 mois d'administration quotidienne chez le chien, le vénétoclax a induit un
blanchiment progressif de la fourrure, dû à la perte de mélanine dans le poil.
Carcinogénicité/génotoxicité
Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été carcinogènes dans une étude de
carcinogénicité sur souris transgénique de 6 mois (Tg.rasH2) à des doses orales atteignant
400 mg/kg/jour de vénétoclax et à un niveau de dose unique de 250 mg/kg/jour de M27. Les marges
d'exposition (ASC), comparativement à l'ASC clinique à 400 mg/jour, ont été multipliées par
2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.
Le vénétoclax ne s'est pas révélé génotoxique dans un essai de mutagénicité sur cellules bactériennes,
dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau effectué in vivo chez
la souris. Le métabolite M27 n'a pas montré de génotoxicité dans les tests de mutagénicité sur cellules
bactériennes et d'aberrations chromosomiques.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement
embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de
Dans des études sur le développement embryo-foetal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une
augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des foetus à des expositions
représentant 1,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Le métabolite humain
majeur M27 a été associé à une perte post-implantatoire et à des résorptions à des expositions
correspondant à environ 9 fois l'exposition de l'ASC de M27 chez l'homme à une dose de 400 mg de
vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité foetale à
des expositions représentant 0,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Copovidone (K28)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Polysorbate 80 (E433)
Fumarate de stéaryle sodique
Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))
Pelliculage
Oxyde de fer jaune (E172)
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Copovidone (K28)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Polysorbate 80 (E433)
Fumarate de stéaryle sodique
Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))
Pelliculage
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
Noyau du comprimé
Copovidone (K28)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Polysorbate 80 (E433)
Fumarate de stéaryle sodique
Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))
Pelliculage
Oxyde de fer jaune (E172)
Alcool polyvinylique (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350 (E1521)
Talc (E553b)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés
2 ans.
Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés
2 ans.
Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Venclyxto comprimé pelliculé est présenté dans des plaquettes en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en
aluminium contenant 1, 2 ou 4 comprimés pelliculés.
Venclyxto 10 mg, comprimé
Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes contenant 10 ou 14 comprimés (en plaquettes de
2 comprimés).
Venclyxto 50 mg, comprimé
Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes contenant 5 ou 7 comprimés (en plaquettes de
1 comprimé).
Venclyxto 100 mg, comprimé
Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes contenant 7 (en plaquettes de 1 comprimé) ou
14 comprimés (en plaquettes de 2 comprimés) ; ou en conditionnement multiple contenant
112 comprimés (4 x 28 comprimés (en plaquettes de 4 comprimés)).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 comprimés)
EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 comprimés)
EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 comprimés)
EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 comprimés)
EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 comprimés)
EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 comprimés)
EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) comprimés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 décembre 2016
Date du dernier renouvellement : 6 septembre 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de
pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le
Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant l'utilisation de Venclyxto dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché (AMM) doit s'accorder avec l'autorité nationale compétente sur le contenu et le
format du programme pédagogique, notamment les supports de communication, les modalités
de diffusion et tous les autres aspects du programme.
Le programme éducationnel vise à :
informer les hématologues sur le risque de SLT, sur le strict respect du schéma de
titration de dose et sur les mesures de réduction du risque de SLT applicables à
Venclyxto, dans la version actualisée du RCP ;
indiquer aux hématologues de remettre à chaque patient la carte Patient sur laquelle figure
une liste des symptômes du SLT, afin qu'en cas d'apparition, le patient consulte
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'assurera que, dans chaque État membre où
Venclyxto est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients/soignants
susceptibles de prescrire, délivrer ou utiliser Venclyxto ont accès/reçoivent le matériel
éducationnel suivant :
Supports éducationnels destinés aux médecins
Information destinée aux patients
Supports pédagogiques destinés aux médecins :
Résumé des caractéristiques du produit
Carte Patient

Carte Patient :
Coordonnées du médecin prescripteur du vénétoclax et du patient concerné
Instruction à l'intention des patients sur la manière de réduire le risque de SLT
Liste des symptômes du SLT, afin d'inciter les patients à prendre des mesures
telles que la consultation immédiate d'un médecin en cas de survenue
Consignes à l'intention du patient de garder la carte Patient sur lui en
permanence et de la présenter aux professionnels de santé impliqués dans son
parcours de soins (c.-à-d. professionnels de santé en cas de soins urgents, etc...)
