Trajenta 5 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trajenta 5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 5 mg de linagliptine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rouge clair, rond, de 8 mm de diamètre, portant le code « D5 » gravé sur une face
et le logo de Boehringer Ingelheim sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Trajenta est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique chez des adultes
atteints de diabète de type 2 afin d'améliorer le contrôle glycémique :
En monothérapie
quand la metformine n'est pas tolérée ou est contre-indiquée en raison d'une insuffisance rénale.
En association
en association avec d'autres médicaments antidiabétiques, y compris l'insuline, quand ces
derniers ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat (voir les rubriques 4.4, 4.5
et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie de la linagliptine est de 5 mg une fois par jour. Lorsque la linagliptine est associée à la
metformine, la posologie de la metformine doit être maintenue et la linagliptine administrée de façon
concomitante.
Lorsque la linagliptine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la
posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque
d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, aucune adaptation posologique de la linagliptine n'est
nécessaire.
Insuffisance hépatique
Les études pharmacocinétiques suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique, mais aucune expérience clinique n'est disponible dans
cette population de patients.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Mode d'administration
Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas à n'importe quel moment de la
journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en rend
compte. Il ne doit pas prendre une dose double le même jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
La linagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le
traitement de l'acidocétose diabétique.
Hypoglycémie
La linagliptine seule a montré une incidence des hypoglycémies comparable au placebo.
Au cours des études cliniques avec la linagliptine, administrée en association avec des médicaments
qui n'entraînent habituellement pas d'hypoglycémie (metformine), les taux d'hypoglycémies rapportés
avec la linagliptine étaient similaires à ceux des patients sous placebo.
Lorsque la linagliptine était associée à un sulfamide hypoglycémiant (avec un traitement de fond par la
metformine), l'incidence des hypoglycémies était augmentée par rapport au placebo (voir
rubrique 4.8).
Il est établi que les sulfamides hypoglycémiants et l'insuline provoquent des hypoglycémies. Par
conséquent, la prudence est recommandée lorsque la linagliptine est administrée en association avec
un sulfamide hypoglycémiant et/ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée (voir rubrique 4.2).
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë.
Des cas de pancréatite aiguë ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans une
étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale (CARMELINA) dont la période d'observation médiane a
été de 2,2 ans, des cas de pancréatite aiguë, confirmés par un comité d'arbitrage, ont été rapportés chez
0,3 % des patients ayant reçu la linagliptine et chez 0,1 % des patients ayant reçu le placebo. Les
patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. En cas de
suspicion de pancréatite, Trajenta doit être arrêté ; si une pancréatite aiguë est confirmée, Trajenta ne
doit pas être repris. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été observés chez des patients recevant de la linagliptine. Dans
l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients ayant reçu la
linagliptine et chez aucun des patients ayant reçu le placebo. Si une pemphigoïde bulleuse est
suspectée, le traitement par Trajenta doit être arrêté.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Évaluation in vitro des interactions
La linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur irréversible faible à modéré de
l'isoenzyme CYP3A4, mais elle n'inhibe pas les autres isoenzymes CYP. Elle n'est pas un inducteur
des isoenzymes CYP.
Evaluation in vivo des interactions
Effets des autres médicaments sur la linagliptine
Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement
significatives, lors d'association avec d'autres médicaments, est faible.
Rifampicine : de multiples administrations concomitantes de linagliptine à la dose de 5 mg avec la
rifampicine, un puissant inducteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, ont entraîné à l'état
d'équilibre des diminutions respectives de 39,6 % et de 43,8 % de l'ASC et de la Cmax de la
linagliptine et une diminution d'environ 30 % de l'inhibition de la DPP-4 aux concentrations
résiduelles. Par conséquent, une efficacité complète de la linagliptine en association avec des puissants
inducteurs de la P-gp pourrait ne pas être atteinte, en particulier s'ils sont administrés à long terme.
L'administration concomitante avec d'autres puissants inducteurs de la glycoprotéine P et du
CYP3A4, comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, n'a pas été étudiée.
Ritonavir : l'administration concomitante d'une dose orale unique de 5 mg de linagliptine et de doses
orales multiples de 200 mg de ritonavir, un puissant inhibiteur de la glycoprotéine P et du CYP3A4, a
augmenté d'environ deux fois l'ASC et trois fois la Cmax de la linagliptine. Les concentrations de la
fraction libre, qui sont généralement inférieures à 1 % à la dose thérapeutique de la linagliptine, ont été
augmentées de 4 à 5 fois après l'administration concomitante avec le ritonavir. Des simulations des
concentrations plasmatiques de linagliptine à l'état d'équilibre avec et sans ritonavir ont montré que
l'augmentation de l'exposition ne sera pas associée à une accumulation accrue. Ces variations dans la
pharmacocinétique de la linagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Par
conséquent, des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues avec d'autres inhibiteurs
de la glycoprotéine P et du CYP3A4.
Metformine : l'administration concomitante de doses multiples de 850 mg de metformine trois fois par
jour et de 10 mg de linagliptine une fois par jour n'a pas modifié de façon cliniquement significative la
pharmacocinétique de la linagliptine chez les volontaires sains.
Sulfamides hypoglycémiants : la pharmacocinétique à l'état d'équilibre observée après l'administration
de 5 mg de linagliptine n'a pas été modifiée par l'administration concomitante d'une dose unique de
1,75 mg de glibenclamide.
Effets de la linagliptine sur les autres médicaments
Dans les études cliniques, décrites ci-dessous, la linagliptine n'a eu aucun effet cliniquement
significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la
warfarine, de la digoxine ou des contraceptifs oraux, démontrant in vivo la faible tendance à provoquer
des interactions médicamenteuses avec des substrats des CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8, de la
glycoprotéine P et du système de transport cationique organique (OCT).
Metformine : l'administration concomitante de doses quotidiennes multiples de 10 mg de linagliptine
avec 850 mg de metformine, un substrat du système OCT, n'a eu aucun effet significatif sur la
pharmacocinétique de la metformine chez les volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est
pas un inhibiteur du transport via le système OCT.
Sulfamides hypoglycémiants : l'administration concomitante de doses orales multiples de 5 mg de
linagliptine et d'une dose orale unique de 1,75 mg de glibenclamide a entraîné une réduction
cliniquement non significative de 14 %, à la fois de l'ASC et de la Cmax du glibenclamide. Dans la
mesure où le glibenclamide est principalement métabolisé par le CYP2C9, ces données permettent
aussi de conclure que la linagliptine n'est pas un inhibiteur du CYP2C9. Des interactions cliniquement
significatives ne sont pas attendues avec d'autres sulfamides hypoglycémiants (notamment glipizide,
Digoxine : l'administration concomitante de doses multiples et quotidiennes de 5 mg de linagliptine
avec des doses multiples de 0,25 mg de digoxine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la
digoxine chez les volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n'est pas un inhibiteur du transport
via la glycoprotéine P in vivo.
Warfarine : des doses quotidiennes multiples de 5 mg de linagliptine n'ont pas modifié la
pharmacocinétique des énantiomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat du CYP2C9,
administrée en dose unique.
Simvastatine : des doses quotidiennes multiples de linagliptine n'ont eu qu'un effet minime sur la
pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la simvastatine, un substrat sensible du CYP3A4, chez les
volontaires sains. Après l'administration concomitante d'une dose suprathérapeutique de 10 mg de
linagliptine avec 40 mg de simvastatine une fois par jour pendant six jours, l'ASC plasmatique de la
simvastatine a augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique de 10 %.
Contraceptifs oraux : l'administration concomitante de 5 mg de linagliptine n'a pas modifié la
pharmacocinétique à l'état d'équilibre du lévonorgestrel ou de l'éthinylestradiol.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de la linagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez
l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter d'utiliser la linagliptine au cours de
la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la
linagliptine/métabolites dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Une
décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement
avec la linagliptine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets de la linagliptine sur la fertilité humaine. Les études
effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité
(voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La linagliptine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être alertés du risque d'hypoglycémie,
particulièrement lors de l'association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l'insuline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans l'analyse poolée des études contrôlées versus placebo, l'incidence globale des événements
indésirables chez les patients sous placebo a été similaire à celle observée avec la linagliptine 5 mg
(63,4 % versus 59,1 %).
Les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients
sous placebo que chez ceux traités par la linagliptine 5 mg (4,3 % versus 3,4 %).
Dans les études contrôlées versus placebo, 4,9 % des patients ont présenté une « hypoglycémie »
comme effet indésirable sous linagliptine. 4,0 % des patients ont présenté une hypoglycémie
d'intensité légère, 0,9 % une hypoglycémie d'intensité modérée et 0,1 % une hypoglycémie classée
comme d'intensité sévère. La pancréatite a été rapportée plus souvent chez les patients randomisés
dans le groupe linagliptine (7 événements pour 6580 patients recevant la linagliptine versus 2
événements pour 4383 patients recevant le placebo).
Liste tabulée des effets indésirables
Compte tenu de l'impact du traitement de fond sur les effets indésirables (par exemple sur les
hypoglycémies), ceux-ci ont été analysés sur la base des schémas thérapeutiques respectifs
(monothérapie, traitement en association à la metformine, traitement en association à la metformine
plus sulfamide hypoglycémiant, et traitement en association à l'insuline).
Dans les études contrôlées versus placebo, la linagliptine a été administrée :
- en monothérapie de courte durée (jusqu'à quatre semaines)
- en monothérapie pendant au moins 12 semaines
- en association à la metformine
- en association à la metformine + sulfamide hypoglycémiant
- en association à la metformine et l'empagliflozine
- en association à l'insuline avec ou sans metformine
Les effets indésirables, présentés par classe de système d'organe et termes préférentiels MedDRA,
rapportés chez les patients ayant reçu 5 mg de linagliptine au cours des études en double aveugle, soit
en monothérapie, soit en association, sont présentés dans le tableau ci-dessous (voir Tableau 1).
Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon
suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1000 à < 1/100), rare
( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou de fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée
sur la base des données disponibles).
jour en monothérapie ou en association lors d'essais cliniques et depuis la
commercialisation
Classe de système d'organe
Effet indésirable
Fréquence de l'effet indésirable
Infections et infestations
Rhinopharyngite
peu fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
peu fréquent
(par ex., hyperréactivité bronchique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie1
très fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Toux
peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Pancréatite
rare#
Constipation2
peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angio-oedème*
rare
Urticaire*
rare
Éruption cutanée*
peu fréquent
Pemphigoïde bulleuse
rare#
Investigations
Augmentation de l'amylase
peu fréquent
Augmentation de la lipase**
fréquent
* En se basant sur l'expérience post-commercialisation
** Sur la base des augmentations de la lipase > 3x LSN observées dans les études cliniques
#
D'après l'étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA) ; voir également ci-
dessous.
1
Effet indésirable observé avec la linagliptine en association à une bithérapie metformine et sulfamide hypoglycémiant
2
Effet indésirable observé avec la linagliptine en association à l'insuline
Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L'étude CARMELINA a évalué la sécurité cardio-vasculaire et rénale de la linagliptine par rapport au
placebo chez des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un risque CV élevé mis en
évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou rénale avérée (voir rubrique 5.1). Dans le
cadre de l'étude, 3 494 patients ont reçu la linagliptine (5 mg) et 3 485 patients ont reçu le placebo.
