Orkambi 150 mg - 188 mg gran. sachet
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 »
imprimée à l’encre noire sur une face.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm) portant la mention « 2V125 »
imprimée à l’encre noire sur une face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans
et plus, homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator)
(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
La prescription d’Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation
F508del
sur les deux allèles du
gène
CFTR.
2
Posologie
Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 ans et plus
6 à 11 ans
Âge
Dose
Deux comprimés de lumacaftor
100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
Deux comprimés de lumacaftor
200 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
Dose quotidienne totale
lumacaftor 400 mg/
ivacaftor 500 mg
lumacaftor 800 mg/
ivacaftor 500 mg
12 ans et plus
Le traitement peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être
pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir
rubrique 5.2).
Oubli d’une prise
En cas d’oubli d’une prise, s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise habituelle, la
dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de
6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Les
patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des
inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas
d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la
posologie doit être réduite à un comprimé par jour (100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les
patients âgés de 6 à 11 ans et 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de
12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor
atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne
recommandée.
Si le traitement est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours
par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un comprimé par jour
(100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 200 mg de
lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine
suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne
recommandée (voir rubrique 4.5).
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine
≤
30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh
classe A). En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la
posologie est recommandée.
Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de ce médicament en cas d’insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une
3
insuffisance hépatique sévère, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après
évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le
tableau 2.
Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant
une insuffisance hépatique
Insuffisance
hépatique
Adaptation de la posologie
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 6 à 11 ans
400 mg de lumacaftor +
500 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 12 ans et plus
800 mg de lumacaftor +
500 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 6 à 11 ans
300 mg de lumacaftor +
375 mg d’ivacaftor
Insuffisance hépatique
légère
(Child-Pugh classe A)
Pas d’adaptation de la
posologie
Insuffisance hépatique
modérée
(Child-Pugh classe B)
Patients âgés de 6 à 11 ans
2 comprimés de
100 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
100 mg/125 mg le soir (à
12 heures d’intervalle)
Patients âgés de 12 ans et
plus
2 comprimés de
200 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
200 mg/125 mg le soir (à
12 heures d’intervalle)
Patients âgés de 12 ans et plus
600 mg de lumacaftor +
375 mg d’ivacaftor
4
Insuffisance
hépatique
Adaptation de la posologie
Patients âgés de 6 à 11 ans
1 comprimé de
100 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
100 mg/125 mg le soir (à
12 heures d’intervalle)
ou
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 6 à 11 ans
200 mg de lumacaftor +
250 mg d’ivacaftor
ou
dose quotidienne plus faible
Insuffisance hépatique
sévère
(Child-Pugh classe C)
dose quotidienne plus faible
Patients âgés de 12 ans et
plus
1 comprimé de
200 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
200 mg/125 mg le soir (à
12 heures d’intervalle)
ou
dose quotidienne plus faible
Patients âgés de 12 ans et plus
400 mg de lumacaftor +
250 mg d’ivacaftor
ou
dose quotidienne plus faible
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers sans être croqués,
fractionnés ou dissouts.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients hétérozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation
F508del
sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner
l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à
l’ivacaftor
in vitro
(voir rubrique 5.1).
Patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène
CFTR
L’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose
porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène
CFTR
sur un allèle, avec ou sans
la mutation
F508del
sur l’autre allèle. L’exposition systémique de l’ivacaftor étant significativement
5
diminuée lorsque celui-ci est administré en association avec le lumacaftor, l’association
lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires
Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration
anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. Des
événements respiratoires graves, pouvant entraîner l’arrêt du traitement, ont été observés plus
fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de
la valeur théorique. L’expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance
supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique 4.8). Une
diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du
traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. En l’absence de données, l’instauration du traitement
par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est
pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients
pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec
éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été
rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation
hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients
atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par
l’association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l’association lumacaftor/ivacaftor doit être
utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru.
La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir
rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Effets indésirables hépatobiliaires
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la
bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant
l’association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus
fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).
Le risque d’atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser
un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par
l’association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une
fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des ALAT, des ASAT ou de la
bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la
bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale
[LSN]
ou ALAT ou ASAT
> 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l’association
lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à
normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les
patients doivent être étroitement suivis afin qu’une progression clinique puisse être détectée. La
décision d’une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au
bénéfice attendu (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
6
Interactions avec d’autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’association avec des substrats du CYP3A à
forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par
des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception
efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique 4.5).
Inducteurs puissants du CYP3A
L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante
avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis
[Hypericum
perforatum])
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant
une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Cataractes
Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés
chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et par l’ivacaftor en
monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une
corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l’imputabilité de l’ivacaftor ne peut être
formellement exclu (voir rubrique 5.3). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement
sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l’association
lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés
L’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients greffés. En l’absence de
données, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les
interactions avec les immunosuppresseurs.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Compte tenu de l’exposition systémique et des doses préconisées, le risque d’interactions est considéré
comme similaire pour tous les dosages et formes pharmaceutiques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu’il est administré en monothérapie. D’autres médicaments administrés de façon concomitante
peuvent avoir des effets sur l’association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et d’itraconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais a augmenté de
4,3 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor. Du fait de l’effet inducteur du lumacaftor sur le
CYP3A, l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner
7
d’exposition systémique plus élevée de l’ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaftor
est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les
12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des
médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant,
en cas d’instauration du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant
des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation d’inhibiteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur
puissant du CYP3A, n’a eu qu’un effet minimal sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais l’aire
sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante
de l’association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inducteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec
l’association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir
rubrique 4.4).
Substrats de la P-gp
Des études
in vitro
ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur
la P-gp. De plus, une étude clinique menée avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor
est un faible inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la P-gp (par exemple digoxine) peut modifier leur
exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n’ont pas été étudiées
in vivo.
Des études
in vitro
semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également
été observée
in vitro.
De plus, des études
in vitro
semblent indiquer que l’ivacaftor peut inhiber le
CYP2C9. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor peut
modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9,
diminuer l’exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante
l’exposition systémique des substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l’association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études
in vitro
montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP –
Breast Cancer Resistance Protein).
L’administration concomitante d’Orkambi avec des
médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le
lumacaftor inhibe les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont
des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui sont
des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de
8
ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3 et
des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur d’OAT1 et
d’OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 3 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l’association lumacaftor/ivacaftor sur
d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor. Les
données présentées dans le tableau 3 sont issues principalement des études
in vitro.
Les
recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées
sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les
voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
Tableau 3 : Interactions avérées et autres interactions significatives potentielles –
Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec
d’autres médicaments
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus
pertinentes
Anti-allergiques :
montélukast
↔ LUM, IVA
↓
montélukast
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C8/2C9
Aucune adaptation de la dose de
montélukast n’est nécessaire. Seule une
surveillance clinique adaptée est
préconisée en cas d’administration
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique du montélukast,
ce qui peut entraîner une diminution de
son efficacité.
fexofénadine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ fexofénadine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Une adaptation de la dose de fexofénadine
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique de
la fexofénadine.
9
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antibiotiques :
clarithromycine,
télithromycine
Effet
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de la
clarithromycine, la
télithromycine sur
le CYP3A
↓
clarithromycine,
télithromycine
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas de mise en route d’un traitement par la
clarithromycine ou la télithromycine chez
des patients en cours de traitement par
l’association lumacaftor/ivacaftor.
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
réduite à 1 comprimé par jour pendant la
première semaine en cas d’instauration du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez
des patients en cours de traitement par la
clarithromycine ou la télithromycine.
L’utilisation d’un autre antibiotique, par
exemple l’azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition systémique de la
clarithromycine et de la télithromycine, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
érythromycine
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de
l’érythromycine sur
le CYP3A
↓
érythromycine
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Aucune adaptation de la posologie de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’administration concomitante avec
l’érythromycine.
L’utilisation d’un autre antibiotique, par
exemple l’azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition systémique de
l’érythromycine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
10
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antiépileptiques :
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne
Effet
↔ LUM
↓
IVA
liée à l’effet
inducteur de ces
antiépileptiques sur
le CYP3A
↓
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
Antifongiques :
itraconazole*,
kétoconazole,
posaconazole,
voriconazole
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antiépileptiques n’est pas recommandée.
Les expositions de l’ivacaftor et de
l’antiépileptique peuvent être
significativement diminuées, ce qui peut
entraîner une diminution de l’efficacité de
chacune des substances actives.
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’instauration d’un traitement par ces
antifongiques chez des patients en cours
de traitement par lumacaftor/ivacaftor.
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
réduite à 1 comprimé par jour pendant la
première semaine en cas d’instauration du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez
des patients en cours de traitement par ces
antifongiques.
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antifongiques n’est pas recommandée. Si
l’utilisation de ces médicaments est
nécessaire, les patients doivent être
surveillés étroitement afin de détecter
l’apparition d’infections fongiques sous
traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition de ces
antifongiques, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de ces
antifongiques sur le
CYP3A
↓ itraconazole,
kétoconazole,
voriconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
↓
posaconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les UGT
11
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
fluconazole
Effet
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur du
fluconazole sur le
CYP3A
↓
fluconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM ;
le fluconazole est
éliminé
essentiellement par
excrétion rénale
sous forme
inchangée ;
cependant, une
légère diminution
de l’exposition du
fluconazole a été
observée avec les
inducteurs
puissants.
↔ LUM, IVA
↓
ibuprofène
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C8/2C9
Commentaire clinique
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’administration concomitante avec le
fluconazole.
Une dose plus élevée de fluconazole peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
fluconazole, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Anti-inflammatoires :
ibuprofène
Une dose plus élevée d’ibuprofène peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition de
l’ibuprofène, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
12
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antimycobactériens :
rifabutine, rifampicine*,
rifapentine
Effet
↔ LUM
↓ IVA
liée à l’effet
inducteur des
antimycobactériens
sur le CYP3A
↓
rifabutine
lié à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antimycobactériens n’est pas
recommandée. Diminution de l’exposition
systémique de l’ivacaftor, ce qui peut
entraîner une diminution de l’efficacité de
lumacaftor/ivacaftor.
Une dose plus élevée de rifabutine peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique de
la rifabutine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Benzodiazépines :
midazolam, triazolam
↔ rifampicine,
rifapentine
↔ LUM, IVA
↓
midazolam,
triazolam
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
benzodiazépines n’est pas recommandée.
Diminution de l’exposition systémique du
midazolam et du triazolam, ce qui
entraînera une diminution de leur
efficacité.
Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient
administrés par voie orale, injectable,
transdermique ou par dispositif
implantable, ne doivent pas être
considérés comme une méthode de
contraception efficace en cas
d’administration concomitante avec le
lumacaftor/ivacaftor. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique des contraceptifs
hormonaux, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
Contraceptifs
hormonaux :
éthinylestradiol,
noréthistérone et autres
progestatifs
↓
éthinylestradiol,
noréthistérone et
autres progestatifs
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A et les
UGT
13
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Immunosuppresseurs :
ciclosporine,
évérolimus, sirolimus,
tacrolimus (utilisés après
une transplantation
d’organe)
Effet
↔ LUM, IVA
↓
ciclosporine,
évérolimus,
sirolimus,
tacrolimus
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
immunosuppresseurs n’est pas
recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor
diminuera l’exposition systémique de ces
immunosuppresseurs, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez
des patients greffés n’a pas été étudiée.
Inhibiteurs de la
pompe à protons :
ésoméprazole,
lansoprazole,
oméprazole
↔ LUM, IVA
↓
ésoméprazole,
lansoprazole,
oméprazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C19
↔ LUM
↓ IVA
liée à l’effet
inducteur du
millepertuis sur le
CYP3A
Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de
la pompe à protons peut être nécessaire
pour obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de ces inhibiteurs
de la pompe à protons, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis
n’est pas recommandée.
Produits de
phytothérapie :
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Diminution de l’exposition systémique de
l’ivacaftor pouvant entraîner une
diminution de l’efficacité du
lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
Antiarythmiques :
digoxine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓
digoxine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Les concentrations sériques de digoxine
doivent être surveillées et la dose doit être
adaptée pour obtenir l’effet clinique
attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
modifier l’exposition systémique de la
digoxine.
14
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Anticoagulants :
dabigatran
Effet
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ dabigatran
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Commentaire clinique
Une surveillance clinique appropriée est
requise en cas d’administration
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Une adaptation de la dose de dabigatran
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique du
dabigatran.
warfarine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ warfarine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
du LUM sur le
CYP2C9
↔ LUM, IVA
↓
citalopram,
escitalopram,
sertraline
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C19
↔
LUM, IVA
↓
bupropion
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP2B6
Une dose plus élevée de ces
antidépresseurs peut être nécessaire pour
obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de ces
antidépresseurs, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
Une dose plus élevée de bupropion peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
bupropion, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Le rapport normalisé international (INR)
doit être surveillé si l’administration
concomitante de warfarine et de
lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le
lumacaftor/ivacaftor peut modifier
l’exposition systémique de la warfarine.
Antidépresseurs :
citalopram,
escitalopram, sertraline
bupropion
Corticoïdes
systémiques :
méthylprednisolone,
prednisone
↔ LUM, IVA
↓
méthylprednisolone,
prednisone
lié à l’effet
induction du LUM
sur le CYP3A
Une dose plus élevée de ces corticoïdes
systémiques peut être nécessaire pour
obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de la
méthylprednisolone et de la prednisone, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
15
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antagonistes des
récepteurs H
2
:
ranitidine
Effet
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ ranitidine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
↔ LUM, IVA
↓
répaglinide
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les CYP3A/2C8
Commentaire clinique
Antidiabétiques
oraux :
répaglinide
Une adaptation de la dose de ranitidine
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique de
la ranitidine.
Une dose plus élevée de répaglinide peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
répaglinide, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Légende
: ↑
=
augmentation, ↓
=
diminution, ↔
= pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor.
* Au vu des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
Résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC)
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du THC ont été rapportés chez
des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier
les résultats.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur l’utilisation de l’association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte
sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et
l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la
reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor
pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le
lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
L’excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n’est pas
connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du
lumacaftor et de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l’enfant
allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit
d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte
le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme
qui allaite.
16
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l’ivacaftor sur la fertilité
humaine. Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices de performance de
reproduction chez des rats mâles et femelles. L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de
performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ivacaftor, l’une des substances actives d’Orkambi, a une influence mineure sur l’aptitude à conduire
des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir
rubrique 4.8).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement
par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des
symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques de phase III étaient :
dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et
nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des
transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines
(études 809-103 et 809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée
contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109),
homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR,
sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par
classe de systèmes d’organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en
monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par
fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de
survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les
patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Affections vasculaires
Affections du système
nerveux
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Fréquence de
survenue
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Effets indésirables
Rhinopharyngite*
Infections des voies respiratoires supérieures,
rhinite
Hypertension artérielle
Céphalées, sensations vertigineuses*
Encéphalopathie hépatique
†
Otalgie*, sensation anormale au niveau de
l’oreille*, acouphènes*, hyperhémie du
tympan*, trouble vestibulaire*
Congestion de l’oreille*
Congestion nasale, dyspnée, toux productive,
augmentation des expectorations
17
Classe de systèmes
d’organes
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquence de
survenue
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Respiration anormale, douleur oropharyngée,
congestion des sinus*, rhinorrhée, érythème
pharyngé*, bronchospasme
Douleur abdominale*, douleur abdominale
haute, diarrhée, nausées
Flatulences, vomissements
Augmentations des transaminases
Hépatite cholestatique‡
Rash
Règles irrégulières, dysménorrhée,
métrorragie, masse au niveau du sein*
Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée,
inflammation du sein*, gynécomastie*,
affection du mamelon*, douleur au niveau du
mamelon*, oligoménorrhée
Contamination bactérienne de l’expectoration*
Augmentation de la créatine kinase sanguine
Augmentation de la pression artérielle
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaftor en
monothérapie.
† 1 patient sur 738.
‡ 2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à
96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme
(étude 809-105) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de
24 semaines (voir rubrique 5.1).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant les études 809-103 et 809-104, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2% chez les patients
traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo.
L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le
lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le
lumacaftor/ivacaftor ont présenté des effets indésirables hépatiques graves avec des transaminases
élevées, associées pour 3 d’entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s’est nettement
amélioré chez tous les patients (voir rubrique 4.4).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui
recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une
détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et
encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours
suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor
(voir rubrique 4.4).
18
Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été
rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une
cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables respiratoires
Pendant les études 809-103 et 809-104, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne
thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités
par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces
effets indésirables était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement.
Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont
régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les
effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours d’une étude clinique de phase IIIb d’une durée de 24 semaines (étude 809-011
[partie
B]),
conduite en ouvert chez 46 patients âgés de 12 ans et plus et présentant une atteinte pulmonaire
avancée définie par un VEMS < 40 % de la valeur théorique (VEMS moyen initial : 29,1 % exprimé
en pourcentage de la valeur théorique)
[valeurs
extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’effets
indésirables respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sous-groupe de
28 patients chez lesquels le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor avait été instauré à la dose
entière (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le
traitement à une dose réduite (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à
2 semaines, puis augmentation jusqu’à la dose entière). Parmi les patients ayant commencé le
traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la dose entière, un patient a présenté un effet
indésirable respiratoire grave, la dose a été réduite chez trois patients et le traitement a été arrêté chez
trois autres. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables respiratoires graves, de réductions de dose ou
d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir
rubrique 4.4).
Troubles menstruels
Pendant les études 809-103 et 809-104, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée,
dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de
9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le
placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %)
(voir rubrique 4.5). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d’intensité légère ou modérée et sans
gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus
dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études 809-103 et 809-104, des effets indésirables en relation avec une augmentation de
la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738)
des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le
placebo.
Chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique
114 mmHg et diastolique 69 mmHg), les augmentations maximales de la pression artérielle systolique
moyenne et de la pression diastolique moyenne étaient respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par
rapport aux valeurs moyennes à l’inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs
moyennes à l’inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), les
augmentations maximales de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique
moyenne étaient respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à
l’inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle
systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de
19
3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu’elles étaient de
respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115),
161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 809-106 et 809-109) et 194 adolescents âgés de 12 à 17 ans
atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation
F508del
et traités par le lumacaftor/ivacaftor
dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 809-103 et
809-104.
Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les
patients adultes.
Les données de sécurité à long terme issues d’une étude d’extension de 96 semaines (étude 809-116)
menée chez 57 patients âgés de 2 ans et plus et homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
concordaient globalement avec les données de l’étude précédente de 24 semaines menée chez des
patients âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115) et avec les données de sécurité observées chez les patients
âgés de 6 à 11 ans.
Les données de sécurité à long terme issues d’une étude d’extension de 96 semaines menée chez
239 patients âgés de 6 ans et plus et homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
(étude 809-110) concordaient globalement avec les données des études précédentes de 24 semaines
menées chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106 et étude 809-109).
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 à 11 ans
Effets indésirables hépatobiliaires
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients
âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients.
Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le
lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients
présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été
arrêté définitivement.
Au cours de l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée
chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT
ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des
patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients
recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a
été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe
lumacaftor/ivacaftor et chez deux patients du groupe placebo.
Effets indésirables respiratoires
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 809-106) menée
chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de
l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Au cours de l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines
(étude 809-109) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur
théorique lors de l’inclusion), l’incidence des effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les
patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le
placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en
début de traitement lors des tests spirométriques successifs réalisés après administration de la dose. La
variation absolue de la valeur du VEMS mesuré avant l’administration de la dose et 4 à 6 heures après
était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La
diminution du VEMS observée après l’administration de la dose de traitement n’apparaissait plus à la
semaine 16.
20
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir
en cas de surdosage consiste en la surveillance de l’état clinique et des fonctions vitales du patient.
Les effets
indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥
5 %) avec une dose supérieure à la
dose thérapeutique comparativement à l’administration d’une dose thérapeutique étaient des
céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d’action
La protéine CFTR (Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
est un canal chlorure
présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation
F508del
affecte la
protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement
incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des
cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une
probabilité faible d’ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un
correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation
et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la
surface cellulaire. L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des
ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface
cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de
l’activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du
transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation
et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaftor potentialise son
activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en
association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle,
contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus.
Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR)
ont été traités par le
lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite
l’ajout d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation
F508del)
ont reçu le placebo. La
différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par
la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était
statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence
entre l’association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée
par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale
était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
21
Dans l’étude 809-109 (voir Efficacité et sécurité cliniques) menée chez des patients atteints de
mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR,
la différence entre la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés
[MC])
mesuré dans le groupe traité par l’association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était
de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du
taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l’association et le
groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à
95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor
administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II
en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés
de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et
dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur
initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à
95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après
l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de
la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été
observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l’administration. Après le jour 15, la
fréquence cardiaque n’était pas contrôlée pendant la période suivant l’administration de la dose dans
ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant
administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par
l’association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence
cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l’association
lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle
dans un essai clinique évaluant spécifiquement l’effet sur l’intervalle QT de l’administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg
une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation
F508del
du gène
CFTR
L’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose
homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
a été évaluée dans deux études cliniques
randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement
stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg
toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le
médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines,
en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs,
antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces
études étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en aveugle.
L’étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen :
25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS
moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique
[valeurs
extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L’étude 809-104 a
22
évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à
90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique
[valeurs
extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des
agents pathogènes tels que
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa
ou
Mycobacterium
abscessus
ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT,
PA, GGT
≥
3 x LSN ou bilirubine totale
≥
2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres
critères d’évaluation de l’efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur
théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse
corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du
domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic
Fibrosis Questionnaire-Revised)
à la semaine 24
par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative
≥
5 % du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le
nombre d’exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une
antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu’à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor
(tableau 5). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue
rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans
l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique,
par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes
les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, la sévérité de la
maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus
81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les
traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant
un VEMS ≥
40 % de la valeur théorique. Dans l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et
809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001)
chez ceux qui avaient
un VEMS ≥
40 % de la valeur théorique.
Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l’étude 809-103 et l’étude 809-104*
Étude 809-103
Étude 809-104
LUM 400 mg ttes
les 12 h/IVA
250 mg ttes les
12 h
(n = 187)
2,65
(P = 0,0011)
†
2,63
(P < 0,0001)
4,69
(P = 0,0009)
†
4,85
(P < 0,0001)
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg
ttes les 12 h/IVA
Placebo
250 mg ttes les
(n = 371)
12 h
(n = 369)
–
-0,39
(P < 0,3494)
–
-0,34
(P = 0,6375)
2,55
(P < 0,0001)
2,16
(P < 0,0001)
4,4
(P < 0,0001)
4,1
(P < 0,0001)
Placebo
(n = 184)
Variation absolue
du VEMS en
pourcentage de la
valeur théorique
à la semaine 24
(%)
Variation relative
du VEMS en
pourcentage de la
valeur théorique
à la semaine 24
(%)
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
LUM 400 mg ttes
les 12 h/ IVA
250 mg ttes les 12 h
(n = 182)
2,41
(P = 0,0003)
†
1,68
(P = 0,0051)
4,15
(P = 0,0028)
†
3,3
(P = 0,0011)
Placebo
(n = 187)
–
-0,73
(P = 0,2168)
–
-0,85
(P = 0,3934)
–
-0,02
(P = 0,9730)
–
0,16
(P = 0,8793)
23
Étude 809-103
Étude 809-104
LUM 400 mg ttes
les 12 h/IVA
250 mg ttes les
12 h
(n = 187)
0,36
(P < 0,0001)
†
0,43
(P < 0,0001)
2,9
(P = 0,0736)
5,7
(P < 0,0001)
41 %
Placebo
(n = 184)
Variation absolue
de l’IMC à la
semaine 24
(kg/m
2
)
Variation absolue
du score du
domaine
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R à la
semaine 24
(points)
Pourcentage de
patients
présentant une
variation relative
≥
5 % du VEMS
en pourcentage
de la valeur
théorique à la
semaine 24
Nombre
d’exacerbations
pulmonaires
jusqu’à la
semaine 24
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
%
LUM 400 mg ttes
les 12 h/ IVA
250 mg ttes les 12 h
(n = 182)
0,13
(P = 0,1938)
0,32
(P < 0,0001)
1,5
(P = 0,3569)
2,6
(P = 0,0295)
32 %
Placebo
(n = 187)
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg
ttes les 12 h/IVA
Placebo
250 mg ttes les
(n = 371)
12 h
(n = 369)
–
0,13
(P = 0,0066)
–
0,24
(P = 0,0004)
0,37
(P < 0,0001)
2,2
(P = 0,0512)
4,1
(P < 0,0001)
37 %
–
0,19
(P = 0,0065)
–
–
0,07
(P = 0,2892)
–
1,1
(P = 0,3423)
25 %
2,8
(P = 0,0152)
26 %
1,9
(P = 0,0213)
26 %
Odds ratio
–
1,43
(P = 0,1208)
–
1,90
(P = 0,0032)
–
1,66
(P = 0,0013)
Nombre
d’événements
(taux par
période de
48 semaines)
Rapport des
taux
112 (1,07)
73 (0,71)
0,66
(P = 0,0169)
139 (1,18)
79 (0,67)
0,57
(P = 0,0002)
251 (1,14)
152 (0,70)
0,61
(P < 0,0001)
–
–
–
* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les
critères d’évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P
≤
0,0250 avec
tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité
statistique.
†
Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était
significativement plus élevé chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor que chez
ceux qui recevaient le placebo. Dans l’analyse regroupant les deux études, le rapport des taux
d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction
de 39 % par rapport au placebo. Le taux d’événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an
dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au
placebo, le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de
61 % du risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ;
taux d’événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans
le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie
intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines :
0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés
comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque
étude.
Étude d’extension d’efficacité et de sécurité à long terme
L’étude 809-105 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un
traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des
traitements dans l’étude 809-103 ou l’étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans
l’étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg
q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à
24
96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale
d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 809-105,
avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou 809-104 ont
présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans
l’étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était
débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées
chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou
809-104 (voir tableau 5). Les résultats de l’étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le
tableau 6.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale lors de chaque visite
†
Variation absolue du VEMS en % de la
valeur théorique
Moyenne des MC (IC à 95 %)
Incl. J S
15 4
S
8
S
16
S Ext. Ext.
24 J15
S8
Ext.
S16
Ext.
S24
Ext.
S36
Ext.
S48
Ext.
S60
Ext.
S72
Ext.
S84
Ext.