Informations sur le risque de SLT associé au traitement par vénétoclax, à
l'intention des professionnels de santé chargés de la prise en charge du patient
Information destinée aux patients :
Notice
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 5 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 7 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 10 mg, comprimé
vénétoclax
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 5 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
5 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 7 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 50 mg, comprimé
vénétoclax
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 7 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 100 mg, comprimé
vénétoclax
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTERIEUR (boîte pour 7 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau le
matin au cours d'un repas. Boire 1,5 à 2 litres d'eau par jour.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
EMBALLAGE EXTERIEUR Conditionnement multiple (avec cadre bleu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Conditionnement multiple : 112 comprimés pelliculés (4 x 28)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
EMBALLAGE EXTERIEUR conditionnement multiple (sans cadre bleu)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prendre votre dose avec de l'eau au même moment chaque jour au cours d'un repas.
Lire la notice avant utilisation. Il est important de suivre toutes les instructions figurant à la rubrique
« Comment prendre » de la notice.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1138/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
venclyxto 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé
vénétoclax
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Venclyxto et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Venclyxto
3.
Comment prendre Venclyxto
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Venclyxto
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Venclyxto et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Venclyxto
Venclyxto est un médicament contre le cancer qui contient la substance active vénétoclax. Il appartient
à un groupe de médicaments appelé « inhibiteurs de BCL-2 ».
Dans quel cas Venclyxto est-il utilisé
Venclyxto est utilisé pour traiter les patients atteints :
d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC). Venclyxto peut vous être administré en
association avec d'autres médicaments ou seul.
d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM). Venclyxto sera administré en association avec
d'autres médicaments.
La LLC est un type de cancer touchant les globules blancs appelés « lymphocytes » et les ganglions
lymphatiques. Dans la LLC, les lymphocytes se multiplient trop rapidement et vivent trop longtemps,
et par conséquent s'accumulent en quantité excessive dans le sang.
La LAM est un type de cancer touchant les globules blancs appelés « cellules myéloïdes ». Dans la
LAM, ces cellules myéloïdes se multiplient et se développent très rapidement dans la moelle osseuse
et le sang. Elles deviennent par conséquent trop nombreuses dans le sang alors que les globules rouges
deviennent insuffisants.
Comment Venclyxto agit-il
Venclyxto agit en inhibant une protéine (en bloquant son action) présente dans l'organisme appelée
« BCL-2 ». Cette protéine aide les cellules cancéreuses à survivre. Le fait de bloquer cette protéine
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Venclyxto
Ne prenez jamais Venclyxto :
-
si vous êtes allergique à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous souffrez d'une LLC et vous prenez l'un des médicaments mentionnés ci-dessous lorsque
vous commencez votre traitement et pendant que votre dose est augmentée progressivement
(généralement sur 5 semaines), car des effets graves et engageant le pronostic vital peuvent
survenir lorsque Venclyxto est pris avec ces médicaments :
itraconazole, kétoconazole, posaconazole ou voriconazole utilisés pour traiter les
infections fongiques (mycoses) ;
clarithromycine, utilisée pour traiter les infections bactériennes ;
ritonavir, utilisé pour traiter l'infection par le VIH.
Une fois que votre dose de Venclyxto aura été augmentée jusqu'à atteindre la dose maximale
habituelle, demandez à votre médecin si vous pouvez recommencer à prendre ces médicaments.
- si vous prenez un médicament à base de plantes appelé millepertuis, utilisé pour traiter la
dépression. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère avant de prendre Venclyxto.
Il est important de signaler à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère tous les
médicaments que vous prenez, incluant les médicaments sur prescription et en vente libre, les
vitamines et les suppléments à base de plantes. Il pourra être nécessaire que votre médecin arrête
certains médicaments lorsque vous commencez à prendre Venclyxto et pendant les premiers jours ou
semaines lorsque votre dose est augmentée jusqu'à la dose maximale habituelle.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Venclyxto :
si vous avez des problèmes de rein car votre risque de développer un effet indésirable appelé
syndrome de lyse tumorale peut être augmenté ;
si vous avez des problèmes de foie car ceux-ci peuvent augmenter votre risque de développer des
effets indésirables. Votre médecin pourrait réduire votre dose de Venclyxto
si vous pensez que vous pouvez avoir une infection ou si vous avez eu une infection trainante ou
des infections répétées ;
si vous devez vous faire vacciner.
Si l'un de ces cas vous concerne, ou en cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Syndrome de lyse tumorale
Certaines personnes peuvent avoir des taux anormaux de certains sels présents dans l'organisme (tels
que le potassium et l'acide urique) dans leur sang à cause de la dégradation rapide des cellules
cancéreuses au cours du traitement. Cela peut entraîner des modifications de la fonction rénale, des
battements cardiaques irréguliers, ou des convulsions. Cela s'appelle un syndrome de lyse tumorale
(SLT). Le risque de SLT est présent pendant les premiers jours ou semaines de traitement par
Venclyxto, lors de l'augmentation de votre dose.