Les deux traitements étaient associés à un traitement de référence visant à atteindre les références
régionales en termes de HbA1c et de facteurs de risque CV. L'incidence globale des événements
indésirables et des événements indésirables graves a été comparable chez les patients recevant de la
linagliptine par rapport aux patients recevant le placebo. Les données de sécurité issues de cette étude
étaient cohérentes avec le profil de sécurité de la linagliptine précédemment établi.
Lors de la période d'observation globale de l'étude, des cas de pancréatite aiguë confirmés par un
comité d'arbitrage ont été rapportés chez 0,3 % des patients recevant de la linagliptine et chez 0,1 %
des patients recevant le placebo.
Dans l'étude CARMELINA, une pemphigoïde bulleuse a été rapportée chez 0,2 % des patients
recevant de la linagliptine et chez aucun patient recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Symptômes
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez les sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
600 mg de linagliptine (équivalent à 120 fois la dose recommandée) ont été généralement bien
tolérées. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 600 mg chez l'homme.
Traitement
En cas de surdosage, il est raisonnable d'utiliser les mesures habituelles, par exemple élimination du
produit non absorbé du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures
symptomatiques si nécessaire.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète, inhibiteurs de la dipeptidyl
peptidase 4 (DPP-4), code ATC : A10BH05.
Mécanisme d'action
La linagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), une enzyme qui
participe à l'inactivation des hormones incrétines GLP-1 et GIP (glucagonlike peptide-1,
glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Ces hormones sont rapidement dégradées par l'enzyme
DPP-4. Ces deux hormones incrétines sont impliquées dans la régulation physiologique de
l'homéostasie du glucose. Les incrétines sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la
journée, et leurs taux augmentent immédiatement après la prise d'un repas. Le GLP-1 et le GIP
augmentent la biosynthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas, en présence de
taux normaux et élevés de glucose dans le sang. De plus, le GLP-1 réduit également la sécrétion de
glucagon par les cellules alpha du pancréas, entraînant une réduction de la production hépatique de
glucose. La linagliptine se lie très efficacement à la DPP-4 de façon réversible, entraînant ainsi une
augmentation soutenue et prolongée des concentrations d'incrétines actives. La linagliptine augmente
l'insulinosécrétion et diminue la sécrétion de glucagon de façon gluco-dépendante, entraînant ainsi
une amélioration globale de l'homéostasie glucidique. La linagliptine se lie de manière sélective à la
DPP-4 et fait preuve in vitro d'une sélectivité pour la DPP-4 plus de 10000 fois supérieure à celle pour
la DPP-8 ou la DPP-9.
Linagliptine en monothérapie chez les patients ne pouvant pas être traités par la metformine
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en
double aveugle et contrôlée versus placebo, d'une durée de 24 semaines. Le traitement par la
linagliptine à 5 mg une fois par jour a entraîné une amélioration significative d'HbA1c (-0,69 % par
rapport au placebo), chez les patients présentant une HbA1c initiale d'environ 8 %. La linagliptine a
également induit des améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ),
et de la glycémie post-prandiale à 2 heures. L'incidence des hypoglycémies observées chez les
patients traités par la linagliptine a été similaire à celle du placebo.
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine en monothérapie ont également été évaluées chez les
patients pour lesquels un traitement par la metformine n'est pas approprié car non toléré ou
contre-indiqué en raison d'une insuffisance rénale, au cours d'une étude en double aveugle et
contrôlée versus placebo d'une durée de 18 semaines. A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c
de 8,09 %, la linagliptine a entraîné des améliorations significatives d'HbA1c (-0,57 % par rapport au
placebo). La linagliptine a également induit des améliorations significatives de la glycémie à jeun
(GAJ) par rapport au placebo. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la
linagliptine a été similaire à celle du placebo.
Linagliptine en association à la metformine
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine en association avec la metformine ont été évaluées au
cours d'une étude en double aveugle et contrôlée versus placebo d'une durée de 24 semaines. A partir
d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8 %, la linagliptine a entraîné des améliorations
significatives d'HbA1c (-0,64 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des
améliorations significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ), et de la glycémie
post-prandiale à 2 heures. L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la
linagliptine a été similaire à celle du placebo.
Linagliptine en association à une bitherapie par metformine et sulfamide hypoglycémiant
Une étude contrôlée versus placebo d'une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité
et la tolérance de la linagliptine 5 mg par rapport au placebo, chez des patients insuffisamment
contrôlés par l'association de la metformine et d'un sulfamide hypoglycémiant. A partir d'une valeur
initiale moyenne d'HbA1c de 8,14 %, la linagliptine a entraîné des améliorations significatives
d'HbA1c (-0,62 % par rapport au placebo). La linagliptine a également induit des améliorations
significatives par rapport au placebo de la glycémie à jeun (GAJ), et de la glycémie post-prandiale à
2 heures.
Linagliptine en association avec la metformine et l'empagliflozine
Chez des patients insuffisamment contrôlés par un traitement associant metformine et empagliflozine
(10 mg [n = 247] ou 25 mg [n = 217]), un traitement de 24 semaines associé à 5 mg de linagliptine a
permis d'obtenir des réductions moyennes ajustées de l'HbA1c par rapport à l'inclusion de,
respectivement, -0,53 % (différence significative par rapport à l'ajout d'un placebo : -0,32 % [IC à
95 % : -0,52 à -0,13] et -0,58 % (différence significative par rapport à l'ajout d'un placebo : -0,47 %
[IC à 95 % : -0,66 à -0,28]). Une proportion significativement supérieure de patients ayant une HbA1c
à l'inclusion 7,0 % et traités par linagliptine 5 mg ont atteint une valeur cible de l'HbA1c < 7 % par
Linagliptine en association à l'insuline
L'efficacité et la tolérance de l'ajout de la linagliptine 5 mg à l'insuline seule ou en association avec la
metformine et/ou la pioglitazone ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle et contrôlée
versus placebo d'une durée de 24 semaines. A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,3 %,
la linagliptine a entraîné des améliorations significatives d'HbA1c (-0,65 % par rapport au placebo). La
linagliptine a également induit des améliorations significatives de la glycémie à jeun (GAJ), et une
proportion plus importante de patients a atteint une valeur cible d'HbA1c < 7,0 %, par rapport au
placebo. Ceci a été atteint avec une dose stable d'insuline (40,1 UI). Le poids corporel n'a pas varié de
manière significative entre les groupes. Les effets sur les lipides plasmatiques étaient négligeables.
L'incidence des hypoglycémies observées chez les patients traités par la linagliptine a été similaire à
celle du placebo (linagliptine 22,2 % ; placebo 21,2 %).
Linagliptine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'association de la linagliptine 5 mg ou du
glimépiride (posologie moyenne de 3 mg) chez des patients présentant un contrôle glycémique
insuffisant avec une monothérapie par metformine, les réductions moyennes d'HbA1c étaient de
-0,16 % avec la linagliptine (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) et de -0,36 % avec le
glimépiride (valeur initiale moyenne d'HbA1c de 7,69 %) avec une différence de traitement moyenne
de 0,20 % (97,5 % IC : 0,09 ; 0,299). L'incidence des hypoglycémies dans le groupe de la linagliptine
(7,5 %) a été significativement inférieure à celle observée dans le groupe du glimépiride (36,1 %). Les
patients traités par la linagliptine ont montré une diminution moyenne significative du poids corporel
par rapport aux valeurs initiales, contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le
glimépiride (-1,39 versus +1,29 kg).
Linagliptine en association chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, données
contrôlées versus placebo à 12 semaines (traitement de fond stable) et extension contrôlée versus
placebo de 40 semaines (traitement de fond ajustable)
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine ont également été évaluées chez les patients atteints de
diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale sévère, dans une étude en double aveugle versus
placebo d'une durée de 12 semaines, au cours de laquelle les traitements hypoglycémiants de fond ont
été maintenus stables. La plupart des patients (80,5 %) ont reçu de l'insuline comme traitement de
fond, seule ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux, tels que des sulfamides
hypoglycémiants, des glinides ou de la pioglitazone. Il y a eu une période supplémentaire de suivi de
40 semaines au cours de laquelle des adaptations de doses des traitements de fond antidiabétiques ont
été autorisées.
A partir d'une valeur initiale moyenne d'HbA1c de 8,2 %, la linagliptine a entraîné des améliorations
significatives d'HbA1c (-0,59 % versus placebo après 12 semaines). La différence observée sur
l'HbA1c par rapport au placebo a été de -0,72 % après 52 semaines.
Le poids corporel n'a pas varié de manière significative entre les groupes. L'incidence des
hypoglycémies observées chez les patients traités par la linagliptine a été supérieure comparé au
placebo, en raison d'une augmentation des événements hypoglycémiques asymptomatiques. Il n'y a eu
aucune différence entre les groupes en termes d'événements hypoglycémiques sévères.
Linagliptine en association chez les patients âgés (âge 70 ans) diabétiques de type 2
L'efficacité et la tolérance de la linagliptine chez les patients âgés (âge 70 ans) diabétiques de type 2
ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle d'une durée de 24 semaines. Les patients ont
reçu un traitement de fond à base de metformine et/ou d'un sulfamide hypoglycémiant et/ou
d'insuline. Les doses du traitement de fond antidiabétique ont été maintenues stables pendant les
12 premières semaines, puis des ajustements ont été permis. A partir d'une valeur initiale moyenne
d'HbA1c de 7,8 %, la linagliptine a entraîné des améliorations significatives d'HbA1c (-0,64 % par
rapport au placebo après 24 semaines). La linagliptine a également induit des améliorations
Étude de sécurité cardio-vasculaire et rénale menée sur la linagliptine (CARMELINA)
L'étude randomisée CARMELINA a été menée chez 6 979 patients souffrant d'un diabète de type 2 et
présentant un risque CV élevé mis en évidence par des antécédents de maladie macrovasculaire ou
rénale avérée. Les patients ont reçu la linagliptine 5 mg (3 494) ou un placebo (3 485) en plus d'un
traitement de référence visant à atteindre les références régionales en termes de HbA1c, de facteurs de
risque CV et de maladie rénale. La population de l'étude a inclus 1 211 patients (17,4 %) âgés de
75 ans ou plus, et 4 348 patients (62,3 %) présentant une atteinte rénale. Le DFGe était compris
entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m² chez environ 19 % des patients, entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m²
chez 28 % des patients, et < 30 mL/min/1,73 m² chez 15 % des patients. Le taux moyen d'HbA1C à
l'inclusion était de 8,0 %.
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère cardio-vasculaire principal,
un critère composite regroupant la première survenue d'un décès cardio-vasculaire, d'un infarctus du
myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal (3P-MACE). Le critère
composite d'évaluation rénale regroupait les événements suivants : décès de cause rénale, insuffisance
rénale de stade terminal soutenue et diminution soutenue du DFGe supérieure ou égale à 40 %.
Après une période de suivi médiane de 2,2 ans, la linagliptine, associée à un traitement classique, n'a
pas augmenté le risque d'événements indésirables cardio-vasculaires majeurs ou d'événements rénaux.
Concernant le risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, qui constituait un critère de
jugement supplémentaire confirmé par un comité d'arbitrage, aucune augmentation n'a été observée
par rapport au traitement classique sans linagliptine chez les patients atteints de diabète de type 2 (voir
tableau 2).
Tableau 2
Événements cardio-vasculaires et rénaux par groupe de traitement dans l'étude
CARMELINA
Linagliptine 5 mg
Placebo
Hazard ratio
Nombre de
Taux
Nombre de
Taux
(IC à 95 %)
patients (%)
d'incidence
patients (%)
d'incidence
pour
pour
1 000 PA*
1 000 PA*
Nombre de patients
3494
3485
Critère principal
434 (12,4)
57,7
420 (12,1)
56,3
1,02 (0,89,
composite CV
1,17)**
(décès CV, IM non
fatal, AVC non
fatal)
Critère secondaire
327 (9,4)
48,9
306 (8,8)
46,6
1,04 (0,89,
composite rénal
1,22)
(décès de cause
rénale, IRT,
diminution soutenue
du DFGe de 40 %)
Mortalité toutes
367 (10,5)
46,9
373 (10,7)
48,0
0,98 (0,84,
causes confondues
1,13)
Décès CV
255 (7,3)
32,6
264 (7,6)
34
0,96 (0,81,
1,14)
Hospitalisation pour
209 (6,0)
27,7
226 (6,5)
30,4
0,90 (0,74,
insuffisance
1,08)
cardiaque
* PA : patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
Étude de sécurité cardio-vasculaire menée avec la linagliptine (CAROLINA)
L'étude randomisée CAROLINA a été menée chez 6 033 patients souffrant d'un diabète de type 2
récent et présentant un risque CV élevé ou des complications avérées. Les patients ont reçu la
linagliptine 5 mg (3 023) ou le glimépiride à une dose comprise entre 1 et 4 mg (3 010) en plus d'un
traitement de référence (y compris un traitement de fond par metformine chez 83 % des patients) afin
d'atteindre les normes régionales en termes de taux d'HbA1c et de facteurs de risque CV. L'âge moyen
des patients de l'étude était de 64 ans et 2 030 patients (34 %) étaient âgés de 70 ans ou plus. La
population de l'étude comptait 2 089 patients (35 %) atteints d'une maladie cardio-vasculaire et
1 130 patients (19 %) présentant une insuffisance rénale avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² à
l'inclusion. Le taux moyen d'HbA1C à l'inclusion était de 7,15 %.
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité au regard du critère cardio-vasculaire principal,
un critère composite regroupant la première survenue d'un décès cardio-vasculaire, d'un infarctus du
myocarde (IM) non fatal ou d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal (3P-MACE).
Après une période de suivi médiane de 6,25 ans, la linagliptine n'a pas augmenté le risque
d'événements indésirables cardio-vasculaires majeurs (voir tableau 3) par rapport au glimépiride. Les
résultats étaient comparables chez les patients traités et non traités par metformine.
Tableau 3
Événements cardio-vasculaires majeurs (MACE) et mortalité par groupe de traitement
dans l'étude CAROLINA
Linagliptine 5 mg
Glimépiride (1-4 mg)
Hazard ratio
Nombre de
Taux
Nombre de
Taux
(IC à 95 %)
patients (%)
d'incidence
patients (%)
d'incidence
pour
pour
1 000 PA*
1 000 PA*
Nombre de patients
3 023
3 010
Critère principal
356 (11,8)
20,7
362 (12,0)
21,2
0,98 (0,84,
composite CV
1,14)**
(décès CV, IM non
fatal, AVC non
fatal)
Mortalité toutes
308 (10,2)
16,8
336 (11,2)
18,4
0,91 (0,78,
causes confondues
1,06)
Décès CV
169 (5,6)
9,2
168 (5,6)
9,2
1,00 (0,81,
1,24)
Hospitalisation pour
112 (3,7)
6,4
92 (3,1)
5,3
1,21 (0,92,
insuffisance
1,59)
cardiaque
*
PA : patient-années
** Test de non-infériorité visant à démontrer que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le hazard ratio est inférieure à 1,3.
Sur toute la période de traitement (durée médiane du traitement : 5,9 ans), le taux de patients
présentant une hypoglycémie modérée ou sévère était de 6,5 % traités par la linagliptine contre 30,9 %
traités par le glimépiride, et une hypoglycémie sévère a été observée chez 0,3 % des patients traités par
linagliptine contre 2,2 % des patients traités par glimépiride.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre des résultats d'études sur la
linagliptine menées dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de diabète
de type 2 (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la linagliptine a été largement étudiée chez les sujets sains et chez les
patients atteints de diabète de type 2. Après l'administration orale d'une dose de 5 mg aux volontaires
sains ou aux patients, la linagliptine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques
maximales (tmax médian) survenant 1,5 heure après l'administration.
Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière triphasique avec une longue
demi-vie terminale (la demi-vie terminale de la linagliptine est supérieure à 100 heures), ce qui est
principalement dû à la liaison étroite et saturable de la linagliptine à la DPP-4, et ne contribue pas à
l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de la linagliptine,
déterminée par l'administration orale de doses multiples de 5 mg de linagliptine, est
d'approximativement 12 heures. Après l'administration de 5 mg de linagliptine une fois par jour, les
concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes avec la troisième dose. L'ASC
plasmatique de la linagliptine a augmenté approximativement de 33 % à l'état d'équilibre après
l'administration de doses de 5 mg par rapport à la première dose. Les coefficients de variations
intra-individuels et inter-individuels de l'ASC de la linagliptine ont été faibles (respectivement 12,6 %
et 28,5 %). Compte tenu de la liaison concentration-dépendante de la linagliptine à la DPP-4, la
pharmacocinétique de la linagliptine basée sur l'exposition totale n'est pas linéaire ; en effet, l'ASC
plasmatique totale de la linagliptine a augmenté de façon plus faible qu'en cas de relation
proportionnelle à la dose, tandis que l'ASC pour la fraction libre a augmenté globalement de manière
proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique de la linagliptine a été généralement similaire chez
les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30 %. La prise simultanée d'un repas riche
en graisses avec la linagliptine a allongé le délai nécessaire pour atteindre la Cmax de deux heures, et a
diminué la Cmax de 15 %, mais aucune influence sur l'ASC0-72h n'a été observée. Aucun effet
cliniquement significatif sur la Cmax et le tmax n'est attendu ; par conséquent, la linagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Compte tenu de sa liaison tissulaire, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre
après une dose intraveineuse unique de 5 mg de linagliptine chez des sujets sains a été
d'approximativement 1 110 litres, montrant que la linagliptine est largement distribuée dans les tissus.
La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est dépendante de la concentration, passant
d'environ 99 % pour une concentration de 1 nmol/l à 75-89 % pour une concentration 30 nmol/l, ce
qui reflète la saturation de la liaison à la DPP-4 avec des concentrations croissantes de linagliptine. A
des concentrations élevées, lorsque la DPP-4 est totalement saturée, 70 à 80 % de la linagliptine s'est
liée à d'autres protéines plasmatiques que la DPP-4, d'où une fraction libre plasmatique de 30 à 20 %.
Biotransformation
Après l'administration d'une dose orale de 10 mg de [14C] linagliptine, environ 5 % de la radioactivité
a été excrétée dans l'urine. Le métabolisme joue un rôle secondaire dans l'élimination de la
linagliptine. Un métabolite principal présentant une exposition relative de 13,3 % de linagliptine à
l'état d'équilibre a été détecté, mais s'est avéré pharmacologiquement inactif, ne contribuant donc pas
à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique exercée par la linagliptine.
Excrétion
Après l'administration d'une dose orale de [14C] linagliptine à des sujets sains, environ 85 % de la
radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (80 %) ou l'urine (5 %) dans les quatre jours
suivant l'administration. La clairance rénale à l'état d'équilibre a été d'environ 70 ml/min.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à doses multiples a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la
linagliptine (5 mg) chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale chronique par
rapport à des sujets témoins sains. L'étude a inclus des patients atteints d'insuffisance rénale, définie
sur la base de la clairance de la créatinine : légère (50 à < 80 ml/min), modérée (30 à < 50 ml/min) et
sévère (< 30 ml/min), ainsi que des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT)
hémodialysés. De plus, des patients atteints de diabète de type 2 (DT2) et d'insuffisance rénale sévère
(< 30 ml/min) ont été comparés à des patients atteints de DT2 présentant une fonction rénale normale.
La clairance de la créatinine a été déterminée par des mesures de la clairance de la créatinine urinaire
sur 24 heures ou estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault :
ClCr = (140 ­ âge) x poids/72 x créatinine sérique [x 0.85 pour les femmes], l'âge étant en années, le
poids en kg, et la créatinine sérique en mg/dl. A l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez
les patients présentant une insuffisance rénale légère a été comparable à celle des sujets sains. En cas
d'insuffisance rénale modérée, une augmentation modérée de l'exposition d'environ 1,7 fois a été
observée par rapport aux sujets témoins. L'exposition des patients atteints de DT2 et d'insuffisance
rénale sévère a augmenté d'environ 1,4 fois par rapport aux patients atteints de DT2 avec une fonction
rénale normale. Il est attendu pour l'ASC de la linagliptine à l'état d'équilibre, chez les patients
atteints d'IRT, une exposition comparable à celle des patients atteints d'insuffisance rénale modérée
ou sévère. De plus, la linagliptine ne devrait pas être éliminée significativement sur le plan
thérapeutique par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune adaptation posologique
n'est nécessaire pour la linagliptine quel que soit le degré d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Chez les patients non diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère
(selon le score de Child-Pugh), l'ASC et la Cmax moyennes de la linagliptine ont été similaires à celles
de sujets témoins sains après l'administration de doses multiples de 5 mg de linagliptine. Aucune
adaptation posologique n'est proposée pour la linagliptine chez les patients diabétiques présentant une
insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.
Indice de masse corporelle (IMC)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'IMC. L'IMC n'a eu aucun effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon l'analyse
pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de phases I et II. Les études cliniques
effectuées avant l'autorisation de mise sur le marché ont été réalisées chez des patients présentant un
IMC jusqu'à 40 kg/m2.
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n'a eu aucun effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon l'analyse
pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de phases I et II.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire jusqu'à 80 ans, dans la mesure où
l'âge n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine, selon
l'analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir des données de phases I et II. Les sujets
âgés (classe d'âge de 65 à 80 ans où le patient le plus âgé avait 78 ans) avaient des concentrations
plasmatiques de linagliptine comparables à celles des sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique de phase 2 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de
la linagliptine 1 mg et 5 mg chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à <18 ans et présentant un
diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient
cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes. L'activité d'inhibition de la DPP-4
mesurée lors de la concentration minimale du médicament, a été supérieur avec la linagliptine 5 mg
par rapport à la linagliptine 1 mg (72 % vs 32 %, p = 0,0050) et une réduction numérique plus
Origine ethnique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique. L'origine ethnique
n'a eu aucun effet manifeste sur les concentrations plasmatiques de linagliptine selon une analyse
composite des données pharmacocinétiques disponibles, incluant des patients d'origine caucasienne,
hispanique, africaine et asiatique. De plus, les caractéristiques pharmacocinétiques de la linagliptine
ont été similaires dans des études de phase I spécifiques menées chez des volontaires sains japonais,
chinois et caucasiens.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal sont les principaux organes cibles de la toxicité chez la
souris et le rat à des doses répétées de linagliptine correspondant à plus de 300 fois l'exposition
humaine.
Chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs, la thyroïde et les organes lymphoïdes ont été
observés à plus de 1 500 fois l'exposition humaine. Des réactions pseudoallergiques marquées ont été
observées chez le chien à des doses moyennes, entraînant dans un second temps des altérations
cardio-vasculaires, qui ont été considérées comme spécifiques de l'espèce. Le foie, les reins,
l'estomac, les organes reproducteurs, le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques ont été les
organes cibles de la toxicité chez les singes cynomolgus à plus de 450 fois l'exposition humaine. A
plus de 100 fois l'exposition humaine, une irritation de l'estomac a été l'observation principale chez
ces singes.
La linagliptine et son métabolite principal n'ont pas montré de potentiel génotoxique.
Les études de carcinogénèse sur deux ans par voie orale menées chez le rat et la souris n'ont pas mis
en évidence d'effet carcinogène chez le rat et les souris mâles. Une augmentation significative de
l'incidence des lymphomes malins, observée uniquement chez les souris femelles à la plus haute dose
(plus de 200 fois l'exposition humaine) n'est pas considérée comme pertinente pour l'homme
(explication : augmentation non liée au traitement, mais due à une incidence de fond extrêmement
variable). Sur la base de ces études, aucun problème de carcinogénicité n'est attendu chez l'homme.
La NOAEL pour la fertilité, le développement embryonnaire précoce et la tératogénicité chez le rat a
été fixée à plus de 900 fois l'exposition humaine. La NOAEL pour la toxicité maternelle,
embryofoetale et sur la descendance chez le rat a été égale à 49 fois l'exposition humaine. Aucun effet
tératogène n'a été constaté chez le lapin à plus de 1 000 fois l'exposition humaine. Une NOAEL égale
à 78 fois l'exposition humaine a été mise en évidence pour la toxicité embryofoetale chez le lapin, et à
2,1 fois l'exposition humaine pour la toxicité maternelle. Par conséquent, il est considéré comme peu
probable que la linagliptine affecte la reproduction aux expositions thérapeutiques chez l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol
Amidon prégélatinisé (maïs)
Amidon de maïs
Copovidone
Stéarate de magnésium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité en alu/alu, dans des boîtes contenant 10 x 1,
14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et 120 x 1 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/707/001 (10 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/002 (14 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/003 (28 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/004 (30 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/005 (56 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/006 (60 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/007 (84 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/008 (90 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/009 (98 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/010 (100 x 1 comprimés)
EU/1/11/707/011 (120 x 1 comprimés)
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 août 2011
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2016
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trajenta 5 mg comprimés pelliculés
Linagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg de linagliptine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 x 1 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
28 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
84 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
98 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
120 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIERES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/707/001 10 x 1 comprimés
EU/1/11/707/002 14 x 1 comprimés
EU/1/11/707/003 28 x 1 comprimés
EU/1/11/707/004 30 x 1 comprimés
EU/1/11/707/005 56 x 1 comprimés
EU/1/11/707/006 60 x 1 comprimés
EU/1/11/707/007 84 x 1 comprimés
EU/1/11/707/008 90 x 1 comprimés
EU/1/11/707/009 98 x 1 comprimés
EU/1/11/707/010 100 x 1 comprimés
EU/1/11/707/011 120 x 1 comprimés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Trajenta 5 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
PLAQUETTES THERMOFORMÉES (PERFORÉES)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Trajenta 5 mg comprimés
Linagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Trajenta 5 mg comprimés pelliculés
Linagliptine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Trajenta et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trajenta
3.
Comment prendre Trajenta
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Trajenta
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Trajenta et dans quels cas est-il utilisé
Trajenta contient une substance active appelée linagliptine, qui appartient à une classe de médicaments
dénommés « antidiabétiques oraux ». Les antidiabétiques oraux sont utilisés pour traiter les taux élevés
de sucre dans le sang. Ils agissent en aidant votre organisme à réduire le taux de sucre dans votre sang.
Trajenta est utilisé chez les patients adultes atteints de diabète de type 2, si la maladie ne peut pas être
correctement contrôlée avec un médicament antidiabétique oral (metformine ou sulfamide
hypoglycémiant) ou un régime alimentaire et la pratique d'un exercice physique seuls. Trajenta peut
être utilisé en association avec d'autres antidiabétiques, par exemple metformine, sulfamide
hypoglycémiant (tel que glimépiride, glipizide), empagliflozine ou insuline.
Il est important de suivre les conseils que vous ont donnés votre médecin ou votre infirmier/ère
concernant le régime alimentaire et la pratique d'une activité physique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Trajenta
Ne prenez jamais Trajenta
si vous êtes allergique à la linagliptine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Trajenta si :
vous avez un diabète de type 1 (votre organisme ne produit pas d'insuline) ou une acidocétose
diabétique (une complication du diabète avec un taux élevé de sucre dans le sang, une perte de
poids rapide, des nausées ou des vomissements). Trajenta ne doit pas être utilisé pour traiter ces
pathologies.
vous prenez un médicament antidiabétique de la famille des sulfamides hypoglycémiants (par
exemple glimépiride, glipizide). Votre médecin pourra vouloir réduire la posologie du sulfamide
hypoglycémiant lorsque vous le prendrez avec Trajenta afin d'éviter que le taux de sucre dans
votre sang ne devienne trop faible.
vous avez eu des réactions allergiques avec tout autre médicament destiné à contrôler la quantité
de sucre dans votre sang.
vous avez ou avez eu une maladie du pancréas.
Si vous ressentez des symptômes de pancréatite aigüe, comme une douleur d'estomac (douleur
abdominale) persistante et intense, vous devez consulter votre médecin.
Si votre peau présente des cloques, cela peut être le signe d'une affection appelée pemphigoïde
bulleuse. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Trajenta.
Les lésions cutanées diabétiques sont des complications fréquentes du diabète. Il est conseillé de
suivre les recommandations de votre médecin ou de votre infirmier/ère concernant les soins de la peau
et des pieds.
Enfants et adolescents
Trajenta n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Trajenta
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
En particulier, vous devez informer votre médecin si vous utilisez des médicaments contenant l'une
des substances actives suivantes :
Carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne. Ces médicaments peuvent être utilisés pour
contrôler les manifestations des crises d'épilepsie ou la douleur chronique.
Rifampicine. Il s'agit d'un antibiotique utilisé pour traiter les infections comme la tuberculose.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il n'a pas été établi si Trajenta pouvait être nocif pour l'enfant à naître. Par conséquent, il est
préférable d'éviter l'utilisation de Trajenta si vous êtes enceinte.
On ne sait pas si Trajenta/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Votre médecin doit
décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/éviter le traitement avec Trajenta.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Trajenta n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
La prise de Trajenta en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants et/ou
l'insuline peut entraîner un taux trop bas de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui peut altérer votre
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à travailler sans un appui sûr. Toutefois,
un contrôle plus fréquent de la glycémie peut être recommandé pour limiter le risque d'hypoglycémie,
en particulier quand Trajenta est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à de l'insuline.
Comment prendre Trajenta
Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée de Trajenta est d'un comprimé de 5 mg une fois par jour.
Vous pouvez prendre Trajenta avec ou sans nourriture.
Votre médecin peut prescrire Trajenta en association avec un autre antidiabétique oral. Souvenez-vous
de prendre tous les médicaments selon les instructions de votre médecin afin d'obtenir les meilleurs
résultats pour votre santé.
Si vous avez pris plus de Trajenta que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Trajenta que vous n'auriez dû, contactez immédiatement un médecin.
Si vous oubliez de prendre Trajenta
Si vous oubliez de prendre une dose de Trajenta, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
Cependant, s'il est presque l'heure de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Ne
prenez jamais deux doses le même jour.
Si vous arrêtez de prendre Trajenta
N'arrêtez pas le traitement par Trajenta sans avoir tout d'abord consulté votre médecin. Votre taux de
sucre dans le sang peut augmenter si vous interrompez le traitement par Trajenta.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains symptômes nécessitent une attention médicale immédiate
Vous devez arrêter de prendre Trajenta et consulter un médecin immédiatement si vous présentez les
symptômes suivants, caractéristiques d'un faible taux de sucre dans le sang : tremblements, sueurs,
anxiété, troubles de la vision, picotements des lèvres, pâleur, changement de l'humeur ou confusion
(hypoglycémie). L'hypoglycémie (fréquence : très fréquent, peut affecter plus d'1 personne sur 10) est
un effet indésirable identifié quand Trajenta est pris en association avec de la metformine et un
sulfamide hypoglycémiant.
Certains patients ont présenté des réactions allergiques (hypersensibilité; peu fréquente, peut affecter
jusqu'à 1 personne sur 100) alors qu'ils prenaient Trajenta seul ou en association avec d'autres
médicaments pour le traitement du diabète, qui peuvent être graves, comprenant une respiration
sifflante et un essoufflement (hyperréactivité bronchique ; fréquence indéterminée, la fréquence ne
peut pas être estimée à partir des données disponibles). Certains patients ont présenté une éruption
cutanée (fréquence : peu fréquent), une urticaire (fréquence rare, peut affecter jusqu'à 1 personne
sur 1000) et un gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge pouvant entraîner des
difficultés pour respirer ou pour avaler (oedème de Quincke ; fréquence rare). Si vous présentez l'un
des signes mentionnés ci-dessus, arrêtez de prendre Trajenta et appelez immédiatement votre médecin.
Votre médecin pourra vous prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique et un
médicament différent pour votre diabète.
Douleur intense et persistante dans l'abdomen (région de l'estomac) qui pourrait être ressentie au
niveau de votre dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceci pourrait être le signe
d'une inflammation du pancréas (pancréatite).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants pendant le traitement par Trajenta seul ou
en association avec d'autres médicaments pour le traitement du diabète :
Fréquent : augmentation du taux de lipase dans le sang.
Peu fréquent: inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite), toux, constipation (en
association avec l'insuline), augmentation du taux d'amylase dans le sang.
Rare : bulles au niveau de la peau (pemphigoïde bulleuse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Trajenta
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l'emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.
N'utilisez pas Trajenta si la boîte est endommagée ou montre des signes de manipulation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Trajenta
La substance active est la linagliptine
Chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient 5 mg de linagliptine
Les autres composants sont
Noyau du comprimé : mannitol, amidon prégélatinisé (maïs), amidon de maïs, copovidone,
stéarate de magnésium
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol (6000), oxyde de fer rouge
(E172)
Comment se présente Trajenta et contenu de l'emballage extérieur
Trajenta 5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds de 8 mm de diamètre,
rouge clair avec « D5 » gravé sur une face et le logo de Boehringer Ingelheim sur l'autre.
Trajenta est disponible en plaquettes thermoformées pour délivrance à l'unité en
aluminium/aluminium. Les tailles des boîtes sont 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1,
84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 et 120 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania ­ Markopoulo
Koropi Attiki, 19441
Grèce
Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH
Göllstraße 1
84529 Tittmoning
Allemagne
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Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
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Tél/Tel : +32 2 773 33 11
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Tél/Tel : +32 2 773 33 11
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Magyarország
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Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.