S96
Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
†
Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Tableau 6 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-105*
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
Moyennes
des MC
Moyenne
(IC à
(ET)
95 %)
Valeur P
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)†
Moyennes
des MC
Moyenne
(IC à
(ET)
95 %)
Valeur P
Valeur initiale et résultat
VEMS en pourcentage de
la valeur théorique initial
1‡
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
1,5
0,0254
0,5
0,2806
Semaine 72 de l’étude
(0,2 ; 2,9)
(-0,4 ; 1,5)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 75)
0,8
(-0,8 ; 2,3)
0,3495
(n = 147)
0,5
(-0,7 ; 1,6)
0,4231
25
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)†
Moyennes
Moyennes
des MC
des MC
(IC à
(IC à
Moyenne
Moyenne
(ET)
95 %)
(ET)
95 %)
Valeur P
Valeur P
Valeur initiale et résultat
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
2,6
0,0332
1,4
0,1074
Semaine 72 de l’étude
(0,2 ; 5,0)
(-0,3 ; 3,2)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 75)
1,1
(-1,7 ; 3,9)
0,4415
(n = 147)
1,2
(-0,8 ; 3,3)
21,5 (3,0)
(n = 289)
0,69
(0,56 ;
0,81)
(n = 155)
0,96
(0,81 ;
1,11)
< 0,0001
0,2372
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
IMC initial (kg/m
2
)
‡
20,9 (2,8)
Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m
2
)
(n = 145)
0,62
< 0,0001
Semaine 72 de l’étude
(0,45 ;
d’extension
0,79)
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 80)
0,76
(0,56 ;
0,97)
< 0,0001
< 0,0001
Score initial du domaine
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
respiratoire du
questionnaire CFQ-R
(points)
‡
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
(n = 135)
(n = 269)
3,3
0,0124
5,7
Semaine 72 de l’étude
(0,7 ; 5,9)
(3,8 ; 7,5)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 81)
0,5
(-2,7 ; 3,6)
0,7665
(n = 165)
3,5
(1,3 ; 5,8)
< 0,0001
0,0018
Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) **
†
***
Nombre d’événements par
patient-année (IC à 95 %)
(taux/48 semaines)
Nombre d’événements
nécessitant une
hospitalisation par patient-
année (IC à 95 %)
(taux/48 semaines)
Nombre d’événements
nécessitant une
antibiothérapie par voie IV
par patient-année (IC à
95 %) (taux/48 semaines)
*
0,69
(0,56 ;
0,85)
0,30
(0,22 ;
0,40)
0,65
(0,56 ;
0,75)
0,24
(0,19 ;
0,29)
0,37
(0,29 ;
0,49)
0,32
(0,26 ;
0,38)
**
Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la
période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des
événements indésirables.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la
durée totale d’exposition allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
26
***
†
‡
Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe
lumacaftor/ivacaftor), la durée d’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg
q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-103 ou 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
L’étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un
VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation
F508del
sur
un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la
protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor
in vitro.
Les patients ont reçu l’association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la
fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement
par l’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la
mutation
F508del
du gène
CFTR
(différence entre traitements : 0,60
[P
= 0,5978]), ni d’améliorations
significatives de l’IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
L’étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen :
8,8 ans). L’index de clairance pulmonaire (ICP
2,5
) des patients évalués dans cette étude était
≥
7,5
lors de la première visite de sélection (ICP
2,5
moyen lors de l’inclusion = 10,28
[valeurs
extrêmes :
6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était
≥
70 % (VEMS moyen lors de
l’inclusion = 89,8 %
[valeurs
extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association lumacaftor
200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux
paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT
≥
3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou
d’ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP
2,5
jusqu’à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation
absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l’IMC à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés
dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l’étude 809-109
Placebo
(n = 101)
Critère principal
Variation absolue de l’index
de clairance pulmonaire
LUM 200 mg/IVA
250 mg toutes les
12 h
(n = 103)
-1,09
(P < 0,0001)
Différence entre les
traitements
–
27
Placebo
(n = 101)
Critère principal
(ICP
2,5
) jusqu’à la semaine 24
par rapport à la valeur
Variation intragroupe
initiale
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l’IMC à
Différence entre les
la semaine 24 (kg/m
2
)
traitements
Variation intragroupe
Variation absolue du score
du domaine respiratoire
CFQ-R jusqu’à la semaine 24
(points)
*
LUM 200 mg/IVA
250 mg toutes les
12 h
(n = 103)
-1,01 (P < 0,0001)
0,08
(P = 0,5390)
–
0,27
(P = 0,0002)
–
3,0
(P = 0,0035)
0,11
(P = 0,2522)
0,38
(P < 0,0001)
2,5
(P = 0,0628)
5,5
(P < 0,0001)
Différence entre les
traitements
Variation intragroupe
L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu’autre
critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la
différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur
théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P
=
0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l’étude 809-106 ou à
l’étude 809-109 ont été inclus dans une étude d’extension de phase III multicentrique (étude 809-110).
Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement
à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements
dans l’étude 809-106 ou l’étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement
actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ;
lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude
d’extension pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de
traitement allant jusqu’à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères
d’efficacité secondaires et les taux d’exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans
le tableau 8.
Tableau 8 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-110
Relais du placebo par
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
n = 101
10,26 (2,24)
(n = 69)
-0,86
(-1,33 ; -0,38)
n = 101
IMC initial (kg/m
2
)‡
16,55 (1,96)
n = 161
16,56 (1,77)
Moyenne des MC
(IC à 95 %)
Lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Moyenne (ET)
n = 128
10,24 (2,42)
(n = 88)
-0,85
(-1,25 ; -0,45)
Moyenne des MC
(IC à 95 %)
ICP
2,5
initial‡
**
Variation absolue de l’ICP
2,5
par rapport à la valeur initiale
Semaine 96 de l’étude
d’extension
28
Tableau 8 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-110
Relais du placebo par
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
Moyenne des MC
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m
2
)
Semaine 96 de l’étude
d’extension
n = 78
Score initial du domaine
77,1
respiratoire du
(15,5)
questionnaire CFQ-R
(points)‡
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 65)
6,6
(3,1 ; 10,0)
(n = 83)
2,04
(1,77 ; 2,31)
n = 135
78,5
(14,3)
Lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Moyenne (ET)
Moyenne des MC
(IC à 95 %)
(n =130)
1,78
(1,56 ; 1,99)
(n = 108)
7,4
(4,8 ; 10,0)
Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l’étude 809-109)
†
Nombre d’événements par
patient-année (IC à 95 %)
0,30
(0,21 ; 0,43)
n = 96
0,45
(0,33 ; 0,61)
n = 103
Patients ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par
LUM/IVA dans l’étude d’extension (P-L/I). Patients ayant reçu l’association LUM/IVA dans l’une des études
précédentes [étude 809-106 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA
dans l’étude d’extension (L/I-L/I).
*
‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-106 ou
l’étude 809-109 (étude précédente et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l’étude
précédente.
**
Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de
l’ICP.
population FAS (full
analysis set
- population complète d’analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu
l’association L/I dans l’étude 809-109 et dans l’étude 809-110, évalués pendant la période d’étude cumulée de
traitement par L/I ; la population ROS (rollover
set
- population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients
ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 et l’association L/I dans l’étude 809-110, évalués pendant la période
d’étude en cours de l’étude 809-110.
†
La
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus
élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition
systémique de l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de
29
mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en
7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition de
l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction
du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de l’association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures
avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC
0-12h
et de la C
max
étaient
respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8)
µg∙h/mL
et 25,0 (ET : ± 7,96)
µg/mL
pour le
lumacaftor et de 3,66 (± 2,25)
µg∙h/mL
et 0,602 (± 0,304)
µg/mL
pour l’ivacaftor. Après
administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les
valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC
0-12h
et de la C
max
étaient respectivement de 9,08
μg/mL
(ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319)
μg∙h/mL.
Absorption
Après administrations orales répétées de lumacaftor, l’exposition du lumacaftor augmentait
généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg
administrées toutes les 24 heures. L’exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas
d’administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l’administration à jeun. Le t
max
médian du lumacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
Après administrations orales répétées d’ivacaftor en association avec le lumacaftor, l’exposition
systémique de l’ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle
de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains,
l’exposition systémique de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois
plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le
lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le t
max
médian de l’ivacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
Distribution
Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. Après
administration orale d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints
de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et
périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres
(CV : 30,5 %) respectivement.
L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l’alpha-1-glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes
les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les
compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et
201 litres (CV : 26,6 %).
Les études
in vitro
indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast
Cancer Resistance
Protein).
Biotransformation
Le lumacaftor n’est pas fortement métabolisé chez l’homme, la majeure partie étant éliminée sous
forme inchangée dans les fèces. Les données
in vitro
et
in vivo
indiquent que le lumacaftor est
métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données
in vitro
et
in vivo
indiquent que
l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6
30
correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et ce métabolite n’est pas considéré
comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces
sous forme inchangée. L’excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La
demi-vie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a
été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les
fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était
négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l’ivacaftor administré avec le lumacaftor est
d’environ 9 heures. La CL/F de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à
25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de l’association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours,
l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les
critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC
0-12 h
et d’environ 30 % pour la
C
max
). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la
pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais
l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale
Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques avec l’association lumacaftor/ivacaftor chez des
patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée
avec le lumacaftor administré seul, l’élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était
minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous
forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec
l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime
(seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse
pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de
tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus
n’ont pas été évaluées.
Sexe
L’influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor
administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent pas de différence cliniquement
pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les patients de
sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’est nécessaire.
31
Population pédiatrique
Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 ci-dessous, les expositions
systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
Tableau 9 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l’ivacaftor, par tranche
d’âge
ASC
ss
moyenne
(ET) du
lumacaftor
(μg/mL*h)
203 (57,4)
241 (61,4)
ASC
ss
moyenne
(ET) de
l’ivacaftor
(μg/mL*h)
5,26 (3,08)
3,90 (1,56)
Tranche d’âge
Dose
Patients âgés de 6 à
11 ans
Patients âgés de 12 à
moins de 18 ans
5.3
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg
toutes les 12 heures
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg
toutes les 12 heures
Données de sécurité préclinique
Lumacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et
de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été mené d’études
spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l’évaluation des données
précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
Ivacaftor
Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l’animal uniquement avec
des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées
chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l’exposition maximale de l’ivacaftor observée chez
l’homme après administration d’Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification
clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et
cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Pharmacologie de sécurité
L’ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG
(human
ether-à-go-go related gene)
avec une CI
15
de 5,5 µM, comparativement à la C
max
(1,5 µM)
de l’ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement
de l’espace QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors de l’étude de télémétrie chez le chien à des
doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les
études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (C
max
après 365 jours = 36,2 à 47,6
μM).
L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais
transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant
jusqu’à 60 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Gestation et fertilité
L’ivacaftor n’a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la
période d’organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois
(exposition de l’ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l’exposition de l’ivacaftor chez
l’homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate,
l’ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l’incidence de
32
syndromes de la côte cervicale, d’hypoplasie costale, de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y
compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ’homme n’est pas connue.
L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et
femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois
respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor,
composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir
des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de
6 mois et des expositions au 17
e
jour de gestation dans l’étude pilote du développement embryonnaire
et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des
premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de
performance de reproduction n’a été observé aux doses
≤
100 mg/kg/jour (entraînant des expositions
correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée
chez l’homme d’ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses
métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l’étude de
toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17
e
jour de gestation dans l’étude du
développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de
l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal
L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans les portées de rates gravides
recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois
les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor, un des
composants d’Orkambi, selon les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la
durée de la gestation jusqu’à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont
entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des
valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.
Animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l’ivacaftor à des doses représentant
0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base de l’exposition systémique de
l’ivacaftor et de ses métabolites après administration d’ivacaftor en association avec le lumacaftor
sous forme d’Orkambi. Il n’a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la
période d’organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par
l’intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée
d’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l’homme n’est pas connue.
Lumacaftor et ivacaftor
Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l’administration concomitante de
lumacaftor et d’ivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de
toxicités additives et/ou synergiques.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d’acétate d’hypromellose
Povidone (K30)
Laurilsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
33
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (3350)
Talc
Acide carminique (E120)
Laque aluminique bleu brillant FCF (E133)
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Encre d’impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution concentrée d’ammoniaque
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
3 ans
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
4 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/polychlorure de vinyle (PVC) avec pellicule en
aluminium sur support papier.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Conditionnement de 112 (4 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Conditionnement multiple de 112 (4 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
34
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001
EU/1/15/1059/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
35
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d’ivacaftor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés
Granulés de couleur blanche à blanc cassé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 2 ans et
plus, homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator)
(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
La prescription d’Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation
F508del
sur les deux allèles du
gène
CFTR.
36
Posologie
Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 2 ans et plus
Âge
2 à 5 ans et poids
< 14 kg
2 à 5 ans et poids
≥
14 kg
6 ans et plus
Dose d’Orkambi
Un sachet de lumacaftor
100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
Un sachet de lumacaftor
150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les
12 heures
Dose quotidienne totale
lumacaftor 200 mg/
ivacaftor 250 mg
lumacaftor 300 mg/
ivacaftor 376 mg
Voir le RCP d’Orkambi comprimés pour des informations
supplémentaires
Le traitement peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les granulés doivent être pris
immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir rubrique 5.2).
Oubli d’une prise
En cas d’oubli d’une prise, s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise habituelle, la
dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de
6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Les
patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des
inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas
d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la
posologie doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés
de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés
de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin
que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement
sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
Si le traitement est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours
par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un sachet (de lumacaftor
100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor
150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux
pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera
poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 4.5).
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine
≤
30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh
classe A). En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la
posologie est recommandée.
37
Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de ce médicament en cas d’insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après
évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le
tableau 2.
Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant
une insuffisance hépatique
Insuffisance
hépatique
Adaptation de la posologie
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
200 mg de lumacaftor +
250 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
≥
14 kg
300 mg de lumacaftor +
376 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
Jour 1 : 200 mg de lumacaftor +
250 mg d’ivacaftor
Jour 2 : 100 mg de lumacaftor +
125 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
≥
14 kg
Jour 1 : 300 mg de lumacaftor +
376 mg d’ivacaftor
Jour 2 : 150 mg de lumacaftor +
188 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
Insuffisance hépatique
sévère
(Child-Pugh classe C)
100 mg de lumacaftor +
125 mg d’ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
≥
14 kg
150 mg de lumacaftor +
188 mg d’ivacaftor
Insuffisance hépatique
légère
(Child-Pugh classe A)
Pas d’adaptation de la
posologie
Insuffisance hépatique
modérée
(Child-Pugh classe B)
1 sachet le matin chaque jour
et 1 sachet le soir un jour sur
deux
Un sachet par jour ou moins
fréquemment
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 5.1).
38
Mode d’administration
Voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuillère à café (5 mL)
d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge de l’enfant et ingéré en totalité. Les aliments
semi-liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts aromatisés et le lait ou le jus de
fruit. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou
inférieure. Une fois mélangé, le produit est stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce
délai.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients hétérozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation
F508del
sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner
l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à
l’ivacaftor
in vitro
(voir rubrique 5.1).
Patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène
CFTR
L’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose
porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène
CFTR
sur un allèle, avec ou sans
la mutation
F508del
sur l’autre allèle. L’exposition systémique de l’ivacaftor étant significativement
diminuée lorsque celui-ci est administré en association avec le lumacaftor, l’association
lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires
Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration
anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. Des
événements respiratoires graves, pouvant entraîner l’arrêt du traitement, ont été observés plus
fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de
la valeur théorique. L’expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance
supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique 4.8). Une
diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du
traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. En l’absence de données, l’instauration du traitement
par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est
pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients
pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec
éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été
39
rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation
hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients
atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par
l’association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l’association lumacaftor/ivacaftor doit être
utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru.
La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir
rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Effets indésirables hépatobiliaires
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la
bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant
l’association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus
fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (voir rubrique 4.8). Dans les
cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été
observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à
11 ans (voir rubrique 4.8).
Le risque d’atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser
un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par
l’association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une
fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des ALAT, des ASAT ou de la
bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la
bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale
[LSN]
ou ALAT ou ASAT
> 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l’association
lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à
normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les
patients doivent être étroitement suivis afin qu’une progression clinique puisse être détectée. La
décision d’une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au
bénéfice attendu (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Interactions avec d’autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’association avec des substrats du CYP3A à
forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par
des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception
efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique 4.5).
Inducteurs puissants du CYP3A
L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante
avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis
[Hypericum
perforatum])
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant
une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Cataractes
Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés
chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et par l’ivacaftor en
40
monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une
corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l’imputabilité de l’ivacaftor ne peut être
formellement exclu (voir rubrique 5.3). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement
sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l’association
lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés
L’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients greffés. En l’absence de
données, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les
interactions avec les immunosuppresseurs.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Compte tenu de l’exposition systémique et des doses préconisées, le risque d’interactions est considéré
comme similaire pour tous les dosages et formes pharmaceutiques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu’il est administré en monothérapie. D’autres médicaments administrés de façon concomitante
peuvent avoir des effets sur l’association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et d’itraconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais a augmenté de
4,3 fois l’exposition systémique de l’ivacaftor. Du fait de l’effet inducteur du lumacaftor sur le
CYP3A, l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner
d’exposition systémique plus élevée de l’ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaftor
est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les
12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des
médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant,
en cas d’instauration du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant
des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation d’inhibiteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur
puissant du CYP3A, n’a eu qu’un effet minimal sur l’exposition systémique du lumacaftor, mais l’aire
sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante
de l’association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inducteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
41
Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec
l’association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir
rubrique 4.4).
Substrats de la P-gp
Des études
in vitro
ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur
la P-gp. De plus, une étude clinique menée avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor
est un faible inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la P-gp (par exemple digoxine) peut modifier leur
exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n’ont pas été étudiées
in vivo.
Des études
in vitro
semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également
été observée
in vitro.
De plus, des études
in vitro
semblent indiquer que l’ivacaftor peut inhiber le
CYP2C9. Par conséquent, l’administration concomitante de l’association lumacaftor/ivacaftor peut
modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9,
diminuer l’exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante
l’exposition systémique des substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l’association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études
in vitro
montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP –
Breast Cancer Resistance Protein).
L’administration concomitante d’Orkambi avec des
médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le
lumacaftor inhibe les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont
des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui sont
des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de
ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3 et
des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur d’OAT1 et
d’OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 3 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l’association lumacaftor/ivacaftor sur
d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l’association lumacaftor/ivacaftor. Les
données présentées dans le tableau 3 sont issues principalement des études
in vitro.
Les
recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées
sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les
voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
42
Tableau 3 : Interactions avérées et autres interactions significatives potentielles –
Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec
d’autres médicaments
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus
pertinentes
Anti-allergiques :
↔ LUM, IVA
montélukast
↓
montélukast
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C8/2C9
Aucune adaptation de la dose de
montélukast n’est nécessaire. Seule une
surveillance clinique adaptée est
préconisée en cas d’administration
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique du montélukast,
ce qui peut entraîner une diminution de
son efficacité.
fexofénadine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ fexofénadine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Une adaptation de la dose de fexofénadine
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique de
la fexofénadine.
43
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antibiotiques :
clarithromycine,
télithromycine
Effet
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de la
clarithromycine, la
télithromycine sur
le CYP3A
↓
clarithromycine,
télithromycine
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas de mise en route d’un traitement par la
clarithromycine ou la télithromycine chez
des patients en cours de traitement par
l’association lumacaftor/ivacaftor.
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
réduite à 1 sachet un jour sur deux
pendant la première semaine en cas
d’instauration du traitement par le
lumacaftor/ivacaftor chez des patients en
cours de traitement par la clarithromycine
ou la télithromycine.
L’utilisation d’un autre antibiotique, par
exemple l’azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition systémique de la
clarithromycine et de la télithromycine, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
érythromycine
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de
l’érythromycine sur
le CYP3A
↓
érythromycine
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Aucune adaptation de la posologie de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’administration concomitante avec
l’érythromycine.
L’utilisation d’un autre antibiotique, par
exemple l’azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition systémique de
l’érythromycine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
44
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antiépileptiques :
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne
Effet
↔ LUM
↓
IVA
liée à l’effet
inducteur de ces
antiépileptiques sur
le CYP3A
↓
carbamazépine,
phénobarbital,
phénytoïne
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
Antifongiques :
itraconazole*,
kétoconazole,
posaconazole,
voriconazole
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antiépileptiques n’est pas recommandée.
Les expositions de l’ivacaftor et de
l’antiépileptique peuvent être
significativement diminuées, ce qui peut
entraîner une diminution de l’efficacité de
chacune des substances actives.
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’instauration d’un traitement par ces
antifongiques chez des patients en cours
de traitement par lumacaftor/ivacaftor.
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
réduite à 1 sachet un jour sur deux
pendant la première semaine en cas
d’instauration du traitement par le
lumacaftor/ivacaftor chez des patients en
cours de traitement par ces antifongiques.
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antifongiques n’est pas recommandée. Si
l’utilisation de ces médicaments est
nécessaire, les patients doivent être
surveillés étroitement afin de détecter
l’apparition d’infections fongiques sous
traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l’exposition de ces
antifongiques, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur de ces
antifongiques sur le
CYP3A
↓ itraconazole,
kétoconazole,
voriconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
↓
posaconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les UGT
45
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
fluconazole
Effet
↔ LUM
↑ IVA
liée à l’effet
inhibiteur du
fluconazole sur le
CYP3A
↓
fluconazole
liée à l’effet
inducteur du LUM ;
le fluconazole est
éliminé
essentiellement par
excrétion rénale
sous forme
inchangée ;
cependant, une
légère diminution
de l’exposition du
fluconazole a été
observée avec les
inducteurs
puissants.
↔ LUM, IVA
↓
ibuprofène
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C8/2C9
Commentaire clinique
Aucune adaptation de la dose de
lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en
cas d’administration concomitante avec le
fluconazole.
Une dose plus élevée de fluconazole peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
fluconazole, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Anti-inflammatoires :
ibuprofène
Une dose plus élevée d’ibuprofène peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition de
l’ibuprofène, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
46
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antimycobactériens :
rifabutine, rifampicine*,
rifapentine
Effet
↔ LUM
↓ IVA
liée à l’effet
inducteur des
antimycobactériens
sur le CYP3A
↓
rifabutine
lié à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
antimycobactériens n’est pas
recommandée. Diminution de l’exposition
systémique de l’ivacaftor, ce qui peut
entraîner une diminution de l’efficacité de
lumacaftor/ivacaftor.
Une dose plus élevée de rifabutine peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique de
la rifabutine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Benzodiazépines :
midazolam, triazolam
↔ rifampicine,
rifapentine
↔ LUM, IVA
↓
midazolam,
triazolam
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
benzodiazépines n’est pas recommandée.
Diminution de l’exposition systémique du
midazolam et du triazolam, ce qui
entraînera une diminution de leur
efficacité.
Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient
administrés par voie orale, injectable,
transdermique ou par dispositif
implantable, ne doivent pas être
considérés comme une méthode de
contraception efficace en cas
d’administration concomitante avec le
lumacaftor/ivacaftor. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique des contraceptifs
hormonaux, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
Contraceptifs
hormonaux :
éthinylestradiol,
noréthistérone et autres
progestatifs
↓
éthinylestradiol,
noréthistérone et
autres progestatifs
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A et les
UGT
47
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Immunosuppresseurs :
ciclosporine,
évérolimus, sirolimus,
tacrolimus (utilisés après
une transplantation
d’organe)
Effet
↔ LUM, IVA
↓
ciclosporine,
évérolimus,
sirolimus,
tacrolimus
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP3A
Commentaire clinique
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec ces
immunosuppresseurs n’est pas
recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor
diminuera l’exposition systémique de ces
immunosuppresseurs, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez
des patients greffés n’a pas été étudiée.
Inhibiteurs de la
pompe à protons :
ésoméprazole,
lansoprazole,
oméprazole
↔ LUM, IVA
↓
ésoméprazole,
lansoprazole,
oméprazole
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C19
↔ LUM
↓ IVA
liée à l’effet
inducteur du
millepertuis sur le
CYP3A
Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de
la pompe à protons peut être nécessaire
pour obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de ces inhibiteurs
de la pompe à protons, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L’administration concomitante de
lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis
n’est pas recommandée.
Produits de
phytothérapie :
millepertuis (Hypericum
perforatum)
Diminution de l’exposition systémique de
l’ivacaftor pouvant entraîner une
diminution de l’efficacité du
lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
Antiarythmiques :
digoxine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓
digoxine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Les concentrations sériques de digoxine
doivent être surveillées et la dose doit être
adaptée pour obtenir l’effet clinique
attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
modifier l’exposition systémique de la
digoxine.
48
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Anticoagulants :
dabigatran
Effet
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ dabigatran
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
Commentaire clinique
Une surveillance clinique appropriée est
requise en cas d’administration
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Une adaptation de la dose de dabigatran
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique du
dabigatran.
warfarine
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ warfarine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
du LUM sur le
CYP2C9
↔ LUM, IVA
↓
citalopram,
escitalopram,
sertraline
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les
CYP3A/2C19
↔ LUM, IVA
↓
bupropion
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur le CYP2B6
Une dose plus élevée de ces
antidépresseurs peut être nécessaire pour
obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de ces
antidépresseurs, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
Une dose plus élevée de bupropion peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
bupropion, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Le rapport normalisé international (INR)
doit être surveillé si l’administration
concomitante de warfarine et de
lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le
lumacaftor/ivacaftor peut modifier
l’exposition systémique de la warfarine.
Antidépresseurs :
citalopram,
escitalopram, sertraline
bupropion
Corticoïdes
systémiques :
méthylprednisolone,
prednisone
↔ LUM, IVA
↓
méthylprednisolone,
prednisone
lié à l’effet
induction du LUM
sur le CYP3A
Une dose plus élevée de ces corticoïdes
systémiques peut être nécessaire pour
obtenir l’effet clinique attendu. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l’exposition systémique de la
méthylprednisolone et de la prednisone, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
49
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Antagonistes des
récepteurs H
2
:
ranitidine
Effet
↔ LUM, IVA
↑ ou ↓ ranitidine
liée à l’effet
inducteur ou
inhibiteur potentiel
sur la P-gp
↔ LUM, IVA
↓
répaglinide
liée à l’effet
inducteur du LUM
sur les CYP3A/2C8
Commentaire clinique
Antidiabétiques
oraux :
répaglinide
Une adaptation de la dose de ranitidine
peut être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l’exposition systémique de
la ranitidine.
Une dose plus élevée de répaglinide peut
être nécessaire pour obtenir l’effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l’exposition systémique du
répaglinide, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Légende
: ↑
=
augmentation, ↓
=
diminution, ↔
= pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor.
* Au vu des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
Résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC)
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du THC ont été rapportés chez
des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier
les résultats.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur l’utilisation de l’association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte
sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et
l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la
reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor
pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le
lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
L’excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n’est pas
connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du
lumacaftor et de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l’enfant
allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit
d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte
le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme
qui allaite.
50
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l’ivacaftor sur la fertilité
humaine. Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices de performance de
reproduction chez des rats mâles et femelles. L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de
performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ivacaftor, l’une des substances actives d’Orkambi, a une influence mineure sur l’aptitude à conduire
des véhicules et à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir
rubrique 4.8).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement
par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des
symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques de phase III étaient :
dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et
nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des
transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines
(études 809-103 et 809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée
contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109),
homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR,
sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par
classe de systèmes d’organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en
monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par
fréquence selon la définition MedDRA
: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥
1/1 000, <
1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de
survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les
patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Affections vasculaires
Affections du système
nerveux
Fréquence de
survenue
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Rhinopharyngite*
Infections des voies respiratoires supérieures,
rhinite
Hypertension artérielle
Céphalées, sensations vertigineuses*
Encéphalopathie hépatique
†
51
Classe de systèmes
d’organes
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Fréquence de
survenue
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Effets indésirables
Otalgie*, sensation anormale au niveau de
l’oreille*, acouphènes*, hyperhémie du
tympan*, trouble vestibulaire*
Congestion de l’oreille*
Congestion nasale, dyspnée, toux productive,
augmentation des expectorations
Respiration anormale, douleur oropharyngée,
congestion des sinus*, rhinorrhée, érythème
pharyngé*, bronchospasme
Douleur abdominale*, douleur abdominale
haute, diarrhée, nausées
Flatulences, vomissements
Augmentations des transaminases
Hépatite cholestatique‡
Rash
Règles irrégulières, dysménorrhée,
métrorragie, masse au niveau du sein*
Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée,
inflammation du sein*, gynécomastie*,
affection du mamelon*, douleur au niveau du
mamelon*, oligoménorrhée
Contamination bactérienne de l’expectoration*
Augmentation de la créatine kinase sanguine
Augmentation de la pression artérielle
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections des organes de
reproduction et du sein
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
*
†
‡
Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaftor en
monothérapie.