Votre médecin vous prescrira également des médicaments pour éviter l'accumulation d'acide urique
dans votre organisme avant le début du traitement par Venclyxto.
Le fait de boire abondamment de l'eau, au moins 1,5 à 2 litres par jour, contribue à éliminer de votre
organisme les produits de dégradation des cellules cancéreuses par les urines et peut diminuer votre
risque de développer un SLT (voir rubrique 3).
Si vous présentez l'un des symptômes de SLT décrits à la rubrique 4, informez immédiatement votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous présentez un risque de SLT, vous pourrez être hospitalisé(e) pour que des liquides puissent
vous être administrés par voie intraveineuse si nécessaire, que les analyses de sang soient réalisées
plus souvent et pour détecter des effets indésirables. Cela permet de déterminer si vous pouvez
continuer à prendre ce médicament en toute sécurité.
Si vous présentez une LAM
Vous pourrez être hospitalisé(e) et votre médecin ou infirmier/ère s'assurera que vous êtes
suffisamment hydraté(e), vous donnera des médicaments pour éviter l'accumulation d'acide urique
dans votre organisme et préconisera des analyses de sang avant le début du traitement par Venclyxto,
pendant la phase d'augmentation de dose et au début de la prise de la dose complète.
Enfants et adolescents
Venclyxto ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n'a pas été étudié dans ces
populations.
Autres médicaments et Venclyxto
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants, car ils peuvent
augmenter ou diminuer la concentration de vénétoclax dans votre sang :
- des médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (mycoses) ­ fluconazole,
itraconazole, kétoconazole, posaconazole ou voriconazole
- des antibiotiques utilisés pour traiter les infections bactériennes ­ ciprofloxacine, clarithromycine,
érythromycine, nafcilline ou rifampicine
- des médicaments utilisés pour prévenir les crises convulsives ou pour traiter l'épilepsie ­
carbamazépine, phénytoïne
- des médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH ­ éfavirenz, étravirine, ritonavir
- des médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou l'angine de poitrine (angor) ­
diltiazem, vérapamil
- des médicaments pour diminuer les taux de cholestérol dans le sang ­ cholestyramine, colestipol,
colesevelam
- un médicament utilisé pour traiter une maladie pulmonaire appelée hypertension artérielle
pulmonaire ­ bosentan
- un médicament utilisé pour traiter un trouble du sommeil (narcolepsie) appelé modafinil
- un médicament à base de plante appelé millepertuis
Votre médecin pourra modifier votre dose de Venclyxto.
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car Venclyxto peut modifier la
façon dont ils agissent :
des médicaments utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins, tels que la warfarine ou
le dabigatran
un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques appelé digoxine
un médicament utilisé pour traiter le cancer appelé évérolimus
des médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang appelés statines
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les médicaments et les
compléments alimentaires à base de plantes. En effet, Venclyxto peut modifier la façon dont certains
autres médicaments agissent. De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont
Venclyxto agit.
Venclyxto avec des aliments et boissons
Ne consommez pas de produits à base de pamplemousse, des oranges amères ou des caramboles
pendant le traitement par Venclyxto ; cela inclut la consommation des fruits, des jus de fruit ou la prise
de compléments alimentaires pouvant contenir ces fruits, car ils peuvent augmenter la concentration de
vénétoclax dans votre sang.
Grossesse
-
Vous ne devez pas être enceinte pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes enceinte, si
vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
- Venclyxto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant la
sécurité du vénétoclax chez la femme enceinte.
Contraception
-
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant
le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement par Venclyxto pour éviter une
grossesse. Si vous utilisez une contraception hormonale (pilule ou dispositifs), vous devez
également utiliser une méthode de contraception mécanique (par exemple des préservatifs) car
l'effet des pilules et des dispositifs de contraception hormonale peut être modifié par Venclyxto.
- Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par ce médicament, informez
immédiatement votre médecin.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament. On ne sait pas si la substance
active de Venclyxto passe dans le lait maternel.
Fertilité
D'après les études menées chez l'animal, Venclyxto peut provoquer une infertilité chez les hommes
(nombre faible ou absence de spermatozoïdes). Cela peut affecter votre capacité à concevoir un enfant.
