Otezla 30 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Otezla 10 mg comprimés pelliculés
Otezla 20 mg comprimés pelliculés
Otezla 30 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Otezla 10 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'aprémilast.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 57 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Otezla 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'aprémilast.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 114 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'aprémilast.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 171 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).
Otezla 10 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de 10 mg rose en forme de losange d'une longueur de 8 mm portant la mention
« APR » gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face.
Otezla 20 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de 20 mg marron en forme de losange d'une longueur de 10 mm portant la
mention « APR » gravée sur une face et « 20 » sur l'autre face.
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de 30 mg beige en forme de losange d'une longueur de 12 mm portant la mention
« APR » gravée sur une face et « 30 » sur l'autre face.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rhumatisme psoriasique
Otezla, seul ou en association avec un traitement de fond antirhumatismal (DMARD), est indiqué dans
le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse
insuffisante ou une intolérance à un traitement de fond antérieur (voir rubrique 5.1).
Psoriasis
Otezla est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les
patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements
systémiques dont la ciclosporine, le méthotrexate ou la photothérapie UVA + psoralène (PUVA
thérapie).

Maladie de Behçet
Otezla est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'ulcères buccaux associés à la
maladie de Behçet (MB) qui sont éligibles à un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Otezla doit être initié par des spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le
traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Behçet.
Posologie
La dose recommandée d'aprémilast est de 30 mg prise par voie orale deux fois par jour à environ
12 heures d'intervalle (matin et soir), sans conditions de prise alimentaire. Un schéma d'initiation du
traitement doit être appliqué comme indiqué dans le tableau 1. Aucun nouveau schéma d'initiation
n'est nécessaire après ce schéma initial.
Tableau 1. Schéma d'initiation du traitement
Jour 1
Jour 2
Jour 3
Jour 4
Jour 5
À partir du jour 6
Matin Matin
Soir
Matin
Soir
Matin
Soir
Matin
Soir
Matin
Soir
10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg
30 mg
Si un patient oublie de prendre une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible. S'il est
presque l'heure de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise et la prochaine dose doit
être prise au moment habituel.
Au cours des études pivots, l'amélioration la plus importante a été observée au cours des 24 premières
semaines de traitement pour le RP et le PSOR, et au cours des 12 premières semaines de traitement
pour la MB. En l'absence de signes de bénéfice thérapeutique après cette période, la poursuite du
traitement doit être reconsidérée. La réponse du patient au traitement doit être évaluée régulièrement.
Populations particulières

Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour cette population de patients (voir rubriques 4.8 et
5.2).

Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min estimée par
l'équation de Cockroft-Gault). Pour le schéma d'initiation du traitement dans ce groupe, il est
recommandé de prendre la dose d'aprémilast en utilisant le schéma posologique du matin seulement
présenté dans le tableau 1 et d'omettre les doses du soir (voir rubrique 5.2).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Otezla est administré par voir orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent
être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Diarrhée, nausées et vomissements
Des cas sévères de diarrhée, de nausées et de vomissements associés à l'utilisation d'aprémilast ont été
signalés après la commercialisation du médicament. La plupart des événements sont survenus dans les
premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients ont été hospitalisés. Les patients âgés
de 65 ans ou plus peuvent être à plus haut risque de complications. Si le patient présente une diarrhée,
des nausées ou des vomissements sévères, l'arrêt du traitement par aprémilast peut s'avérer nécessaire.
Affections psychiatriques
L'aprémilast est associé à une augmentation du risque d'affections psychiatriques telles que l'insomnie
et la dépression. Depuis la commercialisation, la survenue d'idées et de comportements suicidaires, y
compris de suicides, a été observée chez des patients présentant, ou non, des antécédents de dépression
(voir rubrique 4.8). Les risques et bénéfices quant à l'instauration ou la poursuite du traitement par
l'aprémilast doivent être attentivement évalués si les patients présentent des symptômes
psychiatriques, ou des antécédents d'affections psychiatriques, ou s'ils sont traités de façon
concomitante par des médicaments susceptibles de causer des événements psychiatriques. Les patients
et soignants doivent être avertis du fait qu'ils doivent informer le médecin en cas d'idées suicidaires ou
de tout changement de comportement ou d'humeur. Si les patients présentent de nouveaux symptômes
psychiatriques, ou que des symptômes existants s'aggravent, ou si des idées suicidaires ou une
tentative de suicide sont identifiées, il est recommandé d'arrêter le traitement par l'aprémilast.
Insuffisance rénale sévère
La dose d'Otezla doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance
rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Patients présentant une insuffisance pondérale
Le poids doit être contrôlé à intervalles réguliers chez les patients présentant une insuffisance
pondérale lors de l'initiation du traitement. En cas de perte de poids inexpliquée et cliniquement
significative, le patient doit être examiné par un praticien et l'arrêt du traitement doit être envisagé.


Teneur en lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant de l'isoenzyme 3A4 du
cytochrome P450 (CYP3A4), diminue l'exposition systémique à l'aprémilast, ce qui peut entraîner
une perte d'efficacité de l'aprémilast. Par conséquent, l'association d'inducteurs puissants de
l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et
millepertuis) et d'aprémilast n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'aprémilast et
de doses répétées de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 72 % et 43 % respectivement de
l'aire sous la courbe [concentration versus temps] (ASC) et de la concentration sérique maximale
(Cmax). L'exposition à l'aprémilast est diminuée en cas d'administration concomitante d'inducteurs
puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine), ce qui peut entraîner une réponse clinique inférieure.
Dans les études cliniques, l'aprémilast a été administré en association avec un traitement topique
(incluant corticoïdes, shampooing au goudron et préparations d'acide salicylique pour le cuir chevelu)
et une photothérapie UVB.
Il n'a pas été observé d'interaction cliniquement significative entre le kétoconazole et l'aprémilast.
L'aprémilast peut être administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel
que le kétoconazole.
Il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique entre l'aprémilast et le méthotrexate chez les
patients atteints de rhumatisme psoriasique. L'aprémilast peut être administré en association avec le
méthotrexate.
Il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique entre l'aprémilast et les contraceptifs oraux
contenant de l'éthinylestradiol et du norgestimate. L'aprémilast peut être administré de façon
concomitante avec des contraceptifs oraux.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Toute grossesse doit être exclue avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'aprémilast chez la femme enceinte.
L'aprémilast est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les effets de l'aprémilast sur
la gestation étaient des pertes embryo-foetales chez la souris et le singe et une diminution du poids des
foetus et un retard d'ossification chez la souris à des doses supérieures à la dose maximale
actuellement recommandée chez l'homme. Ces effets n'ont pas été observés chez les animaux à une
exposition représentant 1,3 fois l'exposition clinique (voir rubrique 5.3).
Allaitement
L'aprémilast a été détecté dans le lait de souris allaitantes (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si
l'aprémilast ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour les
nourrissons allaités ne peut être exclu ; par conséquent, l'aprémilast ne doit pas être utilisé pendant
l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant la fertilité humaine. Dans les études effectuées chez la souris, il
n'a pas été observé d'effets délétères sur la fertilité à des niveaux d'exposition représentant 3 fois
l'exposition clinique chez les mâles et équivalents à l'exposition clinique chez les femelles. Pour les
données précliniques concernant la fertilité voir rubrique 5.3.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'aprémilast n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'aprémilast dans le RP et le PSOR sont
des affections gastro-intestinales (GI), incluant diarrhée (15,7 %) et nausées (13,9 %). Les autres effets
indésirables les plus fréquemment rapportés sont des infections des voies respiratoires supérieures
(8,4 %), des céphalées (7,9 %) et des céphalées de tension (7,2 %) et sont dans la majorité des cas
d'intensité légère à modérée.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec l'aprémilast dans la MB sont la diarrhée
(41,3 %), les nausées (19,2 %), les céphalées (14,4 %), l'infection des voies respiratoires supérieures
(11,5 %), les douleurs abdominales supérieures (8,7 %), les vomissements (8,7 %) et les douleurs
dorsales (7,7 %) et sont pour la plupart d'intensité légère à modérée.
Les effets indésirables gastro-intestinaux sont généralement survenus au cours des 2 premières
semaines de traitement et se sont généralement résorbés en 4 semaines.
Des réactions d'hypersensibilité sont observées peu fréquemment (voir rubrique 4.3).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients traités par l'aprémilast sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d'organes (SOC) et fréquence. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables ont été déterminés à partir des données du programme de développement
clinique de l'aprémilast et des données acquises depuis la commercialisation. Les fréquences des effets
indésirables sont celles rapportées dans les groupes traités par l'aprémilast dans les quatre études de
phase III menées dans le rhumatisme psoriasique (n = 1 945) ou dans les deux études de phase III
menées dans le psoriasis (n = 1 184), et dans l'étude de phase III menée dans la maladie de Behçet
(n = 207) (le tableau 2 présente la fréquence la plus élevée observée dans chaque regroupement de
données).
Les fréquences sont définies comme : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2. Synthèse des effets indésirables rapportés lors du traitement du rhumatisme
psoriasique (RP), du psoriasis (PSOR) et de la maladie de Behçet (MB)
Classe de Systèmes
Fréquence
Effet indésirable
d'Organes
Très fréquent
Infection des voies respiratoires supérieuresa
Infections et
Bronchite
infestations
Fréquent
Rhinopharyngite*
Affections du système
Hypersensibilité
Peu fréquent
immunitaire
Troubles du
Appétit diminué*
métabolisme et de la
Fréquent
nutrition
Insomnie
Affections
Fréquent
Dépression
psychiatriques
Peu fréquent
Idées et comportements suicidaires
Très fréquent
Céphalées*, a
Affections du système
Migraine*
nerveux
Fréquent
Céphalées de tension*
Affections
Toux
respiratoires,
Fréquent
thoraciques et
médiastinales
Diarrhée*
Très fréquent
Nausées*
Vomissements*
Affections
Dyspepsie
gastro-intestinales
Fréquent
Selles fréquentes
Douleur abdominale haute*
Reflux gastro-oesophagien
Peu fréquent
Hémorragie gastro-intestinale
Rash
Peu fréquent
Affections de la peau
Urticaire
et du tissu sous-cutané Fréquence
Angioedème
indéterminée
Affections
Dorsalgie*
musculo-squelettiques
Fréquent
et systémiques
Troubles généraux et
Fatigue
anomalies au site
Fréquent
d'administration
Investigations
Peu fréquent
Perte de poids
* Au moins un de ces effets indésirables a été rapporté comme grave.
a Fréquence signalée comme étant fréquente dans le RP et le PSOR.
Description de certains effets indésirables
Affections psychiatriques
Dans les études cliniques et depuis la commercialisation, des cas peu fréquents d'idées et de
comportements suicidaires ont été rapportés ; des cas de suicide ont été signalés après la
commercialisation. Les patients et soignants doivent être avertis qu'ils doivent informer le médecin en
cas d'idées suicidaires (voir rubrique 4.4).
Perte de poids
Le poids des patients a été mesuré de façon systématique dans les études cliniques. La perte de poids
moyenne observée chez les patients atteints de RP et de PSOR traités par l'aprémilast pendant une
durée allant jusqu'à 52 semaines a été de 1,99 kg. Au total, 14,3 % des patients traités par l'aprémilast
ont présenté une perte de poids de 5 à 10 %, tandis qu'une perte de poids de plus de 10 % a été
rapportée chez 5,7 % des patients. La perte de poids n'a eu de répercussions cliniques significatives
chez aucun de ces patients. Au total chez 0,1 % des patients, le traitement par l'aprémilast a été arrêté
en raison de l'effet indésirable de perte de poids. La perte de poids moyenne observée chez
les patients atteints de MB traités par l'aprémilast pendant 52 semaines était de 0,52 kg. Au
total, 11,8 % des patients recevant l'aprémilast ont observé une perte de poids de 5 à 10 %,
tandis que 3,8 % des patients recevant l'aprémilast ont observé une perte de poids supérieure
à 10 %. Aucun de ces patients n'a eu de conséquences cliniques manifestes à la suite d'une
perte de poids. Aucun des patients n'a abandonné l'étude en raison d'un effet indésirable de la
diminution du poids.
Se reporter à la mise en garde supplémentaire à la rubrique 4.4 concernant les patients présentant une
insuffisance pondérale au début du traitement.
Populations particulières

