Orladeyo 150 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orladeyo 150 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 150 mg de bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Gélule (19,4 mm × 6,9 mm) avec un corps blanc opaque portant l'impression «150» et une coiffe bleu
clair opaque portant l'impression «BCX».
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Orladeyo est indiqué pour la prévention de routine des crises récurrentes d'angioedème héréditaire
(AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de
150 mg de bérotralstat une fois par jour.
Doses oubliées
En cas d'oubli d'une dose de bérotralstat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans
excéder une dose par jour.
Orladeyo n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique pour les personnes âgées de plus de 65 ans n'est nécessaire (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est préférable
d'éviter l'utilisation de bérotralstat. Si un traitement est nécessaire, il convient d'envisager un suivi
approprié (par ex. ECG) (voir rubrique 4.4).
patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Par mesure de
précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de bérotralstat chez les patients atteints d'IRT (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère. L'utilisation de bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du bérotralstat chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Orladeyo est destiné à une utilisation par voie orale. La gélule peut être prise à n'importe quel moment
de la journée, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Informations générales
Orladeyo n'est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d'AOH ; il convient de commencer un
traitement individualisé à l'aide de médicaments de secours approuvés.
Il n'existe pas de données cliniques disponibles concernant l'utilisation de bérotralstat chez les
patients atteints d'AOH et présentant une activité normale de l'inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de bérotralstat chez les patients pesant
moins de 40 kg et il convient donc d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients.
Allongement de l'intervalle QT
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère peuvent développer une hausse
des concentrations sériques de bérotralstat, qui est associée à un risque d'allongement de
l'intervalle QT. Il convient d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d'allongement de
l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter d'utiliser le bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est
nécessaire, il convient d'envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de bérotralstat chez les patients
présentant des facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QT, comme les troubles
électrolytiques, un allongement de l'intervalle QT préexistant connu (acquis ou héréditaire), un âge
avancé (voir rubrique 4.2) ou une utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger
l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter l'utilisation de bérotralstat chez ces patients. Si un traitement
est nécessaire, il convient d'envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
Femmes en âge de procréer
Le bérotralstat peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux administrés par voie orale
nécessitant le CYP2C9 pour la transformation du promédicament en métabolite actif, comme le
devraient se tourner vers une autre méthode de contraception efficace, comme une méthode barrière,
des injections de progestérone ou une contraception hormonale combinée par voie orale (voir
rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le bérotralstat est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP).
Effets d'autres médicaments sur le bérotralstat
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
La ciclosporine, un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP, a fait augmenter la concentration maximale à
l'état d'équilibre (Cmax) du bérotralstat de 25 % et l'ASC du bérotralstat de 55 %. L'exposition au
bérotralstat peut augmenter avec l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP,
mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Un suivi étroit des événements indésirables est
recommandé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP.
Inducteurs de la P-gp et de la BCRP
Le bérotralstat est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inducteurs de la P-gp et de la BCRP (par
ex., rifampicine, millepertuis) peuvent faire baisser les concentrations plasmatiques de bérotralstat, ce
qui réduit l'efficacité du bérotralstat. L'utilisation d'inducteurs de la P-gp n'est pas recommandée avec
le bérotralstat.
Effets du bérotralstat sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Il augmente la Cmax et l'ASC du midazolam par
voie orale de 45 % et 124 % respectivement et la Cmax et l'ASC de l'amlodipine de 45 % et 77 %
respectivement. L'administration concomitante peut augmenter les concentrations d'autres
médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Se référer au résumé des caractéristiques du produit
(RCP) des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4, en
particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., ciclosporine, fentanyl). Des ajustements
posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique 5.2).
Substrats du CYP2D6
Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Il augmente la Cmax et l'ASC du
dextrométhorphane de 196 % et 177 % respectivement et la Cmax et l'ASC de la désipramine de 64 %
et 87 % respectivement. L'administration concomitante peut augmenter l'exposition à d'autres
médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Se référer au RCP des médicaments concomitants qui
sont principalement métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par
ex., thioridazine, pimozide) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi
thérapeutique (par ex., antidépresseurs tricycliques). Des ajustements posologiques peuvent être
nécessaires pour ces médicaments (voir rubrique 5.2).
Substrats du CYP2C9
Le bérotralstat est un inhibiteur faible du CYP2C9. Il augmente la Cmax et l'ASC du tolbutamide de
19 % et 73 % respectivement. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'utilisation
concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (par ex., le tolbutamide)
(voir rubrique 5.2).
Substrats du CYP2C19
Le bérotralstat n'est pas un inhibiteur du CYP2C19, puisque la Cmax et l'ASC de l'oméprazole n'ont
augmenté que de 21 % et 24 % respectivement. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en
cas d'utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par ex.,
l'oméprazole) (voir rubrique 5.2).
Le bérotralstat est un inhibiteur faible de la P-gp. Il augmente la Cmax et l'ASC de la digoxine, un
substrat de la P-gp, de 58 % et 48 % respectivement. Se référer au RCP des médicaments
concomitants qui sont des substrats de la P-gp, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par
ex., digoxine) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par
ex., dabigatran). Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments (voir
rubrique 5.2).
Contraceptifs oraux
L'administration de bérotralstat pendant l'utilisation de contraceptifs oraux n'a pas été étudiée. En tant
qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, le bérotralstat peut augmenter les concentrations des contraceptifs
oraux métabolisés par le CYP3A4. En tant qu'inhibiteur faible du CYP2C9, le bérotralstat peut réduire
l'efficacité des contraceptifs hormonaux nécessitant le CYP2C9 pour la transformation du
promédicament en métabolite actif, comme le désogestrel. Par conséquent, les femmes qui n'utilisent
qu'une contraception à base de désogestrel devraient se tourner vers une autre méthode de
contraception efficace, comme une méthode barrière, des injections de progestérone ou une
contraception hormonale combinée par voie orale (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par
bérotralstat et au moins un mois après la prise de la dernière dose. Le bérotralstat n'est pas
recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du bérotralstat chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur
la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le bérotralstat n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion de bérotralstat dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement avec Orladeyo en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans le cadre des études effectuées chez l'animal (voir
rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orladeyo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs abdominales (de toute localisation)
(reportées par 21 % des patients), la diarrhée (reportée par 15 % des patients) et les céphalées
(reportées par 13 % des patients). Les événements gastrointestinaux ont principalement été reportés au
cours de la première période de 1 à 3 mois d'utilisation d'Orladeyo (le jour médian d'apparition
correspondait au 66e jour pour les douleurs abdominales et au 45e jour pour la diarrhée) et se sont
résolus sans médicament malgré la poursuite du traitement par Orladeyo. La quasi-totalité (99 %) des
événements de douleur abdominale étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,5 jours
(IC à 95 % : 2-8 jours). La quasi-totalité (98 %) des événements de diarrhée étaient légers ou modérés,
avec une durée médiane de 3,2 jours (IC à 95 % : 2-8 jours).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
La sécurité d'Orladeyo a été évaluée dans le cadre d'études cliniques à long terme portant sur
381 patients atteints d'AOH (des études non contrôlées ouvertes et des études contrôlées contre
placebo en aveugle). Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes
MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les
effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Tableau 1 : Effets indésirables observés lors des études cliniques
Classe de systèmes d'organes Fréquence
Effets indésirables
Affections du système nerveux Très fréquent
Céphaléesa
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominaleb, diarrhéec
Fréquent
Vomissements, reflux gastro-oesophagien,
flatulences
Affections de la peau et du
Fréquent
Rash
tissu sous-cutané
Investigationsd
Fréquent
Hausse des ALAT, hausse des ASAT
a Inclut les événements de céphalées et de céphalées d'origine sinusale.
b Inclut les événements de douleur abdominale, de gêne abdominale, de douleur abdominale haute, de
douleur abdominale basse, de gêne épigastrique, d'abdomen sensible.
c Inclut les événements de diarrhée, de selles molles, de selles fréquentes.
d Des élévations des tests de la fonction hépatique, qui ont généralement connu une amélioration avec
ou sans interruption du bérotralstat, ont été observées chez certains patients, principalement ceux
ayant interrompu une androgénothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement par
Orladeyo. Il convient d'éviter l'arrêt brutal d'une androgénothérapie immédiatement avant de
commencer à prendre Orladeyo.
Population pédiatrique
La sécurité d'Orladeyo a été évaluée dans le cadre d'études cliniques portant sur un sous-groupe de
28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Le profil de sécurité
était comparable à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques. Il n'existe pas d'informations
disponibles permettant d'identifier les signes et symptômes potentiels de surdosage. Si des symptômes
devaient survenir, un traitement symptomatique est recommandé. Aucun antidote n'est disponible.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour
l'angioedème héréditaire, code ATC : B06AC06
Mécanisme d'action
Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une
protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la
bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints
d'AOH en raison d'une déficience ou d'un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de
l'activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de
l'activité de la kallikréine plasmatique et de la libération de bradykinine, causant des crises d'AOH
consistant en un gonflement (angioedème).
Électrophysiologie cardiaque
À la Cmax du bérotralstat à l'état d'équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour,
l'intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l'IC à 90 % de 6,8 ms), ce
qui est inférieur au seuil d'inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par
jour, les expositions à l'état d'équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de
150 mg et l'intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l'étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.
Étude NCT 03485911
Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d'AOH de
type I ou II ayant connu au moins deux crises confirmées par l'investigateur dans les 8 premières
semaines de la période de rodage et ayant pris au moins une dose du traitement faisant l'objet de
l'étude. Neuf des patients avaient 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois
groupes parallèles de traitement, stratifiés par taux de crises de référence selon un ratio de 1/1/1
(bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la
nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de
24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient
caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise
d'angioedème laryngé ont été rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement
prophylactique à long terme. Le taux médian de crises au cours de la période prospective de rodage
(taux de crises de référence) était de 2,9 par mois. Par les patients inclus, 70 % présentaient un taux de
crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l'AOH avant d'intégrer
l'étude ; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les
crises d'AOH.
rubrique 4.4). L'utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n'a pas entraîné d'effet
indésirable identifiable.
Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du taux de crises
d'AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur
laquelle se basait le critère d'évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de
réduction des crises d'AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que
soit le taux de crises au cours de la période de rodage.

Tableau 2 : Réduction du taux de crises d'AOH chez la population en ITT sous bérotralstat à
150 mg
Résultat
Bérotralstat 150 mg
Placebo
(n = 40)
(n = 40
a)

Taux sur
Pourcentage de
Valeur
Taux sur
28 jours
réduction par
de p
28 jours
rapport au
placebo
(IC à 95 %)
Taux de crises d'AOH
1,31
44,2 % (23,0 ;
59,5)
< 0,001
2,35
a L'un des patients dans l'analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais
n'a pas été traité.
La réduction du taux de crises s'est maintenue pendant 24 semaines, comme le montre la figure 1.

Figure 1 : Taux de crises d'AOH par mois au cours de la période de traitement de 24 semaines
par bérotralstat à 150 mg (n = 40) ou par placebo (n = 40)
ar
p
ées
c
o
n
f
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m
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te
(
o
y
e
n
(
+
/
-
E
T
M
T
a
u
x
m
bérotralstat 150 mg
placebo

Valeur de
1
2
3
4
5
6
référence

Mois
bérotralstat 150 mg N = 40
37
37
37
37
37
37
Placebo N = 39
39
38
37
36
34
34
ETM : erreur-type de la moyenne
Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont connu une réduction supérieure ou
égale à 50 % de leur taux de crises d'AOH par rapport à la valeur de référence, contre 25 % des
patients sous placebo.
standard des crises aiguës de 49,2 % (IC à 95 % : 25,5 % ; 65,4 %) par rapport au placebo (taux sur
28 jours : 1,04 contre 2,05).
Qualité de vie liée à la santé
Les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat ont connu une amélioration du score total et des scores
de domaine (fonctionnement, fatigue/humeur, peur/honte et nutrition) du questionnaire sur la qualité
de vie avec un angioedème (AE-QoL) par rapport au groupe sous placebo, comme le montre le
tableau 3. Une réduction de 6 points est considérée comme une amélioration cliniquement
significative. Le score de fonctionnement a connu l'amélioration la plus marquée.

Tableau 3 : Modification du score AE-QoL* ­ bérotralstat par rapport au placebo à la
semaine 24
Modification de moyenne des MC
Différence de moyenne
(ET) par rapport à la valeur de
des MC par rapport au

référence à la semaine 24
placebo
Bérotralstat
(IC à 95 %)
150 mg
Placebo
Score total AE-QoL
-14,6 (2,6)
-9,7 (2,6)
-4,90
(-12,23 ; 2,43)
Score de fonctionnement
-19,5 (3,4)
-10,4 (3,4)
-9,10
(-18,58 ; 0,38)
Score de fatigue/humeur
-11,3 (3,2)
-9,2 (3,3)
-2,16
(-11,35 ; 7,03)
Score de peur/honte
-15,4 (3,2)
-10,5 (3,3)
-4,96
(-14,05 ; 4,13)
Score de nutrition
-8,8 (3,0)
-6,1 (3,1)
-2,68
(-11,27 ; 5,92)
AE-QoL = Questionnaire sur la qualité de vie avec un angioedème ; IC = intervalle de confiance ;
MC = moindres carrés ; ET = écart-type
* Des scores plus bas indiquent une amélioration de la qualité de vie (troubles moins importants).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins
de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le taux de crises durant l'étude étaient
semblables à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l'efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n'ont
pas été établies.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le
traitement de l'angioedème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints
d'angioedème héréditaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
À la suite de l'administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour, la Cmax et l'aire sous la
courbe sur l'intervalle posologique (ASCtau) sont de 158 ng/mL (plage : 110 à 234 ng/mL) et de
2 770 ng*h/mL (plage : 1 880 à 3 790 ng*h/mL), respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques
du bérotralstat chez les patients atteints d'AOH sont semblables à celles chez les personnes saines.
L'exposition au bérotralstat (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle à la dose et
l'état d'équilibre est atteint aux jours 6 à 12.
Aucune différence au niveau de la Cmax et de l'ASC du bérotralstat n'a été observée suite à
l'administration au cours d'un repas riche en graisses. Le tmax médian a cependant été retardé de
3 heures, passant de 2 heures (à jeun) à 5 heures (avec nourriture, plage : 1 à 8 heures). Le bérotralstat
doit être administré avec des aliments afin de limiter les événements indésirables gastro-intestinaux.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 99 %. Après une dose unique de 300 mg
de bérotralstat radiomarqué, le ratio sang/plasma était d'environ 0,92. À l'état d'équilibre, la moyenne
géométrique (%CV) du Vd/F était de 3 123 L (40 %) pour le bérotralstat à 150 mg une fois par jour.
Biotransformation
Le bérotralstat est métabolisé par le CYP2D6 et par le CYP3A4 avec un faible renouvellement
in vitro. Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le bérotralstat
représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale, avec 8 métabolites, représentant chacun entre
1,8 % et 7,8 % de la radioactivité totale. Les structures de 5 des 8 métabolites sont connues. On ne sait
pas si l'un des métabolites est pharmacologiquement actif.
Le bérotralstat à la dose de 150 mg administrée une fois par jour est un inhibiteur modéré du CYP2D6
et du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9. Le bérotralstat n'est pas un inhibiteur du CYP2C19.
Le bérotralstat au double de la dose recommandée est un inhibiteur faible de la P-gp et n'est pas un
inhibiteur de la BCRP.
Élimination
Après une dose unique de 150 mg, la demi-vie médiane du bérotralstat était d'environ 93 heures
(plage: 39 à 152 heures).
Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, environ 9 % ont été excrétés dans
l'urine (3,4 % sous forme inchangée ; plage : 1,8 % à 4,7 %) et 79 % ont été excrétés dans les selles.
Des analyses supplémentaires ont indiqué qu'environ 50 % de la fraction récupérée dans les selles
correspondait à du bérotralstat sous forme inchangée.
Populations particulières
Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le sexe et la race n'avaient pas
d'incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bérotralstat. La masse
corporelle a été identifiée comme une co-variable décrivant la variabilité de la clairance et du volume
de distribution, entraînant une exposition plus élevée (ASC et Cmax) chez les patients au poids plus bas.
Cette différence n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement
posologique n'est recommandé pour ces personnes.
Population pédiatrique
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population qui incluaient des patients pédiatriques
âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg, l'exposition à l'état d'équilibre suite à une
administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour était légèrement supérieure (29 % plus
élevée) à l'exposition des adultes, avec une moyenne géométrique estimée (CV%) de l'ASCtau de
2 515 (38,6) ng*h/mL. Cette différence n'est cependant pas considérée comme cliniquement
significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients pédiatriques âgés de
12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques d'une dose orale unique de 200 mg de bérotralstat ont été étudiées
chez des patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min). Par rapport à
Cmax était 39 % plus élevée, tandis qu'aucune différence n'a été observée pour l'ASC. Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère risquent un allongement de
l'intervalle QT. Il est préférable d'éviter l'utilisation de bérotralstat chez ces patients.
Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d'une insuffisance rénale
nécessitant une hémodialyse n'ont pas été étudiées. Vu le taux de liaison élevé du bérotralstat avec les
protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il soit éliminé par une hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques d'une dose orale unique de 150 mg de bérotralstat ont été étudiées
chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B ou C
de Child-Pugh). Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat sont restées inchangées chez les
patients atteints d'une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients présentant une fonction
hépatique normale. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, la Cmax a
augmenté de 77 %, tandis que l'ASC0-inf a augmenté de 78 %. Chez les patients atteints d'une
insuffisance hépatique sévère, la Cmax a augmenté de 27 %, tandis que l'ASC0-inf a diminué de 6 %.
L'augmentation estimée de l'intervalle QTcF moyen chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée à sévère allait jusqu'à 8,8 ms (borne supérieure de l'IC bilatéral à 90 % : 13,1 ms).
L'utilisation du bérotralstat devrait être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère (classes B ou C de Child-Pugh).
Patients âgés
Le bérotralstat n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 75 ans ; cependant, l'âge ne devrait
pas avoir d'incidence sur l'exposition au bérotralstat.

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études non cliniques de toxicologie chronique en administration répétée, une phospholipidose
(présence de macrophages vacuolisés spumeux) a été observée dans le foie de rats (par microscopie
électronique) et a été suspectée dans le foie, l'intestin grêle, les poumons, la rate et les tissus
lymphoïdes de rats et de singes, à des expositions cliniquement pertinentes. La pertinence clinique de
ces observations n'est pas connue.
Une dégénérescence/nécrose des myofibrilles squelettiques a été observée dans l'étude de 2 ans (sur
toute la durée de la vie) chez les rats. L'exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour
ces observations chez les rats correspondait à 4,5 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec
la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'homme.
Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée dans le cadre d'une étude de 6 mois sur les souris
transgéniques Tg rasH2. Dans le cadre de cette étude de carcinogénicité sur des souris, l'exposition
correspondait à 10 fois l'exposition obtenue (sur la base de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de
bérotralstat.
De rares cas de sarcomes du stroma endométrial et de sarcomes indifférenciés de la peau ont été
observés au cours d'une étude de 2 ans (sur toute la durée de vie) chez des rats auxquels du
bérotralstat a été administré à une exposition correspondant à 4,5 fois l'exposition obtenue (sur la base
de l'ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat. Ces observations ne sont pas concluantes,
avec une incidence légèrement plus élevée que dans les groupes témoins. La pertinence clinique de ces
observations n'est pas connue.
Le bérotralstat a traversé la barrière placentaire chez le rat et le lapin. Une étude sur le développement
embryo-foetal menée sur des rates gestantes, avec administration du bérotralstat à des expositions
de bérotralstat, n'a mis en évidence aucun effet délétère sur le foetus en développement. Il n'a pas été
réalisé de deuxième étude sur le développement embryo-foetal sur une espèce pertinente n'appartenant
pas aux rongeurs.
Le bérotralstat a été détecté dans le plasma des ratons au jour 14 de lactation à une concentration
correspondant à environ 5 % de la concentration plasmatique maternelle.
Le bérotralstat n'a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles à une
dose correspondant à 2,9 fois la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, sur une base de mg/m2.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Crospovidone (type A)
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Amidon prégélatinisé
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Carmin d'indigo (E 132)
Oxyde de fer noir (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Encre d'impression
Oxyde de fer noir (E 172)
Hydroxyde de potassium
Gomme-laque
Propylène glycol (E 1520)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PCTFE/PVC-alu dans une boîte en carton avec 7 gélules par plaquette
Présentation: 28 ou 98 gélules

Pas d'exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1544/001
EU/1/21/1544/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 30 avril 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus
Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


BOITE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orladeyo 150 mg, gélule
bérotralstat
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg de bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
28 gélules
98 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1544/001
EU/1/21/1544/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orladeyo
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orladeyo 150 mg, gélule
bérotralstat
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BioCryst Ireland Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE

B. NOTICE

Orladeyo 150 mg, gélule
bérotralstat
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce qu'Orladeyo et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orladeyo
3.
Comment prendre Orladeyo
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Orladeyo
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Orladeyo et dans quels cas est-il utilisé
Orladeyo est un médicament qui contient la substance active bérotralstat. Il est utilisé pour la
prévention des crises d'angioedème chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans présentant
un angioedème héréditaire.

Qu'est-ce qu'un angioedème héréditaire?
Un angioedème héréditaire est une maladie qui se manifeste dans certaines familles. Elle peut limiter
vos activités quotidiennes en causant des crises de gonflement et de douleur dans différentes parties de
votre corps, y compris :
·
vos mains et vos pieds
·
votre visage, vos paupières ou votre langue
·
votre larynx, ce qui rend la respiration difficile
·
vos organes génitaux
·
votre estomac et vos intestins

Comment Orladeyo agit-il?
En cas d'angioedème héréditaire, le sang présente un déficit de la protéine appelée C1inhibiteur, ou
cette protéine ne fonctionne pas correctement, ce qui entraîne un surplus de l'enzyme plasmatique
kallikréine, causant une hausse des taux de bradykinine dans la circulation sanguine. Le surplus de
bradykinine cause les symptômes de l'angioedème héréditaire. Le bérotralstat, la substance active
d'Orladeyo, bloque l'activité de la kallikréine plasmatique et réduit ainsi la bradykinine. Cela permet
de prévenir les gonflements et la douleur causés par l'angioedème héréditaire.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orladeyo

Ne prenez jamais Orladeyo
·
si vous êtes allergique au bérotralstat ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orladeyo si :
·
vous êtes atteint(e) d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, ce qui peut augmenter les
taux de bérotralstat dans le sang
·
vous êtes atteint(e) d'une insuffisance rénale sévère
·
vous êtes à risque de présenter une certaine anomalie du rythme cardiaque, connue sous le nom
d'allongement de l'intervalle QT
Traitez vos crises d'angioedème héréditaire à l'aide de vos médicaments de secours habituels sans
prendre de dose supplémentaire d'Orladeyo. On ne sait pas si Orladeyo fonctionne pour le traitement
immédiat des crises d'angioedème héréditaire.

Enfants et adolescents
Orladeyo n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans. En effet, Orladeyo n'a pas fait
l'objet d'études dans cette tranche d'âge.
Orladeyo n'a pas fait l'objet d'études chez les adolescents pesant moins de 40 kg.

Autres médicaments et Orladeyo
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Plus particulièrement, avant de prendre Orladeyo, informez votre médecin si vous prenez :
·
de la thioridazine ou du pimozide, des médicaments utilisés dans le traitement de troubles
mentaux
·
de l'amlodipine, un médicament utilisé pour traiter l'hypertension artérielle ou un certain type
de douleur thoracique appelé angine de poitrine
·
de la ciclosporine, un immunosuppresseur utilisé pour traiter des maladies graves de la peau et
les inflammations oculaires ou articulaires sévères
·
du dabigatran, un médicament anticoagulant
·
de la rifampicine, un médicament utilisé pour traiter la tuberculose ou d'autres infections
·
de la désipramine, du millepertuis et d'autres médicaments utilisés pour traiter la dépression
appelés antidépresseurs tricycliques
·
du dextrométhorphane, un médicament utilisé contre la toux
·
de la digoxine, un médicament utilisé pour traiter des problèmes cardiaques et les irrégularités
du rythme cardiaque
·
du fentanyl, un puissant antidouleur
·
du midazolam, un médicament utilisé pour traiter les troubles du sommeil et pour l'anesthésie
·
du tolbutamide, un médicament utilisé pour réduire la glycémie
·
des contraceptifs oraux, des médicaments utilisés pour éviter une grossesse
Orladeyo peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux, comme le désogestrel.
Par conséquent, les femmes qui n'utilisent qu'une contraception à base de désogestrel devraient
se tourner vers une autre méthode de contraception efficace, comme une méthode barrière, des
injections de progestérone ou une contraception hormonale combinée par voie orale.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il n'existe que peu d'informations sur l'utilisation d'Orladeyo pendant la grossesse et l'allaitement.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Orladeyo pendant la grossesse et
l'allaitement. Votre médecin vous parlera des bénéfices et des risques de la prise de ce médicament.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au
moins un mois après la prise de la dernière dose. Orladeyo n'est pas recommandé chez les femmes en
âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Orladeyo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
3.
Comment prendre Orladeyo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est
d'une gélule une fois par jour.
Orladeyo n'est pas recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Par mesure de précaution, ceci s'applique aussi aux patients sous dialyse.

Mode d'administration
Prenez la gélule avec de la nourriture et un verre d'eau à la même heure chaque jour, à n'importe quel
moment de la journée.

Si vous avez pris plus d'Orladeyo que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Orladeyo
Ne prenez pas de dose double pour compenser la gélule que vous avez oublié de prendre. Prenez la
dose oubliée dès que vous vous en souvenez, mais ne prenez pas plus d'une dose par jour.

Si vous arrêtez de prendre Orladeyo
Il est important de
prendre ce médicament de façon régulière,
aussi longtemps que votre médecin le
prescrit. N'arrêtez pas de le prendre sans l'accord de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Des effets indésirables peuvent apparaître aux fréquences suivantes :
Très fréquents, pouvant toucher plus d'une personne sur 10
·
maux de tête
·
maux d'estomac, y compris gêne abdominale (au ventre), abdomen sensible
·
diarrhée et selles fréquentes

Fréquents, pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10
·
vomissements
·
brûlures d'estomac
·
flatulences
·
les analyses de sang peuvent montrer une élévation des enzymes hépatiques appelées ALAT et
ASAT
·
éruption cutanée

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Orladeyo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Orladeyo
·
La substance active est le bérotralstat. Chaque gélule contient 150 mg de bérotralstat (sous
forme de dichlorhydrate).
·
Les autres composants sont :
-
amidon prégélatinisé, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de
magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E 171)
-
colorants : carmin d'indigo (E 132), oxyde de fer noir (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)
-
encre d'impression comestible : oxyde de fer noir (E 172), hydroxyde de potassium,
gomme-laque, propylène glycol (E 1520)

Les gélules d'Orladeyo présentent un corps blanc opaque portant l'impression «150» et une coiffe bleu
clair opaque portant l'impression «BCX» (19,4 mm × 6,9 mm). Elles sont conditionnées dans des
plaquettes en plastique/aluminium fournies dans une boîte en carton, avec 7 gélules par plaquette.
Présentation : 28 ou 98 gélules

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
·
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
BioCryst Ireland Limited
Block 4, Harcourt Centre, Harcourt Road, DUBLIN 2, D02HW77
Irlande
·
Fabricant
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus,
Stamullen,
Co. Meath, K32 YD60
Irlande

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.