Demandez conseil à votre médecin au sujet de la conservation du sperme avant de commencer votre
traitement par Venclyxto.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez ressentir de la fatigue ou des étourdissements après la prise de Venclyxto, ce qui peut
affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines ou des outils.
3.
Comment prendre Venclyxto
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de
doute.
Si vous présentez une LLC
Vous commencerez le traitement par Venclyxto à une faible dose pendant une semaine. Votre médecin
augmentera progressivement la dose pendant les 4 semaines suivantes jusqu'à la dose maximale
habituelle. Pendant les 4 premières semaines, vous recevrez une nouvelle boîte chaque semaine.
la dose initiale est de 20 mg (deux comprimés de 10 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
la dose sera augmentée à 50 mg (un comprimé de 50 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
la dose sera augmentée à 100 mg (un comprimé de 100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
la dose sera augmentée à 200 mg (deux comprimés de 100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
la dose sera augmentée à 400 mg (quatre comprimés de 100 mg) une fois par jour pendant 7 jours.
Si vous recevez le traitement par Venclyxto seul, vous continuerez le traitement à la dose de
400 mg par jour, qui est la dose habituelle, aussi longtemps que nécessaire.
Si vous recevez le traitement par Venclyxto en association avec le rituximab, vous recevrez la
dose de 400 mg par jour pendant 24 mois.
Si vous recevez le traitement par Venclyxto en association avec l'obinutuzumab, vous recevrez la
dose de 400 mg par jour pendant environ 10 mois.
En raison des effets indésirables, votre dose pourrait avoir besoin d'être ajustée. Votre médecin vous
indiquera quelle dose vous convient le mieux.
Si vous présentez une LAM
Vous commencerez le traitement par Venclyxto par une dose plus faible. Votre médecin augmentera
progressivement la dose chaque jour pendant les 3 premiers jours. Après 3 jours, vous prendrez la dose
complète habituelle. La dose (comprimés) est à prendre une fois par jour.
Les doses sont présentées dans le tableau cidessous
Jour
Dose quotidienne de Venclyxto
1
100 mg (un comprimé de 100 mg)
2
200 mg (deux comprimés de 100 mg)
3 et audelà
400 mg (quatre comprimés de 100 mg)
Votre médecin vous donnera Venclyxto accompagné d'un autre médicament (l'azacitidine ou la
décitabine).
Vous pourrez poursuivre le traitement par Venclyxto à la dose complète sauf en cas d'aggravation de
votre LAM ou si vous ne pouvez plus prendre Venclyxto à cause d'effets indésirables graves.
Comment prendre Venclyxto
Prenez les comprimés pendant un repas, environ à la même heure chaque jour
Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau
Ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés
Au cours des premiers jours ou semaines de traitement durant lesquels vous augmentez la dose,
vous devez prendre le(s) comprimé(s) le matin pour faciliter vos prises de sang, si nécessaire
En cas de vomissements après avoir pris Venclyxto, ne prenez pas une autre dose le même jour.
Prenez la prochaine dose à l'heure habituelle le lendemain. Si vous avez des problèmes en prenant ce
médicament, parlez-en à votre médecin.
Boire beaucoup d'eau
Si vous présentez une LLC
Il est très important de boire beaucoup d'eau pendant le traitement par Venclyxto au cours des
5 premières semaines de traitement. Cela contribuera à éliminer de votre sang les produits de
dégradation des cellules cancéreuses par les urines.
Si votre médecin considère que vous présentez un risque de SLT, vous pourrez être hospitalisé(e) afin
que des liquides supplémentaires puissent vous être administrés par voie intraveineuse si nécessaire,
que les analyses de sang soient réalisées plus souvent, pour vous surveiller et pour détecter des effets
indésirables. Cela est destiné à déterminer si vous pouvez continuer à prendre ce médicament en toute
sécurité.
Si vous présentez une LAM
Il est très important de boire beaucoup d'eau pendant le traitement par Venclyxto, en particulier au
début du traitement et lorsque vous augmentez la dose. Le fait de boire de l'eau contribuera à éliminer
de votre sang les produits de dégradation des cellules cancéreuses par les urines. Votre médecin ou
infirmier/ère vous administrera si nécessaire des liquides par voie intraveineuse si vous êtes
hospitalisé(e), pour s'en assurer.
Si vous avez pris plus de Venclyxto que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Venclyxto que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère, ou rendez-vous à l'hôpital. Emportez la boîte de comprimés
et cette notice.
