Velmetia 50 mg - 1000 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rose portant l'inscription « 515 » sur une face.
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge portant l'inscription « 577 » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Chez les patients adultes diabétiques de type 2, Velmetia est indiqué pour améliorer le contrôle de la
glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine.
en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées
de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes
gamma (PPAR) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de
l'agoniste des récepteurs PPAR ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables,
ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Velmetia doit être adaptée au patient en fonction
de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale
quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale
habituelle doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par Velmetia doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le
patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses
maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Velmetia est utilisé en
association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPAR
aux doses maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale
tolérée
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Velmetia est
utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour
réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, Velmetia est disponible aux dosages de
50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé, avec une
répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] 60 mL/min). Le DFG doit être évalué avant toute
initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par
la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la
fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4)
doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients
avec un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Velmetia n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés
à la place de l'association fixe.
Metformine
Sitagliptine
60-89
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale est
3 000 mg
de 100 mg.
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
45-59
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale est
2 000 mg
de 100 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale est
1 000 mg
de 50 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
< 30
La metformine est contre-indiquée.
La dose quotidienne maximale est
de 25 mg.
Insuffisance hépatique
Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique
5.2).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Velmetia doit être administré avec
prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose
lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Velmetia ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de 10 ans à 17 ans en raison
d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8,
5.1 et 5.2. Velmetia n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 10 ans.
Mode d'administration
Velmetia doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables
gastro-intestinaux associés à la metformine.
4.3 Contre-indications
Velmetia est contre-indiqué chez les patients avec :
-
hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
(voir rubriques 4.4 et 4.8) ;
-
tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;
-
précoma diabétique ;
-
insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL/min) (voir rubrique 4.4) ;
-
affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
-
déshydratation,
-
infection grave,
-
choc,
-
administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4) ;
-
maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
-
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
infarctus du myocarde récent,
-
choc ;
-
insuffisance hépatique ;
-
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ;
allaitement.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être
utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë.
Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur
abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Velmetia ainsi que
les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la pancréatite aiguë est
confirmée, Velmetia ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des
antécédents de pancréatite.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(>5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être
temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Hypoglycémie
Il existe un risque d'hypoglycémie en cas de co-administration de Velmetia avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de
l'insuline peut donc s'avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas
graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions
cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les
3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la
première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, Velmetia doit être arrêté, les autres
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients
traités par des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pemphigoïde
bulleuse, Velmetia doit être arrêté.
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen
d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction
rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré
Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par Velmetia, développe des anomalies biologiques
ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de
rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les explorations doivent
inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH
sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue
d'une forme quelconque d'acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures
correctives appropriées doivent être mises en place.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de
la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour -
metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Les interactions pharmacocinétiques de Velmetia avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ;
ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives, la sitagliptine et la
metformine.
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise
qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable (voir rubriques 4.3 et 4.4).
L'utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaire rénaux
communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du
système de transport cationique organique-2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin
extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter
l'exposition systémique à la metformine et le risque d'acidose lactique. Les bénéfices et les risques de
ces associations doivent être pris en considération. Il convient de contrôler étroitement la glycémie,
d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du
traitement antidiabétique lorsque de tels produits sont co-administrés.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la
glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement
par l'autre médicament et après son arrêt.
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine
Les données in vitro et cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions
cliniquement significatives en cas d'association avec d'autres médicaments est faible.
Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la
sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les
patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants
du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent
modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans
le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et
du système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par
l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien
que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration
concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in
vivo.
Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de
la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose
unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de
ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %.
Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme étant
cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon
significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la
glycoprotéine P.
Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport
cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la
metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou foetal, la mise bas ou le développement post-natal (voir également rubrique 5.3).
Velmetia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Si une patiente envisage une grossesse ou
découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement et de traiter la patiente par insuline le
plus tôt possible.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec l'association des substances actives de
ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine
et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en
petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait
maternel humain. Velmetia ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n'existe pas de données chez l'Homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Velmetia n'a pas d'effet, ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Velmetia est administré en
association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Velmetia comprimés, mais la bioéquivalence de Velmetia
avec la sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2). Des effets
indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Des
hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant (13,8 %) et à
Sitagliptine et metformine
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classe de systèmes
d'organes et par fréquence absolue (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
(1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000, <1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; très
rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine et la
metformine seules versus placebo et depuis la commercialisation
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
thrombopénie
Rare
Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
Fréquence indéterminée
anaphylactiques*,
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
Fréquent
Affection du système nerveux
somnolence
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle*
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
diarrhée
Peu fréquent
nausées
Fréquent
flatulence
Fréquent
constipation
Peu fréquent
douleur abdominale haute
Peu fréquent
vomissements
Fréquent
pancréatite aiguë*, ,
Fréquence indéterminée
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et
Fréquence indéterminée
non-fatale*,
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
prurit*
Peu fréquent
angio-oedème*,