Patients âgés
D'après les données acquises depuis la commercialisation, les sujets âgés de 65 ans et plus pourraient
avoir un risque plus élevé de complications de type diarrhée, nausées et vomissements sévères (voir
rubrique 4.4).
Patients insuffisants hépatiques
La sécurité de l'aprémilast n'a pas été évaluée chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de
psoriasis ou de la maladie de Behçet présentant une insuffisance hépatique.
Patients insuffisants rénaux
Dans les études cliniques menées dans le RP, le PSOR ou la MB, le profil de sécurité observé chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère était comparable à celui observé chez les patients
ayant une fonction rénale normale. La sécurité de l'aprémilast n'a pas été évaluée dans les études
cliniques chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, de psoriasis ou de la maladie de Behçet
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains ayant reçu une dose quotidienne totale maximale
de 100 mg (50 mg deux fois par jour) administrée pendant 4,5 jours sans signe de toxicités
dose-limitantes. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller la survenue de signes et
symptômes d'effets indésirables et d'initier un traitement symptomatique approprié. En cas de
surdosage, un traitement symptomatique et d'appoint est recommandé.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA32
Mécanisme d'action
L'aprémilast est une petite molécule prise par voie orale, inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE4),
qui agit au niveau intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et
anti-inflammatoires. La PDE4 est une phosphodiestérase spécifique de l'adénosine monophosphate
cyclique (AMPc) qui est la PDE prédominante dans les cellules inflammatoires. L'inhibition de la
PDE4 augmente les taux intracellulaires d'AMPc, ce qui à son tour diminue la réponse inflammatoire
en modulant l'expression du TNF-, de l'IL-23, de l'IL-17 et d'autres cytokines inflammatoires.
L'AMP cyclique module également les taux de cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. Ces
médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires ont été impliqués dans le rhumatisme
psoriasique et le psoriasis.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, l'aprémilast a
modulé significativement, mais n'a pas inhibé totalement, la libération d'IL-1, d'IL-6, d'IL-8, de
MCP-1, de MIP-1, de MMP-3 et de TNF- dans le plasma. Après 40 semaines de traitement par
l'aprémilast, il a été observé une diminution des taux plasmatiques d'IL-17 et d'IL-23 et une
augmentation de l'IL-10. Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de psoriasis,
l'aprémilast a diminué l'acanthose des lésions cutanées, l'infiltration de cellules inflammatoires et
l'expression de gènes pro-inflammatoires, dont ceux codant pour la synthase de l'oxyde nitrique
inductible (iNOS), l'IL-12/IL-23p40, l'IL-17A, l'IL-22 et l'IL-8. Dans les études cliniques menées
auprès de patients atteints de la maladie de Behçet traités par l'aprémilast, on a constaté une
association positive significative entre la modification du TNF-alpha plasmatique et l'efficacité
clinique mesurée par le nombre d'ulcères buccaux.
L'aprémilast administré à des doses allant jusqu'à 50 mg deux fois par jour n'a pas entraîné
d'allongement de l'intervalle QT chez des volontaires sains.
Efficacité et sécurité cliniques

Rhumatisme psoriasique
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans trois études multicentriques
randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et
PALACE 3) menées selon la même méthodologie chez des patients adultes atteints de RP actif (
3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses) malgré un traitement de fond antérieur
par une petite molécule ou un agent biologique (DMARDs). Au total, 1 493 patients ont été
randomisés et ont reçu soit le placebo, l'aprémilast 20 mg ou l'aprémilast 30 mg par voie orale deux
fois par jour.
Les patients inclus dans ces études avaient un diagnostic de RP depuis au moins 6 mois. Une lésion
cutanée de psoriasis répondant aux critères (d'au moins 2 cm de diamètre) était également exigée dans
l'étude PALACE 3. L'aprémilast était administré en monothérapie (34,8 %) ou en association avec des
traitements de fond par petites molécules à doses stables (65,2 %). Les patients ont reçu l'aprémilast
en association avec un ou plusieurs des médicaments suivants : méthotrexate (MTX,
25 mg/semaine, 54,5 %), sulfasalazine (SSZ, 2 g/jour, 9,0 %) et léflunomide (LEF ;
20 mg/jour, 7,4 %). L'administration concomitante de traitements de fond biologiques, dont les
anti-TNF, n'était pas autorisée. Des patients présentant chaque sous-type de RP, dont une polyarthrite
symétrique (62,0 %), une oligoarthrite asymétrique (26,9 %), une arthrite interphalangienne distale
(IPD) (6,2 %), une arthrite mutilante (2,7 %) et une spondylite prédominante (2,1 %) ont été inclus
dans les trois études. Des patients présentant une enthésopathie préexistante (63 %) ou une dactylite
préexistante (42 %) ont été inclus. Au total, 76,4 % des patients avaient reçu préalablement
uniquement un traitement de fond par petites molécules et 22,4 % par des agents biologiques, dont
7,8 % qui étaient en échec d'un traitement de fond antérieur par un agent biologique. L'ancienneté
médiane du RP était de 5 ans.
Conformément au plan de l'étude, les patients qui ne présentaient pas une amélioration d'au moins
20 % des nombres d'articulations douloureuses et gonflées à la semaine 16 étaient considérés comme
non-répondeurs. Les patients du groupe placebo qui étaient considérés comme non-répondeurs ont été
re-randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir en aveugle l'aprémilast 20 mg deux fois par jour ou
30 mg deux fois par jour. À la semaine 24, tous les patients qui étaient toujours sous placebo ont
permuté pour recevoir l'aprémilast 20 mg ou 30 mg deux fois par jour. Après 52 semaines de
traitement, les patients ont pu poursuivre l'aprémilast 20 mg ou 30 mg en ouvert dans le cadre de
l'extension à long terme des études PALACE 1, PALACE 2, et PALACE 3, pour une durée de
traitement totale de 5 ans au maximum (260 semaines).
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une réponse ACR (American
College of Rheumatology) 20 à la semaine 16.
Par rapport au placebo, le traitement par l'aprémilast a induit des améliorations significatives des
signes et symptômes du RP, évalués selon les critères de réponse ACR 20 à la semaine 16. Les
pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 (réponses dans les études PALACE 1,
PALACE 2 et PALACE 3 et les données combinées des trois études) à la semaine 16 pour l'aprémilast
30 mg deux fois par semaine sont présentés dans le tableau 3. Les réponses ACR 20/50/70 étaient
maintenues à la semaine 24.


Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, les taux
de réponses ACR 20/50/70 ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les études PALACE 1,
PALACE 2, PALACE 3 et combinées (figure 1).
Tableau 3. Pourcentages de patients présentant des réponses ACR à la semaine 16 dans les
études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées

PALACE 1
PALACE 2
PALACE 3
ÉTUDES
COMBINÉES

Placebo Aprémilas
Placebo Aprémilas
Placebo Aprémilas
Placebo Aprémilas

+/­
t 30 mg
+/­
t 30 mg
+/­
t 30 mg
+/­
t 30 mg

DMAR
deux fois
DMAR
deux fois
DMAR
deux fois
DMAR
deux fois
Na
D
par jour
D
par jour
D
par jour
D
par jour

+/­

+/­

+/­

+/­

DMARD

DMARD

DMARD

DMARD
N = 168

N = 159

N = 169

N = 496
N = 168
N = 162
N = 167
N = 497
ACR 20a






Semaine 16
19,0 %
38,1 %**
18,9 %
32,1 %*
18,3 %
40,7 %**
18,8 %
37,0 %**


ACR 50







Semaine 16
6,0 %
16,1 %*
5,0 %
10,5 %
8,3 %
15,0 %
6,5 %
13,9 %**


ACR 70




Semaine 16
1,2 %
4,2 %
0,6 %
1,2 %
2,4 %
3,6 %
1,4 %
3,0 %
*p 0,01 pour l'aprémilast versus placebo.
**p 0,001 pour l'aprémilast versus placebo.
a N : nombre de patients randomisés et traités.
Figure 1
Pourcentages de patients présentant des réponses ACR 20/50/70 jusqu'à la
semaine 52 dans l'analyse combinée des études PALACE 1, PALACE 2 et
PALACE 3 (NRI*)
50
40
(%)
ET
30
se ±
n
20
de répo
Taux 10
0
0
16
24
40
52
Semaine d'étude
Critère d'évaluation
n/m (%)
n/m (%)
n/m (%)
n/m (%)
ACR 20
184/497 (37,0)
196/497 (39,4)

222/497 (44,7)
209/497 (42,1)
ACR 50
69/497 (13,9)
93/497 (18,7)
102/497 (20,5)
90/497 (18,1)
ACR 70
15/497 (3,0)
33/497 (6,6)
44/497 (8,9)
38/497 (7,6)
Critère d'évaluation
ACR 20
ACR 50
ACR 70


* NRI : imputation des non-répondeurs. Les patients sortis prématurément de l'étude avant le temps d'évaluation et ceux qui n'avaient pas de
données suffisantes pour une détermination définitive du statut de réponse au temps d'évaluation sont comptabilisés comme non-répondeurs.
Chez les 497 patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour,
375 (75 %) recevaient toujours ce traitement à la semaine 52. Chez ces patients, les taux de réponses
ACR 20/50/70 à la semaine 52 ont été respectivement de 57 %, 25 % et 11 %. Parmi les 497 patients
initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75 %) patients ont
intégré les études d'extension à long terme et, parmi ces derniers, 221 patients (59 %) étaient toujours
sous traitement à la semaine 260. Les réponses ACR se sont maintenues tout au long des études
d'extension à long terme en ouvert pendant une durée maximale de 5 ans.
Les réponses observées dans le groupe traité par l'aprémilast ont été comparables chez les patients
recevant ou non des traitements de fond concomitants, dont le MTX. Le taux de réponse ACR 20 à la
semaine 16 a été plus élevé chez les patients traités par l'aprémilast qui avaient reçu antérieurement
des traitements de fond ou des biothérapies aprémilast que les patients recevant le placebo.
Des réponses ACR similaires ont été observées chez les patients atteints de différents sous-types de
RP, dont l'arthrite IPD. Le nombre de patients présentant les sous-types d'arthrite mutilante et de
spondylite prédominante était trop faible pour permettre une évaluation significative.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations du score de l'échelle
d'activité de la maladie DAS28 calculé en utilisant la valeur de la protéine C réactive (DAS28-CRP) et
du pourcentage de patients obtenant une réponse selon les critères d'évaluation de la réponse dans le
rhumatisme psoriasique (PsARC) modifiés ont été plus élevées dans le groupe aprémilast que dans le
groupe placebo à la semaine 16 (valeur p nominale 0,0004, valeur p 0,0017 respectivement).
Ces améliorations étaient maintenues à la semaine 24. Chez les patients qui recevaient toujours le
traitement par l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, le score DAS28-CRP et la
réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du
rhumatisme psoriasique (par exemple nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations
douloureuses, dactilytes et enthésites) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées
chez les patients traités par l'aprémilast. Chez les patients qui recevaient toujours le traitement par
l'aprémilast attribué par randomisation au début de l'étude, ces améliorations ont été maintenues
jusqu'à la semaine 52.
Les réponses cliniques se sont maintenues pour ces mêmes paramètres activité périphérique et
manifestations cutanées du psoriasis dans les études d'extension en ouvert pendant une période de
traitement d'une durée maximale de 5 ans.
Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
Par rapport au placebo, des améliorations statistiquement significatives de la fonction physique,
évaluées par la variation du score de l'indice d'activité fonctionnelle HAQ par rapport au score initial,
ont été observées à la semaine 16 chez les patients traités par l'aprémilast dans les études PALACE 1,
PALACE 2 et PALACE 3 et dans les études combinées. L'amélioration des scores HAQ était
maintenue à la semaine 24.
Chez les patients randomisés initialement pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, la
variation du score HAQ à la semaine 52 par rapport au score initial a été de ­0,333 dans le groupe
aprémilast 30 mg deux fois par jour dans une analyse combinée de la phase en ouvert des études
PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.
Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, il a été observé aux semaines 16 et 24 des
améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les variations par rapport
aux valeurs initiales du score du domaine Fonction physique (FP) du questionnaire de santé en
36 items version 2 (Short Form Health Survey - SF-36v2) et du score du questionnaire d'Evaluation
Fonctionnelle du Traitement des Maladies Chroniques-Fatigue (Chronic Illness Therapy ­ Fatigue -
FACIT-fatigue) chez les patients traités par l'aprémilast par rapport à ceux recevant le placebo. Chez
les patients qui recevaient toujours le traitement par l'aprémilast, attribué par randomisation initiale au
début de l'étude, l'amélioration de la fonction physique et du score FACIT-fatigue a été maintenue
jusqu'à la semaine 52.
L'amélioration de la fonction physique, telle qu'évaluée par le score HAQ-DI, le domaine SF36v2PF
et le score FACIT-fatigue, s'est maintenue dans les études d'extension en ouvert pendant une période
de traitement d'une durée maximale de 5 ans.
Psoriasis
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans deux études multicentriques,
randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) menées
chez un total de 1 257 patients présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère avec 10 % de
surface corporelle (SC) atteinte, qui avaient un score d'étendue et de sévérité du psoriasis (PASI -
Psoriasis Area and Severity Index) 12, un score d'évaluation globale par le médecin (sPGA - static
Physician Global Assessment) 3 (psoriasis modéré ou sévère) et qui étaient candidats à la
photothérapie ou à un traitement systémique.
Ces études ont été menées selon la même méthodologie jusqu'à la semaine 32. Dans les deux études,
les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour
ou le placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée versus placebo) puis, pendant les semaines 16 à
32, tous les patients ont reçu l'aprémilast 30 mg deux fois par jour (phase d'entretien). Pendant la
phase randomisée de sevrage du traitement (semaines 32 à 52), les patients randomisés initialement au
traitement par l'aprémilast ayant obtenu une réduction du score PASI d'au moins 75 % (PASI 75)
(étude ESTEEM 1) ou d'au moins 50 % (PASI 50) (étude ESTEEM 2) ont été re-randomisés en
semaine 32 pour recevoir le placebo ou l'aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui avaient
été re-randomisés dans le groupe placebo et ayant perdu la réponse PASI 75 (ESTEEM 1) ou qui
avaient perdu l'amélioration de 50 % du score PASI à la semaine 32 par rapport au score initial
(ESTEEM 2) ont été retraités par l'aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui n'avaient pas
obtenu la réponse PASI spécifiée à la semaine 32 ou qui avaient été randomisés initialement pour
recevoir le placebo ont poursuivi le traitement par l'aprémilast jusqu'à la semaine 52. L'utilisation de
dermocorticoïdes d'activité faible sur le visage, les aisselles et l'aine, de shampooing au goudron et/ou
de préparations d'acide salicylique pour le cuir chevelu était autorisée pendant toutes les études. De
plus, à la semaine 32, les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse PASI 75 dans l'étude
ESTEEM 1 ou de réponse PASI 50 dans l'étude ESTEEM 2 pouvaient utiliser des traitements
topiques du psoriasis et/ou recevoir une photothérapie en plus du traitement par l'aprémilast 30 mg
deux fois par jour.
Après 52 semaines de traitement, les patients ont pu poursuivre l'aprémilast 30 mg en ouvert dans le
cadre de l'extension à long terme des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, pour une durée de traitement
totale de 5 ans au maximum (260 semaines).
Dans les deux études, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients obtenant une
réponse PASI 75 à la semaine 16. Le principal critère secondaire était le pourcentage de patients
obtenant un score sPGA de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) à la semaine 16.
Le score PASI initial moyen était de 19,07 (médiane 16,80) et les pourcentages de patients ayant un
score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) lors de l'inclusion étaient respectivement de 70,0 % et 29,8 %,
avec une SC atteinte moyenne de 25,19 % (médiane 21,0 %) lors de l'inclusion. Environ 30 % des
patients avaient reçu antérieurement une photothérapie et 54 % un traitement systémique
conventionnel et/ou une biothérapie pour le traitement du psoriasis (en incluant les échecs de
traitement), 37 % des patients ayant reçu antérieurement un traitement systémique conventionnel et
30 % une biothérapie. Environ un tiers des patients n'avaient pas reçu préalablement de photothérapie,
de traitement systémique conventionnel ou de biothérapie. Dix-huit pour cent des patients avaient des
antécédents de rhumatisme psoriasique.
Les pourcentages de patients obtenant des réponses PASI 50, PASI 75 et PASI 90 et un score sPGA de
0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Par rapport au placebo,
le traitement par l'aprémilast a conduit à une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré
à sévère, démontrée par le pourcentage de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 16.
L'amélioration clinique mesurée par le score sPGA et les réponses PASI 50 et PASI 90 a également
été observée à la semaine 16. De plus, l'aprémilast a apporté un bénéfice thérapeutique sur les
nombreuses manifestations du psoriasis dont le prurit, l'atteinte unguéale, l'atteinte du cuir chevelu et
les mesures de la qualité de vie.
Tableau 4. Réponse clinique à la semaine 16 dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2
(population FASa LOCFb)

ESTEEM 1
ESTEEM 2

Placebo
APR 30 mg deux
Placebo
APR 30 mg deux
fois par jour*
fois par jour*
N
282
562
137
274
PASIc 75, n (%)
15 (5,3)
186 (33,1)
8 (5,8)
79 (28,8)
Score sPGAd Blanchi ou
11 (3,9)
122 (21,7)
6 (4,4)
56 (20,4)
Presque Blanchi, n (%)
PASI 50, n (%)
48 (17,0)
330 (58,7)
27 (19,7)
152 (55,5)
PASI 90, n (%)
1 (0,4)
55 (9,8)
2 (1,5)
24 (8,8)
Variation en pourcentage
­6,9
­47,8
­6,1
­48,4
de la SC atteintee (%)
± 38,95
± 38,48
± 47,57
± 40,78
moyenne ± ET
Variation du score EVAf
­7,3
­31,5
­12,2
­33,5
de prurit (mm),
± 27,08
± 32,43
± 30,94
± 35,46
moyenne ± ET
Variation du score DLQIg,
-2,1
-6,6
-2,8
-6,7
moyenne ± ET
± 5,69
± 6,66
± 7,22
± 6,95
Variation du score SF-36
­1,02
2,39
0,00
2,58
MCSh, moyenne ± ET
± 9,161
± 9,504
± 10,498
± 10,129
* p < 0,0001 pour l'aprémilast versus placebo, à l'exception de la réponse PASI-90 dans l'étude ESTEEM 2 et
de la variation du score SF-36 MCS pour lesquelles p = 0,0042 et p = 0,0078 respectivement.
a FAS = Full Analysis Set.
b LOCF = Last Observation Carried forward (dernière observation reportée).
c PASI = score d'étendue et de sévérité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index).
d sPGA = évaluation globale par le médecin (static Physician Global Assessment).
e SC = surface corporelle.
f EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = absence de prurit, 100 = prurit très sévère.
g DLQI = Questionnaire qualité de vie-dermatologie (Dermatology Life Quality Index) ; 0 =pas d'impact sur la
qualité de vie, 30 = impact très important sur la qualité de vie.
h SF-36 MCS = score composite mental du questionnaire de santé en 36 items.
ET : écart-type.
Le bénéfice clinique de l'aprémilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis en fonction
des caractéristiques démographiques et cliniques initiales (incluant l'ancienneté du psoriasis et les
antécédents de rhumatisme psoriasique). Le bénéfice clinique de l'aprémilast a également été
démontré quelles que soient l'utilisation antérieure de traitements du psoriasis et la réponse aux
traitements antérieurs. Des taux de réponse comparables ont été observés dans tous les sous-groupes
définis en fonction du poids.
Par rapport au placebo, la réponse à l'aprémilast a été rapide, avec des améliorations significativement
plus importantes à la semaine 2 des signes et symptômes du psoriasis, dont l'étendue et la sévérité du
psoriasis (PASI), la gêne ou douleur cutanée et le prurit. En général, les réponses PASI ont été
obtenues à la semaine 16 et maintenues jusqu'à la semaine 32.
Dans les deux études, l'amélioration en pourcentage moyenne du score PASI par rapport au score
initial est restée stable pendant la phase randomisée de sevrage du traitement chez les patients
re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la semaine 32 (tableau 5).
Tableau 5. Persistance de l'effet chez les patients randomisés au traitement par l'APR 30 mg
deux fois par jour à la semaine 0 et re-randomisés pour recevoir l'APR 30 mg deux
fois par jour de la semaine 32 à la semaine 52

ESTEEM 1
ESTEEM 2

Temps
Patients ayant obtenu une
Patients ayant obtenu une
d'évaluation
réponse PASI 75 à la
réponse PASI 50 à la
semaine 32
semaine 32
Variation en
Semaine 16
­77,7 ± 20,30
­69,7 ± 24,23
pourcentage du
Semaine 32
­88 ± 8,30
­76,7 ± 13,42
score PASI par
rapport au score
initial, moyenne
Semaine 52
­80,5 ± 12,60
­74,4 ± 18,91
(%) ± ETa
Variation du
Semaine 16
­8,3 ± 6,26
­7,8 ± 6,41
score DLQI par
Semaine 32
­8,9 ± 6,68
­7,7 ± 5,92
rapport au score
initial,
Semaine 52
­7,8 ± 5,75
­7,5 ± 6,27
moyenne ± ETa
Pourcentage de
Semaine 16
40/48 (83,3)
21/37 (56,8)
patients ayant
Semaine 32
39/48 (81,3)
27/37 (73,0)
un score ScPGA
(échelle
d'évaluation
globale par le
médecin du
Semaine 52
35/48 (72,9)
20/37 (54,1)
psoriasis du cuir
chevelu) de 0 ou
1, n/N (%)b
a Inclut les patients re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir l'APR 30 mg deux fois par jour ayant une valeur
initiale et une valeur après l'inclusion lors de la semaine d'étude évaluée.
b N est basé sur les patients présentant un psoriasis du cuir chevelu modéré ou plus sévère qui ont été re-
randomisés à la semaine 32 pour recevoir l'APR 30 mg deux fois par jour. Les patients ayant des données
manquantes étaient comptabilisés comme non-répondeurs.
ET : écart-type.
Dans l'étude ESTEEM 1, environ 61 % des patients re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la
semaine 32 présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une
réponse PASI 75 qui avaient été re-randomisés à la semaine 32 pour recevoir le placebo pendant une
phase randomisée de sevrage du traitement, 11,7 % présentaient une réponse PASI 75 à la semaine 52.
Le délai médian de perte de la réponse PASI 75 chez les patients re-randomisés dans le groupe placebo
a été de 5,1 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 2, environ 80,3 % des patients re-randomisés au traitement par l'aprémilast à la
semaine 32 présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Chez les patients ayant au moins une
réponse PASI 50 qui avaient été re-randomisés dans le groupe placebo à la semaine 32, 24,2 %
présentaient une réponse PASI 50 à la semaine 52. Le délai médian de perte de l'amélioration de 50 %
du score PASI à la semaine 32 a été de 12,4 semaines.
Après le sevrage randomisé du traitement à la semaine 32, environ 70 % des patients de l'étude
ESTEEM 1 et 65,6 % des patients de l'étude ESTEEM 2 ont obtenu à nouveau des réponses PASI 75
(ESTEEM 1) ou PASI 50 (ESTEEM 2) après la réinitiation du traitement par l'aprémilast. Du fait du
plan des études, la durée du retraitement était variable, de 2,6 à 22,1 semaines.
Dans l'étude ESTEEM 1, les patients randomisés initialement au traitement par l'aprémilast qui
n'avaient obtenu de réponse PASI 75 à la semaine 32 pouvaient utiliser des traitements topiques
concomitants et/ou recevoir une photothérapie UVB des semaines 32 à 52. Chez ces patients, 12 % ont
présenté une réponse PASI 75 à la semaine 52 avec l'aprémilast plus un traitement topique et/ou une
photothérapie.
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations (diminutions) significatives de l'atteinte
unguéale, mesurées par la variation en pourcentage de l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de
l'ongle (NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index) par rapport à la valeur initiale, ont été observées à la
semaine 16 chez les patients traités par l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo
(p < 0,0001 et p = 0,0052 respectivement). Des améliorations supplémentaires de l'atteinte unguéale
ont été observées à la semaine 32 chez les patients recevant un traitement continu par l'aprémilast.
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives du psoriasis du cuir
chevelu de sévérité au moins modérée ( 3), mesurées par le pourcentage de patients obtenant un
score de 0 (blanchi) ou 1 (presque blanchi) sur l'échelle d'évaluation globale par le médecin du
psoriasis du cuir chevelu (ScPGA) à la semaine 16, ont été observées chez les patients traités par
l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,0001 pour les deux études). En général,
les améliorations ont été maintenues chez les patients re-randomisés pour recevoir l'aprémilast de la
semaine 32 à la semaine 52 (tableau 5).
Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives de la qualité de vie
mesurée par le questionnaire qualité de vie-dermatologie (DLQI) et le score composite mental du
questionnaire de santé en 36 items (SF-36v2-MCS) ont été observées chez les patients traités par
l'aprémilast par rapport aux patients recevant le placebo (tableau 4). Les améliorations du score DLQI
ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 chez les patients qui avaient été re-randomisés au traitement
par l'aprémilast à la semaine 32 (tableau 5). En outre, dans l'étude ESTEEM 1, par rapport aux
patients recevant le placebo, les patients traités par l'aprémilast ont obtenu une amélioration
significative sur l'échelle d'évaluation des limitations des capacités au travail (Work Limitations
Questionnaire - WLQ-25).
Parmi les 832 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour,
443 (53 %) patients ont intégré les études d'extension en ouvert des études ESTEEM 1 et ESTEEM 2
et, parmi ces derniers, 115 patients (26 %) étaient toujours sous traitement à la semaine 260. Chez les
patients qui sont restés sous aprémilast au cours de l'extension en ouvert des études ESTEEM 1 et
ESTEEM 2, les améliorations se sont généralement maintenues en termes de scores PASI, de surface
cutanée atteinte, de prurit, d'atteinte des ongles et de la qualité de vie, pendant une durée maximale de
5 ans.
La tolérance à long terme de l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique et de psoriasis, a été évaluée pendant une durée de traitement totale de 5 ans
au maximum. L'expérience acquise à long terme dans les études d'extension en ouvert menées avec
l'aprémilast était généralement comparable à celle des études d'une durée de 52 semaines.
Maladie de Behçet
La sécurité et l'efficacité de l'aprémilast ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique,
randomisée et contrôlée versus placebo (RELIEF) chez des patients adultes atteints de la maladie de
Behçet (MB) active avec des ulcères buccaux. Les patients avaient déjà été traités avec au moins un
médicament non biologique pour la MB pour les ulcères buccaux et étaient éligibles à un traitement
systémique. Un traitement concomitant pour la MB n'était pas autorisé. La population étudiée
répondait aux critères du Groupe d'étude international (International Study Group, ISG) pour la MB,
avec des antécédents de lésions cutanées (98,6 %), d'ulcères génitaux (90,3 %), de manifestations
musculo-squelettiques (72,5 %), de manifestations oculaires (17,4 %), de manifestations du système
nerveux central (9,7 %), de manifestations GI (9,2 %), d'épididymite (2,4 %) et d'atteinte vasculaire
(1,4 %). Les patients atteints de MB sévère, définis comme ayant une atteinte active des principaux
organes (par exemple méningo-encéphalite ou anévrisme des artères pulmonaires), étaient exclus.
Au total, 207 patients atteints de la MB ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit
l'aprémilast 30 mg deux fois par jour (n = 104), soit un placebo (n = 103) pendant 12 semaines (phase
contrôlée vs placebo) et, de la semaine 12 à 64, tous les patients ont reçu l'aprémilast 30 mg deux fois
par jour (phase de traitement actif). L'âge des patients variait de 19 à 72 ans, avec un âge moyen de
40 ans. La durée moyenne de la MB était de 6,84 ans. Tous les patients avaient des antécédents
d'ulcères buccaux récurrents avec au moins 2 ulcères buccaux lors de la sélection et de la
randomisation : le nombre moyen d'ulcères buccaux à l'initiation était respectivement de 4,2 et de 3,9
dans les groupes aprémilast et placebo.
Le critère d'évaluation principal était l'aire sous la courbe (ASC) pour le nombre d'ulcères buccaux de
l'initiation à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient d'autres mesures des
ulcères buccaux : échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur des ulcères buccaux, proportion de
patients qui n'ont pas d'ulcères buccaux (réponse complète), temps jusqu'au début de la résolution des
ulcères buccaux et proportion de patients ayant atteint la résolution des ulcères buccaux à la semaine 6
et qui n'ont pas d'ulcères buccaux à chaque visite pendant au moins 6 semaines supplémentaires
pendant la phase de traitement de 12 semaines contrôlée vs placebo. Les autres critères d'évaluation
comprenaient le score d'activité du syndrome de Behçet (BSAS), le formulaire d'activité actuelle de la
MB (BDCAF), y compris le score de l'indice d'activité actuelle de la MB (BDCAI), la perception de
l'activité de la maladie par le patient, la perception globale du clinicien de l'activité de la maladie et le
questionnaire sur la qualité de vie de la MB (QdV MB).
Mesure des ulcères buccaux
L'aprémilast 30 mg deux fois par jour a entraîné une amélioration significative des ulcères buccaux,
comme le démontre l'ASC pour le nombre d'ulcères buccaux de la référence à la semaine 12
(p < 0,0001), comparativement au placebo.
Des améliorations significatives dans d'autres mesures des ulcères buccaux ont été démontrées à la
semaine 12.
Tableau 6. Réponse clinique des ulcères buccaux à la semaine 12 dans l'étude RELIEF
(population ITT)
Aprémilast

Placebo
30 mg 2x/j
Critère d'évaluationa
N = 103
N = 104
ASCb pour le nombre d'ulcères buccaux de l'initiation à la
Moyenne des Moyenne des MC
semaine 12 (IM)
MC
129,54
Changement par rapport à l'initiation dans la douleur des ulcères
22
Mo 2,14
yen
ne des Moyenne des MC
buccaux telle que mesurée par l'EVAc à la semaine 12 (MMRM)
MC
-42,7
-18,7
Proportion de sujets ayant atteint la résolution des ulcères
buccaux (absence d'ulcère buccal) à la semaine 6, et qui restent
sans ulcère buccal à chaque visite pendant au moins 6 semaines
4,9 %
29,8 %
supplémentaires au cours de la phase de traitement de 12
semaines contrôlée par placebo
Temps médian (en semaines) avant la résolution des ulcères
8,1 semaines
2,1 semaines
buccaux pendant la phase de traitement contrôlée par placebo
Proportion de sujets présentant une réponse complète des ulcères
22,3 %
52,9 %
buccaux à la semaine 12 (INR)
Proportion de sujets présentant une réponse partielle des ulcères
47,6 %
76,0 %
buccaux
d à la semaine 12 (INR)
ITT = intention de traiter ; MC = moindres carrés ; IM = imputation multiple ; MMRM = modèle à effets mixtes
pour mesures répétées (mixed-effects model for repeated measures) ; INR = imputation des non-répondeurs ;
2x/j = deux fois par jour.
a Valeur p < 0,0001 pour tous les aprémilast vs placebo.
b ASC = aire sous la courbe.
c EVA = échelle visuelle analogique ; 0 = aucune douleur, 100 = la pire douleur possible.
d Réponse partielle des ulcères buccaux = nombre d'ulcères buccaux réduits de 50 % après l'initiation
(analyse exploratoire) ; valeur p nominale ­ < 0,0001.
Parmi les 104 patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour,
75 patients (environ 72 %) ont continué à suivre ce traitement à la semaine 64. Une réduction
significative du nombre moyen d'ulcères buccaux et de la douleur liée aux ulcères buccaux a été
observée dans le groupe de traitement de l'aprémilast 30 mg deux fois par jour comparativement au
groupe de traitement du placebo à chaque visite, dès la semaine 1, jusqu'à la semaine 12 pour le
nombre d'ulcères buccaux (p 0,0015) et pour la douleur liée aux ulcères buccaux (p 0,0035). Chez
les patients qui ont été traités de façon continue avec l'aprémilast et qui sont restés dans l'étude, les
améliorations des ulcères buccaux et la réduction de la douleur des ulcères buccaux se sont maintenues
jusqu'à la semaine 64 (figures 2 et 3).
Parmi les patients initialement randomisés à l'aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont restés dans
l'étude, les proportions de patients ayant obtenu une réponse complète et une réponse partielle des
ulcères buccaux se sont maintenues jusqu'à la semaine 64 (53,3 % et 76,0 % respectivement).


Figure 2.
Nombre moyen d'ulcères buccaux par point temporel jusqu'à la semaine 64
(population ITT ; DO)
x

ccau
u
b
es
cèr
l
u
'
d

yen
mo
e
r
mb
o
N
Temps (semaines)
Suivi
Semaines
0 1 2 4 6 8 10 12
16
28
40
52
64 Suivi
103 98 97 93 91 86 83 82
83
78
73
70
67
82
Placebo, n (moyenne)
(3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0)
(0,7)
(0,8)
(0,7)
(1,1)
(0,8)
(2,0)
104 101 101 101 98 94 94 97
95
92
85
79
75
85
APR 30 2x/j n (moyenne)
(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1)
(0,9)
(0,9)
(0,9)
(0,9)
(1,4)
(2,5)

ITT = en Intention de Traiter (intent-to-treat) ; DO = Données Observées.
APR 30 BID= aprémilast 30 mg deux fois par jour.
Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients du groupe de
traitement placebo sont passés à l'APR 30 BID à la semaine 12.
Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que les patients
avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.
Figure 3.
Changement moyen de la douleur des ulcères buccaux par rapport à la référence
sur une échelle visuelle analogique, par point temporel jusqu'à la semaine 64 (population ITT ;
DO)


r
eu
l
u
o
d
a
l
e
d


x
yen
ccau
mo
u
t
b
es
r
emen
g
cè
l
u
an
h
es
C
d
Temps (semaines)
Suivi
Semaines
1 2 4 6 8 10 12
16
28
40
52
64 Suivi
95 96 91 90 85 82 81
82
77
73
70
68 81
Placebo, n (moyenne)
(-15,5) (-17,0) (-16,3) (-14,9) (-20,9) (-24,3) (-19,1)
(-44,8)
(-40,6)
(-39,8)
(-38,3)
(-41,0) (-19,7)

95 97 99 97 92 93 95
94
91
84
78
75 84
APR 30 2x/j n (moyenne)
(-26,1) (-39,4) (-40,7) (-36,8) (-41,0) (-43,4) (-42,5)
(-42,1)
(-41,9)
(-43,5)
(-42,4)
(-34,3) (-19,3)
APR 30 BID = aprémilast 30 mg deux fois par jour ; ITT = en Intention de Traiter (intent to treat) ; DO = Données Observées
Remarque : placebo ou APR 30 BID indique le groupe de traitement dans lequel les patients ont été randomisés. Les patients du groupe de
traitement placebo sont passés à l'APR 30 BID à la semaine 12.
Le point temporel du suivi a eu lieu 4 semaines après que les patients avaient terminé la semaine 64 ou 4 semaines après que les patients
avaient arrêté le traitement avant la semaine 64.
Améliorations de l'activité globale de la maladie de Behçet
Comparativement au placebo, l'aprémilast 30 mg deux fois par jour, , a entraîné une réduction
significative de l'activité globale de la maladie, comme le démontre le changement moyen à la
semaine 12 par rapport à l'inititation dans le BSAS (p < 0,0001) et le BDCAF (BDCAI, perception de
l'activité de la maladie par le patient et perception globale du clinicien de l'activité de la maladie ;
valeurs p 0,0335 pour les trois composantes).
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour et qui
sont restés dans l'étude, les améliorations (changement moyen par rapport à l'inititation) du BSAS et
du BDCAF se sont maintenues à la semaine 64.
Améliorations de la qualité de vie
L'aprémilast 30 mg deux fois par jour, comparativement au placebo, a entraîné une amélioration
significativement plus importante de la qualité de vie (QdV) à la semaine 12, comme le démontre le
questionnaire sur la QdV de la MB (p = 0,0003).
Chez les patients initialement randomisés pour recevoir l'aprémilast 30 mg deux fois par jour qui sont
restés dans l'étude, l'amélioration de la QdV de la MB s'est maintenue à la semaine 64.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
L'aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73 %; la
concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en un temps (tmax) médian d'environ
2,5 heures. La pharmacocinétique de l'aprémilast est linéaire, avec une augmentation
dose-proportionnelle de l'exposition systémique dans l'éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour.
L'accumulation est minimale lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour; elle est d'environ
53 % chez les volontaires sains et de 68 % chez les patients atteints de psoriasis en cas
d'administration deux fois par jour. L'administration avec des aliments ne modifie pas la
biodisponibilité et l'aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison de l'aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 68 %. Le volume de
distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.
Biotransformation
L'aprémilast est fortement métabolisé par les voies du CYP et par d'autres voies incluant oxydation,
hydrolyse et conjugaison, ce qui permet de penser qu'il est peu probable que l'inhibition d'une seule
voie d'élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de
l'aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et
du CYP2A6. Après administration orale, l'aprémilast est le principal composant en circulation.
L'aprémilast est fortement métabolisé, 3 % et 7 % seulement de la molécule mère étant éliminés sous
forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite inactif en
circulation est le glucuroconjugué de l'aprémilast O-déméthylé (M12). L'aprémilast étant un substrat
du CYP3A4, l'exposition à l'aprémilast est diminuée en cas d'administration concomitante avec la
rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4.
L'aprémilast n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par
conséquent, il est peu probable que l'aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats
des isoenzymes CYP modifie l'exposition aux substances actives qui sont métabolisées par ces voies
ni leur clairance.
L'aprémilast est un substrat et un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (CI50 > 50 µM) in vitro;
cependant, il n'est pas attendu d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives dues à la
P-gp.
In vitro, l'aprémilast n'a pas ou que peu d'effet inhibiteur (CI50 > 10 µM) sur les transporteurs
d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, sur le transporteur de cations organiques (OCT)2, sur les
protéines de transport des anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3 ou sur la protéine de résistance
du cancer du sein (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein) et n'est pas un substrat de ces
transporteurs. Par conséquent, des interactions cliniquement pertinentes sont peu probables en cas
d'administration concomitante de l'aprémilast avec des médicaments qui sont des substrats ou des
inhibiteurs de ces transporteurs.
Élimination
La clairance plasmatique de l'aprémilast est en moyenne d'environ 10 L/h chez les volontaires sains,
avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast
radiomarqué, environ 58 % et 39 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces
respectivement, 3 % et 7 % environ de la dose radioactive étant récupérés sous forme d'aprémilast
inchangé dans les urines et les fèces respectivement.
Patients âgés
L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés. Chez les sujets âgés (65 à 85 ans),
l'ASC de l'aprémilast est plus élevée d'environ 13 % et la Cmax d'environ 6 % que chez les sujets
jeunes (18 à 55 ans). Les données pharmacocinétiques chez les patients âgés de plus de 75 ans inclus
dans les études cliniques sont limitées. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients âgés.
Insuffisance rénale
La PK de l'aprémilast n'est pas significativement différente chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère ou modérée et chez les volontaires sains appariés (N = 8 dans chaque
groupe). Les résultats confirment qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg
une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 ou
ClCr < 30 mL/min). Après administration d'une dose unique de 30 mg d'aprémilast chez 8 patients
présentant une insuffisance rénale sévère, l'ASC et la Cmax de l'aprémilast ont été augmentées
d'environ 89 % et 42 % respectivement.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas modifiée en cas
d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique.
5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de
toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas
été mis en évidence de potentiel d'irritation cutanée, d'immunotoxicité ou de phototoxicité.
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Dans une étude de fertilité chez la souris mâle, l'aprémilast administré par voie orale aux doses de 1,
10, 25 et 50 mg/kg/jour n'a pas eu d'effet sur la fertilité ; la dose sans effet nocif observé (NOAEL)
sur la fertilité mâle était supérieure à 50 mg/kg/jour (3 fois l'exposition clinique).
Dans une étude de fertilité et de toxicité pour le développement embryo-foetal combinée menée chez la
souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, un allongement des cycles oestraux
et une augmentation de la durée d'accouplement ont été observés aux doses 20 mg/kg/jour ; malgré
cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de gestation n'ont pas été affectés. La dose sans
effet observé (NOEL) sur la fertilité femelle était de 10 mg/kg/jour (1,0 fois l'exposition clinique).
Développement embryo-foetal
Dans une étude de fertilité et de toxicité sur le développement embryo-foetal combinée menée chez la
souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, des augmentations du poids absolu
et/ou relatif du coeur des mères ont été constatées aux doses de 20, 40 et 80 mg/kg/jour. Une
augmentation du nombre de résorptions précoces et une diminution du nombre d'os tarsaux ossifiés
ont été observées aux doses de 20, 40 et 80 mg/kg/jour. Une diminution du poids des foetus et un
retard d'ossification de l'os supraoccipital du crâne ont été observés aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour.
Chez la souris, la NOEL en termes de toxicité maternelle et sur le développement était de
10 mg/kg/jour (1,3 fois l'exposition clinique).
Dans une étude de toxicité pour le développement embryonnaire et foetal chez le singe,
l'administration par voie orale de doses de 20, 50, 200 et 1 000 mg/kg/jour a induit une augmentation
dose-proportionnelle des pertes prénatales (avortements) aux doses 50 mg/kg/jour; il n'a pas été
observé d'effet lié au médicament étudié sur les pertes prénatales à la dose de 20 mg/kg/jour (1,4 fois
l'exposition clinique).
Développement pré- et postnatal
Dans une étude du développement pré- et postnatal, l'aprémilast a été administré par voie orale à des
souris gestantes aux doses de 10, 80 et 300 mg/kg/jour du 6e jour de gestation (JG) au 20e jour
d'allaitement. Des réductions du poids et de la prise de poids des mères et la mort d'un animal
associée à des difficultés de mise bas ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour. Des signes
physiques de toxicité maternelle associée à la mise bas ont également été observés chez deux souris
recevant chacune 80 et 300 mg/kg/jour. Une augmentation de la mortalité péri- et postnatale des petits
et une diminution du poids des petits pendant la première semaine d'allaitement ont été observées aux
doses 80 mg/kg/jour ( 4,0 fois l'exposition clinique). Il n'a pas été mis en évidence d'effets liés à
l'aprémilast sur la durée de la gestation, le nombre de souris gestantes à la fin de la période de
gestation, le nombre de souris ayant mis bas, ni d'effets sur le développement des petits après le
7e jour postnatal. Les effets sur le développement des petits observés pendant la première semaine de
la période postnatale étaient probablement liés à la toxicité de l'aprémilast pour les petits (diminution
du poids et de la viabilité) et/ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée d'absence de lait
dans l'estomac des petits). Tous les effets sur le développement ont été observés pendant la première
semaine de la période postnatale ; il n'a pas été constaté d'effets liés à l'aprémilast pendant les autres
périodes avant et après le sevrage, y compris sur la maturation sexuelle, le comportement,
l'accouplement, la fertilité et les paramètres utérins. Chez la souris, la NOEL en termes de toxicité
maternelle et pour la génération F1 a été de 10 mg/kg/jour (soit 1,3 fois l'aire sous la courbe clinique).
Études de cancérogenèse
Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de carcinogénicité liée
au traitement par l'aprémilast.


Études de génotoxicité
L'aprémilast n'est pas génotoxique. L'aprémilast n'a pas induit de mutations dans un test d'Ames ni
d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes de sang périphérique humain en culture en
présence ou absence d'activation métabolique. L'aprémilast n'a pas été clastogène dans le test in vivo
des micronoyaux chez la souris aux doses allant jusqu'à 2 000 mg/kg/jour.
Autres études
Il n'a pas été mis en évidence de potentiel d'irritation cutanée, d'immunotoxicité ou de phototoxicité.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Poly (alcool vinylique)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (3350)
Talc
Oxyde de fer rouge (E172)
Les comprimés de 20 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (E172).
Les comprimés de 30 mg contiennent également de l'oxyde de fer jaune (E172) et de l'oxyde de fer
noir (E172).

6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg comprimés pelliculés (étui d'initiation)
Plaquettes en PVC/aluminium contenant 27 comprimés pelliculés (4 x 10 mg, 4 x 20 mg, 19 x 30 mg).
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/aluminium contenant 14 comprimés pelliculés chacune, conditionnées en boîtes de
56 comprimés et 168 comprimés (30 mg).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg comprimés pelliculés (étui d'initiation)
EU/1/14/981/001
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/981/002 ­ boîte de 56 comprimés
EU/1/14/981/003 ­ boîte de 168 comprimés

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 janvier 2015
Date du dernier renouvellement : 23 août 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.












ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.













ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE












A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Étui portefeuille contenant les plaquettes d'initiation du traitement de 2 semaines

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Otezla 10 mg, comprimés pelliculés
Otezla 20 mg, comprimés pelliculés
Otezla 30 mg, comprimés pelliculés
aprémilast


2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg d'aprémilast.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Étui d'initiation du traitement
Chaque boîte de 27 comprimés pelliculés pour 2 semaines de traitement contient :
4 comprimés pelliculés de 10 mg
4 comprimés pelliculés de 20 mg
19 comprimés pelliculés de 30 mg

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Semaine 1
Semaine 2
Jour 1 - Jour 7

Jour 8 - Jour 14
Soleil comme symbole pour la dose du matin
Lune comme symbole pour la dose du soir
Se reporter à l'étui portefeuille pour connaître la dose quotidienne
QR code à intégrer
www.otezla-eu-pil.com

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/981/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Otezla 10 mg
Otezla 20 mg
Otezla 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN


MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette (Mentions imprimées directement sur l'étui portefeuille contenant la plaquette vierge).

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Otezla 10 mg comprimés
Otezla 20 mg comprimés
Otezla 30 mg comprimés
aprémilast

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Boîte
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
aprémilast


2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'aprémilast.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
56 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
QR code à intégrer
www.otezla-eu-pil.com

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/981/002 56 comprimés pelliculés
EU/1/14/981/003 168 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Otezla 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Otezla 30 mg comprimés
aprémilast

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE













B. NOTICE

Notice : Information du patient

Otezla 10 mg comprimés pelliculés
Otezla 20 mg comprimés pelliculés
Otezla 30 mg comprimés pelliculés
aprémilast

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce qu'Otezla et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Otezla
3.
Comment prendre Otezla
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Otezla
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Otezla et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce qu'Otezla

Otezla contient la substance active « aprémilast ». Celle-ci appartient à un groupe de médicaments
appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase 4, qui contribuent à diminuer l'inflammation.

Dans quels cas Otezla est-il utilisé

Otezla est indiqué dans le traitement des patients adultes qui présentent les affections suivantes :
·
Rhumatisme psoriasique actif ­ si vous ne pouvez pas utiliser d'autres types de médicaments
appelés « traitements de fond antirhumatismaux » (DMARDs - « Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs ») ou si le traitement par l'un de ces médicaments n'a pas été efficace.
·
Psoriasis en plaques chronique modéré à sévère ­ si vous ne pouvez pas utiliser l'un des
traitements suivants ou que l'un de ces traitements n'a pas été efficace :
-
photothérapie ­ un traitement au cours duquel certaines zones de la peau sont exposées à
des rayons UV ;
-
traitement systémique ­ un traitement qui affecte la totalité de l'organisme au lieu d'une
zone localisée seulement, par exemple la « ciclosporine », le « méthotrexate » ou le
« psoralène ».
·
Maladie de Behçet (MB) ­ pour traiter les ulcères de la bouche qui sont un symptôme courant
chez les personnes atteintes de cette maladie.

Qu'est-ce que le rhumatisme psoriasique

Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau.
Qu'est-ce que le psoriasis en plaques

Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau, qui peut provoquer l'apparition sur la peau de
plaques rouges, squameuses, épaisses, accompagnées de douleurs et de démangeaisons, et qui peut
également toucher le cuir chevelu et les ongles.

Qu'est-ce que la maladie de Behçet
La maladie de Behçet est un type rare de maladie inflammatoire qui touche de nombreuses parties du
corps. Le symptôme le plus courant est celui des ulcères dans la bouche.
Comment agit Otezla

En général, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis et la maladie de Behçet sont des affections à vie et
il n'existe pas actuellement de traitement curatif. Otezla agit en diminuant l'activité d'une enzyme
présente dans l'organisme appelée « phosphodiestérase 4 » qui est impliquée dans le processus
d'inflammation. En diminuant l'activité de cette enzyme, Otezla peut aider à contrôler l'inflammation
associée au rhumatisme psoriasique, au psoriasis et à la maladie de Behçet et donc réduire les signes et
symptômes de ces affections.
Dans le rhumatisme psoriasique, le traitement par Otezla entraîne une amélioration des articulations
gonflées et douloureuses et peut améliorer votre condition physique générale.
Dans le psoriasis, le traitement par Otezla entraîne une diminution des plaques cutanées et des autres
signes et symptômes de la maladie.
Dans la maladie de Behçet, le traitement avec Otezla réduit le nombre d'ulcères buccaux et peut les
arrêter complètement. Il peut également réduire la douleur associée.
Il a également été observé qu'Otezla améliore la qualité de vie des patients atteints de psoriasis, de
rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Behçet. Cela signifie que les répercussions de cette
maladie sur vos activités quotidiennes, vos relations et d'autres éléments devraient être moins
importantes qu'auparavant.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Otezla

Ne prenez jamais Otezla:
·
si vous êtes allergique à l'aprémilast ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Otezla.
Dépression et pensées suicidaires

Avertissez votre médecin avant de commencer à prendre Otezla si vous avez une dépression qui
s'aggrave avec des pensées suicidaires.
Vous ou votre aidant devez également informer immédiatement votre médecin de tout changement de
comportement ou d'humeur, de tout sentiment de dépression et de toute pensée suicidaire que vous
pourriez avoir après avoir pris Otezla.
Problèmes rénaux sévères

Si vous avez des problèmes rénaux sévères, votre dose sera différente - voir rubrique 3.
Si vous êtes en insuffisance
de poids
Parlez à votre médecin pendant que vous prenez Otezla si vous perdez du poids sans le vouloir.
Problèmes intestinaux
Si vous présentez une diarrhée, des nausées ou des vomissements sévères, parlez-en à votre médecin.
Enfants et adolescents

Otezla n'a pas été étudié chez les enfants et adolescents et son utilisation n'est donc pas recommandée
chez les enfants et adolescents âgés de 17 ans et moins.
Autres médicaments et Otezla
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de
plantes. La raison en est qu'Otezla peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent.
De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Otezla agit.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre Otezla si vous prenez l'un des
médicaments suivants:
·
rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose;
·
phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine, des médicaments utilisés dans le traitement des
crises convulsives et de l'épilepsie;
·
millepertuis, un médicament à base de plante utilisé pour traiter l'anxiété et la dépression
légères.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il existe peu de données concernant les effets d'Otezla chez la femme enceinte. Vous ne devez pas être
enceinte lorsque vous prenez ce médicament et vous devez utiliser une contraception efficace pendant
le traitement par Otezla.
On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel humain. Vous ne devez pas prendre Otezla
pendant l'allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Otezla n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Otezla contient du lactose.

Otezla contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3.
Comment prendre Otezla
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

·
Lorsque vous commencerez à prendre Otezla, vous recevrez un étui d'initiation du traitement,
qui contient toutes les doses indiquées dans le tableau ci-dessous.
·
Les plaquettes de l'étui d'initiation du traitement sont étiquetées de façon claire afin de garantir
que vous prenez le bon comprimé au bon moment.
·
Votre traitement débutera à une dose faible, qui sera augmentée progressivement pendant les
6 premiers jours de traitement.
·
L'étui d'initiation du traitement contient également suffisamment de comprimés pour 8 jours
supplémentaires à la dose recommandée (jours 7 à 14).
·
La dose recommandée d'Otezla est de 30 mg deux fois par jour lorsque la phase d'initiation du
traitement est terminée, soit une dose de 30 mg le matin et une dose de 30 mg le soir, à environ
12 heures d'intervalle, au cours ou en dehors des repas.
·
Cela représente une dose quotidienne totale de 60 mg. À la fin du jour 6, cette dose
recommandée sera atteinte.
·
Une fois la dose recommandée atteinte, les boîtes qui vous seront délivrées ne contiendront que
les comprimés dosés à 30 mg. Vous ne devrez suivre cette étape d'initiation de traitement
qu'une fois, même si vous recommencez le traitement.

Jour
Dose du matin
Dose du soir
Dose
quotidienne
totale
Jour 1
10 mg (comprimés roses)
Ne prenez pas de dose
10 mg
Jour 2
10 mg (comprimés roses)
10 mg (comprimés roses)
20 mg
Jour 3
10 mg (comprimés roses)
20 mg (comprimés marron) 30 mg
Jour 4
20 mg (comprimés marron)
20 mg (comprimés marron) 40 mg
Jour 5
20 mg (comprimés marron)
30 mg (comprimés beiges)
50 mg
À partir du jour 6 30 mg (comprimés beiges)
30 mg (comprimés beiges)
60 mg

Patients ayant des problèmes de reins sévères

Si vous avez des problèmes de reins sévères, la dose recommandée d'Otezla est de 30 mg
une fois par
jour (dose du matin). Votre médecin vous expliquera comment augmenter votre dose lorsque vous
commencerez à prendre Otezla.

Comment et à quel moment prendre Otezla

·
Otezla est pris par voie orale.
·
Les comprimés doivent être avalés entiers, de préférence avec de l'eau.
·
Vous pouvez prendre les comprimés au cours ou en dehors des repas.
·
Prenez Otezla à peu près à la même heure chaque jour, un comprimé le matin et un comprimé le
soir.
Si votre état ne s'est pas amélioré après six mois de traitement, adressez-vous à votre médecin.


Si vous avez pris plus d'Otezla que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus d'Otezla que vous n'auriez dû, consultez un médecin ou rendez-vous à l'hôpital
immédiatement. Prenez la boîte du médicament et cette notice avec vous.
Si vous oubliez de prendre Otezla

·
Si vous avez oublié de prendre une dose d'Otezla, prenez-la dès que vous vous en rendez
compte. S'il est presque l'heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la
prochaine dose au moment habituel.
·
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.


Si vous arrêtez de prendre Otezla

·
Vous devez continuer à prendre Otezla tant que votre médecin ne vous a pas dit d'arrêter.
·
N'arrêtez pas de prendre Otezla sans en parler d'abord à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.


4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets secondaires graves ­ dépression et pensées suicidaires

Informez immédiatement votre médecin de tout changement de comportement ou d'humeur, de tout
sentiment de dépression, de toute pensée suicidaire ou de tout comportement suicidaire (ce qui est peu
fréquent).
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :
·
diarrhée ;
·
nausées ;
·
céphalées;
·
infections des voies respiratoires supérieures telles que rhume, nez qui coule, infection des
sinus.
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
·
toux ;
·
douleurs dans le dos (dorsalgie) ;
·
vomissements ;
·
fatigue ;
·
douleur à l'estomac ;
·
perte d'appétit ;
·
selles fréquentes ;
·
difficultés pour dormir (insomnie) ;
·
indigestion ou brûlures d'estomac ;
·
inflammation et gonflement des bronches dans les poumons (bronchite) ;
·
rhume (rhinopharyngite) ;
·
dépression ;
·
migraine ;
·
céphalées de tension.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
·
éruption cutanée ;
·
urticaire ;
·
perte de poids ;
·
réaction allergique ;
·
saignements dans l'intestin ou l'estomac ;
·
idées ou comportements suicidaires.

Effets indésirables à fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
·
réaction allergique sévère (pouvant comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue, ou de la gorge qui peut provoquer des difficultés pour respirer ou avaler).
Si vous êtes âgé de 65 ans ou plus, vous avez peut-être un risque plus élevé de complications de type
diarrhée, nausées et vomissements sévères. Si vos problèmes intestinaux deviennent sévères, parlez-en
à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus
d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Otezla
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette, sur l'étui ou
sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
·
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage du médicament est
endommagé ou a été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Otezla

La substance active est l'aprémilast.
·
Otezla 10 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'aprémilast.
·
Otezla 20 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'aprémilast.
·
Otezla 30 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'aprémilast.
Les autres composants du noyau du comprimé sont : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,
croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
·
Le pelliculage contient : poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol (3350),
talc, oxyde de fer rouge (E172).
·
Le comprimé pelliculé de 20 mg contient également de l'oxyde de fer jaune (E172).
·
Le comprimé pelliculé de 30 mg contient également de l'oxyde de fer jaune (E172) et de
l'oxyde de fer noir (E172).

Comment se présente Otezla et contenu de l'emballage extérieur

Le comprimé pelliculé de 10 mg d'Otezla est un comprimé pelliculé rose en forme de losange portant
la mention « APR » gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face.
Le comprimé pelliculé de 20 mg d'Otezla est un comprimé pelliculé marron en forme de losange
portant la mention « APR » gravée sur une face et « 20 » sur l'autre face.
Le comprimé pelliculé de 30 mg d'Otezla est un comprimé pelliculé beige en forme de losange portant
la mention « APR » gravée sur une face et « 30 » sur l'autre face.
Présentations
·
L'étui d'initiation du traitement est un étui pliable contenant 27 comprimés pelliculés :
4 comprimés de 10 mg, 4 comprimés de 20 mg et 19 comprimés de 30 mg.
·
La boîte standard pour un mois de traitement contient 56 comprimés pelliculés de 30 mg.
·
La boîte standard pour trois mois de traitement contient 168 comprimés pelliculés de 30 mg.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pays-Bas
Fabricant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +
370 5 219 7474


Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +35
9 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +4
20 221 773 500
Tel.:
+36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen B.V.
Tlf: +45 39617500
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland
Nederland
AMGEN GmbH
Amgen B.V.
Tel: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500


Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +

372 586 09553
Tel: +47 23308000

Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217

España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.:
+48 22 581 3000

France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +3

3 (0)9 69 363 363
Tel: +351 21 4220606

Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +3
85 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49


Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +3
9 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +4
4 (0)1223 420305


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées et actualisées sur ce médicament sont disponibles en scannant avec un
smartphone le QR code figurant sur l'emballage extérieur. Les mêmes informations sont également
disponibles à l'adresse suivante: www.otezla-eu-pil.com.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.