Si vous oubliez de prendre Venclyxto
Si le délai écoulé depuis le moment où vous prenez habituellement votre dose est de moins de
8 heures, prenez-la dès que possible
Si le délai est de plus de 8 heures, ne prenez pas la dose ce jour-là. Reprenez votre schéma
d'administration habituel le lendemain
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère
N'arrêtez pas de prendre Venclyxto
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans l'avis de votre médecin. Si vous avez d'autres questions
sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables graves ci-dessous
peuvent survenir avec ce médicament.
Syndrome de lyse tumorale (fréquent, pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Arrêtez de prendre Venclyxto et consultez un médecin immédiatement si vous présentez tout
symptôme de SLT :
fièvre ou frissons
nausées (envie de vomir) ou vomissement
confusion mentale
essoufflement
battements de coeur irréguliers
urines foncées ou troubles
fatigue inhabituelle
convulsions
douleur abdominale et ballonnement
Nombre faible de globules blancs (neutropénie) et infections (très fréquent, pouvant affecter plus
d'1 personne sur 10)
Votre médecin surveillera votre numération sanguine pendant le traitement par Venclyxto. Un nombre
faible de globules blancs peut augmenter le risque d'infection. Les signes peuvent être : fièvre,
frissons, faiblesse ou confusion, toux, douleur ou sensation de brûlure en urinant. Certaines infections
peuvent être graves, voire entraîner le décès. Informez immédiatement votre médecin si vous
présentez des signes d'infection pendant le traitement par ce médicament.
Informez votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
Si vous avez une LLC
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
pneumonie
infection des voies respiratoires supérieures ­ les signes sont notamment : écoulement nasal, mal
de gorge ou toux
diarrhée
nausées ou vomissements
constipation
fatigue
Les analyses de sang peuvent également montrer :
une diminution du nombre de globules rouges
une diminution du nombre de globules blancs appelés lymphocytes
une augmentation du taux de potassium
une augmentation du taux d'un sel (électrolyte) présent dans votre organisme, appelé phosphate
une diminution du taux de calcium
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
infection sévère du sang (septicémie)
infection urinaire
nombre faible de globules blancs accompagné de fièvre (neutropénie fébrile)
Les analyses de sang peuvent également montrer :
une augmentation du taux de créatinine
une augmentation du taux d'urée
Si vous avez une LAM
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
nausées (envie de vomir) ou vomissements
diarrhée
plaies buccales
sensation de fatigue ou de faiblesse
infection pulmonaire ou sanguine
diminution de l'appétit
douleur articulaire
étourdissements ou syncope
maux de tête
souffle court
saignement
diminution de la pression artérielle
infection urinaire
perte de poids
Les analyses de sang peuvent également montrer :
diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie)
diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
taux élevé de bilirubine totale
faible taux de potassium dans le sang
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
calculs biliaires ou infection de la vésicule biliaire
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Venclyxto
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Venclyxto
La substance active est le vénétoclax.
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé : Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax.
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé : Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax.
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé : Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de
vénétoclax.
Les autres composants sont :
Dans le noyau du comprimé : copovidone (K 28), polysorbate 80 (E433), silice colloïdale anhydre
(E551), hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii)), fumarate de stéaryle sodique.
Dans le pelliculage :
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer jaune (E172), alcool polyvinylique (E1203),
dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b).
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),
oxyde de fer noir (E172), alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350
(E1521), talc (E553b).
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé : oxyde de fer jaune (E172), alcool polyvinylique (E1203),
dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b).
Les comprimés de Venclyxto sont présentés en plaquettes contenues dans des boîtes comme suit :
Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé :
10 comprimés (5 plaquettes contenant chacune 2 comprimés)
14 comprimés (7 plaquettes contenant chacune 2 comprimés)
Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé :
5 comprimés (5 plaquettes contenant chacune 1 comprimé)
7 comprimés (7 plaquettes contenant chacune 1 comprimé)
Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé :
7 comprimés (7 plaquettes contenant chacune 1 comprimé)
14 comprimés (7 plaquettes contenant chacune 2 comprimés)
112 (4 × 28) comprimés (4 boîtes de 7 plaquettes contenant chacune 4 comprimés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et Fabricant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023

Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
:+359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel:+36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tel: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +31 (0)88 322 2843
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie AS
Tel: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tel: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Sp. z o.o.
Tel: +34 9 1 38409 10
Tel: +48 22 372 78 00
France
Portugal
AbbVie
AbbVie, Lda.
Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00
Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tel: + 385 (0)1 5625 501
Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0)1 4287900
Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Tel: +354 535 7000
Tel: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tel: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie SIA
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
Pour écouter ou demander une copie de cette notice en braille, grands caractères ou audio,
veuillez contacter le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.