Fréquence indéterminée
éruption cutanée*,

Fréquence indéterminée
urticaire*,

Fréquence indéterminée
vascularite cutanée*,

Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome
Fréquence indéterminée
de Stevens-Johnson*,

pemphigoïde bulleuse*
Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
arthralgie*
Fréquence indéterminée
myalgie*
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
douleur dorsale*
Fréquence indéterminée
arthropathie*
Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale*
Fréquence indéterminée
insuffisance rénale aiguë*
Fréquence indéterminée
* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
Voir rubrique 4.4.
Voir Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après.
Description des effets indésirables sélectionnés
Lors des études sur l'utilisation de l'association de la sitagliptine et de la metformine en co-
administration avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés
plus fréquemment, par rapport aux études sur l'utilisation de la sitagliptine et la metformine seules.
Ces effets incluent l'hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline), la constipation (fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide
hypoglycémiant), l'oedème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec le pioglitazone),
ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rare, en cas de co-administration avec l'insuline).
Sitagliptine
Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus
placebo, les effets indésirables ont été les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les
étourdissements.
Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à
effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils comprenaient des infections des voies
respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. De plus, des cas d'arthrose et de douleur des
extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5 %
chez les patients traités par sitagliptine par rapport au groupe contrôle).
Metformine
Les symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et
après la commercialisation de la metformine. Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent lors de
l'initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. D'autres effets
indésirables associés à la metformine comprennent un goût métallique (fréquent); acidose lactique, les
troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare). Le traitement à long
terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 pouvant très
rarement entrainer une carence cliniquement significative en vitamine B12 (anémie mégaloblastique,
par exemple). Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé
des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.
Population pédiatrique
Dans les études cliniques conduites avec la sitagliptine + metformine chez des patients pédiatriques
âgés de 10 ans à 17 ans et présentant un diabète de type 2, le profil des effets indésirables était
généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques sous insuline
ou non, la sitagliptine a été associée à un risque accru d'hypoglycémie.
Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la
population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était
30 et <50 mL/min/1,73 m2), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements étaient
ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de
risque cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements indésirables graves a été similaire entre
les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont
pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de
800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans
les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets
indésirables dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg
par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour
pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique)
peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance
d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est
cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple
l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y
compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Associations d'agents
hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD07
Velmetia associe deux médicaments antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le
phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le chlorhydrate de
metformine, un biguanide.
Sitagliptine
Mécanisme d'action
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme
dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2.
Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d'agents qui agissent en augmentant les taux des
incrétines. En inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones
incrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations
de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP,
mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la
glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des
réductions significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3.
L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à
celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids
initial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la
fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), le
rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Etudes de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité
d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la
metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire
chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude,
l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le
placebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en
association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la
metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a entraîné des améliorations
significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients
traités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins
10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline
prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline
non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. Les
données concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent dans le
tableau 2. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des
paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids
corporel par rapport au poids corporel initial.
Tableau 2 : Taux d'HbA1c dans les études versus placebo de l'association de la sitagliptine et de
la metformine*
Variation
Taux
moyenne des
d'HbA
Variation moyenne des
1c
taux d'HbA1c
Etude
initiaux
par rapport aux
taux d'HbA1c par rapport
moyens
valeurs initiales
au placebo (%)
(%)
(%)
(IC 95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
8,0
-0,7

