Vargatef 100 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 100 mg capsules molles
Vargatef 150 mg capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Vargatef 100 mg capsules molles
Chaque capsule molle contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
Excipients à effet notoire
Chaque capsule contient 1,2 mg de lécithine de soja.
Vargatef 150 mg capsules molles
Chaque capsule molle contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
Excipients à effet notoire
Chaque capsule contient 1,8 mg de lécithine de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle (capsule).
Vargatef 100 mg capsules molles
Capsules molles opaques, oblongues, de couleur pêche, en gélatine, portant sur une face, imprimés en
noir, le symbole des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre «100».
Vargatef 150 mg capsules molles
Capsules molles opaques, oblongues, de couleur marron, en gélatine, portant sur une face, imprimés
en noir, le symbole des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre «150».
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Vargatef en association au docétaxel est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un
cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique, ou en rechute
locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Vargatef doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation
des traitements anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de nintédanib est de 200 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures
d'intervalle, aux jours 2 à 21 d'un cycle de traitement standard de docétaxel de 21 jours.
Vargatef ne doit pas être pris le jour de l'administration de la chimiothérapie par le docétaxel
(= jour 1).
Si une dose de nintédanib est oubliée, l'administration doit être reprise à l'heure prévue de la prise
suivante, à la dose recommandée. Les doses journalières de nintédanib ne doivent pas être augmentées
au-delà de la dose recommandée pour compenser les doses oubliées. La dose maximale journalière
recommandée de 400 mg ne doit pas être dépassée.
Concernant la posologie, les modes d'administration et les modifications de dose du docétaxel,
veuillez-vous reporter aux informations correspondantes pour ce produit.
Adaptation posologique
La prise en charge initiale des effets indésirables (voir tableau 1 et 2) consiste à interrompre
temporairement le traitement par le nintédanib jusqu'à ce que l'effet indésirable soit revenu à un grade
permettant de continuer le traitement (grade 1 ou valeur initiale).
Le traitement par le nintédanib peut être repris à une dose réduite. Il est recommandé de faire des
ajustements de dose par paliers de 100 mg par jour (c'est-à-dire une réduction de 50 mg par dose
administrée) comme indiqué dans le Tableau 1 et le Tableau 2 en fonction de la sécurité et de la
tolérance individuelles.
En cas de persistance du ou des effet(s) indésirable(s), c'est-à-dire si le patient ne tolère pas la dose de
100 mg deux fois par jour, le traitement par Vargatef devra être arrêté définitivement. En cas
d'augmentation spécifique des valeurs d'aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine
aminotransférase (ALAT) jusqu'à > 3 x la limite supérieure à la normale (LSN) associée à une
augmentation du taux de bilirubine totale 2 x LSN et du taux des phosphatases alcalines (PAL) < 2 x
LSN (voir tableau 2), le traitement par Vargatef devra être interrompu. A moins qu'une autre cause ne
soit établie, Vargatef devra être définitivement arrêté (voir aussi la rubrique 4.4).
Tableau 1:
Adaptations de la dose recommandée pour Vargatef (nintédanib) en cas de diarrhées,
de vomissements et d'autres effets indésirables non hématologiques ou
hématologiques
Effet indésirable selon les critères CTCAE*
Adaptation de dose
Diarrhée de grade 2 pendant plus de 7 jours
consécutifs malgré un traitement anti-diarrhéique
OU
Diarrhée de grade 3 malgré un traitement anti-
Après interruption du traitement et retour au
diarrhéique
grade 1 ou à la valeur initiale, réduction de la
Vomissements de grade 2
dose de 200 mg deux fois par jour à 150 mg deux

ET/OU
fois par jour et si une 2ème réduction de la dose est
Nausées de grade 3
jugée nécessaire, de 150 mg deux fois par jour à
malgré un traitement antiémétique
100 mg deux fois par jour.
Tout autre effet indésirable, hématologique ou
non-hématologique, de grade 3
*
CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères communs de
terminologie pour les événements indésirables)
Adaptations de la dose recommandée pour Vargatef (nintédanib) en cas
d'augmentation du taux d'ASAT et/ou d'ALAT et du taux de bilirubine
Augmentation du taux d'ASAT / ALAT et de
Adaptation de dose
bilirubine
Augmentation du taux d'ASAT et/ou
Après interruption du traitement et retour à des
d'ALAT > 2,5 x LSN associée à une
valeurs de transaminases 2,5 x LSN associés au
augmentation du taux de bilirubine
retour à la normale du taux de bilirubine
totale 1,5 x LSN
réduction de la dose de 200 mg deux fois par jour

OU
à 150 mg deux fois par jour et si une 2ème
Augmentation du taux d'ASAT et/ou
réduction de la dose est jugée nécessaire, de
d'ALAT > 5 x LSN
150 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par
jour.
Augmentation du taux d'ASAT et/ou
A moins qu'une autre cause ne soit établie,
d'ALAT > 3x LSN associée à une augmentation
Vargatef devra être définitivement arrêté
du taux de bilirubine totale 2 x LSN et à un
taux de PAL < 2 x LSN
ASAT: Aspartate aminotransférase; ALAT: Alanine aminotransférase
PAL: Phosphatase alcaline ; LSN: Limite supérieure à la normale
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Vargatef chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés ( 65 ans)
Aucune différence notable de sécurité ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés.
Dans l'étude pivot 1199.13, 85 patients (12,9 % des patients porteurs d'un CBNPC de type
adénocarcinome) étaient âgés de 70 ans et plus (âge médian : 72 ans, intervalle : 70-80 ans) (voir
rubrique 5.1).
Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient (voir
rubrique 5.2).
Ethnie et poids corporel
D'après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est a
priori nécessaire pour Vargatef (voir rubrique 5.2). Les données de sécurité pour les patients noirs et
afro-américains sont limitées.
Insuffisance rénale
Moins d'1 % d'une prise unique de nintédanib est excrétée par les reins (voir rubrique 5.2).
L'ajustement de la dose initiale chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée n'est
pas nécessaire. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées
chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Le nintédanib est éliminé essentiellement par excrétion biliaire/fécale (> 90 %). L'exposition
systémique est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child Pugh A,
Child Pugh B ; voir rubrique 5.2). D'après les données cliniques, aucune adaptation de la posologie
initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A).
Les données de sécurité sont limitées et ne concernent que 9 patients avec une insuffisance hépatique
modérée (Child Pugh B), elles ne permettent pas de caractériser cette population. La sécurité,
l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement par Vargatef n'est pas recommandé chez
les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ou sévère (Child Pugh C) (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Affections gastro-intestinales
La diarrhée était l'effet indésirable digestif le plus fréquemment rapporté et survenait de manière
étroitement liée dans le temps à l'administration du docétaxel (voir rubrique 4.8). Dans l'essai clinique
LUME-Lung 1 (voir rubrique 5.1), la majorité des patients ont présenté une diarrhée légère à modérée.
Des cas graves de diarrhée ayant entraîné une déshydratation et des troubles électrolytiques ont été
rapportés avec le nintédanib depuis la mise sur le marché. La diarrhée doit être traitée dès les premiers
signes par une hydratation adéquate et des anti-diarrhéiques tels que le lopéramide, et peut nécessiter
l'interruption, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par Vargatef (voir rubrique 4.2).
Les nausées et les vomissements, majoritairement d'intensité légère à modérée, sont des effets
indésirables digestifs fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). L'interruption, une réduction de dose
ou l'arrêt du traitement par Vargatef (voir rubrique 4.2) peuvent être nécessaire malgré des soins de
support appropriés. Les soins de support pour les nausées ou les vomissements peuvent inclure des
médicaments antiémétiques tels que les glucocorticoïdes, les antihistaminiques ou les antagonistes des
récepteurs 5-HT3 ainsi qu'une hydratation adéquate.
En cas de déshydratation, la réhydratation hydro-électrolytique est nécessaire. Les taux d'électrolytes
plasmatiques doivent être surveillés dans le cas où des événements indésirables digestifs significatifs
surviennent. Une interruption, réduction de dose ou un arrêt du traitement par Vargatef peut être
nécessaire (voir rubrique 4.2).
Neutropénie et septicémie
Une neutropénie de grade CTCAE 3 a été plus fréquemment observée chez les patients traités par
Vargatef en association au docétaxel que chez les patients sous docétaxel seul.
Des complications ultérieures telles que septicémie ou neutropénie fébrile ont été observées (y
compris des cas d'issue fatale).
La numération formule sanguine doit être surveillée pendant le traitement, particulièrement lors d'un
traitement en association avec du docétaxel. La surveillance fréquente de la numération formule
sanguine doit se faire au début de chaque cycle de traitement et autour de la période du nadir pour les
patients recevant un traitement avec le nintédanib en association au docétaxel, et après l'administration
du dernier cycle du traitement en association lorsque cela est cliniquement indiqué.
Fonction hépatique
Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements
indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh
A ; voir les rubriques 4.2 et 5.2). Des données de sécurité limitées ne sont disponibles que pour 9
patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avec insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B).