1 patient sur 738.
2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à
96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme
(étude 809-105) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de
24 semaines (voir rubrique 5.1).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant les études 809-103 et 809-104, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2% chez les patients
traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo.
L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le
lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le
lumacaftor/ivacaftor ont présenté des effets indésirables hépatiques graves avec des transaminases
élevées, associées pour 3 d’entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s’est nettement
amélioré chez tous les patients (voir rubrique 4.4).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui
recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une
52
détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et
encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours
suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor
(voir rubrique 4.4).
Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été
rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une
cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables respiratoires
Pendant les études 809-103 et 809-104, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne
thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités
par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces
effets indésirables était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement.
Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont
régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les
effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du
traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours d’une étude clinique de phase IIIb d’une durée de 24 semaines (étude 809-011
[partie
B]),
conduite en ouvert chez 46 patients âgés de 12 ans et plus et présentant une atteinte pulmonaire
avancée définie par un VEMS < 40 % de la valeur théorique (VEMS moyen initial : 29,1 % exprimé
en pourcentage de la valeur théorique)
[valeurs
extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’effets
indésirables respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sous-groupe de
28 patients chez lesquels le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor avait été instauré à la dose
entière (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le
traitement à une dose réduite (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à
2 semaines, puis augmentation jusqu’à la dose entière). Parmi les patients ayant commencé le
traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la dose entière, un patient a présenté un effet
indésirable respiratoire grave, la dose a été réduite chez trois patients et le traitement a été arrêté chez
trois autres. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables respiratoires graves, de réductions de dose ou
d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir
rubrique 4.4).
Troubles menstruels
Pendant les études 809-103 et 809-104, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée,
dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de
9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le
placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %)
(voir rubrique 4.5). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d’intensité légère ou modérée et sans
gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus
dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études 809-103 et 809-104, des effets indésirables en relation avec une augmentation de
la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738)
des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le
placebo.
Chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique
114 mmHg et diastolique 69 mmHg), les augmentations maximales de la pression artérielle systolique
moyenne et de la pression diastolique moyenne étaient respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par
rapport aux valeurs moyennes à l’inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs
moyennes à l’inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), les
augmentations maximales de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique
53
moyenne étaient respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à
l’inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle
systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de
3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu’elles étaient de
respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115),
161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 809-106 et 809-109) et 194 adolescents âgés de 12 à 17 ans
atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation
F508del
et traités par le lumacaftor/ivacaftor
dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 809-103 et
809-104.
Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les
patients adultes.
Les données de sécurité à long terme issues d’une étude d’extension de 96 semaines menée chez
57 patients âgés de 2 ans et plus et homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
concordaient globalement avec les données de l’étude précédente de 24 semaines menée chez des
patients âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115) et avec les données de sécurité observées chez les patients
âgés de 6 à 11 ans.
Les données de sécurité à long terme issues d’une étude d’extension de 96 semaines menée chez
239 patients âgés de 6 ans et plus et homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
(étude 809-110) concordaient globalement avec les données des études précédentes de 24 semaines
menées chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106 et étude 809-109).
Description de certains effets indésirables chez les enfants âgés de 2 à 11 ans
Effets indésirables hépatobiliaires
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients
âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients.
Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le
lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients
présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été
arrêté définitivement.
Au cours de l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée
chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT
ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des
patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients
recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a
été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe
lumacaftor/ivacaftor et chez deux patients du groupe placebo.
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 60 patients
âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient
> 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7,60) et 15,0 % (9/60)
des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par
l’association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases
chez trois patients.
54
Effets indésirables respiratoires
Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 809-106) menée
chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de
l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Au cours de l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines
(étude 809-109) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur
théorique lors de l’inclusion), l’incidence des effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les
patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le
placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en
début de traitement lors des tests spirométriques successifs réalisés après administration de la dose. La
variation absolue de la valeur du VEMS mesuré avant l’administration de la dose et 4 à 6 heures après
était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La
diminution du VEMS observée après l’administration de la dose de traitement n’apparaissait plus à la
semaine 16.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir
en cas de surdosage consiste en la surveillance de l’état clinique et des fonctions vitales du patient.
Les effets
indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥
5 %) avec une dose supérieure à la
dose thérapeutique comparativement à l’administration d’une dose thérapeutique étaient des
céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d’action
La protéine CFTR (Cystic
Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
est un canal chlorure
présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation
F508del
affecte la
protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement
incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des
cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une
probabilité faible d’ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un
correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation
et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la
surface cellulaire. L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des
ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface
cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de
l’activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du
transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation
et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaftor potentialise son
activité ne sont pas connus.
55
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en
association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle,
contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus.
Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR)
ont été traités par le
lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite
l’ajout d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation
F508del)
ont reçu le placebo. La
différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par
la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était
statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence
entre l’association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée
par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale
était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
Dans l’étude 809-109 (voir Efficacité et sécurité cliniques) menée chez des patients atteints de
mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR,
la différence entre la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés
[MC])
mesuré dans le groupe traité par l’association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était
de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du
taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l’association et le
groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à
95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).
Dans l’étude 809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR,
la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ;-27,6). De plus, la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après
la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une
augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui
représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de
chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants et en dessous
de 30 mmol/L chez aucun d’entre eux.
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor
administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II
en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés
de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et
dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur
initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à
95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après
l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de
la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été
observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l’administration. Après le jour 15, la
fréquence cardiaque n’était pas contrôlée pendant la période suivant l’administration de la dose dans
ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant
administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par
l’association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence
cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l’association
lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
56
Électrophysiologie cardiaque
Il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle
dans un essai clinique évaluant spécifiquement l’effet sur l’intervalle QT de l’administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg
une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation
F508del
du gène
CFTR
L’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose
homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
a été évaluée dans deux études cliniques
randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement
stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l’association
lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg
toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le
médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines,
en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs,
antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces
études étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en aveugle.
L’étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen :
25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS
moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique
[valeurs
extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L’étude 809-104 a
évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à
90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique
[valeurs
extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des
agents pathogènes tels que
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa
ou
Mycobacterium
abscessus
ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT,
PA, GGT ≥
3 x
LSN ou bilirubine totale ≥
2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres
critères d’évaluation de l’efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur
théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse
corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du
domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic
Fibrosis Questionnaire-Revised)
à la semaine 24
par
rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥
5 % du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le
nombre d’exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une
antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu’à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor
(tableau 5). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue
rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans
l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique,
par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes
les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, la sévérité de la
maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus
81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les
traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant
un VEMS ≥
40 % de la valeur théorique. Dans l’analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et
809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la
57
valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001)
chez ceux qui avaient un VEMS ≥
40 % de la valeur théorique.
Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l’étude 809-103 et l’étude 809-104*
Étude 809-103
Étude 809-104
LUM 400 mg ttes
les 12 h/IVA
250 mg ttes les
12 h
(n = 187)
2,65
(P = 0,0011)
†
2,63
(P < 0,0001)
4,69
(P = 0,0009)
†
4,85
(P < 0,0001)
0,36
(P < 0,0001)
†
0,43
(P < 0,0001)
2,9
(P = 0,0736)
5,7
(P < 0,0001)
41 %
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg
ttes les 12 h/IVA
Placebo
250 mg ttes les
(n = 371)
12 h
(n = 369)
–
-0,39
(P < 0,3494)
–
-0,34
(P = 0,6375)
–
0,13
(P = 0,0066)
–
2,55
(P < 0,0001)
2,16
(P < 0,0001)
4,4
(P < 0,0001)
4,1
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
0,37
(P < 0,0001)
2,2
(P = 0,0512)
4,1
(P < 0,0001)
37 %
Placebo
(n = 184)
Variation absolue
du VEMS en
pourcentage de la
valeur théorique
à la semaine 24
(%)
Variation relative
du VEMS en
pourcentage de la
valeur théorique
à la semaine 24
(%)
Variation absolue
de l’IMC à la
semaine 24
(kg/m
2
)
Variation absolue
du score du
domaine
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R à la
semaine 24
(points)
Pourcentage de
patients
présentant une
variation relative
≥
5 % du VEMS
en pourcentage
de la valeur
théorique à la
semaine 24
Nombre
d’exacerbations
pulmonaires
jusqu’à la
semaine 24
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
Différence
entre les
traitements
Variation
intragroupe
%
LUM 400 mg ttes
les 12 h/ IVA
250 mg ttes les 12 h
(n = 182)
2,41
(P = 0,0003)
†
1,68
(P = 0,0051)
4,15
(P = 0,0028)
†
3,3
(P = 0,0011)
0,13
(P = 0,1938)
0,32
(P < 0,0001)
1,5
(P = 0,3569)
2,6
(P = 0,0295)
32 %
Placebo
(n = 187)
–
-0,73
(P = 0,2168)
–
-0,85
(P = 0,3934)
–
0,19
(P = 0,0065)
–
–
-0,02
(P = 0,9730)
–
0,16
(P = 0,8793)
–
0,07
(P = 0,2892)
–
1,1
(P = 0,3423)
25 %
2,8
(P = 0,0152)
26 %
1,9
(P = 0,0213)
26 %
Odds ratio
–
1,43
(P = 0,1208)
–
1,90
(P = 0,0032)
–
1,66
(P = 0,0013)
Nombre
d’événements
(taux par
période de
48 semaines)
Rapport des
taux
112 (1,07)
73 (0,71)
0,66
(P = 0,0169)
139 (1,18)
79 (0,67)
0,57
(P = 0,0002)
251 (1,14)
152 (0,70)
0,61
(P < 0,0001)
–
–
–
* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les
critères d’évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P
≤
0,0250 avec
tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité
statistique.
†
Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était
significativement plus élevé chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor que chez
ceux qui recevaient le placebo. Dans l’analyse regroupant les deux études, le rapport des taux
d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction
de 39 % par rapport au placebo. Le taux d’événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an
dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au
placebo, le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de
58
61 % du risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ;
taux d’événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans
le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie
intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines :
0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés
comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque
étude.
Étude d’extension d’efficacité et de sécurité à long terme
L’étude 809-105 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un
traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des
traitements dans l’étude 809-103 ou l’étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans
l’étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg
q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à
96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale
d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 809-105,
avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou 809-104 ont
présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans
l’étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était
débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées
chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-103 ou
809-104 (voir tableau 5). Les résultats de l’étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le
tableau 6.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale lors de chaque visite
†
Variation absolue du VEMS en % de la
valeur théorique
Moyenne des MC (IC à 95 %)
Incl. J S
15 4
S
8
S
16
S Ext. Ext.
24 J15
S8
Ext.
S16
Ext.
S24
Ext.
S36
Ext.
S48
Ext.
S60
Ext.
S72
Ext.
S84
Ext.
S96
Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
†
Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
59
Tableau 6 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-105*
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
Moyennes
des MC
Moyenne
(IC à
(ET)
95 %)
Valeur P
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)†
Moyennes
des MC
Moyenne
(IC à
(ET)
95 %)
Valeur P
Valeur initiale et résultat
VEMS en pourcentage de
la valeur théorique initial
1‡
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
1,5
0,0254
0,5
0,2806
Semaine 72 de l’étude
(0,2 ; 2,9)
(-0,4 ; 1,5)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 75)
0,8
(-0,8 ; 2,3)
0,3495
(n = 147)
0,5
(-0,7 ; 1,6)
0,4231
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
2,6
0,0332
1,4
0,1074
Semaine 72 de l’étude
(0,2 ; 5,0)
(-0,3 ; 3,2)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 75)
1,1
(-1,7 ; 3,9)
0,4415
(n = 147)
1,2
(-0,8 ; 3,3)
21,5 (3,0)
(n = 289)
0,69
(0,56 ;
0,81)
(n = 155)
0,96
(0,81 ;
1,11)
< 0,0001
0,2372
IMC initial (kg/m
2
)
‡
20,9 (2,8)
Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m
2
)
(n = 145)
0,62
< 0,0001
(0,45 ;
Semaine 72 de l’étude
0,79)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 80)
0,76
(0,56 ;
0,97)
< 0,0001
< 0,0001
Score initial du domaine
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
respiratoire du
questionnaire CFQ-R
(points)
‡
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
(n = 135)
(n = 269)
3,3
0,0124
5,7
Semaine 72 de l’étude
(0,7 ; 5,9)
(3,8 ; 7,5)
d’extension
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 81)
0,5
(-2,7 ; 3,6)
0,7665
(n = 165)
3,5
(1,3 ; 5,8)
< 0,0001
0,0018
60
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
Moyennes
des MC
(IC à
Moyenne
(ET)
95 %)
Valeur P
Valeur initiale et résultat
†
***
Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) **
Nombre d’événements par
patient-année (IC à 95 %)
(taux/48 semaines)
Nombre d’événements
nécessitant une
hospitalisation par patient-
année (IC à 95 %)
(taux/48 semaines)
Nombre d’événements
nécessitant une
antibiothérapie par voie IV
par patient-année (IC à
95 %) (taux/48 semaines)
*
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)†
Moyennes
des MC
(IC à
Moyenne
(ET)
95 %)
Valeur P
0,69
(0,56 ;
0,85)
0,30
(0,22 ;
0,40)
0,65
(0,56 ;
0,75)
0,24
(0,19 ;
0,29)
0,37
(0,29 ;
0,49)
0,32
(0,26 ;
0,38)
**
***
†
‡
Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la
période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des
événements indésirables.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la
durée totale d’exposition allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe
lumacaftor/ivacaftor), la durée d’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg
q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-103 ou 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
L’étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un
VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation
F508del
sur
un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la
protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor
in vitro.
Les patients ont reçu l’association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la
fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement
par l’association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la
mutation
F508del
du gène
CFTR
(différence entre traitements : 0,60
[P
= 0,5978]), ni d’améliorations
significatives de l’IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
L’étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen :
8,8 ans). L’index de clairance pulmonaire (ICP
2,5
) des patients évalués dans cette étude était
≥
7,5
61
lors de la première visite de sélection (ICP
2,5
moyen lors de l’inclusion = 10,28
[valeurs
extrêmes :
6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était
≥
70 % (VEMS moyen lors de
l’inclusion = 89,8 %
[valeurs
extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de
leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux
paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT
≥
3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou d’
ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP
2,5
jusqu’à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation
absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l’IMC à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés
dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l’étude 809-109
Placebo
(n = 101)
Critère principal
Variation absolue de l’index
Différence entre les
de clairance pulmonaire
traitements
(ICP
2,5
) jusqu’à la semaine 24
par rapport à la valeur
Variation intragroupe
initiale
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l’IMC à
Différence entre les
la semaine 24 (kg/m
2
)
traitements
Variation intragroupe
Variation absolue du score
du domaine respiratoire
CFQ-R jusqu’à la semaine 24
(points)
*
LUM 200 mg/IVA
250 mg toutes les
12 h
(n = 103)
-1,09
(P < 0,0001)
-1,01 (P < 0,0001)
0,11
(P = 0,2522)
0,38
(P < 0,0001)
2,5
(P = 0,0628)
5,5
(P < 0,0001)
–
0,08
(P = 0,5390)
–
0,27
(P = 0,0002)
–
3,0
(P = 0,0035)
Différence entre les
traitements
Variation intragroupe
L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu’autre
critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la
différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur
théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P
=
0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l’étude 809-106 ou à
l’étude 809-109 ont été inclus dans une étude d’extension de phase III multicentrique (étude 809-110).
Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement
à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements
dans l’étude 809-106 ou l’étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement
actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ;
lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude
d’extension pendant
une durée allant jusqu’à
96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement
allant jusqu’à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d’efficacité
secondaires et les taux d’exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 8.
62
Tableau 8 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 809-110
Relais du placebo par
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
n = 101
10,26 (2,24)
(n = 69)
-0,86
(-1,33 ; -0,38)
n = 101
IMC initial (kg/m
2
)‡
16,55 (1,96)
n = 161
16,56 (1,77)
Moyenne des MC
(IC à 95 %)
Lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Moyenne (ET)
n = 128
10,24 (2,42)
(n = 88)
-0,85
(-1,25 ; -0,45)
Moyenne des MC
(IC à 95 %)
ICP
2,5
initial‡
**
Variation absolue de l’ICP
2,5
par rapport à la valeur initiale
Semaine 96 de l’étude
d’extension
Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m
2
)
Semaine 96 de l’étude
d’extension
n = 78
Score initial du domaine
77,1
respiratoire du
(15,5)
questionnaire CFQ-R
(points)‡
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
Semaine 96 de l’étude
d’extension
(n = 65)
6,6
(3,1 ; 10,0)
(n = 83)
2,04
(1,77 ; 2,31)
n = 135
78,5
(14,3)
(n =130)
1,78
(1,56 ; 1,99)
(n = 108)
7,4
(4,8 ; 10,0)
Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l’étude 809-109)
†
Nombre d’événements par
patient-année (IC à 95 %)
0,30
(0,21 ; 0,43)
n = 96
0,45
(0,33 ; 0,61)
n = 103
ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par
LUM/IVA dans l’étude d’extension (P-L/I). Patients ayant reçu l’association LUM/IVA dans l’une des études
précédentes [étude 809-106 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA
dans l’étude d’extension (L/I-L/I).
‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l’inclusion dans l’étude 809-106 ou
l’étude 809-109 (étude précédente et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l’étude
précédente.
Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de
l’ICP.
†
La population FAS (full
analysis set
- population complète d’analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu
l’association L/I dans l’étude 809-109 et dans l’étude 809-110, évalués pendant la période d’étude cumulée de
traitement par L/I ; la population ROS (rollover
set
- population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients
ayant reçu le placebo dans l’étude 809-109 et l’association L/I dans l’étude 809-110, évalués pendant la période
d’étude en cours de l’étude 809-110.
**
*
Patients
63
Étude 809-115 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés
de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
L’étude 809-115 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à
l’inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés
mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg
d’ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg
d’ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d’évaluer les effets sans traitement, une visite de
suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à
la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur
de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés
dans le tableau 9. La pertinence clinique de l’ampleur de ces variations chez les enfants atteints de
mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n’a pas été clairement établie au cours d’un traitement de plus longue
durée.
Tableau 9 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l’étude 809-115
Critères secondaires*
Variation absolue de l’indice de masse corporelle
(IMC) par rapport à la valeur initiale
Variation absolue du score z d’IMC pour l’âge par
rapport à la valeur initiale
Variation absolue du poids par rapport à la valeur
initiale (kg)
Variation absolue du score z de poids pour l’âge par
rapport à la valeur initiale
Variation absolue de la taille par rapport à la valeur
initiale (cm)
Variation absolue du score z de la taille pour l’âge par
rapport à la valeur initiale
Variation absolue du taux d’élastase-1 fécale (E1F)
par rapport à la valeur initiale (µg/g)
**
ICP
2,5
LUM/IVA
n = 57
0,27
IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091
n = 57
0,29
IC à 95 % : 0,14 ; 0,45 ; P = 0,0003
n = 57
1,4
IC à 95 % : 1,2 ; 1,7 ; P < 0,0001
n = 57
0,26
IC à 95 % : 0,15 ; 0,38 ; P < 0,0001
n = 57
3,6
IC à 95 % : 3,3 ; 3,9 ; P < 0,0001
n = 57
0,09
IC à 95 % : 0,02 ; 0,15 ; P = 0,0104
n = 35
52,6
IC à 95 % : 22,5 ; 82,7 ; P = 0,0012
n = 17
-0,58
IC à 95 % : -1,17, 0,02 ; P = 0,0559
Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
*
Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue
moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
**
Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l’inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux
d’élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l’inclusion avaient obtenu un taux
≥
200 µg/g à la semaine 24.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
64
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus
élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition
systémique de l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de
mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en
7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition de
l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction
du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de l’association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures
avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC
0-12h
et de la C
max
étaient
respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8)
µg∙h/mL
et 25,0 (ET : ± 7,96)
µg/mL
pour le
lumacaftor et de 3,66 (± 2,25)
µg∙h/mL
et 0,602 (± 0,304)
µg/mL
pour l’ivacaftor. Après
administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les
valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC
0-12h
et de la C
max
étaient respectivement de 9,08
μg/mL
(ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319)
μg∙h/mL.
Absorption
Après administrations orales répétées de lumacaftor, l’exposition du lumacaftor augmentait
généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg
administrées toutes les 24 heures. L’exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas
d’administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l’administration à jeun. Le t
max
médian du lumacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
Après administrations orales répétées d’ivacaftor en association avec le lumacaftor, l’exposition
systémique de l’ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle
de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains,
l’exposition systémique de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois
plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le
lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le t
max
médian de l’ivacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
Distribution
Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. Après
administration orale d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints
de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et
périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres
(CV : 30,5 %) respectivement.
L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l’alpha-1-glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes
les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les
compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et
201 litres (CV : 26,6 %).
Les études
in vitro
indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast
Cancer Resistance
Protein).
65
Biotransformation
Le lumacaftor n’est pas fortement métabolisé chez l’homme, la majeure partie étant éliminée sous
forme inchangée dans les fèces. Les données
in vitro
et
in vivo
indiquent que le lumacaftor est
métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données
in vitro
et
in vivo
indiquent que
l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6
correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et ce métabolite n’est pas considéré
comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces
sous forme inchangée. L’excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La
demi-vie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a
été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les
fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était
négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l’ivacaftor administré avec le lumacaftor est
d’environ 9 heures. La CL/F de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à
25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de l’association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours,
l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les
critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC
0-12 h
et d’environ 30 % pour la
C
max
). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la
pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais
l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale
Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques avec l’association lumacaftor/ivacaftor chez des
patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée
avec le lumacaftor administré seul, l’élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était
minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous
forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec
l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime
(seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse
pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de
tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La sécurité et l’efficacité de l’association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus
n’ont pas été évaluées.
66
Sexe
L’influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor
administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent pas de différence cliniquement
pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les patients de
sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’est nécessaire.
Population pédiatrique
Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 10 ci-dessous, les expositions
systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
Tableau 10 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l’ivacaftor, par
tranche d’âge
ASC
ss
moyenne
(ET) du
lumacaftor
(μg/mL*h)
180 (45,5)
ASC
ss
moyenne
(ET) de
l’ivacaftor
(μg/mL*h)
5,92 (4,61)
Tranche d’âge
Dose
Patients âgés de 2 à 5 ans
et pesant moins de 14 kg
Patients âgés de 2 à 5 ans
et pesant 14 kg et plus
Patients âgés de 6 à
11 ans
Patients âgés de 12 à
moins de 18 ans
5.3
Un sachet de lumacaftor
100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
Un sachet de lumacaftor
200 mg/ivacaftor 188 mg toutes les
12 heures
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg
toutes les 12 heures
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg
toutes les 12 heures
217 (48,6)
5,90 (1,93)
203 (57,4)
241 (61,4)
5,26 (3,08)
3,90 (1,56)
Données de sécurité préclinique
Lumacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et
de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été mené d’études
spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l’évaluation des données
précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
Ivacaftor
Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l’animal uniquement avec
des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées
chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l’exposition maximale de l’ivacaftor observée chez
l’homme après administration d’Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification
clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et
cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Pharmacologie de sécurité
L’ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG
(human
ether-à-go-go related gene)
avec une CI
15
de 5,5 µM, comparativement à la C
max
(1,5 µM)
67
de l’ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement
de l’espace QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors de l’étude de télémétrie chez le chien à des
doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les
études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (C
max
après 365 jours = 36,2 à 47,6
μM).
L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais
transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant
jusqu’à 60 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Gestation et fertilité
L’ivacaftor n’a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la
période d’organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois
(exposition de l’ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l’exposition de l’ivacaftor chez
l’homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate,
l’ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l’incidence de
syndromes de la côte cervicale, d’hypoplasie costale, de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y
compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ’homme n’est pas connue.
L’ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et
femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois
respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor,
composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir
des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de
6 mois et des expositions au 17
e
jour de gestation dans l’étude pilote du développement embryonnaire
et fœtal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des
premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de
performance de reproduction n’a été observé aux doses
≤
100 mg/kg/jour (entraînant des expositions
correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée
chez l’homme d’ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales d’ivacaftor et de ses
métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l’étude de
toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17
e
jour de gestation dans l’étude du
développement embryonnaire et fœtal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de
l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal
L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans les portées de rates gravides
recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois
les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d’ivacaftor, un des
composants d’Orkambi, selon les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la
durée de la gestation jusqu’à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont
entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des
valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.
Animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l’ivacaftor à des doses représentant
0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base de l’exposition systémique de
l’ivacaftor et de ses métabolites après administration d’ivacaftor en association avec le lumacaftor
sous forme d’Orkambi. Il n’a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la
période d’organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par
l’intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée
d’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l’homme n’est pas connue.
Lumacaftor et ivacaftor
Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l’administration concomitante de
lumacaftor et d’ivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de
toxicités additives et/ou synergiques.
68
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d’acétate d’hypromellose
Povidone (K30)
Laurilsulfate de sodium
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les granulés Orkambi sont conditionnés en sachet en polyéthylène téréphtalate à orientation
biaxiale/polyéthylène/aluminium/polyéthylène (BoPET/PE/aluminium/PE).
Boîtes de 56 sachets (4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
EU/1/15/1059/007
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2020
69
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
70
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
71
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
72
•
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Étude de sécurité post-autorisation (PASS) non interventionnelle
Le demandeur doit réaliser une étude observationnelle à long terme de 5 ans chez
des patients atteints de mucoviscidose traité par l’association
lumacaftor/ivacaftor. Cette étude doit avoir également des critères d’évaluation
microbiologiques et cliniques (exacerbations par exemple) conformément à un
protocole approuvé. Le demandeur doit soumettre des analyses annuelles de
décembre 2017 à décembre 2020 et le rapport d’étude clinique final pour
décembre 2021.
Étude d’efficacité post-autorisation (PAES)
Selon un protocole accepté, le demandeur doit mener une étude d’efficacité à
long terme pour comparer la progression de la maladie chez les enfants atteints
de mucoviscidose homozygotes pour la mutation
F508del
du gène
CFTR
âgés de
2 à 5 ans au moment de l’instauration du traitement par Orkambi par rapport à la
progression dans une cohorte appariée parallèle d’enfants atteints de
mucoviscidose n’ayant jamais reçu de traitement par Orkambi, en plus d’une
cohorte longitudinale de témoins historiques.
Date
REC final :
décembre 2021
Analyse
intermédiaire :
décembre 2022
Rapport final :
décembre 2025
73
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
74
A. ÉTIQUETAGE
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés).