-0,7
,
cours par la metformine
(-0,8 ; -0,5)
(N = 453)
Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
cours par l'association
8,3
-0,6

-0,9
,
(-1,1 ; -0,7)
glimépiride/metformine
(N = 115)
Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
8,8
-1,2

-0,7
,
cours par l'association
(-1,0 ; -0,5)
pioglitazone/metformine¶
(N = 152)
Ajout de 100 mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
8,7
-0,7§
-0,5§,
cours par insuline + metformine
(-0,7 ; -0,4)
(N = 223)
Traitement initial (2 fois par jour)
: 50 mg de sitagliptine + 500 mg de
8,8
-1,4

-1,6
,
metformine
(-1,8 ; -1,3)
(N = 183)
Taux
moyenne des
d'HbA
Variation moyenne des
1c
taux d'HbA1c
Etude
initiaux
par rapport aux
taux d'HbA1c par rapport
moyens
valeurs initiales
au placebo (%)
(%)
(%)
(IC 95 %)
Traitement initial (2 fois par jour)
: 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg
8,8
-1,9

-2,1
,
de metformine
(-2,3 ; -1,8)
(N = 178)
* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.
p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.
¶ Taux d'HbA1c (%) à la semaine 26.
§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'action
intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude de 52 semaines comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la
diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52, variation
moyenne de -0,7 % pour des taux initiaux d'HBA1c de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dose
moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 %
des patients nécessitant une dose de glipizide 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant,
l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution
moyenne significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-1,5 kg) contre un gain
de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été
amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (32,0 %).
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) lors
du renforcement de l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial d'HbA1c était
de 8,70 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer
l'insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance
glycémique capillaire. Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dose
quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour
chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA1c chez les patients traités par
sitagliptine, metformine et insuline était -1,35 % comparée à -0,90 % chez les patients traités par
placebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -0,29]. L'incidence
des hypoglycémies était de 24,9 % chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et
de 37,8 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline. La différence était
principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3
épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,1 vs 19,8 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des
hypoglycémies sévères.
Metformine
Mécanisme d'action
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas
d'hypoglycémie.
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse
-
dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la
captation et l'utilisation périphérique du glucose
-
en retardant l'absorption intestinale du glucose
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité clinique
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et
de triglycérides.
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
-
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0034)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour
1 000 années-patients, (p = 0,017)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements
pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 années-
patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1 000 années-patients
(p = 0,021)
-
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour
1 000 années-patients (p = 0,01).
L'étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en
intention de traiter, avec un taux de HbA1c compris entre 6,5 et 8,0 % et présentant une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par
jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était 30 et <50
mL/min/1,73 m2), et 7339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque
cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 mL/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans cette
étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de 75 ans et 3 324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60 mL/min/1,73 m2).
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Tableau 3 : Taux d'incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et secondaire