Bien qu'aucune donnée de sécurité inattendue n'ait été rapportée chez ces patients, les données sont
insuffisantes pour recommander le traitement des patients atteints d'une insuffisance hépatique
modérée. L'efficacité du nintedanib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée (Child Pugh B). La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib
n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le
traitement par Vargatef n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
Les taux de transaminases, de PAL et de bilirubine doivent être mesurés avant de débuter le traitement
associant Vargatef et le docétaxel. Les valeurs doivent être surveillées en fonction de l'état clinique ou
régulièrement au cours du traitement, c'est-à-dire au début de chaque cycle lors de l'association avec
le docétaxel et chaque mois dans le cas où Vargatef serait poursuivi en monothérapie après l'arrêt du
docétaxel.
Si l'on observe des augmentations significatives des taux d'enzymes hépatiques, l'interruption, la
réduction de dose ou l'arrêt du traitement par Vargatef peuvent être nécessaire (voir rubrique 4.2). Les
autres causes de l'augmentation du taux d'enzymes hépatiques doivent être explorées afin de prendre
les mesures appropriées si nécessaire. En cas de modifications spécifiques des valeurs hépatiques
(ASAT/ALAT > 3 x LSN; bilirubine totale 2 x LSN et PAL < 2 x LSN), le traitement par Vargatef
devra être interrompu. A moins qu'une autre cause ne soit établie, Vargatef devra être définitivement
arrêté (voir rubrique 4.2).
Les patients de faible poids corporel (< 65 kg), les patients d'origine asiatique et les femmes
présentent un risque plus important d'augmentation des enzymes hépatiques. L'exposition au
nintédanib augmentant de manière linéaire avec l'âge des patients, ceci peut également augmenter le
risque d'élévation des enzymes hépatiques (voir rubrique 5.2). Il est recommandé de surveiller
attentivement les patients présentant ces facteurs de risque.
Fonction rénale
Des cas d'atteinte/insuffisance rénale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors de
l'utilisation de nintédanib (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière
pour les patients présentant des facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas
d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.2,
Adaptation posologique).
Hémorragie
Une inhibition du VEGFR pourrait être associée à un risque plus élevé de saignement. Dans l'essai
clinique (LUME-Lung 1 ; voir rubrique 5.1) avec Vargatef, la fréquence des saignements était
comparable entre les deux bras de traitement (voir rubrique 4.8). Le type de saignement le plus
fréquemment rencontré était une épistaxis légère à modérée. La majorité des saignements d'évolution
fatale était liée à la tumeur. Aucune différence n'a été observée pour les saignements respiratoires ou
d'évolution fatale et aucun saignement intracérébral n'a été rapporté.
Les patients ayant présenté des saignements pulmonaires récents (> 2,5 ml de sang rouge) ainsi que les
patients ayant des tumeurs de localisation centrale, avec à la radiographie des images d'invasion locale
de vaisseaux sanguins majeurs ou de tumeurs cavitaires ou nécrotiques, ont été exclus des essais
cliniques. Il n'est donc pas recommandé de traiter ces patients avec Vargatef.
Des saignements non graves et graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur
le marché, chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant
provoquer des saignements (pour les données issues des essais cliniques, voir également ci-dessous
« Anticoagulation thérapeutique »). En cas de saignement, une adaptation de la dose, une interruption
ou un arrêt du traitement doit être envisagé sur la base de l'évaluation clinique (voir rubrique 4.2). Les
saignements rapportés depuis la mise sur le marché concernent, sans s'y limiter, les organes du tractus
gastro-intestinal, de l'appareil respiratoire, du système nerveux central ; avec une fréquence plus
importante pour les saignements de l'appareil respiratoire.
Métastases cérébrales
Métastases cérébrales stables
Aucune augmentation de la fréquence de saignements cérébraux n'a été observée chez les patients
avec des métastases cérébrales traitées préalablement de manière adéquate et qui étaient stables depuis
4 semaines avant le début du traitement par Vargatef. Cependant, ces patients doivent être
étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de saignement cérébral.
Métastases cérébrales actives
Les patients présentant des métastases cérébrales actives ont été exclus des essais cliniques et il n'est
pas recommandé de les traiter par Vargatef.
Événements thromboemboliques veineux
Les patients traités par Vargatef ont un risque accru de survenue d'événements thromboemboliques
veineux incluant l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde. Ils doivent être étroitement
surveillés afin de détecter tout signe d'événements thromboemboliques. Il convient de faire preuve de
prudence, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels d'événements
thromboemboliques. Vargatef doit être arrêté chez les patients présentant des événements
thromboemboliques veineux menaçant le pronostic vital.
Événements thromboemboliques artériels
La fréquence d'événements thromboemboliques artériels était comparable entre les deux bras de
traitement de l'étude de phase 3, 1199.13 (LUME-Lung 1). Les patients avec des antécédents récents
d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus de l'étude. Cependant, une
augmentation de l'incidence d'événements thromboemboliques artériels a été observée chez les
patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et traités par le nintédanib en monothérapie.
Il convient de prendre des précautions lors du traitement de patients présentant un risque
cardiovasculaire accru, incluant une maladie coronarienne connue. L'interruption du traitement doit
être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes d'ischémie
myocardique aiguë.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut
favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Vargatef,
ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de
risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Protéinurie de rang néphrotique
Très peu de cas de protéinuries de rang néphrotique ont été rapportés depuis la mise sur le marché. Les
données histologiques étaient, dans des cas particuliers, compatibles avec une microangiopathie
glomérulaire avec ou sans thrombus rénal. Une réversibilité des symptômes a été observée après
l'arrêt de Vargatef. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent
des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique.
Troubles de la cicatrisation des plaies
Du fait de son mécanisme d'action, le nintédanib peut affecter la cicatrisation des plaies. Aucune
augmentation de la fréquence de troubles de la cicatrisation des plaies n'a été observée dans l'étude
LUME-Lung 1. Aucune étude spécifique concernant l'effet du nintédanib sur la cicatrisation des plaies
n'a été effectuée. Par conséquent, la décision d'initier ou de reprendre un traitement par Vargatef après
une intervention chirurgicale doit reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée des
plaies.
Effet sur l'intervalle QT
Aucun allongement de l'intervalle QT n'a été observé sous nintédanib dans le programme d'essais
cliniques (voir rubrique 5.1). Cependant, un allongement de l'intervalle QTc ayant déjà été observé
avec d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, il convient d'utiliser le nintédanib avec prudence chez
les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc.
Réaction allergique
Les produits alimentaires à base de soja sont connus pour causer des réactions allergiques, y compris
des réactions anaphylactiques sévères chez les personnes allergiques au soja. Les patients présentant
une allergie connue aux protéines d'arachide ont un risque accru de réactions sévères aux préparations
à base de soja.
Populations particulières
Dans l'étude 1199.13 (LUME-Lung 1), l'incidence des événements indésirables graves chez les
patients traités par nintédanib associé au docétaxel avec un poids corporel inférieur à 50 kg était plus
élevée que chez les patients avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg ; cependant le nombre de
patients avec un poids corporel de moins de 50 kg était faible. Ainsi il est recommandé de surveiller
attentivement les patients pesant moins de 50 kg.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
P-glycoprotéine (P-gp)
Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2). Dans une étude spécifique d'interaction
médicamenteuse l'administration concomitante du kétoconazole, un puissant inhibiteur de la P-gp, a
multiplié l'exposition au nintédanib par 1,61 d'après l'ASC et par 1,83 sur la base de la Cmax. Dans une
étude d'interaction médicamenteuse avec la rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp, l'exposition
au nintédanib a diminué de 50,3 % d'après l'ASC et de 60,3 % sur la base de la Cmax lors de
l'administration concomitante de rifampicine par rapport à l'administration de nintédanib seul. S'ils
sont administrés concomitamment avec le nintédanib, les inhibiteurs puissants de la P-gp (par ex. le
kétoconazole ou l'érythromycine) peuvent augmenter l'exposition au nintédanib. Dans ce cas, la
Enzymes du cytochrome (CYP)
Seule une proportion minime de nintédanib subi une biotransformation par la voie des CYP. Le
nintédanib et ses métabolites, le groupe fonctionnel acide libre BIBF 1202 et le BIBF 1202
glucuronidé, n'ont pas inhibé ou induit les enzymes des CYP lors d'études précliniques (voir
rubrique 5.2). La probabilité d'interactions médicamenteuses avec le nintédanib par le métabolisme
des CYP est donc considérée comme faible.
Co-administration avec d'autres médicaments
L'administration concomitante du nintédanib avec du docétaxel (75 mg/m²) n'a pas modifié la
pharmacocinétique de l'un ou l'autre de ces médicaments de manière significative.
L'administration concomitante de nintédanib et de contraceptifs hormonaux par voie orale n'a pas
modifié la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux de façon significative (voir rubrique 5.2).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Le nintédanib peut avoir des effets délétères sur le foetus humain (voir rubrique 5.3). Les femmes en
âge de procréer doivent être informées que la grossesse doit être évitée pendant le traitement par
Vargatef et que des méthodes de contraception hautement efficaces doivent être utilisée à l'initiation,
au cours du traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de Vargatef. Le nintédanib
n'a pas d'effet significatif sur la concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel
(voir rubrique 5.2). L'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie orale peut être diminuée en cas
de vomissements et/ou de diarrhée ou d'autres troubles modifiant l'absorption digestive. Il doit être
recommandé aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux par voie orale et qui présentent
ces troubles, d'utiliser une autre méthode de contraception hautement efficace.
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Vargatef chez la femme enceinte, mais les études
précliniques effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de cette substance active sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Étant donné que le nintédanib peut aussi avoir des effets délétères sur
le foetus humain, Vargatef ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique
ne justifie le traitement. Au minimum, un test de grossesse devra être effectué avant de débuter le
traitement par Vargatef.
Les patientes susceptibles de procréer devront informer leur médecin ou leur pharmacien si elles
débutent une grossesse lors du traitement par Vargatef.
En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement, la patiente doit être informée du risque
éventuel encouru par le foetus et il conviendra d'envisager l'arrêt du traitement par Vargatef.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel.
Les études précliniques ont mis en évidence le passage de petites quantités de nintédanib et de ses
métabolites ( 0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour l'enfant
allaité ne peut être exclu. Il est recommandé de ne pas allaiter au cours du traitement par Vargatef.
Fertilité
Les études précliniques n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité masculine (voir
rubrique 5.3). Il n'y a pas de données disponibles chez l'homme ou l'animal sur les effets potentiels du
nintédanib sur la fertilité féminine.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vargatef a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
convient d'avertir les patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de
machines durant le traitement par Vargatef.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les données de sécurité fournies dans les sections ci-dessous sont basées sur l'étude pivot
internationale de phase 3, 1199.13 (LUME-Lung 1), randomisée, en double aveugle, comparant le
traitement par nintédanib associé au docétaxel au placebo associé au docétaxel chez des patients
atteints d'un CBNPC localement avancé, métastatique ou en rechute après une première ligne de
chimiothérapie et sur les données observées depuis la mise sur le marché. Les effets indésirables (EI)
spécifiques au nintédanib les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, l'augmentation des taux
d'enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) et les vomissements. Le tableau 3 fournit un résumé des
effets indésirables par classe de systèmes d'organes (SOC). Pour la prise en charge de certains effets
indésirables, voir la rubrique 4.4. Les informations concernant certains effets indésirables observés au
cours de l'étude LUME-Lung 1 sont fournies ci-dessous.
Liste des effets indésirables
Le tableau 3 résume la fréquence des effets indésirables rapportés au cours de l'étude pivot LUME-
Lung 1 pour les patients atteints de CBNPC avec une histologie de type adénocarcinome (n = 320) ou
depuis la mise sur le marché. Les termes suivants sont utilisés pour classer les EI par fréquence : très
fréquent (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000, <1/100), rare (1/10 000,
<1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100, < 1/10)
(1/1 000,
indéterminée
d'organes
<1/100)
Infections et
Neutropénie fébrile,
infestations
Abcès,
Septicémie
Affections
Neutropénie
Thrombopénie
hématologiques
(y compris
et du système
neutropénie
lymphatique
fébrile)
Troubles du
Baisse d'appétit,
Déshydratation,
métabolisme et
déséquilibre
Perte de poids
de la nutrition
électrolytique
Affections du
Neuropathie
Céphalée1)
système nerveux
périphérique
Affections
Infarctus du
cardiaques
myocarde (voir
rubrique 4.4)
Affections
Saignements1)
Thromboembolie
Anévrismes et
vasculaires
(voir rubrique 4.4)
veineuse3),
dissections
Hypertension
artérielles
Affections
Diarrhée,
Perforation1)
Colite
gastro-
Vomissements,
Pancréatite2)
intestinales
Nausées,
Douleurs
abdominales
Affections
Augmentation de
Hyperbilirubinémie,
Atteinte
hépatobiliaires
l'alanine
Augmentation de la
hépatique
aminotransférase
gamma-glutamyl
d'origine
(ALAT),
transférase (GT)
médicamenteuse
augmentation de
l'aspartate
aminotransférase
(ASAT),
augmentation du
taux sanguin de
phosphatases
alcalines (PAL)
Affections de la Mucite (y compris
Prurit
peau et du tissu
stomatite),
sous-cutané
éruption cutanée,
Alopécie1)
Affections du
Protéinurie1)
Insuffisance
rein et des voies
rénale
urinaires
(voir
rubrique 4.4)
1)
Dans les essais cliniques, la fréquence n'a pas augmenté chez les patients traités par nintédanib plus
docétaxel comparé au placebo plus docétaxel.
2)
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients prenant du nintédanib pour le traitement
d'une FPI et d'un CBNPC. La majorité de ces cas ont été rapportés chez des patients dans
l'indication d'une FPI.
3)
Des cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés.
Diarrhée :
Une diarrhée est survenue chez 43,4 % (grade 3 : 6,3 %) des patients atteints d'un adénocarcinome
dans le bras nintédanib. La majorité des effets indésirables sont survenus de manière étroitement liée
dans le temps à l'administration du docétaxel. La plupart des patients ont récupéré de leur diarrhée
suite à l'interruption du traitement, à la prise d'un traitement anti-diarrhéique et à la réduction de la
dose de nintédanib.
Pour les mesures recommandées et l'ajustement de dose en cas de diarrhée voir rubriques 4.4 et 4.2
respectivement.
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques et hyperbilirubinémie
Des effets indésirables d'ordre hépatique sont survenus chez 42,8 % des patients traités par nintédanib.
Environ un tiers de ces patients ont présenté des effets indésirables d'ordre hépatique d'une sévérité de
grade 3. Chez les patients présentant une augmentation des paramètres hépatiques, le recours au
schéma établi de réduction de dose par palier constituait la mesure appropriée et l'arrêt du traitement
n'a été nécessaire que pour 2,2 % des patients. Pour la majorité des patients, l'augmentation des
paramètres hépatiques était réversible.
Pour des informations sur les populations particulières, les mesures recommandées et l'ajustement de
la dose en cas d'augmentation du taux d'enzymes hépatique et de la bilirubine voir rubriques 4.4 et 4.2
respectivement.
Neutropénie, neutropénie fébrile et septicémie
Des cas de septicémie et de neutropénie fébrile ont été rapportés comme complications d'une
neutropénie. Les taux de septicémie (1,3 %) et de neutropénie fébrile (7,5 %) étaient plus élevés sous
traitement par le nintédanib comparé au bras placebo. Il est important de surveiller la numération
sanguine du patient pendant le traitement, particulièrement lors d'un traitement en association avec du
docétaxel (voir rubrique 4.4).
Saignements
Des saignements non graves et graves, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur
le marché, chez des patients avec ou sans traitement anticoagulant ou autres médicaments pouvant
provoquer des saignements. Les cas de saignements rapportés depuis la mise sur le marché concernent
sans s'y limiter, les organes du tractus gastro-intestinal, de l'appareil respiratoire, du système nerveux
central ; avec une fréquence plus importante pour les saignements de l'appareil respiratoire (voir
également rubrique 4.4).
Perforation
Comme attendu, du fait de son mécanisme d'action, une perforation pourrait survenir chez les patients
traités par nintédanib. Cependant, l'incidence des perforations gastro-intestinales était faible.
Neuropathie périphérique
La neuropathie périphérique est également un effet indésirable connu du traitement par le docétaxel.
Une neuropathie périphérique a été rapportée chez 16,5 % des patients du bras placebo et 19,1 % des
patients du bras nintédanib.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
Surdosage
Il n'existe pas d'antidote ou de traitement spécifique en cas de surdosage de nintédanib. La dose
unique la plus élevée de nintédanib administrée lors d'études de phase I était de 450 mg une fois par
jour. En outre, 2 patients ont eu un surdosage de 600 mg 2 fois par jour maximum pendant une période
allant jusqu'à 8 jours. Les événements indésirables observés étaient cohérents avec le profil de sécurité
connu pour le nintédanib, c'est-à-dire une augmentation des enzymes hépatiques et des symptômes
digestifs. Les deux patients ont récupéré de ces effets indésirables. En cas de surdosage, le traitement
doit être interrompu et des mesures symptomatiques d'ordre général doivent être prises de façon
appropriée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases,
Code ATC : L01EX09.
Mécanisme d'action
Le nintédanib est un triple inhibiteur d'angiokinases qui bloque l'activité kinase des récepteurs du
facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR 1-3), des récepteurs du facteur de
croissance dérivé des plaquettes (PDGFR et ß) et des récepteurs du facteur de croissance des
fibroblastes (FGFR 1-3). Le nintédanib se fixe de manière compétitive à la poche de liaison de
l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et bloque ainsi la signalisation intracellulaire,
cruciale pour la prolifération et la survie des cellules endothéliales et périvasculaires (péricytes et
cellules musculaires lisses vasculaires). Les Fms-like tyrosine-protein kinase (Flt)-3, lymphocyte-
specific tyrosine-protein kinase (Lck) et proto-oncogene tyrosine-protein kinase (SRC) sont de plus
inhibées.
Effets pharmacodynamiques
L'angiogenèse tumorale est une caractéristique essentielle, qui contribue au développement et à la
progression des tumeurs ainsi qu'à la formation de métastases. L'angiogenèse est surtout déclenchée
par la libération de facteurs pro-angiogéniques sécrétés par la cellule tumorale (c'est-à-dire VEGF et
bFGF) pour attirer des cellules hôtes endothéliales et périvasculaires dans le but de faciliter
l'oxygénation et l'apport de nutriments par le biais du système vasculaire de l'hôte. Dans les modèles
tumoraux précliniques, le nintédanib en monothérapie interfère de manière efficace sur la formation et
le maintien du système vasculaire tumoral, entraînant ainsi l'inhibition du développement de la tumeur
et la stase de la tumeur. En particulier, le traitement de xénogreffes tumorales par le nintédanib a
entraîné une réduction rapide de la densité des microvaisseaux tumoraux, de la couverture des
péricytes et de la perfusion tumorale.
L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) en double contraste a montré que le nintédanib a un
effet anti-angiogénique chez l'homme. Celui-ci n'était pas clairement dépendant de la dose mais la
plupart des réponses ont été observées à des doses 200 mg. Une régression logistique a montré une
association statistiquement significative entre l'effet anti-angiogénique et l'exposition au nintédanib.
L'IRM en double contraste a démontré un effet 24 à 48 heures après la première prise du médicament,
l'effet étant maintenu ou accru après un traitement continu de plusieurs semaines. Aucune corrélation
n'a été retrouvée entre la réponse observée par IRM en double contraste et une réduction ultérieure
cliniquement significative de la taille de la lésion sélectionnée mais la réponse observée par IRM en
double contraste était associée à une stabilisation de la maladie.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir du nintédanib 200 mg par voie orale deux fois par
jour en association à 75 mg/m2 de docétaxel Intraveineux tous les 21 jours (n = 655) ou un placebo par
voie orale deux fois par jour en association à 75 mg/m2 de docétaxel tous les 21 jours (n = 659). La
randomisation a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group) (0 ou 1), du traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non), des métastases
cérébrales (oui ou non) et du type histologique de la tumeur (carcinome épidermoïde ou non
épidermoïde).
Les caractéristiques des patients étaient équilibrées entre les deux bras de traitement pour la population
globale et pour les différents sous-groupes en fonction de l'histologie. Dans la population globale,
72,7 % des patients étaient des hommes. La plupart des patients étaient d'origine non-asiatique
(81,6 %), l'âge médian était de 60,0 ans, l'indice initial de performance ECOG était de 0 (28,6 %) ou
de 1 (71,3 %) ; seul un patient avait un indice initial de performance ECOG de 2. Cinq virgule huit
pour cent (5,8 %) des patients avaient des métastases cérébrales stables lors de l'inclusion dans l'étude
et 3,8 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par le bévacizumab.
Le stade de la maladie a été déterminé au moment du diagnostic, selon l'édition 6 ou 7 de l'Union
Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC). Dans la
population globale, 16,0 % des patients avaient une maladie de stade < IIIB/IV, 22,4 % avaient une
maladie de stade IIIB et 61,6 % avaient une maladie de stade IV. 9,2 % des patients ont été inclus dans
l'étude avec une maladie en rechute locale selon l'évaluation initiale. Pour les patients dont la tumeur
était de type histologique adénocarcinome, 15,8 % des patients avaient une maladie de stade < IIIB/IV,
15,2 % avaient une maladie de stade IIIB et 69,0 % avaient une maladie de stade IV.
5,8 % des patients ayant un adénocarcinome ont été inclus dans l'étude avec une maladie en rechute
locale selon l'évaluation initiale.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité
d'évaluation indépendant sur la population en intention de traiter (ITT) et testée par histologie. La
survie globale (SG) était un critère d'évaluation secondaire clé. Les autres critères d'efficacité
comprenaient le taux de réponse objective, de contrôle de la maladie, la modification du volume
tumoral et la qualité de vie liée à la santé.
L'ajout du nintédanib au docétaxel a permis une réduction statistiquement significative du risque de
progression ou de décès de 21 % pour la population globale (hazard ratio (HR) 0,79 ; intervalle de
confiance [IC] à 95 % : 0,68-0,92 ; p = 0,0019) selon l'évaluation du comité d'évaluation indépendant.
Ce résultat a été confirmé dans l'analyse de suivi de la SSP (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,75-0,96 ;
p = 0,0070), qui incluait tous les événements recueillis au moment de l'analyse finale de la SG.
L'analyse de la survie globale dans la population globale n'a pas atteint le seuil de significativité
statistique (HR 0,94 ; IC à 95 % : 0,83-1,05).
Il est à noter que les analyses prédéfinies de survie globale en fonction de l'histologie ont montré une
différence statistiquement significative entre les bras de traitement uniquement pour la population
adénocarcinome (Tableau 4).
Comme le montre le Tableau 4, l'ajout du nintédanib au docétaxel a permis une réduction
statistiquement significative du risque de progression ou de décès de 23 % pour la population
adénocarcinome (HR 0,77 ; CI à 95 % : 0,62-0,96). En accord avec ces observations, les autres critères
d'évaluation de l'étude, tels que le contrôle de la maladie et la modification du volume tumoral, ont
montré une amélioration significative.
Résultats d'efficacité de l'étude LUME-Lung 1 pour les patients avec une tumeur de
type adénocarcinome.
Vargatef + Docetaxel
Placebo + Docetaxel
Survie sans progression (SSP)* -analyse primaire
Patients, n
277
285
Nombre de décès ou de progressions, n (%)
152 (54.9)
180 (63.2)
SSP médiane [mois]
4.0
2.8
HR (IC à 95 %)
0.77 (0.62; 0.96)
Valeur p du test du log-rank stratifié**
0.0193
Survie sans progression (SSP)*** - analyses de suivi
Patients, n
322
336
Nombre de décès ou de progressions, n (%)
255 (79.2)
267 (79.5)
SSP médiane [mois]
4.2
2.8
HR (95% CI)
0.84 (0.71; 1.00)
Valeur p du test du log-rank stratifié**
0.0485
Contrôle de la maladie [%]
60.2
44.0
Odds ratio (95% CI)
+
1.93 (1.42; 2.64)
Valeur p+
< 0.0001
Réponse objective [%]
4.7
3.6
Odds ratio (95% CI)
+
1.32 (0.61; 2.93)
Valeur p+
0.4770
Réduction du volume tumoral [%]
°
-7.76
-0.97
Valeur p°
0.0002
Survie globale (SG)***
Patients, n
322
336
Nombre de décès, n (%)
259 (80.4)
276 (82.1)
SG médiane [mois]
12.6
10.3
HR (IC à 95 %)
0.83 (0.70; 0.99)
Valeur p du test du log-rank stratifié*
0.0359
HR : hazard ratio (rapport de risque) ; IC : intervalle de confiance
*
Première analyse de la SSP effectuée quand le 713e événement de SSP a été observé, d'après
l'évaluation du comité d'évaluation indépendant dans la population globale en ITT
(332 événements chez les patients atteints d'un adénocarcinome).
** Stratifié en fonction de l'indice initial de performance ECOG (0 ou 1), des métastases cérébrales
initiales (oui ou non) et du traitement antérieur par le bévacizumab (oui ou non).
*** Analyse de la SG et de la SSP de suivi effectuée quand 1121 événements décès ont été observés
dans la population globale en ITT (535 événements chez les patients atteints d'un
adénocarcinome).
+
L'odds ratio et la valeur p ont été obtenus à partir d'un modèle de régression logistique ajusté par
rapport à l'indice initial de performance ECOG (0 ou 1).
°
Moyenne ajustée du meilleur % de modification par rapport à la valeur initiale et à la valeur p
générée à partir d'un modèle ANOVA ajusté par rapport à l'indice initial de performance
ECOG (0 ou 1), aux métastases cérébrales initiales (oui ou non) et au traitement antérieur par le
bévacizumab (oui ou non).
Une amélioration statistiquement significative de la SG en faveur du traitement par le nintédanib
associé au docétaxel a été démontrée chez les patients atteints d'un adénocarcinome avec une
réduction de 17 % du risque de décès (HR 0,83 ; p = 0,0359) et une amélioration de la SG médiane de
2,3 mois (10,3 versus. 12,6 mois, Figure 1).
Courbe de Kaplan-Meier de survie globale pour les patients présentant une tumeur de
type adénocarcinome par groupe de traitement dans l'étude LUME-Lung 1
Mediane (mois)
)
(
%
r
v
v
i
e
52,7%
e
s
u
44,7 %
a
b
i
l
i
t
é
d
r
o
b
P
25,7 %
19,1 %
Nb. de patients à
Pabilité de survie (%)
Temps (mois)
risque
Nintéda
Placebo
52,7 %
Une analyse prédéfinie a été effectuée dans la population de patients atteints d'un adénocarcinome et
considérés comme ayant été inclus dans l'étude avec un pronostic de traitement particulièrement
mauvais, c'est-à-dire les patients dont la tumeur avait progressé pendant ou peu de temps après une
première ligne de traitement avant l'inclusion dans l'étude. Cette population comprenait les patients
atteints d'un adénocarcinome, identifiés initialement comme ayant une tumeur qui avait progressé et
ayant été inclus dans l'étude moins de 9 mois après le début de leur première ligne de traitement. Le
traitement de ces patients par le nintédanib en association au docétaxel a réduit le risque de décès de
25 %, comparé au placebo plus docétaxel (HR 0,75 ; IC à 95 % : 0,60-0,92 ; p = 0,0073). La SG
médiane a été améliorée de 3 mois (nintédanib : 10,9 mois ; placebo : 7,9 mois). Dans une analyse
post-hoc sur des patients atteints d'un adénocarcinome, ayant été inclus dans l'étude 9 mois après le
début de leur première ligne de traitement, la différence n'était pas statistiquement significative (HR
pour SG : 0,89, IC à 95 % 0,66-1,19).
La proportion de patients atteints d'un adénocarcinome de stade <IIIB/IV lors du diagnostic était
faible et équilibrée entre les bras de traitement (placebo : 54 patients (16,1 %), nintédanib : 50 patients,
(15,5 %)). L'HR pour ces patients pour la SSP et la SG était de de 1,24 (IC à 95 % : 0,68-2,28) et 1,09
(IC à 95 % (0,70-1,70) respectivement. Toutefois, l'échantillon était de petite taille, il n'y a eu aucune
interaction significative et l'IC était large et incluait le HR pour la SG de la population globale
adénocarcinome.
Qualité de vie
Le traitement par nintédanib n'a pas modifié de manière significative le délai jusqu'à la détérioration
des symptômes prédéfinis, la toux, la dyspnée et la douleur, mais a entraîné une détérioration
significative de l'échelle des symptômes de diarrhée. Néanmoins, le bénéfice global du traitement par
le nintédanib a été observé sans affecter de manière défavorable la qualité de vie rapportée par le
patient.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Vargatef dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le nintédanib a atteint des concentrations plasmatiques maximales environ 2 à 4 heures après
l'administration orale sous forme de capsules molles de gélatine lorsque le patient était alimenté (écart
de 0,5 à 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg était de 4,69 % (IC à 90 % :
3,615 - 6,078) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par les effets
de transporteur et un métabolisme important de premier passage. La proportionnalité de la dose a été
démontrée par l'augmentation de l'exposition au nintédanib (amplitude de la dose 50-450 mg une fois
par jour et 150-300 mg deux fois par jour). Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été
obtenues après une semaine d'administration au plus tard.
Après l'ingestion d'aliments, l'exposition au nintédanib augmentait d'environ 20 % comparée à
l'administration dans des conditions de jeûne (IC : 95,3-152,5 %) et l'absorption était retardée (tmax
médian à jeun : 2,00 heures ; alimenté : 3,98 h).
Distribution
Le nintédanib suit une cinétique d'élimination au moins bi-phasique. Après perfusion intraveineuse, il
a été observé un grand volume de distribution (Vss : 1050 l, 45,0 % gCV).
In vitro, la liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée, avec une fraction
liée de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme étant la principale protéine de liaison. Le
nintédanib est préférentiellement distribué dans le plasma avec un rapport sang-plasma de 0,869.
Biotransformation
La réaction métabolique principale pour le nintédanib est l'hydrolyse par des estérases pour donner le
groupe fonctionnel acide libre BIBF 1202. Ce dernier est ensuite glucuronidé par des enzymes UGT,
c'est-à-dire UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10 pour donner le BIBF 1202 glucuronidé.
Seule une proportion minime de nintédanib subit une biotransformation par la voie des CYP, le
CYP 3A4 étant la principale enzyme impliquée. Le principal métabolite CYP-dépendant n'a pas pu
être détecté dans le plasma humain dans l'étude clinique ADME. In vitro, le métabolisme CYP-
dépendant correspond à environ 5 % comparé à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester.
Dans des études précliniques in vivo, le BIBF 1202 n'a pas montré d'efficacité malgré son activité au
niveau des récepteurs cibles de la substance.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du nintédanib peut être considérée comme linéaire dans le temps (c'est-à-dire
que des données de doses uniques peuvent être extrapolées à des données de doses multiples).
L'accumulation après administration répétée était d'un facteur 1,04 pour la Cmax et 1,38 pour l'ASC.
Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an.
Informations supplémentaires sur les interactions médicamenteuses
Métabolisme
Aucune interaction médicamenteuse n'est attendue entre le nintédanib et les substrats des CYP, les
inhibiteurs des CYP ou les inducteurs des CYP puisque le nintédanib, le BIBF 1202 et le BIBF 1202
glucuronidé n'ont pas inhibé ou induit les enzymes CYP lors d'études précliniques. Le nintédanib
n'est pas métabolisé de manière significative par les enzymes CYP.
Transport
Le nintédanib est un substrat de la P-gp. Concernant le potentiel d'interaction du nintédanib avec ce
transporteur, voir la rubrique 4.5. Il a été montré que le nintédanib n'est ni un substrat ni un inhibiteur
de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. Le nintédanib n'est pas non plus
un substrat de BCRP. In vitro, seul un faible potentiel d'inhibition a été observé sur OCT-1, BCRP, et
P-gp, ce qui est considéré comme étant peu pertinent d'un point de vue clinique. De même pour le
nintédanib en tant que substrat de OCT-1.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Lors d'analyses exploratoires des relations pharmacocinétique - événement indésirable, une exposition
plus importante au nintédanib avait tendance à être associée à une augmentation du taux d'enzymes
hépatiques et non à des événements indésirables digestifs.
Aucune analyse de relation PK - efficacité n'a été effectuée sur les critères de jugement cliniques. Une
régression logistique a montré une relation statistiquement significative entre l'exposition au
nintédanib et la réponse évaluée par l'IRM en double contraste.
Analyse de phamacocinétique de population dans des populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez les volontaires sains, les
patients cancéreux et les patients de la population cible. L'exposition au nintédanib n'était pas
influencée par le sexe (après correction par le poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée
(estimée par la clairance de la créatinine), les métastases hépatiques, l'indice de performance ECOG,
la consommation d'alcool ou le génotype P-gp.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué des effets modérés sur l'exposition au
nintédanib en fonction de l'âge, du poids corporel et de l'origine ethnique (voir ci-dessous). Du fait de
l'importante variabilité inter-individuelle d'exposition observée dans l'essai clinique LUME-Lung-1,
ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Cependant, il est recommandé de
surveiller attentivement les patients présentant plusieurs facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Aucune étude n'a été effectuée sur des populations pédiatriques.
Poids corporel
Une corrélation inversement proportionnelle a été observée entre le poids corporel et l'exposition au
nintédanib. L'ASC,ss a augmenté de 25 % chez un patient de 50 kg (5ème percentile) et diminué de
19 % chez un patient de 100 kg (95ème percentile) par rapport à un patient de poids médian de 71,5 kg.
Origine éthnique
La moyenne d'exposition de la population au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les
patients chinois, taïwanais et indiens et supérieure de 16 % chez les patients japonais alors qu'elle était
inférieure de 16 à 22 % chez les coréens, comparé aux patients caucasiens (après correction par le
poids corporel). Du fait de l'importante variabilité inter-individuelle d'exposition, ces effets ne sont
pas considérés comme cliniquement pertinents. Les données concernant les individus noirs étaient très
limitées mais se situaient dans le même intervalle que celles des patients caucasiens.
Insuffisance hépatique
Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la
Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère
(Child Pugh A ; Cmax : IC à 90 % : 1,3 ­ 3,7 et ASC : 1,2 ­ 3,8 ) que chez les volontaires sains. Chez
les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été
augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 % : 4,4 ­ 13,2) et de 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 % : 5,7
­ 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux par voie orale
Dans une étude spécifique de pharmacocinétique, des patientes présentant une pneumopathie
interstitielle diffuse associée à une sclérodermie systémique (PID-ScS) ont reçu une dose unique de
l'association de 30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel avant et après l'administration de
150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les ratios des moyennes
géométriques ajustées (intervalle de confiance [IC] à 90 %) étaient de 117 % (108 % - 127 %) et de
101 % (93 % - 111 %) respectivement pour la Cmax et l'ASC0-tz de l'éthinylestradiol, et de 101 %
(90 % - 113 %) et de 96 % (91 % - 102 %) respectivement pour la Cmax et l'ASC0-tz du lévonorgestrel
(n = 15), indiquant que l'administration concomitante de nintédanib n'a pas d'effet significatif sur la
concentration plasmatique de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicologie générale
Les études de toxicité de doses uniques chez le rat et la souris indiquent que le nintédanib a un faible
potentiel de toxicité aiguë. Lors d'études de toxicologie en administration répétée chez le rat, les effets
indésirables (par exemple épaississement des plaques épiphysaires, lésions des incisives) étaient
principalement liés au mécanisme d'action (c'est-à-dire à l'inhibition du VEGFR-2) du nintédanib.
Ces modifications sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées
comme des effets liés à cette classe.
Une diarrhée et des vomissements, accompagnés d'une réduction de la consommation alimentaire et
d'une perte de poids corporel, ont été observés lors d'études de toxicité chez d'autres animaux que les
rongeurs.
Toxicité sur la reproduction
Une étude menée chez le rat sur la fertilité des mâles et le développement embryonnaire précoce
jusqu'à l'implantation n'a pas révélé d'effets sur les voies reproductives ou la fertilité des mâles.
Chez le rat, une létalité embryo-foetale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux
d'exposition inférieurs à l'exposition humaine, à la dose maximale recommandée chez l'être humain
(DMRH) de 200 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et le
développement des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition infra-
thérapeutiques.
Chez le lapin, une létalité embryo-foetale a été observée à une exposition environ 8 fois supérieure à
celle de la DMRH. Des effets tératogènes sur les arcs aortiques, le coeur et le système uro-génital ont
été observés à une exposition 4 fois supérieure à celle de la DMRH et sur le développement embryo-
foetal du squelette axial à une exposition 3 fois supérieure à celle de la DMRH.
Chez le rat, de petites quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites radiomarqué(s) étaient excrétées
dans le lait ( 0,5 % de la dose administrée).
Les études de génotoxicité n'ont indiqué aucun potentiel mutagène de nintédanib.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu des capsules
Triglycérides à chaîne moyenne
Graisse solide
Lécithine de soja (E322)
Enveloppe de la capsule
Gélatine
Glycérol (85 %)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylèneglycol (E1520)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium contenant 10 capsules chacune.
Vargatef 100 mg capsules molles
Présentations :
60 ou 120 capsules, ou conditionnement multiple de 120 (2 x 60) capsules (2 boîtes
de 60 capsules chacune, emballées dans un film plastique) .
Vargatef 150 mg capsules molles
Présentation :
60 capsules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
En cas de contact avec le contenu d'une capsule, se laver les mains immédiatement et abondamment à
l'eau (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vargatef 100 mg capsules molles
EU/1/14/954/001
EU/1/14/954/002
EU/1/14/954/003
Vargatef 150 mg capsules molles
EU/1/14/954/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 novembre 2014
Date du dernier renouvellement : 26 août 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
ALLEMAGNE
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
FRANCE
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE (100 MG)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 100 mg capsules molles
nintédanib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du soja. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 capsule molle
120 x 1 capsule molle
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/954/001
EU/1/14/954/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOITE (100 MG - 60 CAPSULES POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE, SANS CADRE
BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 100 mg capsules molles
nintédanib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du soja. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 capsule molle. Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/954/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
EMBALLAGE EXTERIEUR (100 MG - CONDITIONNEMENT MULTIPLE DE 120
CAPSULES - AVEC LE CADRE BLEU)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 100 mg capsules molles
nintédanib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 100 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 120 (2 boîtes de 60 x 1) capsules molles.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/954/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Vargatef 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE (150 MG)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 150 mg capsules molles
nintédanib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule contient 150 mg de nintédanib (sous forme d'ésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du soja. Consulter la notice pour de plus amples informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 x 1 capsule molle
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/954/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Vargatef 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE (100 MG)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 100 mg capsules
nintédanib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Ne pas ouvrir avant l'utilisation.
PLAQUETTE THERMOFORMÉE (150 MG)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Vargatef 150 mg capsules
nintédanib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Ne pas ouvrir avant l'utilisation.
Vargatef 100 mg capsules molles
nintédanib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Vargatef et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vargatef
3.
Comment prendre Vargatef
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Vargatef
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Vargatef et dans quels cas est-il utilisé
Les capsules de Vargatef contiennent une substance active, le nintédanib. Le nintédanib bloque
l'activité d'un groupe de protéines impliquées dans le développement de nouveaux vaisseaux sanguins
dont les cellules cancéreuses ont besoin pour s'alimenter et s'oxygéner. En bloquant l'activité de ces
protéines, le nintédanib peut aider à arrêter le développement et la propagation du cancer.
Ce médicament est utilisé en association à un autre médicament anticancéreux (docétaxel) pour traiter
un cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Il est destiné aux
patients adultes atteints d'un certain type de CBNPC (« adénocarcinome ») et ayant déjà reçu un
traitement avec un autre médicament pour traiter ce cancer, mais dont la tumeur a recommencé à se
développer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vargatef
Ne prenez jamais Vargatef
- si vous êtes allergique au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament,
- si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques, si vous avez ou avez eu des problèmes de
saignement, et en particulier des saignements récents dans les poumons
- si vous avez ou avez eu des problèmes de reins ou si un taux élevé de protéines a été détecté
dans vos urines
- si vous prenez des médicaments pour fluidifier le sang (tels que la warfarine, la
phenprocoumone, l'héparine ou l'acide acétylsalicylique) pour prévenir la coagulation du sang.
Le traitement par Vargatef peut augmenter le risque de saignement
- si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou si cela est prévu. Le nintédanib
peut affecter la cicatrisation de vos plaies. Par conséquent, le traitement par Vargatef sera
- si vous avez un cancer qui s'est étendu au cerveau
- si vous avez une tension artérielle élevée
- si vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d'un vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin
En fonction de ces informations, votre médecin pourra effectuer des examens sanguins, par exemple
pour vérifier votre fonction hépatique et pour déterminer la vitesse à laquelle votre sang coagule.
Votre médecin vous parlera des résultats de ces examens et décidera si vous êtes en mesure de
recevoir Vargatef.
Quand vous prenez ce médicament, informez immédiatement votre médecin,
- si vous avez de la diarrhée. Il est important de traiter la diarrhée dès les premiers signes (voir
rubrique 4)
- si vous vomissez ou vous sentez mal (nausées)
- si vous présentez des symptômes inexpliqués comme l'apparition d'une coloration jaune de la
peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des urines foncées ou brunes (couleur thé), des douleurs
dans la partie supérieure droite de votre abdomen, des saignements ou des ecchymoses
apparaissant plus facilement que d'habitude ou que vous ressentez une fatigue inhabituelle ou
inexpliquée. Il pourrait s'agir de symptômes d'une atteinte grave du foie;
- si vous développez de la fièvre, des frissons, une accélération de la respiration rapide ou une
accélération des battements du coeur. Il pourrait s'agir des signes d'une infection ou d'une
infection du sang (septicémie) (voir rubrique 4)
- si vous ressentez une douleur intense au niveau de l'estomac, si vous avez de la fièvre, des
frissons, des nausées, des vomissements, une rigidité abdominale ou une sensation de
ballonnement, car cela pourrait être des symptômes indiquant que vous avez un trou dans la
paroi digestive (« perforation gastro-intestinale »)
- si vous ressentez une douleur, un gonflement, une rougeur, de la chaleur dans un membre ou si
vous avez des douleurs dans la poitrine et des difficultés à respirer, car cela pourrait être des
symptômes indiquant la présence d'un caillot sanguin dans l'une de vos veines
- si vous avez des saignements importants
- si vous ressentez une oppression ou une douleur au niveau de la poitrine, généralement du côté
gauche, une douleur dans le cou, la mâchoire, l'épaule ou le bras, si vous avez des palpitations
cardiaques, si vous présentez un essoufflement, si vous souffrez de nausées ou de
vomissements, car cela pourrait être des symptômes d'une crise cardiaque
- si l'un des effets indésirables que vous ressentez (voir rubrique 4) s'aggrave
Enfants et adolescents
Ce médicament n'a pas été étudié chez l'enfant ou l'adolescent et ne doit donc pas être pris par des
enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Vargatef
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans
ordonnance.
Ce médicament peut interagir avec d'autres médicaments. Les médicaments suivants peuvent
augmenter le taux de la substance active du Vargatef, le nintédanib, dans le sang et peuvent donc
augmenter le risque d'effets indésirables (voir rubrique 4) :
- Kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques)
- Érythromycine (utilisée pour traiter les infections bactériennes)
Les médicaments suivants peuvent diminuer le taux de nintédanib dans le sang et donc entraîner une
réduction de l'efficacité de Vargatef :
- Rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
- Carbamazépine, phénytoïne (utilisés pour traiter les crises d'épilepsie)
Millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Ne prenez pas ce médicament pendant la grossesse car il peut être nocif pour le bébé que vous portez
et provoquer des anomalies congénitales.
Contraception
Une méthode hautement efficace de contraception doit être utilisée par les femmes pouvant
être enceinte pour éviter toute grossesse dès qu'elles débutent le traitement par Vargatef,
pendant le traitement par Vargatef et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de
Vargatef.
Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception qui vous conviennent le mieux.
Les vomissements et/ou la diarrhée ou d'autres troubles gastro-intestinaux peuvent diminuer
l'absorption digestive des contraceptifs hormonaux par voie orale tels que la pilule
contraceptive et réduire leur efficacité. Par conséquent, si vous présentez de tels troubles,
demandez l'avis de votre médecin qui déterminera si une autre méthode de contraception
pourrait être plus adaptée à votre situation.
Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes enceinte ou pensez
être enceinte au cours du traitement par Vargatef.
Allaitement
Aucune information n'est disponible quant au passage du médicament dans le lait maternel et aux
éventuels effets nocifs sur l'enfant allaité. Les femmes ne doivent donc pas allaiter au cours du
traitement par Vargatef.
Fertilité
L'effet de ce médicament sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vargatef peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines si vous vous sentez mal.
Vargatef contient du soja
Les capsules contiennent de la lécithine de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja,
n'utilisez pas ce médicament.
3.
Comment prendre Vargatef
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne prenez jamais Vargatef le jour où vous recevez votre chimiothérapie par le docétaxel.
Avalez les capsules entières avec de l'eau ; sans les mâcher. Il est recommandé de prendre les capsules
avec des aliments, c'est-à-dire pendant ou immédiatement avant ou après un repas.
N'ouvrez pas les capsules et ne les écrasez pas (voir rubrique 5).
La dose recommandée est de quatre capsules par jour (soit au total 400 mg de nintédanib par jour). Ne
dépassez jamais cette dose.
Cette dose quotidienne doit être divisée en deux prises de deux capsules à 12 heures d'intervalle, par
exemple deux capsules le matin et deux capsules le soir. Ces deux doses doivent être prises environ à la
Réduction de dose
Si vous ne tolérez pas la dose recommandée de 400 mg par jour en raison des effets indésirables (voir
rubrique 4), votre médecin peut être amené à réduire la dose journalière de Vargatef. Ne réduisez pas
la dose et n'arrêtez pas le traitement vous-même, sans avoir tout d'abord consulté votre médecin.
Votre médecin peut être amené à réduire la dose recommandée à 300 mg par jour (deux capsules de
150 mg). Dans ce cas, votre médecin prescrira Vargatef 150 mg capsules molles pour votre traitement.
Si nécessaire, votre médecin peut être amené à réduire encore la dose journalière à 200 mg par jour
(deux capsules de 100 mg). Si tel est le cas, votre médecin vous prescrira les capsules avec le dosage
approprié.
Dans les deux cas, vous devrez prendre une capsule du dosage prescrit deux fois par jour, avec des
aliments, à environ 12 heures d'intervalle à peu près à la même heure de la journée (par exemple une
capsule le matin et une capsule le soir).
Si votre médecin a arrêté votre chimiothérapie par le docétaxel, vous devez continuer à prendre le
Vargatef deux fois par jour.
Si vous avez pris plus de Vargatef que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Vargatef
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose
suivante de Vargatef comme programmé à l'heure prévue et à la dose recommandée par votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Vargatef
N'arrêtez pas le traitement par Vargatef sans avoir tout d'abord consulté votre médecin. Il est
important de prendre ce médicament chaque jour, tant que votre médecin vous l'aura prescrit. Si vous
ne prenez pas ce médicament comme vous l'a prescrit votre médecin, ce traitement contre le cancer
pourrait ne pas fonctionner correctement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez faire particulièrement attention si vous ressentez les effets indésirables suivants pendant
votre traitement par Vargatef :

Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d'1 personne sur 10)
Une diarrhée peut entraîner une perte de liquide et de sels importants (électrolytes, tels que le sodium
et le potassium) dans votre corps. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide et
contactez immédiatement votre médecin. Démarrez dès que possible un traitement anti-diarrhéique
approprié, par exemple par le lopéramide, après avoir contacté votre médecin.

Neutropénie fébrile et septicémie (fréquent, peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
Le traitement par Vargatef peut entraîner une réduction d'un type de vos globules blancs
(neutropénie), qui sont importants pour que le corps réagisse aux infections bactériennes ou fongiques.
La neutropénie peut avoir pour conséquences une fièvre (neutropénie fébrile) et une infection du sang
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours d'un traitement avec ce médicament :
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)

Diarrhée - voir ci-dessus
Douleur, insensibilité et/ou picotements dans les doigts et les orteils (neuropathie périphérique)
Mal au coeur (nausées)
Vomissements
Douleurs à l'estomac (abdomen)
Saignements
Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie)
Inflammation des muqueuses qui tapissent l'appareil digestif, y compris des lésions et ulcères
dans la bouche (mucite, dont stomatite)
Éruption cutanée
Baisse d'appétit
Déséquilibre électrolytique
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate
aminotransférase, phosphatase alcaline) dans le sang, révélée par des examens sanguins
Chute de cheveux (alopécie)
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

Empoisonnement du sang (septicémie) - voir ci-dessus
Diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)
Caillots de sang dans les veines (thromboembolie veineuse), en particulier dans les jambes (les
symptômes incluent douleur, rougeur, gonflement et chaleur dans un membre), qui peuvent se
déplacer jusqu'aux poumons par l'intermédiaire des vaisseaux sanguins et provoquer des
douleurs dans la poitrine et des difficultés à respirer (si vous remarquez l'un de ces symptômes,
consultez immédiatement un médecin)
Pression artérielle élevée (hypertension)
Perte liquidienne (déshydratation)
Abcès
Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
Jaunisse (hyperbilirubinémie)
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyl transférase) dans le sang révélée
par des examens sanguins
Perte de poids
Démangeaisons
Maux de tête
Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

Apparition de trous dans la paroi digestive (perforation gastro-intestinale)
Atteintes hépatiques graves
Inflammation du pancréas (pancréatite)
Infarctus du myocarde
Insuffisance rénale
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Inflammation du colon
Élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
5.
Comment conserver Vargatef
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, l'emballage et les
plaquettes thermoformées. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette thermoformée contenant les capsules
est ouverte ou si une capsule est abimée.
En cas de contact avec le contenu d'une capsule, lavez-vous les mains immédiatement et
abondamment à l'eau (voir rubrique 3).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Vargatef
La substance active est le nintédanib. Chaque capsule molle contient 100 mg de nintédanib
(sous forme d'ésilate).
Les excipients sont :
Contenu de la capsule :
Triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine de soja
(E322)
Enveloppe de la capsule :
Gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Encre noire :
Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520)
Comment se présente Vargatef et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules molles de Vargatef 100 mg (capsules) sont opaques, oblongues, de couleur pêche et
portent sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre
« 100 ».
Trois tailles de conditionnement sont disponibles pour Vargatef 100 mg capsules molles :
Une boîte contenant 60 capsules (6 plaquettes thermoformées en aluminium de 10 capsules
chacune).
Une boîte contenant 120 capsules (12 plaquettes thermoformées en aluminium de 10 capsules
chacune).
Un conditionnement multiple contenant 120 capsules (2 boîtes de 60 capsules chacune,
conditionnées ensemble avec un emballage).
Toutes les présentations de Vargatef 100 mg capsules molles peuvent ne pas être commercialisées.
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Vargatef 150 mg capsules molles
nintédanib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Vargatef et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vargatef
3.
Comment prendre Vargatef
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Vargatef
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Vargatef et dans quels cas est-il utilisé
Les capsules de Vargatef contiennent une substance active, le nintédanib. Le nintédanib bloque
l'activité d'un groupe de protéines impliquées dans le développement de nouveaux vaisseaux sanguins
dont les cellules cancéreuses ont besoin pour s'alimenter et s'oxygéner. En bloquant l'activité de ces
protéines, le nintédanib peut aider à arrêter le développement et la propagation du cancer.
Ce médicament est utilisé en association à un autre médicament anticancéreux (docétaxel) pour traiter
un cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Il est destiné aux
patients adultes atteints d'un certain type de CBNPC (« adénocarcinome ») et ayant déjà reçu un
traitement avec un autre médicament pour traiter ce cancer, mais dont la tumeur a recommencé à se
développer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vargatef
Ne prenez jamais Vargatef
- si vous êtes allergique au nintédanib, à l'arachide ou au soja, ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament,
- si vous avez ou avez eu des problèmes hépatiques, si vous avez ou avez eu des problèmes de
saignement, et en particulier des saignements récents dans les poumons
- si vous avez ou avez eu des problèmes de reins ou si un taux élevé de protéines a été détecté
dans vos urines
- si vous prenez des médicaments pour fluidifier le sang (tels que la warfarine, la
phenprocoumone, l'héparine ou l'acide acétylsalicylique) pour prévenir la coagulation du sang.
Le traitement par Vargatef peut augmenter le risque de saignement
si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale ou si cela est prévu. Le nintédanib
peut affecter la cicatrisation de vos plaies. Par conséquent, le traitement par Vargatef sera
généralement interrompu si vous devez subir une intervention. Votre médecin décidera quand
reprendre le traitement avec ce médicament
- si vous avez un cancer qui s'est étendu au cerveau
- si vous avez une tension artérielle élevée
- si vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d'un vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin
En fonction de ces informations, votre médecin pourra effectuer des examens sanguins, par exemple
pour vérifier votre fonction hépatique et pour déterminer la vitesse à laquelle votre sang coagule.
Votre médecin vous parlera des résultats de ces examens et décidera si vous êtes en mesure de
recevoir Vargatef.
Quand vous prenez ce médicament, informez immédiatement votre médecin,
- si vous avez de la diarrhée. Il est important de traiter la diarrhée dès les premiers signes (voir
rubrique 4)
- si vous vomissez ou vous sentez mal (nausées)
- si vous présentez des symptômes inexpliqués comme l'apparition d'une coloration jaune de la
peau ou du blanc des yeux (jaunisse), des urines foncées ou brunes (couleur thé), des douleurs
dans la partie supérieure droite de votre abdomen, des saignements ou des ecchymoses
apparaissant plus facilement que d'habitude ou que vous ressentez une fatigue inhabituelle ou
inexpliquée. Il pourrait s'agir de symptômes d'une atteinte grave du foie;
- si vous développez de la fièvre, des frissons, une accélération de la respiration ou une
accélération des battements du coeur. Il pourrait s'agir des signes d'une infection ou d'une
infection du sang (septicémie) (voir rubrique 4)
- si vous ressentez une douleur intense au niveau de l'estomac, si vous avez de la fièvre, des
frissons, des nausées, des vomissements, une rigidité abdominale ou une sensation de
ballonnement, car cela pourrait être des symptômes indiquant que vous avez un trou dans la
paroi digestive (« perforation gastro-intestinale »)
- si vous ressentez une douleur, un gonflement, une rougeur, de la chaleur dans un membre ou si
vous avez des douleurs dans la poitrine et des difficultés à respirer, car cela pourrait être des
symptômes indiquant la présence d'un caillot sanguin dans l'une de vos veines
- si vous avez des saignements importants
- si vous ressentez une oppression ou une douleur au niveau de la poitrine, généralement du côté
gauche, une douleur dans le cou, la mâchoire, l'épaule ou le bras, si vous avez des palpitations
cardiaques, si vous présentez un essoufflement, si vous souffrez de nausées ou de
vomissements, car cela pourrait être des symptômes d'une crise cardiaque
- si l'un des effets indésirables que vous ressentez (voir rubrique 4) s'aggrave
Enfants et adolescents
Ce médicament n'a pas été étudié chez l'enfant ou l'adolescent et ne doit donc pas être pris par des
enfants ou des adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Vargatef
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes et des médicaments obtenus sans
ordonnance.
Ce médicament peut interagir avec d'autres médicaments. Les médicaments suivants peuvent
augmenter le taux de la substance active du Vargatef, le nintédanib, dans le sang et peuvent donc
augmenter le risque d'effets indésirables (voir rubrique 4) :
- Kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques)
- Érythromycine (utilisée pour traiter les infections bactériennes)
Les médicaments suivants peuvent diminuer le taux de nintédanib dans le sang et donc entraîner une
réduction de l'efficacité de Vargatef :
- Rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
Carbamazépine, phénytoïne (utilisés pour traiter les crises d'épilepsie)
- Millepertuis (plante médicinale utilisée pour traiter la dépression)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Grossesse
Ne prenez pas ce médicament pendant la grossesse car il peut être nocif pour le bébé que vous portez
et provoquer des anomalies congénitales.
Contraception
Une méthode hautement efficace de contraception doit être utilisée par les femmes
pouvant être enceinte pour éviter toute grossesse dès qu'elles débutent le traitement par
Vargatef, pendant le traitement par Vargatef et pendant au moins 3 mois après la dernière
prise de Vargatef.
Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception qui vous conviennent le
mieux.
Les vomissements et/ou la diarrhée ou d'autres troubles gastro-intestinaux peuvent
diminuer l'absorption digestive des contraceptifs hormonaux par voie orale tels que la
pilule contraceptive et réduire leur efficacité. Par conséquent, si vous présentez de tels
troubles, demandez l'avis de votre médecin qui déterminera si une autre méthode de
contraception pourrait être plus adaptée à votre situation.
Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes enceinte ou
pensez être enceinte au cours du traitement par Vargatef.
Allaitement
Aucune information n'est disponible quant au passage du médicament dans le lait maternel et aux
éventuels effets nocifs sur l'enfant allaité. Les femmes ne doivent donc pas allaiter au cours du
traitement par Vargatef.
Fertilité
L'effet de ce médicament sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vargatef peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines si vous vous sentez mal.
Vargatef contient du soja
Les capsules contiennent de la lécithine de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja,
n'utilisez pas ce médicament.
3.
Comment prendre Vargatef
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne prenez jamais Vargatef le jour où vous recevez votre chimiothérapie par le docétaxel.
Avalez les capsules entières avec de l'eau ; sans les mâcher. Il est recommandé de prendre la capsule
avec des aliments, c'est-à-dire pendant ou immédiatement avant ou après un repas.
N'ouvrez pas les capsules et ne les écrasez pas (voir rubrique 5).
La dose recommandée est de deux capsules par jour (soit au total300 mg de nintédanib par jour). Ne
dépassez jamais cette dose.
Réduction de dose
Si vous ne tolérez pas la dose recommandée de 300 mg par jour en raison des effets indésirables (voir
rubrique 4), votre médecin peut être amené à réduire encore la dose journalière de Vargatef à 200 mg
par jour (deux capsules de 100 mg) . Dans ce cas, votre médecin prescrira Vargatef 100 mg capsules
molles pour votre traitement.
Vous devrez prendre une capsule du dosage prescrit, deux fois par jour, avec des aliments, à environ
12 heures d'intervalle à peu près à la même heure de la journée (par exemple une capsule le matin et
une capsule le soir).
Ne réduisez pas la dose et n'arrêtez pas le traitement vous-même, sans avoir tout d'abord consulté
votre médecin.
Si votre médecin a arrêté votre chimiothérapie par le docétaxel, vous devez continuer à prendre le
Vargatef deux fois par jour.
Si vous avez pris plus de Vargatef que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou pharmacien.
Si vous oubliez de prendre Vargatef
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose
suivante de Vargatef comme programmé à l'heure prévue et à la dose recommandée par votre médecin
ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Vargatef
N'arrêtez pas le traitement par Vargatef sans avoir tout d'abord consulté votre médecin. Il est
important de prendre ce médicament chaque jour, tant que votre médecin vous l'aura prescrit. Si vous
ne prenez pas ce médicament comme vous l'a prescrit votre médecin, ce traitement contre le cancer
pourrait ne pas fonctionner correctement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez faire particulièrement attention si vous ressentez les effets indésirables suivants pendant
votre traitement par Vargatef :

Diarrhée (très fréquent, peut toucher plus d'1 personne sur 10)
Une diarrhée peut entraîner une perte de liquide et de sels importants (électrolytes, tels que le sodium
et le potassium) dans votre corps. Dès les premiers signes de diarrhée, buvez beaucoup de liquide et
contactez immédiatement votre médecin. Démarrez dès que possible un traitement anti-diarrhéique
approprié, par exemple par le lopéramide, après avoir contacté votre médecin.

Neutropénie fébrile et septicémie (fréquent, peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
Le traitement par Vargatef peut entraîner une réduction d'un type de vos globules blancs
(neutropénie), qui sont importants pour que le corps réagisse aux infections bactériennes ou fongiques.
La neutropénie peut avoir pour conséquences une fièvre (neutropénie fébrile) et une infection du sang
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours d'un traitement avec ce médicament :
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 personne sur 10)

Diarrhée - voir ci-dessus
Douleur, insensibilité et/ou picotements dans les doigts et les orteils (neuropathie périphérique)
Mal au coeur (nausées)
Vomissements
Douleurs à l'estomac (abdomen)
Saignements
Diminution du nombre de globules blancs (neutropénie)
Inflammation des muqueuses qui tapissent l'appareil digestif, y compris des lésions et ulcères
dans la bouche (mucite, dont stomatite)
Éruption cutanée
Baisse d'appétit
Déséquilibre électrolytique
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate
aminotransférase, phosphatase alcaline) dans le sang, révélée par des examens sanguins
Chute de cheveux (alopécie)
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

Empoisonnement du sang (septicémie) - voir ci-dessus
Diminution du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre (neutropénie fébrile)
Caillots de sang dans les veines (thromboembolie veineuse), en particulier dans les jambes (les
symptômes incluent douleur, rougeur, gonflement et chaleur dans un membre), qui peuvent se
déplacer jusqu'aux poumons par l'intermédiaire des vaisseaux sanguins et provoquer des
douleurs dans la poitrine et des difficultés à respirer (si vous remarquez l'un de ces symptômes,
consultez immédiatement un médecin)
Pression artérielle élevée (hypertension)
Perte liquidienne (déshydratation)
Abcès
Faible taux de plaquettes (thrombopénie)
Jaunisse (hyperbilirubinémie)
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyl transférase) dans le sang révélée
par des examens sanguins
Perte de poids
Démangeaisons
Maux de tête
Taux élevé de protéines dans les urines (protéinurie)
Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

Apparition de trous dans la paroi digestive (perforation gastro-intestinale)
Atteintes hépatiques graves
Inflammation du pancréas (pancréatite)
Infarctus du myocarde
Insuffisance rénale
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Inflammation du colon
Élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)
5.
Comment conserver Vargatef
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et les plaquettes
thermoformées. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette thermoformée contenant les capsules
est ouverte ou si une capsule est abimée.
En cas de contact avec le contenu d'une capsule, lavez-vous les mains immédiatement et
abondamment à l'eau (voir rubrique 3).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Vargatef
La substance active est le nintédanib. Chaque capsule molle contient 150 mg de nintédanib
(sous forme d'ésilate).
Les excipients sont :
Contenu de la capsule :
Triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine de soja
(E322)
Enveloppe de la capsule :
Gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Encre noire :
Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520)
Comment se présente Vargatef et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules molles de Vargatef 150 mg (capsules) sont opaques, oblongues, de couleur marron et
portent sur une face, imprimés en noir, le logo des laboratoires Boehringer Ingelheim et le chiffre
« 150 ».
Une boîte contient 60 capsules (6 plaquettes thermoformées en aluminium de 10 capsules chacune).
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.