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
76
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/005
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Orkambi 100/125 comprimés
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
78
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/005
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NUMÉRO DU LOT
79
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés
lumacaftor/ivacaftor
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
Matin
Soir
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE - CONDITIONNEMENT MULTIPLE - AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
81
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001 112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés)
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Orkambi 200/125
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE
SANS BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
83
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001 112 comprimés pelliculés
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NUMÉRO DU LOT
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés
lumacaftor/ivacaftor
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
Matin
Soir
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Soulever ici pour ouvrir
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
86
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Orkambi 100/125 granulés
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
POCHETTE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Indications d’utilisation
•
•
Dose habituelle : donner
un sachet
d’Orkambi granulés
toutes les 12 heures.
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de
liquide, selon ce qui est le mieux adapté à l’âge de l’enfant, à température ambiante ou
inférieure. Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation,
immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Matin
Soir
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
88
7.
8.
9.
10.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
13.
14.
15.
16.
17.
18.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
89
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Orkambi 100 mg/125 mg granulés
lumacaftor/ivacaftor
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Soulever ici pour ouvrir
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
91
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/007
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Orkambi 150/188
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
92
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
POCHETTE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d’ivacaftor.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Indications d’utilisation
•
•
Dose habituelle : donner
un - sachet
d’Orkambi granulés
toutes les 12 heures.
Le contenu entier d’un sachet doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de
liquide, selon ce qui est le mieux adapté à l’âge de l’enfant, à température ambiante ou
inférieure. Le mélange sera ingéré en totalité dans l’heure qui suit sa réalisation,
immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Matin
Soir
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
93
7.
8.
9.
10.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/007
13.
14.
15.
16.
17.
18.
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
94
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Orkambi 150 mg/188 mg granulés
lumacaftor/ivacaftor
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
95
B. NOTICE
96
Notice : Information du patient
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu’il soit mentionné ou non dans cette notice,
parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Orkambi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orkambi
3.
Comment prendre Orkambi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Orkambi
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Orkambi et dans quels cas est-il utilisé ?
Orkambi contient deux substances actives, le lumacaftor et l’ivacaftor. C’est un médicament utilisé
pour le traitement au long cours de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus et porteurs
d’une modification particulière (appelée mutation
F508del)
touchant le gène responsable de la
synthèse d’une protéine appelée CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator),
qui a
un rôle important pour réguler le flux de mucus dans les poumons. Chez les personnes porteuses de la
mutation, une protéine CFTR anormale est produite. Les cellules contiennent deux copies du gène
CFTR
; Orkambi est utilisé chez les patients chez lesquels la mutation
F508del
est présente sur les
deux copies du gène (patients homozygotes).
Le lumacaftor et l’ivacaftor agissent ensemble pour améliorer la fonction de la protéine CFTR
anormale. Le lumacaftor augmente la quantité de protéines CFTR disponibles et l’ivacaftor aide la
protéine anormale à mieux fonctionner.
Orkambi peut vous aider à respirer plus facilement en améliorant votre fonction pulmonaire. Vous
pourrez également remarquer qu’il vous est plus facile de prendre du poids.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orkambi ?
Ne prenez jamais Orkambi :
•
si vous êtes allergique au lumacaftor, à l’ivacaftor ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
97
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orkambi.
Orkambi ne doit pas être utilisé chez les patients
chez qui la mutation
F508del
du gène
CFTR
n’est
pas présente sur les deux copies du gène.
Si vous avez été informé(e) que vous avez une maladie
du foie ou des reins,
parlez-en à votre
médecin avant de prendre Orkambi car il pourra être nécessaire d’adapter la dose d’Orkambi.
Des anomalies des analyses de sang du bilan hépatique ont été observées fréquemment chez certains
patients recevant Orkambi. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des
symptômes suivants, car ils pourraient être un signe de problèmes au niveau du foie :
•
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l’abdomen ;
•
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
•
perte d’appétit ;
•
nausées ou vomissements ;
•
urines de couleur foncée ;
•
confusion mentale.
Avant et pendant le traitement par Orkambi, en particulier la première année, votre médecin devra
demander certaines analyses de sang pour contrôler le fonctionnement de votre foie.
Des événements respiratoires tels qu’essoufflement,
oppression thoracique ou rétrécissement des
voies respiratoires
ont été observés chez des patients qui débutaient un traitement par Orkambi, en
particulier chez des patients dont la fonction pulmonaire est diminuée. Si votre fonction pulmonaire est
diminuée, votre médecin vous surveillera peut-être plus étroitement au début du traitement par
Orkambi.
Une
augmentation de la pression artérielle
a été observée chez certains patients traités par Orkambi.
Il est possible que votre médecin surveille votre pression artérielle au cours de votre traitement par
Orkambi.
Une
anomalie du cristallin de l’œil
(cataracte) sans effet sur la vision a été observée chez des enfants
et adolescents recevant Orkambi ou l’ivacaftor seul (l’un des composants d’Orkambi). Votre médecin
pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par Orkambi.
Orkambi n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu une
greffe d’organe.
Enfants âgés de moins de 6 ans
Orkambi comprimés ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Une autre
formulation de ce médicament (granulés en sachet) est mieux adaptée aux enfants âgés de moins de
6 ans ; adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Autres médicaments et Orkambi
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :
•
•
antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple :
télithromycine, clarithromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, érythromycine
antiépileptiques (utilisés dans le traitement des convulsions [ou crises d’épilepsie]), par
exemple : phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne
98
•
benzodiazépines (utilisées dans le traitement de l’anxiété, des troubles du sommeil
[insomnie],
de l’agitation, etc.), par exemple :
midazolam, triazolam
antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses), par exemple :
fluconazole, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
immunosuppresseurs (utilisés après une transplantation d’organe), par exemple :
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
médicaments à base de plantes, par exemple :
millepertuis (Hypericum
perforatum)
médicaments anti-allergiques (utilisés dans le traitement des allergies et/ou de l’asthme), par
exemple :
montélukast, fexofénadine
antidépresseurs (utilisés dans le traitement de la dépression), par exemple :
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
anti-inflammatoires (utilisés pour diminuer l’inflammation), par exemple :
ibuprofène
antagonistes des récepteurs H
2
(utilisés pour diminuer les sécrétions acides de l’estomac), par
exemple :
ranitidine
glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive
légère à modérée et des troubles du rythme cardiaque appelés fibrillation auriculaire), par
exemple :
digoxine
anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang ou leur développement
dans le sang et les vaisseaux sanguins), par exemple :
warfarine, dabigatran
contraceptifs (utilisés pour empêcher la survenue d’une grossesse) :
sous formes de contraceptifs oraux, injectables et implantables ainsi que dispositifs
transdermiques ; cela peut inclure l’éthinylestradiol, la noréthistérone et d’autres progestatifs.
Ces méthodes de contraception ne doivent pas être considérées comme suffisamment efficaces
lorsqu’elles sont utilisées au cours d’un traitement par Orkambi.
corticoïdes (utilisés pour traiter l’inflammation) tels que :
méthylprednisolone, prednisone
inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés dans le traitement du reflux gastro-œsophagien et des
ulcères) :
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
antidiabétiques oraux (utilisés dans le traitement du diabète de type 2) :
répaglinide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC,
un composant actif du cannabis) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Votre médecin
demandera peut-être un autre test afin de vérifier les résultats.
99
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il peut être préférable d’éviter
d’utiliser Orkambi pendant la grossesse, si possible, et votre médecin vous aidera à prendre la
meilleure décision pour vous et votre enfant.
Le passage de lumacaftor ou de l’ivacaftor dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous envisagez
d’allaiter, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Orkambi. Votre médecin décidera de
vous recommander d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par l’association
lumacaftor/ivacaftor, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du
traitement par Orkambi pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des sensations vertigineuses,
susceptibles d’avoir une influence sur l’aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines, ont été rapportées
chez des patients recevant l’ivacaftor,
un
composant d’Orkambi. En cas de sensations vertigineuses, vous ne devez pas conduire ni utiliser des
machines tant que ces symptômes persistent.
Si un enfant ressent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi,
il est
recommandé qu’il ne fasse pas de bicyclette et n’effectue pas d’autres activités nécessitant toute son
attention tant que ces symptômes persistent.
Orkambi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Orkambi ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose recommandée
La dose recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus est de 2 comprimés le matin et
2 comprimés le soir (à 12 heures d’intervalle), soit un total de 4 comprimés par jour, à prendre avec un
repas contenant des graisses.
Il existe différents dosages des comprimés d’Orkambi pour les différentes tranches d’âge. Vérifiez que
vous avez reçu les comprimés correspondant aux doses correctes (voir ci-dessous).
Âge
6 à 11 ans
12 ans et plus
Comprimés
Orkambi 100 mg/125 mg
Orkambi 200 mg/125 mg
Dose
2 comprimés le matin
2 comprimés le soir
2 comprimés le matin
2 comprimés le soir
Le traitement par Orkambi peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
Si vous avez des problèmes hépatiques modérés ou sévères,
il pourra être nécessaire que votre
médecin réduise la dose d’Orkambi car votre foie n’éliminera pas le médicament aussi rapidement que
chez les personnes ayant une fonction hépatique normale.
•
•
problèmes hépatiques modérés
: la dose pourra être réduite à 2 comprimés le matin et
1 comprimé le soir ;
problèmes hépatiques sévères
: la dose pourra être réduite à 1 comprimé le matin et
1 comprimé le soir.
100
Mode d’administration
Orkambi doit être pris par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas croquer,
fractionner ou dissoudre les comprimés.
Il est important de
prendre Orkambi avec un repas ou une collation contenant des graisses
pour
obtenir la concentration adéquate du médicament dans le corps. Orkambi doit être pris immédiatement
avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses. Les repas et collations mentionnés
dans les recommandations pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose ou les repas
recommandés dans les conseils généraux de nutrition contiennent des quantités appropriées de
graisses. Les repas ou collations contenant des graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec
du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs. Exemples d’autres aliments contenant des
graisses :
•
fromage, lait entier, laitages entiers ;
•
viandes, poissons gras ;
•
avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ;
•
barres ou boissons nutritives.
Si vous avez pris plus d’Orkambi que vous n’auriez dû
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Si possible, ayez votre médicament et cette notice
avec vous. Vous pourrez présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la
rubrique 4 ci-après.
Si vous oubliez de prendre Orkambi
S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de la prise oubliée, prenez la dose oubliée avec un
repas ou une collation contenant des graisses. Sinon, attendez et prenez la dose suivante à l’heure
habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Orkambi
Vous devez continuer à prendre ce médicament comme vous le prescrit votre médecin, même si vous
vous sentez bien.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables observés avec Orkambi
et avec l’ivacaftor administré seul (une des substances actives d’Orkambi) sont présentés ci-dessous et
peuvent survenir lors du traitement par Orkambi.
Les effets indésirables graves
d’Orkambi sont notamment une augmentation des enzymes hépatiques
dans le sang, une atteinte hépatique et une aggravation d’une maladie hépatique sévère préexistante.
La détérioration de la fonction hépatique peut être fatale. Ces effets indésirables graves sont peu
fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100).
Informez immédiatement votre médecin
si vous présentez l’un des symptômes suivants :
•
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l’abdomen ;
•
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
•
perte d’appétit ;
•
nausées ou vomissements ;
•
confusion ;
•
coloration foncée des urines.
101
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant
affecter plus de 1 patient sur 10)
•
toux productive ;
•
congestion nasale ;
•
essoufflement ;
•
maux de tête ;
•
douleurs abdominales (mal au ventre) ;
•
diarrhée ;
•
augmentation des expectorations ;
•
nausées ;
•
rhume* ;
•
sensations vertigineuses* ;
•
modifications de la flore bactérienne dans le mucus*.
Fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
•
oppression thoracique ;
•
rétrécissement des voies respiratoires ;
•
congestion des sinus* ;
•
congestion nasale ou nez qui coule ;
•
infection des voies respiratoires supérieures ;
•
mal de gorge ;
•
rougeur de la gorge* ;
•
éruption cutanée ;
•
flatulences (« gaz ») ;
•
vomissements ;
•
augmentation du taux sanguin d’une enzyme (créatine kinase sanguine) ;
•
taux élevés d’enzymes hépatiques détectés par les analyses de sang ;
•
règles irrégulières ou douloureuses ;
•
douleur dans l’oreille, sensation anormale au niveau de l’oreille* ;
•
perception d’un tintement dans les oreilles* ;
•
rougeur dans l’oreille* ;
•
troubles au niveau de l’oreille interne (sensations de vertige ou de tournoiement)* ;
•
masse dans le sein*.
Peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
•
règles anormales, incluant l’absence de règles ou des règles peu fréquentes, ou des règles plus
fréquentes ou plus abondantes que d’habitude ;
•
augmentation de la pression artérielle ;
•
congestion de l’oreille* ;
•
inflammation au niveau des seins* ;
•
gonflement des seins chez les patients de sexe masculin* ;
•
modifications des mamelons ou mamelons douloureux*.
* Effets indésirables observés avec l’ivacaftor administré seul.
Effets indésirables chez les enfants
Les effets indésirables rapportés chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes et les
adolescents. Cependant, des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques ont été observées
plus fréquemment chez les jeunes enfants que chez les adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
102
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Orkambi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Orkambi
Les substances actives sont le lumacaftor et l’ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés et Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les autres composants sont :
•
noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate
d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium et stéarate de magnésium (voir
« Orkambi contient du sodium » à la rubrique 2).
•
pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, acide
carminique (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133) et laque aluminique d’indigotine
(E132).
•
encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol et hydroxyde
d’ammonium.
Comment se présente Orkambi et contenu de l’emballage extérieur
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés (comprimés) d’Orkambi 100 mg/125 mg sont des comprimés ovales de
couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 » imprimée à l’encre noire
sur une face.
Orkambi 100 mg/125 mg est présenté en conditionnement de 112 comprimés pelliculés (4 boîtes
contenant chacune 28 comprimés pelliculés).
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés (comprimés) d’Orkambi 200 mg/125 mg sont des comprimés ovales de
couleur rose (dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm) portant la mention « 2V125 » imprimée à l’encre noire
sur une face.
103
Orkambi 200 mg/125 mg est présenté en conditionnement multiple de 112 comprimés pelliculés
(4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland,
Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská
republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
104
Notice : Information du patient
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez chez votre enfant. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets
indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant commence à prendre ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
•
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
•
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, qu’il soit mentionné ou non dans cette
notice, parlez-en à son médecin ou à votre pharmacien. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce qu’Orkambi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Orkambi
3.
Comment Orkambi doit-il être pris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Orkambi
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce qu’Orkambi et dans quels cas est-il utilisé ?
Orkambi contient deux substances actives, le lumacaftor et l’ivacaftor. C’est un médicament utilisé
pour le traitement au long cours de la mucoviscidose chez les patients âgés de 2 ans et plus et porteurs
d’une modification particulière (appelée mutation
F508del)
touchant le gène responsable de la
synthèse d’une protéine appelée CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductance regulator),
qui a
un rôle important pour réguler le flux de mucus dans les poumons. Chez les personnes porteuses de la
mutation, une protéine CFTR anormale est produite. Les cellules contiennent deux copies du gène
CFTR
; Orkambi est utilisé chez les patients chez lesquels la mutation
F508del
est présente sur les
deux copies du gène (patients homozygotes).
Le lumacaftor et l’ivacaftor agissent ensemble pour améliorer la fonction de la protéine CFTR
anormale. Le lumacaftor augmente la quantité de protéines CFTR disponibles et l’ivacaftor aide la
protéine anormale à mieux fonctionner.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Orkambi ?
Votre enfant ne doit jamais prendre Orkambi :
•
s’il est allergique au lumacaftor, à l’ivacaftor ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
105
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant que votre enfant prenne
Orkambi.
Orkambi ne doit pas être utilisé chez les patients
chez qui la mutation
F508del
du gène
CFTR
n’est
pas présente sur les deux copies du gène.
Si vous avez été informé(e) que votre enfant a une maladie
du foie ou des reins,
parlez-en à son
médecin avant que votre enfant prenne Orkambi car il pourra être nécessaire d’adapter la dose
d’Orkambi.
Des anomalies des analyses de sang du bilan hépatique ont été observées fréquemment chez certains
patients recevant Orkambi. Informez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant
présente l’un des symptômes suivants, car ils pourraient être un signe de problèmes au niveau du foie :
•
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l’abdomen ;
•
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
•
perte d’appétit ;
•
nausées ou vomissements ;
•
urines de couleur foncée ;
•
confusion mentale.
Avant et pendant le traitement par Orkambi, en particulier la première année, le médecin de votre
enfant devra demander certaines analyses de sang pour contrôler le fonctionnement du foie de votre
enfant.
Des événements respiratoires tels qu’essoufflement,
oppression thoracique ou rétrécissement des
voies respiratoires
ont été observés chez des patients qui débutaient un traitement par Orkambi, en
particulier chez des patients dont la fonction pulmonaire est diminuée. Si la fonction pulmonaire de
votre enfant est diminuée, son médecin le surveillera peut-être plus étroitement au début du traitement
par Orkambi.
Une
augmentation de la pression artérielle
a été observée chez certains patients traités par Orkambi.
Il est possible que le médecin de votre enfant surveille la pression artérielle de votre enfant au cours de
son traitement par Orkambi.
Une
anomalie du cristallin de l’œil
(cataracte) sans effet sur la vision a été observée chez des enfants
et adolescents recevant Orkambi ou l’ivacaftor seul (l’un des composants d’Orkambi). Le médecin de
votre enfant pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par
Orkambi.
Orkambi n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu une
greffe d’organe.
Enfants âgés de moins de 2 ans
On ne sait pas si Orkambi est sûr et efficace chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Par conséquent,
Orkambi ne doit pas être utilisé chez ces enfants.
Autres médicaments et Orkambi
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
En particulier, informez le médecin de votre enfant si votre enfant prend l’un des médicaments
suivants :
•
antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple :
télithromycine, clarithromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, érythromycine
106
•
•
antiépileptiques (utilisés dans le traitement des convulsions [ou crises d’épilepsie]), par
exemple : phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne
benzodiazépines (utilisées dans le traitement de l’anxiété, des troubles du sommeil
[insomnie],
de l’agitation, etc.), par exemple :
midazolam, triazolam
antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses), par exemple :
fluconazole, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
immunosuppresseurs (utilisés après une transplantation d’organe), par exemple :
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
médicaments à base de plantes, par exemple :
millepertuis (Hypericum
perforatum)
médicaments anti-allergiques (utilisés dans le traitement des allergies et/ou de l’asthme), par
exemple :
montélukast, fexofénadine
antidépresseurs (utilisés dans le traitement de la dépression), par exemple :
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
anti-inflammatoires (utilisés pour diminuer l’inflammation), par exemple :
ibuprofène
antagonistes des récepteurs H
2
(utilisés pour diminuer les sécrétions acides de l’estomac), par
exemple :
ranitidine
glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive
légère à modérée et des troubles du rythme cardiaque appelés fibrillation auriculaire), par
exemple :
digoxine
anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang ou leur développement
dans le sang et les vaisseaux sanguins), par exemple :
warfarine, dabigatran
contraceptifs (utilisés pour empêcher la survenue d’une grossesse) :
sous formes de contraceptifs oraux, injectables et implantables ainsi que dispositifs
transdermiques ; cela peut inclure l’éthinylestradiol, la noréthistérone et d’autres progestatifs.
Ces méthodes de contraception ne doivent pas être considérées comme suffisamment efficaces
lorsqu’elles sont utilisées au cours d’un traitement par Orkambi.
corticoïdes (utilisés pour traiter l’inflammation) tels que :
méthylprednisolone, prednisone
inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés dans le traitement du reflux gastro-œsophagien et des
ulcères) :
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
antidiabétiques oraux (utilisés dans le traitement du diabète de type 2) :
répaglinide
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
107
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC,
un composant actif du cannabis) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Le médecin de
votre enfant demandera peut-être un autre test afin de vérifier les résultats.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des sensations vertigineuses,
susceptibles d’avoir une influence sur l’aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines, ont été rapportées
chez des patients recevant l’ivacaftor,
un
composant d’Orkambi.
Si un enfant ressent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi,
il est
recommandé qu’il ne fasse pas de bicyclette et n’effectue pas d’autres activités nécessitant toute son
attention tant que ces symptômes persistent.
Orkambi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Orkambi doit-il être pris ?
Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son
médecin. Vérifiez auprès de son médecin en cas de doute.
Le médecin de votre enfant déterminera la dose qui lui convient. Votre enfant doit continuer à utiliser
tous ses autres médicaments, sauf si son médecin vous dit d’arrêter l’un d’entre eux.
Dose recommandée
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est indiquée dans le tableau ci-dessous.
Orkambi doit être pris le matin et le soir (à 12 heures d’intervalle), avec un repas contenant des
graisses.
Il existe différents dosages d’Orkambi en fonction de l’âge et du poids de l’enfant. Vérifiez que la
posologie correcte a été prescrite à votre enfant (voir ci-dessous).
Âge, poids
2 à 5 ans et poids
inférieur à 14 kg
2 à 5 ans et poids
de 14 kg et plus
Produit
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en
sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en
sachet
Dose
Un sachet le matin
Un sachet le soir
Un sachet le matin
Un sachet le soir
Si votre enfant a des problèmes hépatiques modérés ou sévères,
il pourra être nécessaire que son
médecin réduise la dose d’Orkambi car le foie de votre enfant n’éliminera pas le médicament aussi
rapidement que chez les enfants ayant une fonction hépatique normale.
•
•
problèmes hépatiques modérés
: la dose pourra être réduite un jour sur deux : deux sachets un
jour (le matin et le soir), un sachet le lendemain (le matin seulement) ;
problèmes hépatiques sévères
: la dose pourra être réduite à un sachet par jour, ou moins
fréquemment.
Mode d’administration
Orkambi doit être pris par voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Vous pouvez commencer à donner Orkambi à votre enfant n’importe quel jour de la semaine.
108
Comment donner Orkambi à votre enfant :
•
Tenir le sachet de granulés avec le trait de coupe vers le haut.
•
Agiter doucement le sachet pour que le contenu se dépose.
•
Ouvrir le sachet en le déchirant ou en le découpant le long du trait de coupe.
•
Mélanger tout le contenu d’un sachet avec une cuillère à café (5 mL) d’aliment semi-liquide ou
de liquide adapté à l’âge. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à
température ambiante ou inférieure. Les aliments semi-liquides ou les liquides adaptés à l’âge
sont par exemple : compotes de fruits, yaourts aromatisés et lait ou jus de fruit.
•
Une fois le médicament mélangé, il doit être immédiatement administré à votre enfant. Si cela
n’est pas possible, il devra être administré au plus tard dans l’heure suivant la réalisation du
mélange. Il convient de bien s’assurer que le mélange est ingéré immédiatement et en totalité.
•
Un repas ou une collation riche en graisses doivent être pris immédiatement avant ou après le
médicament (des exemples de repas ou collations riches en graisses sont présentés ci-dessous).
Il est important de
prendre Orkambi avec un repas ou une collation contenant des graisses
pour
obtenir la concentration adéquate du médicament dans le corps. Les repas et collations mentionnés
dans les recommandations pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose ou les repas
recommandés dans les conseils généraux de nutrition contiennent des quantités appropriées de
graisses. Les repas ou collations contenant des graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec
du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs. Exemples d’autres aliments contenant des
graisses :
•
fromage, lait entier, laitages entiers ;
•
viandes, poissons gras ;
•
avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ;
•
barres ou boissons nutritives.
Si votre enfant a pris plus d’Orkambi qu’il n’aurait dû
Demandez conseil à son médecin ou à votre pharmacien. Si possible, ayez votre médicament et cette
notice avec vous. Votre enfant pourra présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés
dans la rubrique 4 ci-après.
Si vous oubliez de donner Orkambi à votre enfant
S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de la prise oubliée, donnez la dose oubliée avec un
repas ou une collation contenant des graisses. Sinon, attendez et donnez la dose suivante à l’heure
habituelle. Ne donnez pas de dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié
de donner.
Si vous arrêtez de donner Orkambi à votre enfant
Vous devez donner Orkambi à votre enfant aussi longtemps que son médecin le recommande.
N’arrêtez pas sans l’avis de son médecin. Vous devez continuer à donner ce médicament comme le
prescrit votre médecin, même si votre enfant se sent bien.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables observés avec Orkambi
et avec l’ivacaftor administré seul (une des substances actives d’Orkambi) sont présentés ci-dessous et
peuvent survenir lors du traitement par Orkambi.
Les effets indésirables graves
d’Orkambi sont notamment une augmentation des enzymes hépatiques
dans le sang, une atteinte hépatique et une aggravation d’une maladie hépatique sévère préexistante.
109
La détérioration de la fonction hépatique peut être fatale. Ces effets indésirables graves sont peu
fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100).
Informez immédiatement le médecin de votre enfant
si votre enfant présente l’un des symptômes
suivants :
•
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l’abdomen ;
•
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
•
perte d’appétit ;
•
nausées ou vomissements ;
•
confusion ;
•
coloration foncée des urines.
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant
affecter plus de 1 patient sur 10)
•
toux productive ;
•
congestion nasale ;
•
essoufflement ;
•
maux de tête ;
•
douleurs abdominales (mal au ventre) ;
•
diarrhée ;
•
augmentation des expectorations ;
•
nausées ;
•
rhume* ;
•
sensations vertigineuses* ;
•
modifications de la flore bactérienne dans le mucus*.
Fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
•
oppression thoracique ;
•
rétrécissement des voies respiratoires ;
•
congestion des sinus* ;
•
congestion nasale ou nez qui coule ;
•
infection des voies respiratoires supérieures ;
•
mal de gorge ;
•
rougeur de la gorge* ;
•
éruption cutanée ;
•
flatulences (« gaz ») ;
•
vomissements ;
•
augmentation du taux sanguin d’une enzyme (créatine kinase sanguine) ;
•
taux élevés d’enzymes hépatiques détectés par les analyses de sang ;
•
règles irrégulières ou douloureuses ;
•
douleur dans l’oreille, sensation anormale au niveau de l’oreille* ;
•
perception d’un tintement dans les oreilles* ;
•
rougeur dans l’oreille* ;
•
troubles au niveau de l’oreille interne (sensations de vertige ou de tournoiement)* ;
•
masse dans le sein*.
Peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
•
règles anormales, incluant l’absence de règles ou des règles peu fréquentes, ou des règles plus
fréquentes ou plus abondantes que d’habitude ;
•
augmentation de la pression artérielle ;
•
congestion de l’oreille* ;
•
inflammation au niveau des seins* ;
•
gonflement des seins chez les garçons* ;
110
•
modifications des mamelons ou mamelons douloureux*.
* Effets indésirables observés avec l’ivacaftor administré seul.
Effets indésirables chez les enfants
Les effets indésirables rapportés chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes et les
adolescents. Cependant, des augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques ont été observées
plus fréquemment chez les jeunes enfants que chez les adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable,
parlez-en à son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Orkambi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que votre enfant n’utilise plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Orkambi
Les substances actives sont le lumacaftor et l’ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d’ivacaftor.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate
d’hypromellose, povidone (K30) et laurilsulfate de sodium (voir « Orkambi contient du sodium » à la
rubrique 2).
Comment se présente Orkambi et contenu de l’emballage extérieur
Les granulés en sachet d’Orkambi 100 mg/125 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé.
Les granulés en sachet d’Orkambi 150 mg/188 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé.