Sitagliptine 100 mg
Placebo
Taux
Taux
d'incidence
d'incidence

pour 100
pour 100
Hazard
patients -
patients -
Ratio
Valeur
N (%)
années*

N (%)
années *
(IC 95%)
de p
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332
7 339
Critère composite
principal
(Décès d'origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation
851
pour angor instable)
839 (11,4)
4,1
(11,6)
4,2
0,98 (0,89­1,08)
<0,001
Critère composite
secondaire
(Décès d'origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
746
fatal)
745 (10,2)
3,6
(10,2)
3,6
0,99 (0,89­1,10)
<0,001
Autres critères secondaires
Décès d'origine
cardiovasculaire
380 (5,2)
1,7
366 (5,0)
1,7
1,03 (0,89­1,19)
0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fatal)
300 (4,1)
1,4
316 (4,3)
1,5
0,95 (0,81­1,11)
0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
fatal)
178 (2,4)
0,8
183 (2,5)
0,9
0,97 (0,79­1,19)
0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6)
0,5
129 (1,8)
0,6
0,90 (0,70­1,16)
0,419
Décès toutes causes
547 (7,5)
2,5
537 (7,3)
2,5
1,01 (0,90­1,14)
0,875
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
228 (3,1)
1,1
229 (3,1)
1,1
1,00 (0,83­1,20)
0,983
*Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec 1 événement
pendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-
infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un test de la différence des taux d'incidence.
L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Velmetia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Alors que la supériorité de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP par rapport à la
metformine a été démontrée sur la réduction de l'HbA1c à la semaine 20 de l'analyse combinée de ces
deux études, les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une meilleure efficacité
de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n'a pas été
observée à la semaine 54. Par conséquent, Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patients
pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans en raison d'une efficacité insuffisante (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Velmetia
Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l'association composant
Velmetia (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et
au chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Velmetia.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la
dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la Cmax de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la Cmax et de la C24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée, la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la
sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine P.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type 2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose
réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse. De plus, les effets de l'insuffisance rénale sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris l'insuffisance rénale terminale) ont été évalués par
rapport aux données pharmacocinétiques de la population.
Comparé aux sujets témoins sains, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été augmentée
respectivement d'environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG 60 et < 90 mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG 45 et < 60 mL/min). Dans la mesure où des augmentations de cette ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement posologique chez ces patients n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a été environ doublée chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée (DFG 30 et < 45 mL/min et a été environ multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) y compris chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous hémodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance
d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la
sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagliptine (à dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à 17 ans) présentant un diabète de type 2. Dans cette
population, l'ASC de la dose ajustée de sitagliptine dans le plasma était d'environ 18% inférieure à
celle des patients adultes présentant un diabète de type 2 pour une dose de 100 mg. Aucune étude avec
la sitagliptine n'a été réalisée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
pharmacocinétiques de phase I et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de
phase I et de phase II.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des
sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai
de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 g/mL. Dans les études cliniques
contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé
5 g/mL, même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration
d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique
maximale (Cmax), une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à
la concentration maximale (Tmax). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'Homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc
prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Velmetia n'a pas été étudié chez l'animal.
Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la sitagliptine ou la metformine
séparément.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité
a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont
certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6
fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine.
Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction,
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcristalline (E460)
Pelliculage
poly(alcool vinylique)
macrogol 3350
talc (E553b)
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer rouge (E172)
oxyde de fer noir (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimés pelliculés, conditionnement multiple contenant
196 (2 étuis de 98) et 168 (2 étuis de 84) comprimés pelliculés. Boîte de 50 x 1 comprimés pelliculés
sous plaquette thermoformée unitaire prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/456/001
EU/1/08/456/002
EU/1/08/456/003
EU/1/08/456/004
EU/1/08/456/005
EU/1/08/456/006
EU/1/08/456/007
EU/1/08/456/015
EU/1/08/456/017
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/456/008
EU/1/08/456/009
EU/1/08/456/010
EU/1/08/456/011
EU/1/08/456/012
EU/1/08/456/013
EU/1/08/456/014
EU/1/08/456/016
EU/1/08/456/018
EU/1/08/456/021
EU/1/08/456/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 juillet 2008
Date de dernier renouvellement : 13 mars 2013
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises, décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
50 x 1 comprimés pelliculés
conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
conditionnement multiple contenant 168 (2 étuis de 84) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/003 56 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/019 60 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/004 112 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/005 168 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/020 180 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/006 196 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/007 50 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/015 196 (2 x 98) comprimés pelliculés
EU/1/08/456/017 168 (2 x 84) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour conditionnement multiple de 2 étuis ­ sans Blue Box
­ 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
84 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/456/015
EU/1/08/456/017
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.

PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
112 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
50 x 1 comprimés pelliculés
conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
conditionnement multiple contenant 168 (2 étuis de 84) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/008 14 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/009 28 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/010 56 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/021 60 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/011 112 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/012 168 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/022 180 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/013 196 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/014 50 x 1 comprimés pelliculés
EU/1/08/456/016 196 (2 x 98) comprimés pelliculés
EU/1/08/456/018 168 (2 x 84) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/1 000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour conditionnement multiple de 2 étuis ­ sans Blue Box
­ 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
84 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/016
EU/1/08/456/018
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/1 000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.

THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE

Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Velmetia et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Velmetia
3.
Comment prendre Velmetia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Velmetia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Velmetia et dans quel cas est-il utilisé
Velmetia contient deux médicaments différents appelés sitagliptine et metformine.
la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4)
la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints
d'une forme de diabète appelée « diabète de type 2 ». Ce médicament aide à augmenter les taux
d'insuline produits après un repas et diminue la quantité de sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l'exercice physique, ce médicament aide à diminuer votre taux de
sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec certains autres médicaments
antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d'insuline et
où l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Velmetia
Ne prenez jamais Velmetia :
-
si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir des examens radiologiques avec injection d'un produit de contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendre Velmetia au moment de l'examen et pendant au moins
2 jours après en suivant les indications de votre médecin, selon la façon dont vos reins
fonctionnent
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous consommez des quantités excessives d'alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne prenez pas Velmetia si l'un des points ci-dessus vous concerne et parlez à votre médecin des autres
façons de contrôler votre diabète. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Velmetia.
Avertissements et précautions
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par
Velmetia (voir rubrique 4).
Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s'agir d'un état appelé pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter Velmetia.
Risque d'acidose lactique
Velmetia peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d'infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l'une de ces situations s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Velmetia pendant une courte période si vous souffrez d'une affection
susceptible d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Velmetia et contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche
si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
-
vomissements
-
maux d'estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital.
si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas (telle qu'une pancréatite)
-
si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l'alcool ou des taux de
triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang. Ces pathologies peuvent
augmenter votre risque d'avoir une pancréatite (voir rubrique 4)
-
si vous souffrez de diabète de type 1, parfois appelé diabète insulinodépendant
-
si vous avez ou avez eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à Velmetia
(voir rubrique 4)
-
si vous prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que Velmetia, car il existe un risque d'hypoglycémie (faible taux de sucre dans le
sang). Votre médecin pourra diminuer la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Velmetia au moment de
l'opération et pendant un certain temps après l'intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Velmetia.
Si vous n'êtes pas certain(e) que l'un des points ci-dessus vous concerne, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Velmetia.
Pendant votre traitement par Velmetia, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s'est détériorée.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament. Il n'est pas
efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans. L'efficacité et la sécurité d'emploi de
ce médicament ne sont pas connues chez les enfants de moins de 10 ans.
Autres médicaments et Velmetia
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Velmetia avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Velmetia.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Velmetia. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
les médicaments (administrés oralement, en inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les
maladies accompagnées d'une inflammation telles que l'asthme et l'arthrite (corticoïdes)
les médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques)
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l'ibuprofène et le célécoxib)
certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA et
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II)
certains médicaments utilisés dans le traitement de l'asthme (-sympathomimétiques)
les produits de contraste à base d'iode ou les médicaments contenant de l'alcool
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l'estomac tels que la cimétidine
la ranolazine, un médicament utilisé pour traiter l'angine de poitrine
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l'infection par le VIH
le vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un certain type de cancer de la thyroïde (cancer
médullaire de la thyroïde)
la digoxine (pour traiter les battements du coeur irréguliers et d'autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d'association
avec Velmetia.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de débuter une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse ou si vous allaitez. Voir rubrique 2
«
Ne prenez jamais Velmetia ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet, ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à la
conduite de véhicules et à l'utilisation de machines ou à travailler sans appui sûr.
Velmetia contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Velmetia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
Prenez un comprimé :
deux fois par jour, par voie orale
au cours d'un repas pour diminuer le risque de troubles de l'estomac.
Votre médecin pourra juger nécessaire d'augmenter la posologie pour équilibrer votre taux de
sucre dans le sang.
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la
journée.
Il est peu probable que ce médicament, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
l'insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline.
Si vous avez pris plus de Velmetia que vous n'auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus forte que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin. Allez à l'hôpital si vous avez des symptômes d'acidose lactique tels
qu'une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou vomissements importants, des maux
d'estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration rapide (voir
rubrique « Avertissements et précautions »).
Si vous oubliez de prendre Velmetia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
Si vous arrêtez de prendre Velmetia
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir
le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable. Si vous arrêtez de prendre Velmetia, votre taux de sucre peut
augmenter à nouveau.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Velmetia et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l'un des
effets indésirables graves suivants :
douleur intense et persistante dans l'abdomen (au niveau de l'estomac) pouvant s'étendre jusqu'à
votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d'une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Velmetia peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),
mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela
arrive,
arrêtez de prendre Velmetia et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à
l'hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire, cloques sur la peau / desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et de la gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Certains patients traités par la metformine ont présenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine :
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulence, vomissements
Peu fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 100) : maux d'estomac, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d'estomac ou
vomissements au début du traitement par l'association sitagliptine/metformine (fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant tel que glimépiride :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) : hypoglycémie
Fréquents : constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la pioglitazone :
Fréquents : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à l'insuline :
Très fréquents : hypoglycémie
Peu fréquents : bouche sèche, maux de tête
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents : nausées, vomissements, diarrhées, maux d'estomac et perte d'appétit. Ces symptômes
peuvent apparaître en début de traitement par la metformine et disparaissent habituellement par la suite
Fréquents : goût métallique
Très rares : diminution du taux de vitamine B12, hépatite (maladie de foie), urticaire, rougeur de la
peau (éruption cutanée) ou démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Velmetia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la plaquette thermoformée et
l'emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Velmetia
-
Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Velmetia 50 mg/850 mg (comprimé) contient du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de sitagliptine et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Velmetia 50 mg/1 000 mg (comprimé) contient du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de sitagliptine et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
-
Les autres composants sont :
o
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), povidone K 29/32 (E1201),
laurylsulfate de sodium et fumarate de stéaryle sodique.
o
Pelliculage : poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane
(E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).
Velmetia 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés en forme de
gélules, de couleur rose, portant l'inscription « 515 » sur une face.
-
Velmetia 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés en forme de
gélules, de couleur rouge, portant l'inscription « 577 » sur une face.
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium). Boîtes de 14, 28, 56, 60, 112, 168,
180, 196 comprimés pelliculés, conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) et 168 (2 étuis
de 84) comprimés pelliculés. Boîte de 50 x 1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée
unitaire prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB 'Merck Sharp & Dohme'
Tél/Tel: +32 (0)27766211
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél: +32 (0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 8885300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
BERLIN-CHEMIE AG
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +49 (0) 30 67070
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
Polska
Ferrer Internacional, S.A.
POLPHARMA Biuro Handlowe Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 37 00
Tel.: +48 22 364 61 01
medicaldep@ferrergrupo.com
France
Portugal
Pierre Fabre Médicament
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0) 1 49 10 80 00
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
Neopharmed Gentili S.p.A.
Orion Oyj
Tel: +39 02891321
Puh./Tel: +358 10 4261
regulatory@neogen.it

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA 'Merck Sharp & Dohme Latvija'
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700

medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.