Les granulés sont conditionnés en sachets.
•
Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
111
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien,
България, Česká
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
France, Hrvatska, Ireland, Ísland,
Κύπρος,
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Teл/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Ελλάδα
Vertex
Φαρμακευτική Μο½οπρόσωπη Α½ώ½υμη
Εταιρία
Τηλ:
+30 (211) 2120535
España
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
Tel: + 34 91 7892800
Italia
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
112
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 »
imprimée à l'encre noire sur une face.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm) portant la mention « 2V125 »
imprimée à l'encre noire sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans
et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
La prescription d'Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du
gène CFTR.
Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 ans et plus
Âge
Dose
Dose quotidienne totale
6 à 11 ans
Deux comprimés de lumacaftor
lumacaftor 400 mg/
100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
ivacaftor 500 mg
12 heures
12 ans et plus
lumacaftor 800 mg/
Deux comprimés de lumacaftor
ivacaftor 500 mg
200 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
Le traitement peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être
pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir
rubrique 5.2).
Oubli d'une prise
En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, la
dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de
6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les
patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des
inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas
d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la
posologie doit être réduite à un comprimé par jour (100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les
patients âgés de 6 à 11 ans et 200 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de
12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor
atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne
recommandée.
Si le traitement est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours
par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un comprimé par jour
(100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et 200 mg de
lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine
suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne
recommandée (voir rubrique 4.5).
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine 30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh
classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la
posologie est recommandée.
Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de ce médicament en cas d'insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une
évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le
tableau 2.
Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant
une insuffisance hépatique
Insuffisance
hépatique
Adaptation de la posologie
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 6 à 11 ans
400 mg de lumacaftor +
500 mg d'ivacaftor
Insuffisance hépatique
légère
Pas d'adaptation de la
(Child-Pugh classe A)
posologie
Patients âgés de 12 ans et plus
800 mg de lumacaftor +
500 mg d'ivacaftor
Patients âgés de 6 à 11 ans
Patients âgés de 6 à 11 ans
2 comprimés de
300 mg de lumacaftor +
100 mg/125 mg le matin +
375 mg d'ivacaftor
1 comprimé de
100 mg/125 mg le soir (à
12 heures d'intervalle)
Insuffisance hépatique
modérée
Patients âgés de 12 ans et
Patients âgés de 12 ans et plus
(Child-Pugh classe B)
plus
600 mg de lumacaftor +
2 comprimés de
375 mg d'ivacaftor
200 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
200 mg/125 mg le soir (à
12 heures d'intervalle)
hépatique
Adaptation de la posologie
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 6 à 11 ans
Patients âgés de 6 à 11 ans
1 comprimé de
200 mg de lumacaftor +
100 mg/125 mg le matin +
250 mg d'ivacaftor
1 comprimé de
100 mg/125 mg le soir (à
ou
12 heures d'intervalle)
dose quotidienne plus faible
ou
dose quotidienne plus faible
Insuffisance hépatique
sévère
Patients âgés de 12 ans et
Patients âgés de 12 ans et plus
(Child-Pugh classe C)
plus
400 mg de lumacaftor +
1 comprimé de
250 mg d'ivacaftor
200 mg/125 mg le matin +
1 comprimé de
ou
200 mg/125 mg le soir (à
dose quotidienne plus faible
12 heures d'intervalle)
ou
dose quotidienne plus faible
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers sans être croqués,
fractionnés ou dissouts.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner
l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à
l'ivacaftor in vitro (voir rubrique 5.1).
Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose
porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans
la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique de l'ivacaftor étant significativement
lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires
Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration
anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Des
événements respiratoires graves, pouvant entraîner l'arrêt du traitement, ont été observés plus
fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de
la valeur théorique. L'expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance
supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique 4.8). Une
diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du
traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement
par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est
pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients
pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec
éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été
rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation
hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients
atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par
l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être
utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru.
La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (voir
rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Effets indésirables hépatobiliaires
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la
bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant
l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus
fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).
Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser
un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par
l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une
fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la
bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la
bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT
> 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l'association
lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à
normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les
patients doivent être étroitement suivis afin qu'une progression clinique puisse être détectée. La
décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au
bénéfice attendu (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à
forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par
des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception
efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique 4.5).
Inducteurs puissants du CYP3A
L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante
avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum
perforatum]) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant
une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Cataractes
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés
chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en
monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une
corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l'imputabilité de l'ivacaftor ne peut être
formellement exclu (voir rubrique 5.3). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement
sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association
lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients greffés. En l'absence de
données, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les
interactions avec les immunosuppresseurs.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Compte tenu de l'exposition systémique et des doses préconisées, le risque d'interactions est considéré
comme similaire pour tous les dosages et formes pharmaceutiques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu'il est administré en monothérapie. D'autres médicaments administrés de façon concomitante
peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d'itraconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique du lumacaftor, mais a augmenté de
4,3 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor. Du fait de l'effet inducteur du lumacaftor sur le
CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner
est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les
12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de la mise en route d'un traitement par des
médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant,
en cas d'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant
des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation d'inhibiteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur
puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l'exposition systémique du lumacaftor, mais l'aire
sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l'administration concomitante
de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inducteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu'il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec
l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir
rubrique 4.4).
Substrats de la P-gp
Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur
la P-gp. De plus, une étude clinique menée avec l'ivacaftor en monothérapie a montré que l'ivacaftor
est un faible inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la P-gp (par exemple digoxine) peut modifier leur
exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n'ont pas été étudiées in vivo. Des études
in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également
été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l'ivacaftor peut inhiber le
CYP2C9. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut
modifier (augmenter ou diminuer) l'exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9,
diminuer l'exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante
l'exposition systémique des substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l'association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP Breast Cancer Resistance Protein). L'administration concomitante d'Orkambi avec des
médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le
lumacaftor inhibe les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l'ivacaftor sont
des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui sont
des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de
des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L'ivacaftor n'est pas un inhibiteur d'OAT1 et
d'OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 3 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur
d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les
données présentées dans le tableau 3 sont issues principalement des études in vitro. Les
recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées
sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les
voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
Tableau 3 : Interactions avérées et autres interactions significatives potentielles
Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec
d'autres médicaments
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus
pertinentes
Anti-allergiques :
montélukast
LUM, IVA
montélukast
Aucune adaptation de la dose de
liée à l'effet
montélukast n'est nécessaire. Seule une
inducteur du LUM
surveillance clinique adaptée est
sur les
préconisée en cas d'administration
CYP3A/2C8/2C9
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l'exposition systémique du montélukast,
ce qui peut entraîner une diminution de
son efficacité.
fexofénadine
LUM, IVA
ou fexofénadine
liée à l'effet
Une adaptation de la dose de fexofénadine
inducteur ou
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
inhibiteur potentiel clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur la P-gp
peut modifier l'exposition systémique de
la fexofénadine.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antibiotiques :
clarithromycine,
LUM
Aucune adaptation de la dose de
télithromycine
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas de mise en route d'un traitement par la
inhibiteur de la
clarithromycine ou la télithromycine chez
clarithromycine, la
des patients en cours de traitement par
télithromycine sur
l'association lumacaftor/ivacaftor.
le CYP3A
clarithromycine,
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
télithromycine
réduite à 1 comprimé par jour pendant la
liée à l'effet
première semaine en cas d'instauration du
inducteur du LUM
traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez
sur le CYP3A
des patients en cours de traitement par la
clarithromycine ou la télithromycine.
L'utilisation d'un autre antibiotique, par
exemple l'azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l'exposition systémique de la
clarithromycine et de la télithromycine, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
érythromycine
LUM
Aucune adaptation de la posologie de
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas d'administration concomitante avec
inhibiteur de
l'érythromycine.
l'érythromycine sur
le CYP3A
érythromycine
L'utilisation d'un autre antibiotique, par
liée à l'effet
exemple l'azithromycine, doit être
inducteur du LUM
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
sur le CYP3A
diminuer l'exposition systémique de
l'érythromycine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antiépileptiques :
carbamazépine,
LUM
phénobarbital,
IVA
phénytoïne
liée à l'effet
inducteur de ces
antiépileptiques sur
le CYP3A
carbamazépine,
L'administration concomitante de
phénobarbital,
lumacaftor/ivacaftor avec ces
phénytoïne
antiépileptiques n'est pas recommandée.
liée à l'effet
Les expositions de l'ivacaftor et de
inducteur du LUM
l'antiépileptique peuvent être
sur le CYP3A
significativement diminuées, ce qui peut
entraîner une diminution de l'efficacité de
chacune des substances actives.
Antifongiques :
itraconazole*,
LUM
Aucune adaptation de la dose de
kétoconazole,
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
posaconazole,
liée à l'effet
cas d'instauration d'un traitement par ces
voriconazole
inhibiteur de ces
antifongiques chez des patients en cours
antifongiques sur le de traitement par lumacaftor/ivacaftor.
CYP3A
itraconazole,
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
kétoconazole,
réduite à 1 comprimé par jour pendant la
voriconazole
première semaine en cas d'instauration du
liée à l'effet
traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez
inducteur du LUM
des patients en cours de traitement par ces
sur le CYP3A
antifongiques.
posaconazole
L'administration concomitante de
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor avec ces
inducteur du LUM
antifongiques n'est pas recommandée. Si
sur les UGT
l'utilisation de ces médicaments est
nécessaire, les patients doivent être
surveillés étroitement afin de détecter
l'apparition d'infections fongiques sous
traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l'exposition de ces
antifongiques, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
fluconazole
LUM
Aucune adaptation de la dose de
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas d'administration concomitante avec le
inhibiteur du
fluconazole.
fluconazole sur le
CYP3A
fluconazole
Une dose plus élevée de fluconazole peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM ; clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
le fluconazole est
peut diminuer l'exposition systémique du
éliminé
fluconazole, ce qui peut entraîner une
essentiellement par diminution de son efficacité.
excrétion rénale
sous forme
inchangée ;
cependant, une
légère diminution
de l'exposition du
fluconazole a été
observée avec les
inducteurs
puissants.
Anti-inflammatoires :
ibuprofène
LUM, IVA
ibuprofène
Une dose plus élevée d'ibuprofène peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur les
peut diminuer l'exposition de
CYP3A/2C8/2C9
l'ibuprofène, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antimycobactériens :
rifabutine, rifampicine*, LUM
rifapentine
IVA
liée à l'effet
inducteur des
antimycobactériens
sur le CYP3A
rifabutine
L'administration concomitante de
lié à l'effet
lumacaftor/ivacaftor avec ces
inducteur du LUM
antimycobactériens n'est pas
sur le CYP3A
recommandée. Diminution de l'exposition
systémique de l'ivacaftor, ce qui peut
entraîner une diminution de l'efficacité de
lumacaftor/ivacaftor.
Une dose plus élevée de rifabutine peut
être nécessaire pour obtenir l'effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l'exposition systémique de
la rifabutine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
rifampicine,
rifapentine
Benzodiazépines :
midazolam, triazolam
LUM, IVA
midazolam,
L'administration concomitante de
triazolam
lumacaftor/ivacaftor avec ces
liée à l'effet
benzodiazépines n'est pas recommandée.
inducteur du LUM
Diminution de l'exposition systémique du
sur le CYP3A
midazolam et du triazolam, ce qui
entraînera une diminution de leur
efficacité.
Contraceptifs
hormonaux :
éthinylestradiol,
éthinylestradiol,
noréthistérone et
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient
noréthistérone et autres
autres progestatifs
administrés par voie orale, injectable,
progestatifs
liée à l'effet
transdermique ou par dispositif
inducteur du LUM
implantable, ne doivent pas être
sur le CYP3A et les considérés comme une méthode de
UGT
contraception efficace en cas
d'administration concomitante avec le
lumacaftor/ivacaftor. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l'exposition systémique des contraceptifs
hormonaux, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Immunosuppresseurs :
ciclosporine,
LUM, IVA
évérolimus, sirolimus,
tacrolimus (utilisés après ciclosporine,
une transplantation
évérolimus,
L'administration concomitante de
d'organe)
sirolimus,
lumacaftor/ivacaftor avec ces
tacrolimus
immunosuppresseurs n'est pas
liée à l'effet
recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor
inducteur du LUM
diminuera l'exposition systémique de ces
sur le CYP3A
immunosuppresseurs, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez
des patients greffés n'a pas été étudiée.
Inhibiteurs de la
pompe à protons :
LUM, IVA
ésoméprazole,
lansoprazole,
ésoméprazole,
Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de
oméprazole
lansoprazole,
la pompe à protons peut être nécessaire
oméprazole
pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
inducteur du LUM
l'exposition systémique de ces inhibiteurs
sur les
de la pompe à protons, ce qui peut
CYP3A/2C19
entraîner une diminution de leur efficacité.
Produits de
phytothérapie :
LUM
L'administration concomitante de
millepertuis (Hypericum IVA
lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis
perforatum)
liée à l'effet
n'est pas recommandée.
inducteur du
millepertuis sur le
Diminution de l'exposition systémique de
CYP3A
l'ivacaftor pouvant entraîner une
diminution de l'efficacité du
lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
Antiarythmiques :
digoxine
LUM, IVA
ou digoxine
Les concentrations sériques de digoxine
liée à l'effet
doivent être surveillées et la dose doit être
inducteur ou
adaptée pour obtenir l'effet clinique
inhibiteur potentiel attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
sur la P-gp
modifier l'exposition systémique de la
digoxine.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Anticoagulants :
dabigatran
LUM, IVA
ou dabigatran
Une surveillance clinique appropriée est
liée à l'effet
requise en cas d'administration
inducteur ou
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
inhibiteur potentiel Une adaptation de la dose de dabigatran
sur la P-gp
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l'exposition systémique du
dabigatran.
warfarine
LUM, IVA
ou warfarine
Le rapport normalisé international (INR)
liée à l'effet
doit être surveillé si l'administration
inducteur ou
concomitante de warfarine et de
inhibiteur potentiel lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le
du LUM sur le
lumacaftor/ivacaftor peut modifier
CYP2C9
l'exposition systémique de la warfarine.
Antidépresseurs :
citalopram,
LUM, IVA
escitalopram, sertraline
citalopram,
Une dose plus élevée de ces
escitalopram,
antidépresseurs peut être nécessaire pour
sertraline
obtenir l'effet clinique attendu. Le
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
inducteur du LUM
l'exposition systémique de ces
sur les
antidépresseurs, ce qui peut entraîner une
CYP3A/2C19
diminution de leur efficacité.
bupropion
LUM, IVA
bupropion
Une dose plus élevée de bupropion peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur le CYP2B6
peut diminuer l'exposition systémique du
bupropion, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Corticoïdes
systémiques :
LUM, IVA
méthylprednisolone,
prednisone
méthylprednisolone, Une dose plus élevée de ces corticoïdes
prednisone
systémiques peut être nécessaire pour
lié à l'effet
obtenir l'effet clinique attendu. Le
induction du LUM
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
sur le CYP3A
l'exposition systémique de la
méthylprednisolone et de la prednisone, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antagonistes des
récepteurs H2 :
LUM, IVA
ranitidine
ou ranitidine
Une adaptation de la dose de ranitidine
liée à l'effet
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur ou
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
inhibiteur potentiel peut modifier l'exposition systémique de
sur la P-gp
la ranitidine.
Antidiabétiques
oraux :
LUM, IVA
répaglinide
répaglinide
Une dose plus élevée de répaglinide peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur les CYP3A/2C8 peut diminuer l'exposition systémique du
répaglinide, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Légende : = augmentation, = diminution, = pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor.
* Au vu des études cliniques d'interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
Résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC)
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du THC ont été rapportés chez
des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier
les résultats.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte
sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et
l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la
reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor
pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le
lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
L'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas
connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du
lumacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l'enfant
allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit
d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte
le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme
qui allaite.
Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité
humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de
reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de
performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'ivacaftor, l'une des substances actives d'Orkambi, a une influence mineure sur l'aptitude à conduire
des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir
rubrique 4.8).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement
par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des
symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques de phase III étaient :
dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et
nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des
transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines
(études 809-103 et 809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée
contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109),
homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par
classe de systèmes d'organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en
monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par
fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de
survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les
patients traités par l'ivacaftor en monothérapie
Classe de systèmes
Fréquence de
Effets indésirables
d'organes
survenue
Très fréquent
Rhinopharyngite*
Infections et infestations
Fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures,
rhinite
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension artérielle
Affections du système
Très fréquent
Céphalées, sensations vertigineuses*
nerveux
Peu fréquent
Encéphalopathie hépatique
Fréquent
Otalgie*, sensation anormale au niveau de
Affections de l'oreille et du
l'oreille*, acouphènes*, hyperhémie du
labyrinthe
tympan*, trouble vestibulaire*
Peu fréquent
Congestion de l'oreille*
Très fréquent
Congestion nasale, dyspnée, toux productive,
augmentation des expectorations
Fréquence de
Effets indésirables
d'organes
survenue
Fréquent
Respiration anormale, douleur oropharyngée,
Affections respiratoires,
congestion des sinus*, rhinorrhée, érythème
thoraciques et médiastinales
pharyngé*, bronchospasme
Très fréquent
Douleur abdominale*, douleur abdominale
Affections gastro-intestinales
haute, diarrhée, nausées
Fréquent
Flatulences, vomissements
Fréquent
Augmentations des transaminases
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Hépatite cholestatique
Fréquent
Rash
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Règles irrégulières, dysménorrhée,
Affections des organes de
métrorragie, masse au niveau du sein*
reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée,
inflammation du sein*, gynécomastie*,
affection du mamelon*, douleur au niveau du
mamelon*, oligoménorrhée
Très fréquent
Contamination bactérienne de l'expectoration*
Investigations
Fréquent
Augmentation de la créatine kinase sanguine
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle
* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l'ivacaftor en
monothérapie.
1 patient sur 738.
2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation
F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires dans l'étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme
(étude 809-105) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de
24 semaines (voir rubrique 5.1).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant les études 809-103 et 809-104, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2% chez les patients
traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo.
L'incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le
lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le
lumacaftor/ivacaftor ont présenté des effets indésirables hépatiques graves avec des transaminases
élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l'arrêt du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement
amélioré chez tous les patients (voir rubrique 4.4).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui
recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une
détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et
encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L'événement est survenu dans les cinq jours
suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l'arrêt du lumacaftor/ivacaftor
(voir rubrique 4.4).
rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une
cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables respiratoires
Pendant les études 809-103 et 809-104, l'incidence d'effets indésirables respiratoires (tels que : gêne
thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités
par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces
effets indésirables était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement.
Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont
régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les
effets indésirables ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n'ont pas entraîné l'arrêt du
traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours d'une étude clinique de phase IIIb d'une durée de 24 semaines (étude 809-011 [partie B]),
conduite en ouvert chez 46 patients âgés de 12 ans et plus et présentant une atteinte pulmonaire
avancée définie par un VEMS < 40 % de la valeur théorique (VEMS moyen initial : 29,1 % exprimé
en pourcentage de la valeur théorique) [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l'incidence d'effets
indésirables respiratoires était de 65,2 %. L'incidence était de 71,4 % dans le sous-groupe de
28 patients chez lesquels le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait été instauré à la dose
entière (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le
traitement à une dose réduite (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu'à
2 semaines, puis augmentation jusqu'à la dose entière). Parmi les patients ayant commencé le
traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor à la dose entière, un patient a présenté un effet
indésirable respiratoire grave, la dose a été réduite chez trois patients et le traitement a été arrêté chez
trois autres. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables respiratoires graves, de réductions de dose ou
d'arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir
rubrique 4.4).
Troubles menstruels
Pendant les études 809-103 et 809-104, l'incidence de troubles menstruels (aménorrhée,
dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de
9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le
placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n'en utilisaient pas (3,5 %)
(voir rubrique 4.5). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans
gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus
dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études 809-103 et 809-104, des effets indésirables en relation avec une augmentation de
la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738)
des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le
placebo.
Chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique
114 mmHg et diastolique 69 mmHg), les augmentations maximales de la pression artérielle systolique
moyenne et de la pression diastolique moyenne étaient respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par
rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs
moyennes à l'inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), les
augmentations maximales de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique
moyenne étaient respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à
l'inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle
systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de
respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115),
161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 809-106 et 809-109) et 194 adolescents âgés de 12 à 17 ans
atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor
dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 809-103 et
809-104.
Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les
patients adultes.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines (étude 809-116)
menée chez 57 patients âgés de 2 ans et plus et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
concordaient globalement avec les données de l'étude précédente de 24 semaines menée chez des
patients âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115) et avec les données de sécurité observées chez les patients
âgés de 6 à 11 ans.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines menée chez
239 patients âgés de 6 ans et plus et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
(étude 809-110) concordaient globalement avec les données des études précédentes de 24 semaines
menées chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106 et étude 809-109).
Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 à 11 ans
Effets indésirables hépatobiliaires
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients
âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients.
Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le
lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients
présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été
arrêté définitivement.
Au cours de l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée
chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT
ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des
patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients
recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a
été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe
lumacaftor/ivacaftor et chez deux patients du groupe placebo.
Effets indésirables respiratoires
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude 809-106) menée
chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de
l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Au cours de l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines
(étude 809-109) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur
théorique lors de l'inclusion), l'incidence des effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les
patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le
placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en
début de traitement lors des tests spirométriques successifs réalisés après administration de la dose. La
variation absolue de la valeur du VEMS mesuré avant l'administration de la dose et 4 à 6 heures après
était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La
diminution du VEMS observée après l'administration de la dose de traitement n'apparaissait plus à la
semaine 16.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir
en cas de surdosage consiste en la surveillance de l'état clinique et des fonctions vitales du patient.
Les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée ( 5 %) avec une dose supérieure à la
dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient des
céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d'action
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure
présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la
protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement
incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des
cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une
probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un
correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation
et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la
surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des
ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface
cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de
l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du
transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation
et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son
activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en
association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle,
contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus.
Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le
lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite
l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La
différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par
la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était
statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence
entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée
par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale
était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC])
mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était
de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du
taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le
groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à
95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor
administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II
en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés
de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et
dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur
initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à
95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après
l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de
la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été
observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la
fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans
ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant
administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par
l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence
cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association
lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle
dans un essai clinique évaluant spécifiquement l'effet sur l'intervalle QT de l'administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg
une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose
homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques
randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement
stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg
toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le
médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines,
en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs,
antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces
études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
L'étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen :
25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS
moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 809-104 a
90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique
[valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des
agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium
abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT,
PA, GGT 3 x LSN ou bilirubine totale 2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres
critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur
théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse
corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du
domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24
par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative 5 % du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le
nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une
antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor
(tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue
rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans
l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique,
par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes
les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la
maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus
81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les
traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant
un VEMS 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et
809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001)
chez ceux qui avaient un VEMS 40 % de la valeur théorique.
Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-103 et l'étude 809-104*
Étude 809-103
Étude 809-104
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg
Placebo
les 12 h/ IVA
Placebo
les 12 h/IVA
Placebo
ttes les 12 h/IVA
(n = 184) 250 mg ttes les 12 h
(n = 187)
250 mg ttes les
(n = 371)
250 mg ttes les
(n = 182)
12 h
12 h
(n = 187)
(n = 369)
Variation absolue
Différence
du VEMS en
entre les
2,41
pourcentage de la
traitements
(P = 0,0003)
2,65
(P = 0,0011)
2,55
(P < 0,0001)
valeur théorique
à la semaine 24
Variation
-0,73
1,68
-0,02
2,63
-0,39
2,16
(%)
intragroupe (P = 0,2168)
(P = 0,0051)
(P = 0,9730)
(P < 0,0001)
(P < 0,3494)
(P < 0,0001)
Variation relative
Différence
du VEMS en
entre les
4,15
pourcentage de la
traitements
(P = 0,0028)
4,69
(P = 0,0009)
4,4
(P < 0,0001)
valeur théorique
à la semaine 24
Variation
-0,85
3,3
0,16
4,85
-0,34
4,1
(%)
intragroupe (P = 0,3934)
(P = 0,0011)
(P = 0,8793)
(P < 0,0001)
(P = 0,6375)
(P < 0,0001)
Étude 809-103
Étude 809-104
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg
Placebo
les 12 h/ IVA
Placebo
les 12 h/IVA
Placebo
ttes les 12 h/IVA
(n = 184) 250 mg ttes les 12 h
(n = 187)
250 mg ttes les
(n = 371)
250 mg ttes les
(n = 182)
12 h
12 h
(n = 187)
(n = 369)
Différence
Variation absolue
entre les
0,13
de l'IMC à la
traitements
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
semaine 24
(kg/m2)
Variation
0,19
0,32
0,07
0,43
0,13
0,37
intragroupe (P = 0,0065)
(P < 0,0001)
(P = 0,2892)
(P < 0,0001)
(P = 0,0066)
(P < 0,0001)
Variation absolue
Différence
du score du
entre les
1,5
domaine
traitements
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R à la
Variation
1,1
2,6
2,8
5,7
1,9
4,1
semaine 24
intragroupe (P = 0,3423)
(P = 0,0295)
(P = 0,0152)
(P < 0,0001)
(P = 0,0213)
(P < 0,0001)
(points)
Pourcentage de
patients
%
25 %
32 %
26 %
41 %
26 %
37 %
présentant une
variation relative
5 % du VEMS
en pourcentage
Odds ratio
1,43
de la valeur
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
théorique à la
semaine 24
Nombre
Nombre
d'événements
d'exacerbations
(taux par
112 (1,07)
73 (0,71)
139 (1,18)
79 (0,67)
251 (1,14)
152 (0,70)
pulmonaires
période de
jusqu'à la
48 semaines)
semaine 24
Rapport des
taux
0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)
* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les
critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P 0,0250 avec
tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité
statistique.
Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était
significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez
ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les deux études, le rapport des taux
d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction
de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an
dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au
placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de
61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ;
taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans
le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie
intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines :
0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés
comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque
étude.
Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme
L'étude 809-105 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un
traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des
traitements dans l'étude 809-103 ou l'étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans
l'étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg
q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale
d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 809-105,
avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 ont
présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans
l'étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était
débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées
chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou
809-104 (voir tableau 5). Les résultats de l'étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le
tableau 6.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale lors de chaque visite
de la
)
5
%
S
en % 9
M rique (IC àhéoC M
o
lue du VE
bs valeur t
n a
t
io
o
y
enne des
M
ria
Va
Incl. J S S
S
S Ext. Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
15 4 8
16
24 J15 S8
S16
S24
S36
S48
S60
S72
S84
S96
Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Tableau 6 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-105*
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
(n = 369)
Moyennes
Moyennes
des MC
des MC
Moyenne
(IC à
Moyenne
(IC à
Valeur initiale et résultat
(ET)
95 %)
Valeur P
(ET)
95 %)
Valeur P
VEMS en pourcentage de
la valeur théorique initial1
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
Semaine 72 de l'étude
1,5
0,0254
0,5
0,2806
d'extension
(0,2 ; 2,9)
(-0,4 ; 1,5)
(n = 75)
(n = 147)
Semaine 96 de l'étude
0,8
0,3495
0,5
0,4231
d'extension
(-0,8 ; 2,3)
(-0,7 ; 1,6)
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
(n = 369)
Moyennes
Moyennes
des MC
des MC
Moyenne
(IC à
Moyenne
(IC à
Valeur initiale et résultat
(ET)
95 %)
Valeur P
(ET)
95 %)
Valeur P
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
Semaine 72 de l'étude
2,6
0,0332
1,4
0,1074
d'extension
(0,2 ; 5,0)
(-0,3 ; 3,2)
(n = 75)
(n = 147)
Semaine 96 de l'étude
1,1
0,4415
1,2
0,2372
d'extension
(-1,7 ; 3,9)
(-0,8 ; 3,3)
IMC initial (kg/m2)
20,9 (2,8)
21,5 (3,0)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
(n = 145)
(n = 289)
0,62
< 0,0001
0,69
< 0,0001
Semaine 72 de l'étude
(0,45 ;
(0,56 ;
d'extension
0,79)
0,81)
(n = 80)
(n = 155)
Semaine 96 de l'étude
0,76
< 0,0001
0,96
< 0,0001
d'extension
(0,56 ;
(0,81 ;
0,97)
1,11)
Score initial du domaine
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
respiratoire du
questionnaire CFQ-R
(points)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
(n = 135)
(n = 269)
Semaine 72 de l'étude
3,3
0,0124
5,7
< 0,0001
d'extension
(0,7 ; 5,9)
(3,8 ; 7,5)
(n = 81)
(n = 165)
Semaine 96 de l'étude
0,5
0,7665
3,5
0,0018
d'extension
(-2,7 ; 3,6)
(1,3 ; 5,8)
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) ** ***
Nombre d'événements par
0,69
0,65
patient-année (IC à 95 %)
(0,56 ;
(0,56 ;
(taux/48 semaines)
0,85)
0,75)
Nombre d'événements
nécessitant une
0,30
0,24
hospitalisation par patient-
(0,22 ;
(0,19 ;
année (IC à 95 %)
0,40)
0,29)
(taux/48 semaines)
Nombre d'événements
nécessitant une
antibiothérapie par voie IV
0,37
0,32
par patient-année (IC à
(0,29 ;
(0,26 ;
95 %) (taux/48 semaines)
0,49)
0,38)
* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la
période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des
événements indésirables.
** Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la
durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe
lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg
q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-103 ou 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène
CFTR
L'étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un
VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur
un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la
protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la
fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement
par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations
significatives de l'IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del du gène CFTR
L'étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen :
8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était 7,5
lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l'inclusion = 10,28 [valeurs extrêmes :
6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était 70 % (VEMS moyen lors de
l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association lumacaftor
200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux
paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT 3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou
d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation
absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés
dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-109
LUM 200 mg/IVA
Placebo
250 mg toutes les
(n = 101)
12 h
(n = 103)
Critère principal
Variation absolue de l'index
Différence entre les
de clairance pulmonaire
traitements
-1,09
(P < 0,0001)
LUM 200 mg/IVA
Placebo
250 mg toutes les
(n = 101)
12 h
(n = 103)
Critère principal
(ICP2,5) jusqu'à la semaine 24
par rapport à la valeur
Variation intragroupe
0,08
initiale
(P = 0,5390)
-1,01 (P < 0,0001)
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l'IMC à Différence entre les
la semaine 24 (kg/m2)
traitements
0,11
(P = 0,2522)
Variation intragroupe
0,27
0,38
(P = 0,0002)
(P < 0,0001)
Variation absolue du score
Différence entre les
du domaine respiratoire
traitements
2,5
(P = 0,0628)
CFQ-R jusqu'à la semaine 24
5,5
(points)
Variation intragroupe
3,0
(P = 0,0035)
(P < 0,0001)
* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre
critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la
différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur
théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l'étude 809-106 ou à
l'étude 809-109 ont été inclus dans une étude d'extension de phase III multicentrique (étude 809-110).
Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement
à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements
dans l'étude 809-106 ou l'étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement
actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ;
lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude
d'extension pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de
traitement allant jusqu'à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères
d'efficacité secondaires et les taux d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans
le tableau 8.
Tableau 8 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-110
Relais du placebo par
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(L/I-L/I)
(n = 96)*
(n = 143)*
Moyenne des MC
Moyenne des MC
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
n = 101
n = 128
ICP2,5 initial**
10,26 (2,24)
10,24 (2,42)
Variation absolue de l'ICP2,5 par rapport à la valeur initiale
(n = 69)
(n = 88)
Semaine 96 de l'étude
-0,86
-0,85
d'extension
(-1,33 ; -0,38)
(-1,25 ; -0,45)
n = 101
n = 161
IMC initial (kg/m2)
16,55 (1,96)
16,56 (1,77)
Relais du placebo par
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(L/I-L/I)
(n = 96)*
(n = 143)*
Moyenne des MC
Moyenne des MC
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
(n = 83)
(n =130)
Semaine 96 de l'étude
2,04
1,78
d'extension
(1,77 ; 2,31)
(1,56 ; 1,99)
n = 78
n = 135
Score initial du domaine
77,1
78,5
respiratoire du
(15,5)
(14,3)
questionnaire CFQ-R
(points)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
(n = 65)
(n = 108)
Semaine 96 de l'étude
6,6
7,4
d'extension
(3,1 ; 10,0)
(4,8 ; 10,0)
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l'étude 809-109)
n = 96
n = 103
Nombre d'événements par
0,30
0,45
patient-année (IC à 95 %)
(0,21 ; 0,43)
(0,33 ; 0,61)
* Patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par
LUM/IVA dans l'étude d'extension (P-L/I). Patients ayant reçu l'association LUM/IVA dans l'une des études
précédentes [étude 809-106 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA
dans l'étude d'extension (L/I-L/I).
Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-106 ou
l'étude 809-109 (étude précédente et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l'étude
précédente.
** Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de
l'ICP.
La population FAS (full analysis set - population complète d'analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu
l'association L/I dans l'étude 809-109 et dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude cumulée de
traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients
ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 et l'association L/I dans l'étude 809-110, évalués pendant la période
d'étude en cours de l'étude 809-110.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus
élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L'exposition
systémique de l'ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de
d'équilibre du lumacaftor et de l'ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en
7 jours environ, avec un taux d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition de
l'ivacaftor à l'état d'équilibre est plus faible que l'exposition au jour 1 en raison de l'effet d'induction
du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures
avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient
respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8) µgh/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) µg/mL pour le
lumacaftor et de 3,66 (± 2,25) µgh/mL et 0,602 (± 0,304) µg/mL pour l'ivacaftor. Après
administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les
valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 g/mL
(ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) gh/mL.
Absorption
Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition du lumacaftor augmentait
généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg
administrées toutes les 24 heures. L'exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas
d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le tmax
médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition
systémique de l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle
de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains,
l'exposition systémique de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois
plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le
lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax
médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
Distribution
Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. Après
administration orale d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints
de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et
périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres
(CV : 30,5 %) respectivement.
L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale d'ivacaftor 250 mg toutes
les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les
compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et
201 litres (CV : 26,6 %).
Les études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance
Protein).
Biotransformation
Le lumacaftor n'est pas fortement métabolisé chez l'homme, la majeure partie étant éliminée sous
forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est
métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que
l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6
comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces
sous forme inchangée. L'excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La
demi-vie terminale apparente est d'environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a
été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les
fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était
négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l'ivacaftor administré avec le lumacaftor est
d'environ 9 heures. La CL/F de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à
25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours,
l'exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les
critères démographiques (augmentation d'environ 50 % pour l'ASC0-12 h et d'environ 30 % pour la
Cmax). L'effet de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la
pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais
l'augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale
Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des
patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée
avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était
minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous
forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec
l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime
(seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse
pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de
tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus
n'ont pas été évaluées.
Sexe
L'influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor
administré en association avec l'ivacaftor. Les résultats n'indiquent pas de différence cliniquement
pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l'ivacaftor entre les patients de
sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 ci-dessous, les expositions
systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
Tableau 9 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l'ivacaftor, par tranche
d'âge
ASC
ASCss
ss moyenne
moyenne
Tranche d'âge
Dose
(ET) du
lumacaftor
(ET) de
l'ivacaftor
(g/mL*h)
(g/mL*h)
203 (57,4)
5,26 (3,08)
Patients âgés de 6 à
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg
11 ans
toutes les 12 heures
241 (61,4)
3,90 (1,56)
Patients âgés de 12 à
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg
moins de 18 ans
toutes les 12 heures
5.3 Données de sécurité préclinique
Lumacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et
de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études
spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l'évaluation des données
précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
Ivacaftor
Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l'animal uniquement avec
des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées
chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale de l'ivacaftor observée chez
l'homme après administration d'Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification
clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et
cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Pharmacologie de sécurité
L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG
(human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM)
de l'ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement
de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des
doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les
études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax
après 365 jours = 36,2 à 47,6 M). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais
transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant
jusqu'à 60 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Gestation et fertilité
L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la
période d'organogenèse du développement foetal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois
(exposition de l'ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition de l'ivacaftor chez
l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate,
l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des foetus, une augmentation de l'incidence de
compris des fusions. La pertinence de ces observations chez l
'homme n'est pas connue.
L'ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et
femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois
respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor,
composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir
des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de
6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude pilote du développement embryonnaire
et foetal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des
premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de
performance de reproduction n'a été observé aux doses 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions
correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée
chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses
métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de
toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude du
développement embryonnaire et foetal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de
l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal
L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides
recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois
les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, un des
composants d'Orkambi, selon les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la
durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont
entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des
valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.
Animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant
0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique de
l'ivacaftor et de ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor
sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les foetus de rates traitées pendant la
période d'organogenèse du développement foetal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par
l'intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée
d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
Lumacaftor et ivacaftor
Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l'administration concomitante de
lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de
toxicités additives et/ou synergiques.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d'acétate d'hypromellose
Povidone (K30)
Laurilsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (3350)
Talc
Acide carminique (E120)
Laque aluminique bleu brillant FCF (E133)
Laque aluminique d'indigotine (E132)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution concentrée d'ammoniaque
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
3 ans
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
4 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/polychlorure de vinyle (PVC) avec pellicule en
aluminium sur support papier.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Conditionnement de 112 (4 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Conditionnement multiple de 112 (4 boîtes de 28) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001
EU/1/15/1059/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d'ivacaftor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés
Granulés de couleur blanche à blanc cassé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 2 ans et
plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
La prescription d'Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la
mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et
validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du
gène CFTR.
Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 2 ans et plus
Âge
Dose d'Orkambi
Dose quotidienne totale
Un sachet de lumacaftor
lumacaftor 200 mg/
2 à 5 ans et poids
100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
ivacaftor 250 mg
< 14 kg
12 heures
2 à 5 ans et poids
lumacaftor 300 mg/
14 kg
Un sachet de lumacaftor
ivacaftor 376 mg
150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les
12 heures
6 ans et plus
Voir le RCP d'Orkambi comprimés pour des informations
supplémentaires
Le traitement peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les granulés doivent être pris
immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir rubrique 5.2).
Oubli d'une prise
En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, la
dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de
6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les
patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des
inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas
d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la
posologie doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés
de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés
de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin
que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement
sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
Si le traitement est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours
par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un sachet (de lumacaftor
100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor
150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux
pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera
poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 4.5).
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine 30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh
classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la
posologie est recommandée.
(Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après
évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le
tableau 2.
Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant
une insuffisance hépatique
Insuffisance
hépatique
Adaptation de la posologie
Dose quotidienne totale
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
200 mg de lumacaftor +
Insuffisance hépatique
250 mg d'ivacaftor
légère
Pas d'adaptation de la
(Child-Pugh classe A)
posologie
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
14 kg
300 mg de lumacaftor +
376 mg d'ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
Jour 1 : 200 mg de lumacaftor +
250 mg d'ivacaftor
Jour 2 : 100 mg de lumacaftor +
125 mg d'ivacaftor
Insuffisance hépatique 1 sachet le matin chaque jour
modérée
et 1 sachet le soir un jour sur
(Child-Pugh classe B)
deux
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
14 kg
Jour 1 : 300 mg de lumacaftor +
376 mg d'ivacaftor
Jour 2 : 150 mg de lumacaftor +
188 mg d'ivacaftor
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
< 14 kg
100 mg de lumacaftor +
Insuffisance hépatique
125 mg d'ivacaftor
sévère
Un sachet par jour ou moins
(Child-Pugh classe C)
fréquemment
Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant
14 kg
150 mg de lumacaftor +
188 mg d'ivacaftor
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
Voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuillère à café (5 mL)
d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré en totalité. Les aliments
semi-liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts aromatisés et le lait ou le jus de
fruit. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou
inférieure. Une fois mélangé, le produit est stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce
délai.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la
mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner
l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à
l'ivacaftor in vitro (voir rubrique 5.1).
Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose
porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans
la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique de l'ivacaftor étant significativement
diminuée lorsque celui
-ci est administré en association avec le lumacaftor, l'association
lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
Effets indésirables respiratoires
Les effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration
anormale) ont été plus fréquents en début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Des
événements respiratoires graves, pouvant entraîner l'arrêt du traitement, ont été observés plus
fréquemment chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de
la valeur théorique. L'expérience clinique chez ces patients est limitée et une surveillance
supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique 4.8). Une
diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du
traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement
par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est
pas recommandée.
Effet sur la pression artérielle
Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients
pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Patients présentant une atteinte hépatique avancée
Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec
éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été
hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients
atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par
l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être
utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru.
La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (voir
rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Effets indésirables hépatobiliaires
Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la
bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant
l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus
fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les patients adultes (voir rubrique 4.8). Dans les
cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été
observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à
11 ans (voir rubrique 4.8).
Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser
un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par
l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une
fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la
bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la
bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT
> 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN et/ou ictère clinique), le traitement par l'association
lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à
normalisation. Des investigations approfondies des causes possibles doivent être réalisées et les
patients doivent être étroitement suivis afin qu'une progression clinique puisse être détectée. La
décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au
bénéfice attendu (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).
Interactions avec d'autres médicaments
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à
forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par
des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception
efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique 4.5).
Inducteurs puissants du CYP3A
L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante
avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum
perforatum]) n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant
une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Cataractes
Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés
chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en
corticothérapie, une exposition à des rayonnements), l'imputabilité de l'ivacaftor ne peut être
formellement exclu (voir rubrique 5.3). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement
sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association
lumacaftor/ivacaftor.
Patients greffés
L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients greffés. En l'absence de
données, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les
interactions avec les immunosuppresseurs.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Compte tenu de l'exposition systémique et des doses préconisées, le risque d'interactions est considéré
comme similaire pour tous les dosages et formes pharmaceutiques.
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu'il est administré en monothérapie. D'autres médicaments administrés de façon concomitante
peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
Effets potentiels d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d'itraconazole, un inhibiteur
puissant du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique du lumacaftor, mais a augmenté de
4,3 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor. Du fait de l'effet inducteur du lumacaftor sur le
CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner
d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l'ivacaftor
est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les
12 heures.
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de la mise en route d'un traitement par des
médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant,
en cas d'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant
des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation d'inhibiteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur
puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l'exposition systémique du lumacaftor, mais l'aire
sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l'administration concomitante
de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inducteurs faibles ou
modérés du CYP3A.
Substrats du CYP3A
Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A
lorsqu'il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec
l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir
rubrique 4.4).
Substrats de la P-gp
Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur
la P-gp. De plus, une étude clinique menée avec l'ivacaftor en monothérapie a montré que l'ivacaftor
est un faible inhibiteur de la P-gp. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association
lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la P-gp (par exemple digoxine) peut modifier leur
exposition systémique.
Substrats du CYP2B6 et du CYP2C
Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n'ont pas été étudiées in vivo. Des études
in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également
été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l'ivacaftor peut inhiber le
CYP2C9. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut
modifier (augmenter ou diminuer) l'exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9,
diminuer l'exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante
l'exposition systémique des substrats du CYP2B6.
Interactions potentielles de l'association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du
sein (BCRP Breast Cancer Resistance Protein). L'administration concomitante d'Orkambi avec des
médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le
lumacaftor inhibe les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l'ivacaftor sont
des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui sont
des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de
ces médicaments. Le lumacaftor et l'ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d'OATP1B1, d'OATP1B3 et
des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L'ivacaftor n'est pas un inhibiteur d'OAT1 et
d'OAT3.
Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives
Le tableau 3 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur
d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les
données présentées dans le tableau 3 sont issues principalement des études in vitro. Les
recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées
sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les
voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec
d'autres médicaments
Classe thérapeutique
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Médicaments concomitants présentant les interactions cliniquement les plus
pertinentes
Anti-allergiques :
montélukast
LUM, IVA
montélukast
Aucune adaptation de la dose de
liée à l'effet
montélukast n'est nécessaire. Seule une
inducteur du LUM
surveillance clinique adaptée est
sur les
préconisée en cas d'administration
CYP3A/2C8/2C9
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l'exposition systémique du montélukast,
ce qui peut entraîner une diminution de
son efficacité.
fexofénadine
LUM, IVA
ou fexofénadine
liée à l'effet
Une adaptation de la dose de fexofénadine
inducteur ou
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
inhibiteur potentiel clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur la P-gp
peut modifier l'exposition systémique de
la fexofénadine.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antibiotiques :
clarithromycine,
LUM
Aucune adaptation de la dose de
télithromycine
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas de mise en route d'un traitement par la
inhibiteur de la
clarithromycine ou la télithromycine chez
clarithromycine, la
des patients en cours de traitement par
télithromycine sur
l'association lumacaftor/ivacaftor.
le CYP3A
clarithromycine,
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
télithromycine
réduite à 1 sachet un jour sur deux
liée à l'effet
pendant la première semaine en cas
inducteur du LUM
d'instauration du traitement par le
sur le CYP3A
lumacaftor/ivacaftor chez des patients en
cours de traitement par la clarithromycine
ou la télithromycine.
L'utilisation d'un autre antibiotique, par
exemple l'azithromycine, doit être
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l'exposition systémique de la
clarithromycine et de la télithromycine, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
érythromycine
LUM
Aucune adaptation de la posologie de
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas d'administration concomitante avec
inhibiteur de
l'érythromycine.
l'érythromycine sur
le CYP3A
érythromycine
L'utilisation d'un autre antibiotique, par
liée à l'effet
exemple l'azithromycine, doit être
inducteur du LUM
envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut
sur le CYP3A
diminuer l'exposition systémique de
l'érythromycine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antiépileptiques :
carbamazépine,
LUM
phénobarbital,
IVA
phénytoïne
liée à l'effet
inducteur de ces
antiépileptiques sur
le CYP3A
carbamazépine,
L'administration concomitante de
phénobarbital,
lumacaftor/ivacaftor avec ces
phénytoïne
antiépileptiques n'est pas recommandée.
liée à l'effet
Les expositions de l'ivacaftor et de
inducteur du LUM
l'antiépileptique peuvent être
sur le CYP3A
significativement diminuées, ce qui peut
entraîner une diminution de l'efficacité de
chacune des substances actives.
Antifongiques :
itraconazole*,
LUM
Aucune adaptation de la dose de
kétoconazole,
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
posaconazole,
liée à l'effet
cas d'instauration d'un traitement par ces
voriconazole
inhibiteur de ces
antifongiques chez des patients en cours
antifongiques sur le de traitement par lumacaftor/ivacaftor.
CYP3A
itraconazole,
La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être
kétoconazole,
réduite à 1 sachet un jour sur deux
voriconazole
pendant la première semaine en cas
liée à l'effet
d'instauration du traitement par le
inducteur du LUM
lumacaftor/ivacaftor chez des patients en
sur le CYP3A
cours de traitement par ces antifongiques.
posaconazole
L'administration concomitante de
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor avec ces
inducteur du LUM
antifongiques n'est pas recommandée. Si
sur les UGT
l'utilisation de ces médicaments est
nécessaire, les patients doivent être
surveillés étroitement afin de détecter
l'apparition d'infections fongiques sous
traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut
diminuer l'exposition de ces
antifongiques, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
fluconazole
LUM
Aucune adaptation de la dose de
IVA
lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en
liée à l'effet
cas d'administration concomitante avec le
inhibiteur du
fluconazole.
fluconazole sur le
CYP3A
fluconazole
Une dose plus élevée de fluconazole peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM ; clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
le fluconazole est
peut diminuer l'exposition systémique du
éliminé
fluconazole, ce qui peut entraîner une
essentiellement par diminution de son efficacité.
excrétion rénale
sous forme
inchangée ;
cependant, une
légère diminution
de l'exposition du
fluconazole a été
observée avec les
inducteurs
puissants.
Anti-inflammatoires :
ibuprofène
LUM, IVA
ibuprofène
Une dose plus élevée d'ibuprofène peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur les
peut diminuer l'exposition de
CYP3A/2C8/2C9
l'ibuprofène, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antimycobactériens :
rifabutine, rifampicine*, LUM
rifapentine
IVA
liée à l'effet
inducteur des
antimycobactériens
sur le CYP3A
rifabutine
L'administration concomitante de
lié à l'effet
lumacaftor/ivacaftor avec ces
inducteur du LUM
antimycobactériens n'est pas
sur le CYP3A
recommandée. Diminution de l'exposition
systémique de l'ivacaftor, ce qui peut
entraîner une diminution de l'efficacité de
lumacaftor/ivacaftor.
Une dose plus élevée de rifabutine peut
être nécessaire pour obtenir l'effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut diminuer l'exposition systémique de
la rifabutine, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
rifampicine,
rifapentine
Benzodiazépines :
midazolam, triazolam
LUM, IVA
midazolam,
L'administration concomitante de
triazolam
lumacaftor/ivacaftor avec ces
liée à l'effet
benzodiazépines n'est pas recommandée.
inducteur du LUM
Diminution de l'exposition systémique du
sur le CYP3A
midazolam et du triazolam, ce qui
entraînera une diminution de leur
efficacité.
Contraceptifs
hormonaux :
éthinylestradiol,
éthinylestradiol,
noréthistérone et
Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient
noréthistérone et autres
autres progestatifs
administrés par voie orale, injectable,
progestatifs
liée à l'effet
transdermique ou par dispositif
inducteur du LUM
implantable, ne doivent pas être
sur le CYP3A et les considérés comme une méthode de
UGT
contraception efficace en cas
d'administration concomitante avec le
lumacaftor/ivacaftor. Le
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
l'exposition systémique des contraceptifs
hormonaux, ce qui peut entraîner une
diminution de leur efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Immunosuppresseurs :
ciclosporine,
LUM, IVA
évérolimus, sirolimus,
tacrolimus (utilisés après ciclosporine,
une transplantation
évérolimus,
L'administration concomitante de
d'organe)
sirolimus,
lumacaftor/ivacaftor avec ces
tacrolimus
immunosuppresseurs n'est pas
liée à l'effet
recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor
inducteur du LUM
diminuera l'exposition systémique de ces
sur le CYP3A
immunosuppresseurs, ce qui peut
entraîner une diminution de leur efficacité.
L'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez
des patients greffés n'a pas été étudiée.
Inhibiteurs de la
pompe à protons :
LUM, IVA
ésoméprazole,
lansoprazole,
ésoméprazole,
Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de
oméprazole
lansoprazole,
la pompe à protons peut être nécessaire
oméprazole
pour obtenir l'effet clinique attendu. Le
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
inducteur du LUM
l'exposition systémique de ces inhibiteurs
sur les
de la pompe à protons, ce qui peut
CYP3A/2C19
entraîner une diminution de leur efficacité.
Produits de
phytothérapie :
LUM
L'administration concomitante de
millepertuis (Hypericum IVA
lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis
perforatum)
liée à l'effet
n'est pas recommandée.
inducteur du
millepertuis sur le
Diminution de l'exposition systémique de
CYP3A
l'ivacaftor pouvant entraîner une
diminution de l'efficacité du
lumacaftor/ivacaftor.
Autres médicaments concomitants cliniquement pertinents
Antiarythmiques :
digoxine
LUM, IVA
ou digoxine
Les concentrations sériques de digoxine
liée à l'effet
doivent être surveillées et la dose doit être
inducteur ou
adaptée pour obtenir l'effet clinique
inhibiteur potentiel attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut
sur la P-gp
modifier l'exposition systémique de la
digoxine.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Anticoagulants :
dabigatran
LUM, IVA
ou dabigatran
Une surveillance clinique appropriée est
liée à l'effet
requise en cas d'administration
inducteur ou
concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor.
inhibiteur potentiel Une adaptation de la dose de dabigatran
sur la P-gp
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
peut modifier l'exposition systémique du
dabigatran.
warfarine
LUM, IVA
ou warfarine
Le rapport normalisé international (INR)
liée à l'effet
doit être surveillé si l'administration
inducteur ou
concomitante de warfarine et de
inhibiteur potentiel lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le
du LUM sur le
lumacaftor/ivacaftor peut modifier
CYP2C9
l'exposition systémique de la warfarine.
Antidépresseurs :
citalopram,
LUM, IVA
escitalopram, sertraline
citalopram,
Une dose plus élevée de ces
escitalopram,
antidépresseurs peut être nécessaire pour
sertraline
obtenir l'effet clinique attendu. Le
liée à l'effet
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
inducteur du LUM
l'exposition systémique de ces
sur les
antidépresseurs, ce qui peut entraîner une
CYP3A/2C19
diminution de leur efficacité.
bupropion
LUM, IVA
bupropion
Une dose plus élevée de bupropion peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur le CYP2B6
peut diminuer l'exposition systémique du
bupropion, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Corticoïdes
systémiques :
LUM, IVA
méthylprednisolone,
prednisone
méthylprednisolone, Une dose plus élevée de ces corticoïdes
prednisone
systémiques peut être nécessaire pour
lié à l'effet
obtenir l'effet clinique attendu. Le
induction du LUM
lumacaftor/ivacaftor peut diminuer
sur le CYP3A
l'exposition systémique de la
méthylprednisolone et de la prednisone, ce
qui peut entraîner une diminution de leur
efficacité.
du médicament
concomitant
Nom de la substance
active
Effet
Commentaire clinique
Antagonistes des
récepteurs H2 :
LUM, IVA
ranitidine
ou ranitidine
Une adaptation de la dose de ranitidine
liée à l'effet
peut être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur ou
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
inhibiteur potentiel peut modifier l'exposition systémique de
sur la P-gp
la ranitidine.
Antidiabétiques
oraux :
LUM, IVA
répaglinide
répaglinide
Une dose plus élevée de répaglinide peut
liée à l'effet
être nécessaire pour obtenir l'effet
inducteur du LUM
clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor
sur les CYP3A/2C8 peut diminuer l'exposition systémique du
répaglinide, ce qui peut entraîner une
diminution de son efficacité.
Légende : = augmentation, = diminution, = pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor.
* Au vu des études cliniques d'interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
Résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC)
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du THC ont été rapportés chez
des patients recevant Orkambi. Une autre méthode de confirmation doit être envisagée pour vérifier
les résultats.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte
sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et
l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la
reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir
rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor
pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le
lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
L'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas
connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du
lumacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l'enfant
allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit
d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte
le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme
qui allaite.
Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité
humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de
reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de
performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'ivacaftor, l'une des substances actives d'Orkambi, a une influence mineure sur l'aptitude à conduire
des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir
rubrique 4.8).
Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement
par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des
symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études cliniques de phase III étaient :
dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et
nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des
transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines
(études 809-103 et 809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée
contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109),
homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par
classe de systèmes d'organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en
monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par
fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de
survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les
patients traités par l'ivacaftor en monothérapie
Classe de systèmes
Fréquence de
Effets indésirables
d'organes
survenue
Très fréquent
Rhinopharyngite*
Infections et infestations
Fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures,
rhinite
Peu fréquent
Hypertension artérielle
Affections vasculaires
Affections du système
Très fréquent
Céphalées, sensations vertigineuses*
nerveux
Peu fréquent
Encéphalopathie hépatique
Fréquence de
Effets indésirables
d'organes
survenue
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Otalgie*, sensation anormale au niveau de
labyrinthe
l'oreille*, acouphènes*, hyperhémie du
tympan*, trouble vestibulaire*
Peu fréquent
Congestion de l'oreille*
Très fréquent
Congestion nasale, dyspnée, toux productive,
Affections respiratoires,
augmentation des expectorations
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Respiration anormale, douleur oropharyngée,
congestion des sinus*, rhinorrhée, érythème
pharyngé*, bronchospasme
Très fréquent
Douleur abdominale*, douleur abdominale
Affections gastro-intestinales
haute, diarrhée, nausées
Fréquent
Flatulences, vomissements
Fréquent
Augmentations des transaminases
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Hépatite cholestatique
Affections de la peau et du
Fréquent
Rash
tissu sous-cutané
Fréquent
Règles irrégulières, dysménorrhée,
Affections des organes de
métrorragie, masse au niveau du sein*
reproduction et du sein
Peu fréquent
Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée,
inflammation du sein*, gynécomastie*,
affection du mamelon*, douleur au niveau du
mamelon*, oligoménorrhée
Investigations
Très fréquent
Contamination bactérienne de l'expectoration*
Fréquent
Augmentation de la créatine kinase sanguine
Peu fréquent
Augmentation de la pression artérielle
* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l'ivacaftor en
monothérapie.
1 patient sur 738.
2 patients sur 738.
Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation
F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires dans l'étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme
(étude 809-105) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de
24 semaines (voir rubrique 5.1).
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables hépatobiliaires
Pendant les études 809-103 et 809-104, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2% chez les patients
traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo.
L'incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le
lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le
lumacaftor/ivacaftor ont présenté des effets indésirables hépatiques graves avec des transaminases
élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l'arrêt du
traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement
amélioré chez tous les patients (voir rubrique 4.4).
Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui
recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une
encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L'événement est survenu dans les cinq jours
suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l'arrêt du lumacaftor/ivacaftor
(voir rubrique 4.4).
Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été
rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une
cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables respiratoires
Pendant les études 809-103 et 809-104, l'incidence d'effets indésirables respiratoires (tels que : gêne
thoracique, dyspnée, bronchospasme et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités
par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces
effets indésirables était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement.
Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont
régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les
effets indésirables ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n'ont pas entraîné l'arrêt du
traitement (voir rubrique 4.4).
Au cours d'une étude clinique de phase IIIb d'une durée de 24 semaines (étude 809-011 [partie B]),
conduite en ouvert chez 46 patients âgés de 12 ans et plus et présentant une atteinte pulmonaire
avancée définie par un VEMS < 40 % de la valeur théorique (VEMS moyen initial : 29,1 % exprimé
en pourcentage de la valeur théorique) [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l'incidence d'effets
indésirables respiratoires était de 65,2 %. L'incidence était de 71,4 % dans le sous-groupe de
28 patients chez lesquels le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait été instauré à la dose
entière (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le
traitement à une dose réduite (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu'à
2 semaines, puis augmentation jusqu'à la dose entière). Parmi les patients ayant commencé le
traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor à la dose entière, un patient a présenté un effet
indésirable respiratoire grave, la dose a été réduite chez trois patients et le traitement a été arrêté chez
trois autres. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables respiratoires graves, de réductions de dose ou
d'arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir
rubrique 4.4).
Troubles menstruels
Pendant les études 809-103 et 809-104, l'incidence de troubles menstruels (aménorrhée,
dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de
9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le
placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sous-groupe de patientes
qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n'en utilisaient pas (3,5 %)
(voir rubrique 4.5). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans
gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus
dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
Augmentation de la pression artérielle
Au cours des études 809-103 et 809-104, des effets indésirables en relation avec une augmentation de
la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738)
des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le
placebo.
Chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique
114 mmHg et diastolique 69 mmHg), les augmentations maximales de la pression artérielle systolique
moyenne et de la pression diastolique moyenne étaient respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par
rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs
moyennes à l'inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), les
augmentations maximales de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique
l'inclusion.
Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle
systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de
3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de
respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115),
161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études 809-106 et 809-109) et 194 adolescents âgés de 12 à 17 ans
atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor
dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 809-103 et
809-104.
Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les
patients adultes.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines menée chez
57 patients âgés de 2 ans et plus et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
concordaient globalement avec les données de l'étude précédente de 24 semaines menée chez des
patients âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115) et avec les données de sécurité observées chez les patients
âgés de 6 à 11 ans.
Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines menée chez
239 patients âgés de 6 ans et plus et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
(étude 809-110) concordaient globalement avec les données des études précédentes de 24 semaines
menées chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106 et étude 809-109).
Description de certains effets indésirables chez les enfants âgés de 2 à 11 ans
Effets indésirables hépatobiliaires
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients
âgés de 6 à 11 ans (étude 809-106), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT)
étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients.
Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le
lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients
présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été
arrêté définitivement.
Au cours de l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée
chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT
ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des
patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients
recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a
été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe
lumacaftor/ivacaftor et chez deux patients du groupe placebo.
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 60 patients
âgés de 2 à 5 ans (étude 809-115), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient
> 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7,60) et 15,0 % (9/60)
des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par
l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases
chez trois patients.
Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude 809-106) menée
chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de
l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
Au cours de l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines
(étude 809-109) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur
théorique lors de l'inclusion), l'incidence des effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les
patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le
placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en
début de traitement lors des tests spirométriques successifs réalisés après administration de la dose. La
variation absolue de la valeur du VEMS mesuré avant l'administration de la dose et 4 à 6 heures après
était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La
diminution du VEMS observée après l'administration de la dose de traitement n'apparaissait plus à la
semaine 16.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir
en cas de surdosage consiste en la surveillance de l'état clinique et des fonctions vitales du patient.
Les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée ( 5 %) avec une dose supérieure à la
dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient des
céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d'action
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure
présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la
protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement
incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des
cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une
probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un
correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation
et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la
surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des
ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface
cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de
l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du
transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation
et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son
activité ne sont pas connus.
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en
association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle,
contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus.
Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le
lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite
l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La
différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par
la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était
statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence
entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée
par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale
était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
Dans l'étude 809-109 (voir Efficacité et sécurité cliniques) menée chez des patients atteints de
mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC])
mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était
de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du
taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le
groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à
95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).
Dans l'étude 809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation
F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ;-27,6). De plus, la
variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après
la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une
augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui
représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de
chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants et en dessous
de 30 mmol/L chez aucun d'entre eux.
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor
administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II
en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés
de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et
dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur
initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à
95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après
l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de
la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été
observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la
fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans
ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant
administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par
l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence
cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association
lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle
dans un essai clinique évaluant spécifiquement l'effet sur l'intervalle QT de l'administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg
une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose
homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques
randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement
stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association
lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg
toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le
médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines,
en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs,
antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces
études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
L'étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen :
25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS
moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 809-104 a
évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à
90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique
[valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des
agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium
abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT,
PA, GGT 3 x LSN ou bilirubine totale 2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres
critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur
théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse
corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du
domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24
par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative 5 % du
VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le
nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une
antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor
(tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue
rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans
l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre
la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique,
par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes
les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la
maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus
81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les
traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant
un VEMS 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et
809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la
400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001)
chez ceux qui avaient un VEMS 40 % de la valeur théorique.
Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-103 et l'étude 809-104*
Étude 809-103
Étude 809-104
Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg ttes
LUM 400 mg
Placebo
les 12 h/ IVA
Placebo
les 12 h/IVA
Placebo
ttes les 12 h/IVA
(n = 184) 250 mg ttes les 12 h
(n = 187)
250 mg ttes les
(n = 371)
250 mg ttes les
(n = 182)
12 h
12 h
(n = 187)
(n = 369)
Variation absolue
Différence
du VEMS en
entre les
2,41
pourcentage de la
traitements
(P = 0,0003)
2,65
(P = 0,0011)
2,55
(P < 0,0001)
valeur théorique
à la semaine 24
Variation
-0,73
1,68
-0,02
2,63
-0,39
2,16
(%)
intragroupe (P = 0,2168)
(P = 0,0051)
(P = 0,9730)
(P < 0,0001)
(P < 0,3494)
(P < 0,0001)
Variation relative
Différence
du VEMS en
entre les
4,15
pourcentage de la
traitements
(P = 0,0028)
4,69
(P = 0,0009)
4,4
(P < 0,0001)
valeur théorique
à la semaine 24
Variation
-0,85
3,3
0,16
4,85
-0,34
4,1
(%)
intragroupe (P = 0,3934)
(P = 0,0011)
(P = 0,8793)
(P < 0,0001)
(P = 0,6375)
(P < 0,0001)
Différence
Variation absolue
entre les
0,13
de l'IMC à la
traitements
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
semaine 24
(kg/m2)
Variation
0,19
0,32
0,07
0,43
0,13
0,37
intragroupe (P = 0,0065)
(P < 0,0001)
(P = 0,2892)
(P < 0,0001)
(P = 0,0066)
(P < 0,0001)
Variation absolue
Différence
du score du
entre les
1,5
domaine
traitements
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R à la
Variation
1,1
2,6
2,8
5,7
1,9
4,1
semaine 24
intragroupe (P = 0,3423)
(P = 0,0295)
(P = 0,0152)
(P < 0,0001)
(P = 0,0213)
(P < 0,0001)
(points)
Pourcentage de
patients
%
25 %
32 %
26 %
41 %
26 %
37 %
présentant une
variation relative
5 % du VEMS
en pourcentage
Odds ratio
1,43
de la valeur
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
théorique à la
semaine 24
Nombre
Nombre
d'événements
d'exacerbations
(taux par
112 (1,07)
73 (0,71)
139 (1,18)
79 (0,67)
251 (1,14)
152 (0,70)
pulmonaires
période de
jusqu'à la
48 semaines)
semaine 24
Rapport des
taux
0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)
* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les
critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P 0,0250 avec
tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité
statistique.
Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était
significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez
ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les deux études, le rapport des taux
d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor
400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction
de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an
dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au
placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de
61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ;
taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans
le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie
intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines :
0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés
comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque
étude.
Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme
L'étude 809-105 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un
traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des
traitements dans l'étude 809-103 ou l'étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans
l'étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg
q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale
d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 809-105,
avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 ont
présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans
l'étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était
débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées
chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou
809-104 (voir tableau 5). Les résultats de l'étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le
tableau 6.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale lors de chaque visite
de la
)
5
%
S
en % 9
M rique (IC àhéoC M
o
lue du VE
bs valeur t
n a
t
io
o
y
enne des
M
ria
Va
Incl. J S S
S
S Ext. Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
Ext.
15 4 8
16
24 J15 S8
S16
S24
S36
S48
S60
S72
S84
S96
Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
(n = 369)
Moyennes
Moyennes
des MC
des MC
Moyenne
(IC à
Moyenne
(IC à
Valeur initiale et résultat
(ET)
95 %)
Valeur P
(ET)
95 %)
Valeur P
VEMS en pourcentage de
la valeur théorique initial1
60,2 (14,7)
60,5 (14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
Semaine 72 de l'étude
1,5
0,0254
0,5
0,2806
d'extension
(0,2 ; 2,9)
(-0,4 ; 1,5)
(n = 75)
(n = 147)
Semaine 96 de l'étude
0,8
0,3495
0,5
0,4231
d'extension
(-0,8 ; 2,3)
(-0,7 ; 1,6)
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
(n = 134)
(n = 273)
Semaine 72 de l'étude
2,6
0,0332
1,4
0,1074
d'extension
(0,2 ; 5,0)
(-0,3 ; 3,2)
(n = 75)
(n = 147)
Semaine 96 de l'étude
1,1
0,4415
1,2
0,2372
d'extension
(-1,7 ; 3,9)
(-0,8 ; 3,3)
IMC initial (kg/m2)
20,9 (2,8)
21,5 (3,0)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
(n = 145)
(n = 289)
0,62
< 0,0001
0,69
< 0,0001
Semaine 72 de l'étude
(0,45 ;
(0,56 ;
d'extension
0,79)
0,81)
(n = 80)
(n = 155)
Semaine 96 de l'étude
0,76
< 0,0001
0,96
< 0,0001
d'extension
(0,56 ;
(0,81 ;
0,97)
1,11)
Score initial du domaine
70,4 (18,5)
68,3 (18,0)
respiratoire du
questionnaire CFQ-R
(points)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
(n = 135)
(n = 269)
Semaine 72 de l'étude
3,3
0,0124
5,7
< 0,0001
d'extension
(0,7 ; 5,9)
(3,8 ; 7,5)
(n = 81)
(n = 165)
Semaine 96 de l'étude
0,5
0,7665
3,5
0,0018
d'extension
(-2,7 ; 3,6)
(1,3 ; 5,8)
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
Lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
(n = 369)
Moyennes
Moyennes
des MC
des MC
Moyenne
(IC à
Moyenne
(IC à
Valeur initiale et résultat
(ET)
95 %)
Valeur P
(ET)
95 %)
Valeur P
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) ** ***
Nombre d'événements par
0,69
0,65
patient-année (IC à 95 %)
(0,56 ;
(0,56 ;
(taux/48 semaines)
0,85)
0,75)
Nombre d'événements
nécessitant une
0,30
0,24
hospitalisation par patient-
(0,22 ;
(0,19 ;
année (IC à 95 %)
0,40)
0,29)
(taux/48 semaines)
Nombre d'événements
nécessitant une
antibiothérapie par voie IV
0,37
0,32
par patient-année (IC à
(0,29 ;
(0,26 ;
95 %) (taux/48 semaines)
0,49)
0,38)
* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la
période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des
événements indésirables.
** Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la
durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
*** Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe
lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor
250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg
q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-103 ou 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène
CFTR
L'étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un
VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur
un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la
protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la
fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage
de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement
par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé
en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations
significatives de l'IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation
F508del du gène CFTR
L'étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen :
8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était 7,5
6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était 70 % (VEMS moyen lors de
l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de
leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux
paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT 3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou d'
ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation
absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par
rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du
questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés
dans le tableau 7 ci-dessous :
Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-109
LUM 200 mg/IVA
Placebo
250 mg toutes les
(n = 101)
12 h
(n = 103)
Critère principal
Variation absolue de l'index
Différence entre les
de clairance pulmonaire
traitements
-1,09
(P < 0,0001)
(ICP2,5) jusqu'à la semaine 24
par rapport à la valeur
Variation intragroupe
0,08
initiale
(P = 0,5390)
-1,01 (P < 0,0001)
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l'IMC à Différence entre les
la semaine 24 (kg/m2)
traitements
0,11
(P = 0,2522)
Variation intragroupe
0,27
0,38
(P = 0,0002)
(P < 0,0001)
Variation absolue du score
Différence entre les
du domaine respiratoire
traitements
2,5
(P = 0,0628)
CFQ-R jusqu'à la semaine 24
5,5
(points)
Variation intragroupe
3,0
(P = 0,0035)
(P < 0,0001)
* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre
critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la
différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur
théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l'étude 809-106 ou à
l'étude 809-109 ont été inclus dans une étude d'extension de phase III multicentrique (étude 809-110).
Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement
à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements
dans l'étude 809-106 ou l'étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement
actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ;
lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude
d'extension pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement
allant jusqu'à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d'efficacité
secondaires et les taux d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 8.
Relais du placebo par
Lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(L/I-L/I)
(n = 96)*
(n = 143)*
Moyenne des MC
Moyenne des MC
Valeur initiale et résultat
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
Moyenne (ET)
(IC à 95 %)
n = 101
n = 128
ICP2,5 initial**
10,26 (2,24)
10,24 (2,42)
Variation absolue de l'ICP2,5 par rapport à la valeur initiale
(n = 69)
(n = 88)
Semaine 96 de l'étude
-0,86
-0,85
d'extension
(-1,33 ; -0,38)
(-1,25 ; -0,45)
n = 101
n = 161
IMC initial (kg/m2)
16,55 (1,96)
16,56 (1,77)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
(n = 83)
(n =130)
Semaine 96 de l'étude
2,04
1,78
d'extension
(1,77 ; 2,31)
(1,56 ; 1,99)
n = 78
n = 135
Score initial du domaine
77,1
78,5
respiratoire du
(15,5)
(14,3)
questionnaire CFQ-R
(points)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
(n = 65)
(n = 108)
Semaine 96 de l'étude
6,6
7,4
d'extension
(3,1 ; 10,0)
(4,8 ; 10,0)
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l'étude 809-109)
n = 96
n = 103
Nombre d'événements par
0,30
0,45
patient-année (IC à 95 %)
(0,21 ; 0,43)
(0,33 ; 0,61)
* Patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par
LUM/IVA dans l'étude d'extension (P-L/I). Patients ayant reçu l'association LUM/IVA dans l'une des études
précédentes [étude 809-106 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA
dans l'étude d'extension (L/I-L/I).
Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-106 ou
l'étude 809-109 (étude précédente et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l'étude
précédente.
** Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de
l'ICP.
La population FAS (full analysis set - population complète d'analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu
l'association L/I dans l'étude 809-109 et dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude cumulée de
traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients
ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 et l'association L/I dans l'étude 809-110, évalués pendant la période
d'étude en cours de l'étude 809-110.
de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
L'étude 809-115 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à
l'inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés
mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg
d'ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg
d'ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de
suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à
la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur
de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés
dans le tableau 9. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de
mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie au cours d'un traitement de plus longue
durée.
Tableau 9 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude 809-115
Critères secondaires*
LUM/IVA
Variation absolue de l'indice de masse corporelle
n = 57
(IMC) par rapport à la valeur initiale
0,27
IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091
Variation absolue du score z d'IMC pour l'âge par
n = 57
rapport à la valeur initiale
0,29
IC à 95 % : 0,14 ; 0,45 ; P = 0,0003
Variation absolue du poids par rapport à la valeur
n = 57
initiale (kg)
1,4
IC à 95 % : 1,2 ; 1,7 ; P < 0,0001
Variation absolue du score z de poids pour l'âge par
n = 57
rapport à la valeur initiale
0,26
IC à 95 % : 0,15 ; 0,38 ; P < 0,0001
Variation absolue de la taille par rapport à la valeur
n = 57
initiale (cm)
3,6
IC à 95 % : 3,3 ; 3,9 ; P < 0,0001
Variation absolue du score z de la taille pour l'âge par
n = 57
rapport à la valeur initiale
0,09
IC à 95 % : 0,02 ; 0,15 ; P = 0,0104
Variation absolue du taux d'élastase-1 fécale (E1F)
n = 35
par rapport à la valeur initiale (µg/g)**
52,6
IC à 95 % : 22,5 ; 82,7 ; P = 0,0012
ICP2,5
n = 17
-0,58
IC à 95 % : -1,17, 0,02 ; P = 0,0559
Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
* Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue
moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
** Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux
d'élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l'inclusion avaient obtenu un taux 200 µg/g à la semaine 24.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus
élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L'exposition
systémique de l'ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de
mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état
d'équilibre du lumacaftor et de l'ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en
7 jours environ, avec un taux d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition de
l'ivacaftor à l'état d'équilibre est plus faible que l'exposition au jour 1 en raison de l'effet d'induction
du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures
avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient
respectivement de 198 (écart-type, ET : ± 64,8) µgh/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) µg/mL pour le
lumacaftor et de 3,66 (± 2,25) µgh/mL et 0,602 (± 0,304) µg/mL pour l'ivacaftor. Après
administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les
valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 g/mL
(ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) gh/mL.
Absorption
Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition du lumacaftor augmentait
généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg
administrées toutes les 24 heures. L'exposition du lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas
d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le tmax
médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition
systémique de l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle
de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains,
l'exposition systémique de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois
plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le
lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax
médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
Distribution
Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. Après
administration orale d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints
de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et
périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres
(CV : 30,5 %) respectivement.
L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à
l'alpha-1-glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale d'ivacaftor 250 mg toutes
les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les
compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et
201 litres (CV : 26,6 %).
Les études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistance
Protein).
Le lumacaftor n'est pas fortement métabolisé chez l'homme, la majeure partie étant éliminée sous
forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est
métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que
l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux
métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de
l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6
correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et ce métabolite n'est pas considéré
comme pharmacologiquement actif.
Élimination
Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces
sous forme inchangée. L'excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La
demi-vie terminale apparente est d'environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a
été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les
fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était
négligeable. Chez les volontaires sains, la demi-vie de l'ivacaftor administré avec le lumacaftor est
d'environ 9 heures. La CL/F de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à
25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours,
l'exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les
critères démographiques (augmentation d'environ 50 % pour l'ASC0-12 h et d'environ 30 % pour la
Cmax). L'effet de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la
pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais
l'augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh
classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale
Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des
patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée
avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était
minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous
forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec
l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime
(seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse
pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de
tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
La sécurité et l'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus
n'ont pas été évaluées.
L'influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor
administré en association avec l'ivacaftor. Les résultats n'indiquent pas de différence cliniquement
pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l'ivacaftor entre les patients de
sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 10 ci-dessous, les expositions
systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
Tableau 10 : Exposition systémique moyenne (ET) du lumacaftor et de l'ivacaftor, par
tranche d'âge
ASCss
ASCss
moyenne
moyenne
Tranche d'âge
Dose
(ET) du
(ET) de
lumacaftor
l'ivacaftor
(g/mL*h)
(g/mL*h)
180 (45,5)
5,92 (4,61)
Patients âgés de 2 à 5 ans Un sachet de lumacaftor
et pesant moins de 14 kg 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les
12 heures
217 (48,6)
5,90 (1,93)
Patients âgés de 2 à 5 ans Un sachet de lumacaftor
et pesant 14 kg et plus
200 mg/ivacaftor 188 mg toutes les
12 heures
203 (57,4)
5,26 (3,08)
Patients âgés de 6 à
lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg
11 ans
toutes les 12 heures
241 (61,4)
3,90 (1,56)
Patients âgés de 12 à
lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg
moins de 18 ans
toutes les 12 heures
5.3 Données de sécurité préclinique
Lumacaftor
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de reproduction et
de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études
spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l'évaluation des données
précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
Ivacaftor
Dans les études en administrations réitérées, des effets ont été observés chez l'animal uniquement avec
des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées
chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale de l'ivacaftor observée chez
l'homme après administration d'Orkambi, et sont donc considérées comme ayant peu de signification
clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et
cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Pharmacologie de sécurité
L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentration-dépendant sur les courants des canaux hERG
(human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM)
de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des
doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les
études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax
après 365 jours = 36,2 à 47,6 M). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais
transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant
jusqu'à 60 mg/kg (voir rubrique 5.1).
Gestation et fertilité
L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la
période d'organogenèse du développement foetal, à des doses correspondant respectivement à 7 fois
(exposition de l'ivacaftor et de ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition de l'ivacaftor chez
l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses maternotoxiques chez la rate,
l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des foetus, une augmentation de l'incidence de
syndromes de la côte cervicale, d'hypoplasie costale, de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y
compris des fusions. La pertinence de ces observations chez l
'homme n'est pas connue.
L'ivacaftor a altéré la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et
femelles à la dose de 200 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois
respectivement les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor,
composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir
des expositions au jour 90 à la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de
6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude pilote du développement embryonnaire
et foetal menées dans cette espèce), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des
premiers stades de celle-ci. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de
performance de reproduction n'a été observé aux doses 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions
correspondant à environ 8 et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée
chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales d'ivacaftor et de ses
métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de
toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au 17e jour de gestation dans l'étude du
développement embryonnaire et foetal menées dans cette espèce). Un passage transplacentaire de
l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
Développement périnatal et postnatal
L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides
recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour (entraînant des expositions correspondant à environ 4 fois
les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, un des
composants d'Orkambi, selon les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites) pendant toute la
durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont
entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des
valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.
Animaux juvéniles
Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant
0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique de
l'ivacaftor et de ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor
sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les foetus de rates traitées pendant la
période d'organogenèse du développement foetal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par
l'intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée
d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
Lumacaftor et ivacaftor
Les études de toxicologie en administration répétée impliquant l'administration concomitante de
lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de
toxicités additives et/ou synergiques.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d'acétate d'hypromellose
Povidone (K30)
Laurilsulfate de sodium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Le médicament mélangé est stable pendant une heure.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les granulés Orkambi sont conditionnés en sachet en polyéthylène téréphtalate à orientation
biaxiale/polyéthylène/aluminium/polyéthylène (BoPET/PE/aluminium/PE).
Boîtes de 56 sachets (4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
EU/1/15/1059/007
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2015
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2020
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation (PASS) non interventionnelle
REC final :
décembre 2021
Le demandeur doit réaliser une étude observationnelle à long terme de 5 ans chez
des patients atteints de mucoviscidose traité par l'association
lumacaftor/ivacaftor. Cette étude doit avoir également des critères d'évaluation
microbiologiques et cliniques (exacerbations par exemple) conformément à un
protocole approuvé. Le demandeur doit soumettre des analyses annuelles de
décembre 2017 à décembre 2020 et le rapport d'étude clinique final pour
décembre 2021.
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES)
Analyse
Selon un protocole accepté, le demandeur doit mener une étude d'efficacité à
intermédiaire :
long terme pour comparer la progression de la maladie chez les enfants atteints
décembre 2022
de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR âgés de
2 à 5 ans au moment de l'instauration du traitement par Orkambi par rapport à la
progression dans une cohorte appariée parallèle d'enfants atteints de
Rapport final :
mucoviscidose n'ayant jamais reçu de traitement par Orkambi, en plus d'une
cohorte longitudinale de témoins historiques.
décembre 2025
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés).
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orkambi 100/125 comprimés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE INTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés
lumacaftor/ivacaftor
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Matin
Soir
BOÎTE EXTÉRIEURE - CONDITIONNEMENT MULTIPLE - AVEC BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001 112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orkambi 200/125
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE INTERIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE
SANS BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/001 112 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés
lumacaftor/ivacaftor
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Matin
Soir
BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Soulever ici pour ouvrir
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orkambi 100/125 granulés
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
POCHETTE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Indications d'utilisation
· Dose habituelle : donner
un sachet d'Orkambi granulés
toutes les 12 heures.
· Le contenu entier d'un sachet doit être mélangé avec 5 mL d'aliment semi-liquide ou de
liquide, selon ce qui est le mieux adapté à l'âge de l'enfant, à température ambiante ou
inférieure. Le mélange sera ingéré en totalité dans l'heure qui suit sa réalisation,
immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Matin
Soir
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d'entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/006
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Orkambi 100 mg/125 mg granulés
lumacaftor/ivacaftor
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
56 sachets
4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Soulever ici pour ouvrir
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/007
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orkambi 150/188
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
POCHETTE POUR LES SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet de granulés contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d'ivacaftor.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés
14 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Indications d'utilisation
· Dose habituelle : donner
un - sachet d'Orkambi granulés
toutes les 12 heures.
· Le contenu entier d'un sachet doit être mélangé avec 5 mL d'aliment semi-liquide ou de
liquide, selon ce qui est le mieux adapté à l'âge de l'enfant, à température ambiante ou
inférieure. Le mélange sera ingéré en totalité dans l'heure qui suit sa réalisation,
immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Matin
Soir
Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d'entamer une nouvelle pochette.
Lu Ma Me Je Ve Sa Di
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1059/007
13. NUMÉRO DU LOT
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PRIMAIRES
SACHETS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Orkambi 150 mg/188 mg granulés
lumacaftor/ivacaftor
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
B. NOTICE
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
lumacaftor/ivacaftor
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu'il soit mentionné ou non dans cette notice,
parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Orkambi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orkambi
3.
Comment prendre Orkambi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Orkambi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Orkambi et dans quels cas est-il utilisé ?
Orkambi contient deux substances actives, le lumacaftor et l'ivacaftor. C'est un médicament utilisé
pour le traitement au long cours de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus et porteurs
d'une modification particulière (appelée mutation F508del) touchant le gène responsable de la
synthèse d'une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui a
un rôle important pour réguler le flux de mucus dans les poumons. Chez les personnes porteuses de la
mutation, une protéine CFTR anormale est produite. Les cellules contiennent deux copies du gène
CFTR ; Orkambi est utilisé chez les patients chez lesquels la mutation F508del est présente sur les
deux copies du gène (patients homozygotes).
Le lumacaftor et l'ivacaftor agissent ensemble pour améliorer la fonction de la protéine CFTR
anormale. Le lumacaftor augmente la quantité de protéines CFTR disponibles et l'ivacaftor aide la
protéine anormale à mieux fonctionner.
Orkambi peut vous aider à respirer plus facilement en améliorant votre fonction pulmonaire. Vous
pourrez également remarquer qu'il vous est plus facile de prendre du poids.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orkambi ?
Ne prenez jamais Orkambi :
·
si vous êtes allergique au lumacaftor, à l'ivacaftor ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orkambi.
Orkambi ne doit pas être utilisé chez les patients
chez qui la mutation F508del du gène CFTR n'est
pas présente sur les deux copies du gène.
Si vous avez été informé(e) que vous avez une maladie
du foie ou des reins, parlez-en à votre
médecin avant de prendre Orkambi car il pourra être nécessaire d'adapter la dose d'Orkambi.
Des anomalies des analyses de sang du bilan hépatique ont été observées fréquemment chez certains
patients recevant Orkambi. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des
symptômes suivants, car ils pourraient être un signe de problèmes au niveau du foie :
·
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l'abdomen ;
·
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
·
perte d'appétit ;
·
nausées ou vomissements ;
·
urines de couleur foncée ;
·
confusion mentale.
Avant et pendant le traitement par Orkambi, en particulier la première année, votre médecin devra
demander certaines analyses de sang pour contrôler le fonctionnement de votre foie.
Des événements respiratoires tels qu'
essoufflement,
oppression thoracique ou rétrécissement des
voies respiratoires ont été observés chez des patients qui débutaient un traitement par Orkambi, en
particulier chez des patients dont la fonction pulmonaire est diminuée. Si votre fonction pulmonaire est
diminuée, votre médecin vous surveillera peut-être plus étroitement au début du traitement par
Orkambi.
Une
augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par Orkambi.
Il est possible que votre médecin surveille votre pression artérielle au cours de votre traitement par
Orkambi.
Une
anomalie du cristallin de l'oeil (cataracte) sans effet sur la vision a été observée chez des enfants
et adolescents recevant Orkambi ou l'ivacaftor seul (l'un des composants d'Orkambi). Votre médecin
pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par Orkambi.
Orkambi n'est pas recommandé chez les patients ayant reçu une
greffe d'organe.
Enfants âgés de moins de 6 ans
Orkambi comprimés ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Une autre
formulation de ce médicament (granulés en sachet) est mieux adaptée aux enfants âgés de moins de
6 ans ; adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
Autres médicaments et Orkambi
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
·
antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple :
télithromycine, clarithromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, érythromycine
·
antiépileptiques (utilisés dans le traitement des convulsions [ou crises d'épilepsie]), par
exemple : phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne
benzodiazépines (utilisées dans le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil [insomnie],
de l'agitation, etc.), par exemple :
midazolam, triazolam
·
antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses), par exemple :
fluconazole, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
·
immunosuppresseurs (utilisés après une transplantation d'organe), par exemple :
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
·
médicaments à base de plantes, par exemple :
millepertuis (Hypericum perforatum)
·
médicaments anti-allergiques (utilisés dans le traitement des allergies et/ou de l'asthme), par
exemple :
montélukast, fexofénadine
·
antidépresseurs (utilisés dans le traitement de la dépression), par exemple :
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
·
anti-inflammatoires (utilisés pour diminuer l'inflammation), par exemple :
ibuprofène
·
antagonistes des récepteurs H2 (utilisés pour diminuer les sécrétions acides de l'estomac), par
exemple :
ranitidine
·
glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
légère à modérée et des troubles du rythme cardiaque appelés fibrillation auriculaire), par
exemple :
digoxine
·
anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang ou leur développement
dans le sang et les vaisseaux sanguins), par exemple :
warfarine, dabigatran
·
contraceptifs (utilisés pour empêcher la survenue d'une grossesse) :
sous formes de contraceptifs oraux, injectables et implantables ainsi que dispositifs
transdermiques ; cela peut inclure l'éthinylestradiol, la noréthistérone et d'autres progestatifs.
Ces méthodes de contraception ne doivent pas être considérées comme suffisamment efficaces
lorsqu'elles sont utilisées au cours d'un traitement par Orkambi.
·
corticoïdes (utilisés pour traiter l'inflammation) tels que :
méthylprednisolone, prednisone
·
inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés dans le traitement du reflux gastro-oesophagien et des
ulcères) :
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
· antidiabétiques oraux (utilisés dans le traitement du diabète de type 2) :
répaglinide
Des cas de résultats faussement positifs des tests de dépistage urinaire du tétrahydrocannabinol (THC,
un composant actif du cannabis) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Votre médecin
demandera peut-être un autre test afin de vérifier les résultats.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Il peut être préférable d'éviter
d'utiliser Orkambi pendant la grossesse, si possible, et votre médecin vous aidera à prendre la
meilleure décision pour vous et votre enfant.
Le passage de lumacaftor ou de l'ivacaftor dans le lait maternel n'est pas connu. Si vous envisagez
d'allaiter, demandez conseil à votre médecin avant de prendre Orkambi. Votre médecin décidera de
vous recommander d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par l'association
lumacaftor/ivacaftor, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du
traitement par Orkambi pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des sensations vertigineuses, susceptibles d'avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines, ont été rapportées
chez des patients recevant l'ivacaftor, un
composant d'Orkambi. En cas de sensations vertigineuses, vous ne devez pas conduire ni utiliser des
machines tant que ces symptômes persistent.
Si un enfant ressent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi, il est
recommandé qu'il ne fasse pas de bicyclette et n'effectue pas d'autres activités nécessitant toute son
attention tant que ces symptômes persistent.
Orkambi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Orkambi ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Dose recommandée
La dose recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus est de 2 comprimés le matin et
2 comprimés le soir (à 12 heures d'intervalle), soit un total de 4 comprimés par jour, à prendre avec un
repas contenant des graisses.
Il existe différents dosages des comprimés d'Orkambi pour les différentes tranches d'âge. Vérifiez que
vous avez reçu les comprimés correspondant aux doses correctes (voir ci-dessous).
Âge
Comprimés
Dose
6 à 11 ans
Orkambi 100 mg/125 mg
2 comprimés le matin
2 comprimés le soir
12 ans et plus
Orkambi 200 mg/125 mg
2 comprimés le matin
2 comprimés le soir
Le traitement par Orkambi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
Si vous avez des problèmes hépatiques modérés ou sévères, il pourra être nécessaire que votre
médecin réduise la dose d'Orkambi car votre foie n'éliminera pas le médicament aussi rapidement que
chez les personnes ayant une fonction hépatique normale.
·
problèmes hépatiques modérés : la dose pourra être réduite à 2 comprimés le matin et
1 comprimé le soir ;
·
problèmes hépatiques sévères : la dose pourra être réduite à 1 comprimé le matin et
1 comprimé le soir.
Orkambi doit être pris par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas croquer,
fractionner ou dissoudre les comprimés.
Il est important de
prendre Orkambi avec un repas ou une collation contenant des graisses pour
obtenir la concentration adéquate du médicament dans le corps. Orkambi doit être pris immédiatement
avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses. Les repas et collations mentionnés
dans les recommandations pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose ou les repas
recommandés dans les conseils généraux de nutrition contiennent des quantités appropriées de
graisses. Les repas ou collations contenant des graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec
du beurre ou des huiles ou ceux contenant des oeufs. Exemples d'autres aliments contenant des
graisses :
·
fromage, lait entier, laitages entiers ;
·
viandes, poissons gras ;
·
avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ;
·
barres ou boissons nutritives.
Si vous avez pris plus d'Orkambi que vous n'auriez dû
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Si possible, ayez votre médicament et cette notice
avec vous. Vous pourrez présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la
rubrique 4 ci-après.
Si vous oubliez de prendre Orkambi
S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de la prise oubliée, prenez la dose oubliée avec un
repas ou une collation contenant des graisses. Sinon, attendez et prenez la dose suivante à l'heure
habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Orkambi
Vous devez continuer à prendre ce médicament comme vous le prescrit votre médecin, même si vous
vous sentez bien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables observés avec Orkambi
et avec l'ivacaftor administré seul (une des substances actives d'Orkambi) sont présentés ci-dessous et
peuvent survenir lors du traitement par Orkambi.
Les effets indésirables graves d'Orkambi sont notamment une augmentation des enzymes hépatiques
dans le sang, une atteinte hépatique et une aggravation d'une maladie hépatique sévère préexistante.
La détérioration de la fonction hépatique peut être fatale. Ces effets indésirables graves sont peu
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100).
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants :
·
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l'abdomen ;
·
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
·
perte d'appétit ;
·
nausées ou vomissements ;
·
confusion ;
·
coloration foncée des urines.
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
·
toux productive ;
·
congestion nasale ;
·
essoufflement ;
·
maux de tête ;
·
douleurs abdominales (mal au ventre) ;
·
diarrhée ;
·
augmentation des expectorations ;
·
nausées ;
·
rhume* ;
·
sensations vertigineuses* ;
·
modifications de la flore bactérienne dans le mucus*.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
·
oppression thoracique ;
·
rétrécissement des voies respiratoires ;
·
congestion des sinus* ;
·
congestion nasale ou nez qui coule ;
·
infection des voies respiratoires supérieures ;
·
mal de gorge ;
·
rougeur de la gorge* ;
·
éruption cutanée ;
·
flatulences (« gaz ») ;
·
vomissements ;
·
augmentation du taux sanguin d'une enzyme (créatine kinase sanguine) ;
·
taux élevés d'enzymes hépatiques détectés par les analyses de sang ;
·
règles irrégulières ou douloureuses ;
·
douleur dans l'oreille, sensation anormale au niveau de l'oreille* ;
·
perception d'un tintement dans les oreilles* ;
·
rougeur dans l'oreille* ;
·
troubles au niveau de l'oreille interne (sensations de vertige ou de tournoiement)* ;
·
masse dans le sein*.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
·
règles anormales, incluant l'absence de règles ou des règles peu fréquentes, ou des règles plus
fréquentes ou plus abondantes que d'habitude ;
·
augmentation de la pression artérielle ;
·
congestion de l'oreille* ;
·
inflammation au niveau des seins* ;
·
gonflement des seins chez les patients de sexe masculin* ;
·
modifications des mamelons ou mamelons douloureux*.
* Effets indésirables observés avec l'ivacaftor administré seul.
Effets indésirables chez les enfants
Les effets indésirables rapportés chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes et les
adolescents. Cependant, des augmentations des taux sanguins d'enzymes hépatiques ont été observées
plus fréquemment chez les jeunes enfants que chez les adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Orkambi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Orkambi
Les substances actives sont le lumacaftor et l'ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés et Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les autres composants sont :
·
noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate
d'hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium et stéarate de magnésium (voir
« Orkambi contient du sodium » à la rubrique 2).
·
pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, acide
carminique (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133) et laque aluminique d'indigotine
(E132).
·
encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol et hydroxyde
d'ammonium.
Comment se présente Orkambi et contenu de l'emballage extérieur
Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés (comprimés) d'Orkambi 100 mg/125 mg sont des comprimés ovales de
couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 » imprimée à l'encre noire
sur une face.
Orkambi 100 mg/125 mg est présenté en conditionnement de 112 comprimés pelliculés (4 boîtes
contenant chacune 28 comprimés pelliculés).
Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
Les comprimés pelliculés (comprimés) d'Orkambi 200 mg/125 mg sont des comprimés ovales de
couleur rose (dimensions 14 x 8,4 x 6,8 mm) portant la mention « 2V125 » imprimée à l'encre noire
sur une face.
(4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
lumacaftor/ivacaftor
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez chez votre enfant. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets
indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant commence à prendre ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
·
Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de votre enfant.
·
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, qu'il soit mentionné ou non dans cette
notice, parlez-en à son médecin ou à votre pharmacien. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Orkambi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Orkambi
3.
Comment Orkambi doit-il être pris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Orkambi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Orkambi et dans quels cas est-il utilisé ?
Orkambi contient deux substances actives, le lumacaftor et l'ivacaftor. C'est un médicament utilisé
pour le traitement au long cours de la mucoviscidose chez les patients âgés de 2 ans et plus et porteurs
d'une modification particulière (appelée mutation F508del) touchant le gène responsable de la
synthèse d'une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), qui a
un rôle important pour réguler le flux de mucus dans les poumons. Chez les personnes porteuses de la
mutation, une protéine CFTR anormale est produite. Les cellules contiennent deux copies du gène
CFTR ; Orkambi est utilisé chez les patients chez lesquels la mutation F508del est présente sur les
deux copies du gène (patients homozygotes).
Le lumacaftor et l'ivacaftor agissent ensemble pour améliorer la fonction de la protéine CFTR
anormale. Le lumacaftor augmente la quantité de protéines CFTR disponibles et l'ivacaftor aide la
protéine anormale à mieux fonctionner.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Orkambi ?
Votre enfant ne doit jamais prendre Orkambi :
·
s'il est allergique au lumacaftor, à l'ivacaftor ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant que votre enfant prenne
Orkambi.
Orkambi ne doit pas être utilisé chez les patients
chez qui la mutation F508del du gène CFTR n'est
pas présente sur les deux copies du gène.
Si vous avez été informé(e) que votre enfant a une maladie
du foie ou des reins, parlez-en à son
médecin avant que votre enfant prenne Orkambi car il pourra être nécessaire d'adapter la dose
d'Orkambi.
Des anomalies des analyses de sang du bilan hépatique ont été observées fréquemment chez certains
patients recevant Orkambi. Informez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant
présente l'un des symptômes suivants, car ils pourraient être un signe de problèmes au niveau du foie :
· douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l'abdomen ;
· coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
· perte d'appétit ;
· nausées ou vomissements ;
· urines de couleur foncée ;
· confusion mentale.
Avant et pendant le traitement par Orkambi, en particulier la première année, le médecin de votre
enfant devra demander certaines analyses de sang pour contrôler le fonctionnement du foie de votre
enfant.
Des événements respiratoires tels qu'
essoufflement,
oppression thoracique ou rétrécissement des
voies respiratoires ont été observés chez des patients qui débutaient un traitement par Orkambi, en
particulier chez des patients dont la fonction pulmonaire est diminuée. Si la fonction pulmonaire de
votre enfant est diminuée, son médecin le surveillera peut-être plus étroitement au début du traitement
par Orkambi.
Une
augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par Orkambi.
Il est possible que le médecin de votre enfant surveille la pression artérielle de votre enfant au cours de
son traitement par Orkambi.
Une
anomalie du cristallin de l'oeil (cataracte) sans effet sur la vision a été observée chez des enfants
et adolescents recevant Orkambi ou l'ivacaftor seul (l'un des composants d'Orkambi). Le médecin de
votre enfant pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par
Orkambi.
Orkambi n'est pas recommandé chez les patients ayant reçu une
greffe d'organe.
Enfants âgés de moins de 2 ans
On ne sait pas si Orkambi est sûr et efficace chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Par conséquent,
Orkambi ne doit pas être utilisé chez ces enfants.
Autres médicaments et Orkambi
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
En particulier, informez le médecin de votre enfant si votre enfant prend l'un des médicaments
suivants :
·
antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple :
télithromycine, clarithromycine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, érythromycine
antiépileptiques (utilisés dans le traitement des convulsions [ou crises d'épilepsie]), par
exemple : phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne
·
benzodiazépines (utilisées dans le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil [insomnie],
de l'agitation, etc.), par exemple :
midazolam, triazolam
·
antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques, ou mycoses), par exemple :
fluconazole, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
·
immunosuppresseurs (utilisés après une transplantation d'organe), par exemple :
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus
·
médicaments à base de plantes, par exemple :
millepertuis (Hypericum perforatum)
·
médicaments anti-allergiques (utilisés dans le traitement des allergies et/ou de l'asthme), par
exemple :
montélukast, fexofénadine
·
antidépresseurs (utilisés dans le traitement de la dépression), par exemple :
citalopram, escitalopram, sertraline, bupropion
·
anti-inflammatoires (utilisés pour diminuer l'inflammation), par exemple :
ibuprofène
·
antagonistes des récepteurs H2 (utilisés pour diminuer les sécrétions acides de l'estomac), par
exemple :
ranitidine
·
glucosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive
légère à modérée et des troubles du rythme cardiaque appelés fibrillation auriculaire), par
exemple :
digoxine
·
anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang ou leur développement
dans le sang et les vaisseaux sanguins), par exemple :
warfarine, dabigatran
·
contraceptifs (utilisés pour empêcher la survenue d'une grossesse) :
sous formes de contraceptifs oraux, injectables et implantables ainsi que dispositifs
transdermiques ; cela peut inclure l'éthinylestradiol, la noréthistérone et d'autres progestatifs.
Ces méthodes de contraception ne doivent pas être considérées comme suffisamment efficaces
lorsqu'elles sont utilisées au cours d'un traitement par Orkambi.
·
corticoïdes (utilisés pour traiter l'inflammation) tels que :
méthylprednisolone, prednisone
·
inhibiteurs de la pompe à protons (utilisés dans le traitement du reflux gastro-oesophagien et des
ulcères) :
oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
·
antidiabétiques oraux (utilisés dans le traitement du diabète de type 2) :
répaglinide
un composant actif du cannabis) ont été rapportés chez des patients recevant Orkambi. Le médecin de
votre enfant demandera peut-être un autre test afin de vérifier les résultats.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Des sensations vertigineuses, susceptibles d'avoir une influence sur l'aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines, ont été rapportées
chez des patients recevant l'ivacaftor, un
composant d'Orkambi.
Si un enfant ressent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi, il est
recommandé qu'il ne fasse pas de bicyclette et n'effectue pas d'autres activités nécessitant toute son
attention tant que ces symptômes persistent.
Orkambi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment Orkambi doit-il être pris ?
Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son
médecin. Vérifiez auprès de son médecin en cas de doute.
Le médecin de votre enfant déterminera la dose qui lui convient. Votre enfant doit continuer à utiliser
tous ses autres médicaments, sauf si son médecin vous dit d'arrêter l'un d'entre eux.
Dose recommandée
La dose recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus est indiquée dans le tableau ci-dessous.
Orkambi doit être pris le matin et le soir (à 12 heures d'intervalle), avec un repas contenant des
graisses.
Il existe différents dosages d'Orkambi en fonction de l'âge et du poids de l'enfant. Vérifiez que la
posologie correcte a été prescrite à votre enfant (voir ci-dessous).
Âge, poids
Produit
Dose
2 à 5 ans et poids
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en
Un sachet le matin
inférieur à 14 kg
sachet
Un sachet le soir
2 à 5 ans et poids
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en
Un sachet le matin
de 14 kg et plus
sachet
Un sachet le soir
Si votre enfant a des problèmes hépatiques modérés ou sévères, il pourra être nécessaire que son
médecin réduise la dose d'Orkambi car le foie de votre enfant n'éliminera pas le médicament aussi
rapidement que chez les enfants ayant une fonction hépatique normale.
·
problèmes hépatiques modérés : la dose pourra être réduite un jour sur deux : deux sachets un
jour (le matin et le soir), un sachet le lendemain (le matin seulement) ;
·
problèmes hépatiques sévères : la dose pourra être réduite à un sachet par jour, ou moins
fréquemment.
Mode d'administration
Orkambi doit être pris par voie orale.
Chaque sachet est à usage unique.
Vous pouvez commencer à donner Orkambi à votre enfant n'importe quel jour de la semaine.
·
Tenir le sachet de granulés avec le trait de coupe vers le haut.
·
Agiter doucement le sachet pour que le contenu se dépose.
·
Ouvrir le sachet en le déchirant ou en le découpant le long du trait de coupe.
·
Mélanger tout le contenu d'un sachet avec une cuillère à café (5 mL) d'aliment semi-liquide ou
de liquide adapté à l'âge. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à
température ambiante ou inférieure. Les aliments semi-liquides ou les liquides adaptés à l'âge
sont par exemple : compotes de fruits, yaourts aromatisés et lait ou jus de fruit.
·
Une fois le médicament mélangé, il doit être immédiatement administré à votre enfant. Si cela
n'est pas possible, il devra être administré au plus tard dans l'heure suivant la réalisation du
mélange. Il convient de bien s'assurer que le mélange est ingéré immédiatement et en totalité.
·
Un repas ou une collation riche en graisses doivent être pris immédiatement avant ou après le
médicament (des exemples de repas ou collations riches en graisses sont présentés ci-dessous).
Il est important de
prendre Orkambi avec un repas ou une collation contenant des graisses pour
obtenir la concentration adéquate du médicament dans le corps. Les repas et collations mentionnés
dans les recommandations pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose ou les repas
recommandés dans les conseils généraux de nutrition contiennent des quantités appropriées de
graisses. Les repas ou collations contenant des graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec
du beurre ou des huiles ou ceux contenant des oeufs. Exemples d'autres aliments contenant des
graisses :
· fromage, lait entier, laitages entiers ;
· viandes, poissons gras ;
· avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ;
· barres ou boissons nutritives.
Si votre enfant a pris plus d'Orkambi qu'il n'aurait dû
Demandez conseil à son médecin ou à votre pharmacien. Si possible, ayez votre médicament et cette
notice avec vous. Votre enfant pourra présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés
dans la rubrique 4 ci-après.
Si vous oubliez de donner Orkambi à votre enfant
S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de la prise oubliée, donnez la dose oubliée avec un
repas ou une collation contenant des graisses. Sinon, attendez et donnez la dose suivante à l'heure
habituelle. Ne donnez pas de dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié
de donner.
Si vous arrêtez de donner Orkambi à votre enfant
Vous devez donner Orkambi à votre enfant aussi longtemps que son médecin le recommande.
N'arrêtez pas sans l'avis de son médecin. Vous devez continuer à donner ce médicament comme le
prescrit votre médecin, même si votre enfant se sent bien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables observés avec Orkambi
et avec l'ivacaftor administré seul (une des substances actives d'Orkambi) sont présentés ci-dessous et
peuvent survenir lors du traitement par Orkambi.
Les effets indésirables graves d'Orkambi sont notamment une augmentation des enzymes hépatiques
dans le sang, une atteinte hépatique et une aggravation d'une maladie hépatique sévère préexistante.
fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100).
Informez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant présente l'un des symptômes
suivants :
·
douleur ou gêne dans la région supérieure droite de l'abdomen ;
·
coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux ;
·
perte d'appétit ;
·
nausées ou vomissements ;
·
confusion ;
·
coloration foncée des urines.
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
·
toux productive ;
·
congestion nasale ;
·
essoufflement ;
·
maux de tête ;
·
douleurs abdominales (mal au ventre) ;
·
diarrhée ;
·
augmentation des expectorations ;
·
nausées ;
·
rhume* ;
·
sensations vertigineuses* ;
·
modifications de la flore bactérienne dans le mucus*.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
·
oppression thoracique ;
·
rétrécissement des voies respiratoires ;
·
congestion des sinus* ;
·
congestion nasale ou nez qui coule ;
·
infection des voies respiratoires supérieures ;
·
mal de gorge ;
·
rougeur de la gorge* ;
·
éruption cutanée ;
·
flatulences (« gaz ») ;
·
vomissements ;
·
augmentation du taux sanguin d'une enzyme (créatine kinase sanguine) ;
·
taux élevés d'enzymes hépatiques détectés par les analyses de sang ;
·
règles irrégulières ou douloureuses ;
·
douleur dans l'oreille, sensation anormale au niveau de l'oreille* ;
·
perception d'un tintement dans les oreilles* ;
·
rougeur dans l'oreille* ;
·
troubles au niveau de l'oreille interne (sensations de vertige ou de tournoiement)* ;
·
masse dans le sein*.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
·
règles anormales, incluant l'absence de règles ou des règles peu fréquentes, ou des règles plus
fréquentes ou plus abondantes que d'habitude ;
·
augmentation de la pression artérielle ;
·
congestion de l'oreille* ;
·
inflammation au niveau des seins* ;
·
gonflement des seins chez les garçons* ;
modifications des mamelons ou mamelons douloureux*.
* Effets indésirables observés avec l'ivacaftor administré seul.
Effets indésirables chez les enfants
Les effets indésirables rapportés chez les enfants sont similaires à ceux observés chez les adultes et les
adolescents. Cependant, des augmentations des taux sanguins d'enzymes hépatiques ont été observées
plus fréquemment chez les jeunes enfants que chez les adultes.
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Orkambi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que votre enfant n'utilise plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Orkambi
Les substances actives sont le lumacaftor et l'ivacaftor.
Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d'ivacaftor.
Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet
Chaque sachet contient 150 mg de lumacaftor et 188 mg d'ivacaftor.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate
d'hypromellose, povidone (K30) et laurilsulfate de sodium (voir « Orkambi contient du sodium » à la
rubrique 2).
Comment se présente Orkambi et contenu de l'emballage extérieur
Les granulés en sachet d'Orkambi 100 mg/125 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé.
Les granulés en sachet d'Orkambi 150 mg/188 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé.
Les granulés sont conditionnés en sachets.
· Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets).
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry,
Dublin 9, D09 T665,
Irlande
Tél. : +353 (0)1 761 7299
Fabricant
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Irlande
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
BT63 5UA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien, , Ceská
España
republika, Danmark, Deutschland, Eesti,
Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L.
France, Hrvatska, Ireland, Ísland, ,
Tel: + 34 91 7892800
Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg,
Magyarország, Malta, Nederland, Norge,
Österreich, Polska, Portugal, România,
Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige, United Kingdom
(Northern Ireland)
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Tél/Tel/Te/Tlf/Sími//Puh:
+353 (0) 1 761 7299
Italia
Vertex
Vertex Pharmaceuticals
(Italy) S.r.l.
: +30 (211) 2120535
Tel: +39 0697794000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS