Opdivo 10 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de nivolumab.
Un flacon de 4 mL contient 40 mg de nivolumab.
Un flacon de 10 mL contient 100 mg de nivolumab.
Un flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Un flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab.
Nivolumab est produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN
recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution à diluer contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le
pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolarité approximativement de 340 mOsm/kg.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Mélanome
OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l’ipilimumab dans le traitement des patients
adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de
la survie globale (SG) a été établie pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab seulement chez les
patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un
mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une
résection complète (voir rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de
platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à
petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l’EGFR,
ni la translocation ALK.
2
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie
antérieure.
Mésothéliome pleural malin (MPM)
OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable.
Carcinome à cellules rénales (CCR)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à
cellules rénales avancé après un traitement antérieur.
OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir
rubrique 5.1).
OPDIVO est indiqué en association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1).
Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome
de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA)
et un traitement par brentuximab vedotin.
Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer
épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une
chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1).
Carcinome urothélial
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome
urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine.
Traitement adjuvant du carcinome urothélial
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints de
carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète,
dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1% (voir rubrique 5.1).
Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN
(dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)
OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints
d’un cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des
mésappariements de l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure
de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (voir rubrique 5.1).
3
Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou
métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1%.
OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de
sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome
épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules
tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1%
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome
épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique, après une chimiothérapie
combinée antérieure à base de fluoropyrimidine et de sels de platine.
Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique (CO ou CJOG)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un
cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique et qui présentent une maladie résiduelle après
une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure (voir rubrique 5.1).
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage
OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de
sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome
gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont
les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) ≥ 5.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
Test PD-L1
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur
l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1, 4.4, 4.8 et
5.1).
Posologie
OPDIVO en monothérapie
La dose recommandée d'OPDIVO est
soit
de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines,
soit
de
480 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1) en fonction de l’indication, comme présenté dans le
Tableau 1.
4
Tableau 1 : Dose recommandée et temps de perfusion pour l’administration
intraveineuse de nivolumab en monothérapie
Indication*
Mélanome (avancé ou
traitement adjuvant)
Carcinome à cellules rénales
Carcinome urothélial infiltrant
le muscle (CUIM) (traitement
adjuvant)
Cancer de l’œsophage ou de la
jonction œso-gastrique
(traitement adjuvant)
Cancer bronchique non à petites
cellules
Lymphome de Hodgkin
classique
Cancer épidermoïde de la tête et
du cou
Carcinome urothélial
Carcinome épidermoïde de
l’œsophage
Dose recommandée et temps de perfusion
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 30 minutes les
16 premières semaines, suivi de 480 mg toutes les
4 semaines pendant 30 minutes
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
* Conformément à l’indication en monothérapie en rubrique 4.1.
S’il est nécessaire de faire passer des patients atteints de mélanome, de CCR, de CO, de CJOG ou de
CUIM (traitement ajuvant) du schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines au schéma
posologique à 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 480 mg doit être administrée
deux semaines après la dernière dose à 240 mg. A l’inverse, s’il est nécessaire de faire passer des
patients du schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 240 mg
toutes les 2 semaines, la première dose à 240 mg doit être administrée quatre semaines après la
dernière dose à 480 mg.
OPDIVO en association à l’ipilimumab
Mélanome
La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d’ipilimumab,
administrée en perfusion intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est
ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par
voie intraveineuse,
soit
à 240 mg toutes les 2 semaines,
soit
à 480 mg toutes les 4 semaines, comme
présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être
administrée :
•
3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d’administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
•
6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d’administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.
5
Tableau 2 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration intraveineuse
de nivolumab en association à l’ipilimumab dans le mélanome
Phase en association,
toutes les 3 semaines
Phase en monothérapie
pour 4 cycles
d’administration
Nivolumab
Ipilimumab
1 mg/kg pendant
30 minutes
3 mg/kg pendant
30 minutes
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes - ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
-
Mésothéliome pleural malin
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab administrée par voie intraveineuse pendant
30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu’à 24 mois
chez les patients sans progression de la maladie.
Carcinome à cellules rénales (CCR) et cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H
La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab,
administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite
suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie
intraveineuse
soit
à 240 mg toutes les 2 semaines
soit
à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR
uniquement), comme présenté dans le Tableau 3. Pour la phase en monothérapie, la première dose de
nivolumab doit être administrée :
3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d’administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d’administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement).
Tableau 3 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie
intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H
Phase en association,
toutes les 3 semaines
Phase de monothérapie
pour 4 cycles
d’administration
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
3 mg/kg pendant
Nivolumab
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
30 minutes
(CCR uniquement)
Ipilimumab
1 mg/kg pendant
30 minutes
-
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
La dose recommandée est soit de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 360 mg de
nivolumab toutes les 3 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association
avec 1 mg/kg d’ipilimumab administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les
6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
OPDIVO en association au cabozantinib
Carcinome à cellules rénales
La dose recommandée de nivolumab, administré par voie intraveineuse, est
soit
de 240 mg toutes les
2 semaines,
soit
de 480 mg toutes les 4 semaines, en association avec 40 mg de cabozantinib
administré par voie orale une fois par jour.
6
Tableau 4 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie
intraveineuse de nivolumab en association au cabozantinib par voie orale dans le
CCR
Phase d’association
Nivolumab
Cabozantinib
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
40 mg une fois par jour
OPDIVO en association à l’ipilimumab et la chimiothérapie
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse
pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d’ipilimumab, administré par
voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines, et une chimiothérapie à base de sels de
platine administrée toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, le traitement est poursuivi
à la dose de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en
association avec 1 mg/kg d’ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu’à
progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression
de la maladie.
OPDIVO en association à une chimiothérapie
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
La dose recommandée de nivolumab est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les
4 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association à une chimiothérapie
combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (voir rubrique 5.1). Le traitement par
nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à
24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse
pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de
sels de platine, administrés toutes les 3 semaines
ou
240 mg de nivolumab, administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de
fluoropyrimidine et de sels de platine, administrés toutes les 2 semaines (voir rubrique 5.1). Le
traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
Durée du traitement
Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l’ipilimumab ou à
d’autres agents thérapeutiques, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à
ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement (et jusqu’à la durée maximale du traitement si
celle-ci est spécifiée pour l’indication).
Pour le traitement en adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, le traitement par OPDIVO doit être
poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients
sans progression de la maladie. Le traitement par cabozantinib doit être poursuivi jusqu’à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour plus d’informations, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) du cabozantinib.
7
Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou
l’apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivi de réduction de la tumeur)
ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de
progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.
Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées lorsqu’OPDIVO est administré
en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques. Des administrations différées ou
des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité
au traitement. Les recommandations concernant l'arrêt définitif du traitement ou la suspension des
doses sont décrites dans le Tableau 5. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets
indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4. Lorsque nivolumab est
administré en association à d’autres agents thérapeutiques, se référer aux RCP de ces agents
thérapeutiques en ce qui concerne les posologies.
Tableau 5 :
Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en
association
Sévérité
Modification de traitement
Effet indésirable
d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 2
Pneumopathie
inflammatoire
d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Diarrhée ou colite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la
résolution des symptômes,
l'amélioration des anomalies
radiographiques, et la fin du traitement
par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est
avéré nécessaire
Colite d'origine
immunologique
Diarrhée ou colite de Grade 3
-
OPDIVO en monothérapie
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au
retour des valeurs biologiques aux
valeurs initiales et jusqu'à la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est
avéré nécessaire
Arrêt définitif du traitement
-
Hépatite d'origine
immunologique
NOTE
: chez les
patients atteints de
CCR traités
par
OPDIVO en
association au
cabozantinib
et
présentant une
élévation enzyme
hépatiques, voir les
recommandations de
dose présentées à la
suite de ce tableau.
OPDIVO+ipilimumab
a
Diarrhée ou colite de Grade 4
Elévation de Grade 2 des aspartate
aminotransférases (ASAT), des alanine
aminotransférases (ALAT), ou de la
bilirubine totale.
Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT,
ALAT, ou de la bilirubine totale
8
Tableau 5 :
Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en
association
Elévation de la créatininémie
de Grade 2 ou 3
Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au
retour de la créatininémie à la valeur
initiale et jusqu'à la fin du traitement
par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes (s'il s'est
avéré nécessaire pour les symptômes
d'une inflammation aiguë). Le
traitement doit être maintenu en cas de
traitement substitutif hormonal
b
tant
qu'il n'y a pas de présence de
symptômes
Arrêt définitif du traitement
Néphrite et
dysfonction rénale
d'origine
immunologique
Endocrinopathies
d'origine
immunologique
Elévation de la créatininémie de Grade 4
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hypophysite symptomatiques de
Grade 2 ou 3,
Insuffisance surrénalienne de Grade 2
Diabète de Grade 3
Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4
Diabète de Grade 4
Eruption cutanée de Grade 3
Effets indésirables
cutanés d'origine
immunologique
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
Arrêt définitif du traitement
Arrêt définitif du traitement (voir
rubrique 4.4)
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
c
Arrêt définitif du traitement
Suspendre la(les) dose(s)
Eruption cutanée de Grade 4
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)
Myocardite de Grade 2
Myocardite d’origine
immunologique
Myocardite de Grade 3 ou 4
Grade 3 (première apparition)
Autres effets
indésirables d'origine
immunologique
Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
Arrêt définitif du traitement
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
modification de traitement ; impossibilité
de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg
de prednisone ou équivalent par jour
Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en
association, il est recommandé d’arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d’une diarrhée ou
d’une colite de Grade 3.
b
La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4.
c
La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab,
chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d’origine immunologique, n'est pas
connue.
OPDIVO en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques doit être définitivement
arrêté en cas de :
•
Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
•
Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.
Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les
risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).
9
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab, si l’un des traitements est suspendu,
l’autre traitement devra aussi être suspendu. Si l’administration est reprise après un temps différé, soit
le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l’évaluation
individuelle du patient.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie, consulter le RCP des composants
respectifs du traitement en association concernant la posologie. Si l’un des traitements est suspendu,
les autres traitements peuvent être continués. Si l’administration est reprise après un temps différé, soit
le traitement en association, OPDIVO en monothérapie ou la chimiothérapie seule peut être repris sur
la base de l’évaluation individuelle du patient.
OPDIVO en association au cabozantinib dans le CCR
Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, les modifications de traitement
présentées ci-dessus dans le Tableau 5 s’appliquent également au traitement OPDIVO. De plus, en ce
qui concerne l’augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR traités par
OPDIVO en association au cabozantinib :
•
Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 3 fois la LSN mais ≤ 10 fois la LSN sans augmentation
concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent
être suspendus jusqu’à ce que la sévérité de l’effet indésirable atteigne un Grade 0-1. Une
corticothérapie peut être envisagée. Après amélioration, la reprise d’un seul traitement ou la
reprise des deux traitements peut être envisagée. Si le traitement par cabozantinib est repris, se
référer au RCP du cabozantinib.
•
Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec augmentation
concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent
être interrompus de façon définitive et une corticothérapie peut être envisagée.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles d’OPDIVO en monothérapie ou en association à l’ipilimumab
sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique
n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir
rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop
limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Insuffisance hépatique
Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions
dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale
[LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux
des ASAT).
Mode d’administration
OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en
perfusion intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes en fonction de la posologie (voir
10
Tableaux 1, 2,3 et 4). La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène,
à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.
La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration
de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%) (voir rubrique 6.6).
Lorsqu’il est administré en association à l’ipilimumab et/ou à une chimiothérapie, OPDIVO doit être
administré en premier suivi par l’ipilimumab (le cas échéant), puis par la chimiothérapie le même jour.
Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.
Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Evaluation du statut PD-L1
Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie
validée et robuste.
Effets indésirables d'origine immunologique
Lorsque nivolumab est administré en association, se référer au RCP des autres agents thérapeutiques
du traitement en association avant l’initiation du traitement. Les effets indésirables d’origine
immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en
association à l’ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. Les effets indésirables
d’origine immunologique sont apparus à des fréquences similaires lorsqu’OPDIVO était administré en
association au cabozantinib comparé au nivolumab administré en monothérapie. Par conséquent, les
recommandations présentées ci-dessous concernant les effets indésirables d’origine immunologique
s’appliquent au traitement par OPDIVO dans l’association, sauf en cas de mention contraire. La
plupart des effets indésirables d’origine immunologique s’est améliorée ou résolue avec une prise en
charge appropriée, incluant l’initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir
rubrique 4.2).
Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plus d’un système d’organes peuvent
survenir simultanément.
Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été
rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour
des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes
et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant
l’initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab
doit être arrêté en cas d’effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant
menacer le pronostic vital (voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière
perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l’ipilimumab
pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.
11
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être
effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet
indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être
suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour
traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d’au moins un mois
doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une
aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non
stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'utilisation
de corticoïdes.
Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab ne doit pas être repris
tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments
immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections
opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet
indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine
immunologique pouvant menacer le pronostic vital.
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont des cas d'issue fatale, ont
été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de
pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre
dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée
à la maladie doivent être éliminées.
En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à
l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas
d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de
corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou
équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Colite d'origine immunologique
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab
en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler
l’apparition de diarrhées et d’autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la
présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV)
a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux
corticoïdes. Les étiologies infectieuses et autres des diarrhées doivent être exclues, par conséquent, des
tests de biologie appropriés et des examens complémentaires doivent être effectués. Si le diagnostic de
colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent
immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par
corticoïdes doivent être envisagés.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab
doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une
corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
12
Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des
corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation de corticoïdes,
nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L’observation de diarrhée ou colite de
Grade 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement
et l’initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab
doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie
à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab
ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des
corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une
corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être
arrêté définitivement.
Hépatite d'origine immunologique
Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association
à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de
signes et symptômes d’hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale.
Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.
En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou
nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose
de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs
biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à
l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas
d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de
corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et
nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou
nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour
déceler l’apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont
présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la
maladie doit être écartée.
En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à
l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à
l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de
méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas
d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent
être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab
en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne
(incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l’hypopituitarisme),
13
diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou
nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes
d'endocrinopathie, et d’hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du
traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients
peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs
abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques
qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie
sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes
d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit
être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En
cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être
suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la
dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas
de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.
La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement
substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit
être arrêté définitivement en cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic
vital.
En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose
physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab
doit être arrêté définitivement en cas d’insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant
menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux
d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est
utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à
l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire.
En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2
mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration,
nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des
corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté
définitivement en cas d’hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de
la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement
substitutif hormonal approprié est utilisé.
En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être
suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la
glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est
utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas
de diabète pouvant menacer le pronostic vital.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l’ipilimumab et,
moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.8). Nivolumab ou nivolumab
en association à l’ipilimumab doit être suspendu en cas d’éruption cutanée de Grade 3, et il doit être
arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent
être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone
ou équivalent.
14
De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de
signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association
à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et
traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de
nivolumab en association à l'ipilimumab, l’arrêt définitif du traitement est recommandé (voir
rubrique 4.2).
L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet
indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement
anticancéreux stimulant l'immunité.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des
patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l’ipilimumab dans
les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite,
démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome
de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite,
gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada, d’hypoparathyroïdie, et de cystite non infectieuse ont été rapportés après
commercialisation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être
effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet
indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être
suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en
association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou
nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable
sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique
pouvant menacer le pronostic vital.
Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des
signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit
être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la
myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir
rubrique 4.2), et un traitement approprié instauré.
Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes
cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une
myocardite est suspectée, l’administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1
à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie
avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un
diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à
l’ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2).
Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par
inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les
bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les
bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en
monothérapie et en association à l’ipilimumab. L’administration de nivolumab en monothérapie ou en
association à l’ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l’administration
de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être interrompue et un traitement
contre la LHH doit être instauré.
15
Réactions à la perfusion
Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou
de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). En cas de réaction sévère à la
perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les
patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab
ou nivolumab en association à l’ipilimumab sous surveillance étroite et avec l’utilisation d’une
prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions
liées à la perfusion.
Précautions spécifiques à la maladie
Mélanome avancé
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des
métastases leptoméningées, une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un
traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des
études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir
rubriques 4.5 et 5.1). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études
cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié
à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique 5.1). Les patients
ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome
oculaire/uvéal, une maladie auto-immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4
lié à un traitement antérieur par anti-CTLA-4 ont été inclus dans l'étude CA209172 (voir rubrique 5.1).
En l'absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique
avant leur participation à l'étude et chez les patients présentant des métastases cérébrales actives ou
des métastases leptoméningées, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations,
après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l’association de
nivolumab à l’ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale
faible de PD-L1. L’amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l’ipilimumab
et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD-
L1 ≥ 1 %). Avant l’initiation du traitement avec l’association, les médecins sont invités à évaluer avec
précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les
bénéfices observés et la toxicité de l’association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant
d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir
rubrique 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
Aucune donnée n’est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome
présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques 4.5 et 5.1):
•
patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement
systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament
immunosuppresseur,
•
patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une
intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection
neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant
antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation),
•
patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou
anti CTLA-4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant
spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T),
•
sujets de moins de 18 ans.
16
En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après
évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement de première ligne du CBNPC
Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse
symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des
métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une
maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations
ALK, ont été exclus de l’étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir
rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients âgées (≥ 75 ans) sont limitées (voir
rubrique 5.1). Chez ces patients, nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie doit
être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Traitement du CBNPC après chimiothérapie antérieure
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une
pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients
qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des
études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients avec un
score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique 5.1). En
l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d’une pneumopathie
interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu
des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être
utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au
cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet de nivolumab avant
d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou
une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans
les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs
associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus
agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique 5.1).
Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la
tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des
conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à
moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les
3 mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement de
première ligne du MPM (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation
attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Carcinome à cellules rénales
Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab
Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou
des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais
cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir
rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à
l’ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du
bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Nivolumab en association au cabozantinib
Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune, ou des conditions
médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant
sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données,
le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations,
après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
17
Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, des fréquences plus élevées
d’augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées comparé au
nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé (voir rubrique 4.8).
Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l’initiation du traitement et de façon régulière
pendant le traitement. Les recommandations de surveillance médicale pour les deux médicaments
doivent être respectées (voir rubrique 4.2 et se référer au RCP du cabozantinib).
Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
Les patients présentant une maladie auto-immune active et une pneumopathie interstitielle diffuse
symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc (voir rubrique 5.1). En l'absence de
données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive
du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le
lymphome de Hodgkin classique
Des cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD: Graft Versus Host Disease), et de mortalité
liée à la transplantation (MLT) ont été observés durant le suivi des patients atteints de LHc ayant reçu
une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab. Une prise en compte attentive
des bénéfices potentiels d’une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées
à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8).
Chez les patients traités par nivolumab après une GCSH allogénique, des cas sévères et d'apparition
rapide de GVHD, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement
par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une
GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice
du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces
patients (voir rubrique 4.8).
Cancer de la tête et du cou
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées
actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par
voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation
primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques 4.5
et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations,
après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant
d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une
maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les
3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs
associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la
maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.
Carcinome urothélial
Traitement du carcinome urothélial avancé
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des
métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une
immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le
carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé
avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par
cas.
Traitement adjuvant du carcinome urothelial
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2 (excepté les patients avec un score de
performance initial de 2 n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et
considérés comme inéligibles à une chimiothérapie adjuvante de cisplatine), une preuve de la maladie
18
après chirurgie, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une
immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’essai clinique évaluant le traitement
adjuvant du carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab
doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque
potentiel au cas par cas.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des
métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une
immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique dans le cancer colorectal
métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en
association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation
attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
Traitement en première ligne du CEO
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales,
une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie
systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans
les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’essai clinique évaluant le CEO
(voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab ou à
une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du
bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Dans l’essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les
4 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé à la chimiothérapie. Les
médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet du nivolumab en association
à l’ipilimumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins
bon pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique 5.1).
Traitement du CEO après une première ligne de traitement par chimiothérapie
La majorité des données cliniques disponibles dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage
concernent des patients d’origine asiatique (voir rubrique 5.1).
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques ou
nécessitant un traitement, une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de
l’œsophage, (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), une maladie auto-immune active, ou un
contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai
clinique conduit dans le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit
être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque
potentiel au cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant
d'initier le traitement chez les patients avec un CEO. Un nombre plus élevé de décès a été observé
dans les 2,5 mois après la randomisation avec nivolumab comparé à la chimiothérapie. Aucun facteur
spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié (voir rubrique 5.1).
Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de radiochimiothérapie (RCT)
concomitante avant la chirurgie, avec tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active
ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de
l’essai clinique conduit dans le cancer de l’œsophage et de la jonction œso-gastrique (voir
rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces
populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage
Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux
central non traitées, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou un contexte médical
19
nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans
l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de
données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces
populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque au cas par cas.
Les patients avec un statut HER2-positif connu ont été exclus de l’étude CA209649. Les patients avec
un statut indéterminé ont été inclus dans l’étude et ont représenté 40,3 % des patients (voir
rubrique 5.1)
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient
10 mg de sodium par flacon de 4 ml, 25 mg de sodium par flacon de 10 ml, 30 mg de sodium par
flacon de 12 ml ou 60 mg de sodium par flacon de 24 ml, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % ou
3 % respectivement, de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un
adulte.
Carte d'alerte patient
Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les
recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au
traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte d'alerte patient.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique
d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les
enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition
ou l’induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner
de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.
Autres formes d'interactions
Immunosuppression systémique
L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée
avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité
pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs
peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine
immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le
début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée sur l’utilisation de nivolumab n’est disponible chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofoetale (voir rubrique 5.3). L'IgG4
humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4; par conséquent, il
existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L’utilisation de
nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de
méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque
potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement
et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.
Allaitement
On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux
médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait humain, un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre
l’allaitement soit d’interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de
l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
20
Fertilité
Les études permettant d’évaluer l’effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En
conséquence, l’effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut avoir une influence mineure sur
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels,
tels que la fatigue, (voir rubrique 4.8), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents
lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère
pas leur vigilance.
4.8
Effets indésirables
Nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.2)
Résumé du profil de sécurité
Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeur
(n = 4122) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%
des patients) ont été : fatigue (45%), douleur musculosquelettique (31%), diarrhée (26%), toux (24%),
éruption cutanée (24%), nausée (23%), prurit (19%), diminution de l’appétit (18%), constipation
(17%), dyspnée (17%), douleurs abdominales (16%), infection des voies aériennes supérieures (16%),
arthralgie (14%), fièvre (14%), vomissements (14%), céphalée (13%) et œdème (10%). La majorité
des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Avec un suivi minimum de 63
mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par
nivolumab en monothérapie (n = 4122) sont présentés dans le Tableau 6. Ces effets sont présentés par
classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare
(≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
21
Tableau 6 : Effets indésirables du nivolumab en monothérapie
Nivolumab en monothérapie
Infections et infestations
Très fréquent
infection des voies aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie
a
, bronchite
Rare
méningite aseptique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare
lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
lymphopénie
b
, anémie
b,j
, leucopénie
b
, neutropénie
a,b
, thrombocytopénie
b
Peu fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose hémophagocytaire
indéterminée
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la perfusion
c
, hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique)
c
Peu fréquent
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d’organe solide
g
indéterminée
Affections endocriniennes
Fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite
Peu fréquent
insuffisance surrénalienne
k
, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré
Rare
acidocétose diabétique, hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit, hyperglycémie
b,c
, hypoglycémie
b
Fréquent
déshydratation, perte de poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse tumorale
h
indéterminée
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalée
Fréquent
neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
Peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et
abducens)
Rare
syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique,
encéphalite
a,c,l
Affections oculaires
Fréquent
vision trouble, sécheresse oculaire
Peu fréquent
uvéite
Fréquence
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
g
indéterminée
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie, fibrillation auriculaire
Peu fréquent
myocardite
a,e
, affections du péricarde
i
, arythmie (incluant arythmie ventriculaire)
Affections vasculaires
Fréquent
hypertension
Rare
vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dyspnée
a
, toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoire
a,c
, épanchement pleural
Peu fréquent
infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissements, nausée, douleurs abdominales, constipation
Fréquent
colite
a
, stomatite, sécheresse buccale
Peu fréquent
pancréatite, gastrite
Rare
ulcère duodénal
22
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
hépatite
c
, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanée
d
, prurit
Fréquent
vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie, urticaire
Peu fréquent
psoriasis, rosacée, érythème polymorphe
Rare
nécrolyse épidermique toxique
a,e
, syndrome de Stevens-Johnson
a
Fréquence
lichen scléro-atrophique
h
, autres formes de lichen
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-squelettique
f
, arthralgie
Fréquent
arthrite
Peu fréquent
pseudopolyarthrite rhizomélique
Rare
syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)
a
,
rhabdomyolyse
a,e
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale (incluant insuffisance rénale aiguë)
a,c
Rare
néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuse
h
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, œdème
m
Fréquent
douleur, douleur thoracique
b
Investigations
Très fréquent
augmentation du taux d’ASAT, hyponatrémie, hypoalbuminémie, augmentation
du taux des phosphatases alcalines, augmentation du taux de créatinine,
augmentation du taux d’ALAT, augmentation de la lipase, hyperkaliémie,
augmentation de l'amylase, hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie,
hypercalcémie
Fréquent
augmentation du taux de bilirubine totale, hypernatrémie, hypermagnésémie
Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 6 peuvent ne pas être attribuables en totalité à
nivolumab seul mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente.
a
Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
b
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables
sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en
cours.
d
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
vésiculaire, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite
atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
e
Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur
l'exposition dans l'ensemble du programme.
f
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, myalgie
intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.
g
Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4).
h
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
i
Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique,
tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
j
Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-
immune, la diminution du taux d’hémoglobine, l’anémie ferriprive et la diminution du nombre de
globules rouges.
k
Inclut insuffisance surrénalienne, insuffisance corticosurrénalienne aigüe et insuffisance
corticosurrénalienne secondaire
l
Inclut encéphalite et encéphalite limbique
m
Œdème est un terme composite incluant œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique
et gonflement.
23
Nivolumab en association à l’ipilimumab (
voir rubrique
4.2)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association à l’ipilimumab, consulter le RCP d’ipilimumab avant
d’initier le traitement. Pour de plus amples informations sur le profil de tolérance d’ipilimumab en
monothérapie, veuillez consulter le RCP d’ipilimumab.
Mélanome
Dans l’ensemble des données poolées de nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg
dans le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum de 6 à 28 mois, les effets indésirables les plus
fréquents (≥ 10% des patients) ont été : éruption cutanée (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit
(36%), nausée (26%), fièvre (19%), diminution de l’appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%),
vomissements (14%), arthralgie (13%), douleurs abdominales (13%), céphalée (11%) et dyspnée
(10%). La majorité des effets indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans l’étude
CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois
pendant la phase initiale d’association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le
traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de
Grade 3 ou 4 pendant la phase en monothérapie. Avec un suivi minimum de 60 mois de l'étude
CA209067, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
CCR et CRC dMMR ou MSI-H
Dans l’ensemble des données poolées de nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg
dans différents types de tumeurs (n = 666), avec un suivi minimum allant de 17,5 à 27,6 mois, les
effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (58%), diarrhée (41%), douleurs
musculosquelettiques (39%), éruption cutanée (38%), prurit (35%), nausée (30%), toux (29%), fièvre
(29%), douleurs abdominales (22%), arthralgie (22%), diminution de l’appétit (22%), infection des
voies aériennes supérieures (21%), vomissements (21%), céphalée (19%), dyspnée (19%),
hypothyroïdie (18%), constipation (18%), œdème (incluant œdème périphérique) (16%), sensation
vertigineuse (14%), hyperthyroïdie (12%), peau sèche (11%), hypertension (10%). La majorité des
effets indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg,
194/666 (29%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la
phase initiale en association. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans
la phase en monothérapie, 168 (35%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4
pendant la phase en monothérapie.
Avec un minimum de 60 mois de suivi dans l’étude CA209214 dans le CCR, aucun nouveau signal de
sécurité n’a été identifié.
CEO et MPM
Dans l’ensemble des données poolées de nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg
dans différents types de tumeurs (n = 622), avec un suivi minimum allant de 20 à 22,1 mois, les effets
indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (32%), éruption cutanée (31%), diarrhée
(27%), nausée (23%), fièvre (21%), diminution de l’appétit (20%), constipation (20%), douleur
musculosquelettique (19%), prurit (19%), hypothyroïdie (14%) et pneumonie (11%). La majorité des
effets indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). L’incidence des effets
indésirables de Grades 3 à 5 était de 62% pour le nivolumab en association à l’ipilimumab et de 52%
pour la chimiothérapie seule, dont 1,0% de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au
nivolumab plus ipilimumab, incluant des cas de pneumopathie inflammatoire. La durée médiane de
traitement était de 3,79 mois (IC 95% : 3,52 ; 4,60) pour le nivolumab en association à l’ipilimumab et
de 3,48 mois (IC 95% : 3,45 ; 3,48) pour la chimiothérapie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées chez les patients traités par
nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448), chez les
24
patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H (n = 666), chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à
l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et le MPM (n = 622) sont présentés dans le Tableau 7. Ces effets
sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies
comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
25
Tableau 7 : Effets indésirables du nivolumab en association à l’ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg en Nivolumab 3 mg/kg en Nivolumab 3 mg/kg en
association à
association à
association à
l’ipilimumab 1 mg/kg
l’ipilimumab 3 mg/kg
l’ipilimumab 1 mg/kg
dans le mélanome
dans le CCR et le CRC dans le CEO et le
MPM
dMMR ou MSI-H
Infections et infestations
Très fréquent
infection des voies
pneumonie
c
aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie, infection
pneumonie, bronchite,
infection des voies
des voies aériennes
conjonctivite
aériennes supérieures
supérieures
Peu Fréquent
bronchite
méningite aseptique
g
Fréquence
méningite aseptique
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
lymphopénie
b
,
anémie
b,c,j
,
Très fréquent
lymphopénie
b
,
leucopénie
b
,
leucopénie
b
,
lymphopénie
b
,
neutropénie
b
,
neutropénie
b,c
,
thrombocytopénie
b
thrombocytopénie
b
,
thrombocytopénie
b
,
anémie
b,j
anémie
b,j
Fréquent
éosinophilie
neutropénie
b,c
,
leucopénie
b
Peu Fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose
lymphohistiocytose
indéterminée
hémophagocytaire
hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la
réaction liée à la
réaction liée à la
perfusion,
perfusion,
perfusion,
hypersensibilité
hypersensibilité
hypersensibilité
Peu fréquent
sarcoïdose
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d’organe
indéterminée
solide
g
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
hypothyroïdie,
hypothyroïdie
hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance
insuffisance
hyperthyroïdie,
c
surrénalienne,
surrénalienne ,
insuffisance
c
hypopituitarisme,
hypophysite , thyroïdite, surrénalienne
c
,
hypophysite,
diabète sucré
c
hypopituitarisme,
hyperthyroïdie,
hypophysite, diabète
thyroïdite
sucré, thyroïdite
c
c
Peu fréquent
acidocétose diabétique , acidocétose diabétique ,
diabète sucré
c
hypopituitarisme
g
Fréquence
hypoparathyroïdie
hypoparathyroïdie
g
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit,
diminution de l’appétit,
diminution de l’appétit,
b,c
b,c
hyperglycémie ,
hyperglycémie
b,c
,
hyperglycémie ,
hypoglycémie
b
hypoglycémie
b
hypoglycémie
b
Fréquent
déshydratation, perte de déshydratation, perte de
poids
poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse
indéterminée
tumorale
h
26
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalée
Fréquent
neuropathie
périphérique, sensation
vertigineuse
Peu fréquent
syndrome de Guillain-
polyneuropathie,
Barré, polyneuropathie,
neuropathie auto-
névrite, paralysie du nerf immune (incluant
péronier, neuropathie
parésie des nerfs facial
auto-immune (incluant
et abducens),
parésie des nerfs facial
myasthénie grave
c
,
et abducens),
encéphalite
c
encéphalite
Affections oculaires
Fréquent
uvéite, vision trouble
vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Fréquence
syndrome de Vogt-
indéterminée
Koyanagi-Harada
g
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
tachycardie
Peu fréquent
arythmie (incluant
arythmie (incluant
a
arythmie ventriculaire) , arythmie ventriculaire),
myocardite
c
fibrillation auriculaire,
myocardite
a,e
Fréquence
affections du péricarde
i
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dyspnée
dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie
pneumopathie
a,c
inflammatoire ,
inflammatoire,
a
embolie pulmonaire ,
épanchement pleural
toux
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
colite
a
, diarrhée,
diarrhée, vomissements,
vomissements, nausée,
nausée, douleurs
douleurs abdominales
abdominales,
constipation
Fréquent
stomatite, pancréatite,
colite, stomatite,
constipation, sécheresse pancréatite, sécheresse
buccale
buccale, gastrite
a
Peu fréquent
perforation intestinale ,
gastrite, duodénite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
c
hépatite
c
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanée
d
, prurit
éruption cutanée
d
, prurit,
peau sèche
céphalée, sensation
vertigineuse
neuropathie
périphérique
encéphalite
uvéite
myocardite
pneumopathie
inflammatoire
a,c
diarrhée, nausée,
constipation
colite, pancréatite
hépatite
éruption cutanée
d
, prurit
27
Fréquent
Peu fréquent
vitiligo, peau sèche,
érythème, alopécie,
urticaire
psoriasis
érythème, alopécie,
urticaire
syndrome de Stevens-
Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe,
psoriasis
Rare
nécrolyse épidermique
toxique
a,e
, syndrome de
Stevens-Johnson
e
Fréquence
lichen scléro-atrophique, lichen scléro-atrophique,
indéterminée
autres formes de lichen
autres formes de lichen
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
arthralgie
douleur musculo-
squelettique
f
, arthralgie
Fréquent
douleur musculo-
arthrite, spasmes
f
squelettique
musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent
spondyloarthropathie,
pseudopolyarthrite
syndrome de Sjögren,
rhizomélique, myosite
arthrite, myopathie,
(notamment
myosite (notamment
polymyosite),
a,d
polymyosite) ,
rhabdomyolyse
a,e
rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
insuffisance rénale
(incluant insuffisance
(incluant insuffisance
a,c
rénale aiguë)
rénale aiguë)
c
Peu fréquent
néphrite tubulo-
néphrite tubulo-
interstitielle, cystite non interstitielle, cystite non
infectieuse
h
infectieuse
h
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
fatigue, fièvre
fatigue, fièvre, œdème
(incluant œdème
périphérique)
Fréquent
œdème (incluant œdème douleur, douleur
périphérique), douleur
thoracique, frissons
Peu fréquent
douleur thoracique
b
Investigations
lichen scléro-atrophique,
autres formes de lichen
douleur musculo-
squelettique
f
arthrite
myosite
insuffisance rénale
(incluant insuffisance
rénale aiguë)
cystite non infectieuse
h
fatigue, fièvre
28
Très fréquent
augmentation du taux
d’ASAT, augmentation
du taux d’ALAT,
augmentation du taux de
bilirubine totale,
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
augmentation de la
lipase, augmentation de
l'amylase, augmentation
du taux de créatinine,
hypocalcémie,
hyperkaliémie,
hypokaliémie,
hypomagnésémie,
hyponatrémie
hypercalcémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie
augmentation du taux
d’ASAT, augmentation
du taux d’ALAT,
augmentation du taux de
bilirubine totale,
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
augmentation de la
lipase, augmentation de
l'amylase, augmentation
du taux de créatinine,
hypercalcémie,
hypocalcémie,
hyperkaliémie,
hypokaliémie,
hypomagnésémie,
hyponatrémie
hypermagnésémie,
hypernatrémie
Fréquent
a
hyponatrémie
c
,
augmentation du taux
d’ASAT, augmentation
du taux d’ALAT,
augmentation du taux de
phosphatases alcalines,
hypocalcémie,
hyperkaliémie,
hypomagnésémie,
augmentation du taux de
créatinine,
hypokaliémie,
hypercalcémie,
augmentation du taux de
bilirubine totale,
augmentation de la
lipase, augmentation de
l'amylase
hypernatrémie,
hypermagnésémie
Des cas d’issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques
par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ;
anomalies des valeurs biologiques ».
c
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
d
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative,
dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite
exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
e
Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l’exposition
dans l’ensemble du programme.
f
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de
type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur
des extrémités et douleur spinale.
g
Événement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4)
h
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
i
Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade
cardiaque, et syndrome de Dressler.
j
Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-
immune.
b
Nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.2)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association, consulter le RCP des composants respectifs du
traitement en association, avant l’initiation du traitement.
Dans l’ensemble des données poolées concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg
toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1092),
avec un suivi minimum allant de 12,1à 20 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont
été : nausée (53%), neuropathie périphérique (43%), fatigue (41%), diarrhée (37%), diminution de
l’appétit (35%), constipation (30%), vomissements (29%) stomatite (25%), douleurs abdominales
(23%), fièvre (19%), éruption cutanée (17%), douleurs musculosquelettiques (17%), toux (14%),
œdème (incluant œdème périphérique) (14%), hypoalbuminémie (13%), céphalées (10%). L’incidence
des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 76% pour nivolumab en association à une
chimiothérapie et de 62% pour la chimiothérapie seule, dont 1,4% de cas d’effets indésirables d’issue
29
fatale attribués au nivolumab en association à une chimiothérapie, incluant des cas de pneumonie,
neutropénie fébrile, thrombose, pneumopathie inflammatoire, diarrhée et insuffisance rénale. La durée
médiane de traitement était de 6,44 mois (IC 95 % : 5,95 ; 6,80) pour nivolumab en association à une
chimiothérapie et de 4,34 mois (IC à 95 % : 4,04 ; 4,70) pour la chimiothérapie.
Dans l’ensemble des données concernant nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à
l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358),
avec un suivi minimum de 6,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (36 %),
les nausées (26 %), l’éruption cutanée (25 %), la diarrhée (20 %), le prurit (18 %), la diminution de
l’appétit (16 %), l’hypothyroïdie (15 %) et les vomissements (13 %). La majorité des effets
indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de
6,1 mois (IC à 95 % : 4,93 ; 7,06) pour nivolumab en association à l’ipilimumab et à une
chimiothérapie, et de 2,4 mois (IC à 95 % : 2,30 ; 2,83) pour la chimiothérapie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données disponibles chez les patients traités par
nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une
chimiothérapie dans le CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (n = 1092) et
pour les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie dans le CBNPC (n = 358), sont
présentés dans le Tableau 8. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-
commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Tableau 8 : Effets indésirables du nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques
Nivolumab en association à une
Nivolumab en association à l’ipilimumab
chimiothérapie
et à une chimiothérapie
Infections et infestations
Fréquent
infection des voies aériennes
conjonctivite, pneumonie, infection des
g
supérieures, pneumonie
voies aériennes
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
neutropénie
c
, anémie
c,d
, leucopénie
c
, anémie
c,d
, thrombocytopénie
c
, leucopénie
c
,
lymphopénie
c
, thrombocytopénie
c
lymphopénie
c
, neutropénie
c
Fréquent
neutropénie fébrile
g
neutropénie fébrile
Peu fréquent
éosinophilie
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité, réaction liée à la
réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
perfusion
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
Fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne,
insuffisance surrénalienne
hypophysite, thyroïdite
f
Peu fréquent
hypopituitarisme, diabète sucré
hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
Rare
hypophysite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit,
diminution de l’appétit
c
hypoalbuminémie, hyperglycémie ,
hypoglycémie
c
Fréquent
hypophosphatémie
déshydratation, hypoalbuminémie,
hypophosphatémie
Affections du système nerveux
Très fréquent
neuropathie périphérique, céphalées
30
Fréquent
Peu fréquent
paresthésie, sensation vertigineuse
neuropathie périphérique, sensation
vertigineuse
polyneuropathie, neuropathie auto-immune
(incluant parésie des nerfs facial et
abducens), encéphalite
Rare
syndrome de Guillain-Barré
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire, vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
Peu fréquent
myocardite
sécheresse oculaire
vision trouble, épisclérite
tachycardie, fibrillation auriculaire,
bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent
thrombose
g
, hypertension
Peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoire
f, g
,
pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux
dyspnée
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée
g
, stomatite, vomissements, nausée, diarrhée, vomissements
nausée, douleurs abdominales,
constipation
Fréquent
colite
f
, sécheresse buccale
constipation, stomatite, douleurs
abdominales, colite, sécheresse buccale,
pancréatite
Peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Peu fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanée
a
éruption cutanée
a
, prurit
Fréquent
syndrome d’érythrodysesthésie
alopécie, peau sèche, érythème, urticaire
palmo-plantaire, prurit,
hyperpigmentation de la peau,
alopécie, peau sèche, érythème
Peu fréquent
psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson,
vitiligo
Fréquence
lichen scléro-atrophique, autres formes de
indéterminée
lichen
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleurs musculosquelettiques
b
Fréquent
arthralgie, faiblesse musculaire
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
f, g
Peu fréquent
cystite non infectieuse
e
31
douleur musculo-squelettique
b
, arthralgie,
arthrite
faiblesse musculaire, spasmes musculaires,
pseudopolyarthrite rhizomélique
insuffisance rénale (incluant insuffisance
rénale aiguë)
néphrite, cystite non infectieuse
e
Rare
néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, œdème (incluant
fatigue
œdème périphérique)
Fréquent
fièvre, œdème (incluant œdème
périphérique)
Peu fréquent
frissons, douleur thoracique
Investigations
Très fréquent
hypocalcémie
c
, augmentation du
augmentation du taux de phosphatases
c
taux des transaminases ,
alcalines
c
, augmentation du taux des
hyponatrémie
c
, augmentation de
transaminases
c
, augmentation du taux de
l’amylase, hypomagnésémie
c
,
créatinine
c
, augmentation de l’amylase
c
,
augmentation du taux de
augmentation de la lipase
c
, hypokaliémie
c
,
phosphatases alcalines,
hypomagnésémie
c
, hyponatrémie
c
hypokaliémie
c
, augmentation du
taux de créatinine
c
, augmentation de
la lipase, hyperkaliémie
c
,
augmentation du taux de bilirubine
totale
c
, hypernatrémie
c
,
Fréquent
hypercalcémie
c
, hypermagnésémie
c
augmentation du taux de bilirubine totale
c
,
augmentation du taux de la thyréostimuline
Peu fréquent
augmentation du taux de gamma-
glutamyltransférase
a
b
c
d
e
f
g
Éruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme,
éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, toxidermie et éruption cutanée exfoliative, éruption
cutanée nodulaire, éruption cutanée vésiculaire.
Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de
type musculo-squelettique dans la poitrine, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités, douleur spinale
et inconfort musculosquelettique.
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques
par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés ;
anomalies des valeurs biologiques ».
Anémie est un terme composite incluant l’anémie ferriprive et la diminution du taux d’hémoglobine.
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
Des cas d’issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
Nivolumab en association au cabozantinib (voir rubrique 4.2)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, se référer au RCP du cabozantinib
avant l’initiation du traitement. Pour plus d’informations sur le profil de sécurité du cabozantinib
administré en monothérapie, se référer au RCP du cabozantinib.
CCR
Dans l’ensemble des données concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au
cabozantinib 40 mg une fois par jour dans le CCR (n = 320), avec un suivi minimum de 16,0 mois les
effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : diarrhée (64,7%), fatigue (51,3%), syndrome
d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), stomatite (38,8%), douleurs musculo-squelettiques
(37,5%), hypertension (37,2%), éruption cutanée (36,3%), hypothyroïdie (35,6%), diminution de
l’appétit (30,3%), nausée (28,8%), douleurs abdominales (25,0%), dysgueusie (23,8%), infection des
voies respiratoires supérieures (20,6%), toux (20,6%), prurit (20,6%), arthralgie (19,4%),
vomissements (18,4%), dysphonie (17,8%), céphalées (16,3%), dyspepsie (15,9%), vertiges (14,1%),
constipation (14,1%), fièvre (14,1%), œdème (13,4%), spasmes musculaires (12,2%), dyspnée
(11,6%), protéinurie (10,9%) et hyperthyroïdie (10,0%). La majorité des effets indésirables était
d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
32
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données chez les patients traités par nivolumab
240 mg en association au cabozantinib 40 mg (n = 320) sont présentés dans le Tableau 9. Ces effets
indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences
sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000
à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-
commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
33
Tableau 9 : Effets indésirables du nivolumab en association au cabozantinib
Infections et infestations
Très fréquent
infection des voies aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
anémie
e
, thrombocytopénie
e
, leucopénie
e
, lymphopénie
e
, neutropénie
e
Fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique)
Peu fréquent
réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance surrénalienne
Peu fréquent
hypophysite, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l’appétit, hypoglycémie
e
, hyperglycémie
e
, perte de poids
Fréquent
déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent
dysgueusie, vertiges, céphalées
Fréquent
neuropathies périphériques
Peu fréquent
encéphalite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphènes
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire, vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Affections cardiaques
Fréquent
fibrillation atriale, tachycardie
Peu fréquent
myocardite
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
thrombose
a
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dysphonie, dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, épanchement pleural,
épistaxis
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissements, nausée, constipation, stomatite, douleurs abdominales,
dyspepsie
Fréquent
colite, gastrite, douleur buccale, sécheresse buccale, hémorroïdes
Peu fréquent
pancréatite, perforation intestinale
b
, glossodynie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissue sous-cutané
Très fréquent
syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée
c
, prurit
Fréquent
alopécie, sécheresse cutanée, érythème, changement de la couleur des cheveux
Peu fréquent
psoriasis, urticaire
Indéterminée
lichen scléro-atrophique, autres formes de lichen
Affections musculo-squelettiques et systémique
Très fréquent
douleurs musculo-squelettiques
d
, arthralgie, spasmes musculaires
Fréquent
arthrite
34
Peu fréquent
myopathie, osteonécrose de la mâchoire, fistule
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
protéinurie
Fréquent
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
Peu fréquent
néphrite
Rare
cystite non infectieuse
f
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, œdème
Fréquent
douleur, douleur thoracique
Investigations
e
Très fréquent
augmentation du taux de phosphatase alcaline, augmentation du taux d’ALAT,
augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de bilirubine totale,
augmentation du taux de créatinine, augmentation de l’amylase, augmentation de
la lipase, hypokaliémie, hypomagnesémie, hyponatrémie, hypocalcémie,
hypercalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypermagnesémie,
hypernatrémie
Fréquent
augmentation de la cholestérolémie, hypertriglycéridémie
Les effets indésirables présentés dans le Tableau 9 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab
seul mais peuvent être dus en partie à la maladie sous-jacente ou au médicament utilisé en association.
a
Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose de la veine
pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose des veines
profondes, thrombose de la veine pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombus veineux, thrombose
veineuses des membres.
b
Des cas d’issue fatale ont été rapportés.
c
Eruption cutanée est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée
maculopapulaire, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée
prurigineuse, et toxidermie.
d
Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse,
douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, douleur
du cou, douleur des extrémités, douleur spinale.
e
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion (sauf pour les paramètres : augmentation de la
cholestérolémie et hypertriglycéridémie). Voir ci-dessous « Description des effets indésirables
sélectionnés ».
f
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Description des effets indésirables sélectionnés
Nivolumab ou nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques est associé à des effets
indésirables d’origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables
d’origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L’arrêt définitif du traitement a été
nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à
l’ipilimumab ou au cabozantinib que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Les Tableaux 10
et 11 présentent le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d’origine
immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En
outre, chez les patients qui ont présenté un événement, les Tableaux 10 et 11 présentent le pourcentage
des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou
équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de
ces effets indésirables sont décrites en rubrique 4.4.
35
Tableau 10 :
Effets indésirables d’origine immunologique entraînant l’arrêt définitif ou
nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en
monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab)
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
3 mg/kg en
3 mg/kg en
1 mg/kg en
3 mg/kg ou
association à
association à
association à
240 mg en
l’ipilimumab
l’ipilimumab
l’ipilimumab
monothérapie
3 mg/kg dans le 1 mg/kg dans le 1 mg/kg dans
%
le CEO et le
CCR et le CRC
mélanome
MPM
dMMR ou
%
%
MSI-H
%
Effet indésirable d’origine
immunologique entraînant
l’arrêt définitif
Pneumopathie inflammatoire
1,5
2,0
2,3
3,2
Colite
1,0
16
3,6
3,1
Hépatite
0,9
9
4,5
3,4
Néphrite et dysfonctionnement
0,3
1,1
1,4
1,0
rénal
Endocrinopathies
0,3
2,7
2,9
1,9
Peau
0,6
0,9
1,2
0,8
Hypersensibilité/Réaction à la
0,1
0
0
0,8
perfusion
Effet indésirable d’origine
immunologique nécessitant
des doses élevées de
corticoïdes
a,b
Pneumopathie inflammatoire
65
63
58
52
Colite
14
46
24
28
Hépatite
20
46
36
33
Néphrite et dysfonctionnement
22
17
26
39
rénal
Endocrinopathies
6
27
24
13
Peau
4
7
8
9
Hypersensibilité/Réaction à la
18
6
12
16
perfusion
a
au moins 40 mg d’équivalent prednisone par jour
b
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l’effet indésirable d’origine
immunologique
Tableau 11 :
Effets indésirables d’origine immunologique entraînant l’arrêt définitif ou
nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en
association à d’autres agents thérapeutiques)
Nivolumab 240 mg ou Nivolumab 360 mg en Nivolumab 240 mg en
association au
360 mg en association
association à
cabozantinib 40 mg
à une chimiothérapie
l’ipilimumab 1 mg/kg
dans le CCR
%
et à une
%
chimiothérapie dans le
CBNPC
%
Effets indésirables d’origine immunologique entraînant l’arrêt définitif
Pneumopathie
inflammatoire
Colite
2,4
2,5
36
2,2
4,2
2,5
2,5
Hépatite
1,1
3,4
4,1
Néphrite et
3,3
1,4
0,6
dysfonctionnement
rénal
Endocrinopathies
0,5
2,0
1,3
Peau
1,0
1,1
2,2
Hypersensibilité/Réacti
2,5
0,6
0
on à la perfusion
Effets indésirables d’origine immunologique nécessitant des doses élevées de corticoïdes
a,b
Pneumopathie
inflammatoire
Colite
Hépatite
Néphrite et
dysfonctionnement
rénal
Endocrinopathies
Peau
Hypersensibilité/Réacti
on à la perfusion
a
b
59
8
8
10
6
6
24
68
20
29
24
8
10
29
56
8
23
9
4,2
8
0
au moins 40 mg d’équivalent prednisone par jour
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l’effet indésirable d’origine
immunologique
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies
inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse et infiltration pulmonaire, était
de 3,6% (147/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés
chez 0,9% (38/4122) et 1,8% (74/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été
rapportés chez 0,8% (32/4122) et <0,1% (1/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 5 ont
été rapportés chez < 0,1% (2/4122) des patients dans ces études. Le délai médian de survenue était
de 14,4 semaines (de 0,7 à 85,1 semaines). La résolution est survenue chez 100 patients (68,0%) avec
un délai médian de résolution de 6,6 semaines (de 0,1
+
à 109,1
+
semaines) ;
+
indique une donnée
censurée.
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles
diffuses, était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. Un des cas de
pneumopathies de Grade 3 s’est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de
survenue était de 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%)
avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des
pneumopathies interstitielles diffuses, était de 6,5% (43/666). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été
rapportés chez respectivement 3,3% (22/666) et 1,1% (7/666) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,7 mois (de 0,25 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 39 patients (90,7%)
avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,7 à 110,3
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles
diffuses, était de 7,7% (48/622). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 3,7% (23/622), 1,3% (8/622) et 0,6% (4/622) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,7 mois (de 0,3 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 34 patients (70,8%)
avec un délai médian de résolution de 7,1 semaines (de 0,1
+
à 149,3
+
semaines).
37
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des pneumopathies
inflammatoires incluant des pneumopathies interstitielles diffuses était de 5,4% (59/1092). Des cas de
Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,7% (29/1092), 1,2% (13/1092),
et 0,3% (3/1092) des patients. Le délai médian de survenue était de 24,1 semaines (de 1,6 à
96,9 semaines). Une résolution est survenue chez 40 patients (67,8%) avec un délai médian de
résolution de 10,4 semaines (de 0,3
+
à 121,3
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des pneumopathies
inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles diffuses, était de 5,3 % (19/358). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,2 % (8/358), 1,1 % (4/358) et
0,6 % (2/358) des patients. Le délai médian de survenue était de 18,1 semaines (de 0,6 à
52,4 semaines). Une résolution est survenue chez 14 patients (74 %) avec un délai médian de
résolution de 4,3 semaines (de 0,7 à 27,9
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des pneumopathies inflammatoires incluant des pneumopathies interstitielles diffuses était
de 5,6% (18/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 1,9% (6/320)
et 1,6% (5/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 26,9 semaines (de 12,3 à
74,3 semaines). Une résolution est survenue chez 14 patients (77,8%) avec un délai médian de
résolution de 7,5 semaines (de 2,1 à 60,7
+
semaines).
Colite d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles
fréquentes était de 15,3% (631/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été
rapportés chez 9,9% (409/4122) et 3,9% (160/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3
et 4 ont été rapportés chez 1,5% (61/4122) et <0,1% (1/4122) des patients respectivement. Le délai
médian de survenue était de 7,9 semaines (de 0,1 à 115,6 semaines). Une résolution est survenue chez
565 patients (90,5%) avec un délai médian de résolution de 2,4 semaines (de 0,1 à 124,4
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3
et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients,
respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est
survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1
à 159,4
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des diarrhées ou colites était de 27,9% (186/666). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 9,6% (64/666) et 4,7% (31/666) des patients.
Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez
170 patients (92,4%) avec un délai médian de résolution de 2,2 semaines (de 0,1 à 117,0
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des diarrhées ou des colites était de 16,7% (104/622). Des cas de Grade 2 et
Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,5% (34/622) et 3,4% (21/622) des patients. Le délai
médian de survenue était de 3,3 mois (de 0,0 à 21,7 mois). Une résolution est survenue chez
98 patients (94,2%) avec un délai médian de résolution de 3,1 semaines (de 0,1 à 109,3
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des diarrhées ou des
colites était de 29,8% (325/1092). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 9,4% (103/1092), 4,0% (44/1092), et 0,5% (6/1092) des patients. Le délai médian de
survenue était de 4,4 semaines (de 0,1 à 93,6 semaines). Une résolution est survenue chez 284 patients
(87,7%) avec un délai médian de résolution de 1,6 semaines (de 0,1 à 117,6
+
semaines).
38
Chez les patients traités par le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des diarrhées ou
colites était de 22,3 % (80/358). Des cas de Grade 2, Grade 3, Grade 4 et Grade 5 ont été rapportés
chez respectivement 7 % (25/358), 5 % (18/358), 0,3 % (1/358) et 0,3 % (1/358) des patients. Le délai
médian de survenue était de 5,1 semaines (de 0,1 à 53,6 semaines). Une résolution est survenue chez
70 patients (87,5 %) avec un délai médian de résolution de 1,4 semaine (de 0,1 à 76,9
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des diarrhées, colites, selles fréquentes ou entérites était de 59,1% (189/320). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés respectivement chez 25,6% (82/320) et 6,3% (20/320) des
patients. Des cas de Grade 4 ont été rapportés chez 0,6% (2/320) des patients. Le délai médian de
survenue était de 12,9 semaines (de 0,3 à 110,9 semaines). Une résolution est survenue chez
143 patients (76,1%) avec un délai médian de survenue de 12,9 semaines (de 0,1 à 139,7
+
semaines).
Hépatite d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction
hépatique était de 7,4% (306/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été
rapportés chez 4,0% (165/4122) et 1,7% (70/4122) des patients respectivement. Des cas de
Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (59/4122) et 0,3% (12/4122) des patients, respectivement. Le
délai médian de survenue était de 10,0 semaines (de 0,1 à 120,0 semaines). Une résolution est
survenue chez 240 patients (79,5%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines
(de 0,1 à 126,4
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5% (132/448). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des
patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois). Une
résolution est survenue chez 124 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines
(de 0,1 à 106,9 semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 19,8%
(132/666). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,8%
(32/666), 7,4% (49/666) et 1,5% (10/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois
(de 0,3 à 36,6). Une résolution est survenue chez 112 patients (84,8%) avec un délai médian de
résolution de 6,3 semaines (de 0,1
+
à 175,9
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 12,9% (80/622). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) et
0,5% (3/622) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,6 mois (de 0,2 à 20,3 mois). Une
résolution est survenue chez 70 patients (87,5%) avec un délai médian de résolution de 4,1 semaines
(de 1,0 à 78,3
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des anomalies de la
fonction hépatique était de 21,6% (236/1092). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été
rapportés chez 7,1% (77/1092), 3,2% (35/1092) et < 0,1% (1/1092) des patients, respectivement. Le
délai médian de survenue était de 7,9 semaines (de 0,1 à 84,1 semaines). Une résolution est survenue
chez 185 patients (79,7%) avec un délai médian de résolution de 9,1 semaines (de 0,4 à
150,6
+
semaines).
Chez les patients traités par le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des anomalies de la
fonction hépatique était de 13,4 % (48/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés
chez respectivement 3,1 % (11/358), 3,4 % (12/358) et 1,1 % (4/358) des patients. Le délai médian de
39
survenue était de 10,6 semaines (de 1,1 à 68,3 semaines). Une résolution est survenue chez 37 patients
(80,4 %) avec un délai médian de résolution de 5 semaines (de 0,3
+
à 45,0
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 41,6% (133/320). Des cas de Grade 2,
Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 14,7% (47/320), 10,3% (33/320), et 0,6%
(2/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 107,9 semaines). Une
résolution est survenue chez 101 patients (75,9%) avec un délai médian de résolution de 9,6 semaines
(de 0,1 à 89,3
+
semaines).
Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions
rénales était de 2,7% (112/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et a été
rapportée chez 1,6% (66/4122) et 0,7% (28/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3
et 4 ont été rapportés chez 0,4% (17/4122) et <0,1% (1/4122) des patients, respectivement. Le délai
médian de survenue était de 11,3 semaines (de 0,1 à 79,1 semaines). Une résolution est survenue chez
74 patients (69,2%) avec un délai médian de résolution de 8,0 semaines (de 0,3 à 79,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1% (23/448). Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des
patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois). Une
résolution est survenue chez 21 patients (91,3%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines
(de 0,1 à 125,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 8,6%
(57/666). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 3,8%
(25/666), 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois
(de 0,0 à 34,8 mois). Une résolution est survenue chez 45 patients (78,9%) avec un délai médian de
résolution de 10,0 semaines (de 0,1
+
à 106,0
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des dysfonctions rénales était de 3,7% (23/622). Des cas de Grade 2 et Grade 3
ont été rapportés chez respectivement 1,4% (9/622) et 1,0% (6/622) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,8 mois (de 0,3 à 14,4 mois). Une résolution est survenue chez 17 patients (73,9%)
avec un délai médian de résolution de 9,6 semaines (de 0,7 à 172,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des néphrites ou des
dysfonctions rénales était de 9,1% (99/1092). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés
chez 3,7% (40/1092), 1,1% (12/1092) et 0,2% (2/1092) des patients respectivement. Le délai médian
de survenue était de 11,3 semaines (de 0,7 à 60,7 semaines). Une résolution est survenue chez
62 patients (62,6%) avec un délai médian de résolution de 11,7 semaines (de 0,1 à 135,1
+
semaines).
Chez les patients traités par le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des néphrites ou
des dysfonctions rénales était de 7 % (25/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été
rapportés chez respectivement 2,2 % (8/358), 1,7 % (6/358) et 0,6 % (2/358) des patients. Le délai
médian de survenue était de 10,6 semaines (de 0,1 à 51,3 semaines). Une résolution est survenue chez
14 patients (56 %) avec un délai médian de résolution de 6,3 semaines (de 0,1
+
à 82,9
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des néphrites, des néphrites immuno-médiées, d’insuffisance rénale, d’atteinte rénale
aiguë, de l’augmentation du taux de créatinine ou d’urée dans le sang était de 10,0% (32/320). Des cas
de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,4% (11/320), et 1,3% (4/320) des
patients. Le délai médian de survenue était de 14,2 semaines (de 2,1 à 87,1 semaines). Une résolution
40
est survenue chez 18 patients (58,1%) avec un délai médian de résolution de 10,1 semaines (de 0,6 à
90,9
+
semaines).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant
hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 12,5% (516/4122). La majorité des cas était de Grade 1 ou 2
en sévérité et a été rapportée chez 6,1% (253/4122) et 6,2% (256/4122) des patients, respectivement.
Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez 0,2% (7/4122) des patients. Des
hypophysites (3 de Grade 1, 5 de Grade 2, 7 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (5 de
Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance
corticosurrénalienne secondaire et une insuffisance corticosurrénalienne aiguë) (1 de Grade 1, 17 de
Grade 2, et 8 de Grade 3), des cas de diabète sucré (incluant diabète sucré de type 1 et acidocétose
diabétique) (1 de Grade 1, 4 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 2 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai
médian de survenue de ces endocrinopathies était de 11,1 semaines (de 0,1 à 126,7 semaines). Une
résolution est survenue chez 278 patients (49,8%). Le délai médian de résolution était de
44,1 semaines (de 0,4 à 204,4
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de
Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients,
respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire)
sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients, respectivement. Des
hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des
patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4
(incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3%
(6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré de Grade 1, de Grade 2,
de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2%
(1/448) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0
à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 64 patients (45,4%). Le délai de résolution allait
de 0,4 à 155,4
+
semaines.
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 26,9% (179/666). Des troubles
thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,3% (102/666) et 1,7%
(11/666) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 3,9% (26/666) des patients. Des cas de
Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des
patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,5% (3/666) des
patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance
cortico-surrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) et
0,3% (2/666) des patients. Des cas de diabète sucré, notamment des cas de diabète sucré de type 1 (2
de Grade 2, 1 de Grade 3 et 2 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été
rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,1 mois (de 0,0 à 27,2 mois).
Une résolution est survenue chez 89 patients (41,4%). Le délai de résolution allait
de 0,4 à 257,1
+
semaines.
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 18,2% (113/622). Des troubles thyroïdiens de
Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 8,0% (50/622) et 0,5% (3/622) des
patients. Des hypophysites sont survenues chez 2,3% (14/622) des patients. Des cas de Grade 2 ont été
rapportés chez 1,1% (7/622) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont
survenus chez respectivement 1,6% (10/622) et 1,3% (8/622) des patients. Des insuffisances
surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance cortico-surrénalienne
secondaire) sont survenues chez respectivement 2,1% (13/622), 1,3% (8/622) et 0,2% (1/622) des
patients. Des cas de diabète sucré, notamment de diabète sucré de type 1 et de diabète sucré fulminant
de type 1 (3 de Grade 2 et 2 de Grade 3) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces
endocrinopathies était de 2,4 mois (de 0,4 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 43 patients
(30,7%). Le délai de résolution allait de 0,3 à 185,1
+
semaines.
41
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des troubles thyroïdiens
était de 11,7% (128/1092). Des cas de troubles thyroïdiens de Grade 2 ont été rapportés chez
5,5% (60/1092) des patients. Des cas d’hypophysite de Grade 3 ont été rapportés
chez < 0,1% (1/1092) des patients. Des cas d’hypopituitarisme de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés
chez respectivement 0,3% (3/1092) et 0,3% (3/1092) des patients. Des cas d’insuffisance
surrénalienne de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 0,7% (8/1092),
0,2% (2/1092) et < 0,1% (1/1092) des patients. Des cas de diabète sucré, notamment de diabète sucré
de type 1 et de diabète sucré fulminant de type 1 (1 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 1 de Grade 4), et
d’acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces
endocrinopathies était de 14,3 semaines (de 2,0 à 124,3 semaines). Une résolution est survenue chez
56 patients (38,9%). Le délai médian de résolution était de 0,4 à 155,7
+
semaines.
Chez les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des troubles
thyroïdiens était de 24 % (86/358). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés
chez respectivement 12,3 % (44/358) et 0,3 % (1/358) des patients. Des hypophysites sont survenues
chez 1,4 % (5/358) des patients. Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 0,6 % (2/358) et
0,8 % (3/358) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez
0,3 % (1/358) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et Grade 3 sont survenues
chez respectivement 1,7 % (6/358) et 1,4 % (5/358) des patients. Des cas de diabète sucré, notamment
de diabète sucré de type 1 n’ont pas été rapportés. Le délai médian de survenue de ces
endocrinopathies était de 12,1 semaines (de 1,9 à 58,3 semaines). Une résolution est survenue chez
30 patients (35,3 %). Le délai de résolution allait de 1,4 à 72.4
+
semaines.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des troubles thyroïdiens était de 43,1% (138/320). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et
de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 23,1% (74/320) et 0,9% (3/320) des patients. Des
hypophysites, toutes de Grade 2, sont survenues chez 0,6% (2/320) des patients. Des insuffisances
surrénaliennes (incluant des insuffisances cortico-surrénaliennes secondaires) sont survenues chez
4,7% (15/320) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et de Grade 3 ont été
rapportées chez respectivement 2,2% (7/320) et 1,9% (6/320) des patients. Le délai médian de
survenue des endocrinopathies était de 12,3 semaines (de 2,0 à 89,7 semaines). Une résolution est
survenue chez 50 patients (35,2%). Le délai de résolution allait de 0,9 à 132,0
+
semaines.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était
de 29,5% (1215/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez
22,4% (924/4122) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés
chez 5,7% (235/4122) et 1,4 (56/4122) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était
de 6,3 semaines (de 0,1 à 121,1 semaines). Une résolution est survenue chez 779 patients (64,6%),
avec un délai médian de résolution de 18,1 semaines (de 0,1 à 192,7
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,0% (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3
ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients, respectivement. Le délai médian
de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois). Une résolution est survenue chez 191 patients
(65,9%) avec un délai médian de résolution de 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des éruptions cutanées était de 47,7% (318/666). Des cas de
Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 13,7% (91/666) et 3,9% (26/666) des
patients. Le délai médian de survenue était de 1,0 mois (de 0,0 à 33,8). Une résolution est survenue
chez 228 patients (71,9%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1 à
268,7
+
semaines).
42
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des éruptions cutanées était de 35,0% (218/622). Des cas de Grade 2, Grade 3 et
Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) et 0,2% (1/622) des
patients. Le délai médian de survenue était de 1,1 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est
survenue chez 150 patients (69,1%) avec un délai médian de résolution de 11,9 semaines (de 0,3 à
176,9
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des éruptions cutanées
était de 24,5% (267/1092). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement
6,4% (70/1092) et 2,5% (27/1092) des patients. Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines (de
0,1 à 97,4 semaines). Une résolution est survenue chez 166 patients (62,2%) avec un délai médian de
résolution de 19,1 semaines (de 0,1 à 188,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des éruptions
cutanées était de 37,7 % (135/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 11,5 % (41/358), 4,2 % (14/358) et 0,3 % (1/358) des patients. Le délai médian de
survenue était de 3,3 semaines (de 0,1 à 83,1 semaines). Une résolution est survenue chez 96 patients
(71,6 %) avec un délai médian de résolution de 9,4 semaines (de 0,1 à 84,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence d’éruption cutanée était de 62,8% (201/320). Des cas d’éruption cutanée de Grade 2 et
Grade 3 ont été rapportées chez respectivement 23,1% (74/320) et 10,6% (34/320) des patients. Le
délai médian de survenue était de 6,14 semaines (de 0,1 à 104,4 semaines). Une résolution est
survenue chez 137 patients (68,2%) avec un délai médian de résolution de 18,1 semaines (de 0,1 à
130,6
+
semaines).
De rares cas de SJS et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Réactions à la perfusion
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à
la perfusion était de 3,9% (160/4122), incluant 9 cas de Grade 3 et 3 cas de Grade 4.
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes
étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des
patients.
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8%
(25/666) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,4%
(16/666) des patients. Le délai médian de survenue était de 0,7 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une
résolution est survenue chez 23 patients (92,0%) avec un délai médian de résolution de 0,1 semaines
(de 0,1 à 79,1
+
semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 7,2% (45/622). Des cas de
Grade 1, Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) et
0,6% (4/622) des patients.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, l’incidence des
hypersensibilités/réactions liées à la perfusion était de 10,6% (116/1092). Des cas de Grade 2,
Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 6,5% (71/1092), 1,4% (15/1092), et 0,2%
(2/1092) des patients.
43
Chez les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, l’incidence des
hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,7 % (17/358). Des cas de Grade 2, Grade 3 et
Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,2 % (8/358), 0,3 % (1/358) et 0,3 % (1/358) des
patients.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR,
l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 2,5% (8/320). L’ensemble des
8 patients présentaient des effets indésirables de sévérité de Grade 1 ou 2. Les cas d’effets indésirables
de Grade 2 étaient rapportés chez 0,3% (1/320) des patients.
Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le
lymphome de Hodgkin classique
L'apparition rapide de GVHD a été rapportée avec l'utilisation de nivolumab avant et après une GCSH
allogénique (voir rubrique 4.4).
Chez 62 patients évalués dans deux études dans le LHc ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt
de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de Grade 3-4 a été observée chez 17/62 (27,4%) des
patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après
l’injection de cellules souches, a été rapportée chez quatre patients (6%). Un syndrome fébrile
nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (12%) dans
les 6 premières semaines post-transplantation. Une corticothérapie a été instaurée chez quatre patients,
et trois patients ont répondu aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez
deux patients, dont l’un est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Dix-neuf des
62 patients (30,6%) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les
62 patients ont eu un suivi médian de 38,5 mois (de 0 à 68 mois) à partir de la GCSH.
Élévation des enzymes hépatiques lorsque nivolumab est associé au cabozantinib dans le CCR
Les données d’étude clinique chez des patients atteints de CCR n’ayant pas reçu de traitement au
préalable et recevant du nivolumab en association au cabozantinib, ont montré une incidence plus
élevée d’augmentation des taux ALAT (10,1%) et des taux d’ASAT (8,2%) de Grade 3 et Grade 4,
comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Chez les
patients dont l’augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT était de Grade ≥2 (n = 85) : le délai médian
de survenue était de 10,1 semaines (de 2,0 à 106,6 semaines), 26% recevaient des corticoïdes pendant
une durée médiane de 1,4 semaines (de 0,9 à 75,3 semaines), et une résolution de la sévérité jusqu’à
un Grade 0-1 est survenue chez 91% des patients avec un délai médian de résolution de 2,3 semaines
(de 0,4 à 108,1
+
semaines). Parmi les 45 patients présentant une augmentation des taux d’ALAT ou
d’ASAT de Grade ≥2, qui ont reçu à nouveau soit nivolumab (n = 10) soit cabozantinib (n = 10)
administrés en monothérapie ou en association (n = 25), une réapparition de l’augmentation des taux
d’ALAT ou d’ASAT de Grade ≥2 a été observée chez 3 patients recevant OPDIVO, 4 patients
recevant cabozantinib et 8 patients recevant l’association OPDIVO et cabozantinib.
Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une
modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a
été la suivante : 3,9% pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,7% pour les thrombocytopénies, 0,8%
pour les leucopénies, 9,6% pour les lymphopénies, 1,0% pour les neutropénies, 1,9% pour les
augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,7% pour les augmentations du taux d’ASAT,
2,4% pour les augmentations du taux d’ALAT, 0,9% pour les augmentations du taux de bilirubine
totale, 0,7% pour les augmentations du taux de créatinine, 2,7% pour les hyperglycémies, 1,2% pour
les hypoglycémies, 4,2% pour les augmentations de l’amylase, 7,4% pour les augmentations de la
lipase, 5,2% pour les hyponatrémies, 1,7% pour les hyperkaliémies, 1,4% pour les hypokaliémies,
1,2% pour les hypercalcémies, 0,7% pour les hypermagnésémies, 0,4% pour les hypomagnésémies,
0,7% pour les hypocalcémies, 0,9% pour les hypoalbuminémies et <0,1% pour les hypernatrémies.
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par
rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies
44
(toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,7% pour les
lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,3% pour les augmentations du taux de phosphatases
alcalines, 12,4% pour les augmentations du taux d’ASAT, 15,3% pour les augmentations du taux
d’ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du
taux de créatinine, 5,3% pour les hyperglycémies, 8,7% pour les augmentations de l’amylase,
19,5% pour l’augmentation de la lipase, 1,2% pour les hypocalcémies, 0,2% respectivement pour les
hypernatrémies et les hypercalcémies, 0,5% pour les hyperkaliémies, 0,3% pour les
hypermagnésémies 4,8% pour les hypokaliémies et 9,5% pour les hyponatrémies.
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres
biologiques par rapport à l’inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,3% pour
les anémies (toutes de Grade 3), 0,8% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 5,3%
pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,8% pour les augmentations du taux de
phosphatases alcalines, 6,7% pour les augmentations du taux d’ASAT, 7,8% pour les augmentations
du taux d’ALAT, 1,8% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,3% pour les
augmentations du taux de créatinine, 7,2% pour les hyperglycémies, 2,2% pour les hypoglycémies,
11,1% pour les augmentations de l’amylase, 20,2% pour l’augmentation de la lipase, 0,5% pour les
hypocalcémies, 1,2% pour les hypercalcémies, 2,2% pour les hyperkaliémies, 0,9% pour les
hypermagnésémies, 0,3% pour les hypomagnésémies, 2,2% pour les hypokaliémies et 9,2% pour les
hyponatrémies.
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par
rapport à l’inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,6% pour les anémies,
1,0% pour les thrombocytopénies, 1,2% pour les leucopénies, 10,6% pour les lymphopénies, 1,3%
pour les neutropénies, 3,2% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 6,5% pour les
augmentations du taux d’ASAT, 6,7% pour les augmentations du taux d’ALAT, 1,2% pour les
augmentations du taux de bilirubine totale, 0,5% pour les augmentations du taux de créatinine, 3,6%
pour les hyperglycémies, 1,1% pour les hypoglycémies, 5,6% pour les augmentations de l’amylase,
12,5% pour l’augmentation de la lipase, 0,7% pour les hypernatrémies, 10,0% pour les hyponatrémies,
2,8% pour les hyperkaliémies, 3,7% pour les hypokaliémies, 1,0% pour les hypercalcémies et 0,3%
respectivement pour les hypocalcémies et les hypermagnésémies.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg ou 360 mg en association à une chimiothérapie dans le
CEO et l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage, la proportion des patients ayant
présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion vers une anomalie de
Grade 3 ou 4 a été la suivante : 16,3% pour les anémies, 5,8% pour les thrombocytopénies, 11,5%
pour les leucopénies, 15,4% pour les lymphopénies, 26,1% pour les neutropénies, 3,0% pour les
augmentations du taux de phosphatases alcalines, 4,2% pour les augmentations du taux d’ASAT, 3,1
% pour les augmentations du taux d’ALAT, 2,3% pour les augmentations du taux de bilirubine totale,
1,4% pour les augmentations du taux de créatinine, 5,9% pour les augmentations de l’amylase, 4,0%
pour l’augmentation de la lipase, 0,6% pour les hypernatrémies, 8,7% pour les hyponatrémies, 1,7%
pour les hyperkaliémies, 7,4% pour les hypokaliémies, 1,0% pour les hypercalcémies, 2,0% pour les
hypocalcémies, 1,5% pour les hypomagnésémies, 3,1% pour les hyperglycémies, et 0,6% pour les
hypoglycémies.
Chez les patients traités par nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie dans le CBNPC, la proportion de patients ayant
présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion jusqu’à une anomalie de
Grade 3 ou 4 a été la suivante : 9,2 % pour les anémies, 4,3 % pour les thrombocytopénies, 9,8 % pour
les leucopénies, 5,8 % pour les lymphopénies, 14,7 % pour les neutropénies, 1,2 % pour les
augmentations du taux de phosphatases alcalines, 3,5 % pour les augmentations du taux d’ASAT,
4,3 % pour les augmentations du taux d’ALAT, 0 % pour les augmentations du taux de bilirubine
totale, 1,2 % pour les augmentations du taux de créatinine, 7,1 % pour les hyperglycémies, 0 % pour
les hypoglycémies, 6,7 % pour les augmentations de l’amylase, 11,9 % pour l’augmentation de la
lipase, 1,4 % pour les hypocalcémies, 1,2 % pour les hypercalcémies, 1,7 % pour les hyperkaliémies,
45
0,3 % pour les hypermagnésémies, 1,2 % pour les hypomagnésémies, 3,5 % pour les hypokaliémies et
10,7 % pour les hyponatrémies.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg dans le CCR, la
proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à
l’inclusion jusqu’à une anomalie de Grade 3 et 4 a été la suivante : 3,5% pour les anémies (toutes de
Grade 3), 0,3% pour les thrombocytopénies, 0,3% pour les leucopénies, 7,5% pour les lymphopénies,
3,5% pour les neutropénies, 3,2% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines,
8,2% pour les augmentations du taux d’ASAT, 10,1% pour les augmentations du taux d’ALAT,
1,3% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,3% pour les augmentations du taux de
créatinine, 11,9% pour les augmentations de l’amylase, 15,6% pour les augmentations de la lipase,
3,5% pour les hyperglycémies, 0,8% pour les hypoglycémies, 2,2% pour les hypocalcémies,
0,3% pour les hypercalcémies, 5,4% pour les hyperkaliémies, 4,2% pour les hypermagnésémies,
1,9% pour les hypomagnésémies, 3,2% pour les hypokaliémies, 12,3% pour les hyponatrémies et
21,2% pour les hypophosphatémies.
Immunogénicité
Parmi les 3529 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes
les 2 semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps-anti-médicament, 328 patients (9,3%) étaient
positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec 21 patients (0,6%) testés positifs pour
des anticorps neutralisants.
La co-administration avec une chimiothérapie n’a pas eu d’influence sur l’immunogénicité de
nivolumab. Parmi les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les
3 semaines en association à une chimiothérapie, et évaluables pour la présence d’anticorps anti-
médicament, 7,5% étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicament avec 0,5% testés
positifs pour des anticorps neutralisants.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et évaluables pour la présence
d’anticorps anti-nivolumab, l’incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26,0% avec nivolumab
3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 24,9% avec nivolumab 3mg/kg toutes les
2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et
ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L’incidence des anticorps neutralisants dirigés contre
nivolumab était de 0,8% avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 1,5%
avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6%
avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Chez les patients pour lesquels
il était possible d’évaluer la présence des anticorps anti-ipilimumab, l’incidence des anticorps anti-
ipilimumab allait de 6,3 à 13,7%, et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait
de 0 à 0,4%.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et
évaluables pour la présence d’anticorps anti-nivolumab ou d’anticorps neutralisants dirigés contre le
nivolumab, l’incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8 % et l’incidence des anticorps
neutralisants était de 2,6 %. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à
une chimiothérapie et évaluables pour la présence des anticorps anti-ipilimumab ou d’anticorps
neutralisants dirigés contre l’ipilimumab, l’incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5 % et
celle des anticorps neutralisants dirigés contre l’ipilimumab était de 1,6 %.
Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 20% lorsque les anticorps anti-nivolumab
étaient présents, il n’a pas été mis en évidence de perte d’efficacité ou d’altération du profil de toxicité
avec la présence d’anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose-
réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.
Population pédiatrique
Seules des données limitées de sécurité de nivolumab en monothérapie ou en association à
l’ipilimumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont disponibles (voir rubrique 5.1). Aucun
nouveau signal de sécurité n’a été identifié dans l’étude clinique CA209908 sur les 151 patients
46
pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade
comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l’adulte.
Patients âgés
Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les
patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le
mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions dans
cette population (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC
dMMR ou MSI-H sont limitées (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus
dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 5.1).
Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d’effets indésirables graves et d’arrêts de traitement dus
à un effet indésirable chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à
tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (54% et 28% respectivement).
Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, les données chez les patients
âgés de 75 ans ou plus dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population
(voir rubrique 5.1).
Insuffisance hépatique ou rénale
Dans l’étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance
chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l’inclusion était comparable à celui
de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite
taille de l'échantillon dans les sous-groupes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients
doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d’effets
indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués
anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1).
Code ATC : L01FF01.
Mécanisme d’action
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui
se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le
récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est
impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands
PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés
par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une
inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les
réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux
ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-
1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L’inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne
l’amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de
47
tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité anti-
tumorale synergique.
Efficacité et sécurité clinique
Sur la base d’un modèle de relations dose/réponse de l’efficacité et de la tolérance, il n’y a pas de
différences cliniquement significatives en termes d’efficacité et de tolérance entre la posologie de
nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de
ces relations, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab
à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le traitement adjuvant du
mélanome, le mélanome avancé et le CCR avancé.
Mélanome
Traitement du mélanome avancé
Etude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non
résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle
(CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de
Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG
de 0 ou 1. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire, ou des métastases
cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude.
Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré sur
60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine
(n = 208) à la dose de 1000 mg/m
2
toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le
statut PD-L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b
versus
M1c). Le traitement était
poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après
progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et
sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de
l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les
6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal
d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par
l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de
65 ans (de 18 à 87 ans), 59% étaient de sexe masculin et 99,5% étaient de type caucasien. La plupart
des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64%) ou 1 (34%). Soixante-et-un pourcent
des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des
patients avaient un mélanome cutané, et 11% avaient un mélanome muqueux; 35% des patients
avaient un mélanome PD-L1 positif (≥ 5% d'expression sur la membrane de la cellule tumorale).
Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur; le traitement adjuvant le plus
fréquent était l'interféron (9%). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase
cérébrale, et 37% avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont montrées à la Figure 1.
48
Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209066)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab
210
185
Dacarbazine
208
177
150
123
105
82
45
22
8
3
0
0
──∆─── Nivolumab (événements : 50/210), médiane et IC 95% : N.A.
- - -- - - Dacarbazine (événements : 96/208), médiane et IC 95% : 10,84 (9,33 ; 12,09)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients
incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de
métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé
indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire
tumorale de 5% ou 10%).
Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle
manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 12.
49
Tableau 12 :
Résultats d'efficacité (CA209066)
nivolumab
(n = 210)
50 (23,8%)
0,42
(0,25 ; 0,73)
(0,30 ; 0,60)
< 0,0001
Non atteint
84,1 (78,3 ; 88,5)
72,9 (65,5 ; 78,9)
108 (51,4%)
0,43
(0,34; 0,56)
< 0,0001
5,1 (3,48 ; 10,81)
48,0 (40,8 ; 54,9)
41,8 (34,0 ; 49,3)
84 (40,0%)
(33,3 ; 47,0)
4,06 (2,52; 6,54)
< 0,0001
16 (7,6%)
68 (32,4%)
35 (16,7%)
Non atteint (0
+
-12,5
+
)
2,1 (1,2-7,6)
dacarbazine
(n = 208)
96 (46,2%)
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
IC 99,79%
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
A 12 mois
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
A 12 mois
Réponse objective
(IC 95%)
Odds ratio (IC 95%)
p-value
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
+
“ ” indique une donnée censurée.
10,8 (9,33 ; 12,09)
71,8 (64,9 ; 77,6)
42,1 (33,0 ; 50,9)
163 (78,4%)
2,2 (2,10 ; 2,40)
18,5 (13,1 ; 24,6)
NA
29 (13,9%)
(9,5 ; 19,4)
2 (1,0%)
27 (13,0%)
46 (22,1%)
6,0 (1,1-10,0
+
)
2,1 (1,8-3,6)
Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non
résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par
ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après
traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome
oculaire, métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets
indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab,
excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été
exclus de l'étude.
Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré sur
60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie
(n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine
(1000 mg/m
2
toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les
50
3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m
2
toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le
statut BRAF et PD-L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab.
Le co-critère principal de mesure d'efficacité était le taux de réponse objective confirmée chez les
120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant
(IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST,
version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères
d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.
L’âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe
masculin et 98% étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61%
des patients, et de 1 pour 39%. La majorité (75%) des patients avaient une maladie de stade M1c au
début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10% avaient un
mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27% des
patients, 2 pour 51% des patients, et > 2 pour 21% des patients. Vingt-deux pourcent des patients
présentaient des tumeurs BRAF positives et 50% des patients présentaient des tumeurs considérées
comme PD-L1 positives. Soixante-quatre pourcent des patients n’avaient pas présenté de bénéfice
clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l’inclusion étaient
comparables entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de
métastases cérébrales (19% et 13% dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et
de patients avec LDH supérieure à LSN à l’inclusion (51% et 35%, respectivement).
Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de
120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum
de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 13.
Tableau 13
:
Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)
nivolumab
chimiothérapie
(n = 120)
(n = 47)
Réponse objective confirmée (IRRC)
38 (31,7%)
5 (10,6%)
(IC 95%)
(23,5 ; 40,8)
(3,5 ; 23,1)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
4 (3,3%)
34 (28,3%)
28 (23,3%)
Non atteinte
0
5 (10,6%)
16 (34,0%)
3,6 (Non
disponible)
3,5 (2,1-6,1)
2,1 (1,6-7,4)
Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le
bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Analyse actualisée (24 mois de suivi)
Parmi tous les patients randomisés, l’ORR était de 27,2 % (IC 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe
nivolumab et de 9,8 % (IC 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de
réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4
+
à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3
+
à 13,6
+
), respectivement. Le HR
de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC 95% : 0,78 ; 1,36). L’ORR
et la SSP ont été évalués par l’IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.
Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de
l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements
ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par
la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs
51
et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab
présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que
dans le bras chimiothérapie.
Efficacité selon le statut BRAF :
Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co-
critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation
BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC 95 % : 8,4 ; 29,0)
pour le nivolumab et de 11 % (IC 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe de
patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC 95% : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC 95 % : 4,6 ; 16,7),
respectivement.
Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC 95 % : 0,87 ;
2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC 95% : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF
sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de
1,32 (IC 95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les
patients BRAF sauvages.
Efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1
: Les réponses objectives au nivolumab ont été
observées indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. Le rôle de ce biomarqueur
(expression tumorale de PD-L1) n’a toutefois pas été complètement élucidé.
Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 %, l’ORR était de 33,5 % pour le
nivolumab (n = 179 ; IC 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ;
IC 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %, l’ORR selon
l’IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC 95 % : 2,5 ; 31,2),
respectivement.
Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC 95 % : 0,54 ;
1,07) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,92 (IC 95 % : 1,05 ;
3,5) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.
Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC 95 % : 0,49 ;
0,96) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,52 (IC 95 % : 0,89 ;
2,57) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %.
Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif
des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans
l’ensemble de la population randomisée.
Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106-03)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d’une étude d'escalade de dose
de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les
306 patients précédemment traités inclus dans l'étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du
nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum.
Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31%) avec
une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC 95%: 17,0; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois
(IC 95%: 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC 95%: 12,5; 37,8), et les taux estimés de SG
étaient de 42% (IC 95% : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34%
(IC 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois).
Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172)
L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en
monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de
stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. La tolérance était le
critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les
1008 patients traités, 103 (10%) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7%) avaient un score de
performance ECOG de 2, 165 (16%) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et
52
non traitées, 13 (1,3%) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2%) avaient une maladie
auto-immune et 84 (8%) avaient un effet indésirable d’origine immunologique de grade 3 ou 4 avec un
traitement antérieur anti-CTLA-4. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les
patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les
résultats d'efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l'investigateur à 12 semaines sont
présentés dans le Tableau 14 ci-dessous.
Tableau 14 :
(CA209172)
Total
Taux de réponse à 12 semaines – tous les patients évaluables par sous-groupe
Mélanome
oculaire /
uvéal
Score de
performance
ECOG de 2
Métastases
cérébrales
Maladie
auto-
immune
EI d’origine
immunologique
de grade 3 ou 4
avec anti-CTLA-
4
13/46
(28,3)
N
(%)
a
a
161/588
(27,4)
4/61
(6,6)
4/20
(20,0)
20/73
(27,4)
3/16
(18,8)
Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1.1 pour 588/1008 (58,3%) des patients ayant poursuivi le
traitement jusqu’à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.
Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab ou avec nivolumab en
monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg ou de
nivolumab 3 mg/kg
vs
ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé
(non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double
aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées
de façon descriptive. L’étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé
de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les
patients n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non
résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé
s’il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie
autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées
actives ont été exclus de l’étude.
Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab
(n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les
patients dans le bras d’association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et
ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie
toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la
dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la
dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon
l’expression de PD-L1 (≥ 5%
vs
< 5% d’expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut
BRAF et le stade métastatique d’après le système des stades de l’AJCC (American Joint Committee
on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le
patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines
après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les
12 semaines par la suite. Les critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression et la
SG. L’ORR et la durée de réponse étaient également évalués.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian
était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65% des patients étaient de sexe masculin et 97% étaient de type
caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73%) ou 1 (27%).La majorité des patients
(93%) avait une maladie à un Stade IV selon l’AJCC ; 58% avaient un stade métastatique M1c à
l’entrée dans l’étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur.
Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ;
26,5% des patients avaient ≥ 5% d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale.
53
Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36% des patients
présentaient un niveau de LDH à l’inclusion plus important que la LSN à l’entrée de l’étude. Parmi les
patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la distribution des patients était
comparable entre les trois groupes de traitement. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en
utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le
bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5%: 0,43 ; 0,76;
p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à
ipilimumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5%: 0,31 ; 0,57 ;
p < 0,0001).
Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 60 mois) sont présentés dans
la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5% d’expression de PD-L1) et la
Figure 4 (au seuil de 1% d’expression de PD-L1).
Figure 2 : Survie sans progression (CA209067)
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
174 136
124
Nivolumab
316
151 120
106
Ipilimumab
315
78
46
34
110
97
31
101
84
28
95
78
21
90
73
18
82
68
17
76
65
15
45
40
11
2
1
1
0
0
0
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :182/314), médiane et IC 95% : 11,50 (8,74 ; 19,32).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 49% (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95% : 36% (32 ;
42)
Nivolumab (événements : 203/316), médiane et IC 95% : 6,93 (5,13 ; 10,18).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 42% (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 29% (24 ;
35)
Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC 95% : 2,86 (2,79 ; 3,15).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 18% (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 8% (5 ; 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,79 (0,64 ; 0,96)
54
Figure 3 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 5%
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87
78
Nivolumab
208
91
73
66
Ipilimumab
202
45
26
19
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
71
60
18
64
50
16
59
48
14
55
45
13
52
40
12
49
38
10
33
23
6
2
1
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :123/210), médiane et IC 95% : 11,17 (7,98 ; 17,51)
Nivolumab (événements : 136/208), médiane et IC 95% : 5,39 (2,96 ; 7,13)
Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,77 (0,60 ; 0,98)
Expression de PD-L1 ≥ 5%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35 33
Nivolumab
80
52
41 36
Ipilimumab
75
21
14 10
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
28
33
10
27
30
9
26
27
5
25
25
5
22
25
5
19
24
5
7
15
5
0
0
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :36/68), médiane et IC 95% : 22,11 (9,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 46/80), médiane et IC 95% : 22,34 (9,46 ; 40,02).
Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC 95% : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,37 (0,24 ; 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,28 ; 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,89 (0,57 ; 1,37)
55
Figure 4 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067)
Expression de PD-L1 < 1%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
65 51
46
Nivolumab
117
44 35
33
Ipilimumab
113
20 12
9
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
41
30
9
38
25
7
36
23
5
33
20
5
30
17
4
28
15
3
21
8
3
1
0
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :73/123), médiane et IC 95% : 11,17 (6,93 ; 22,18)
Nivolumab (événements : 82/117), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 5,62)
Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC 95% : 2,76 (2,66 ; 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,39 (0,29 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,59 (0,44 ; 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,66 (0,48 ; 0,91)
Expression de PD-L1 ≥ 1%
Probabilité de survie sans-progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
92 71
65
Nivolumab
171
99 79
69
Ipilimumab
164
46 28
20
- - -*- - -
──∆───
- - -
- - -
58
63
19
53
55
18
49
52
14
47
50
13
44
48
13
40
47
12
19
30
8
1
1
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (événements :86/155), médiane et IC 95% : 16,13 (8,90 ; 39,06)
Nivolumab (événements : 100/171), médiane et IC 95% : 16,20 (8,11 ; 27,66)
Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC 95% : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,41 (0,31 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,45 (0,35 ; 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,91 (0,68 ; 1,22)
56
L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum
de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux
19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC 98% : 0,48 ; 0,81 ; p-value: < 0,0001).
La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée
au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC 98% : 0,42 ; 0,72 ; p-value: < 0,0001).
Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse
de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et
7 (aux seuils de 5% et 1% d’expression de PD-L1).
L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les
bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 34,7%, 48,1%
et 65,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l’association,
nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 17,5%, 33,2% et 47,3% des patients ont
reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une
autre immunothérapie).
Figure 5 : Survie globale (CA209067) – Suivi minimum de 60 mois
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
Nivolumab
316
Ipilimumab
315
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
87
81
73
12
0
253
203
163
135
113
100
94
Nivolumab+ipilimumab (événements :152/314), médiane et IC 95% : N.A. (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois: 73% (68 ; 78), à 24 mois: 64% (59 ; 69), à 36 mois : 58% (52 ; 63), et à 60 mois:
52% (46 ; 57)
Nivolumab (évènements: 176/316), médiane et IC 95% : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 74% (69 ; 79), à 24 mois : 59% (53 ; 64), à 36 mois : 52% (46 ; 57), et à 60
mois : 44% (39 ; 50)
Ipilimumab (évènements: 230/315), médiane et IC 95% : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois: 67% (61 ; 72), à 24 mois: 45% (39 ; 50), à 36 mois : 34% (29 ; 39), et à 60 mois:
26% (22 ; 31)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,63 (0,52 ; 0,76)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,52 (0,42 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95%): 0,83 (0,67 ; 1,03)
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
57
Figure 6 :
Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 5%
Survie globale
Probabilité de survie globale
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
210 178
146
139
Nivolumab
208 169
144
123
Ipilimumab
202 158
124
99
130
112
80
123
108
69
116
102
59
109
92
57
106
90
55
103
88
50
101
82
45
9
9
5
0
0
0
(mois)
- - -*- - - -
──∆───
- - -- - -
Nivolumab+ipilimumab (événements : 103/210), médiane et IC 95% : N.A. (32,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 117/208), médiane et IC 95% : : 35,94 mois (23,06 ; 59,24)
Ipilimumab (événements : 154/202), médiane et IC 95% : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,50 (0,39 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab HR (IC 95%): 0,81 (0,62 ; 1,06)
Expression de PD-L1 ≥ 5%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
Nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
Ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements : 30/68), médiane et IC 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
──∆───
Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC 95% : 61,57 mois (33,64 ; N.A.)
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 50/75), médiane et IC 95% : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,58 (0,37 ; 0,91)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,63 (0,42 ; 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (IC 95%): 0,91 (0,657, 1,46)
0
0
0
58
Figure 7 : Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1% (CA209067) - suivi minimum
de 60 mois
Expression de PD-L1 < 1%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
Nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
Ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements : 62/123), médiane et IC à 95% : 61,44 (26,45 ; NA)
──∆───
Nivolumab (évènements: 74/117), médiane et IC à 95% : 23,46 (13,01 ; 36,53)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements: 86/113), médiane et IC à 95% : 18,56 (13,67 ; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,53 (0,38 ; 0,74)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,77 (0,56 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95%): 0,69 (0,50 ; 0,97)
0
0
0
Expression de PD-L1 ≥ 1%
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
132
116
Nivolumab
171
159
140
Ipilimumab
164
137
113
- - -*- - - -
105
122
88
101
112
76
96
108
67
94
100
58
87
93
54
84
90
49
79
87
46
75
82
40
5
9
7
0
0
0
──∆───
- - -- - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements: 71/155), médiane et IC à 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
Nivolumab (évènements: 84/171), médiane et IC à 95% : 66,99 mois (39,00 ; N.A.)
Ipilimumab (évènements: 118/164), médiane et IC à 95% : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95%): 0,51 (0,38 ; 0,69)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95%): 0,53 (0,40 ; 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95%): 0,97 (0,70 ; 1,32)
59
Le suivi minimum pour l’analyse de l’ORR était de 60 mois. Les réponses sont résumées dans le
Tableau 15.
Tableau 15 :
Réponse objective (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
(n = 314)
183 (58%)
(52,6 ; 63,8)
6,35
(4,38 ; 9,22)
69 (22%)
114 (36%)
38 (12%)
N.A.
(0-65,2)
67%
nivolumab
(n = 316)
141 (45%)
(39,1 ; 50,3)
3,54
(2,46 ; 5,10)
60 (19%)
81 (26%)
30 (10%)
N.A.
(0-63,3)
71%
55%
43% (36 ; 49,8)
n = 208
58% (45,9 ; 68,5)
n = 80
36% (27,2 ; 45,3)
n = 117
54% (46,6 ; 62)
n = 171
18 (6%)
42 (13%)
69 (22%)
14,39
(0-61,9)
47%
36%
18% (12,8 ; 23,8)
n = 202
21% (12,7 ; 32,3)
n = 75
18% (11,2 ; 26,0)
n = 113
20% (13,7 ; 26,4)
n = 164
ipilimumab
(n = 315)
60 (19%)
(14,9 ; 23,8)
Réponse objective
(IC 95%)
Odds ratio (vs ipilimumab)
(IC 95%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois
Proportion ≥12 mois en durée
57%
Proportion ≥24 mois en durée
ORR (IC 95%) selon l’expression tumorale de PD-L1
56% (48,7 ; 62,5)
<5%
n = 210
72% (59,9 ; 82,3)
≥5%
n = 68
54% (44,4 ;62,7)
<1%
n = 123
65% (56,4 ; 72)
≥1%
n = 155
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un
ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et
les résultats d’ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les
sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le
stade métastatique, l’âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à
l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de
60 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l’association pour cause d’effet indésirable après 28 mois de suivi,
l’ORR était de 71% (93/131) avec 20% (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane
n’était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants
qu’avec l’ipilimumab, indépendamment des niveaux d’expression de PD-L1. Les ORR étaient plus
élevés pour l’association du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie
pour tous les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 (Tableau 15) après 60 mois de suivi, avec une
meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 60 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression
tumorale de PD L1 ≥ 5% n’ont pas été atteintes (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, non
atteintes (de 26,71 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.)
dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5%, les durées médianes de
réponses n’étaient pas atteintes (de 40,08 à N.A.) dans le bras en association, étaient non atteintes (de
50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 12,75 mois (de 5,32 à 53,65) dans le bras
ipilimumab en monothérapie.
60
Aucun seuil pour l’expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les
critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires
multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG,
stade métastatique, LDH à l’inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer
au résultat en termes de survie.
Efficacité par statut BRAF
:
Après 60 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un
statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient une SSP
médiane de 16,76 mois (IC 95% : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC 95% : 7,0 ; 18,14), tandis que les
patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,6 mois (IC 95% :
2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95% : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation
BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras
ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,38 mois (IC à 95%: 2,79 ; 5,19) et de
2,83 mois (IC à 95%: 2,76 ; 3,06), respectivement.
Après 60 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF[V600] positive et les patients avec un
statut BRAF sauvage ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient un ORR de
67,0% (IC à 95% : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0% (IC 95% : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du
bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87% (IC 95% : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et
47,7% (IC à 95% : 40,9 ; 54,6 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF
[V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en
monothérapie avaient un ORR de 23,0% (IC à 95%: 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2% (IC à 95%:
12,4 ; 22,9 ; n = 215).
Après 60 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG
n’était pas atteinte dans le bras en association et de 45,5 mois dans le bras nivolumab en
monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le
bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage,
la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras
nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG
pour le nivolumab en association à l’ipilimumab vs. nivolumab en monothérapie étaient de 0,70 (IC à
95% : 0,46 ; 1,05) pour les patients avec une mutation BRAF[V600] positive, et de 0,89 (IC à
95% : 0,69 ; 1,15) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.
Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab et ipilimumab
(CA209069)
L’étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l’association
de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome
avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude
CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage
(77% des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61% (IC 95% : 48,9 ; 72,4) dans le bras
en association (n=72)
versus
11% (IC 95% : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux
estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68% (IC 95% : 56 ; 78) et 61% (IC 95% : 49 ; 71),
respectivement pour l’association (n = 73) et de 53% (IC 95% : 36 ; 68) et 44% (IC 95% : 28 ; 60),
respectivement pour ipilimumab (n = 37).
Traitement adjuvant du mélanome
Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients
présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en double aveugle (CA209238). L’étude incluait des patients adultes, avec un statut de
performance ECOG de 0 ou 1, atteints d’un mélanome à un stade IIIb/c ou à un stade IV selon
l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7
e
édition, confirmé par histologie et totalement
réséqué par intervention chirurgicale. Selon l’AJCC 8
e
édition, cela correspond à des patients dont les
ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients étaient inclus quel que
soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et
61
toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou
équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant déjà été
traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant
reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux
central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant
reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti
CTLA-4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la
co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l’étude.
Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les
3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu’à 1 an. La
randomisation était stratifiée selon l’expression tumorale de PD-L1 (≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé)
et selon le stade de la maladie d’après le système de classification de l’AJCC. Des évaluations de la
tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois
par la suite. Le critères d’évaluation principal était la survie sans récidive (RFS). La RFS, évaluée par
l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première
récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès
toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge
médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien.
Le score de référence du statut de performance ECOG était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité
des patients avaient une maladie de stade III selon l’AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de
stade IV. Quarante-huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques
macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante-deux pourcent des patients
étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 %
avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l’expression tumorale de PD-L1, 34%
des patients avaient une expression de PD-L1≥ 5 % et 62% avaient une expression de PD-L1< 5 %
comme défini dans le protocole de l’essai clinique. Parmi les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était
équilibrée. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8
pharmDx.
Lors d’une analyse intermédiaire primaire prédéfinie (suivi minimum de 18 mois), une amélioration
statistiquement significative de la RFS a été démontrée avec nivolumab par rapport à ipilimumab avec
un HR de 0,65 (IC à 97,56% : 0,51 ; 0,83 ; valeur de p log-rank stratifié < 0,0001). Lors d’une analyse
descriptive actualisée de la RFS, avec un suivi minimum de 24 mois, l’amélioration de la RFS était
confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95% : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n’était pas mature. Les
résultats d’efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale prédéfinie de la RFS) et de 48
mois (analyse finale prédéfinie de la SG) sont présentés dans le Tableau 16 et aux Figures 8 et 9 (toute
la population randomisée).
Tableau 16 :
Résultats d’efficacité (CA209238)
nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
(n = 453)
Analyse finale prédéfinie
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 36 mois
Evènements
188 (41,5%)
239 (52,8%)
a
Risque relatif
0,68
IC à 95 %
(0,56 ; 0,82)
Valeur p
p < 0,0001
Médiane (IC à 95%) en mois
NR (38,67 ; NR)
24,87 (16,62 ; 35,12)
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements
212 (46,8%)
253 (55,8%)
a
Risque relatif
0,71
62
IC à 95 %
Médiane (IC à 95 %) en mois
Taux (IC à 95 %) à 12 mois
Taux (IC à 95 %) à 18 mois
Taux (IC à 95 %) à 24 mois
Taux (IC à 95 %) à 36 mois
Taux (IC à 95 %) à 48 mois
(0,60 ; 0,86)
52,37 (42,51 ; NR)
24,08 (16,56 ; 35,09)
70,4 (65,9 ; 74,4)
60,0 (55,2 ; 64,5)
65,8 (61,2 ; 70,0)
53,0 (48,1 ; 57.6)
62,6 (57,9 ; 67,0)
50,2 (45,3 ; 54,8)
57,6 (52,8 ; 62,1)
44,4 (39,6 ; 49,1)
51,7 (46,8 ; 56,3)
41,2 (36,4 ; 45,9)
Analyse finale prédéfinie
Survie globale avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements
100 (22,1%)
111 (24,5%)
a
Risque relatif
0,87
IC à 95 %
(0,66 ; 1,14)
Valeur p
0,3148
Médiane (IC à 95 %) en mois
Taux (IC à 95 %) à 12 mois
Taux (IC à 95 %) à 18 mois
Taux (IC à 95 %) à 24 mois
Taux (IC à 95 %) à 36 mois
Taux (IC à 95 %) à 48 mois
Non atteinte
96,2 (93,9 ; 97,6)
91,9 (88,9 ; 94,1)
88,0 (84,6 ; 90,7)
81,7 (77,8 ; 85,1)
77,9 (73,7 ; 81,5)
Non atteinte
95,3 (92,8 ; 96,9)
91,8 (88,8 ; 94,0)
87,8 (84,4 ; 90,6)
81,6 (77,6 ; 85,0)
76,6 (72,2 ; 80,3)
a
Provenant d’un modèle de risques proportionnels stratifié.
Avec un suivi minimum de 36 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative
de la RFS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab
10 mg/kg. Le bénéfice de la RFS était démontré de manière constante dans les sous-groupes,
notamment en fonction de l’expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la
maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 8, l’étude a continué à démontrer une
amélioration de la RFS dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la RFS
a été maintenu entre tous les sous-groupes.
63
Figure 8 : Survie sans récidive (CA209238)
Probabilité de survie sans récidive
Survie sans récidive (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 395 354 332 311
Ipilimumab
453 366 316
273
253
293
234
283
220
271
208
262
201
250
191
245
185
240
177
233
171
224
168
218
163
206
154
147
113
37
32
11
10
0
0
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
64
Figure 9 : Survie globale (CA209238)
Probabilité de survie globale
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 450 447 438 427
Ipilimumab
453 447 442 430 416
416
407
405
395
388
382
383
373
373
363
366
350
359
345
350
340
341
333
337
322
332
316
324
315
237
218
45
40
1
0
0
0
- - - ∆- - - Nivolumab ──── Ipilimumab
Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 9, la médiane de SG n’était atteinte dans
aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie
globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux actifs ultérieurs. Un traitement
ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et
ipilimumab, respectivement. L’immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par
anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des
patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.
La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du
traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l’European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l’indice d’utilité EQ-5D et l’échelle visuelle
analogique (EVA).
Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement de première ligne du CBNPC
Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de
chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine
(CA2099LA)
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées
dans une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L’étude a inclus des patients (âgés de
65
18 ans et plus) atteints d’un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de
stade IV ou récurrent (selon la 7
e
classification de l’International Association for the Study of Lung
Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n’ayant reçu aucun
traitement anticancéreux antérieur (y compris, inhibiteurs de l’EGFR et d’ALK). Les patients ont été
inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.
Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, des
métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune
active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de
l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état
neurologique était revenu à l’état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne
recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la
corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été
stratifiée en fonction de l’histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d’expression de PD-
L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).
Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l’ipilimumab et à
une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine
(n = 358). Les patients du bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base
de sels de platine ont reçu nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes
les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes
toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les
3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de
sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non
épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed.
La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed
500 mg/m², ou cisplatine 75 mg/m² et pémétrexed 500 mg/m² dans le CBNPC non épidermoïde, ou
carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m² dans le CBNPC épidermoïde.
Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à
24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était
cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients
qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un événement indésirable attribué à l’ipilimumab
ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été
réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers
mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à
l’étude.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA2099LA étaient généralement
équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont
51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe
masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 %
des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD-L1
< 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non
épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d’anciens ou d’actuels
fumeurs. Aucun patient n’avait reçu d’immunothérapie antérieure.
Le critère d’évaluation principal de l’efficacité de l’étude CA2099LA était la SG. Les critères
additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la SSP, l’ORR et la durée de la réponse évalués par
une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l’ORR chez les
patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à
base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de
l’analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre
d’événements prévus pour l’analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
66
Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 10 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi
minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 17 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois).
Une analyse actualisée de l’efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi
minimum de 12,7 mois (voir Figure 10). Au moment de l’analyse, le
hazard ratio
pour la SG était de
0,66 (IC à 95 % : 0,55, 0,80) et le
hazard ratio
pour la SSP était de 0,68 (ICà 95 % : 0,57, 0,82).
Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361
326
292
250
227
Chimiothérapie
358
319
260
208
166
153
116
86
67
33
26
10
11
1
0
0
0
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95% : 15,64 (13,93 ;
19,98)
Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55)
Tableau 17 :
Résultats d’efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
(n = 361)
chimiothérapie
(n = 358)
195 (54,5 %)
0,69
(0,55, 0,87)
0,0006
14,1
(13,24 ; 16,16)
80,9 (76,4 ; 84,6)
10,7
(9,46 ; 12,45)
72,3 (67,4 ; 76,7)
Survie globale
Événements
Hazard ratio
(IC à 96,71 %)
a
156 (43,2 %)
Valeur de p log-rank stratifié
b
Médiane (mois)
(IC à 95 %)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
67
Tableau 17 :
Résultats d’efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
(n = 361)
chimiothérapie
(n = 358)
249 (69,6 %)
0,70
(0,57 ; 086)
0,0001
6,83
(5,55 ; 7,66)
51,7 (46,2 ; 56,8)
136 (37,7 %)
(32,7 ; 42,9)
0,0003
7 (1,9 %)
129 (35,7 %)
3 (0,8 %)
87 (24,3 %)
4,96
(4,27 ; 5,55)
35,9 (30,5 ; 41,3)
90 (25,1 %)
(20,7 ; 30,0)
Survie sans progression
Événements
Hazard ratio
(IC à 97,48%)
a
232 (64,3 %)
Valeur de p log-rank stratifié
c
Médiane (mois)
d
(IC à 95 %)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
Taux de réponse global
e
(IC à 95 %)
Valeur de p test CMH stratifié
f
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Durée de la réponse
Médiane (mois)
(IC à 95 %)
d
10,02
(8,21 ; 13,01)
5,09
(4,34 ; 7,00)
74
41
% avec durée ≥ 6 mois
g
a
Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
b
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
c
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
d
Estimation de Kaplan-Meier.
e
Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
f
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
g
Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras
d’association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente
(notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du
bras d’association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l’analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l’étude CA2099LA, un
bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et
à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez
les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le Tableau 18 résume les résultats d’efficacité de SG, de SSP et d’ORR selon l’expression tumorale
de PD-L1 dans les analyses en sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 18 :
Résultats d’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)
nivolumab
+
ipilimumab
+ chimiothé-
rapie
chimio-
thérapie
nivolumab
+
ipilimumab
+
chimiothérapie
chimio-
thérapie
nivolumab
+
ipilimumab chimiothé-
rapie
+
chimiothéra-
pie
PD-L1 ≥ 50%
(n = 173)
0,64
(0,41 ; 1,02)
nivolumab
+
ipilimumab chimiothé-
rapie
+
chimiothérapi
e
PD-L1 < 1%
(n = 264)
Hazard
ratio de SG
0,65
(0,46 ; 0,92)
PD-L1 ≥ 1%
(n = 406)
0,67
(0,51 ; 0,89)
PD-L1 ≥ 1% à 49%
(n = 233)
0,69
(0,48 ; 0,98)
68
(IC à
a
95%)
Hazard
ratio de
SSP
(IC à
a
95%)
ORR %
a
0,77
(0,57 ; 1,03)
0,67
(0,53 ; 0,85)
0,71
(0,52 ; 0,97)
0,59
(0,40 ; 0,86)
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d’un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA2099LA
(37 patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et
33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de
1,12 en SPP (IC à 95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l’ipilimumab et
à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L’ORR était de 27,0 %
dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras
chimiothérapie. Quarante-trois pourcent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par
nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d’efficacité et de
tolérance du nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour
cette population de patients.
Dans une analyse de sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour nivolumab en
association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui
n’ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne
peut être tirée de ces données.
Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure
CBNPC de type épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de
type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la
maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de
platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment
du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune active, une
pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus
de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au
moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient
plus de corticoïdes ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie
(< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).
Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 135) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel
(n = 137) à la posologie de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un
bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les
évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la
randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères
secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des
symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer
symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D
(EQ-VAS), respectivement.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen
était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44%
≥
65 ans et 11%
≥
75 ans. La majorité des patients était de
type caucasien (93%) et de sexe masculin (76%). Trente-et-un pourcent avaient pour meilleure
69
réponse au traitement antérieur le plus récent une progression de la maladie, et 45% ont reçu
nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de
performance ECOG était de 0 (24%) ou 1 (76%).
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 11.
Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209017)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
135
113
86
Docétaxel
137
103
68
69
45
52
30
31
14
15
7
7
2
0
0
──∆───Nivolumab 3 mg/kg (événements : 86/135), médiane et IC 95% : 9,23 (7,33 ; 13,27)
- - -- - - Docétaxel (événements : 113/137), médiane et IC 95% : 6,01 (5,13 ; 7,33)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un
bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur
(seuils d'expression membranaire tumorale de 1%, 5% ou 10%). Cependant, le rôle de ce biomarqueur
(expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de
62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.
L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe
nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur
SG (HR 1,85; IC 95% : 0,76 ; 4,51), SSP (HR = 1,76; IC 95% : 0,77 ; 4,05) et ORR (9,1%
vs
16,7%).
En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces
données.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 19.
Tableau 19
:
Résultats d'efficacité (CA209017)
nivolumab
(n = 135)
docétaxel
(n = 137)
70
Analyse principale
Suivi minimum : 10,6 mois
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
IC 96,85%
p-value
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Odds ratio (IC 95%)
p-value
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%) (mois)
Taux (IC 95%) à 12 mois
86 (63,7%)
0,59
(0,43 ; 0,81)
0,0002
9,23 (7,33 ; 13,27)
42,1 (33,7 ; 50,3)
27 (20,0%)
(13,6 ; 27,7)
2,64 (1,27 ; 5,49)
0,0083
1
26
39
Non atteint
2,2
(0,7%)
(19,3%)
(28,9%)
(2,9–20,5
+
)
(1,6–11,8)
113 (82,5%)
6,01 (5,13 ; 7,33)
23,7 (16,9 ; 31,1)
12 (8,8%)
(4,6 ; 14,8)
0
12
47
8,4
2,1
(8,8%)
(34,3%)
(1,4
+
-15,2
+
)
(1,8–9,5)
105 (77,8%)
0,62
(0,47 ; 0,81)
< 0,0004
3,48 (2,14 ; 4,86)
20,8 (14,0 ; 28,4)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
122 (89,1%)
2,83 (2,10 ; 3,52)
6,4 (2,9 ; 11,8)
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
Taux (IC 95%) à 24 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Taux (IC 95%) à 24 mois
a
110 (81,4%)
0,62
(0,47 ; 0,80)
22,9 (16,2 ; 30,3)
20,0%
(13,6 ; 27,7)
25,2 (2,9-30,4)
15,6 (9,7 ; 22,7)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,6 mois
128 (93,4%)
8 (4,3 ; 13,3)
8,8%
(4,6 ; 14,8)
8,4 (1,4
+
-
18,0
+
)
Tous les patients avaient soit
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
Survie globale
a
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
Taux (IC 95%) à 60 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
118 (87,4%)
0,62
133 (97,1%)
(0,48 ; 0,79)
3,6 (1,4 ; 7,8)
8,8%
(4,6 ; 14,8)
12,3 (7,4 ; 18,5)
20,0%
(13,6 ; 27,7)
71
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Taux (IC 95%) à 60 mois
a
25,2 (2,9-70,6
+
)
9,4 (4,8 ; 15,8)
7,5 (0,0
+
-18,0
+
)
“
+
”
Tous les patients avaient soit
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
Six patients (4%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un
traitement par nivolumab.
Indique une donnée censurée.
Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer
Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5%) et le bras docétaxel (21,2%). La
moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un
meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.
Etude de phase 2 monobras (CA209063)
L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type
épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs
les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg
a montré un ORR de 14,5% (IC 95% : 8,7 à 22,2%), une survie globale médiane de 8,21 mois
(IC 95% : 6,05 à 10,9 mois), et une PFS médiane de 1,87 mois (IC 95% : 1,77 à 3,15 mois). La PFS a
été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41%.
Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171)
L’étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en
monothérapie chez des patients atteints d’un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique
préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère
d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13%) avaient un score de performance
ECOG de 2, 686 (85%) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15%) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun
nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général
du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur l’ORR évalué
par l'investigateur sont présentés dans le Tableau 20 ci-dessous.
Tableau 20 :
ORR basé sur les réponses des patients évaluables – en totalité et par sous-
groupe (CA209171)
Total
ECOG 2
< 75 ans
≥ 75 ans
Résultats
N répondeurs/ N évaluables
a
(%)
IC 95%
b
a
b
66/671
(9,8)
(7,7 ; 12,3)
1/64
(6,1)
(0,0 ; 8,4)
55/568
(9,7)
(7,4 ; 12,4)
11/103
(10,7)
(5,5 ; 18,3)
inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux
semaines 8/9 et 52.
RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson
CBNPC de type non-épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de
type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un
statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement
antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de
maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients
présentant une mutation connue de l’EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus
indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune
active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont
72
été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si
2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils
ne recevaient plus de corticoides ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la
corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.
Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la
posologie de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un
bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les
évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était
la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les
investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour
évaluer l’efficacité de l’expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1%, 5% et 10%. Une
évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n’a pas été incluse dans les
analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.
Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement
recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon
l’expression tumorale de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le
test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34%
≥
65 ans et 7%
≥
75 ans. La majorité des
patients était de type caucasien (92%) et de sexe masculin (55%). Le statut de performance ECOG
était de 0 (31%) ou 1 (69%). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d’anciens ou d’actuels
fumeurs.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 12.
Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
292
232 194
169 146
123
62
32
9
0
Docétaxel
290
244 194
150 111
88
34
10
5
0
──∆───Nivolumab 3 mg/kg (événements : 190/292), médiane et IC 95% : 12,19 (9,66 ; 14,98)
- - -- - - Docétaxel (événements : 223/290), médiane et IC 95% : 9,36 (8,05 ; 10,68)
73
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu
du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée
après l’observation de 413 événements (93% du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale).
Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 21.
Tableau 21
:
Résultats d'efficacité (CA209057)
nivolumab
(n = 292)
Analyse intermédiaire pré-spécifiée
Suivi minimum : 13,2 mois
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
a
IC 95,92%
p-value
b
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Odds ratio (IC 95%)
p-value
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%) (mois)
Taux (IC 95%) à 12 mois
190 (65,1%)
0,73
(0,59 ; 0,89)
0,0015
12,19 (9,66 ; 14,98)
50,5 (44,6 ; 56,1)
56 (19,2%)
(14,8 ; 24,2)
1,68 (1,07 ; 2,64)
0,0246
4
52
74
17,15
2,10
(1,4%)
(17,8%)
(25,3%)
(1,8-22,6
+
)
(1,2-8,6)
1
35
122
5,55
2,61
(0,3%)
(12,1%)
(42,1%)
(1,2
+
-15,2
+
)
(1,4-6,3)
9,36 (8,05 ;10,68)
39,0 (33,3 ; 44,6)
36 (12,4%)
(8,8 ; 16,8)
223 (76,9%)
docétaxel
(n = 290)
234 (80,1%)
0,92
(0,77 ; 1,11)
0,3932
2,33 (2,17 ; 3,32)
18,5 (14,1 ; 23,4)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
228 (78,1%)
0,75
(0,63 ; 0,91)
28,7 (23,6 ; 34,0)
19,2%
(14,8 ; 24,2)
17,2 (1,8 - 33,7
+
)
245 (84,5%)
4,21 (3,45 ; 4,86)
8,1 (5,1 ; 12,0)
Survie globale
c
Evénements
Hazard ratio
a
IC 95%
Taux (IC 95%) à 24 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
247 (85,1%)
15,8 (11,9 ; 20,3)
12,4%
(8,8 ; 16,8)
5,6 (1,2
+
;
16,8)
74
Survie sans progression
Taux (IC 95%) à 24 mois
11,9 (8,3 ; 16,2)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
1,0 (0,2 ; 3,3)
Survie globale
d
Evénements
Hazard ratio
a
IC 95%
Taux (IC 95%) à 60 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Taux (IC 95%) à 60 mois
a
b
250 (85,6%)
0,70
(0,58 ; 0,83)
14,0 (10,2 ; 18,3)
19,5%
(15,1 ; 24,5)
17,2 (1,8-70,4
+
)
279 (96,2%)
2,1 (0,9 ; 4,4)
12,4%
(8,8 ; 16,8)
5,6 (0,0
+_
33,4)
7,5 (4,5 ; 11,4)
Tous les patients avaient soit
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
c
d
«+»
Dérivé d’un modèle de risque stratifié proportionnel.
La valeur de p est dérivée d’un test stratifié du log-rank par traitement antérieur d’entretien et par ligne de
traitement ; le niveau seuil d’efficacité significatif selon O’Brien-Fleming est de 0,0408.
Seize patients (6%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un
traitement par nivolumab.
Dix-sept patients (6%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné
un traitement par nivolumab.
Indique une donnée censurée
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79% des patients dans le groupe
nivolumab et 77% des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d’expression tumorale de PD-L1
étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab
vs
docétaxel) à chaque niveau
prédéfini d’expression tumorale de PD-L1, ≥1% (53%
vs
55%), ≥5% (41%
vs
38%), ou ≥10% (37%
vs
35%).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d’expression prédéfinis
ont montré une plus grande probabilité d’amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab
comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une
absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d’ORR, l’augmentation de
l’expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population
globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab
versus
docétaxel pour les
patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois
vs
5,6 mois) et pour les patients avec une expression de
PD-L1 (16,0 mois
vs
5,6 mois).
Le Tableau 22 résume les résultats d’ORR et de SG selon l’expression tumorale de PD-L1.
Tableau 22 :
Expression de PD-L1
ORR et SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209057)
nivolumab
docétaxel
ORR selon l’expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Odds ratio (IC 95%)
< 1%
≥ 1%
10/108 (9,3%)
IC 95%: 4,5 ; 16,4
15/101 (14,9%)
IC 95%: 8,6 ; 23,3
0,59 (0,22 ; 1,48)
3,22 (1,60 ; 6,71)
38/123 (30,9%)
15/123 (12,2%)
75
Expression de PD-L1
nivolumab
docétaxel
ORR selon l’expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Odds ratio (IC 95%)
IC 95%: 22,9 ; 39,9
IC 95%: 7,0 ; 19 ,3
≥ 1% à < 10%
a
≥ 10% à < 50%
a
≥ 50%
a
6/37 (16,2%)
IC 95%: 6,2 ; 32,0
5/44 (11,4%)
IC 95%: 3,8 ; 24,6
1,51 (0,35 ; 6,85)
1,24 (0,26 ; 5,48)
9,92 (2,68 ; 54,09)
5/20 (25,0%)
IC 95%: 8,7 ; 49,1
7/33 (21,2%)
IC 95%: 9,0 ; 38,9
27/66 (40,9%)
IC 95%: 29,0 ; 53,7
3/46 (6,5%)
IC 95%: 1.4 ; 17.9
SG selon l’expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Nombre d’événements (nombre de patients)
< 1%
≥ 1%
≥ 1% à < 10%
a
≥ 10% à < 50%
a
≥ 50%
a
77 (108)
68 (123)
27 (37)
11 (20)
30 (66)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
< 1%
≥ 1%
91 (108)
87 (123)
86 (101)
103 (123)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
< 1%
≥ 1%
a
Hazard ratio non
stratifié (IC 95%)
0,90 (0,66 ; 1,24)
0,59 (0,43 ; 0,82)
1,33 (0,79 ; 2,24)
0,61 (0,30 ; 1,23)
0,32 (0,20 ; 0,53)
75 (101)
93 (123)
30 (44)
26 (33)
37 (46)
0,91 (0,67 ; 1,22)
0,62 (0,47 ; 0,83)
100 (109)
96 (122)
96 (101)
119 (123)
0,87 (0,66 ; 1,16)
0,55 (0,42 ; 0,73)
Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes
d’échantillon sont petites, et au moment de l’analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n’était pas
analytiquement validé aux niveaux d’expression de 10% et 50%.
Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras
nivolumab (59/292, 20,2%) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2%). Les résultats d’une analyse
post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des
caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus
faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50%), pourraient présenter un risque plus élevé
de décès dans les 3 premiers mois.
Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n’a pas été démontré
chez les patients n’ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations
activatrices de l’EGFR; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive
ne peut être tirée de ces données.
76
Mésothéliome pleural malin
Étude randomisée de phase 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie
(CA209743)
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert
(CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin
histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-épithélioïde,
avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours
précédant le premier traitement à l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1
de leur tumeur.
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique
vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des conditions
médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d’une
résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant
l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de
l’histologie (sous-types épithélioïdes vs. sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs.
féminin).
Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l’ipilimumab
(n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras nivolumab en association à l’ipilimumab
ont reçu nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines
en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les
6 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une
chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie
comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pémétrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du
pémétrexed 500 mg/m².
Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois.
Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable
et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double
immunothérapie en raison d’un événement indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à
poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les
6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les
12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA209743 étaient généralement équilibrées
entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72% ≥ 65 ans
et 26% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85%) et de sexe masculin (77%). Le
statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (40%) ou de 1 (60%), 80% des patients présentaient
un statut PD-L1 ≥ 1% et 20% un statut PD-L1 < 1%, 75% présentaient une histologie épithélioïde et
25% non épithélioïde.
Le critère d’évaluation principal d’efficacité de l’étude CA209743 était la SG. Les principaux critères
secondaires d’efficacité étaient la SSP, l’ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue
centralisé indépendant en aveugle (RCIA), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le
mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le
Tableau 23.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans
le bras nivolumab en association à l’ipilimumab comparé à la chimiothérapie, lors de l’analyse
intermédiaire pré-spécifiée, après l’observation d’au moins 419 événements (89% du nombre prévu
d’événements pour l’analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 13 et dans le Tableau 23.
77
Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251
Chimiothérapie
302
268
233
226
190
200
162
173
136
143
113
124
95
101
62
65
38
30
20
11
11
2
1
0
0
--○-- Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC 95%: 18,07 (16,82 ; 21,45)
--+-- Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC 95%: 14,09 (12,45 ; 16,23)
78
Tableau 23 :
Résultats d’efficacité (CA209743)
nivolumab + ipilimumab
(n = 303)
chimiothérapie
(n = 302)
219 (73%)
0,74
(0,60 ; 0,91)
0,002
18,1
(16,8 ; 21,5)
41% (35,1 ; 46,5)
14,1
(12,5 ; 16,2)
27% (21,9 ; 32,4)
Survie Globale
Evénements
Hazard ratio
(IC 96.6%)
a
Valeur de p log-rank stratifié
b
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
Taux (IC 95%) à 24 mois
c
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
Taux de réponse objective
(IC 95%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Durée de réponse
Médiane (mois)
c
(IC 95%)
a
b
c
200 (66%)
218 (72%)
1,0
(0,82 ; 1,21)
6,8
(5,6 ; 7,4)
40%
(34,1 ; 45,4)
1,7%
38%
209 (69%)
7,2
(6,9 ; 8,1)
43%
(37,1 ; 48,5)
0
43%
11,0
(8,1 ; 16,5)
6,7
(5,3 ; 7,1)
Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
Estimation de Kaplan-Meier.
44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et
anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et chimiothérapie,
respectivement.
Le Tableau 24 résume les résultats d’efficacité de SG, la SSP et l’ORR par histologie dans les analyses
pré-spécifiées en sous-groupes.
Table 24 : Résultats d’efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde
(n = 471)
nivolumab
chimiothérapie
+
(n = 235)
ipilimumab
(n = 236)
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95% CI)
Taux (IC 95%) à
24 mois
Survie sans progression
79
Non-épithélioïde
nivolumab
+
ipilimumab
(n = 67)
43
0.46
(0,31 ; 0,70)
16,89
(11,83 ; 25,20)
39,5
(27,5 ; 51,2)
8,80
(7,62 ; 11,76)
9,7
(3,8 ; 18,9)
(n = 134)
chimiothérapie
(n = 67)
157
0,85
(0,68 ; 1,06)
18,73
(17,05 ; 21,72)
41,2
(34,7 ; 47,6)
164
16,23
(14,09 ; 19,15)
31,8
(25,7 ; 38,1)
55
Hazard ratio
(IC 95%)
a
Médiane (mois)
(IC 95%)
Taux de réponse
objective
(IC 95%)
b
1,14
(0,92 ; 1,41)
6,18
(5,49 ; 7,03)
38,6%
(32,3 ; 45,1)
8,44
(7,16 ; 14,59)
7,66
(7,03 ; 8,31)
47,2%
(40,7 ; 53,8)
6,83
(5,59 ; 7,13)
8,31
(3,84 ; 11,01)
43,3%
(31,2 ; 56,0)
24,02
(8,31 ; N.A.)
0,58
(0,38 ; 0,90)
5,59
(5,13 ; 7,16)
26,9%
(16,8 ; 39,1)
4,21
(2,79 ; 7,03)
Durée de réponse
Médiane (mois)
(95% CI)
c
a
b
c
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le Tableau 25 résume les résultats d’efficacité de SG, la SSP et l’ORR selon l’expression tumorale de
PD-L1 à l’inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 25 :
Résultats d’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1%
(n = 135)
nivolumab
chimiothérapie
+
(n = 78)
ipilimumab
(n = 57)
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
(IC 95%)a
Médiane (mois)
(IC 95%)b
Taux (IC 95%) à 24
mois
Survie sans progression
Hazard ratio
(IC 95%)a
Médiane (mois)
(IC 95%)b
Taux de réponse
objective
(IC 95%)c
a
b
c
PD-L1 ≥ 1%
(n = 451)
nivolumab
chimiothérapie
+
(n = 219)
ipilimumab
(n = 232)
150
0,69
(0,55 ; 0,87)
18,0
(16,8 ; 21,5)
40,8
(34,3 ; 47,2)
13.3
(11,6 ; 15,4)
28,3
(22,1 ; 34,7)
157
40
0,94
(0,62 ; 1,40)
17,3
(10,1 ; 24,3)
38,7
(25,9 ; 51,3)
58
16,5
(13,4 ; 20,5)
24,6
(15,5 ; 35,0)
1,79
(1,21 ; 2,64)
4,1
(2,7 ; 5,6)
21,1%
(11,4 ; 33,9)
8,3
(7,0 ; 11,1)
38,5%
(27,7 ; 50,2)
7,0
(5,8 ; 8,5)
43,5%
(37,1 ; 50,2)
0,81
(0,64 ; 1,01)
7,1
(6,2 ; 7,6)
44,3%
(37,6 ; 51,1)
Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans a été inclu dans l’étude CA209743 (78
dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02
(IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l’ipilimumab vs.
chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d’étude. Un taux plus élevé d’effets indésirables graves et
d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus
comparé à l’ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (voir
rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune
conclusion définitive ne peut être tirée.
80
Carcinome à cellules rénales
Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie versus évérolimus (CA209025)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé
avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209025). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait
progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de
3 traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de
Karnofsky (KPS)
≥
70%. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur
tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un
traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant
une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression
systémique ont été exclus de l’étude clinique.
Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 410) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus
(n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant
qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.
Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été
poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à
progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Les évaluations tumorales ont été
poursuivies après l’arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des
raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par
l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de
l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Le critère
principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP
évaluées par l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian
était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40%
≥
65 ans et 9%
≥
75 ans. La majorité des patients était de
sexe masculin (75%) et de type caucasien (88%), l’ensemble des groupes à risque du MSKCC
(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34% et 66% des patients avaient un
score KPS compris entre 70 et 80% et entre 90 et 100%, respectivement. La majorité des patients
(72%) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le
diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La
durée médiane de traitement était 5,5 mois (de 0 à 29,6 mois
+
) chez les patients traités par nivolumab
et 3,7 mois (de 6 jours à 25,7 mois
+
) chez les patients traités par évérolimus.
Nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44% des patients.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 14.
81
Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
410
389
Evérolimus
411
366
359 337
324 287
305
265
275
241
213
187
139
115
73
61
29
20
3
2
0
0
Nivolumab 3 mg/ kg (événements : 183/410), médiane et IC 95% : 25,00 (21,75 ; NA)
Evérolimus 10 mg (événements : 215/411), médiane et IC 95% : 19,55 (17,64 ; 23,06)
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu
du nivolumab comparé à ceux ayant reçu évérolimus lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée,
après l’observation de 398 événements (70% du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale)
(Tableau 26 et Figure 14). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau
d’expression de PD-L1 de la tumeur.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 26.
82
Tableau 26 :
Résultats d'efficacité (CA209025)
nivolumab
(n = 410)
183 (45%)
0,73
(0,57 ; 0,93)
0,0018
25,0 (21,7 ; NE)
89,2 (85,7 ; 91,8)
76,0 (71,5 ; 79,9)
103 (25,1%)
(21,0 ; 29,6)
5,98 (3,68 ; 9,72)
<0,0001
4 (1,0%)
99 (24,1%)
141 (34,4%)
11,99 (0,0 - 27,6
+
)
3,5 (1,4 - 24,8)
318 (77,6%)
0,88
(0,75 ; 1,03)
0,1135
4,6 (3,71 ; 5,39)
évérolimus
(n = 411)
215 (52%)
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
IC 98,52%
p-value
Médiane (IC 95%)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
A 12 mois
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
Odds ratio (IC 95%)
p-value
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%) (mois)
Indique une donnée censurée
NE = non estimable
«+»
19,6 (17,6 ; 23,1)
81,2 (77,0 ; 84,7)
66,7 (61,8 ; 71,0)
22 (5,4%)
(3,4 ; 8,0)
2 (0,5%)
20 (4,9%)
227 (55,2%)
11,99 (0,0
+
- 22,2
+
)
3,7 (1,5 - 11,2)
322 (78,3%)
4,4 (3,71 ; 5,52)
Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le
début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6%) répondeurs avaient des réponses en cours
avec une durée allant de 0,0 à 27,6 mois
+
.
La survie globale pouvait être accompagnée d’une amélioration avec le temps des symptômes liés à la
maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-
DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms)
et EuroQoL EQ-5D. L’amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de
changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu’à amélioration (HR = 1,66
(1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien
que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QoL doivent être
interprétées dans le contexte d’une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.
Étude de tolérance de phase 3b/4 (CA209374)
L’étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en
monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires
de tolérance et descriptives d’efficacité chez des patients atteints d’un RCC avancé ou métastatique
(n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires.
83
Chez les sujets avec une histologie non à cellules claires, l’ORR et de la durée médiane de réponse
étaient respectivement de 13,6% et de 10,2 mois, avec un suivi minimum d’approximativement
16,7 mois. Une activité clinique a été observée indépendamment du statut d’expression tumorale de
PD-L1.
Étude de Phase 3, randomisée, avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus sunitinib
(CA209214)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le
traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209214). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à
cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment
traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité était composée de patients
de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique
selon les critères de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins
d’un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de
performance de Karnofsky < 80%, taux d’hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de
calcium corrigé supérieur à 10 mg/dL, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la
normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale).
Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d’expression de PD-L1 de la tumeur. Les
patients dont l’indice de performance de Karnofsky était < 70% et les patients ayant des antécédents
de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active
ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude.
Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.
Un total de 1096 patients a été randomisé dans l’étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic
intermédiaire/défavorable et ont reçu soit nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administré par voie
intraveineuse sur 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse
sur 30 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie
toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale
pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était
poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer
le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation
et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines
jusqu’à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Le traitement au-delà de
la progression initiale évaluée par l’investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé
tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le
traitement à l’étude. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG, l’ORR et la SSP
chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminée par une RCIA.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L’âge médian
était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38%
≥
65 ans et 8%
≥
75 ans. La majorité des patients était de
sexe masculin (73%) et de type caucasien (87%), et 31% et 69% des patients avaient un score KPS
initial de 70 à 80% et de 90 à 100%, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic
initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes, nivolumab 3 mg/kg en association à
l’ipilimumab 1 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour
à 21,4
+
mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour
à 20,2
+
mois) chez les patients traités par sunitinib. 29% des patients traités dans le bras nivolumab et
ipilimumab ont poursuivis leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le
Tableau 27 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de
60 mois) et dans la Figure 15 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l’analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l’analyse principale initiale.
84
Tableau 27
:
Résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab
sunitinib
(n = 425)
(n = 422)
Analyse principale
suivi minimum : 17,5 mois
Survie globale
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 99,8%
p-value
b, c
Médiane (IC à 95%)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
A 12 mois
Survie sans progression
Evènement
Hazard ratio
a
IC à 99,1%
p-value
b,h
Médiane (IC à 95%)
Réponse objective confirmée
(RCIA)
(IC à 95%)
Différence d’ORR (IC à 95%)
d
p-value
e,f
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
g
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Survie globale
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 95%
Médiane (IC à 95%)
Taux (IC à 95%)
A 24 mois
A 36 mois
A 48 mois
A 60 mois
Survie sans progression
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 95%
Médiane (IC à 95%)
140 (33%)
0,63
(0,44 ; 0,89)
< 0,0001
NE (28,2 ; NE)
89,5 (86,1 ; 92,1)
80,1 (75,9 ; 83,6)
228 (53,6%)
0,82
(0,64 ; 1,05)
0,0331
11,6 (8,71 ; 15,51)
177 (41,6%)
(36,9 ; 46,5)
16,0 (9,8 ; 22,2)
< 0,0001
40 (9,4%)
137 (32,2%)
133 (31,3%)
NE (1,4
+
; 25,5
+
)
2,8 (0,9 ; 11,3)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
188 (45%)
25,9 (22,1 ; NE)
86,2 (82,4 ; 89,1)
72,1 (67,4 ; 76,2)
228 (54,0%)
8,4 (7,03 ; 10,81)
112 (26,5%)
(22,4 ; 31,0)
5 (1,2%)
107 (25,4%)
188 (44,5%)
18,17 (1,3
+
; 23,6
+
)
3,0 (0,6 ; 15,0)
242 (57%)
0,68
(0,58 ; 0,81)
46,95 (35,35 ; 57,43)
66,3 (61,5 ; 70,6)
54,6 (49,7 ; 59,3)
49,9 (44,9 ; 54,6)
43,0 (38,1 ; 47,7)
245 (57,6%)
0,73
(0,61 ; 0,87)
11,6 (8,44 ; 16,63)
282 (67%)
26,64 (22,08 ; 33,54)
52,4 (47,4 ; 57,1)
43,7 (38,7 ; 48,5)
35,8 (31,1 ; 40,5)
31,3 (26,8 ; 35,9)
253 (60,0%)
8,3 (7,03 ; 10,41)
85
Réponse objective confirmée
(RCIA)
(IC à 95%)
Différence d’ORR (IC à 95%)
d,e
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
g
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
a
b
179 (42,1%)
(37,4 ; 47,0)
16,2 (10,0 ; 22,5)
48 (11,3%)
131 (30,8%)
131 (30,8%)
NE (50,89 ; NE)
2,8 (0,9 ; 35,0)
113 (26,8%)
(22,6 ; 31,3)
9 (2,1%)
104 (24,6%)
187 (44,3%)
19,38 (15,38 ; 25,10)
3,1 (0,6 ; 23,6)
Sur la base d’un modèle stratifié à risques proportionnels.
Sur la base d’un test du log-rank stratifié.
c
La p-value est comparée à l’alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
d
Différence ajustée sur les strates.
e
Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
f
La p-value est comparée à l’alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
g
Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
h
La p-value est comparée à l’alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
“
+
” indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
86
Figure 15 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic
intermédiaire/défavorable (CA209214) – Suivi minimum de 60 mois
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
Sunitinib
422
353 291 237 206
241
184
220
169
207
151
196
137
181
125
163
112
79
58
2
3
0
0
Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0% : 46,95 (35,35 ; 57,43)
Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0% : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un
suivi minimum de 24 mois. Au moment de l’analyse, le
hazard ratio
était de 0,66 (IC à 99,8% de 0,48
à 0,91) avec 166/425 évènements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras
sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été
observé dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab
versus
sunitinib, indépendamment de
l’expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l’expression tumorale de
PD-L1 ≥ 1% n’était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et était de
19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95% de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont
l’expression tumorale de PD-L1 < 1%, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en
association à l’ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95% de
0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l’étude
CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients
n’ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal
d’efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le
hazard ratio
de la SG chez les patients de
pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de
1,13 (IC à 95% de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le
hazard ratio
de la
SG était de 0,94 (IC à 95% de 0,65 à 1,37).
87
Il n’y a pas de données sur l’utilisation en première ligne de nivolumab en association à l’ipilimumab
chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.
Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8% des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans
l’étude CA209214, et l’association de nivolumab et ipilimumab a montré numériquement un effet
moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95% de 0,48 à 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population
générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucune
conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.
Étude de phase 3, randomisée, avec nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib
(CA2099ER)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg en première
ligne du traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en ouvert (CA2099ER). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un
carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, un indice
de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%, et une progression de la maladie mesurable selon la
définition RECIST v1.1, indépendamment du statut d’expression de PD-L1 ou du groupe de risque
IMDC. Les patients présentants une maladie auto-immune ou une condition médicale nécessitant une
immunosuppression systémique, les patients précédemment traités par un anticorps anti-PD1, anti PD-
L1, anti PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, les patients présentant une hypertension
insuffisamment contrôlée malgré un traitement anti-hypertenseur, les patients présentant des
métastases cérébrales actives et une insuffisance surrénalienne non contrôlée ont été exclus de l’étude.
Les patients ont été stratifiés en fonction selon le score pronostique IMDC, le statut d’expression PD-
L1 de la tumeur et de la région géographique.
Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 323) administré par
voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour par
voie orale soit sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi
d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la
maladie ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement, avec une administration du
nivolumab jusqu’à 24 mois. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur
selon les critères RECIST version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le
patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude, Les premières évaluations
tumorales ont été menées 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Les évaluations tumorales
suivantes ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu’à la Semaine 60, puis toutes les
12 semaines (± 14 jours) jusqu’à progression radiographique, confirmée par une RCIA. Le critère
principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, déterminée par une RCIA. Les évaluations
additionnelles de l’efficacité incluaient la SG et l’ORR en tant que critères secondaires principaux.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L’âge médian
était de 61 ans (de 28 à 90 ans) dont 38,4% ≥ 65 ans et 9,5% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de
sexe masculin (73,9%) et de type caucasien (81,9%), Huit pour cent des patients étaient d’origine
asiatique, 23,2% et 76,5% des patients présentaient respectivement un score KPS initial de 70 à 80%
et de 90 à 100%. La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était 22,6% pour la
catégorie favorable, 57,6% intermédiare, et 19,7% défavorable. Pour la répartition selon le statut
d’expression de PD-L1, 72,5% des patients avaient une expression de PD-L1 < 1% ou indéterminée, et
24,9% des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1%. 11,5% des patients présentaient une
tumeur avec des caractéristiques sarcomatoïdes. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois
(de 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib et de
9,23 mois (de 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par sunitinib.
L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SSP, SG et ORR chez les patients
traités par nivolumab en association au cabozantinib comparé au sunitinib. Les résultats d’efficacité
issus de l’analyse principale (durée minimum de suivi de 10,6 mois ; durée médiane de suivi de
18,1 mois) sont présentés dans le Tableau 28.
88
Table 28
:
Résultats d’efficacité (CA2099ER)
nivolumab + cabozantinib
(n = 323)
Survie sans progression
Evènements
144 (44,6%)
a
Hazard ratio
0,51
IC à 95%
(0,41 ; 0,64)
b, c
p-value
< 0,0001
Médiane (IC à 95%)
d
Survie globale
Evènements
Hazard ratio
a
IC à 98.89%
p-value
b,c,e
Médiane (IC à 95%)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
Réponse objective confirmée
(RCIA)
(IC à 95%)
f
Différence d’ORR (IC à 95%)
g
p-value
h
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
d
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
a
sunitinib
(n = 328)
191 (58,2%)
16,59 (12,45 ; 24,94)
67 (20,7%)
0,60
(0,40 ; 0,89)
0,0010
N.E.
93,1 (89,7 ; 95.4)
180 (55,7%)
(50,1 ; 61,2)
28,6 (21,7 ; 35,6)
< 0,0001
26 (8,0%)
154 (47,7%)
104 (32,2%)
20,17 (17,31 ; N.E.)
2,83 (1,0-19,4)
8,31 (6,97 ; 9,69)
99 (30,2%)
N.E. (22,6 ; N.E.)
86,2 (81,9 ; 89,5)
89 (27,1%)
(22,4 ; 32,3)
15 (4,6%)
74 (22,6%)
138 (42,1%)
11,47 (8,31 ; 18,43)
4,17 (1,7-12,3)
Hazard ratio
calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le
hazard ratio
est présenté
pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib
versus
sunitinib.
b
Sur la base d’un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d’expression
tumorale de PD-L1 (≥1%
versus
<1% ou indéterminé) et de la région géographique (Etats-Unis/Canada/Europe
de l’Ouest / Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l’IRT.
c
p-values bilatérales sur la base d’un test du log-rank stratifié.
d
Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.
e
Limite de significativité statistique p-value <0,0111.
f
IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
g
Différence ajustée sur les strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur
la base du test de DerSimonian and Laird.
h
p-values bilatérales sur la base d’un test Cochran–Mantel–Haenszel.
NE = Non estimable
L’analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux
(Tableau 28). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements
anticancéreux étaient cohérents.
Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib
vs.
sunitinib
indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic
favorable n’a pas été atteinte le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 12,81 mois
89
dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC à 95% : 0,37 à 0,98). La médiane de SSP dans le groupe de
pronostic intérmédiaire était de 17,71 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et
était de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC à 95% : 0,41 à 0,73). La médiane de SSP dans
le groupe de pronostic défavorable était de 12,29 mois dans le bras nivolumab en association au
cabozantinib et était de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC à 95% : 0,23 à 0,58).
Un bénéfice de la SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib
vs.
sunitinib indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. La médiane de SSP chez les patients
avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1% était de 13,08 mois dans le bras nivolumab en
association au cabozantinib, et était de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC à 95% :
0,29 à 0,68). Chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1%, la médiane de SSP était
de 19,84 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 9,26 mois dans le bras
sunitinib (HR = 0,50 ; IC à 95% : 0,38 à 0,65).
Des analyses actualisées de la SSP et de la SG ont été réalisées quand tous les patients avaient atteint
un suivi minimum de 16,0 mois et une médiane de suivi de 23,5 mois (voir Figures 16 et 17). Le
hazard ratio
pour la SSP était de 0,52 (IC à 95% : 0,43 à 0,64). Le
hazard ratio
de la SG était de 0,66
(IC à 95% : 0,50 à 0,87). Les données d’efficacité mises à jour (SSP et SG) dans les sous-groupes
selon les catégories de pronostic IMDC et selon les niveaux d’expression de PD-L1 confirment les
résultats originaux. Dans l’analyse mise à jour, la médiane de SSP est atteinte dans le groupe de
pronostic favorable.
90
Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression évaluée par RCIA (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
280 236
201 166
145
102
56
26
Sunitinib
328
230 160
122
87
61
37
17
7
19,38)
5
2
2
1
0
0
Nivolumab + cabozantinib (événements : 175/323), médiane et IC à 95,0% : 16,95 (12,58 à
Sunitinib (événements : 206/328), médiane et IC à 95,0% : 8,31 (6,93 à 9,69)
91
Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
Sunitinib
328
295
272
254
269
236
255
217
220
189
147
118
84
62
40
22
10
4
0
0
Nivolumab + cabozantinib (événements : 86/323), médiane et IC à 95% : NE
Sunitinib (événements : 116/328), médiane et IC à 95% : 29,47 (28,35 à NE)
Lymphome de Hodgkin classique
La tolérance et l’efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de
Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches
autologue) ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et
CA209039).
L’étude CA209205 est une étude de phase 2, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans
le LHc. Ceci inclut 243 patients qui ont eu une GCSA. La cohorte A a inclus 63 patients (26%) naïfs
de traitement par brentuximab vedotin ; la cohorte B a inclus 80 patients (33%) ayant reçu un
traitement par brentuximab vedotin après échec de GCSA et la cohorte C a inclus 100 patients (41%)
ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après GCSA dont 33 patients (14%)
ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant GCSA. Tous les patients ont reçu
nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les
2 semaines. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du
traitement et poursuivies jusqu’à progression ou arrêt du traitement. Le critère principal d'efficacité
était l’ORR évalué par un IRRC. Des critères d’efficacité supplémentaires incluaient la durée de
réponse, SSP et survie globale.
L’étude CA209039 est une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses
multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients
92
atteints d’un LHc traités par nivolumab 3mg/kg en monothérapie ; parmi ceux-ci, 15 patients ont reçu
un traitement antérieur par brentuximab vedotin comme traitement de secours après une GCSA,
similaires à la cohorte B de l’étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées
4 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu’à progression ou arrêt du
traitement. Les évaluations de l’efficacité incluaient l’ORR évalué par l’investigateur,
rétrospectivement évalué par un IRRC, et la durée de réponse.
Les données des 80 patients de la cohorte B de l’étude CA209205 et des 15 patients de
l’étude CA209039 ayant reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin après une GCSA ont été
intégrées. Les données complémentaires de 100 patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ayant
reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après GCSA sont également présentées. Les
caractéristiques à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et cohortes (voir le Tableau 29 ci-
dessous).
Tableau 29
:
Caractéristiques des patients à l’inclusion dans la cohorte B, cohorte C de
l’étude CA209205 et l’étude CA209039
Cohorte B de
Cohorte B
a
de
Etude CA209039
Cohorte C
b
de
l’étude CA209205
l’étude
(n = 15)
l'étude
et étude
CA209205
CA209205
CA209039
(n = 80)
(n = 100)
(n = 95)
Age médian, en année
37,0 (18–72)
37,0 (18–72)
40,0 (24–54)
32,0 (19-69)
(intervalle)
Sexe
61 (64%) M
51 (64%) M
10 (67%) M
56 (56%) M
34 (36%) F
29 (36%) F
5 (33%) F
44 (44%) F
Statut ECOG
0
49 (52%)
42 (52,5%)
7 (47%)
50 (50%)
1
46 (48%)
38 (47,5%)
8 (53%)
50 (50%)
≥5 lignes de traitements
49 (52%)
39 (49%)
10 (67%)
30 (30%)
systémiques antérieurs
Radiothérapie antérieure
72 (76%)
59 (74%)
13 (87%)
69 (69%)
GCSA antérieure
1
87 (92%)
74 (92,5%)
13 (87%)
100 (100%)
≥2
8 (8%)
6 (7,5%)
2 (13%)
0 (0%)
Médiane en nombre
3,5 (0,2–19,0)
3,4 (0,2–19,0)
5,6 (0,5–15,0)
1,7 (0,2-17,0%)
d’années entre la greffe la
plus récente et la première
dose de traitement à l’étude
(min-max)
a
b
18/80 (22,5%) des patients de la cohorte B de l’étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l’inclusion.
25/100 (25%) des patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l’inclusion.
L’efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le
Tableau 30.
93
Tableau 30 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en
rechute/réfractaire
Cohorte B
a
de
Cohorte B
a
de l’étude
l’étude CA209205
CA209205
et étude CA209039
(n = 95/12,0)
(n = 80/12,0)
63 (66%) ; (56 ; 76)
54 (68%) ; (56 ; 78)
6 (6%) ; (2 ; 13)
6 (8%) ; (3 ; 16)
57 (60%) ; (49 ; 70)
48 (60%) ; (48 ; 71)
22 (23)
13,1 (9,5- NE)
0,0+- 23,1+
2,0 (0,7-11,1)
15,8 (1,9-27,6)
17 (21)
13,1 (8,7- NE)
0,0+- 14,2+
2,1 (1,6-11,1)
15,4 (1,9-18,5)
CA209039
Nombre (n) / Suivi minimum (mois)
Réponse objective,
n (%) ; (IC à 95%)
Réponse complète (RC), (%) ; (IC à 95%)
Réponse Partielle (RP), (%) ; (IC à 95%)
Maladie stable,
n (%)
Durée de réponse (mois)
b
Médiane (IC à 95%)
Intervalle
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle)
(n = 15/12,0)
9 (60%) ; (32 ; 84)
0 (0%) ; (0 ; 22)
9 (60%) ; (32 ; 84)
5 (33)
12,0 (1,8- NE)
1,8- 23,1+
0,8 (0,7-4,1)
21,9 (11,2-27,6)
Survie sans progression
Taux à 12 mois (IC à 95%)
57 (45 ; 68)
55 (41 ; 66)
69 (37 ; 88)
“+” indique une donnée censurée.
a
Le suivi était en cours lors de la soumission des données
b
Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure.
NE = non estimable
Les données d’efficacité actualisées à partir du suivi à long terme de la cohorte B (minimum
68,7 mois) et de la cohorte C (minimum de 61,9 mois) de l'étude CA209205 sont présentées ci-après
dans le Tableau 31.
94
Tableau 31 : Mise à jour des résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de
Hodgkin classique en rechute/réfractaire sur un suivi à long terme de l'étude CA209205
Cohorte B de l'étude CA209205 Cohorte C de l'étude CA209205
Nombre (n)/ suivi minimum (mois)
Réponse Objective,
n (%); (IC à 95%)
Réponse Complète (RC), n (%) ; (IC à 95%)
Réponse Partielle (RP), n (%) ; (IC à 95%)
Maladie stable,
n (%)
Durée de réponse chez tous les répondeurs
(mois)
b
Médiane (IC à 95%)
Intervalle
Durée de réponse en RC (mois)
Médiane (IC à 95%)
Intervalle
Durée de réponse en RP (mois)
b
Médiane (IC à 95%)
Intervalle
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Médiane (IC à 95%)
Taux à 12 mois (IC à 95%)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
Taux à 60 mois (IC à 95%)
(n = 80/68,7)
57 (71%) ; (60 ; 81)
11 (14%) ; (7 ; 23)
46 (58%) ; (46 ; 69)
14 (18%)
(n = 100/61,9)
a
75 (75%) ; (65 ; 83)
21 (21%) ; (14 ; 30)
54 (54%) ; (44 ; 64)
12 (12%)
16,6 (9,3 ; 25,7)
0,0
+
-71,0
+
30,3 (2,4 ; NE)
0,7+-50,0+
10,6 (7,5 ; 25,3)
0,0
+
-67,9
+
2,2 (1,6-11,1)
58,5 (1,9-74,3)
14,8 (11,0 ; 19,8)
52 (39 ; 63)
36 (24 ; 48)
16 (6 ; 29)
18,2 (11,6 ; 30,9)
0,0+ ; 55,7+
26,4 (7,1 ; NE)
0,0+ ; 55,7+
14,7 (9,4 ; 30,4)
0,0+ ; 55,9
+
2,1 (0,8 ; 17,9)
53,5 (1,4 ; 70,4)
15,1 (11,1 ; 19,1)
53 (42 ; 64)
37 (25 ; 48)
15 (6 ; 28)
Survie globale
Médiane
Non Atteinte
Non Atteinte
Taux à 12 mois (IC à 95%)
95 (87 ; 98)
90 (82
;
94)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
87 ( 77 ; 93)
86 (77 ; 91)
Taux à 60 mois (IC à 95%)
72 (60 ; 81)
67 (56 ; 75)
“+” indique une donnée censurée.
a
Patients de la Cohorte C (n = 33) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant
GCSA ont obtenu une ORR de 73% (IC à 95% : 55 ;87), RC de 21% (IC à 95% : 9 ; 39), RP de 52% (IC à
95% : 34 ;69), durée médiane de réponse était de 13,5 mois (IC à 95% : 9,4 ; 30,9)
b
Déterminé pour les patients avec RC ou RP
NE = non estimable
Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 22% (53/243) des patients de l’étude CA209205.
Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,7% (47/53)
des patients avec un délai médian de résolution de 1,9 mois.
Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l’étude CA209205, 37 d’entre eux n’ont
pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par
nivolumab a permis d’atteindre un ORR de 62,5% (23/37). La durée médiane de réponse était de
25,6 mois (10,6; 56,5) pour les 23 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le
traitement antérieur par brentuximab vedotin.
95
Cancer épidermoïde de la tête et du cou
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN
métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert
(CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus), présentant un
SCCHN en rechute
ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, pharynx, larynx), de stade III / IV et non
éligible à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie)
et
dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois
suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base
de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute
ou métastatique. Les patients étaient inclus quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur ou le statut
d’infection par le papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie autoimmune
active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou
métastatique du nasopharynx ou des glandes salivaires confirmé histologiquement, un carcinome
épidermoïde de localisation primitive inconnue ou des lésions dont l’histologie est non épidermoïde
(par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été
exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état
neurologique était revenu à l’état initial au moins 2 semaines avant l’inclusion, et que, soit ils ne
recevaient plus de corticoides, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la
corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.
Un total de 361 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré
par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de
l'investigateur : cétuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m
2
suivi d’une dose hebdomadaire de
250 mg/m
2
ou méthotrexate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m
2
ou
docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m
2
. La randomisation a été
stratifiée selon un traitement antérieur par cétuximab. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice
clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations
tumorales, selon les critères RECIST version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation
et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une
progression initiale, évaluée par l’investigateur sur la base des critères RECIST version 1.1, a été
autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le
traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'efficacité était la SG.
Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la PFS et l’ORR évalués par l'investigateur. Des
analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon
l'expression tumorale de PD-L1 aux seuils prédéfinis de 1%, 5% et 10%.
Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l’étude ont été systématiquement recueillis avant la
randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale
de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8
pharmDx.
Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient généralement comparables entre les deux
groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31% ≥ 65 ans et 5% ≥ 75 ans, 83% étaient
de sexe masculin et 83% étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était
de 0 (20%) ou 1 (78%), 77% étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90% présentaient une maladie à
un stade IV, 66% présentaient deux lésions ou plus, 45%, 34% et 20% avaient reçu respectivement 1,
2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25% étaient positifs au HPV-16.
Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative
de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix
de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la Figure 18. Les
résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 32.
96
Figure 18 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209141)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
240
169
132
98
Choix de l’investigateur
121
88
51
32
76
22
45
9
27
4
12
3
3
0
Nivolumab 3 mg/kg (évènements : 184/240), médiane et IC 95% : 7,72 (5,68 ; 8,77)
Choix de l’investigateur (évènements : 105/121), médiane et IC 95% : 5,06 (4,04 ; 6,24)
97
Tableau 32
:
Survie globale
Evénements
Hazard ratio
a
(IC 95%)
p-value
b
Résultats d’efficacité (CA209141)
nivolumab
(n = 240)
184 (76,7%)
Choix de l’investigateur
(n = 121)
105 (86,8%)
0,71
(0,55 ; 0,90)
0,0048
Médiane (IC 95%) (mois)
Taux (IC 95%) à 6 mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
Taux (IC 95%) à 18 mois
Survie sans progression
Evénements
Hazard ratio
IC 95%
p-value
Médiane (IC 95%) (mois)
Taux (IC 95%) à 6 mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
Réponse objective confirmée
c
(IC 95%)
Odds ratio (IC 95%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
a
b
c
7,72 (5,68 ; 8,77)
56,5 (49,9 ; 62,5)
34,0 (28,0 ; 40,1)
21,5 (16,2 ; 27,4)
204 (85,0%)
0,87
(0,69 ; 1,11)
0,2597
2,04 (1,91 ; 2,14)
21,0 (15,9 ; 26,6)
9,5 (6,0 ; 13,9)
32 (13,3%)
(9,3 ; 18,3)
5,06 (4,04 ; 6,24)
43,0 (34,0 ; 51,7)
19,7 (13,0 ; 27,3)
8,3 (3,6 ; 15,7)
104 (86,0%)
2,33 (1,97 ; 3,12)
11,1 (5,9 ; 18,3)
2,5 (0,5 ; 7,8)
7 (5,8%)
(2,4 ; 11,6)
2,49 (1,07 ; 5,82)
6 (2,5%)
26 (10,8%)
55 (22,9%)
2,1 (1,8-7,4)
9,7 (2,8-20,3+)
1 (0,8%)
6 (5,0%)
43 (35,5%)
2,0 (1,9-4,6)
4,0 (1,5+-8,5+)
Dérivé d’un modèle de risque stratifié proportionnel.
La valeur de p est dérivée d’un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cétuximab; le niveau
seuil d’efficacité significatif selon O’Brien-Fleming est de 0,0227.
Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une
réponse partielle qui présentaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 < 1 %.
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 67% des patients dans le groupe
nivolumab et 82% des patients dans le groupe traité selon le choix de l'investigateur. Les niveaux
d'expression tumorale de PD-L1 étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab
vs
traitement selon le choix de l’investigateur) à chaque niveau prédéfini d’expression tumorale
de PD-L1, ≥1% (55%
vs
62%), ≥5% (34%
vs
43%), ou ≥10% (27%
vs
34%).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi tous les niveaux d'expression
prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe
nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L'amplitude du
bénéfice de la SG était cohérente selon le niveau d’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% ou
≥ 10% (voir Tableau 33).
98
Tableau 33 :
Expression de PD-
L1
SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209141)
nivolumab
choix de
l’investigateur
SG selon l’expression tumorale de PD-L1
Nombre d’événements (nombre de patients)
Hazard ratio non
stratifié (IC 95%)
0,83 (0,54 ; 1,29)
0,53 (0,37 ; 0,77)
0,51 (0,32 ; 0,80)
0,57 (0,34 ; 0,95)
< 1%
≥ 1%
≥ 5%
≥ 10%
56 (73)
66 (88)
39 (54)
30 (43)
32 (38)
55 (61)
40 (43)
31 (34)
Dans une analyse post hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d’expression de PD-L1
des cellules tumorales et le niveau d’expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur
(CILT) ont été analysés au regard de l'amplitude de l'effet du traitement par nivolumab par rapport au
traitement selon le choix de l'investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau
d’expression de PD-L1 des cellules tumorales, mais également le niveau d’expression de PD-L1 des
cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par
rapport au traitement selon le choix de l'investigateur (voir Tableau 34). En raison du faible nombre de
patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive
ne peut être tirée de ces données.
99
Tableau 34 :
Résultats d’efficacité selon le niveau d’expression de PD-L1 des cellules
tumorales et des CILT (CA209141)
Médiane de SG
a
(mois)
HR
b
(IC 95%)
nivolumab
PD-L1
≥
1%,
PD-L1+ CILT
abondantes
d
(61 nivolumab,
47 choix de
l’investigateur)
PD-L1
≥
1%,
PD-L1+ CILT rares
d
(27 nivolumab,
14 choix de
l’investigateur)
PD-L1 < 1%,
PD-L1+ CILT
abondantes
d
(43 nivolumab,
25 choix de
l’investigateur)
PD-L1 < 1%,
PD-L1+ CILT rares
d
(27 nivolumab,
10 choix de
l’investigateur)
a
b
c
d
Médiane de SSP
a
(mois)
HR
b
(IC 95%)
nivolumab
choix de
l’investigateur
ORR (%)
(IC 95%)
c
nivolumab
choix de
l’investigateur
choix de
l’investigateur
9,10
4,60
3,19
1,97
19,7
(10,6 ; 31,8)
0
(0 ; 7,5)
0,43 (0,28 ; 0,67)
0,48 (0,31 ; 0,75)
6,67
4,93
1,99
2,04
11,1
(2,4 ; 29,2)
7,1
(0,2 ; 33,9)
0,89 (0,44 ; 1,80)
0,93 (0,46 ; 1,88)
11,73
6,51
2,10
2,73
18,6
(8,4 ; 33,4)
12,0
(2,5 ; 31,2)
0,67 (0,38 ; 1,18)
0,96 (0,55 ; 1,67)
3,71
4,85
1,84
2,12
3,7
10,0
1,09 (0,50 ; 2,36)
1,91 (0,84 ; 4,36)
(< 0,1 ; 19,0) (0,3 ; 44,5)
La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d’un modèle des risques proportionnels de Cox avec le
traitement comme seule covariable.
L’intervalle de confiance sur l’ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
Les statuts PD-L1+ CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés
comme “nombreux”, “intermédiaire”, et “rare” sur la base des évaluations d’anatomopathologistes. Les
groupes “nombreux” et “intermédiaire” étaient associés pour définir le groupe “abondant”.
Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés
pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était
observé indépendamment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63; IC 95% : 0,38 ; 1,04; HPV
négatif : HR = 0,64 ; IC 95% : 0,40 ; 1,03 ; HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC 95% : 0,55 ; 1,10).
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30,
EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités
par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix
de l'investigateur ont montré des baisses significatives dans le fonctionnement (par exemple physique,
rôle, social) et l'état de santé, ainsi qu’une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue,
dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des
RRP doivent être interprétées avec prudence dans le contexte d'une étude réalisée en ouvert.
Carcinome urothélial
Traitement du carcinome urothélial avancé
Étude de phase 2 en ouvert (CA209275)
La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients
atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude
de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275).
100
L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) qui présentaient une progression de la maladie
pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cas d'une maladie à un stade
avancé ou métastatique, ou qui présentaient une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le
traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de sels de platine. Ces patients
présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment du statut PD-
L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées
actives, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression
par voie systémique, ont été exclus de l’étude. Les patients qui avaient reçu plus de 2 lignes de
chimiothérapie antérieures avec des métastases hépatiques ont également été exclus.
Un total de 270 patients ayant reçu du nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes
toutes les 2 semaines, avec un suivi minimum de 8,3 mois, a pu être évalué en termes d’efficacité. Le
traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne
puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines
après le début du traitement, et se sont ensuite poursuivies toutes les 8 semaines jusqu’à 48 semaines,
puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est
survenu le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l’arrêt du traitement
chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le
traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST,
version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice
clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l’étude. Le
critère principal d'efficacité était l’ORR, déterminé par RCIA. Les autres critères d'évaluation de
l'efficacité étaient la durée de réponse, la SSP et la SG.
L’âge médian était de 66 ans (de 38 à 90) ; 55 % des patients étaient âgés de
≥
65 ans et 14 % étaient
âgés de
≥
75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (86 %) et de sexe masculin (78 %).
Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %).
101
Tableau 35 : Résultats d’efficacité (CA209275)
a
nivolumab
(n = 270)
Réponse objective confirmée
(IC 95% )
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (PR)
Maladie stable (MS)
Durée médiane de réponse
b
Mois (intervalle)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
Survie sans progression
Evènements (%)
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 6 mois
Survie globale
c
Evènement (%)
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
54 (20,0%)
(15,4 ; 25,3)
8 (3,0%)
46 (17,0%)
60 (22,2%)
10,4 (1,9
+
-12,0
+
)
1,9 (1,6 ; 7,2)
216 (80)
2,0 (1,9 ; 2,6)
26,1 (20,9 ; 31,5)
154 (57)
8,6 (6,05 ; 11,27)
41,0 (34,8 ; 47,1)
Taux d'expression tumorale de PD-L1
< 1%
Réponse objective confirmée
(IC 95%)
16% (10,3 ; 22,7)
n = 146
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
10,4 (3,7 ; 12,0
+
)
Survie sans progression
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 6 mois
Survie globale
Médiane (IC 95%) mois
Taux (IC 95%) à 12 mois
5,9 (4,37 ; 8,08)
34,0 (26,1 ; 42,1)
11,6 (9,10 ; NE)
49,2 (39,6 ; 58,1)
1,9 (1,8 ; 2,0)
22,0 (15,6 ; 29,2)
3,6 (1,9 ; 3,7)
30,8 (22,7 ; 39,3)
Non atteinte (1,9
+
; 12,0
+
)
25% (17,7 ; 33,6)
n = 124
≥ 1%
“
+
” Indique une donnée censurée.
a
Suivi médian de 11,5 mois.
b
Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée.
c
dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë,
1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire.
NE : non estimable
Les résultats d’analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 faible (par exemple < 1%) à nulle, d’autres caractéristiques propres aux
patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d’hémoglobine
initiale < 10g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique.
102
Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209032)
L'étude CA209032 était une étude de phase 1/2 en ouvert, multicohorte, comprenant une cohorte de
78 patients (dont 18 patients ont reçu un traitement autorisé en cross over par nivolumab 3 mg/kg et
ipilimumab 1 mg/kg en association) dont les critères d’inclusion étaient similaires à ceux de l’étude
CA209275, traités par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le carcinome urothélial. À un suivi
minimum de 9 mois, l’ORR confirmé, évalué par l’investigateur, était de 24,4 % (IC 95 % : 15,3 ;
35,4). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (4,4 à 16,6
+
mois). La SG médiane était de
9,7 mois (IC 95 % : 7,26 ; 16,16) et les taux estimés de SG étaient de 69,2 % (IC : 57,7 ; 78,2) à
6 mois, et de 45,6 % (IC : 34,2 ; 56,3) à 12 mois.
Traitement adjuvant du carcinome urothélial
Etude randomisée de phase 3 avec nivolumab en adjuvant versus placebo (CA209274)
La sécurité et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du carcinome
urothélial ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus
placebo, en double aveugle (CA209274). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) ayant
subi une exérèse complète d’un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) originaire de la
vessie ou des voies excrétrices supérieures (bassinet ou uretère) et à haut risque de récidive. Les
critères de stadification pathologique du CUIM définissant un patient à haut risque étaient ypT2-
ypT4a ou ypN
+
pour les patients adultes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de
cisplatine, et pT3-pT4a ou pN
+
pour les patients adultes n’ayant pas reçu de chimiothérapie
néoadjuvante à base de cisplatine et inéligibles à, ou ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base
de cisplatine. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, et présentaient
un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (un ECOG de 2 était autorisé pour les patients inéligibles à
une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine). L’expression PD-L1 par les cellules tumorales
était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx. Les patients présentant une maladie
auto-immune active, connue ou suspectée, les patients ayant reçu un traitement par chimiothérapie, par
radiothérapie ou un traitement biologique contre le cancer, un traitement intravésical, ou un traitement
expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude ont été
exclus.
Un total de 709 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 353) toutes les
2 semaines, soit le placebo (n = 356) toutes les 2 semaines jusqu’à récidive ou toxicité inacceptable,
pour une durée maximale de traitement de 1 an. Parmi ces patients, 282 présentaient des cellules
tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1%, 140 dans le bras nivolumab et 142 dans le bras placebo. La
randomisation était stratifiée selon le statut anatomopathologique d’atteinte ganglionnaire (N+ versus
N0/x avec < 10 ganglions retirés versus N0 avec
≥
10 ganglions retirés), selon l’expression de PD-L1
par les cellules tumorales (≥ 1% versus < 1%/indéterminée), et selon l’utilisation d’une chimiothérapie
néoadjuvante à base de cisplatine. Les évaluations tumorales par imagerie devaient être effectuées
toutes les 12 semaines à partir de la date de la première dose jusqu’à la semaine 96, puis toutes les
16 semaines de la semaine 96 à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines jusqu’à récidive en dehors
du tractus urothélial ou jusqu’à arrêt du traitement (selon l’occurrence la plus tardive) durant un
maximum de 5 ans. Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (SSM) chez tous les
patients randomisés et la SSM chez les patients randomisés avec une expression tumorale de PD-L1
≥ 1%. La SSM était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première
récidive documentée évaluée par l’investigateur (locale au sein du tractus urothélial, locale en dehors
du tractus urothélial ou distante) ou le décès (toutes causes), selon la première occurrence. Les critères
secondaires d’efficacité incluaient la survie globale (SG).
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Chez les
patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1≥ 1%, l’âge médian était de 66 ans (de 34 à
92 ans) ; 76% étaient de sexe masculin, et 76% étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pour cent
avaient une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), 18% avaient une tumeur des voies
excrétrices supérieures (TVES) (bassinet ou uretère), 42% des patients ont reçu un traitement antérieur
par cisplatine en situation néoadjuvante, 45% des patients étaient N+ au moment de l’exérèse
complète, les patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (61%), 1 (37%), ou 2 (2%), et 7%
des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dL.
103
Lors de la première analyse intermédiaire pré-spécifiée chez les patients avec des cellules tumorales
exprimant PD-L1 ≥ 1% (suivi minimum de 6,3 mois et suivi médian de 22,1 mois pour le bras
nivolumab), l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSM pour les
patients du bras nivolumab comparé au placebo. La médiane de SSM évaluée par l’investigateur n’a
pas été atteinte (IC à 95% : 21,19 ; N.A), pour nivolumab versus 8,41 mois (IC à 95% : 5,59 ; 21,19)
pour le placebo, HR : 0,55 (IC à 98,72% : 0,35 ; 0,85), p = 0,0005. L’analyse principale de la SSM a
inclus des censures pour nouveau traitement anticancéreux. Les résultats pour la SSM avec et sans
censure pour nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents.
L’amélioration de la SSM a été confirmée lors d’une analyse descriptive actualisée chez les patients
avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1% (suivi minimum de 11,4 mois et suivi médian de
25,5 mois pour le bras nivolumab).
Les résultats d’efficacité de cette analyse descriptive actualisée sont décrits dans le Tableau 36 et la
Figure 19.
Tableau 36 : Résultats d’efficacité chez les patients avec des cellules tumorales exprimant
PD-L1
≥
1% (CA209274)
nivolumab
placebo
(n = 140)
(n = 142)
Suivi minimum de 11,4 mois
56 (40,0)
85 (59,9)
0,53 (0,38 ; 0,75)
8,41 (5,59 ; 20,04)
55,7 (46,8 ; 63,6)
46,3 (37,6 ; 54,5)
37,4 (29,0 ; 45,8)
Survie Sans Maladie
Evénements (%)
Hazard ratio (IC à 95%)
a
Médiane (IC à 95%) (mois)
b
Taux (IC à 95%) à 6 mois
Taux (IC à 95%) à 12 mois
Taux (IC à 95%) à 24 mois
NA (22,11; NE)
74,5 (66,2 ; 81,1)
67,6 (59,0 ; 74,9)
58,6 (49,3 ; 66,9)
NA: non atteint, NE: non-estimable.
a
Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le Hazard Ratio est le rapport entre nivolumab et le placebo.
b
Basé sur des estimations de Kaplan-Meier.
104
Figure 19 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSM chez les patients avec des cellules tumorales
exprimant PD-L1
≥
1% (CA209274)
Probabilité de Survie Sans Maladie
Survie Sans Maladie (Mois)
Nombre de patients à risque
Placebo
142 90 74
Nivolumab
140 113 99
62
96
57 53 49 44
85 75 67 58
36 29 23 21 18 14
9
5
8
3
3
2
1
1
0
0
0
50 38 33 30 29 22 19
Placebo (événements: 85/142), médiane et IC à 95% : 8,41 (5,59 ; 20,04)
Nivolumab (événements: 56/140), médiane et IC à 95% : N.A. (22,11 ; N.A.)
Suivi minimum de 11,4 mois
Des analyses exploratoires descriptives pré-spécifiées en sous-groupe ont été effectuées chez les
patients, sur la base du traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante.
Dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 au seuil de
≥ 1%
ayant
reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 118), le HR de la SSM était
de 0,37 (IC à 95% : 0,22 ; 0,64) avec une médiane de SSM non atteinte pour nivolumab et de
8,41 mois pour le placebo, respectivement. Dans le sous-groupe de patients avec des cellules
tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1% n’ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine en situation
néoadjuvante (n = 164), le HR de la SSM était de 0,69 (IC à 95% : 0,44 ; 1,08) avec une médiane de
SSM de 29,67 mois et de 11,37 mois pour nivolumab et pour le placebo, respectivement.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le
traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2,
multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).
L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement
déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant
la fluoropyrimidine et l’oxaliplatine ou l’irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les
105
patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir
progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients
présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut
PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-
immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été
exclus de l’étude.
Un total de 119 patients a été traité par nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant
60 minutes en association avec l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant
90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie
toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé, ou
jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été
réalisées selon les critères RECIST version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières
semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal était l’ORR évalué par
l’investigateur. Les critères secondaires étaient l’ORR évalué par un comité de revue indépendant
centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie.
L’analyse de l’ORR incluait la durée et le délai de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP
et la SG.
L’âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) dont 32% ≥ 65 ans et 9% ≥ 75 ans, 59% étaient de sexe
masculin et 92% étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0
(45%) ou 1 (55%), 25% des patients présentaient des mutations BRAF, 37% des mutations KRAS, et
12% avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie
antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur
inclusion dans l’ étude, parmi les 119 patients traités, 118 (99%) avaient reçu du fluorouracile, 111
(93%) avaient reçu de l’oxaliplatine, 87 (73%) avaient reçu de l’irinotécan lors des traitements
antérieurs ; 82 (69%) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine et
irinotécan. Vingt-trois pourcent, 36%, 24% et 16% avaient reçu respectivement 1, 2, 3 ou 4 ou plus
traitements antérieurs, et 29% des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l’EGFR.
Les résultats d’efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans
le Tableau 37.
Tableau 37 :
Résultats d’efficacité (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
77 (64,7)
(55,4 ; 73,2)
15 (12,6)
62 (52,1)
25 (21,0)
NA (1,4 ; 58,0+)
2,8 (1,1 ; 37,1)
Réponse objective confirmée, n (%)
(IC 95%)
Réponse complète (RC), n (%)
Réponse partielle (RP), n (%)
Maladie stable (MS), n (%)
Durée de réponse
Médiane (intervalle) mois
Délai median de réponse
Mois (intervalle)
*selon
l’évaluation de l’investigateur
“+”indique une donnée censurée
NA= non atteint
L’ORR évalué par le BICR était de 61,3% (IC 95% : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse
complète de 20,2% (IC 95% : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2% (IC 95% : 32,2 ;
50,6) et une maladie stable reportée dans 22,7% des cas. Les évaluations du BICR étaient
généralement cohérentes avec celles de l’investigateur. Des réponses confirmées ont été observées
indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d’expression tumorale de PD-
L1.
106
Parmi les 119 patients, 11 (9,2%) étaient âgés de ≥ 75 ans. L’ORR évalué par l’investigateur chez les
patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5% (IC 95% : 16,7 ; 76,6).
Carcinome épidermoïde de l’œsophage
Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie chez des patients préalablement traités
(ONO-4538-24/CA209473)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en monothérapie dans le traitement du carcinome
épidermoïde de l’œsophage (CEO) avancé non résécable, récurrent ou métastatique, ont été évaluées
dans une étude de phase 3 randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (ONO-4538-
24/CA209473). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 20 ans ou plus) réfractaires ou
intolérants à au moins un schéma thérapeutique associant un traitement à base de fluoropyrimidine et
de sels de platine, et les patients étaient inclus indépendamment du niveau d’expression PD-L1 de la
tumeur. Les patients réfractaires ou intolérants à un traitement à base de taxanes, ayant des métastases
cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une maladie auto-immune active, un contexte
médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, et les patients avec une invasion
tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage (par exemple l’aorte ou les
voies respiratoires), ont été exclus de l’étude.
Un total de 419 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir soit nivolumab 240 mg administré par
voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines (n = 210), soit une chimiothérapie à base
de taxanes au choix de l’investigateur : docétaxel 75 mg/m² (n = 65) par voie intraveineuse toutes les
3 semaines, ou paclitaxel 100 mg/m² (n = 144) par voie intraveineuse une fois par semaine pendant
6 semaines suivi d’1 semaine sans traitement. La randomisation était stratifiée selon la localisation
géographique (le Japon vs. le reste du monde), le nombre d’organes avec des métastases (≤1 vs. ≥2) et
l’expression tumorale de PD-L1 (≥1% vs. <1% ou indéterminé). Le traitement était poursuivi jusqu’à
progression de la maladie évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST version 1.1, ou toxicité
inacceptable. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant 1 an, puis
toutes les 12 semaines par la suite. Le traitement au-delà de la première progression évaluée par
l’investigateur était autorisé chez les patients recevant nivolumab sans progression rapide, avec un
bénéfice clinique évalué selon l’investigateur, une tolérance au traitement, un statut de performance
stable, et pour lesquels un traitement au-delà de la progression ne retarderait pas une intervention
imminente pour prévenir des complications graves associées à la progression de la maladie (par
exemple des métastases cérébrales). Le critère principal d’efficacité était la SG. Les principaux critères
secondaires de mesures des résultats d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR – TRO)
évalué par l’investigateur et la SSP. Des analyses complémentaires en sous –groupe pré-spécifiées ont
été conduites afin d’évaluer l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 à un seuil prédéfini
de 1%. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8
pharmDx.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge
médian était de 65 ans (de 33 à 87 ans) ; 53% des patients étaient âgés de
≥
65 ans, 10% étaient âgés
de
≥
75 ans, 87% étaient de sexe masculin, 96% étaient asiatiques et 4% étaient de type caucasien. Le
statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (50%) ou 1 (50%).
Avec un suivi minimum de 17,6 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement
significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab, comparé à la
chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité sont présentés
dans le Tableau 38 et la Figure 20.
Une proportion plus élevée de patients est décédée au cours des 2,5 premiers mois dans le bras
nivolumab (32/210 ; 15,2%), comparé au bras chimiothérapie (15/209 ; 7,2%). Aucun facteur
spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié.
107
Tableau 38 :
Résultats d’efficacité (ONO-4538-24/CA209473)
nivolumab
(n = 210)
choix de l’investigateur
(n = 209)
173 (83%)
0,77 (0,62 ; 0,96)
0,0189
10,9 (9,2 ; 13,3)
33 (19,3%)
(13,7 ; 26,0)
1 (0,6%)
32 (18,7%)
31 (18,1%)
6,9 (5,4 ; 11,1)
187 (89%)
1,7 (1,5 ; 2,7)
8,4 (7,2 ; 9,9)
34 (21,5%)
(15,4 ; 28,8)
2 (1,3%)
32 (20,3%)
65 (41,1%)
3,9 (2,8 ; 4,2)
176 (84%)
3,4 (3,0 ; 4,2)
Survie Globale
a
Evénements
Hazard ratio (IC 95%)
b
160 (76%)
p-value
c
Médiane (IC 95%) (mois)
Taux de Réponse Objective
d,e
(IC 95%)
Réponse Complète
Réponse partielle
Maladie stable
Durée médiane de réponse (IC 95%) (mois)
Survie Sans Progression
a
Evénements
Médiane (IC 95%) (mois)
a
b
c
d
e
1,1 (0,9 ; 1,3)
Hazard ratio (IC 95%)
b
Basé sur une analyse en ITT.
Basé sur modèle de risques proportionnels stratifiés.
Basé sur un test de log-rank stratifié.
Basé sur l’analyse de l’Ensemble des Réponses Evaluables, n=171 dans le groupe nivolumab et n=158 dans le
groupe au choix de l’investigateur.
Non significatif, p-value de 0,6323.
108
Figure 20 :
Courbes de Kaplan-Meier de la SG (ONO-4538-24/CA209473)
Probabilité de Survie Globale (%)
Survie Globale (Mois)
Nombre de Patients à Risque
Nivolumab
210 182 167 147 126 111
Choix de l’investigateur
209 196 169 126 105 84
95
68
82 70
57 49
60
40
43
27
25
17
17
12
13
6
7
2
4
1
3
1
0
1
0
0
──── Nivolumab
- - - - - - Choix de l’investigateur
Sur les 419 patients, 48% présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥1%. Les 52% de patients
restant présentaient une expression tumorale de PD-L1 <1%. Dans le sous-groupe de patients avec une
tumeur PD-L1 positive, le Hazard Ratio (HR) pour la SG était de 0,69 (IC 95% : 0,51 ; 0,94) avec des
médianes de survie de respectivement 10,9 et 8,1 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie à
base de taxanes au choix de l’investigateur. Dans le sous-groupe de patients atteints d’OSCC avec une
tumeur PD-L1 négative, le HR pour la SG était de 0,84 (IC 95% : 0,62 ; 1,14) avec des médianes de
survie de respectivement 10,9 et 9,3 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie.
Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie et
avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne
(CA209648)
La tolérance et l’efficacité du nivolumab en association à l’ipilimumab et de nivolumab en association
à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en
ouvert (CA209648). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’un CEO
avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients étaient inclus
indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était
déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un
carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l’œsophage,
non éligible
à une
radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une
chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s’ils avaient été
administrés dans le cadre d’un schéma à visée curative avant l’inclusion dans l’essai. Les patients qui
avaient un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie
auto-immune active, utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les
patients à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les
organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée
109
selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l’Est
versus le reste de l’Asie versus le reste du monde), le statutde performance ECOG (0 versus 1), et le
nombre d’organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).
Un total de 970 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab
(n = 325), soit nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 321), soit une chimiothérapie
(n = 324). Parmi ces patients, 473 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le
bras nivolumab plus ipilimumab, 158 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie, et 157 dans le bras
chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu nivolumab à la dose de
3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les
6 semaines, et les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu nivolumab à la dose de
240 mg toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15, le fluorouracile à la dose de 800 mg/m
2
/jour par voie
intraveineuse du jour 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m
2
par voie intraveineuse au
jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la
dose de 800 mg/m
2
/jour par voie intraveineuse du jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à
80 mg/m
2
par voie intraveineuse au jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi
jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients du bras
nivolumab plus ipilimumab, qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable
attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Pour les patients
du bras nivolumab plus chimiothérapie, chez lesquels le fluorouracile et/ou le cisplatine ont été arrêtés,
les autres composants du schéma thérapeutique ont pu être poursuivis.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement.
Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 63 ans (de 26 à
85 ans), 8,2 % étaient âgés de
≥
75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et
23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome
épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l’œsophage. Le
statut
de
performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l’étude a démontré
une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 ≥ 1%. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 39.
Tableau 39 :
Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale
de PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
nivolumab + ipilimumab
chimiothérapie
a
(n = 158)
(n = 157)
Survie globale
Évènements
106 (67,1%)
121 (77,1%)
0,64 (0,46 ; 0,90)
Hazard ratio (IC 98.6%)
b
c
0,0010
p-value
d
13,70 (11,24 ; 17,02)
9,07 (7,69 ; 9,95)
Médiane (IC 95%) (mois)
d
57,1 (49,0 ; 64,4)
37,1 (29,2 ; 44,9)
Taux (IC 95%) à 12 mois
Survie sans progression
e
Évènements
123 (77,8%)
100 (63,7%)
b
1,02 (0,73 ; 1,43)
Hazard ratio (IC 98.5%)
110
p-value
c
Médiane (IC 95%) (mois)
d
Taux (IC 95%) à 12 mois
d
Taux de réponse globale,
n (%)
e
(IC 95%)
Réponse complète
Réponse partielle
Durée de réponse
e
Médiane (IC 95%) (mois)
d
Intervalle
a
b
c
d
e
0,8958
4,04 (2,40 ; 4,93)
26,4 (19,5 ; 33,9)
56 (35,4)
(28,0 ; 43,4)
28 (17,7)
28 (17,7)
11,83 (7,10 ; 27,43)
1,4
+
; 34,5
+
4,44 (2,89 ; 5,82)
10,5 (4,7 ; 18,8)
31 (19,7)
(13,8 ; 26,8)
8 (5,1)
23 (14,6)
5,68 (4,40 ; 8,67)
1,4
+
; 31,8
+
Fluorouracile et cisplatine.
Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
Évalué par le BICR.
Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la
SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC 95% :
11,24 ; 17,41) pour nivolumab plus ipilimumab versus 9,07 mois (IC 95% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95% : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois
(IC 95% : 2,40 ; 4,93) pour nivolumab plus ipilimumab versus 4,44 mois (IC 95% : 2,89 ; 5,82) pour
la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC 95% : 0,77 ; 1,34). L’ORR était de 35,4% (IC 95% : 28,0 ; 43,4)
pour nivolumab plus ipilimumab versus 19,7% (IC 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la
Figure 21.
111
Figur
e 21 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89 72 63
55 43 31 20 16 10
9 4 2
Chimiotherapie
157 137 107 73 53 40 30
21 15 12 8 6
3
2 1 0
──── Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC 95% : 13,70 (11,24 ;
17,41)
−−−−
Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
0
0
Nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l’analyse primaire prés-spécifiée, avec un minimum de suivi de 12,9 mois, l’étude a démontré
une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 ≥ 1%. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 40.
Tableau 40 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de
PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
nivolumab +
chimiothérapie
a
chimiothérapie
(n = 157)
(n = 158)
Survie globalel
Évènements
98 (62,0%)
121 (77,1%)
112
Hazard ratio (IC 99,5%)
b
p-value
c
Médiane (IC 95%) (mois)
d
Taux (IC 95%) à 12 mois
d
Survie sans progression
e
Évènements
Hazard ratio (IC 98.5%)
b
p-value
c
Médiane (IC 95%) (mois)
d
Taux (IC 95%) à 12 mois
d
Taux de réponse global, n (%)
e
(IC 95%)
Réponse complète
Réponse partielle
Durée de réponse
e
Médiane (IC 95%) (mois)
d
Intervalle
a
b
c
d
e
0,54 (0,37 ; 0,80)
<0,0001
15,44 (11,93 ; 19,52)
9,07 (7,69 ; 9,95)
58,0 (49,8 ; 65,3)
37,1 (29,2 ; 44,9)
117 (74,1%)
100 (63,7%)
0,65 (0,46 ; 0,92)
0,0023
6,93 (5,68 ; 8,34)
4,44 (2,89 ; 5,82)
25,4 (18,2 ; 33,2)
10,5 (4,7 ; 18,8)
84 (53,2)
31 (19,7)
(45,1 ; 61,1)
(13,8 ; 26,8)
26 (16,5)
8 (5,1)
58 (36,7)
23 (14,6)
8,38 (6,90 ; 12,35)
1,4
+
, 34,6
5,68 (4,40 ; 8,67)
1,4
+
, 31,8
+
Fluorouracile et cisplatine.
Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
Évalué par le BICR
Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG
étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 15,05 mois (IC 95% : 11,93 ;
18,63) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 9,07 mois (IC 96% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,59 ; IC 95% : 0,46 ; 0,76). La médiane de la SSP était de 6,93 mois (IC 95% :
5,68 ; 8,35) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 4,44 mois (IC 95% : 2,89 ; 5,82) pour la
chimiothérapie (HR =0,66 ; IC 95% : 0,50 ; 0,87). L’ORR était de 53,2% (IC 95% : 45,1 ; 61,1) pour
nivolumab plus chimiothérapie versus 19,7% (IC 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP avec un suivi minim de 20 mois sont présentées dans
les Figures 22 et 23.
113
Figure 22 :
Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 143 129 105 88
Chimiothérapie
157 137 107 73 53
76
40
66
30
52
21
38
15
32
12
19
8
15
6
5
3
1
2
0
1
0
0
──
∆
── Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 118/158), médiane et IC 95%: 15,05 (11,93 ;
18,63)
−−−−
Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois
114
Figure 23 :
Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 107
75 47 30 22
Chimiothérapie
157 68 36
17
5 1
16
1
10
1
10
1
7
1
6
1
4
1
0
1
0
1
0
0
──
∆
── Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 123/158), médiane et IC 95%: 6,93 (5,65 ; 8,35)
−−−−
Chimiothérapie (évènements : 101/157), médiane et IC 95%: 4,44 (2,89 ; 5,82)
Basée sur le gel des données du : 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois
Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique
La tolérance et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer de
l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209577). L’étude a inclus des patients
adultes qui ont reçu une RCT, suivie par une résection chirurgicale complète du carcinome dans les
16 semaines précédant la randomisation, et qui présentaient une maladie résiduelle, confirmée par
l’investigateur, avec au moins un stade ypN1 ou ypT1. Les patients ayant un score de performance
initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie, avec une tumeur résécable de
stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression
par voie systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau
d’expression tumorale de PD-L1.
Un total de 794 patients a été randomisé 2:1 pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 532) soit le
placebo (n = 262). Les patients ont reçu nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes
les 2 semaines durant 16 semaines, suivi de 480 mg perfusés pendant 30 minutes toutes les 4 semaines
à partir de la semaine 17. Les patients ont reçu le placebo par voie intraveineuse pendant 30 minutes
avec le même schéma d’administration que nivolumab. La randomisation a été stratifiée selon le statut
tumoral de PD-L1 (≥1% vs. <1% ou indeterminé ou non évaluable), le statut pathologique des
ganglions lymphatiques (positif ≥ ypN1
vs.
negatif ypN0) et l’histologie de la tumeur (épidermoïde vs.
adénocarcinome). Le traitement était poursuivi jusqu’à récidive de la maladie, toxicité inaccepable ou
pour une durée totale maximale d’1 an. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie
(SSM) évaluée par l’investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de
première récidive (locale, régionale, ou à distance du site primaire réséqué) ou le décès quelle que soit
115
la cause, selon le premier événement. Les patients sous traitement étaient évalués par imagerie pour la
récidive de la tumeur toutes les 12 semaines pendant 2 ans, et au minimum par un scanner tous les 6 à
12 mois entre la 3
e
à la 5
e
année.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge
médian était de 62 ans (de 26 à 86 ans) avec 36% ≥ 65 ans et 5% ≥ 75 ans. La majorité des patients
étaient de type caucasien (82%) et étaient de sexe masculin (85%). Le statut de performance ECOG à
l’inclusion était de 0 (58%) ou 1 (42%).
Lors de l’analyse intermédiaire primaire pré-définie du critère principal (suivi minimum de 6,2 mois et
une médiane de suivi de 24,4 mois) l’étude a montré une amélioration statistiquement significative de
la SSM chez les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par
l’investigateur était de 22,41 mois (IC à 95% : 16,62 ; 34,00) pour nivolumab versus 11,04 mois
(IC à 95% : 8, 34 ; 14,32) pour le placebo, avec un HR de 0,69 (IC à 96,4% : 0, 56 ; 0,86), et une p-
value < 0,0003. L’analyse principale de la SSM a inclus des censures pour un nouveau traitement anti-
cancéreux. Les résultats de la SSM avec ou sans censure pour le nouveau traitement anti-cancéreux
étaient cohérents. Dans une analyse descriptive actualisée de la SSM avec un suivi minimum de
14 mois et une médiane de suivi de 32,2 mois, l’amélioration de la SSM a été confirmée. Les résultats
d’efficacité de cette analyse secondaire descriptive sont présentés dans le Tableau 41 et sur la
Figure 24.
Tableau 41 :
Résultats d’efficacité (CA209577)
nivolumab
(n = 532)
Survie Sans Maladie
a
avec un suivi minimum de 14 mois
c
Évènements (%)
Hazard ratio (IC à 95%)
b
Médiane (IC à 95%) (mois)
Taux à 6 mois (IC à 95%)
Taux à 12 mois (IC à 95%)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
a
b
c
placebo
(n = 262)
268 (50)
0,67 (0,55 ; 0,81)
22,4 (17,0 ; 33,6)
72,6 (68,5 ; 76, 3)
61,8 (57,4 ; 65,8)
48,3 (43,7 ; 52,8)
171(65)
10,4 (8,3 ; 13,9)
61,5 (55,3 ; 67,1)
45,5 (39,3 ; 51,4)
36,0 (29,9 ; 42,0)
Basée sur tous les patients randomisés
Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
Analyse descriptive basée sur le gel des données du 18 Février 2021
116
Figure 24 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSM (CA209577)
Probabilité de Survie Sans Maladie
Survie Sans Maladie (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab
532 433 371 342 307 272
Placebo
262 211 158 134 114 107
228
88
194 160
73
62
137
50
106
33
84
30
57
18
34
11
19
5
4
3
4
1
0
0
Nivolumab (évènements : 268/532), médiane et IC à 95% : 22,41 (16,95 ; 33,64)
Placebo (évènements: 171/262), médiane et IC à 95% : 10,35 (8,31 ; 13,93)
Basée sur le gel des données du 18 Février 2021, suivi minimum de 14 mois
Le bénéfice en SSM a été observé indépendamment de l’histologie et de l’expression PD-L1 de la
tumeur.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage
La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les
3 semaines en association à une chimiothérapie (la dose et le schéma d’administration de nivolumab a
été choisie en fonction du schéma de traitement de la chimiothérapie, voir ci-dessous) ont été évaluées
dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209649). L’étude a inclus des patients adultes
(âgés de 18 ans ou plus), atteints d’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou
de l’œsophage de stade avancé ou métastatique, non précédemment traités, n’ayant reçu aucun
traitement systémique (incluant les inhibiteurs d’HER2), et ayant un statut de performance ECOG de
0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 des cellules
tumorales, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée par le test PD-L1 IHC 28-
8 pharmDx. Une réévaluation rétrospective du statut PD-L1 de la tumeur des patients utilisant le CPS
a été réalisée à partir des échantillons tumoraux PD-L1 marqués utilisés lors de la randomisation. Les
patients ayant des antécédents de tumeurs HER2-positives, qui avaient un score de performance
117
ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, ou qui présentaient une
maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou un contexte médical nécessitant une
immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’étude. Un total de 643 patients avec un
statut HER2 indéterminé (40,3% de la population de l’étude) a été inclu dans l’étude. La
randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥1% vs. <1% ou indéterminé), selon la
région (Asie versus États-Unis versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1),
et le schéma de traitement par chimiothérapie. La chimiothérapie était composée de FOLFOX
(fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) ou de CapeOX (capécitabine et oxaliplatine).
Un total de 1581 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une
chimiothérapie soit une chimiothérapie. Parmi ces patients, 955 présentaient un CPS-PD-L1 ≥ 5; 473
dans le bras nivolumab plus chimiothérapie et 482 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras
nivolumab plus chimiothérapie ont reçu soit nivolumab 240 mg par perfusion intraveineuse pendant
30 minutes en association avec FOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m², leucovorine 400 mg/m² et
fluorouracile 400mg/m² par voie intraveineuse au jour 1, et fluorouracile 1200 mg/m² par perfusion
intraveineuse continue pendant 24 heures tous les jours ou selon le standard local au jour 1 et 2) toutes
les 2 semaines, ou nivolumab 360 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à
CapeOX (oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse au jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie
orale deux fois par jour, tous les jours, du jour 1 au 14
ème
jour) toutes les 3 semaines. Le traitement a
été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois pour
nivolumab seulement. Chez les patients ayant reçu nivolumab plus une chimiothérapie et chez lesquels
la chimiothérapie a été interrompue, nivolumab pouvait être poursuivi en monothérapie à la posologie
de 240 mg toutes les 2 semaines, 360 mg toutes les 3 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines
jusqu’à 24 mois après l’inititation du traitement. Des évaluations tumorales ont été effectuées toutes
les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement.
Parmi les patients présentant un CPS-PD-L1 ≥ 5, l’âge median était de 62 ans (18-90), 11% étaient
âgés de
≥
75 ans, 71% étaient de sexe masculin, 25% étaient d’origine asiatique et 69% de type
caucasien. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (42%) ou 1 (58%). Les localisations
tumorales étaient au niveau gastrique (70%), de la jonction œso-gastrique (18%), et de l’œsophage
(12%).
Les critères primaires d’efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG évaluée chez les
patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5 basé sur le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères d’évaluation
secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés étaient la SG, chez les patients avec un CPS-PD-
L1 ≥ 1 et chez tous les patients randomisés ; les autres critères d'évaluation incluaient l'ORR (BICR)
chez les patients CPS PD-L1 ≥ 5 et chez tous les patients randomisés. Lors de l’analyse primaire pré-
spécifiée, avec un suivi minimum de 12,1 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement
significative de la SG et de la SSP chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5. La SG médiane était de
14,4 mois (IC à 95% : 13,1 ; 16,2) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus
11,1 mois (IC à 95% : 10,0 ; 12,1) pour la chimiothérapie (HR = 0,71 ; IC à 98,4% : 0,59 ; 0,86 ; p-
value<0,0001). La SSP médiane était de 7,69 mois (IC à 95% : 7,03 ; 9,17) pour nivolumab en
association à une chimiothérapie versus 6,05 mois (IC à 95% : 5,55 ; 6,90) pour la chimiothérapie
(HR = 0,68 ; IC à 98% : 0,56 ; 0,81 ; p-value<0,0001). L’ORR était de 60% (IC à 95% : 55 ; 65) pour
nivolumab en association à une chimiothérapie versus 45% (IC à 95% : 40 ; 50) pour la
chimiothérapie.
Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 19,4 mois, l’amélioration de la
SG était cohérente avec l’analyse primaire. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 42,
et les Figures 25 et 26.
118
Tableau 42 : Résultats d'efficacité pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5
(CA209649)
nivolumab + chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 473)
(n = 482)
Suivi minimum 19,4 mois
a
Survie globale
Evénements
Hazard ratio (IC à 95%)
b
Médiane (IC à 95%) (mois)
c
Taux (IC à 95%) à 12 mois
Survie sans progression
d
Evénements
Hazard ratio (IC à 95%)
b
Médiane (IC à 95%) (mois)
c
Taux (IC à 95%) à 12 mois
Taux de réponse
objective, n
d,e
(IC à 95%)
Réponse Complète
Réponse partielle
Durée de réponse
d,e
Médiane (IC à 95%) (mois)
c
a
344 (73%)
0,69 (0,60 ; 0,81)
14,4 (13,1 ; 16,3)
57,3 (52,6 ; 61,6)
342 (72,3%)
0,68 (0,59 ; 0,79)
8,31 (7,03 ; 9,26)
36,3 (31,7 ; 41,0)
227/378 (60%)
(54,9 ; 65,0)
12,2%
47,9%
9,69 (8,25 ; 12,22)
397 (82%)
11,1 (10,0 ; 12,1)
46,4 (41,8 ; 50,8)
366 (75,9%)
6,05 (5,55 ; 6,90)
21,9 (17,8 ; 26,1)
176/390 (45%)
(40,1 ; 50,2)
6,7%
38,5%
6,97 (5,62 ; 7,85)
Analyse descriptive basée sur le gel des données du : 04-janvier-2021.
b Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
c Estimation de Kaplan-Meier.
d Confirmé par le BICR.
e
Basé sur les patients ayant une maladie mesurable à l’inclusion.
119
Figure 25 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5
(CA209649)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 439 378 314 263 223 187 155 118
Chimiothérapie
482 421 350 272 213 152 122 92 68
78
44
56
28
37
16
23 13
8
2
4
0
0
0
Nivolumab + chimiothérapie (événements : 344/473), médiane et IC à 95% : 14,42 (13,14 ;
16,26)
Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95% : 11,10 (10,02 ; 12,09)
Suivi minimum de 19,4 mois
120
Figure 26 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5
(CA209649)
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 386 259 186 143 115
Chimiothérapie
482 328 202 114 81 58
88
46
67
30
47
20
31
16
20
12
11
7
4
3
1
0
0
0
Nivolumab + chimiothérapie (événements : 342/473), médiane et IC à 95% : 8,31 (7,03 ; 9,26)
Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95% : 6,05 (5,55 ; 6,90)
Suivi minimum de 19,4 mois
Population pédiatrique
L’étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en
monothérapie et nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients pédiatriques et les jeunes
adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique
intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l’épendymome et autres sous-
types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur
tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques
(âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l’étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie
(3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par nivolumab en association à l’ipilimumab
(3 mg/kg de nivolumab suivi de 1 mg/kg d’ipilimumab, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de
nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines). Les critères principaux d’efficacité étaient
la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l’investigateur, basée sur les critères RANO, pour
tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois
(IC 80% : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois
(IC 80% : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab. Pour tous
les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois
chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités
par nivolumab en association à l’ipilimumab. Il n’y a pas eu de réponse objective observée dans
121
l’étude, à l’exception d’un patient atteint d’épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a
présenté une réponse partielle. Les résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans
l’étude CA209908 ne suggèrent pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être
attendu dans ces populations de patients.
L’Agence européene des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec nivolumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement
des tumeurs solides malignes et les néoplasmes malins des tissus lymphoides (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l’usage pédiatrique).
Tolérance et efficacité chez les patients âgés
Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés
(≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus
dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des
conclusions sur cette population. Les données chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc
sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Les données provenant des patients
atteints de MPM ont montré un taux plus élevé d’effets indésirabl es graves et d’arrêt dû à des effets
indésirables chez les patients de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à tous les
patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (54% et 28% respectivement).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Nivolumab en monothérapie
La pharmacocinétique de nivolumab est linéaire pour des posologies allant de 0,1 à 10 mg/kg. La
moyenne géométrique de la clairance (CL), la demi-vie terminale, et l'exposition moyenne à l'état
d'équilibre à la dose de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines étaient respectivement de
7,9 mL/h, 25,0 jours, et 86,6 µg/mL, sur la base d’analyses de pharmacocinétique de population.
La CL du nivolumab chez des patients atteints de LHc était environ 32 % plus faible que chez des
patients atteints de CBNPC. La CL de référence du nivolumab chez des patients atteints d’un
mélanome adjuvant était environ 40 % plus faible et la CL à l’état d’équilibre était environ 20 % plus
faible que chez des patients atteints de mélanome avancé. Avec les données de tolérance disponibles,
ces diminutions de la CL n’étaient pas cliniquement significatives.
La voie métabolique de nivolumab n'a pas été caractérisée. Il est attendu que nivolumab soit dégradé
en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
Nivolumab en association à l’ipilimumab
Lorsque nivolumab 1 mg/kg était administré en association à ipilimumab 3 mg/kg, la clairance de
nivolumab a augmenté de 29% et la clairance d’ipilimumab a été augmentée de 9%, ce qui n’a pas été
considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque nivolumab 3 mg/kg était administré en association à
ipilimumab 1 mg/kg, la clairance de nivolumab a augmenté de 1%, et la clairance de l’ipilimumab a
été diminuée de 1,5%, ces changements n’étant pas considérés comme cliniquement pertinents.
Lorsqu’il est administré en association avec l’ipilimumab, la clairance de nivolumab est augmentée
de 20% en présence d’anticorps anti-nivolumab et la clairance de l’ipilimumab est augmentée de 5,7%
en présence d’anticorps anti-ipilimumab. Ces changements n’ont pas été considérés comme étant
cliniquement pertinents.
Nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie
Lorsque nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines est administré en association à l’ipilimumab 1 mg/kg
toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie, la clairance du nivolumab est diminuée
d’environ 10 % et la clairance de l’ipilimumab est augmentée d’environ 22 %, ce qui n’est pas
considéré comme étant cliniquement pertinents.
122
Populations particulières
Une analyse pharmacocinétique de population suggère que les facteurs suivants n’avaient pas
d’incidence sur la CL de nivolumab : âge, sexe, race, type de tumeur solide, taille de la tumeur et
insuffisance hépatique. Bien que le statut ECOG, le taux de filtration glomérulaire (TFG) initial, le
taux d'albumine, le poids corporel, et une insuffisance hépatique légère aient eu un effet sur la
clairance de nivolumab, cet effet n'a pas été cliniquement significatif.
Insuffisance rénale
L’effet d'une insuffisance rénale sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients présentant une
insuffisance rénale légère (TFG < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m
2
; n = 379), modérée
(TFG < 60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m
2
; = 179), ou sévère (TFG <30 et ≥ 15 mL/min/1,73m
2
; n = 2)
comparativement à des patients présentant une fonction rénale normale (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m
2
;
n = 342) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence de CL de
nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à
modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une
insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L’effet d'une insuffisance hépatique sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients présentant
une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BT) 1,0 × à 1,5 × LSN ou ASAT > LSN selon la
définition des critères de l’insuffisance hépatique du NCI (National Cancer Institute); n = 92)
comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤ LSN;
n = 804) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence
cliniquement importante de la CL de nivolumab entre les patients présentant une insuffisance
hépatique légère et les patients présentant une fonction hépatique normale. Nivolumab n’a pas été
étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (BT > 1,5 × à 3 × LSN et quel
que soit le taux d'ASAT) ou sévère (BT > 3 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT) (voir
rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Le blocage du signal PD-L1 a montré chez des modèles murins de grossesse une perturbation de la
tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le
développement pré et postnatal ont été évalués chez des singes recevant nivolumab 2 fois par semaine,
du début de l’organogénèse, durant le premier trimestre, jusqu’à l'accouchement, à des niveaux
d’exposition de 8 à 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg
(basés sur l’AUC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre d’avortements et de
mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
Le reste de la descendance des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu’au terme prévu, sans
signes cliniques liés au traitement, ni anomalies du développement, ni altération du poids des organes
ou modifications pathologiques macro ou microscopiques. Les résultats des courbes de croissance,
ainsi que les données de tératogénicité, neurocomportementales, immunologiques et les paramètres de
pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux
du groupe contrôle. Cependant, basé sur son mécanisme d'action, l'exposition foetale à nivolumab peut
augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou altérer la réponse
immunitaire normale, et des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris
déficientes en PD-1.
Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec le nivolumab.
123
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Citrate de sodium dihydraté
Chlorure de sodium
Mannitol (E421)
Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
Polysorbate 80 (E433)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments,
dans la même ligne de perfusion.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Après préparation de la perfusion
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation, depuis le moment de la préparation, a été
démontrée comme suit (les délais incluent la période d’administration) :
Stabilité chimique et physique en cours d’utilisation
Conservation entre
Conservation à température
2ºC et 8ºC à l’abri de ambiante (≤ 25°C) et à la
la lumière
lumière
24 heures
30 jours
(sur un total de 30 jours de
conservation)
8 heures
7 jours
(sur un total de 7 jours de
conservation)
Préparation de la perfusion
Non diluée ou diluée dans une
solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9%)
Diluée dans une solution
injectable de glucose à 50 mg/mL
(5%)
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée
immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les
conditions de conservation après dilution et jusqu’à l’utilisation sont sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total
de 7 jours de conservation) à température ambiante (≤ 25°C). Une manipulation aseptique doit être
assurée durant la préparation de la perfusion (voir rubrique 6.6).
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique 6.3.
124
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
4 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc
butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1 flacon.
10 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d’un bouchon
(caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1 flacon.
12 mL de solution à diluer stérile en flacon de 25 mL (verre de type I) muni d’un bouchon
(caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1 flacon.
24 mL de solution à diluer stérile en flacon de 25 mL (verre de type I) muni d’un bouchon
(caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
Préparation et administration
Calcul de la dose
Plus d’un flacon de solution à diluer d’OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale au
patient.
Nivolumab en monothérapie
La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg, administrés indépendamment du poids du
patient, en fonction de l’indication (voir rubrique 4.2).
Nivolumab en association à l’ipilimumab
La dose prescrite pour le patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la
dose totale à administrer.
La dose totale de nivolumab en mg = le poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Le volume de solution à diluer d'OPDIVO pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg divisée
par 10 (la concentration de la solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/mL).
Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le MPM
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le CEO
La dose prescrite pour le patient peut être soit basée sur le poids du patient (3 mg/kg), soit de 360 mg
administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans le CEO
La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg, administrés indépendamment du poids du
patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de
l’œsophage
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg ou de 240 mg, administrés indépendamment du poids
du patient.
Nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient.
125
Nivolumab en association au cabozantinib
La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg de nivolumab, administrés indépendamment
du poids du patient.
Préparation de la perfusion
S’assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.
OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit :
sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée; ou
après dilution, selon les instructions suivantes :
la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL.
le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant
moins de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par
kilogramme de poids du patient.
La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)
ETAPE 1
Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer d'OPDIVO
est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter
le flacon si la solution est trouble,
d’une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques particules
translucides à blanches.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de
volume approprié.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient
pour perfusion (PVC ou polyoléfine).
Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou
de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.
Administration
La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la
perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes selon la posologie.
La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre,
les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone et tailles de
pores de 0,2 µm à 1,2 µm.
Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
126
Elimination
Ne pas conserver toute fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
EU/1/15/1014/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 19 juin 2015
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
127
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
128
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants du principe actif d’origine biologique
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Etats Unis d’Amérique
Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
Etats Unis d’Amérique
Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Corée
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
129
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
•
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s'assurer qu'au sein de tous les Etats Membres
commercialisant OPDIVO, tous les professionnels de santé et les patients/personnels soignants
susceptibles de prescrire et d'utiliser OPDIVO reçoivent ou aient accès à la carte d’alerte patient.
•
La carte d'alerte patient
doit contenir les éléments clefs suivants :
•
Que le traitement par OPDIVO est susceptible d'augmenter le risque de :
o
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
o
Colite d'origine immunologique
o
Hépatite d'origine immunologique
o
Néphrite d'origine immunologique et dysfonctionnement rénal
o
Endocrinopathie d'origine immunologique
o
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
o
Autres effets indésirables d'origine immunologique
•
Les signes ou symptômes d'un problème de tolérance et le moment où l'attention d'un
professionnel de santé est requise
•
Les coordonnées du médecin prescripteur d'OPDIVO
•
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures
ci-après:
Description
1. Étude d’efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
PAES) : Afin de déterminer la contribution d’ipilimumab à l’efficacité et à
la toxicité de l’association de nivolumab et ipilimumab, le titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché doit conduire et soumettre les résultats
d’une étude comparant l’efficacité et la tolérance du nivolumab en
association à l’ipilimumab à nivolumab en monothérapie chez des patients
adultes atteint d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic
intermédiaire/défavorable non précédemment traité et présentant un spectre
de niveau d’expression de PD-L1 approprié. Cette étude devra être conduite
conformément à un protocole convenu.
2. Étude d’efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
PAES) : Afin de caractériser l’efficacité du nivolumab dans le traitement
adjuvant des patients adultes atteints d’un cancer de l’œsophage ou de la
jonction œso-gastrique, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
doit soumettre les données de SG de la seconde analyse intermédiaire et les
données de SG de l’analyse finale de l’étude de Phase III CA209577.
3. Étude d’efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
PAES) : Afin de caractériser l’efficacité du nivolumab dans le traitement
adjuvant des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial infiltrant le
muscle, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit soumettre les
données de SG de la seconde analyse intermédiaire et les données de SG de
l’analyse finale dans la population PD-L1 ≥ 1% de l’étude de Phase III
CA209274.
Date
31 mai 2023
Au plus tard le 30
septembre 2024
Au plus tard le 31
décembre 2027
130
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
131
A. ÉTIQUETAGE
132
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 4 mL contient 40 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion.
40 mg/4 mL
100 mg/10 mL
120 mg/12 mL
240 mg/24 mL
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
Pour usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
133
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/001 flacon de 40 mg
EU/1/15/1014/002 flacon de 100 mg
EU/1/15/1014/003 flacon de 240 mg
EU/1/15/1014/004 flacon de 120 mg
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
134
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
135
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
120 mg/12 mL
240 mg/24 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie IV
Pour usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
136
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/003 flacon de 240 mg
EU/1/15/1014/004 flacon de 120 mg
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
137
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
Voie IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour usage unique.
3.
EXP
4.
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
40 mg/4 mL
100 mg/10 mL
6.
AUTRE
138
B. NOTICE
139
Notice: Information de l’utilisateur
OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
nivolumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Il est important que vous conserviez la carte d'alerte patient sur vous pendant votre traitement.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce qu'OPDIVO et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser OPDIVO
Comment utiliser OPDIVO
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver OPDIVO
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce qu'OPDIVO et dans quel cas est-il utilisé
OPDIVO est un médicament utilisé pour traiter :
•
des patients adultes atteints de mélanome avancé (un type de cancer de la peau)
•
des patients adultes atteints de mélanome après une résection complète (un traitement suivant
une intervention chirurgicale est appelé un traitement adjuvant)
•
des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules (un type de cancer du
poumon) à un stade avancé
•
des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin (un type de cancer qui affecte la
paroi du poumon)
•
des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales avancé (cancer du rein avancé)
•
des patients adultes atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute ou n’ayant pas
répondu à des traitements antérieurs, y compris après une greffe de cellules souches autologues
(une greffe de vos propres cellules souches)
•
des patients adultes atteints de cancer avancé de la tête et du cou
•
des patients adultes atteints de carcinome urothélial avancé (cancer de la vessie et des voies
urinaires)
•
des patients adultes atteints de carcinome urothélial après exérèse complète
•
des patients adultes atteints de cancer colorectal avancé (cancer du côlon ou du rectum)
•
des patients adultes atteints de cancer de l’œsophage avancé
•
des patients adultes atteints de cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique avec une
maladie résiduelle après une radiochimiothérapie suivie d’une chirurgie
•
des patients adultes atteints d’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de
l’œsophage de stade avancé (cancer de l’estomac ou de l’œsophage).
Il contient la substance active nivolumab qui est un anticorps monoclonal, un type de protéine conçu
pour reconnaître et se lier à une substance cible spécifique dans le corps.
Nivolumab se lie à une protéine cible appelée récepteur "programmed death-1" (PD-1), qui peut
éteindre l'activité des cellules T (un type de globule blanc qui fait partie du système immunitaire, les
défenses naturelles du corps). En se liant au PD-1, nivolumab bloque son action et l'empêche
d'éteindre vos cellules T. Cela permet d'augmenter leur activité contre les cellules cancéreuses du
140
mélanome, du poumon, du rein, les cellules cancéreuses lymphoïdes, de la tête et du cou, de la vessie,
du côlon, du rectum, de l’estomac, de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique.
OPDIVO peut être administré en association à d’autres médicaments anticancéreux. Il est important
que vous lisiez aussi la notice de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces
médicaments, demandez à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser OPDIVO
N’utilisez jamais OPDIVO
si vous êtes
allergique
au nivolumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 " Contenu de l’emballage et autres informations ").
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser OPDIVO car il peut entraîner :
•
Des problèmes cardiaques,
tels qu’un changement du rythme cardiaque ou de la fréquence
cardiaque ou un rythme cardiaque anormal.
•
Des problèmes pulmonaires
tels que difficulté à respirer ou toux. Ces symptômes peuvent être
des signes d’inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie
interstitielle diffuse).
•
Des diarrhées
(selles liquides, souples ou molles ) ou tout symptôme
d'inflammation des
intestins
(colite), tel que douleur de l'estomac, mucus ou sang dans les selles.
•
Une inflammation du foie (hépatite).
Les signes et symptômes d'une hépatite peuvent inclure
des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, un jaunissement des yeux ou de la peau
(jaunisse), une douleur du côté droit de l’abdomen, ou de la fatigue.
•
Une inflammation ou des problèmes au niveau des reins.
Les signes et symptômes peuvent
inclure des anomalies des paramètres de la fonction rénale, ou une diminution du volume
urinaire.
•
Des problèmes au niveau des glandes sécrétrices d'hormones
(incluant l'hypophyse, la
thyroïde, la parathyroïde et les glandes surrénales) pouvant affecter l'activité de ces glandes. Les
signes et symptômes d'un dysfonctionnement de ces glandes peuvent inclure fatigue (fatigue
extrême), variation de poids ou maux de tête, diminution des taux sanguins de calcium et
troubles visuels.
•
Un diabète
incluant un problème grave, pouvant parfois menacer le pronostic vital, dù à la
présence d'acide dans le sang produit par le diabète (acidocétose diabétique). Les symptômes
peuvent inclure une sensation de faim ou de soif plus importante que d’habitude, un besoin
d’uriner plus fréquemment, une perte de poids, une sensation de fatigue ou des difficultés à
réfléchir avec clarté, une haleine à l’odeur sucrée ou fruitée, un goût sucré ou métallique dans la
bouche, ou une odeur différente de votre urine ou de votre transpiration, une sensation de
malaise ou d'être malade, une douleur de l’estomac, et une respiration profonde ou rapide.
•
Une inflammation de la peau
pouvant mener à une réaction sévère de la peau (connue comme
une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson). Les signes et
symptômes d'une réaction sévère de la peau peuvent inclure une éruption cutanée, des
démangeaisons et une desquamation de la peau (pouvant être fatale).
•
Une inflammation des muscles
telle qu'une myocardite (inflammation du muscle cardiaque),
une myosite (inflammation des muscles) et une rhabdomyolyse (raideur dans les muscles et les
articulations, spasme musculaire). Les signes et les symptômes peuvent inclure une douleur
musculaire, une raideur musculaire, une faiblesse musculaire, une douleur thoracique, ou une
fatigue importante.
•
Un rejet de greffe d'organe solide
•
Une réaction du greffon contre l'hôte
•
Une lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Une maladie rare au cours de laquelle notre
système immunitaire fabrique un trop grand nombre de cellules combattant les infections,
appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie
141
et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des
problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales et des problèmes
cardiaques.
Prévenez immédiatement votre médecin
si l’un des signes ou symptômes mentionnés ci-dessus
apparaît ou s’aggrave.
N’essayez pas de traiter vous-même ces symptômes avec d’autres
médicaments.
Votre médecin peut :
•
vous prescrire d’autres médicaments afin de prévenir l'apparition de complications et réduire
vos symptômes,
•
suspendre la prochaine dose d'OPDIVO,
•
ou arrêter complètement votre traitement par OPDIVO.
Veuillez noter que l'apparition de ces signes et symptômes est
parfois retardée,
pouvant survenir des
semaines ou des mois après l'administration de votre dernière dose. Votre médecin vérifiera votre état
de santé général avant le traitement. Vous aurez également des
examens sanguins
à réaliser pendant
la durée du traitement.
Prévenez votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser OPDIVO:
•
si vous souffrez d’une
maladie auto-immune
(une maladie où le corps s’attaque à ses propres
cellules) ;
•
si vous avez un
mélanome de l'œil ;
•
si vous avez précédemment reçu de l'ipilimumab, un autre médicament pour le traitement du
mélanome, et présenté des
effets indésirables graves
dus à ce médicament ;
•
s’il vous a été dit que votre
cancer s’est propagé dans votre cerveau ;
•
si vous avez des antécédents d’inflammation
des poumons ;
•
si vous avez pris des
médicaments pour supprimer l’activité de votre système
immunitaire.
Complications d'une greffe de cellules souches utilisant les cellules souches d'un donneur
(allogénique) après traitement avec OPDIVO.
Ces complications peuvent être sévères et peuvent
conduire au décès. Votre médecin vous surveillera pour tout signe de complications si vous avez reçu
une greffe de cellules souches allogénique.
Enfants et adolescents
OPDIVO ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et OPDIVO
Avant d’utiliser OPDIVO, informez votre médecin
si vous prenez d'autres médicaments qui
affaiblissent votre système immunitaire, tels que les corticoïdes, car ces médicaments peuvent
interférer avec l'effet d'OPDIVO. Cependant, une fois que vous êtes traité par OPDIVO, votre médecin
peut vous prescrire des corticoïdes afin de réduire les éventuels effets indésirables durant votre
traitement, et cela n'affectera pas l'effet du médicament.
Informez votre médecin
si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.
Ne prenez
pas d’autre médicament
durant votre traitement sans en parler préalablement à votre médecin.
Grossesse et allaitement
Informez votre médecin
si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, si vous planifiez une
grossesse ou si vous allaitez.
Vous ne devez pas utiliser OPDIVO si vous êtes enceinte,
à moins que votre médecin ne vous le
dise expressément. Les effets d'OPDIVO chez la femme enceinte ne sont pas connus, mais il est
possible que la substance active, le nivolumab, puisse nuire au futur bébé.
•
Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser
une méthode efficace de contraception
pendant votre traitement par OPDIVO et pendant au moins les 5 mois qui suivent votre
dernière perfusion d'OPDIVO.
•
Si vous débutez une grossesse durant le traitement par OPDIVO,
informez-en votre médecin.
142
On ne dispose pas d'information sur le passage d’OPDIVO dans le lait maternel. Un risque pour
l'enfant allaité ne peut être exclu.
Demandez à votre médecin
si vous pouvez allaiter pendant ou
après votre traitement par OPDIVO.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
OPDIVO ou OPDIVO en association à l’ipilimumab peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, faites attention dans ces situations de
manière à vous assurer qu’OPDIVO n'affecte pas vos capacités.
OPDIVO contient du sodium
Avant de recevoir OPDIVO,
informez votre médecin
si vous suivez un régime à faible teneur en
sodium (pauvre en sel). Ce médicament contient 2,5 mg de sodium (composant principal du sel de
cuisine/de table) dans chaque mL de solution à diluer. OPDIVO contient 10 mg de sodium par flacon
de 4 ml, 25 mg de sodium par flacon de 10 ml, 30 mg de sodium par flacon de 12 ml ou 60 mg de
sodium par flacon de 24 ml, cela équivaut à 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % ou 3 % respectivement, de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
Vous trouverez aussi les messages clés de cette notice sur la carte d'alerte patient qui vous a été
donnée par votre médecin. Il est important que vous conserviez cette carte d'alerte patient sur vous et
que vous la montriez à vos proches ou à tout professionnel de santé impliqué dans votre traitement.
3.
Comment utiliser OPDIVO
Quelle quantité d'OPDIVO est administrée
Lorsqu’OPDIVO est administré seul, la dose recommandée est soit de 240 mg administrés toutes les
2 semaines, soit 480 mg administrés toutes les 4 semaines, en fonction de l’indication.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du cancer de la peau,
la dose recommandée d’OPDIVO est de 1 mg de nivolumab par kilogramme de votre poids corporel
pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose recommandée d’OPDIVO est de
240 mg administrés toutes les 2 semaines, ou 480 mg administrés toutes les 4 semaines (phase en
monothérapie).
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du cancer avancé du
rein, la dose recommandée d’OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de votre poids
corporel pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose recommandée
d’OPDIVO est de 240 mg administrés toutes les 2 semaines, ou 480 mg administrés toutes les
4 semaines (phase en monothérapie).
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du cancer avancé du
côlon ou du rectum, la dose recommandée d’OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de
votre poids corporel pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose
recommandée d’OPDIVO est de 240 mg administrés toutes les 2 semaines (phase en monothérapie).
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du mésothéliome
pleural malin, la dose recommandée d’OPDIVO est de 360 mg toutes les 3 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du cancer de
l’œsophage avancé, la dose recommandée d’OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de
votre poids corporel toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer de
l’œsophage avancé, la dose recommandée d’OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg
toutes les 4 semaines.
143
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie dans le traitement
d’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage de stade avancé, la dose
recommandée d’OPDIVO est de 360 mg toutes les 3 semaines ou 240 mg toutes les 2 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie dans le
traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, la dose recommandée d’OPDIVO est de
360 mg toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, OPDIVO est administré en
association à l’ipilimumab, et la dose recommandée d’OPDIVO est de 360 mg toutes les 3 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib dans le traitement du cancer avancé du
rein, la dose recommandée d’OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les
4 semaines.
Selon la dose requise, la quantité appropriée d'OPDIVO sera diluée, avant utilisation, dans une
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose
à 50 mg/mL (5%). Plus d'un flacon d’OPDIVO peut être nécessaire pour obtenir la dose requise.
Comment OPDIVO vous est administré
OPDIVO vous sera administré à l'hôpital ou en clinique, sous la surveillance d'un médecin
expérimenté.
OPDIVO vous sera administré en perfusion (goutte-à-goutte) intraveineuse (dans les veines) pendant
une durée de 30 ou 60 minutes, toutes les 2 semaines ou 4 semaines, en fonction de la dose que vous
recevez. Votre médecin continuera à vous prescrire OPDIVO tant que le traitement vous apporte un
bénéfice, ou jusqu'à ce que vous ne tolériez plus le traitement.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab pour le traitement du cancer de la peau,
du cancer du rein avancé, ou du cancer avancé du côlon ou du rectum, vous recevrez une perfusion
pendant une durée de 30 minutes, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses (phase en
association). Par la suite, il sera administré en perfusion pendant une durée de 30 ou 60 minutes,
toutes les 2 semaines ou 4 semaines, en fonction de la dose que vous recevez (phase en monothérapie).
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab pour le traitement du mésothéliome
pleural malin, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 3 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab dans le traitement du cancer de
l’œsophage avancé, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 2 ou
3 semaines, en fonction de la dose que vous recevez.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer de
l’œsophage avancé, vous recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 2 ou
4 semaines, en fonction de la dose que vous recevez.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie dans le traitement de
l’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage de stade avancé, vous
144
recevrez une perfusion pendant une durée de 30 minutes, toutes les 3 semaines ou 2 semaines, en
fonction de la dose que vous recevez.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie pour le
traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, vous recevrez une perfusion pendant
une durée de 30 minutes, toutes les 3 semaines.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, vous recevrez une perfusion pendant
une durée de 30 minutes ou 60 minutes, toutes les 2 ou 4 semaines, en fonction de la dose que vous
recevez.
Si vous manquez une dose d'OPDIVO
Il est très important pour vous de respecter tous vos rendez-vous prévus pour recevoir OPDIVO. Si
vous manquez un rendez-vous, demandez à votre médecin quand planifier votre prochaine dose.
Si vous arrêtez d’utiliser OPDIVO
Arrêter votre traitement peut arrêter l'efficacité du médicament. N'arrêtez pas le traitement par
OPDIVO, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur votre traitement ou sur l’utilisation de ce médicament, demandez à
votre médecin.
Lorsqu’OPDIVO est administré en association à d’autres médicaments anticancéreux, vous recevrez
d’abord OPDIVO suivi des autres médicaments.
Vous devez vous référer à la notice de ces autres médicaments afin de comprendre l’utilisation de ces
médicaments. Si vous avez des questions sur ces derniers, demandez à votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin en discutera avec vous, et vous
expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement.
Soyez attentifs aux symptômes importants liés à une inflammation.
OPDIVO agit sur votre
système immunitaire et est susceptible de provoquer une inflammation dans certaines parties de votre
corps. Cette inflammation peut causer de graves dommages à votre corps, et certains états
inflammatoires peuvent menacer votre pronostic vital et nécessiter un traitement ou la suspension
d’OPDIVO.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec OPDIVO seul
:
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
•
Infections des voies respiratoires supérieures
•
Diminution du nombre des globules rouges (transportant l’oxygène), des globules blancs
(importants pour combattre les infections) ou des plaquettes (cellules aidant à la coagulation du
sang)
•
Taux de sucre élevés (hyperglycémie) ou faibles (hypoglycémie) dans le sang
•
Diarrhées (selles liquides, souples ou molles), vomissements, nausées, constipation, douleur à
l’estomac
•
Eruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons
•
Sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, œdème (gonflement)
•
Diminution de l’appétit
•
Maux de tête
•
Souffle court (dyspnée), toux
145
•
Douleur dans les muscles, les os (douleur musculosquelettique) et les articulations (arthralgie)
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
•
Infection grave du poumon (pneumonie), bronchite
•
Réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament incluant des réactions
allergiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital
•
Diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide,
transpiration et perte de poids), gonflement de la glande thyroïde
•
Inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements, sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes), sensations vertigineuses
•
Pression artérielle élevée (hypertension)
•
Inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire, caractérisée par une toux et des
difficultés à respirer), liquide autour des poumons
•
Inflammation des intestins (colite), aphtes et herpès labial (stomatite), sécheresse buccale
•
Changement de la couleur de la peau par plaques (vitiligo), peau sèche, rougeur de la peau,
perte inhabituelle ou affinement des cheveux, urticaire (éruption cutanée bosselée avec
démangeaisons)
•
Inflammation des articulations (arthrite)
•
Douleur, douleur thoracique
•
Vision trouble, sécheresse des yeux
•
Déshydratation, perte de poids
•
Accélération du rythme cardiaque
•
Insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
•
Augmentation de certains globules blancs
•
Diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées
au-dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite)
de l'hypophyse située à la base du cerveau, diabète
•
Augmentation des taux d’acide dans le sang
•
Atteinte des nerfs causant engourdissement et faiblesse (neuropathie), inflammation des nerfs
causée par l’organisme qui s’attaque lui-même, entraînant engourdissement, faiblesse,
picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune)
•
Inflammation du muscle cardiaque
•
Inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur)
•
Inflammation de l’enveloppe du cœur et accumulation de liquide autour du cœur (affections du
péricarde), rythme cardiaque anormal, changement du rythme ou de la fréquence des battements
cardiaques
•
Liquide dans les poumons
•
Inflammation du pancréas (pancréatite), inflammation de l’estomac (gastrite)
•
Inflammation du foie (hépatite), blocage des voies biliaires
•
Maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées
(psoriasis) ; maladie de la peau du visage où le nez et les joues sont inhabituellement rouges
(rosacée), affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent accompagnées de
démangeaisons, similaires à l'éruption cutanée de la rougeole, atteignant d’abord les membres et
parfois le visage et le reste du corps (érythème polymorphe)
•
Inflammation des muscles provoquant une douleur ou une raideur (pseudo-polyarthrite
rhizomélique)
•
Maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Maladie causant l'inflammation ou l'augmentation de taille d'un ganglion lymphatique
(lymphadénite de Kikuchi)
146
Acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
Inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain-Barré), perte de la gaine protectrice autour des nerfs
(démyélinisation), un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement
(syndrome myasthénique)
Inflammation du cerveau
Inflammation non infectieuse temporaire et réversible des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
Diminution de l’activité de la glande parathyroïde
Maladie inflammatoire des vaisseaux sanguins
Ulcère de l’intestin grêle
Desquamation de la peau, sévère et potentiellement mortelle (nécrolyse épidermique toxique ou
syndrome de Stevens-Johnson)
Maladie dans laquelle le système immunitaire s’attaque aux glandes productrices de sécrétions
humides du corps, telles que les glandes lacrymales et salivaires (syndrome de Sjögren),
courbatures, sensibilité ou faiblesse musculaire, non liées à l’exercice physique (myopathie),
inflammation des muscles (myosite), raideur dans les muscles et les articulations, spasme
musculaire (rhabdomyolyse)
Inflammation du rein
Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l’abdomen
Autres effets indésirables qui ont été rapportés à une fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) :
Rejet d’une greffe d’organe solide
Un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé
par des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium
dans le sang (syndrome de lyse tumorale)
Un trouble inflammatoire (très probablement d’origine auto-immune) affectant les yeux, la peau
et les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada)
Modifications de la peau et / ou des parties génitales associées à un dessèchement, à
l'amincissement, aux démangeaisons et à la douleur (lichen scléro-atrophique ou autres formes
de lichen)
Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant
contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes, pouvant causer divers symptômes
(appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec OPDIVO en association à d’autres
médicaments anticancéreux
(la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent varier avec
l’association de médicaments anticancéreux administrée) :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
•
Infections des voies respiratoires supérieures, infection grave du poumon (pneumonie)
•
Diminution du nombre des globules rouges (transportant l’oxygène), des globules blancs
(importants pour combattre les infections) ou des plaquettes (cellules aidant à la coagulation du
sang)
•
Diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l’activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide,
de la transpiration et une perte de poids), taux de sucre élevés (hyperglycémie) ou faibles
(hypoglycémie) dans le sang
•
Diminution de l’appétit, perte de poids, réduction du taux d’albumine dans le sang, altération du
goût
•
Inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements, sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes), maux de tête, sensation vertigineuse
•
Pression artérielle élevée (hypertension)
147
•
•
•
•
•
•
•
Son de la voix anormal (dysphonie)
Essoufflement (dyspnée), toux
Inflammation des intestins (colite), diarrhées (selles liquides, souples ou molles), constipation,
vomissements, nausées, douleur de l’estomac, aphtes et herpès labial (stomatite)
Eruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons, douleur des mains ou de la plante des
pieds, éruption cutanée ou rougeur de la peau, peau sèche, picotements et sensibilité évoluant
vers une rougeur symétrique, gonflement et douleur principalement de la paume de la main et de
la plante du pied (syndrome d'érythrodysaesthésie palmo-plantaire)
Douleur dans les articulations (arthralgie), douleurs dans les muscles et les os (douleurs
musculo-squelettiques), spasmes musculaires
Excès de protéines dans les urines
Sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, œdème (gonflement)
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
•
Bronchite, inflammation de l’œil (conjonctivite)
•
Augmentation de certains globules blancs, diminution des neutrophiles avec fièvre
•
Réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament
•
Diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées
au-dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite)
de l'hypophyse située à la base du cerveau, gonflement de la glande thyroïde, diabète
•
Déshydratation, réduction du taux de phosphates dans le sang
•
Sensation d’engourdissements et picotements (paresthésies), bruit permanent dans l’oreille
même lorsqu’il n’y a pas de bruit extérieur (acouphènes)
•
Inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur), vision trouble, sécheresse des yeux
•
Accélération du rythme cardiaque, rythme cardiaque anormal, inflammation du muscle
cardiaque
•
Formation d’un caillot de sang dans un vaisseau sanguin (thrombose)
•
Inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire, caractérisée par une toux et des
difficultés à respirer), liquide autour des poumons, caillots sanguins, saignements du nez
•
Inflammation du pancréas (pancréatite), sécheresse buccale, inflammation de l’estomac
(gastrite), douleur buccale, hémorroïdes (amas)
•
Inflammation du foie
•
Changement de la couleur de la peau par plaques (incluant vitiligo), rougeur de la peau, perte
inhabituelle ou affinement des cheveux, changement de la couleur des cheveux, urticaire
(démangeaisons), décoloration ou assombrissement anormal de la peau (hyperpigmentation
cutanée)
•
Inflammation des articulations (arthrite), faiblesse musculaire, douleurs musculaires
•
Insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
•
Douleur, douleur thoracique, frissons
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
•
Inflammation non infectieuse, temporaire et réversible, des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
•
Maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
•
Augmentation des taux d’acide dans le sang
•
Acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
•
Diminution de l’activité de la glande parathyroïde
•
Inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain-Barré) ; atteinte des nerfs causant engourdissement et
faiblesse (polyneuropathie) ; inflammation des nerfs ; pied tombant (paralysie du nerf
péronier) ; inflammation des nerfs causée par l'attaque du corps contre lui-même, et causant
engourdissement, faiblesse, picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune) ;
faiblesse et fatigue musculaire sans atrophie (myasthénie grave ou syndrome myasthénique)
•
Inflammation du cerveau
148
•
•
•
•
•
•
•
Modification du rythme ou de la fréquence des battements cardiaques, ralentissement du pouls
Perforation intestinale, inflammation du duodénum, sensation de brûlure ou douleur au niveau
de la langue (glossodynie)
Maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées
(psoriasis), affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent accompagnées de
démangeaisons, similaires à l’éruption cutanée de la rougeole, atteignant d’abord les membres et
parfois le visage et le reste du corps (érythème polymorphe)
Desquamation cutanée sévère et pouvant être fatale (syndrome de Stevens-Johnson)
Maladie chronique des articulations (spondyloarthropathie), maladie dans laquelle le système
immunitaire attaque les glandes productrices de sécrétions humides du corps, telles que les
larmes et la salive (syndrome de Sjögren), sensibilité ou faiblesse musculaire, non liées à
l’exercice physique (myopathie), inflammation des muscles (myosite), raideur dans les muscles
et les articulations, spasme musculaire (rhabdomyolyse), inflammation des muscles causant de
la douleur ou de la raideur (pseudopolyarthrite rhizomélique), lésions osseuses de la mâchoire,
communication anormale entre deux parties du corps, par exemple entre un organe ou un
vaisseau sanguin et une autre structure (fistule)
Inflammation du rein
Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l’abdomen
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Desquamation de la peau, sévère et potentiellement mortelle (nécrolyse épidermique toxique)
Autres effets indésirables ayant été rapportés avec une fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) :
Le rejet d’une greffe d’organe solide
Un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé
par des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium
dans le sang (syndrome de lyse tumorale)
Un trouble inflammatoire (très probablement d’origine auto-immune) affectant les yeux, la peau
et les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada)
Inflammation de l’enveloppe du cœur et accumulation de liquide autour du cœur (affections du
péricarde)
Modifications de la peau et / ou des parties génitales associées à un dessèchement, à
l'amincissement, aux démangeaisons et à la douleur (lichen scléro-atrophique ou autres formes
de lichen)
Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant
contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes, pouvant causer divers symptômes
(appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire)
Prévenez immédiatement votre médecin,
si vous présentez l’un des effets indésirables listés ci-
dessus. N’essayez pas de traiter vous-même ces symptômes avec d’autres médicaments.
Modifications des résultats des examens biologiques
OPDIVO seul ou en association peut provoquer des modifications des résultats des examens
biologiques effectués par votre médecin, dont :
•
Anomalies des paramètres de la fonction hépatique (augmentation du taux d'enzymes hépatiques
dans votre sang : aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-
glutamyltransférase, ou phosphatase alcaline ; augmentation du taux sanguin de la bilirubine (un
produit de dégradation))
•
Anomalies des paramètres de la fonction rénale (augmentation du taux de créatinine dans votre
sang)
•
Augmentation du taux de l'enzyme qui dégrade les graisses, et des enzymes qui dégradent
l'amidon
149
•
•
•
•
•
Augmentation ou diminution de la quantité de calcium ou de potassium
Augmentation ou diminution des taux sanguins de magnésium ou de sodium
Augmentation de la quantité de thyréostimuline
Augmentation des triglycérides dans le sang
Augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à votre médecin.
Ceci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V.
En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver OPDIVO
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
Ne pas conserver la fraction non utilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout
produit non utilisé ou déchet doit être éliminé en accord avec la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient OPDIVO
•
La substance active est le nivolumab.
Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon contient 40 mg (dans 4 mL), 100 mg (dans 10 mL), 120 mg (dans 12 mL) ou 240 mg
(dans 24 mL) de nivolumab.
•
Les autres composants sont: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium (voir rubrique 2
"OPDIVO contient du sodium"), mannitol (E421), acide pentétique, polysorbate 80 (E433),
hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Qu’est ce qu'OPDIVO et contenu de l’emballage extérieur
OPDIVO solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) est un liquide clair à opalescent,
incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères.
Ce médicament est disponible en boîte contenant 1 flacon de 4 mL, 1 flacon de 10 mL, 1 flacon de
12 mL ou 1 flacon de 24 mL.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
150
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
Swords Laboratories Unlimited Compagny t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Préparation et administration d'OPDIVO
La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques
de préparation, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
Calcul de la dose
Plus d’un flacon de solution à diluer d’OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale au
patient.
Nivolumab en monothérapie :
La dose prescrite au patient est de 240 mg ou 480 mg administrés indépendamment du poids, en
fonction de l’indication.
Nivolumab en association à l’ipilimumab :
La
dose prescrite
au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose
totale à administrer.
•
•
La
dose totale de nivolumab
en mg = le poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Le
volume de solution à diluer d'OPDIVO
pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg
divisée par 10 (la concentration de la solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/mL).
151
Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le mésothéliome pleural malin :
La dose prescrite au patient est de 360 mg, indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le cancer de l’œsophage avancé :
La dose prescrite au patient peut être soit basée sur le poids du patient (3 mg/kg), soit de 360 mg
administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans le cancer de l’œsophage avancé :
La dose prescrite au patient est de 240 mg ou 480 mg administrés indépendamment du poids du
patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans l’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-
gastrique ou de l’œsophage :
La dose prescrite au patient est de 360 mg, ou 240 mg administrés indépendamment du poids du
patient.
Nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie :
La dose prescrite au patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association au cabozantinib :
La dose prescrite au patient de nivolumab est de 240 mg ou 480 mg indépendamment du poids du
patient.
Préparation de la perfusion:
S’assurer d'opérer dans des conditions aseptiques
lorsque vous préparez la perfusion.
OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit:
•
sans dilution,
après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée ;
ou
•
après dilution,
selon les instructions suivantes :
•
la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL.
•
le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant moins
de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par kilogramme de
poids du patient.
La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec :
•
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou
•
une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)
ETAPE 1
•
Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer
d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter
le flacon si la solution
est trouble, d’une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques
particules translucides à blanches.
•
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de
volume approprié.
ETAPE 2
•
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un
récipient pour perfusion (PVC ou polyoléfine).
•
Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
152
•
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)
ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.
Administration
La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la
perfusion d'OPDIVO
par voie intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes, en fonction de
la posologie.
La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
La perfusion d'OPDIVO est compatible avec :
•
Les poches en PVC
•
Les poches en polyoléfine
•
Les flacons en verre
•
Les sets de perfusion en PVC
•
Les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone et tailles de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.
Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
Conditions de stockage et durée de conservation
Flacon non ouvert
OPDIVO doit être
conservé au réfrigérateur
(entre 2°C et 8°C). Les flacons doivent être conservés
dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière. OPDIVO ne doit pas être congelé.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
N’utilisez pas OPDIVO après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Perfusion d'OPDIVO
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation, depuis le moment de la préparation, a été
démontrée comme suit (les délais incluent la période d’administration) :
Stabilité chimique et physique en cours d’utilisation
Conservation entre
Conservation à température
2ºC et 8ºC à l’abri de ambiante (≤ 25°C) et à la
la lumière
lumière
24 heures
30 jours
(sur un total de 30 jours de
conservation)
8 heures
7 jours
(sur un total de 7 jours de
conservation)
Préparation de la perfusion
Non diluée ou diluée dans une
solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9%)
Diluée dans une solution
injectable de glucose à 50 mg/mL
(5%)
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée
immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les
conditions de conservation après dilution et jusqu’à l’utilisation sont sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total
de 7 jours de conservation) à température ambiante (≤ 25°C). Une manipulation aseptique doit être
assurée durant la préparation de la perfusion.
153
Elimination
Ne pas conserver toute fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue d'une réutilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
154
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
155
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSURs concernant le nivolumab, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Le PRAC a accepté de mettre à jour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) rubrique 4.8
afin de déplacer les effets indésirables « lymphopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie et
anémie » depuis « Investigations » vers « Affections hématologiques et du système lymphatique », et
de déplacer les effets indésirables « hyperglycémie, hypoglycémie et diminution du poids » depuis
« Investigations » vers « Troubles du métabolisme et de la nutrition ». De plus, afin d’assurer une
information complète des patients sur la définition d’une acidocétose diabétique (ACD) et les signes
particuliers auxquels il faut être attentif, le risque d’ACD et les symptômes pertinents doivent être
mentionnés dans la notice.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au nivolumab, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le nivolumab demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
156
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de nivolumab.
Un flacon de 4 mL contient 40 mg de nivolumab.
Un flacon de 10 mL contient 100 mg de nivolumab.
Un flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Un flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab.
Nivolumab est produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN
recombinant.
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution à diluer contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).
Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le
pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolarité approximativement de 340 mOsm/kg.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mélanome
OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l'ipilimumab dans le traitement des patients
adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de
la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les
patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un
mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une
résection complète (voir rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de
platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à
petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l'EGFR,
ni la translocation ALK.
OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d'un mésothéliome pleural malin non résécable.
Carcinome à cellules rénales (CCR)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à
cellules rénales avancé après un traitement antérieur.
OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir
rubrique 5.1).
OPDIVO est indiqué en association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients
adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1).
Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome
de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA)
et un traitement par brentuximab vedotin.
Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une
chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1).
Carcinome urothélial
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome
urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d'une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine.
Traitement adjuvant du carcinome urothélial
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints de
carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète,
dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil 1% (voir rubrique 5.1).
Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN
(dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)
OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des
mésappariements de l'ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure
de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (voir rubrique 5.1).
intraveineuse de nivolumab en monothérapie
Indication*
Dose recommandée et temps de perfusion
Mélanome (avancé ou
traitement adjuvant)
Carcinome à cellules rénales
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
Carcinome urothélial infiltrant
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
le muscle (CUIM) (traitement
adjuvant)
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
Cancer de l'oesophage ou de la
480 mg toutes les 4 semaines pendant 30 minutes les
jonction oeso-gastrique
16 premières semaines, suivi de 480 mg toutes les
(traitement adjuvant)
4 semaines pendant 30 minutes
Cancer bronchique non à petites
cellules
Lymphome de Hodgkin
classique
Cancer épidermoïde de la tête et 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
du cou
Carcinome urothélial
Carcinome épidermoïde de
l'oesophage
* Conformément à l'indication en monothérapie en rubrique 4.1.
S'il est nécessaire de faire passer des patients atteints de mélanome, de CCR, de CO, de CJOG ou de
CUIM (traitement ajuvant) du schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines au schéma
posologique à 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 480 mg doit être administrée
deux semaines après la dernière dose à 240 mg. A l'inverse, s'il est nécessaire de faire passer des
patients du schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 240 mg
toutes les 2 semaines, la première dose à 240 mg doit être administrée quatre semaines après la
dernière dose à 480 mg.
OPDIVO en association à l'ipilimumab
Mélanome
La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab,
administrée en perfusion intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est
ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par
voie intraveineuse,
soit à 240 mg toutes les 2 semaines,
soit à 480 mg toutes les 4 semaines, comme
présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être
administrée :
· 3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
· 6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.
de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le mélanome
Phase en association,
toutes les 3 semaines
Phase en monothérapie
pour 4 cycles
d'administration
1 mg/kg pendant
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes - ou
Nivolumab
30 minutes
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
3 mg/kg pendant
Ipilimumab
-
30 minutes
Mésothéliome pleural malin
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab administrée par voie intraveineuse pendant
30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à 24 mois
chez les patients sans progression de la maladie.
Carcinome à cellules rénales (CCR) et cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H
La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab,
administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite
suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie
intraveineuse
soit à 240 mg toutes les 2 semaines
soit à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR
uniquement), comme présenté dans le Tableau 3. Pour la phase en monothérapie, la première dose de
nivolumab doit être administrée :
3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas
d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement).
Tableau 3 :
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie
intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CCR et le CRC
dMMR ou MSI-H
Phase en association,
toutes les 3 semaines
Phase de monothérapie
pour 4 cycles
d'administration
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
3 mg/kg pendant
Nivolumab
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
30 minutes
(CCR uniquement)
1 mg/kg pendant
Ipilimumab
-
30 minutes
Carcinome épidermoïde de l'oesophage
La dose recommandée est soit de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 360 mg de
nivolumab toutes les 3 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes, en association
avec 1 mg/kg d'ipilimumab administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les
6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
OPDIVO en association au cabozantinib
Carcinome à cellules rénales
La dose recommandée de nivolumab, administré par voie intraveineuse, est
soit de 240 mg toutes les
2 semaines,
soit de 480 mg toutes les 4 semaines, en association avec 40 mg de cabozantinib
administré par voie orale une fois par jour.
Tableau 4 :
Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie
intraveineuse de nivolumab en association au cabozantinib par voie orale dans le
CCR
Phase d'association
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
Nivolumab
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Cabozantinib
40 mg une fois par jour
OPDIVO en association à l'ipilimumab et la chimiothérapie
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse
pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab, administré par
voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines, et une chimiothérapie à base de sels de
platine administrée toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, le traitement est poursuivi
à la dose de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, en
association avec 1 mg/kg d'ipilimumab toutes les 6 semaines. Le traitement est recommandé jusqu'à
progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression
de la maladie.
OPDIVO en association à une chimiothérapie
Carcinome épidermoïde de l'oesophage
La dose recommandée de nivolumab est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les
4 semaines administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association à une chimiothérapie
combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine (voir rubrique 5.1). Le traitement par
nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à
24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction oeso-gastrique ou de l'oesophage
La dose recommandée est de 360 mg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse
pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de
sels de platine, administrés toutes les 3 semaines
ou 240 mg de nivolumab, administrée par voie
intraveineuse pendant 30 minutes, en association à une chimiothérapie combinée à base de
fluoropyrimidine et de sels de platine, administrés toutes les 2 semaines (voir rubrique 5.1). Le
traitement par nivolumab est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou
jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.
Durée du traitement
Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l'ipilimumab ou à
d'autres agents thérapeutiques, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à
ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement (et jusqu'à la durée maximale du traitement si
celle-ci est spécifiée pour l'indication).
Pour le traitement en adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois.
Lorsqu'OPDIVO est administré en association au cabozantinib, le traitement par OPDIVO doit être
poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients
sans progression de la maladie. Le traitement par cabozantinib doit être poursuivi jusqu'à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour plus d'informations, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) du cabozantinib.
Tableau 5 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en
association
Effet indésirable
Sévérité
Modification de traitement
d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes,
Pneumopathie
l'amélioration des anomalies
inflammatoire
radiographiques, et la fin du traitement
d'origine
par corticoïdes
immunologique
Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Arrêt définitif du traitement
Diarrhée ou colite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est
avéré nécessaire
Colite d'origine
Diarrhée ou colite de Grade 3
immunologique
-
OPDIVO en monothérapie
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes
-
OPDIVO+ipilimumaba
Arrêt définitif du traitement
Diarrhée ou colite de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Hépatite d'origine
Elévation de Grade 2 des aspartate
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au
immunologique
aminotransférases (ASAT), des alanine
retour des valeurs biologiques aux
aminotransférases (ALAT), ou de la
valeurs initiales et jusqu'à la fin du
NOTE : chez les
bilirubine totale.
traitement par corticoïdes, s'il s'est
patients atteints de
avéré nécessaire
CCR traités
par
OPDIVO en
association au
Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT,
Arrêt définitif du traitement
cabozantinib et
ALAT, ou de la bilirubine totale
présentant une
élévation enzyme
hépatiques, voir les
recommandations de
dose présentées à la
suite de ce tableau.
association
Elévation de la créatininémie
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au
Néphrite et
de Grade 2 ou 3
retour de la créatininémie à la valeur
dysfonction rénale
initiale et jusqu'à la fin du traitement
d'origine
par corticoïdes
immunologique
Elévation de la créatininémie de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
hypophysite symptomatiques de
résolution des symptômes et la fin du
Grade 2 ou 3,
traitement par corticoïdes (s'il s'est
Endocrinopathies
Insuffisance surrénalienne de Grade 2
avéré nécessaire pour les symptômes
d'origine
Diabète de Grade 3
d'une inflammation aiguë). Le
immunologique
traitement doit être maintenu en cas de
traitement substitutif hormonalb tant
qu'il n'y a pas de présence de
symptômes
Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4
Diabète de Grade 4
Eruption cutanée de Grade 3
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
Effets indésirables
traitement par corticoïdes
cutanés d'origine
immunologique
Eruption cutanée de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou
Arrêt définitif du traitement (voir
nécrolyse épidermique toxique (NET)
rubrique 4.4)
Myocardite de Grade 2
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
Myocardite d'origine
traitement par corticoïdes c
immunologique
Myocardite de Grade 3 ou 4
Arrêt définitif du traitement
Grade 3 (première apparition)
Suspendre la(les) dose(s)
Autres effets
Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
Arrêt définitif du traitement
indésirables d'origine
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
immunologique
modification de traitement ; impossibilité
de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg
de prednisone ou équivalent par jour
Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en
association, il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d'une diarrhée ou
d'une colite de Grade 3.
b
La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4.
c
La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab,
chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas
connue.
OPDIVO en monothérapie ou en association à d'autres agents thérapeutiques doit être définitivement
arrêté en cas de :
· Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
· Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.
Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les
risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).
·
Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 3 fois la LSN mais 10 fois la LSN sans augmentation
concomitante du taux de la bilirubine totale 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent
être suspendus jusqu'à ce que la sévérité de l'effet indésirable atteigne un Grade 0-1. Une
corticothérapie peut être envisagée. Après amélioration, la reprise d'un seul traitement ou la
reprise des deux traitements peut être envisagée. Si le traitement par cabozantinib est repris, se
référer au RCP du cabozantinib.
·
Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec augmentation
concomitante du taux de la bilirubine totale 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent
être interrompus de façon définitive et une corticothérapie peut être envisagée.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles d'OPDIVO en monothérapie ou en association à l'ipilimumab
sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés ( 65 ans) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique
n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir
rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop
limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Insuffisance hépatique
Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions
dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale
[LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux
des ASAT).
Mode d'administration
OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en
perfusion intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes en fonction de la posologie (voir
· patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement
systémique par corticoïdes ( 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament
immunosuppresseur,
· patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l'exception de patients ayant subi une
intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection
neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant
antérieur par interféron 6 mois avant la randomisation),
· patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou
anti CTLA-4 (notamment l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant
spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T),
· sujets de moins de 18 ans.
Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement de première ligne du CBNPC
Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse
symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des
métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une
maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations
ALK, ont été exclus de l'étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir
rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients âgées ( 75 ans) sont limitées (voir
rubrique 5.1). Chez ces patients, nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie doit
être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Traitement du CBNPC après chimiothérapie antérieure
Les patients présentant un score de performance initial 2, des métastases cérébrales actives, une
pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients
qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des
études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients avec un
score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique 5.1). En
l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d'une pneumopathie
interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu
des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être
utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au
cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant
d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou
une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans
les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs
associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus
agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique 5.1).
Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la
tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des
conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à
moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les
3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement de
première ligne du MPM (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab en
association à l'ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation
attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Carcinome à cellules rénales
Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab
Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou
des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais
cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir
rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à
l'ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du
bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Nivolumab en association au cabozantinib
Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune, ou des conditions
médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant
sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données,
le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations,
après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Nivolumab en monothérapie
Infections et infestations
Très fréquent
infection des voies aériennes supérieures
Fréquent
pneumoniea, bronchite
Rare
méningite aseptique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare
lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
lymphopénieb, anémieb,j, leucopénieb, neutropéniea,b, thrombocytopénieb
Peu fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose hémophagocytaire
indéterminée
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la perfusionc, hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique)c
Peu fréquent
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d'organe solideg
indéterminée
Affections endocriniennes
Fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite
Peu fréquent
insuffisance surrénaliennek, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré
Rare
acidocétose diabétique, hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit, hyperglycémieb,c, hypoglycémieb
Fréquent
déshydratation, perte de poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse tumoraleh
indéterminée
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalée
Fréquent
neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
Peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et
abducens)
Rare
syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique,
encéphalitea,c,l
Affections oculaires
Fréquent
vision trouble, sécheresse oculaire
Peu fréquent
uvéite
Fréquence
syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradag
indéterminée
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie, fibrillation auriculaire
Peu fréquent
myocarditea,e, affections du péricardei, arythmie (incluant arythmie ventriculaire)
Affections vasculaires
Fréquent
hypertension
Rare
vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dyspnéea, toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoirea,c, épanchement pleural
Peu fréquent
infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissements, nausée, douleurs abdominales, constipation
Fréquent
colitea, stomatite, sécheresse buccale
Peu fréquent
pancréatite, gastrite
Rare
ulcère duodénal
hépatitec, cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanéed, prurit
Fréquent
vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie, urticaire
Peu fréquent
psoriasis, rosacée, érythème polymorphe
Rare
nécrolyse épidermique toxiquea,e, syndrome de Stevens-Johnsona
Fréquence
lichen scléro-atrophiqueh, autres formes de lichen
indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-squelettiquef, arthralgie
Fréquent
arthrite
Peu fréquent
pseudopolyarthrite rhizomélique
Rare
syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a,
rhabdomyolysea,e
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale (incluant insuffisance rénale aiguë)a,c
Rare
néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuseh
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent fatigue, fièvre, oedèmem
Fréquent
douleur, douleur thoracique
Investigationsb
Très fréquent
augmentation du taux d'ASAT, hyponatrémie, hypoalbuminémie, augmentation
du taux des phosphatases alcalines, augmentation du taux de créatinine,
augmentation du taux d'ALAT, augmentation de la lipase, hyperkaliémie,
augmentation de l'amylase, hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie,
hypercalcémie
Fréquent
augmentation du taux de bilirubine totale, hypernatrémie, hypermagnésémie
Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 6 peuvent ne pas être attribuables en totalité à
nivolumab seul mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente.
a
Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
b
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables
sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c
Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en
cours.
d
Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
vésiculaire, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite
atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
e
Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur
l'exposition dans l'ensemble du programme.
f
Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur
de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, myalgie
intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.
g
Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4).
h
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
i
Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique,
tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
j
Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-
immune, la diminution du taux d'hémoglobine, l'anémie ferriprive et la diminution du nombre de
globules rouges.
k
Inclut insuffisance surrénalienne, insuffisance corticosurrénalienne aigüe et insuffisance
corticosurrénalienne secondaire
l
Inclut encéphalite et encéphalite limbique
m
OEdème est un terme composite incluant oedème généralisé, oedème périphérique, gonflement périphérique
et gonflement.
Nivolumab 1 mg/kg en
Nivolumab 3 mg/kg en Nivolumab 3 mg/kg en
association à
association à
association à
l'ipilimumab 3 mg/kg
l'ipilimumab 1 mg/kg
l'ipilimumab 1 mg/kg
dans le mélanome
dans le CCR et le CRC dans le CEO et le
dMMR ou MSI-H
MPM
Infections et infestations
Très fréquent
infection des voies
pneumoniec
aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie, infection
pneumonie, bronchite,
infection des voies
des voies aériennes
conjonctivite
aériennes supérieures
supérieures
Peu Fréquent
bronchite
méningite aseptique
Fréquence
méningite aseptiqueg
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
lymphopénieb,
lymphopénieb,
anémieb,c,j,
leucopénieb,
leucopénieb,
lymphopénieb,
neutropénieb,
neutropénieb,c,
thrombocytopénieb
thrombocytopénieb,
thrombocytopénieb,
anémieb,j
anémieb,j
Fréquent
éosinophilie
neutropénieb,c,
leucopénieb
Peu Fréquent
éosinophilie
Fréquence
lymphohistiocytose
lymphohistiocytose
indéterminée
hémophagocytaire
hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la
réaction liée à la
réaction liée à la
perfusion,
perfusion,
perfusion,
hypersensibilité
hypersensibilité
hypersensibilité
Peu fréquent
sarcoïdose
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe d'organe
indéterminée
solideg
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
hypothyroïdie,
hypothyroïdie
hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance
insuffisance
hyperthyroïdie,
surrénalienne,
surrénaliennec,
insuffisance
hypopituitarisme,
hypophysitec, thyroïdite, surrénaliennec,
hypophysite,
diabète sucréc
hypopituitarisme,
hyperthyroïdie,
hypophysite, diabète
thyroïdite
sucré, thyroïdite
Peu fréquent
acidocétose diabétiquec,
acidocétose diabétiquec,
diabète sucréc
hypopituitarisme
Fréquence
hypoparathyroïdieg
hypoparathyroïdieg
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit,
diminution de l'appétit,
diminution de l'appétit,
hyperglycémieb,c,
hyperglycémieb,c,
hyperglycémieb,c,
hypoglycémieb
hypoglycémieb
hypoglycémieb
Fréquent
déshydratation, perte de
déshydratation, perte de
poids
poids
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence
syndrome de lyse
indéterminée
tumoraleh
céphalée
céphalée, sensation
vertigineuse
Fréquent
neuropathie
neuropathie
périphérique, sensation
périphérique
vertigineuse
Peu fréquent
syndrome de Guillain-
polyneuropathie,
encéphalite
Barré, polyneuropathie,
neuropathie auto-
névrite, paralysie du nerf immune (incluant
péronier, neuropathie
parésie des nerfs facial
auto-immune (incluant
et abducens),
parésie des nerfs facial
myasthénie gravec,
et abducens),
encéphalite
encéphalitec
Affections oculaires
Fréquent
uvéite, vision trouble
vision trouble
Peu fréquent
uvéite
uvéite
Fréquence
syndrome de Vogt-
indéterminée
Koyanagi-Haradag
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
tachycardie
Peu fréquent
arythmie (incluant
arythmie (incluant
myocardite
arythmie ventriculaire)a, arythmie ventriculaire),
fibrillation auriculaire,
myocarditec
myocarditea,e
Fréquence
affections du péricardei
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dyspnée
dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie
pneumopathie
pneumopathie
inflammatoirea,c,
inflammatoire,
inflammatoirea,c
embolie pulmonairea,
épanchement pleural
toux
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
colitea, diarrhée,
diarrhée, vomissements, diarrhée, nausée,
vomissements, nausée,
nausée, douleurs
constipation
douleurs abdominales
abdominales,
constipation
Fréquent
stomatite, pancréatite,
colite, stomatite,
colite, pancréatite
constipation, sécheresse
pancréatite, sécheresse
buccale
buccale, gastrite
Peu fréquent
perforation intestinalea,
gastrite, duodénite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatitec
hépatitec
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanéed, prurit
éruption cutanéed, prurit, éruption cutanéed, prurit
peau sèche
vitiligo, peau sèche,
érythème, alopécie,
érythème, alopécie,
urticaire
urticaire
Peu fréquent
psoriasis
syndrome de Stevens-
Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe,
psoriasis
Rare
nécrolyse épidermique
toxiquea,e, syndrome de
Stevens-Johnsone
Fréquence
lichen scléro-atrophique, lichen scléro-atrophique, lichen scléro-atrophique,
indéterminée
autres formes de lichen
autres formes de lichen
autres formes de lichen
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
arthralgie
douleur musculo-
douleur musculo-
squelettiquef, arthralgie
squelettiquef
Fréquent
douleur musculo-
arthrite, spasmes
arthrite
squelettiquef
musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent
spondyloarthropathie,
pseudopolyarthrite
myosite
syndrome de Sjögren,
rhizomélique, myosite
arthrite, myopathie,
(notamment
myosite (notamment
polymyosite),
polymyosite)a,d,
rhabdomyolyse
rhabdomyolysea,e
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
insuffisance rénale
insuffisance rénale
(incluant insuffisance
(incluant insuffisance
(incluant insuffisance
rénale aiguë)a,c
rénale aiguë)c
rénale aiguë)
Peu fréquent
néphrite tubulo-
néphrite tubulo-
cystite non infectieuseh
interstitielle, cystite non
interstitielle, cystite non
infectieuseh
infectieuseh
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, fièvre
fatigue, fièvre, oedème
fatigue, fièvre
(incluant oedème
périphérique)
Fréquent
oedème (incluant oedème douleur, douleur
périphérique), douleur
thoracique, frissons
Peu fréquent
douleur thoracique
Investigationsb
augmentation du taux
augmentation du taux
hyponatrémiec,
d'ASAT, augmentation
d'ASAT, augmentation
augmentation du taux
du taux d'ALAT,
du taux d'ALAT,
d'ASAT, augmentation
augmentation du taux de augmentation du taux de du taux d'ALAT,
bilirubine totale,
bilirubine totale,
augmentation du taux de
augmentation du taux de augmentation du taux de phosphatases alcalines,
phosphatases alcalines,
phosphatases alcalines,
hypocalcémie,
augmentation de la
augmentation de la
hyperkaliémie,
lipase, augmentation de
lipase, augmentation de
hypomagnésémie,
l'amylase, augmentation
l'amylase, augmentation augmentation du taux de
du taux de créatinine,
du taux de créatinine,
créatinine,
hypocalcémie,
hypercalcémie,
hypokaliémie,
hyperkaliémie,
hypocalcémie,
hypercalcémie,
hypokaliémie,
hyperkaliémie,
augmentation du taux de
hypomagnésémie,
hypokaliémie,
bilirubine totale,
hyponatrémie
hypomagnésémie,
augmentation de la
hyponatrémie
lipase, augmentation de
l'amylase
Fréquent
hypercalcémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie,
hypermagnésémie,
hypernatrémie
hypermagnésémie
hypernatrémie
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques
par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ;
anomalies des valeurs biologiques ».
c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
d Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire,
éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée
papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative,
dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite
exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
e Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition
dans l'ensemble du programme.
f Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de
type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur
des extrémités et douleur spinale.
g Événement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4)
h Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
i Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade
cardiaque, et syndrome de Dressler.
j Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-
immune.
Nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.2)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association, consulter le RCP des composants respectifs du
traitement en association, avant l'initiation du traitement.
Dans l'ensemble des données poolées concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg
toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1092),
avec un suivi minimum allant de 12,1à 20 mois, les effets indésirables les plus fréquents ( 10%) ont
été : nausée (53%), neuropathie périphérique (43%), fatigue (41%), diarrhée (37%), diminution de
l'appétit (35%), constipation (30%), vomissements (29%) stomatite (25%), douleurs abdominales
(23%), fièvre (19%), éruption cutanée (17%), douleurs musculosquelettiques (17%), toux (14%),
oedème (incluant oedème périphérique) (14%), hypoalbuminémie (13%), céphalées (10%). L'incidence
des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 76% pour nivolumab en association à une
chimiothérapie et de 62% pour la chimiothérapie seule, dont 1,4% de cas d'effets indésirables d'issue
Tableau 8 : Effets indésirables du nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques
Nivolumab en association à une
Nivolumab en association à l'ipilimumab
chimiothérapie
et à une chimiothérapie
Infections et infestations
Fréquent
infection des voies aériennes
conjonctivite, pneumonie, infection des
supérieures, pneumonieg
voies aériennes
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
neutropéniec, anémiec,d, leucopéniec, anémiec,d, thrombocytopéniec, leucopéniec,
lymphopéniec, thrombocytopéniec
lymphopéniec, neutropéniec
Fréquent
neutropénie fébrileg
neutropénie fébrile
Peu fréquent
éosinophilie
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité, réaction liée à la
réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
perfusion
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie
Fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne,
insuffisance surrénalienne
hypophysite, thyroïdite
Peu fréquent
hypopituitarisme, diabète sucréf
hypopituitarisme, hypoparathyroïdie
Rare
hypophysite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit,
diminution de l'appétit
hypoalbuminémie, hyperglycémiec,
hypoglycémiec
Fréquent
hypophosphatémie
déshydratation, hypoalbuminémie,
hypophosphatémie
Affections du système nerveux
Très fréquent
neuropathie périphérique, céphalées
paresthésie, sensation vertigineuse
neuropathie périphérique, sensation
vertigineuse
Peu fréquent
polyneuropathie, neuropathie auto-immune
(incluant parésie des nerfs facial et
abducens), encéphalite
Rare
syndrome de Guillain-Barré
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire, vision trouble
sécheresse oculaire
Peu fréquent
uvéite
vision trouble, épisclérite
Affections cardiaques
Fréquent
tachycardie
Peu fréquent
myocardite
tachycardie, fibrillation auriculaire,
bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent
thromboseg, hypertension
Peu fréquent
hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoiref, g,
pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux
dyspnée
Peu fréquent
épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhéeg, stomatite, vomissements,
nausée, diarrhée, vomissements
nausée, douleurs abdominales,
constipation
Fréquent
colitef, sécheresse buccale
constipation, stomatite, douleurs
abdominales, colite, sécheresse buccale,
pancréatite
Peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Peu fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
éruption cutanéea
éruption cutanéea, prurit
Fréquent
syndrome d'érythrodysesthésie
alopécie, peau sèche, érythème, urticaire
palmo-plantaire, prurit,
hyperpigmentation de la peau,
alopécie, peau sèche, érythème
Peu fréquent
psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson,
vitiligo
Fréquence
lichen scléro-atrophique, autres formes de
indéterminée
lichen
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleurs musculosquelettiquesb
Fréquent
arthralgie, faiblesse musculaire
douleur musculo-squelettiqueb, arthralgie,
arthrite
Peu fréquent
faiblesse musculaire, spasmes musculaires,
pseudopolyarthrite rhizomélique
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénalef, g
insuffisance rénale (incluant insuffisance
rénale aiguë)
Peu fréquent
cystite non infectieusee
néphrite, cystite non infectieusee
néphrite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, oedème (incluant
fatigue
oedème périphérique)
Fréquent
fièvre, oedème (incluant oedème
périphérique)
Peu fréquent
frissons, douleur thoracique
Investigations
Très fréquent
hypocalcémiec, augmentation du
augmentation du taux de phosphatases
taux des transaminasesc,
alcalinesc, augmentation du taux des
hyponatrémiec, augmentation de
transaminasesc, augmentation du taux de
l'amylase, hypomagnésémiec,
créatininec, augmentation de l'amylasec,
augmentation du taux de
augmentation de la lipasec, hypokaliémiec,
phosphatases alcalines,
hypomagnésémiec, hyponatrémiec
hypokaliémiec, augmentation du
taux de créatininec, augmentation de
la lipase, hyperkaliémiec,
augmentation du taux de bilirubine
totalec, hypernatrémiec,
Fréquent
hypercalcémiec, hypermagnésémiec
augmentation du taux de bilirubine totalec,
augmentation du taux de la thyréostimuline
Peu fréquent
augmentation du taux de gamma-
glutamyltransférase
a Éruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme,
éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, toxidermie et éruption cutanée exfoliative, éruption
cutanée nodulaire, éruption cutanée vésiculaire.
b Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de
type musculo-squelettique dans la poitrine, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités, douleur spinale
et inconfort musculosquelettique.
c Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques
par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés ;
anomalies des valeurs biologiques ».
d Anémie est un terme composite incluant l'anémie ferriprive et la diminution du taux d'hémoglobine.
e Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
f Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
g Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
Nivolumab en association au cabozantinib (voir rubrique 4.2)
Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, se référer au RCP du cabozantinib
avant l'initiation du traitement. Pour plus d'informations sur le profil de sécurité du cabozantinib
administré en monothérapie, se référer au RCP du cabozantinib.
CCR
Dans l'ensemble des données concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au
cabozantinib 40 mg une fois par jour dans le CCR (n = 320), avec un suivi minimum de 16,0 mois les
effets indésirables les plus fréquents ( 10%) ont été : diarrhée (64,7%), fatigue (51,3%), syndrome
d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0%), stomatite (38,8%), douleurs musculo-squelettiques
(37,5%), hypertension (37,2%), éruption cutanée (36,3%), hypothyroïdie (35,6%), diminution de
l'appétit (30,3%), nausée (28,8%), douleurs abdominales (25,0%), dysgueusie (23,8%), infection des
voies respiratoires supérieures (20,6%), toux (20,6%), prurit (20,6%), arthralgie (19,4%),
vomissements (18,4%), dysphonie (17,8%), céphalées (16,3%), dyspepsie (15,9%), vertiges (14,1%),
constipation (14,1%), fièvre (14,1%), oedème (13,4%), spasmes musculaires (12,2%), dyspnée
(11,6%), protéinurie (10,9%) et hyperthyroïdie (10,0%). La majorité des effets indésirables était
d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
infection des voies aériennes supérieures
Fréquent
pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
anémiee, thrombocytopéniee, leucopéniee, lymphopéniee, neutropéniee
Fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent
hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique)
Peu fréquent
réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance surrénalienne
Peu fréquent
hypophysite, thyroïdite
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de l'appétit, hypoglycémiee, hyperglycémiee, perte de poids
Fréquent
déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent
dysgueusie, vertiges, céphalées
Fréquent
neuropathies périphériques
Peu fréquent
encéphalite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent
acouphènes
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire, vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Affections cardiaques
Fréquent
fibrillation atriale, tachycardie
Peu fréquent
myocardite
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
thrombosea
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dysphonie, dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, épanchement pleural,
épistaxis
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, vomissements, nausée, constipation, stomatite, douleurs abdominales,
dyspepsie
Fréquent
colite, gastrite, douleur buccale, sécheresse buccale, hémorroïdes
Peu fréquent
pancréatite, perforation intestinaleb, glossodynie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
hépatite
Affections de la peau et du tissue sous-cutané
Très fréquent
syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanéec, prurit
Fréquent
alopécie, sécheresse cutanée, érythème, changement de la couleur des cheveux
Peu fréquent
psoriasis, urticaire
Indéterminée
lichen scléro-atrophique, autres formes de lichen
Affections musculo-squelettiques et systémique
Très fréquent
douleurs musculo-squelettiquesd, arthralgie, spasmes musculaires
Fréquent
arthrite
myopathie, osteonécrose de la mâchoire, fistule
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
protéinurie
Fréquent
insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë
Peu fréquent
néphrite
Rare
cystite non infectieusef
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, fièvre, oedème
Fréquent
douleur, douleur thoracique
Investigationse
Très fréquent
augmentation du taux de phosphatase alcaline, augmentation du taux d'ALAT,
augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de bilirubine totale,
augmentation du taux de créatinine, augmentation de l'amylase, augmentation de
la lipase, hypokaliémie, hypomagnesémie, hyponatrémie, hypocalcémie,
hypercalcémie, hypophosphatémie, hyperkaliémie, hypermagnesémie,
hypernatrémie
Fréquent
augmentation de la cholestérolémie, hypertriglycéridémie
Les effets indésirables présentés dans le Tableau 9 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab
seul mais peuvent être dus en partie à la maladie sous-jacente ou au médicament utilisé en association.
a
Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose de la veine
pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose des veines
profondes, thrombose de la veine pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombus veineux, thrombose
veineuses des membres.
b
Des cas d'issue fatale ont été rapportés.
c
Eruption cutanée est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite
allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée
érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée
maculopapulaire, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée
prurigineuse, et toxidermie.
d
Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse,
douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, douleur
du cou, douleur des extrémités, douleur spinale.
e
Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs
biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion (sauf pour les paramètres : augmentation de la
cholestérolémie et hypertriglycéridémie). Voir ci-dessous « Description des effets indésirables
sélectionnés ».
f
Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
Description des effets indésirables sélectionnés
Nivolumab ou nivolumab en association à d'autres agents thérapeutiques est associé à des effets
indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables
d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été
nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à
l'ipilimumab ou au cabozantinib que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Les Tableaux 10
et 11 présentent le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d'origine
immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En
outre, chez les patients qui ont présenté un événement, les Tableaux 10 et 11 présentent le pourcentage
des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou
équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de
ces effets indésirables sont décrites en rubrique 4.4.
Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou
nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en
monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab)
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
3 mg/kg ou
1 mg/kg en
3 mg/kg en
3 mg/kg en
240 mg en
association à
association à
association à
monothérapie
l'ipilimumab
l'ipilimumab
l'ipilimumab
%
3 mg/kg dans le 1 mg/kg dans le 1 mg/kg dans
mélanome
CCR et le CRC
le CEO et le
%
dMMR ou
MPM
MSI-H
%
%
Effet indésirable d'origine
immunologique entraînant
l'arrêt définitif
Pneumopathie inflammatoire
1,5
2,0
2,3
3,2
Colite
1,0
16
3,6
3,1
Hépatite
0,9
9
4,5
3,4
Néphrite et dysfonctionnement
0,3
1,1
1,4
1,0
rénal
Endocrinopathies
0,3
2,7
2,9
1,9
Peau
0,6
0,9
1,2
0,8
Hypersensibilité/Réaction à la
0,1
0
0
0,8
perfusion
Effet indésirable d'origine
immunologique nécessitant
des doses élevées de
corticoïdesa,b
Pneumopathie inflammatoire
65
63
58
52
Colite
14
46
24
28
Hépatite
20
46
36
33
Néphrite et dysfonctionnement
22
17
26
39
rénal
Endocrinopathies
6
27
24
13
Peau
4
7
8
9
Hypersensibilité/Réaction à la
18
6
12
16
perfusion
a
au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable
d'origine
immunologique
Tableau 11 :
Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou
nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en
association à d'autres agents thérapeutiques)
Nivolumab 240 mg ou Nivolumab 360 mg en Nivolumab 240 mg en
360 mg en association
association à
association au
à une chimiothérapie
l'ipilimumab 1 mg/kg
cabozantinib 40 mg
%
et à une
dans le CCR
chimiothérapie dans le
%
CBNPC
%
Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif
Pneumopathie
2,4
2,2
2,5
inflammatoire
Colite
2,5
4,2
2,5
1,1
3,4
4,1
Néphrite et
3,3
1,4
0,6
dysfonctionnement
rénal
Endocrinopathies
0,5
2,0
1,3
Peau
1,0
1,1
2,2
Hypersensibilité/Réacti
2,5
0,6
0
on à la perfusion
Effets indésirables d'origine immunologique nécessitant des doses élevées de corticoïdesa,b
Pneumopathie
59
68
56
inflammatoire
Colite
8
20
8
Hépatite
8
29
23
Néphrite et
10
24
9
dysfonctionnement
rénal
Endocrinopathies
6
8
4,2
Peau
6
10
8
Hypersensibilité/Réacti
24
29
0
on à la perfusion
a
au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b
la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable
d'origine
immunologique
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies
inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse et infiltration pulmonaire, était
de 3,6% (147/4122). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés
chez 0,9% (38/4122) et 1,8% (74/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été
rapportés chez 0,8% (32/4122) et <0,1% (1/4122) des patients, respectivement. Des cas de Grade 5 ont
été rapportés chez < 0,1% (2/4122) des patients dans ces études. Le délai médian de survenue était
de 14,4 semaines (de 0,7 à 85,1 semaines). La résolution est survenue chez 100 patients (68,0%) avec
un délai médian de résolution de 6,6 semaines (de 0,1+ à 109,1+ semaines) ; + indique une donnée
censurée.
Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le
mélanome, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles
diffuses, était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. Un des cas de
pneumopathies de Grade 3 s'est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de
survenue était de 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%)
avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR et
le CRC dMMR ou MSI-H, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des
pneumopathies interstitielles diffuses, était de 6,5% (43/666). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été
rapportés chez respectivement 3,3% (22/666) et 1,1% (7/666) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,7 mois (de 0,25 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 39 patients (90,7%)
avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,7 à 110,3+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CEO et
le MPM, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles
diffuses, était de 7,7% (48/622). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez
respectivement 3,7% (23/622), 1,3% (8/622) et 0,6% (4/622) des patients. Le délai médian de
survenue était de 2,7 mois (de 0,3 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 34 patients (70,8%)
avec un délai médian de résolution de 7,1 semaines (de 0,1+ à 149,3+ semaines).
patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le
mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions dans
cette population (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC
dMMR ou MSI-H sont limitées (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus
dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 5.1).
Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus
à un effet indésirable chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à
tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54% et 28% respectivement).
Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, les données chez les patients
âgés de 75 ans ou plus dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population
(voir rubrique 5.1).
Insuffisance hépatique ou rénale
Dans l'étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance
chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l'inclusion était comparable à celui
de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite
taille de l'échantillon dans les sous-groupes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients
doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets
indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués
anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1).
Code ATC : L01FF01.
Mécanisme d'action
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui
se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le
récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est
impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands
PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés
par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une
inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les
réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux
ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-
1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L'inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l'ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne
l'amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab
210
185
150
105
45
8
0
Dacarbazine
208
177
123
82
22
3
0
Nivolumab (événements : 50/210), médiane et IC 95% : N.A.
- - -- - - Dacarbazine (événements : 96/208), médiane et IC 95% : 10,84 (9,33 ; 12,09)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients
incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de
métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé
indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire
tumorale de 5% ou 10%).
Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle
manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Les résultats d'efficacité sont montrés dans le Tableau 12.
Résultats d'efficacité (CA209066)
nivolumab
dacarbazine
(n = 210)
(n = 208)
Survie globale
Evénements
50 (23,8%)
96 (46,2%)
Hazard ratio
0,42
IC 99,79%
(0,25 ; 0,73)
IC 95%
(0,30 ; 0,60)
p-value
< 0,0001
Médiane (IC 95%)
Non atteint
10,8 (9,33 ; 12,09)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
84,1 (78,3 ; 88,5)
71,8 (64,9 ; 77,6)
A 12 mois
72,9 (65,5 ; 78,9)
42,1 (33,0 ; 50,9)
Survie sans progression
Evénements
108 (51,4%)
163 (78,4%)
Hazard ratio
0,43
IC 95%
(0,34; 0,56)
p-value
< 0,0001
Médiane (IC 95%)
5,1 (3,48 ; 10,81)
2,2 (2,10 ; 2,40)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
48,0 (40,8 ; 54,9)
18,5 (13,1 ; 24,6)
A 12 mois
41,8 (34,0 ; 49,3)
NA
Réponse objective
84 (40,0%)
29 (13,9%)
(IC 95%)
(33,3 ; 47,0)
(9,5 ; 19,4)
Odds ratio (IC 95%)
4,06 (2,52; 6,54)
p-value
< 0,0001
Réponse complète (RC)
16 (7,6%)
2 (1,0%)
Réponse partielle (RP)
68 (32,4%)
27 (13,0%)
Maladie stable (MS)
35 (16,7%)
46 (22,1%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Non atteint (0+-12,5+)
6,0 (1,1-10,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,1 (1,2-7,6)
2,1 (1,8-3,6)
'+' indique une donnée censurée.
Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non
résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en
ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par
ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après
traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome
oculaire, métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets
indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab,
excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été
exclus de l'étude.
Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré sur
60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie
(n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine
(1000 mg/m2 toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (AUC 6 toutes les
Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)
nivolumab
chimiothérapie
(n = 120)
(n = 47)
Réponse objective confirmée (IRRC)
38 (31,7%)
5 (10,6%)
(IC 95%)
(23,5 ; 40,8)
(3,5 ; 23,1)
Réponse complète (RC)
4 (3,3%)
0
Réponse partielle (RP)
34 (28,3%)
5 (10,6%)
Maladie stable (MS)
28 (23,3%)
16 (34,0%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Non atteinte
3,6 (Non
disponible)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,1 (1,6-7,4)
3,5 (2,1-6,1)
Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le
bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois.
Analyse actualisée (24 mois de suivi)
Parmi tous les patients randomisés, l'ORR était de 27,2 % (IC 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe
nivolumab et de 9,8 % (IC 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de
réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4+ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3+ à 13,6+), respectivement. Le HR
de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC 95% : 0,78 ; 1,36). L'ORR
et la SSP ont été évalués par l'IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1.
Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de
l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements
ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par
la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs
Taux de réponse à 12 semaines tous les patients évaluables par sous-groupe
(CA209172)
Total
Mélanome
Score de
Métastases
Maladie
EI d'origine
oculaire /
performance
cérébrales
auto-
immunologique
uvéal
ECOG de 2
immune
de grade 3 ou 4
avec anti-CTLA-
4
N
161/588
4/61
4/20
20/73
3/16
13/46
(%)a
(27,4)
(6,6)
(20,0)
(27,4)
(18,8)
(28,3)
a
Les réponses ont été évaluées selon RECIST 1.1 pour 588/1008 (58,3%) des patients ayant poursuivi le
traitement jusqu'à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12.
Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab ou avec nivolumab en
monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg ou de
nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé
(non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double
aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées
de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé
de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les
patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non
résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé
s'il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie
autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées
actives ont été exclus de l'étude.
Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l'ipilimumab
(n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les
patients dans le bras d'association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et
ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie
toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la
dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la
dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les
3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon
l'expression de PD-L1 ( 5% vs < 5% d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut
BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee
on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le
patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines
après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les
12 semaines par la suite. Les critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la
SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian
était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65% des patients étaient de sexe masculin et 97% étaient de type
caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73%) ou 1 (27%).La majorité des patients
(93%) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58% avaient un stade métastatique M1c à
l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur.
Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ;
26,5% des patients avaient 5% d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale.
o
n
ssi
gre
ro
ns p
e sa
survi
b
a
b
il
i
t
é
de
Pro
Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
174
136
124
110
101
95
90
82
76
45
2
0
Nivolumab
316
151
120
106
97
84
78
73
68
65
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Ipilimumab
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17
15
11
1
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :182/314), médiane et IC 95% : 11,50 (8,74 ; 19,32).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 49% (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95% : 36% (32 ;
42)
Nivolumab (événements : 203/316), médiane et IC 95% : 6,93 (5,13 ; 10,18).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 42% (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 29% (24 ;
35)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC 95% : 2,86 (2,79 ; 3,15).
Taux de SSP à 12 mois et IC 95% : 18% (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC 95% : 8% (5 ; 12)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,35 ; 0,51)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,53 (0,44 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,79 (0,64 ; 0,96)
Expression de PD-L1 < 5%
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bilité
P
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Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
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Nivolumab
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Ipilimumab
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10
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0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :123/210), médiane et IC 95% : 11,17 (7,98 ; 17,51)
Nivolumab (événements : 136/208), médiane et IC 95% : 5,39 (2,96 ; 7,13)
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 3,02)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,33 ; 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,54 (0,43 ; 0,68)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,77 (0,60 ; 0,98)
Expression de PD-L1 5%
on
essi
progr
ans-
v
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de sur
bilité
P
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oba
Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
44
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0
Nivolumab
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15
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0
Ipilimumab
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10
9
5
5
5
5
5
1
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :36/68), médiane et IC 95% : 22,11 (9,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 46/80), médiane et IC 95% : 22,34 (9,46 ; 40,02).
- - -- - - Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC 95% : 3,94 (2,79 ; 4,21)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,37 (0,24 ; 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,42 (0,28 ; 0,62)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,89 (0,57 ; 1,37)
Expression de PD-L1 < 1%
sion
es
p
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sans-
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Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
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38
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1
0
Nivolumab
117
44
35
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0
Ipilimumab
113
20
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9
9
7
5
5
4
3
3
0
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (événements :73/123), médiane et IC 95% : 11,17 (6,93 ; 22,18)
Nivolumab (événements : 82/117), médiane et IC 95% : 2,83 (2,76 ; 5,62)
- - -- - - Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC 95% : 2,76 (2,66 ; 2,86)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,39 (0,29 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,59 (0,44 ; 0,80)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,66 (0,48 ; 0,91)
Expression de PD-L1 1%
i
on
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p
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sans-
vie
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bilit
P
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Survie sans progression (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
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Nivolumab
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Ipilimumab
164
46
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19
18
14
13
13
12
8
1
0
- - -*- - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :86/155), médiane et IC 95% : 16,13 (8,90 ; 39,06)
Nivolumab (événements : 100/171), médiane et IC 95% : 16,20 (8,11 ; 27,66)
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC 95% : 3,48 (2,83 ; 4,17)
Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,41 (0,31 ; 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazard ratio et IC 95% : 0,45 (0,35 ; 0,58)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - hazard ratio et IC 95% : 0,91 (0,68 ; 1,22)
globale
vie
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bilit
P
r
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Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
314
265
227
210
199
187
179
169
163
157
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Nivolumab
316
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
Ipilimumab
315
253
203
163
135
113
100
94
87
81
73
12
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements :152/314), médiane et IC 95% : N.A. (38,18 ; N.A.)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois: 73% (68 ; 78), à 24 mois: 64% (59 ; 69), à 36 mois : 58% (52 ; 63), et à 60 mois:
52% (46 ; 57)
Nivolumab (évènements: 176/316), médiane et IC 95% : 36,93 mois (28,25 ; 58,71)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois : 74% (69 ; 79), à 24 mois : 59% (53 ; 64), à 36 mois : 52% (46 ; 57), et à 60
mois : 44% (39 ; 50)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements: 230/315), médiane et IC 95% : 19,94 mois (16,85 ; 24,61)
Taux de SG et IC 95% à 12 mois: 67% (61 ; 72), à 24 mois: 45% (39 ; 50), à 36 mois : 34% (29 ; 39), et à 60 mois:
26% (22 ; 31)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,63 (0,52 ; 0,76)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,52 (0,42 ; 0,64)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95%): 0,83 (0,67 ; 1,03)
Survie globale selon l'expression de PD-L1 : seuil de 5% (CA209067) - suivi
minimum de 60 mois
Expression de PD-L1 < 5%
g
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Survie globale
Nombre de sujets à risque
(mois)
Nivolumab + ipilimumab
210
178
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123
116
109
106
103
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0
Nivolumab
208
169
144
123
112
108
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92
90
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Ipilimumab
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158
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69
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- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements : 103/210), médiane et IC 95% : N.A. (32,72 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 117/208), médiane et IC 95% : : 35,94 mois (23,06 ; 59,24)
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 154/202), médiane et IC 95% : 18,40 mois (13,70 ; 22,51)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,50 (0,39 ; 0,65)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,62 (0,49 ; 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab HR (IC 95%): 0,81 (0,62 ; 1,06)
Expression de PD-L1 5%
g
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Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
68
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45
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Nivolumab
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76
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57
53
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Ipilimumab
75
66
60
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29
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22
5
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (événements : 30/68), médiane et IC 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC 95% : 61,57 mois (33,64 ; N.A.)
- - -- - -
Ipilimumab (événements : 50/75), médiane et IC 95% : 28,88 mois (18,10 ; 44,16)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,58 (0,37 ; 0,91)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,63 (0,42 ; 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (IC 95%): 0,91 (0,657, 1,46)
Expression de PD-L1 < 1%
le
g
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Pr
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
123
102
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65
63
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Nivolumab
117
86
73
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57
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43
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Ipilimumab
113
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32
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28
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3
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements : 62/123), médiane et IC à 95% : 61,44 (26,45 ; NA)
Nivolumab (évènements: 74/117), médiane et IC à 95% : 23,46 (13,01 ; 36,53)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements: 86/113), médiane et IC à 95% : 18,56 (13,67 ; 23,20)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,53 (0,38 ; 0,74)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC 95%): 0,77 (0,56 ; 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC 95%): 0,69 (0,50 ; 0,97)
Expression de PD-L1 1%
le
e
g
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d
e
survi
ité
obabil
Pr
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
155
132
116
105
101
96
94
87
84
79
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5
0
Nivolumab
171
159
140
122
112
108
100
93
90
87
82
9
0
Ipilimumab
164
137
113
88
76
67
58
54
49
46
40
7
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (évènements: 71/155), médiane et IC à 95% : N.A. (39,06 ; N.A.)
Nivolumab (évènements: 84/171), médiane et IC à 95% : 66,99 mois (39,00 ; N.A.)
- - -- - -
Ipilimumab (évènements: 118/164), médiane et IC à 95% : 21,49 mois (16,85 ; 29,08)
Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95%): 0,51 (0,38 ; 0,69)
Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95%): 0,53 (0,40 ; 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95%): 0,97 (0,70 ; 1,32)
Tableau 15 :
Réponse objective (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
nivolumab
ipilimumab
(n = 314)
(n = 316)
(n = 315)
Réponse objective
183 (58%)
141 (45%)
60 (19%)
(IC 95%)
(52,6 ; 63,8)
(39,1 ; 50,3)
(14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab)
6,35
3,54
(IC 95%)
(4,38 ; 9,22)
(2,46 ; 5,10)
Réponse complète (RC)
69 (22%)
60 (19%)
18 (6%)
Réponse partielle (RP)
114 (36%)
81 (26%)
42 (13%)
Maladie stable (MS)
38 (12%)
30 (10%)
69 (22%)
Durée de réponse
N.A.
N.A.
14,39
Médiane (intervalle), mois
(0-65,2)
(0-63,3)
(0-61,9)
Proportion 12 mois en durée
67%
71%
47%
Proportion 24 mois en durée
57%
55%
36%
ORR (IC 95%) selon l'expression tumorale de PD-L1
56% (48,7 ; 62,5)
43% (36 ; 49,8)
18% (12,8 ; 23,8)
<5%
n = 210
n = 208
n = 202
72% (59,9 ; 82,3)
58% (45,9 ; 68,5)
21% (12,7 ; 32,3)
5%
n = 68
n = 80
n = 75
54% (44,4 ;62,7)
36% (27,2 ; 45,3)
18% (11,2 ; 26,0)
<1%
n = 123
n = 117
n = 113
65% (56,4 ; 72)
54% (46,6 ; 62)
20% (13,7 ; 26,4)
1%
n = 155
n = 171
n = 164
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un
ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et
les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les
sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le
stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à
l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de
60 mois.
Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi,
l'ORR était de 71% (93/131) avec 20% (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane
n'était pas atteinte.
Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants
qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus
élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie
pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 15) après 60 mois de suivi, avec une
meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.
Après 60 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d'expression
tumorale de PD L1 5% n'ont pas été atteintes (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, non
atteintes (de 26,71 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.)
dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1< 5%, les durées médianes de
réponses n'étaient pas atteintes (de 40,08 à N.A.) dans le bras en association, étaient non atteintes (de
50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 12,75 mois (de 5,32 à 53,65) dans le bras
ipilimumab en monothérapie.
Résultats d'efficacité (CA209238)
nivolumab
ipilimumab 10 mg/kg
(n = 453)
(n = 453)
Analyse finale prédéfinie
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 36 mois
Evènements
188 (41,5%)
239 (52,8%)
Risque relatifa
0,68
IC à 95 %
(0,56 ; 0,82)
Valeur p
p < 0,0001
Médiane (IC à 95%) en mois
NR (38,67 ; NR)
24,87 (16,62 ; 35,12)
Survie sans récidive avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements
212 (46,8%)
253 (55,8%)
Risque relatifa
0,71
(0,60 ; 0,86)
Médiane (IC à 95 %) en mois
52,37 (42,51 ; NR)
24,08 (16,56 ; 35,09)
Taux (IC à 95 %) à 12 mois
70,4 (65,9 ; 74,4)
60,0 (55,2 ; 64,5)
Taux (IC à 95 %) à 18 mois
65,8 (61,2 ; 70,0)
53,0 (48,1 ; 57.6)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois
62,6 (57,9 ; 67,0)
50,2 (45,3 ; 54,8)
Taux (IC à 95 %) à 36 mois
57,6 (52,8 ; 62,1)
44,4 (39,6 ; 49,1)
Taux (IC à 95 %) à 48 mois
51,7 (46,8 ; 56,3)
41,2 (36,4 ; 45,9)
Analyse finale prédéfinie
Survie globale avec un suivi minimum de 48 mois
Evènements
100 (22,1%)
111 (24,5%)
Risque relatifa
0,87
IC à 95 %
(0,66 ; 1,14)
Valeur p
0,3148
Médiane (IC à 95 %) en mois
Non atteinte
Non atteinte
Taux (IC à 95 %) à 12 mois
96,2 (93,9 ; 97,6)
95,3 (92,8 ; 96,9)
Taux (IC à 95 %) à 18 mois
91,9 (88,9 ; 94,1)
91,8 (88,8 ; 94,0)
Taux (IC à 95 %) à 24 mois
88,0 (84,6 ; 90,7)
87,8 (84,4 ; 90,6)
Taux (IC à 95 %) à 36 mois
81,7 (77,8 ; 85,1)
81,6 (77,6 ; 85,0)
Taux (IC à 95 %) à 48 mois
77,9 (73,7 ; 81,5)
76,6 (72,2 ; 80,3)
a
Provenant d'un modèle de risques proportionnels stratifié.
Avec un suivi minimum de 36 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative
de la RFS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab
10 mg/kg. Le bénéfice de la RFS était démontré de manière constante dans les sous-groupes,
notamment en fonction de l'expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la
maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 8, l'étude a continué à démontrer une
amélioration de la RFS dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la RFS
a été maintenu entre tous les sous-groupes.
ans récidive
s
Probabilité de survie
Survie sans récidive (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37
11
0
Ipilimumab
453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32
10
0
- - - - - - Nivolumab Ipilimumab
e
g
lobal
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45
1
0
Ipilimumab
453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40
0
0
- - - - - - Nivolumab Ipilimumab
Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 9, la médiane de SG n'était atteinte dans
aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie
globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux actifs ultérieurs. Un traitement
ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et
ipilimumab, respectivement. L'immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par
anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des
patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement.
La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du
traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l'European Organization for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l'indice d'utilité EQ-5D et l'échelle visuelle
analogique (EVA).
Cancer bronchique non à petites cellules
Traitement de première ligne du CBNPC
Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l'ipilimumab et à 2 cycles de
chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine
(CA2099LA)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l'ipilimumab
1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées
dans une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L'étude a inclus des patients (âgés de
lité de survie
Probabi
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie
361
326
292
250 227
153
86
33
10
1
0
Chimiothérapie
358
319
260
208 166
116
67
26
11
0
0
Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95% : 15,64 (13,93 ;
19,98)
Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55)
Tableau 17 :
Résultats d'efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 358)
(n = 361)
Survie globale
Événements
156 (43,2 %)
195 (54,5 %)
Hazard ratio
0,69
(IC à 96,71 %)a
(0,55, 0,87)
Valeur de p log-rank stratifiéb
0,0006
Médiane (mois)
14,1
10,7
(IC à 95 %)
(13,24 ; 16,16)
(9,46 ; 12,45)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
80,9 (76,4 ; 84,6)
72,3 (67,4 ; 76,7)
Résultats d'efficacité (CA2099LA)
nivolumab + ipilimumab +
chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 358)
(n = 361)
Survie sans progression
Événements
232 (64,3 %)
249 (69,6 %)
Hazard ratio
0,70
(IC à 97,48%)a
(0,57 ; 086)
Valeur de p log-rank stratifiéc
0,0001
Médiane (mois)d
6,83
4,96
(IC à 95 %)
(5,55 ; 7,66)
(4,27 ; 5,55)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois
51,7 (46,2 ; 56,8)
35,9 (30,5 ; 41,3)
Taux de réponse globale
136 (37,7 %)
90 (25,1 %)
(IC à 95 %)
(32,7 ; 42,9)
(20,7 ; 30,0)
Valeur de p test CMH stratifiéf
0,0003
Réponse complète (RC)
7 (1,9 %)
3 (0,8 %)
Réponse partielle (RP)
129 (35,7 %)
87 (24,3 %)
Durée de la réponse
Médiane (mois)
10,02
5,09
(IC à 95 %)d
(8,21 ; 13,01)
(4,34 ; 7,00)
% avec durée 6 moisg
74
41
a
Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
b
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
c
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
d
Estimation de Kaplan-Meier.
e
Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
f
La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
g
Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras
d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente
(notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du
bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.
Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un
bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et
à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez
les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).
Le Tableau 18 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale
de PD-L1 dans les analyses en sous-groupe pré-spécifiées au protocole.
Tableau 18 :
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)
nivolumab
nivolumab
nivolumab
nivolumab
+
+
+
+
ipilimumab chimiothé-
chimio-
chimio-
ipilimumab chimiothé-
ipilimumab
ipilimumab
+
rapie
thérapie
thérapie
+
rapie
+ chimiothé-
+
chimiothérapi
chimiothéra-
rapie
chimiothérapie
e
pie
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
PD-L1 1% à 49%
PD-L1 50%
(n = 264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
Hazard
0,65
0,67
0,69
0,64
ratio de SG
(0,46 ; 0,92)
(0,51 ; 0,89)
(0,48 ; 0,98)
(0,41 ; 1,02)
95%)
Hazard
ratio de
SSP
0,77
0,67
0,71
0,59
(IC à
(0,57 ; 1,03)
(0,53 ; 0,85)
(0,52 ; 0,97)
(0,40 ; 0,86)
a
95%)
ORR %
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
a
Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.
Un total de 70 patients atteints d'un CBNPC âgés de 75 ans a été inclus dans l'étude CA2099LA
(37 patients dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et
33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de
1,12 en SPP (IC à 95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l'ipilimumab et
à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L'ORR était de 27,0 %
dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras
chimiothérapie. Quarante-trois pourcent des patients âgés de 75 ans ont arrêté le traitement par
nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d'efficacité et de
tolérance du nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour
cette population de patients.
Dans une analyse de sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour nivolumab en
association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui
n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne
peut être tirée de ces données.
Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure
CBNPC de type épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de
type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la
maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de
platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment
du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune active, une
pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus
de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au
moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils ne recevaient
plus de corticoïdes ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie
(< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents).
Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 135) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel
(n = 137) à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un
bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les
évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la
randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal était la SG. Les principaux critères
secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des
symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer
symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D
(EQ-VAS), respectivement.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen
était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44% 65 ans et 11% 75 ans. La majorité des patients était de
type caucasien (93%) et de sexe masculin (76%). Trente-et-un pourcent avaient pour meilleure
urvie
s
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
135
113
86
69
52
31
15
7
0
Docétaxel
137
103
68
45
30
14
7
2
0
Nivolumab 3 mg/kg (événements : 86/135), médiane et IC 95% : 9,23 (7,33 ; 13,27)
- - -- - - Docétaxel (événements : 113/137), médiane et IC 95% : 6,01 (5,13 ; 7,33)
Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un
bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur
(seuils d'expression membranaire tumorale de 1%, 5% ou 10%). Cependant, le rôle de ce biomarqueur
(expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de
62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes.
L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de 75 ans (11 dans le groupe
nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur
SG (HR 1,85; IC 95% : 0,76 ; 4,51), SSP (HR = 1,76; IC 95% : 0,77 ; 4,05) et ORR (9,1% vs 16,7%).
En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces
données.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 19.
Tableau 19 :
Résultats d'efficacité (CA209017)
nivolumab
docétaxel
(n = 135)
(n = 137)
Suivi minimum : 10,6 mois
Survie globale
Evénements
86 (63,7%)
113 (82,5%)
Hazard ratio
0,59
IC 96,85%
(0,43 ; 0,81)
p-value
0,0002
Médiane (IC 95%) mois
9,23 (7,33 ; 13,27)
6,01 (5,13 ; 7,33)
Taux (IC 95%) à 12 mois
42,1 (33,7 ; 50,3)
23,7 (16,9 ; 31,1)
Réponse objective confirmée
27 (20,0%)
12 (8,8%)
(IC 95%)
(13,6 ; 27,7)
(4,6 ; 14,8)
Odds ratio (IC 95%)
2,64 (1,27 ; 5,49)
p-value
0,0083
Réponse complète (RC)
1 (0,7%)
0
Réponse partielle (RP)
26 (19,3%)
12 (8,8%)
Maladie stable (MS)
39 (28,9%)
47 (34,3%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
Non atteint (2,920,5+)
8,4 (1,4+-15,2+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,2 (1,611,8)
2,1 (1,89,5)
Survie sans progression
Evénements
105 (77,8%)
122 (89,1%)
Hazard ratio
0,62
IC 95%
(0,47 ; 0,81)
p-value
< 0,0004
Médiane (IC 95%) (mois)
3,48 (2,14 ; 4,86)
2,83 (2,10 ; 3,52)
Taux (IC 95%) à 12 mois
20,8 (14,0 ; 28,4)
6,4 (2,9 ; 11,8)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
Survie globale a
Evénements
110 (81,4%)
128 (93,4%)
Hazard ratio
0,62
IC 95%
(0,47 ; 0,80)
Taux (IC 95%) à 24 mois
22,9 (16,2 ; 30,3)
8 (4,3 ; 13,3)
Réponse objective confirmée
20,0%
8,8%
(IC 95%)
(13,6 ; 27,7)
(4,6 ; 14,8)
Durée médiane de réponse
25,2 (2,9-30,4)
8,4 (1,4+-18,0+)
Mois (intervalle)
Survie sans progression
15,6 (9,7 ; 22,7)
Tous les patients avaient soit
Taux (IC 95%) à 24 mois
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,6 mois
Survie globale a
Evénements
118 (87,4%)
133 (97,1%)
Hazard ratio
0,62
IC 95%
(0,48 ; 0,79)
Taux (IC 95%) à 60 mois
12,3 (7,4 ; 18,5)
3,6 (1,4 ; 7,8)
Réponse objective confirmée
20,0%
8,8%
(IC 95%)
(13,6 ; 27,7)
(4,6 ; 14,8)
Mois (intervalle)
25,2 (2,9-70,6+)
7,5 (0,0+ -18,0+)
Survie sans progression
Taux (IC 95%) à 60 mois
9,4 (4,8 ; 15,8)
Tous les patients avaient soit
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
a
Six patients (4%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un
traitement par nivolumab.
'+'
Indique une donnée censurée.
Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer
Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5%) et le bras docétaxel (21,2%). La
moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un
meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement.
Etude de phase 2 monobras (CA209063)
L'étude CA209063 monobras, en ouvert a été menée chez 117 patients avec un CBNPC de type
épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs
les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg
a montré un ORR de 14,5% (IC 95% : 8,7 à 22,2%), une survie globale médiane de 8,21 mois
(IC 95% : 6,05 à 10,9 mois), et une PFS médiane de 1,87 mois (IC 95% : 1,77 à 3,15 mois). La PFS a
été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41%.
Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171)
L'étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en
monothérapie chez des patients atteints d'un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique
préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère
d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13%) avaient un score de performance
ECOG de 2, 686 (85%) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15%) étaient âgés de 75 ans. Aucun
nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général
du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d'efficacité basés sur l'ORR évalué
par l'investigateur sont présentés dans le Tableau 20 ci-dessous.
Tableau 20 :
ORR basé sur les réponses des patients évaluables en totalité et par sous-
groupe (CA209171)
Résultats
Total
ECOG 2
< 75 ans
75 ans
N répondeurs/ N évaluablesa
66/671
1/64
55/568
11/103
(%)
(9,8)
(6,1)
(9,7)
(10,7)
IC 95%b
(7,7 ; 12,3)
(0,0 ; 8,4)
(7,4 ; 12,4)
(5,5 ; 18,3)
a
inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux
semaines 8/9 et 52.
b
RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson
CBNPC de type non-épidermoïde
Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057)
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de
type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3,
randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un
statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement
antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de
maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients
présentant une mutation connue de l'EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus
indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie autoimmune
active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont
été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si
2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l'état initial, et que soit ils
ne recevaient plus de corticoides ou soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la
corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents.
Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la
posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un
bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les
évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1. Le critère principal était
la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP évalués par les
investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour
évaluer l'efficacité de l'expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1%, 5% et 10%. Une
évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n'a pas été incluse dans les
analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles.
Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement
recueillis avant la randomisation afin d'effectuer des analyses pré-planifiées de l'efficacité selon
l'expression tumorale de PD-L1. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le
test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.
L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34% 65 ans et 7% 75 ans. La majorité des
patients était de type caucasien (92%) et de sexe masculin (55%). Le statut de performance ECOG
était de 0 (31%) ou 1 (69%). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d'anciens ou d'actuels
fumeurs.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 12.
Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)
e
survie
Probabilité d
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab 3 mg/kg
292
232
194
169
146
123
62
32
9
0
Docétaxel
290
244
194
150
111
88
34
10
5
0
Nivolumab 3 mg/kg (événements : 190/292), médiane et IC 95% : 12,19 (9,66 ; 14,98)
- - -- - - Docétaxel (événements : 223/290), médiane et IC 95% : 9,36 (8,05 ; 10,68)
Résultats d'efficacité (CA209057)
nivolumab
docétaxel
(n = 292)
(n = 290)
Analyse intermédiaire pré-spécifiée
Suivi minimum : 13,2 mois
Survie globale
Evénements
190 (65,1%)
223 (76,9%)
Hazard ratioa
0,73
IC 95,92%
(0,59 ; 0,89)
p-valueb
0,0015
Médiane (IC 95%) mois
12,19 (9,66 ; 14,98)
9,36 (8,05 ;10,68)
Taux (IC 95%) à 12 mois
50,5 (44,6 ; 56,1)
39,0 (33,3 ; 44,6)
Réponse objective confirmée
56 (19,2%)
36 (12,4%)
(IC 95%)
(14,8 ; 24,2)
(8,8 ; 16,8)
Odds ratio (IC 95%)
1,68 (1,07 ; 2,64)
p-value
0,0246
Réponse complète (RC)
4 (1,4%)
1 (0,3%)
Réponse partielle (RP)
52 (17,8%)
35 (12,1%)
Maladie stable (MS)
74 (25,3%)
122 (42,1%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
17,15 (1,8-22,6+)
5,55 (1,2+-15,2+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,10 (1,2-8,6)
2,61 (1,4-6,3)
Survie sans progression
Evénements
234 (80,1%)
245 (84,5%)
Hazard ratio
0,92
IC 95%
(0,77 ; 1,11)
p-value
0,3932
Médiane (IC 95%) (mois)
2,33 (2,17 ; 3,32)
4,21 (3,45 ; 4,86)
Taux (IC 95%) à 12 mois
18,5 (14,1 ; 23,4)
8,1 (5,1 ; 12,0)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
Survie globale c
Evénements
228 (78,1%)
247 (85,1%)
Hazard ratio a
0,75
IC 95%
(0,63 ; 0,91)
Taux (IC 95%) à 24 mois
28,7 (23,6 ; 34,0)
15,8 (11,9 ; 20,3)
Réponse objective confirmée
19,2%
12,4%
(IC 95%)
(14,8 ; 24,2)
(8,8 ; 16,8)
Durée médiane de réponse
17,2 (1,8 - 33,7+)
5,6 (1,2+ ; 16,8)
Mois (intervalle)
11,9 (8,3 ; 16,2)
1,0 (0,2 ; 3,3)
Taux (IC 95%) à 24 mois
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
Survie globale d
Evénements
250 (85,6%)
279 (96,2%)
Hazard ratio a
0,70
IC 95%
(0,58 ; 0,83)
Taux (IC 95%) à 60 mois
14,0 (10,2 ; 18,3)
2,1 (0,9 ; 4,4)
Réponse objective confirmée
19,5%
12,4%
(IC 95%)
(15,1 ; 24,5)
(8,8 ; 16,8)
Durée médiane de réponse
17,2 (1,8-70,4+)
5,6 (0,0+_33,4)
Mois (intervalle)
Survie sans progression
7,5 (4,5 ; 11,4)
Tous les patients avaient soit
Taux (IC 95%) à 60 mois
progressé, soit étaient censurés
ou perdus de vue
a
Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.
b
La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur d'entretien et par ligne de
traitement ; le niveau seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0408.
c
Seize patients (6%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné un
traitement par nivolumab.
d
Dix-sept patients (6%) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à un moment donné
un traitement par nivolumab.
« + » Indique une donnée censurée
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79% des patients dans le groupe
nivolumab et 77% des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d'expression tumorale de PD-L1
étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau
prédéfini d'expression tumorale de PD-L1, 1% (53% vs 55%), 5% (41% vs 38%), ou 10% (37% vs
35%).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d'expression prédéfinis
ont montré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab
comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une
absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d'ORR, l'augmentation de
l'expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population
globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les
patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de
PD-L1 (16,0 mois vs 5,6 mois).
Le Tableau 22 résume les résultats d'ORR et de SG selon l'expression tumorale de PD-L1.
Tableau 22 :
ORR et SG selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209057)
Expression de PD-L1
nivolumab
docétaxel
ORR selon l'expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Odds ratio (IC 95%)
< 1%
10/108 (9,3%)
15/101 (14,9%)
0,59 (0,22 ; 1,48)
IC 95%: 4,5 ; 16,4
IC 95%: 8,6 ; 23,3
1%
38/123 (30,9%)
15/123 (12,2%)
3,22 (1,60 ; 6,71)
nivolumab
docétaxel
ORR selon l'expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Odds ratio (IC 95%)
IC 95%: 22,9 ; 39,9
IC 95%: 7,0 ; 19 ,3
1% à < 10%a
6/37 (16,2%)
5/44 (11,4%)
1,51 (0,35 ; 6,85)
IC 95%: 6,2 ; 32,0
IC 95%: 3,8 ; 24,6
10% à < 50%a
5/20 (25,0%)
7/33 (21,2%)
1,24 (0,26 ; 5,48)
IC 95%: 8,7 ; 49,1
IC 95%: 9,0 ; 38,9
50%a
27/66 (40,9%)
3/46 (6,5%)
9,92 (2,68 ; 54,09)
IC 95%: 29,0 ; 53,7
IC 95%: 1.4 ; 17.9
SG selon l'expression tumorale de PD-L1
Suivi minimum : 13,2 mois
Nombre d'événements (nombre de patients)
Hazard ratio non
stratifié (IC 95%)
< 1%
77 (108)
75 (101)
0,90 (0,66 ; 1,24)
1%
68 (123)
93 (123)
0,59 (0,43 ; 0,82)
1% à < 10%a
27 (37)
30 (44)
1,33 (0,79 ; 2,24)
10% à < 50%a
11 (20)
26 (33)
0,61 (0,30 ; 1,23)
50%a
30 (66)
37 (46)
0,32 (0,20 ; 0,53)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 24,2 mois
< 1%
91 (108)
86 (101)
0,91 (0,67 ; 1,22)
1%
87 (123)
103 (123)
0,62 (0,47 ; 0,83)
Analyse actualisée
Suivi minimum : 62,7 mois
< 1%
100 (109)
96 (101)
0,87 (0,66 ; 1,16)
1%
96 (122)
119 (123)
0,55 (0,42 ; 0,73)
a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes
d'échantillon sont petites, et au moment de l'analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n'était pas
analytiquement validé aux niveaux d'expression de 10% et 50%.
Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras
nivolumab (59/292, 20,2%) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2%). Les résultats d'une analyse
post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des
caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus
faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50%), pourraient présenter un risque plus élevé
de décès dans les 3 premiers mois.
Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n'a pas été démontré
chez les patients n'ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations
activatrices de l'EGFR; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive
ne peut être tirée de ces données.
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de sujets à risque
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251
226
200
173
143
124
101
65
30
11
2
0
Chimiothérapie
302
268
233
190
162
136
113
95
62
38
20
11
1
0
---- Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC 95%: 18,07 (16,82 ; 21,45)
--+-- Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC 95%: 14,09 (12,45 ; 16,23)
Résultats d'efficacité (CA209743)
nivolumab + ipilimumab
chimiothérapie
(n = 303)
(n = 302)
Survie Globale
Evénements
200 (66%)
219 (73%)
Hazard ratio
0,74
(IC 96.6%)a
(0,60 ; 0,91)
Valeur de p log-rank stratifiéb
0,002
Médiane (mois)c
18,1
14,1
(IC 95%)
(16,8 ; 21,5)
(12,5 ; 16,2)
Taux (IC 95%) à 24 moisc
41% (35,1 ; 46,5)
27% (21,9 ; 32,4)
Survie sans progression
Evénements
218 (72%)
209 (69%)
Hazard ratio
1,0
(IC 95%)a
(0,82 ; 1,21)
Médiane (mois)c
6,8
7,2
(IC 95%)
(5,6 ; 7,4)
(6,9 ; 8,1)
Taux de réponse objective
40%
43%
(IC 95%)
(34,1 ; 45,4)
(37,1 ; 48,5)
Réponse complète (RC)
1,7%
0
Réponse partielle (RP)
38%
43%
Durée de réponse
Médiane (mois)c
11,0
6,7
(IC 95%)
(8,1 ; 16,5)
(5,3 ; 7,1)
a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
c Estimation de Kaplan-Meier.
44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et
chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et
anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et chimiothérapie,
respectivement.
Le Tableau 24 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses
pré-spécifiées en sous-groupes.
Table 24 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)
Epithélioïde
Non-épithélioïde
(n = 471)
(n = 134)
nivolumab
chimiothérapie
nivolumab
chimiothérapie
+
(n = 235)
+
(n = 67)
ipilimumab
ipilimumab
(n = 236)
(n = 67)
Survie globale
Evénements
157
164
43
55
Hazard ratio
0,85
0.46
(IC 95%)a
(0,68 ; 1,06)
(0,31 ; 0,70)
Médiane (mois)
18,73
16,23
16,89
8,80
(IC 95% CI)
(17,05 ; 21,72)
(14,09 ; 19,15)
(11,83 ; 25,20)
(7,62 ; 11,76)
Taux (IC 95%) à
41,2
31,8
39,5
9,7
24 mois
(34,7 ; 47,6)
(25,7 ; 38,1)
(27,5 ; 51,2)
(3,8 ; 18,9)
Survie sans progression
Hazard ratio
1,14
0,58
(IC 95%)a
(0,92 ; 1,41)
(0,38 ; 0,90)
Médiane (mois)
6,18
7,66
8,31
5,59
(IC 95%)
(5,49 ; 7,03)
(7,03 ; 8,31)
(3,84 ; 11,01)
(5,13 ; 7,16)
Taux de réponse
38,6%
47,2%
43,3%
26,9%
objective
(IC 95%)b
(32,3 ; 45,1)
(40,7 ; 53,8)
(31,2 ; 56,0)
(16,8 ; 39,1)
Durée de réponse
8,44
6,83
24,02
4,21
Médiane (mois)
(7,16 ; 14,59)
(5,59 ; 7,13)
(8,31 ; N.A.)
(2,79 ; 7,03)
(95% CI)c
a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
c Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
Le Tableau 25 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de
PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.
Tableau 25 :
Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
(n = 135)
(n = 451)
nivolumab
chimiothérapie
nivolumab
chimiothérapie
+
(n = 78)
+
(n = 219)
ipilimumab
ipilimumab
(n = 57)
(n = 232)
Survie globale
Evénements
40
58
150
157
Hazard ratio
0,94
0,69
(IC 95%)a
(0,62 ; 1,40)
(0,55 ; 0,87)
Médiane (mois)
17,3
16,5
18,0
13.3
(IC 95%)b
(10,1 ; 24,3)
(13,4 ; 20,5)
(16,8 ; 21,5)
(11,6 ; 15,4)
Taux (IC 95%) à 24
38,7
24,6
40,8
28,3
mois
(25,9 ; 51,3)
(15,5 ; 35,0)
(34,3 ; 47,2)
(22,1 ; 34,7)
Survie sans progression
Hazard ratio
1,79
0,81
(IC 95%)a
(1,21 ; 2,64)
(0,64 ; 1,01)
Médiane (mois)
4,1
8,3
7,0
7,1
(IC 95%)b
(2,7 ; 5,6)
(7,0 ; 11,1)
(5,8 ; 8,5)
(6,2 ; 7,6)
Taux de réponse
21,1%
38,5%
43,5%
44,3%
objective
(IC 95%)c
(11,4 ; 33,9)
(27,7 ; 50,2)
(37,1 ; 50,2)
(37,6 ; 51,1)
a Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
c Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de 75 ans a été inclu dans l'étude CA209743 (78
dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02
(IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l'ipilimumab vs.
chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et
d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus
comparé à l'ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (voir
rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune
conclusion définitive ne peut être tirée.
tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un
traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant
une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression
systémique ont été exclus de l'étude clinique.
Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg
(n = 410) administré sur 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus
(n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant
qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.
Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été
poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu'à
progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Les évaluations tumorales ont été
poursuivies après l'arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des
raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par
l'investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de
l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude. Le critère
principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la SSP
évaluées par l'investigateur.
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L'âge médian
était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40% 65 ans et 9% 75 ans. La majorité des patients était de
sexe masculin (75%) et de type caucasien (88%), l'ensemble des groupes à risque du MSKCC
(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34% et 66% des patients avaient un
score KPS compris entre 70 et 80% et entre 90 et 100%, respectivement. La majorité des patients
(72%) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le
diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La
durée médiane de traitement était 5,5 mois (de 0 à 29,6 mois+) chez les patients traités par nivolumab
et 3,7 mois (de 6 jours à 25,7 mois+) chez les patients traités par évérolimus.
Nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44% des patients.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 14.
Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)
e
survie
Probabilité d
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
410
389
359 337
305
275
213
139
73
29
3
0
Evérolimus
411
366
324 287
265
241
187
115
61
20
2
0
Nivolumab 3 mg/ kg (événements : 183/410), médiane et IC 95% : 25,00 (21,75 ; NA)
Evérolimus 10 mg (événements : 215/411), médiane et IC 95% : 19,55 (17,64 ; 23,06)
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu
du nivolumab comparé à ceux ayant reçu évérolimus lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée,
après l'observation de 398 événements (70% du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale)
(Tableau 26 et Figure 14). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau
d'expression de PD-L1 de la tumeur.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 26.
Résultats d'efficacité (CA209025)
nivolumab
évérolimus
(n = 410)
(n = 411)
Survie globale
Evénements
183 (45%)
215 (52%)
Hazard ratio
0,73
IC 98,52%
(0,57 ; 0,93)
p-value
0,0018
Médiane (IC 95%)
25,0 (21,7 ; NE)
19,6 (17,6 ; 23,1)
Taux (IC 95%)
A 6 mois
89,2 (85,7 ; 91,8)
81,2 (77,0 ; 84,7)
A 12 mois
76,0 (71,5 ; 79,9)
66,7 (61,8 ; 71,0)
Réponse objective confirmée
103 (25,1%)
22 (5,4%)
(IC 95%)
(21,0 ; 29,6)
(3,4 ; 8,0)
Odds ratio (IC 95%)
5,98 (3,68 ; 9,72)
p-value
<0,0001
Réponse complète (RC)
4 (1,0%)
2 (0,5%)
Réponse partielle (RP)
99 (24,1%)
20 (4,9%)
Maladie stable (MS)
141 (34,4%)
227 (55,2%)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
11,99 (0,0 - 27,6+)
11,99 (0,0+ - 22,2+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
3,5 (1,4 - 24,8)
3,7 (1,5 - 11,2)
Survie sans progression
Evénements
318 (77,6%)
322 (78,3%)
Hazard ratio
0,88
IC 95%
(0,75 ; 1,03)
p-value
0,1135
Médiane (IC 95%) (mois)
4,6 (3,71 ; 5,39)
4,4 (3,71 ; 5,52)
« + »
Indique une donnée censurée
NE = non estimable
Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le
début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6%) répondeurs avaient des réponses en cours
avec une durée allant de 0,0 à 27,6 mois+.
La survie globale pouvait être accompagnée d'une amélioration avec le temps des symptômes liés à la
maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-
DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms)
et EuroQoL EQ-5D. L'amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de
changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu'à amélioration (HR = 1,66
(1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien
que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QoL doivent être
interprétées dans le contexte d'une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.
Étude de tolérance de phase 3b/4 (CA209374)
L'étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en
monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires
de tolérance et descriptives d'efficacité chez des patients atteints d'un RCC avancé ou métastatique
(n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires.
sexe masculin (73%) et de type caucasien (87%), et 31% et 69% des patients avaient un score KPS
initial de 70 à 80% et de 90 à 100%, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic
initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes, nivolumab 3 mg/kg en association à
l'ipilimumab 1 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour
à 21,4+ mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour
à 20,2+ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29% des patients traités dans le bras nivolumab et
ipilimumab ont poursuivis leur traitement au-delà de la progression.
Les résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le
Tableau 27 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de
60 mois) et dans la Figure 15 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l'analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois
montrent des résultats cohérents avec l'analyse principale initiale.
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab
sunitinib
(n = 425)
(n = 422)
Analyse principale
suivi minimum : 17,5 mois
Survie globale
Evènements
140 (33%)
188 (45%)
Hazard ratioa
0,63
IC à 99,8%
(0,44 ; 0,89)
p-valueb, c
< 0,0001
Médiane (IC à 95%)
NE (28,2 ; NE)
25,9 (22,1 ; NE)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
89,5 (86,1 ; 92,1)
86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois
80,1 (75,9 ; 83,6)
72,1 (67,4 ; 76,2)
Survie sans progression
Evènement
228 (53,6%)
228 (54,0%)
Hazard ratioa
0,82
IC à 99,1%
(0,64 ; 1,05)
p-valueb,h
0,0331
Médiane (IC à 95%)
11,6 (8,71 ; 15,51)
8,4 (7,03 ; 10,81)
Réponse objective confirmée
177 (41,6%)
112 (26,5%)
(RCIA)
(IC à 95%)
(36,9 ; 46,5)
(22,4 ; 31,0)
Différence d'ORR (IC à 95%)d
16,0 (9,8 ; 22,2)
p-valuee,f
< 0,0001
Réponse complète (RC)
40 (9,4%)
5 (1,2%)
Réponse partielle (RP)
137 (32,2%)
107 (25,4%)
Maladie stable (MS)
133 (31,3%)
188 (44,5%)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)
NE (1,4+ ; 25,5+)
18,17 (1,3+ ; 23,6+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (0,9 ; 11,3)
3,0 (0,6 ; 15,0)
Analyse actualisée*
suivi minimum : 60 mois
Survie globale
Evènements
242 (57%)
282 (67%)
Hazard ratioa
0,68
IC à 95%
(0,58 ; 0,81)
Médiane (IC à 95%)
46,95 (35,35 ; 57,43)
26,64 (22,08 ; 33,54)
Taux (IC à 95%)
A 24 mois
66,3 (61,5 ; 70,6)
52,4 (47,4 ; 57,1)
A 36 mois
54,6 (49,7 ; 59,3)
43,7 (38,7 ; 48,5)
A 48 mois
49,9 (44,9 ; 54,6)
35,8 (31,1 ; 40,5)
A 60 mois
43,0 (38,1 ; 47,7)
31,3 (26,8 ; 35,9)
Survie sans progression
Evènements
245 (57,6%)
253 (60,0%)
Hazard ratioa
0,73
IC à 95%
(0,61 ; 0,87)
Médiane (IC à 95%)
11,6 (8,44 ; 16,63)
8,3 (7,03 ; 10,41)
179 (42,1%)
113 (26,8%)
(RCIA)
(IC à 95%)
(37,4 ; 47,0)
(22,6 ; 31,3)
Différence d'ORR (IC à 95%)d,e
16,2 (10,0 ; 22,5)
Réponse complète (RC)
48 (11,3%)
9 (2,1%)
Réponse partielle (RP)
131 (30,8%)
104 (24,6%)
Maladie stable (MS)
131 (30,8%)
187 (44,3%)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)
NE (50,89 ; NE)
19,38 (15,38 ; 25,10)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (0,9 ; 35,0)
3,1 (0,6 ; 23,6)
a
Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels.
b
Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
c
La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
d
Différence ajustée sur les strates.
e
Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
f
La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
g
Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
h
La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
'+' indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021).
Figure 15 : Courbes de
Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic
intermédiaire/défavorable (CA209214) Suivi minimum de 60
mois
survie
P
r
obabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
241 220 207 196
181
163 79
2
0
Sunitinib
422
353 291 237 206
184 169 151 137
125
112 58
3
0
Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0% : 46,95 (35,35 ; 57,43)
Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0% : 26,64 (22,08 ; 33,54)
Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un
suivi minimum de 24 mois. Au moment de l'analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8% de 0,48
à 0,91) avec 166/425 évènements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras
sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été
observé dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab versus sunitinib, indépendamment de
l'expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l'expression tumorale de
PD-L1 1% n'était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l'ipilimumab et était de
19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95% de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont
l'expression tumorale de PD-L1 < 1%, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en
association à l'ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95% de
0,54 à 0,92).
249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l'étude
CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients
n'ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal
d'efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de
pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de
1,13 (IC à 95% de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la
SG était de 0,94 (IC à 95% de 0,65 à 1,37).
nivolumab + cabozantinib
sunitinib
(n = 323)
(n = 328)
Survie sans progression
Evènements
144 (44,6%)
191 (58,2%)
Hazard ratioa
0,51
IC à 95%
(0,41 ; 0,64)
p-valueb, c
< 0,0001
Médiane (IC à 95%)d
16,59 (12,45 ; 24,94)
8,31 (6,97 ; 9,69)
Survie globale
Evènements
67 (20,7%)
99 (30,2%)
Hazard ratioa
0,60
IC à 98.89%
(0,40 ; 0,89)
p-valueb,c,e
0,0010
Médiane (IC à 95%)
N.E.
N.E. (22,6 ; N.E.)
Taux (IC à 95%)
A 6 mois
93,1 (89,7 ; 95.4)
86,2 (81,9 ; 89,5)
Réponse objective confirmée
180 (55,7%)
89 (27,1%)
(RCIA)
(IC à 95%)f
(50,1 ; 61,2)
(22,4 ; 32,3)
Différence d'ORR (IC à 95%) g
28,6 (21,7 ; 35,6)
p-valueh
< 0,0001
Réponse complète (RC)
26 (8,0%)
15 (4,6%)
Réponse partielle (RP)
154 (47,7%)
74 (22,6%)
Maladie stable (MS)
104 (32,2%)
138 (42,1%)
Durée médiane de réponsed
Mois (intervalle)
20,17 (17,31 ; N.E.)
11,47 (8,31 ; 18,43)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,83 (1,0-19,4)
4,17 (1,7-12,3)
a Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le hazard ratio est présenté
pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib.
b Sur la base d'un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d'expression
tumorale de PD-L1 (1% versus <1% ou indéterminé) et de la région géographique (Etats-Unis/Canada/Europe
de l'Ouest / Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l'IRT.
c p-values bilatérales sur la base d'un test du log-rank stratifié.
d Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier.
e Limite de significativité statistique p-value <0,0111.
f IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
g Différence ajustée sur les strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur
la base du test de DerSimonian and Laird.
h p-values bilatérales sur la base d'un test CochranMantelHaenszel.
NE = Non estimable
L'analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux
(Tableau 28). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements
anticancéreux étaient cohérents.
Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs. sunitinib
indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic
favorable n'a pas été atteinte le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 12,81 mois
Figure 16
: Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)
o
n
gressi
p
ro
ns
sa
vie
s
ur
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é de
P
Survie sans progression évaluée par RCIA (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
280
236
201
166
145
102
56
26
5
2
0
Sunitinib
328
230
160
122
87
61
37
17
7
2
1
0
Nivolumab + cabozantinib (événements : 175/323), médiane et IC à 95,0% : 16,95 (12,58 à
19,38)
Sunitinib (événements : 206/328), médiane et IC à 95,0% : 8,31 (6,93 à 9,69)
Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + cabozantinib
323
308
295
283
269
255
220
147
84
40
10
0
Sunitinib
328
295
272
254
236
217
189
118
62
22
4
0
Nivolumab + cabozantinib (événements : 86/323), médiane et IC à 95% : NE
Sunitinib (événements : 116/328), médiane et IC à 95% : 29,47 (28,35 à NE)
Lymphome de Hodgkin classique
La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de
Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches
autologue) ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et
CA209039).
L'étude CA209205 est une étude de phase 2, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans
le LHc. Ceci inclut 243 patients qui ont eu une GCSA. La cohorte A a inclus 63 patients (26%) naïfs
de traitement par brentuximab vedotin ; la cohorte B a inclus 80 patients (33%) ayant reçu un
traitement par brentuximab vedotin après échec de GCSA et la cohorte C a inclus 100 patients (41%)
ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après GCSA dont 33 patients (14%)
ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant GCSA. Tous les patients ont reçu
nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les
2 semaines. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du
traitement et poursuivies jusqu'à progression ou arrêt du traitement. Le critère principal d'efficacité
était l'ORR évalué par un IRRC. Des critères d'efficacité supplémentaires incluaient la durée de
réponse, SSP et survie globale.
L'étude CA209039 est une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses
multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients
Caractéristiques des patients à l'inclusion dans la cohorte B, cohorte C de
l'étude CA209205 et l'étude CA209039
Cohorte B de
Cohorte Ba
de
Etude CA209039
Cohorte Cb
de
l'étude CA209205
l'étude
(n = 15)
l'étude
et étude
CA209205
CA209205
CA209039
(n = 80)
(n = 100)
(n = 95)
Age médian, en année
37,0 (1872)
37,0 (1872)
40,0 (2454)
32,0 (19-69)
(intervalle)
Sexe
61 (64%) M
51 (64%) M
10 (67%) M
56 (56%) M
34 (36%) F
29 (36%) F
5 (33%) F
44 (44%) F
Statut ECOG
0
49 (52%)
42 (52,5%)
7 (47%)
50 (50%)
1
46 (48%)
38 (47,5%)
8 (53%)
50 (50%)
5 lignes de traitements
49 (52%)
39 (49%)
10 (67%)
30 (30%)
systémiques antérieurs
Radiothérapie antérieure
72 (76%)
59 (74%)
13 (87%)
69 (69%)
GCSA antérieure
1
87 (92%)
74 (92,5%)
13 (87%)
100 (100%)
2
8 (8%)
6 (7,5%)
2 (13%)
0 (0%)
Médiane en nombre
3,5 (0,219,0)
3,4 (0,219,0)
5,6 (0,515,0)
1,7 (0,2-17,0%)
d'années entre la greffe la
plus récente et la première
dose de traitement à l'étude
(min-max)
a 18/80 (22,5%) des patients de la cohorte B de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion.
b 25/100 (25%) des patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l'inclusion.
L'efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le
Tableau 30.
rechute/réfractaire
Cohorte Ba de
Cohorte Ba
de l'étude
CA209039
l'étude CA209205
CA209205
et étude CA209039
Nombre (n) / Suivi minimum (mois)
(n = 95/12,0)
(n = 80/12,0)
(n = 15/12,0)
Réponse objective, n (%) ;
(IC à 95%)
63 (66%) ; (56 ; 76)
54 (68%) ; (56 ; 78)
9 (60%) ; (32 ; 84)
Réponse complète (RC), (%) ; (IC à 95%)
6 (6%) ; (2 ; 13)
6 (8%) ; (3 ; 16)
0 (0%) ; (0 ; 22)
Réponse Partielle (RP), (%) ; (IC à 95%)
57 (60%) ; (49 ; 70)
48 (60%) ; (48 ; 71)
9 (60%) ; (32 ; 84)
Maladie stable, n (%)
22 (23)
17 (21)
5 (33)
Durée de réponse (mois)b
Médiane (IC à 95%)
13,1 (9,5- NE)
13,1 (8,7- NE)
12,0 (1,8- NE)
Intervalle
0,0+- 23,1+
0,0+- 14,2+
1,8- 23,1+
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,0 (0,7-11,1)
2,1 (1,6-11,1)
0,8 (0,7-4,1)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle)
15,8 (1,9-27,6)
15,4 (1,9-18,5)
21,9 (11,2-27,6)
Survie sans progression
Taux à 12 mois (IC à 95%)
57 (45 ; 68)
55 (41 ; 66)
69 (37 ; 88)
'+' indique une donnée censurée.
a
Le suivi était en cours lors de la soumission des données
b
Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure.
NE = non estimable
Les données d'efficacité actualisées à partir du suivi à long terme de la cohorte B (minimum
68,7 mois) et de la cohorte C (minimum de 61,9 mois) de l'étude CA209205 sont présentées ci-après
dans le Tableau 31.
Cohorte B de l'étude CA209205 Cohorte C de l'étude CA209205
Nombre (n)/ suivi minimum (mois)
(n = 80/68,7)
(n = 100/61,9)a
Réponse Objective, n (%);
(IC à 95%)
57 (71%) ; (60 ; 81)
75 (75%) ; (65 ; 83)
Réponse Complète (RC), n (%) ; (IC à 95%)
11 (14%) ; (7 ; 23)
21 (21%) ; (14 ; 30)
Réponse Partielle (RP), n (%) ; (IC à 95%)
46 (58%) ; (46 ; 69)
54 (54%) ; (44 ; 64)
Maladie stable, n (%)
14 (18%)
12 (12%)
Durée de réponse chez tous les répondeurs
(mois)b
Médiane (IC à 95%)
16,6 (9,3 ; 25,7)
18,2 (11,6 ; 30,9)
Intervalle
0,0+-71,0+
0,0+ ; 55,7+
Durée de réponse en RC (mois)
Médiane (IC à 95%)
30,3 (2,4 ; NE)
26,4 (7,1 ; NE)
Intervalle
0,7+-50,0+
0,0+ ; 55,7+
Durée de réponse en RP (mois)b
Médiane (IC à 95%)
10,6 (7,5 ; 25,3)
14,7 (9,4 ; 30,4)
Intervalle
0,0+-67,9+
0,0+ ; 55,9+
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
2,2 (1,6-11,1)
2,1 (0,8 ; 17,9)
Durée médiane de suivi
Mois (intervalle)
58,5 (1,9-74,3)
53,5 (1,4 ; 70,4)
Survie sans progression
Médiane (IC à 95%)
14,8 (11,0 ; 19,8)
15,1 (11,1 ; 19,1)
Taux à 12 mois (IC à 95%)
52 (39 ; 63)
53 (42 ; 64)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
36 (24 ; 48)
37 (25 ; 48)
Taux à 60 mois (IC à 95%)
16 (6 ; 29)
15 (6 ; 28)
Survie globale
Médiane
Non Atteinte
Non Atteinte
Taux à 12 mois (IC à 95%)
95 (87 ; 98)
90 (82 ; 94)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
87 ( 77 ; 93)
86 (77 ; 91)
Taux à 60 mois (IC à 95%)
72 (60 ; 81)
67 (56 ; 75)
'+' indique une donnée censurée.
a
Patients de la Cohorte C (n = 33) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant
GCSA ont obtenu une ORR de 73% (IC à 95% : 55 ;87), RC de 21% (IC à 95% : 9 ; 39), RP de 52% (IC à
95% : 34 ;69), durée médiane de réponse était de 13,5 mois (IC à 95% : 9,4 ; 30,9)
b Déterminé pour les patients avec RC ou RP
NE = non estimable
Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 22% (53/243) des patients de l'étude CA209205.
Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,7% (47/53)
des patients avec un délai médian de résolution de 1,9 mois.
Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l'étude CA209205, 37 d'entre eux n'ont
pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par
nivolumab a permis d'atteindre un ORR de 62,5% (23/37). La durée médiane de réponse était de
25,6 mois (10,6; 56,5) pour les 23 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le
traitement antérieur par brentuximab vedotin.
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab
240
169
132
98
76
45
27
12
3
Choix de l'investigateur
121
88
51
32
22
9
4
3
0
Nivolumab 3 mg/kg (évènements : 184/240), médiane et IC 95% : 7,72 (5,68 ; 8,77)
Choix de l'investigateur (évènements : 105/121), médiane et IC 95% : 5,06 (4,04 ; 6,24)
Résultats d'efficacité (CA209141)
nivolumab
Choix de l'investigateur
(n = 240)
(n = 121)
Survie globale
Evénements
184 (76,7%)
105 (86,8%)
Hazard ratioa
0,71
(IC 95%)
(0,55 ; 0,90)
p-valueb
0,0048
Médiane (IC 95%) (mois)
7,72 (5,68 ; 8,77)
5,06 (4,04 ; 6,24)
Taux (IC 95%) à 6 mois
56,5 (49,9 ; 62,5)
43,0 (34,0 ; 51,7)
Taux (IC 95%) à 12 mois
34,0 (28,0 ; 40,1)
19,7 (13,0 ; 27,3)
Taux (IC 95%) à 18 mois
21,5 (16,2 ; 27,4)
8,3 (3,6 ; 15,7)
Survie sans progression
Evénements
204 (85,0%)
104 (86,0%)
Hazard ratio
0,87
IC 95%
(0,69 ; 1,11)
p-value
0,2597
Médiane (IC 95%) (mois)
2,04 (1,91 ; 2,14)
2,33 (1,97 ; 3,12)
Taux (IC 95%) à 6 mois
21,0 (15,9 ; 26,6)
11,1 (5,9 ; 18,3)
Taux (IC 95%) à 12 mois
9,5 (6,0 ; 13,9)
2,5 (0,5 ; 7,8)
Réponse objective confirméec
32 (13,3%)
7 (5,8%)
(IC 95%)
(9,3 ; 18,3)
(2,4 ; 11,6)
Odds ratio (IC 95%)
2,49 (1,07 ; 5,82)
Réponse complète (RC)
6 (2,5%)
1 (0,8%)
Réponse partielle (RP)
26 (10,8%)
6 (5,0%)
Maladie stable (MS)
55 (22,9%)
43 (35,5%)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
2,1 (1,8-7,4)
2,0 (1,9-4,6)
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
9,7 (2,8-20,3+)
4,0 (1,5+-8,5+)
a
Dérivé d'un modèle de risque stratifié proportionnel.
b
La valeur de p est dérivée d'un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cétuximab; le niveau
seuil d'efficacité significatif selon O'Brien-Fleming est de 0,0227.
c
Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une
réponse partielle qui présentaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 < 1 %.
Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 67% des patients dans le groupe
nivolumab et 82% des patients dans le groupe traité selon le choix de l'investigateur. Les niveaux
d'expression tumorale de PD-L1 étaient comparables entre les deux groupes de traitement (nivolumab
vs traitement selon le choix de l'investigateur) à chaque niveau prédéfini d'expression tumorale
de PD-L1, 1% (55% vs 62%), 5% (34% vs 43%), ou 10% (27% vs 34%).
Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi tous les niveaux d'expression
prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe
nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L'amplitude du
bénéfice de la SG était cohérente selon le niveau d'expression tumorale de PD-L1 1%, 5% ou
10% (voir Tableau 33).
SG selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209141)
Expression de PD-
nivolumab
choix de
L1
l'investigateur
SG selon l'expression tumorale de PD-L1
Nombre d'événements (nombre de patients)
Hazard ratio non
stratifié (IC 95%)
< 1%
56 (73)
32 (38)
0,83 (0,54 ; 1,29)
1%
66 (88)
55 (61)
0,53 (0,37 ; 0,77)
5%
39 (54)
40 (43)
0,51 (0,32 ; 0,80)
10%
30 (43)
31 (34)
0,57 (0,34 ; 0,95)
Dans une analyse post hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d'expression de PD-L1
des cellules tumorales et le niveau d'expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur
(CILT) ont été analysés au regard de l'amplitude de l'effet du traitement par nivolumab par rapport au
traitement selon le choix de l'investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau
d'expression de PD-L1 des cellules tumorales, mais également le niveau d'expression de PD-L1 des
cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par
rapport au traitement selon le choix de l'investigateur (voir Tableau 34). En raison du faible nombre de
patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive
ne peut être tirée de ces données.
Résultats d'efficacité selon le niveau d'expression de PD-L1 des cellules
tumorales et des CILT (CA209141)
Médiane de SGa (mois)
Médiane de SSPa (mois)
ORR (%)
HRb (IC 95%)
HRb (IC 95%)
(IC 95%)c
nivolumab
choix de
nivolumab
choix de
nivolumab
choix de
l'investigateur
l'investigateur
l'investigateur
PD-L1
1%,
9,10
4,60
3,19
1,97
19,7
0
PD-L1+ CILT
abondantesd
0,43 (0,28 ; 0,67)
0,48 (0,31 ; 0,75)
(10,6 ; 31,8)
(0 ; 7,5)
(61 nivolumab,
47 choix de
l'investigateur)
PD-L1
1%,
6,67
4,93
1,99
2,04
11,1
7,1
PD-L1+ CILT raresd
(27 nivolumab,
0,89 (0,44 ; 1,80)
0,93 (0,46 ; 1,88)
(2,4 ; 29,2)
(0,2 ; 33,9)
14 choix de
l'investigateur)
PD-L1 < 1%,
11,73
6,51
2,10
2,73
18,6
12,0
PD-L1+ CILT
abondantesd
0,67 (0,38 ; 1,18)
0,96 (0,55 ; 1,67)
(8,4 ; 33,4)
(2,5 ; 31,2)
(43 nivolumab,
25 choix de
l'investigateur)
PD-L1 < 1%,
3,71
4,85
1,84
2,12
3,7
10,0
PD-L1+ CILT raresd
(27 nivolumab,
1,09 (0,50 ; 2,36)
1,91 (0,84 ; 4,36)
(< 0,1 ; 19,0) (0,3 ; 44,5)
10 choix de
l'investigateur)
a
La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier.
b
Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d'un modèle des risques proportionnels de Cox avec le
traitement comme seule covariable.
c
L'intervalle de confiance sur l'ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
d
Les statuts PD-L1+ CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés
comme 'nombreux', 'intermédiaire', et 'rare' sur la base des évaluations d'anatomopathologistes. Les
groupes 'nombreux' et 'intermédiaire' étaient associés pour définir le groupe 'abondant'.
Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés
pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était
observé indépendamment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63; IC 95% : 0,38 ; 1,04; HPV
négatif : HR = 0,64 ; IC 95% : 0,40 ; 1,03 ; HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC 95% : 0,55 ; 1,10).
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30,
EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités
par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix
de l'investigateur ont montré des baisses significatives dans le fonctionnement (par exemple physique,
rôle, social) et l'état de santé, ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue,
dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des
RRP doivent être interprétées avec prudence dans le contexte d'une étude réalisée en ouvert.
Carcinome urothélial
Traitement du carcinome urothélial avancé
Étude de phase 2 en ouvert (CA209275)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients
atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude
de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275).
Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %).
nivolumab
(n = 270)
Réponse objective confirmée
54 (20,0%)
(IC 95% )
(15,4 ; 25,3)
Réponse complète (RC)
8 (3,0%)
Réponse partielle (PR)
46 (17,0%)
Maladie stable (MS)
60 (22,2%)
Durée médiane de réponseb
Mois (intervalle)
10,4 (1,9+-12,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)
1,9 (1,6 ; 7,2)
Survie sans progression
Evènements (%)
216 (80)
Médiane (IC 95%) mois
2,0 (1,9 ; 2,6)
Taux (IC 95%) à 6 mois
26,1 (20,9 ; 31,5)
Survie globalec
Evènement (%)
154 (57)
Médiane (IC 95%) mois
8,6 (6,05 ; 11,27)
Taux (IC 95%) à 12 mois
41,0 (34,8 ; 47,1)
Taux d'expression tumorale de PD-L1
< 1%
1%
Réponse objective confirmée
(IC
95%)
16% (10,3 ; 22,7)
25% (17,7 ; 33,6)
n = 146
n = 124
Durée médiane de réponse
Mois (intervalle)
10,4 (3,7 ; 12,0+)
Non atteinte (1,9+ ; 12,0+)
Survie sans progression
Médiane (IC 95%) mois
1,9 (1,8 ; 2,0)
3,6 (1,9 ; 3,7)
Taux (IC 95%) à 6 mois
22,0 (15,6 ; 29,2)
30,8 (22,7 ; 39,3)
Survie globale
Médiane (IC 95%) mois
5,9 (4,37 ; 8,08)
11,6 (9,10 ; NE)
Taux (IC 95%) à 12 mois
34,0 (26,1 ; 42,1)
49,2 (39,6 ; 58,1)
'+' Indique une donnée censurée.
a
Suivi médian de 11,5 mois.
b
Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée.
c
dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë,
1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire.
NE : non estimable
Les résultats d'analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 faible (par exemple < 1%) à nulle, d'autres caractéristiques propres aux
patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d'hémoglobine
initiale < 10g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique.
par les cellules tumorales ( 1% versus < 1%/indéterminée), et selon l'utilisation d'une chimiothérapie
néoadjuvante à base de cisplatine. Les évaluations tumorales par imagerie devaient être effectuées
toutes les 12 semaines à partir de la date de la première dose jusqu'à la semaine 96, puis toutes les
16 semaines de la semaine 96 à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines jusqu'à récidive en dehors
du tractus urothélial ou jusqu'à arrêt du traitement (selon l'occurrence la plus tardive) durant un
maximum de 5 ans. Le critère principal d'efficacité était la survie sans maladie (SSM) chez tous les
patients randomisés et la SSM chez les patients randomisés avec une expression tumorale de PD-L1
1%. La SSM était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première
récidive documentée évaluée par l'investigateur (locale au sein du tractus urothélial, locale en dehors
du tractus urothélial ou distante) ou le décès (toutes causes), selon la première occurrence. Les critères
secondaires d'efficacité incluaient la survie globale (SG).
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Chez les
patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 1%, l'âge médian était de 66 ans (de 34 à
92 ans) ; 76% étaient de sexe masculin, et 76% étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pour cent
avaient une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM), 18% avaient une tumeur des voies
excrétrices supérieures (TVES) (bassinet ou uretère), 42% des patients ont reçu un traitement antérieur
par cisplatine en situation néoadjuvante, 45% des patients étaient N+ au moment de l'exérèse
complète, les patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (61%), 1 (37%), ou 2 (2%), et 7%
des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dL.
Tableau 36 : Résultats d'efficacité chez les patients avec des cellules tumorales exprimant
PD-L1
1% (CA209274)
nivolumab
placebo
(n = 140)
(n = 142)
Survie Sans Maladie
Suivi minimum de 11,4 mois
Evénements (%)
56 (40,0)
85 (59,9)
Hazard ratio (IC à 95%)a
0,53 (0,38 ; 0,75)
Médiane (IC à 95%) (mois)b
NA (22,11; NE)
8,41 (5,59 ; 20,04)
Taux (IC à 95%) à 6 mois
74,5 (66,2 ; 81,1)
55,7 (46,8 ; 63,6)
Taux (IC à 95%) à 12 mois
67,6 (59,0 ; 74,9)
46,3 (37,6 ; 54,5)
Taux (IC à 95%) à 24 mois
58,6 (49,3 ; 66,9)
37,4 (29,0 ; 45,8)
NA: non atteint, NE: non-estimable.
a
Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le Hazard Ratio est le rapport entre nivolumab et le placebo.
b
Basé sur des estimations de Kaplan-Meier.
Maladie
ie Sans
té de Surv
Probabili
Survie Sans Maladie (Mois)
Nombre de patients à risque
Placebo
142 90 74 62 57 53 49 44
36 29 23 21 18 14
9
5
3
2
1
0
Nivolumab
140 113 99 96 85 75 67 58
50 38 33 30 29 22 19 8
3
1
0
0
Placebo (événements: 85/142), médiane et IC à 95% : 8,41 (5,59 ; 20,04)
Nivolumab (événements: 56/140), médiane et IC à 95% : N.A. (22,11 ; N.A.)
Suivi minimum de 11,4 mois
Des analyses exploratoires descriptives pré-spécifiées en sous-groupe ont été effectuées chez les
patients, sur la base du traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante.
Dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 au seuil de 1% ayant
reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 118), le HR de la SSM était
de 0,37 (IC à 95% : 0,22 ; 0,64) avec une médiane de SSM non atteinte pour nivolumab et de
8,41 mois pour le placebo, respectivement. Dans le sous-groupe de patients avec des cellules
tumorales exprimant PD-L1 1% n'ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine en situation
néoadjuvante (n = 164), le HR de la SSM était de 0,69 (IC à 95% : 0,44 ; 1,08) avec une médiane de
SSM de 29,67 mois et de 11,37 mois pour nivolumab et pour le placebo, respectivement.
Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le
traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2,
multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142).
L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement
déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant
la fluoropyrimidine et l'oxaliplatine ou l'irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les
Résultats d'efficacité (CA209142)*
nivolumab + ipilimumab
(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%)
77 (64,7)
(IC 95%)
(55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%)
15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%)
62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%)
25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle) mois
NA (1,4 ; 58,0+)
Délai median de réponse
Mois (intervalle)
2,8 (1,1 ; 37,1)
*selon l'évaluation de l'investigateur
'+'indique une donnée censurée
NA= non atteint
L'ORR évalué par le BICR était de 61,3% (IC 95% : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse
complète de 20,2% (IC 95% : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2% (IC 95% : 32,2 ;
50,6) et une maladie stable reportée dans 22,7% des cas. Les évaluations du BICR étaient
généralement cohérentes avec celles de l'investigateur. Des réponses confirmées ont été observées
indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d'expression tumorale de PD-
L1.
statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (50%) ou 1 (50%).
Avec un suivi minimum de 17,6 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement
significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab, comparé à la
chimiothérapie à base de taxanes au choix de l'investigateur. Les résultats d'efficacité sont présentés
dans le Tableau 38 et la Figure 20.
Une proportion plus élevée de patients est décédée au cours des 2,5 premiers mois dans le bras
nivolumab (32/210 ; 15,2%), comparé au bras chimiothérapie (15/209 ; 7,2%). Aucun facteur
spécifique associé à ces décès précoces n'a pu être identifié.
Résultats d'efficacité (ONO-4538-24/CA209473)
nivolumab
choix de l'investigateur
(n = 210)
(n = 209)
Survie Globalea
Evénements
160 (76%)
173 (83%)
Hazard ratio (IC 95%)b
0,77 (0,62 ; 0,96)
p-valuec
0,0189
Médiane (IC 95%) (mois)
10,9 (9,2 ; 13,3)
8,4 (7,2 ; 9,9)
Taux de Réponse Objectived,e
33 (19,3%)
34 (21,5%)
(IC 95%)
(13,7 ; 26,0)
(15,4 ; 28,8)
Réponse Complète
1 (0,6%)
2 (1,3%)
Réponse partielle
32 (18,7%)
32 (20,3%)
Maladie stable
31 (18,1%)
65 (41,1%)
Durée médiane de réponse (IC 95%) (mois)
6,9 (5,4 ; 11,1)
3,9 (2,8 ; 4,2)
Survie Sans Progressiona
Evénements
187 (89%)
176 (84%)
Médiane (IC 95%) (mois)
1,7 (1,5 ; 2,7)
3,4 (3,0 ; 4,2)
Hazard ratio (IC 95%)b
1,1 (0,9 ; 1,3)
a Basé sur une analyse en ITT.
b Basé sur modèle de risques proportionnels stratifiés.
c Basé sur un test de log-rank stratifié.
d Basé sur l'analyse de l'Ensemble des Réponses Evaluables, n=171 dans le groupe nivolumab et n=158 dans le
groupe au choix de l'investigateur.
e Non significatif, p-value de 0,6323.
Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG
(ONO-4538-24/CA209473)
)
l
o
b
a
l
e
(%
e G
urvi
S
b
a
b
il
i
t
é de
Pro
Survie Globale (Mois)
Nombre de Patients à Risque
Nivolumab
210 182 167 147 126 111
95 82 70
60 43 25 17 13 7
4
3
0
0
Choix de l'investigateur
209 196 169 126 105 84
68 57 49 40 27
17 12 6
2
1
1
1
0
Nivolumab - - - - - - Choix de l'investigateur
Sur les 419 patients, 48% présentaient une expression tumorale de PD-L1 1%. Les 52% de patients
restant présentaient une expression tumorale de PD-L1 <1%. Dans le sous-groupe de patients avec une
tumeur PD-L1 positive, le Hazard Ratio (HR) pour la SG était de 0,69 (IC 95% : 0,51 ; 0,94) avec des
médianes de survie de respectivement 10,9 et 8,1 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie à
base de taxanes au choix de l'investigateur. Dans le sous-groupe de patients atteints d'OSCC avec une
tumeur PD-L1 négative, le HR pour la SG était de 0,84 (IC 95% : 0,62 ; 1,14) avec des médianes de
survie de respectivement 10,9 et 9,3 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie.
Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie et
avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne
(CA209648)
La tolérance et l'efficacité du nivolumab en association à l'ipilimumab et de nivolumab en association
à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en
ouvert (CA209648). L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d'un CEO
avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients étaient inclus
indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était
déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un
carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l'oesophage, non éligible à une
radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une
chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s'ils avaient été
administrés dans le cadre d'un schéma à visée curative avant l'inclusion dans l'essai. Les patients qui
avaient un score de performance initial 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie
auto-immune active, utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les
patients à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les
organes adjacents à la tumeur oesophagienne ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée
23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome
épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l'oesophage. Le statutde
performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).
Nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l'analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l'étude a démontré
une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 1%. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 39.
Tableau 39 :
Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale
de PD-L1 1% (CA209648)
nivolumab + ipilimumab
chimiothérapiea
(n = 158)
(n = 157)
Survie globale
Évènements
106 (67,1%)
121 (77,1%)
Hazard ratio (IC 98.6%)b
0,64 (0,46 ; 0,90)
p-valuec
0,0010
Médiane (IC 95%) (mois)d
13,70 (11,24 ; 17,02)
9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
57,1 (49,0 ; 64,4)
37,1 (29,2 ; 44,9)
Survie sans progressione
Évènements
123 (77,8%)
100 (63,7%)
Hazard ratio (IC 98.5%)b
1,02 (0,73 ; 1,43)
0,8958
Médiane (IC 95%) (mois)d
4,04 (2,40 ; 4,93)
4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
26,4 (19,5 ; 33,9)
10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse globale,
56 (35,4)
31 (19,7)
n (%)e
(IC 95%)
(28,0 ; 43,4)
(13,8 ; 26,8)
Réponse complète
28 (17,7)
8 (5,1)
Réponse partielle
28 (17,7)
23 (14,6)
Durée de réponsee
Médiane (IC 95%) (mois)d
11,83 (7,10 ; 27,43)
5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle
1,4+ ; 34,5+
1,4+ ; 31,8+
a
Fluorouracile et cisplatine.
b
Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
c
Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
d
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
e
Évalué par le BICR.
Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la
SG étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC 95% :
11,24 ; 17,41) pour nivolumab plus ipilimumab versus 9,07 mois (IC 95% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95% : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois
(IC 95% : 2,40 ; 4,93) pour nivolumab plus ipilimumab versus 4,44 mois (IC 95% : 2,89 ; 5,82) pour
la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC 95% : 0,77 ; 1,34). L'ORR était de 35,4% (IC 95% : 28,0 ; 43,4)
pour nivolumab plus ipilimumab versus 19,7% (IC 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la
Figure 21.
Figure 21 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 1% (CA209648)
survie
Probabilité de
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
72
63
55 43
31
20 16 10
9
4
2
0
Chimiotherapie
157 137 107 73 53
40 30
21 15
12
8
6
3
2
1
0
0
Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC 95% : 13,70 (11,24 ;
17,41)
---- Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois
Nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients
présentant une expression tumorale de PD-L1 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les
tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué
par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères
RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les
12 semaines par la suite.
Lors de l'analyse primaire prés-spécifiée, avec un minimum de suivi de 12,9 mois, l'étude a démontré
une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients présentant une
expression tumorale de PD-L1 1%. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 40.
Tableau 40 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de
PD-L1 1% (CA209648)
nivolumab +
chimiothérapiea
chimiothérapie
(n = 157)
(n = 158)
Survie globalel
Évènements
98 (62,0%)
121 (77,1%)
0,54 (0,37 ; 0,80)
p-valuec
<0,0001
Médiane (IC 95%) (mois)d
15,44 (11,93 ; 19,52)
9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
58,0 (49,8 ; 65,3)
37,1 (29,2 ; 44,9)
Survie sans progressione
Évènements
117 (74,1%)
100 (63,7%)
Hazard ratio (IC 98.5%)b
0,65 (0,46 ; 0,92)
p-valuec
0,0023
Médiane (IC 95%) (mois)d
6,93 (5,68 ; 8,34)
4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC 95%) à 12 moisd
25,4 (18,2 ; 33,2)
10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse global, n (%)e
84 (53,2)
31 (19,7)
(IC 95%)
(45,1 ; 61,1)
(13,8 ; 26,8)
Réponse complète
26 (16,5)
8 (5,1)
Réponse partielle
58 (36,7)
23 (14,6)
Durée de réponsee
Médiane (IC 95%) (mois)d
8,38 (6,90 ; 12,35)
5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle
1,4+, 34,6
1,4+, 31,8+
a Fluorouracile et cisplatine.
b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
c Sur la base d'un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
e Évalué par le BICR
Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG
étaient cohérentes avec l'analyse primaire. La médiane de SG était de 15,05 mois (IC 95% : 11,93 ;
18,63) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 9,07 mois (IC 96% : 7,69 ; 10,02) pour la
chimiothérapie (HR = 0,59 ; IC 95% : 0,46 ; 0,76). La médiane de la SSP était de 6,93 mois (IC 95% :
5,68 ; 8,35) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 4,44 mois (IC 95% : 2,89 ; 5,82) pour la
chimiothérapie (HR =0,66 ; IC 95% : 0,50 ; 0,87). L'ORR était de 53,2% (IC 95% : 45,1 ; 61,1) pour
nivolumab plus chimiothérapie versus 19,7% (IC 95% : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP avec un suivi minim de 20 mois sont présentées dans
les Figures 22 et 23.
Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 1%
(CA209648)
té de survie
Probabili
Survie globale (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 143 129 105 88
76
66 52 38 32
19
15
5
1
0
0
Chimiothérapie
157 137 107
73 53
40
30
21 15 12
8
6
3
2
1
0
Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 118/158), médiane et IC 95%: 15,05 (11,93 ;
18,63)
---- Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC 95% : 9,07 (7,69 ; 10,02)
Basée sur le gel des données du : 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois
Figure 23 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients présentant une expression
tumorale de PD-L1 1% (CA209648)
progression
survie sans
Probabilité de
Survie sans progression (mois)
Nombre de patients à risque
Nivolumab + chimiothérapie
158 107
75 47 30 22 16
10
10 7
6
4
0
0
0
Chimiothérapie
157
68 36
17
5 1
1
1
1
1
1
1
1
1
0
Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 123/158), médiane et IC 95%: 6,93 (5,65 ; 8,35)
---- Chimiothérapie (évènements : 101/157), médiane et IC 95%: 4,44 (2,89 ; 5,82)
Basée sur le gel des données du : 23 août 2021, suivi minimum de 20 mois
Traitement adjuvant du cancer de l'oesophage ou de la jonction oeso-gastrique
La tolérance et l'efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer de
l'oesophage ou de la jonction oeso-gastrique ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209577). L'étude a inclus des patients
adultes qui ont reçu une RCT, suivie par une résection chirurgicale complète du carcinome dans les
16 semaines précédant la randomisation, et qui présentaient une maladie résiduelle, confirmée par
l'investigateur, avec au moins un stade ypN1 ou ypT1. Les patients ayant un score de performance
initial 2, n'ayant pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie, avec une tumeur résécable de
stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression
par voie systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau
d'expression tumorale de PD-L1.
Un total de 794 patients a été randomisé 2:1 pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 532) soit le
placebo (n = 262). Les patients ont reçu nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes
les 2 semaines durant 16 semaines, suivi de 480 mg perfusés pendant 30 minutes toutes les 4 semaines
à partir de la semaine 17. Les patients ont reçu le placebo par voie intraveineuse pendant 30 minutes
avec le même schéma d'administration que nivolumab. La randomisation a été stratifiée selon le statut
tumoral de PD-L1 (1% vs. <1% ou indeterminé ou non évaluable), le statut pathologique des
ganglions lymphatiques (positif ypN1 vs. negatif ypN0) et l'histologie de la tumeur (épidermoïde vs.
adénocarcinome). Le traitement était poursuivi jusqu'à récidive de la maladie, toxicité inaccepable ou
pour une durée totale maximale d'1 an. Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie
(SSM) évaluée par l'investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de
première récidive (locale, régionale, ou à distance du site primaire réséqué) ou le décès quelle que soit
Tableau 41 :
Résultats d'efficacité (CA209577)
nivolumab
placebo
(n = 532)
(n = 262)
Survie Sans Maladiea avec un suivi minimum de 14 moisc
Évènements (%)
268 (50)
171(65)
Hazard ratio (IC à 95%)b
0,67 (0,55 ; 0,81)
Médiane (IC à 95%) (mois)
22,4 (17,0 ; 33,6)
10,4 (8,3 ; 13,9)
Taux à 6 mois (IC à 95%)
72,6 (68,5 ; 76, 3)
61,5 (55,3 ; 67,1)
Taux à 12 mois (IC à 95%)
61,8 (57,4 ; 65,8)
45,5 (39,3 ; 51,4)
Taux à 24 mois (IC à 95%)
48,3 (43,7 ; 52,8)
36,0 (29,9 ; 42,0)
a
Basée sur tous les patients randomisés
b
Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
c
Analyse descriptive basée sur le gel des données du 18 Février 2021
Maladie
ie Sans
Surv
Probabilité de
Survie Sans Maladie (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab
532 433 371 342 307 272
228 194 160
137
106
84
57 34 19
4
4
0
Placebo
262 211 158 134 114 107
88
73
62
50
33
30
18 11 5
3
1
0
Nivolumab (évènements : 268/532), médiane et IC à 95% : 22,41 (16,95 ; 33,64)
Placebo (évènements: 171/262), médiane et IC à 95% : 10,35 (8,31 ; 13,93)
Basée sur le gel des données du 18 Février 2021, suivi minimum de 14 mois
Le bénéfice en SSM a été observé indépendamment de l'histologie et de l'expression PD-L1 de la
tumeur.
Adénocarcinome gastrique, de la jonction oeso-gastrique ou de l'oesophage
La tolérance et l'efficacité du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les
3 semaines en association à une chimiothérapie (la dose et le schéma d'administration de nivolumab a
été choisie en fonction du schéma de traitement de la chimiothérapie, voir ci-dessous) ont été évaluées
dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209649). L'étude a inclus des patients adultes
(âgés de 18 ans ou plus), atteints d'adénocarcinome gastrique, de la jonction oeso-gastrique (JOG) ou
de l'oesophage de stade avancé ou métastatique, non précédemment traités, n'ayant reçu aucun
traitement systémique (incluant les inhibiteurs d'HER2), et ayant un statut de performance ECOG de
0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d'expression de PD-L1 des cellules
tumorales, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée par le test PD-L1 IHC 28-
8 pharmDx. Une réévaluation rétrospective du statut PD-L1 de la tumeur des patients utilisant le CPS
a été réalisée à partir des échantillons tumoraux PD-L1 marqués utilisés lors de la randomisation. Les
patients ayant des antécédents de tumeurs HER2-positives, qui avaient un score de performance
caucasien. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (42%) ou 1 (58%). Les localisations
tumorales étaient au niveau gastrique (70%), de la jonction oeso-gastrique (18%), et de l'oesophage
(12%).
Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG évaluée chez les
patients avec un CPS-PD-L1 5 basé sur le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères d'évaluation
secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés étaient la SG, chez les patients avec un CPS-PD-
L1 1 et chez tous les patients randomisés ; les autres critères d'évaluation incluaient l'ORR (BICR)
chez les patients CPS PD-L1 5 et chez tous les patients randomisés. Lors de l'analyse primaire pré-
spécifiée, avec un suivi minimum de 12,1 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement
significative de la SG et de la SSP chez les patients avec un CPS-PD-L1 5. La SG médiane était de
14,4 mois (IC à 95% : 13,1 ; 16,2) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus
11,1 mois (IC à 95% : 10,0 ; 12,1) pour la chimiothérapie (HR = 0,71 ; IC à 98,4% : 0,59 ; 0,86 ; p-
value<0,0001). La SSP médiane était de 7,69 mois (IC à 95% : 7,03 ; 9,17) pour nivolumab en
association à une chimiothérapie versus 6,05 mois (IC à 95% : 5,55 ; 6,90) pour la chimiothérapie
(HR = 0,68 ; IC à 98% : 0,56 ; 0,81 ; p-value<0,0001). L'ORR était de 60% (IC à 95% : 55 ; 65) pour
nivolumab en association à une chimiothérapie versus 45% (IC à 95% : 40 ; 50) pour la
chimiothérapie.
Lors d'une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 19,4 mois, l'amélioration de la
SG était cohérente avec l'analyse primaire. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 42,
et les Figures 25 et 26.
(CA209649)
nivolumab + chimiothérapie
chimiothérapie
(n = 473)
(n = 482)
Suivi minimum 19,4 moisa
Survie globale
Evénements
344 (73%)
397 (82%)
Hazard ratio (IC à 95%)b
0,69 (0,60 ; 0,81)
Médiane (IC à 95%) (mois)c
14,4 (13,1 ; 16,3)
11,1 (10,0 ; 12,1)
Taux (IC à 95%) à 12 mois
57,3 (52,6 ; 61,6)
46,4 (41,8 ; 50,8)
Survie sans progressiond
Evénements
342 (72,3%)
366 (75,9%)
Hazard ratio (IC à 95%)b
0,68 (0,59 ; 0,79)
Médiane (IC à 95%) (mois)c
8,31 (7,03 ; 9,26)
6,05 (5,55 ; 6,90)
Taux (IC à 95%) à 12 mois
36,3 (31,7 ; 41,0)
21,9 (17,8 ; 26,1)
Taux de réponse
227/378 (60%)
176/390 (45%)
objective, nd,e
(IC à 95%)
(54,9 ; 65,0)
(40,1 ; 50,2)
Réponse Complète
12,2%
6,7%
Réponse partielle
47,9%
38,5%
Durée de réponsed,e
Médiane (IC à 95%) (mois)c
9,69 (8,25 ; 12,22)
6,97 (5,62 ; 7,85)
a Analyse descriptive basée sur le gel des données du : 04-janvier-2021.
b Hazard ratio calculé à partir d'un modèle de Cox à risque proportionnel.
c Estimation de Kaplan-Meier.
d Confirmé par le BICR.
e Basé sur les patients ayant une maladie mesurable à l'inclusion.
Probabilité de survie
Survie globale (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 439 378 314 263 223 187 155 118 78
56 37 23 13
4
0
Chimiothérapie
482 421 350 272 213 152 122
92 68
44
28
16
8
2
0
0
Nivolumab + chimiothérapie (événements : 344/473), médiane et IC à 95% : 14,42 (13,14 ;
16,26)
Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95% : 11,10 (10,02 ; 12,09)
Suivi minimum de 19,4 mois
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression (mois)
Nombre de Sujets à Risque
Nivolumab + chimiothérapie
473 386 259
186 143 115
88 67
47
31
20
11
4
1
0
Chimiothérapie
482 328 202
114 81
58
46 30
20
16
12
7
3
0
0
Nivolumab + chimiothérapie (événements : 342/473), médiane et IC à 95% : 8,31 (7,03 ; 9,26)
Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95% : 6,05 (5,55 ; 6,90)
Suivi minimum de 19,4 mois
Population pédiatrique
L'étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en
monothérapie et nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients pédiatriques et les jeunes
adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique
intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l'épendymome et autres sous-
types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur
tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques
(âgés de 6 mois à < 18 ans) inclus dans l'étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie
(3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par nivolumab en association à l'ipilimumab
(3 mg/kg de nivolumab suivi de 1 mg/kg d'ipilimumab, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de
nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines). Les critères principaux d'efficacité étaient
la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l'investigateur, basée sur les critères RANO, pour
tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois
(IC 80% : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois
(IC 80% : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab. Pour tous
les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois
chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités
par nivolumab en association à l'ipilimumab. Il n'y a pas eu de réponse objective observée dans
dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des
conclusions sur cette population. Les données chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc
sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Les données provenant des patients
atteints de MPM ont montré un taux plus élevé d'effets indésirabl es graves et d'arrêt dû à des effets
indésirables chez les patients de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à tous les
patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54% et 28% respectivement).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Nivolumab en monothérapie
La pharmacocinétique de nivolumab est linéaire pour des posologies allant de 0,1 à 10 mg/kg. La
moyenne géométrique de la clairance (CL), la demi-vie terminale, et l'exposition moyenne à l'état
d'équilibre à la dose de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines étaient respectivement de
7,9 mL/h, 25,0 jours, et 86,6 µg/mL, sur la base d'analyses de pharmacocinétique de population.
La CL du nivolumab chez des patients atteints de LHc était environ 32 % plus faible que chez des
patients atteints de CBNPC. La CL de référence du nivolumab chez des patients atteints d'un
mélanome adjuvant était environ 40 % plus faible et la CL à l'état d'équilibre était environ 20 % plus
faible que chez des patients atteints de mélanome avancé. Avec les données de tolérance disponibles,
ces diminutions de la CL n'étaient pas cliniquement significatives.
La voie métabolique de nivolumab n'a pas été caractérisée. Il est attendu que nivolumab soit dégradé
en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
Nivolumab en association à l'ipilimumab
Lorsque nivolumab 1 mg/kg était administré en association à ipilimumab 3 mg/kg, la clairance de
nivolumab a augmenté de 29% et la clairance d'ipilimumab a été augmentée de 9%, ce qui n'a pas été
considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque nivolumab 3 mg/kg était administré en association à
ipilimumab 1 mg/kg, la clairance de nivolumab a augmenté de 1%, et la clairance de l'ipilimumab a
été diminuée de 1,5%, ces changements n'étant pas considérés comme cliniquement pertinents.
Lorsqu'il est administré en association avec l'ipilimumab, la clairance de nivolumab est augmentée
de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab et la clairance de l'ipilimumab est augmentée de 5,7%
en présence d'anticorps anti-ipilimumab. Ces changements n'ont pas été considérés comme étant
cliniquement pertinents.
Nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie
Lorsque nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines est administré en association à l'ipilimumab 1 mg/kg
toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie, la clairance du nivolumab est diminuée
d'environ 10 % et la clairance de l'ipilimumab est augmentée d'environ 22 %, ce qui n'est pas
considéré comme étant cliniquement pertinents.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Citrate de sodium dihydraté
Chlorure de sodium
Mannitol (E421)
Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
Polysorbate 80 (E433)
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments,
dans la même ligne de perfusion.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
3 ans.
Après préparation de la perfusion
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation, depuis le moment de la préparation, a été
démontrée comme suit (les délais incluent la période d'administration) :
Stabilité chimique et physique en cours d'utilisation
Préparation de la perfusion
Conservation entre
Conservation à température
2ºC et 8ºC à l'abri de ambiante ( 25°C) et à la
la lumière
lumière
Non diluée ou diluée dans une
24 heures
solution injectable de chlorure de
30 jours
(sur un total de 30 jours de
sodium à 9 mg/mL (0,9%)
conservation)
Diluée dans une solution
8 heures
injectable de glucose à 50 mg/mL
7 jours
(sur un total de 7 jours de
(5%)
conservation)
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée
immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les
conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de
l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total
de 7 jours de conservation) à température ambiante ( 25°C). Une manipulation aseptique doit être
assurée durant la préparation de la perfusion (voir rubrique 6.6).
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique 6.3.
par 10 (la concentration de la solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/mL).
Nivolumab en association à l'ipilimumab dans le MPM
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CEO
La dose prescrite pour le patient peut être soit basée sur le poids du patient (3 mg/kg), soit de 360 mg
administrés indépendamment du poids du patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans le CEO
La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg, administrés indépendamment du poids du
patient.
Nivolumab en association à une chimiothérapie dans l'adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de
l'oesophage
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg ou de 240 mg, administrés indépendamment du poids
du patient.
Nivolumab en association à l'ipilimumab et à une chimiothérapie
La dose prescrite pour le patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient.
appropriée; ou
après dilution, selon les instructions suivantes :
la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL.
le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant
moins de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par
kilogramme de poids du patient.
La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou
une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)
ETAPE 1
Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer d'OPDIVO
est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution est trouble,
d'une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques particules
translucides à blanches.
Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de
volume approprié.
ETAPE 2
Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient
pour perfusion (PVC ou polyoléfine).
Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou
de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.
Administration
La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la
perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes selon la posologie.
La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 m à 1,2 m).
La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre,
les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone et tailles de
pores de 0,2 µm à 1,2 µm.
Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/001
EU/1/15/1014/002
EU/1/15/1014/003
EU/1/15/1014/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 19 juin 2015
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants du principe actif d'origine biologique
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Etats Unis d'Amérique
Lonza Biologics, Inc.
101 International Drive
Portsmouth, New Hampshire 03801
Etats Unis d'Amérique
Samsung Biologics Co. Ltd.
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon, 21987
Corée
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer qu'au sein de tous les Etats Membres
commercialisant OPDIVO, tous les professionnels de santé et les patients/personnels soignants
susceptibles de prescrire et d'utiliser OPDIVO reçoivent ou aient accès à la carte d'alerte patient.
·
La carte d'alerte patient doit contenir les éléments clefs suivants :
· Que le traitement par OPDIVO est susceptible d'augmenter le risque de :
o Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
o Colite d'origine immunologique
o Hépatite d'origine immunologique
o Néphrite d'origine immunologique et dysfonctionnement rénal
o Endocrinopathie d'origine immunologique
o Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
o Autres effets indésirables d'origine immunologique
· Les signes ou symptômes d'un problème de tolérance et le moment où l'attention d'un
professionnel de santé est requise
· Les coordonnées du médecin prescripteur d'OPDIVO
·
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures
ci-après:
Description
Date
1. Étude d'efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
31 mai 2023
PAES) : Afin de déterminer la contribution d'ipilimumab à l'efficacité et à
la toxicité de l'association de nivolumab et ipilimumab, le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché doit conduire et soumettre les résultats
d'une étude comparant l'efficacité et la tolérance du nivolumab en
association à l'ipilimumab à nivolumab en monothérapie chez des patients
adultes atteint d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic
intermédiaire/défavorable non précédemment traité et présentant un spectre
de niveau d'expression de PD-L1 approprié. Cette étude devra être conduite
conformément à un protocole convenu.
2. Étude d'efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
Au plus tard le 30
PAES) : Afin de caractériser l'efficacité du nivolumab dans le traitement
septembre 2024
adjuvant des patients adultes atteints d'un cancer de l'oesophage ou de la
jonction oeso-gastrique, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
doit soumettre les données de SG de la seconde analyse intermédiaire et les
données de SG de l'analyse finale de l'étude de Phase III CA209577.
3. Étude d'efficacité post-autorisation (Post Authorisation Efficacy Study,
Au plus tard le 31
PAES) : Afin de caractériser l'efficacité du nivolumab dans le traitement
décembre 2027
adjuvant des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial infiltrant le
muscle, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit soumettre les
données de SG de la seconde analyse intermédiaire et les données de SG de
l'analyse finale dans la population PD-L1 1% de l'étude de Phase III
CA209274.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 4 mL contient 40 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion.
40 mg/4 mL
100 mg/10 mL
120 mg/12 mL
240 mg/24 mL
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
Pour usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/001 flacon de 40 mg
EU/1/15/1014/002 flacon de 100 mg
EU/1/15/1014/003 flacon de 240 mg
EU/1/15/1014/004 flacon de 120 mg
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de solution à diluer contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab.
Chaque flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique,
polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
120 mg/12 mL
240 mg/24 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie IV
Pour usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1014/003 flacon de 240 mg
EU/1/15/1014/004 flacon de 120 mg
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
OPDIVO 10 mg/mL solution à diluer pour perfusion
nivolumab
Voie IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour usage unique.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
40 mg/4 mL
100 mg/10 mL
6.
AUTRE
B. NOTICE
OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
nivolumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Il est important que vous conserviez la carte d'alerte patient sur vous pendant votre traitement.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi
à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce qu'OPDIVO et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OPDIVO
3.
Comment utiliser OPDIVO
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver OPDIVO
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'OPDIVO et dans quel cas est-il utilisé
OPDIVO est un médicament utilisé pour traiter :
· des patients adultes atteints de mélanome avancé (un type de cancer de la peau)
· des patients adultes atteints de mélanome après une résection complète (un traitement suivant
une intervention chirurgicale est appelé un traitement adjuvant)
· des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules (un type de cancer du
poumon) à un stade avancé
· des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin (un type de cancer qui affecte la
paroi du poumon)
· des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales avancé (cancer du rein avancé)
· des patients adultes atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute ou n'ayant pas
répondu à des traitements antérieurs, y compris après une greffe de cellules souches autologues
(une greffe de vos propres cellules souches)
· des patients adultes atteints de cancer avancé de la tête et du cou
· des patients adultes atteints de carcinome urothélial avancé (cancer de la vessie et des voies
urinaires)
· des patients adultes atteints de carcinome urothélial après exérèse complète
· des patients adultes atteints de cancer colorectal avancé (cancer du côlon ou du rectum)
· des patients adultes atteints de cancer de l'oesophage avancé
· des patients adultes atteints de cancer de l'oesophage ou de la jonction oeso-gastrique avec une
maladie résiduelle après une radiochimiothérapie suivie d'une chirurgie
· des patients adultes atteints d'adénocarcinome gastrique, de la jonction oeso-gastrique ou de
l'oesophage de stade avancé (cancer de l'estomac ou de l'oesophage).
Il contient la substance active nivolumab qui est un anticorps monoclonal, un type de protéine conçu
pour reconnaître et se lier à une substance cible spécifique dans le corps.
Nivolumab se lie à une protéine cible appelée récepteur "programmed death-1" (PD-1), qui peut
éteindre l'activité des cellules T (un type de globule blanc qui fait partie du système immunitaire, les
défenses naturelles du corps). En se liant au PD-1, nivolumab bloque son action et l'empêche
d'éteindre vos cellules T. Cela permet d'augmenter leur activité contre les cellules cancéreuses du
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OPDIVO
N'utilisez jamais OPDIVO
si vous êtes
allergique au nivolumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 " Contenu de l'emballage et autres informations ").
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser OPDIVO car il peut entraîner :
·
Des problèmes cardiaques, tels qu'un changement du rythme cardiaque ou de la fréquence
cardiaque ou un rythme cardiaque anormal.
·
Des problèmes pulmonaires tels que difficulté à respirer ou toux. Ces symptômes peuvent être
des signes d'inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie
interstitielle diffuse).
·
Des diarrhées (selles liquides, souples ou molles ) ou tout symptôme
d'inflammation des
intestins (colite), tel que douleur de l'estomac, mucus ou sang dans les selles.
·
Une inflammation du foie (hépatite). Les signes et symptômes d'une hépatite peuvent inclure
des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, un jaunissement des yeux ou de la peau
(jaunisse), une douleur du côté droit de l'abdomen, ou de la fatigue.
·
Une inflammation ou des problèmes au niveau des reins. Les signes et symptômes peuvent
inclure des anomalies des paramètres de la fonction rénale, ou une diminution du volume
urinaire.
·
Des problèmes au niveau des glandes sécrétrices d'hormones (incluant l'hypophyse, la
thyroïde, la parathyroïde et les glandes surrénales) pouvant affecter l'activité de ces glandes. Les
signes et symptômes d'un dysfonctionnement de ces glandes peuvent inclure fatigue (fatigue
extrême), variation de poids ou maux de tête, diminution des taux sanguins de calcium et
troubles visuels.
·
Un diabète incluant un problème grave, pouvant parfois menacer le pronostic vital, dù à la
présence d'acide dans le sang produit par le diabète (acidocétose diabétique). Les symptômes
peuvent inclure une sensation de faim ou de soif plus importante que d'habitude, un besoin
d'uriner plus fréquemment, une perte de poids, une sensation de fatigue ou des difficultés à
réfléchir avec clarté, une haleine à l'odeur sucrée ou fruitée, un goût sucré ou métallique dans la
bouche, ou une odeur différente de votre urine ou de votre transpiration, une sensation de
malaise ou d'être malade, une douleur de l'estomac, et une respiration profonde ou rapide.
·
Une inflammation de la peau pouvant mener à une réaction sévère de la peau (connue comme
une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson). Les signes et
symptômes d'une réaction sévère de la peau peuvent inclure une éruption cutanée, des
démangeaisons et une desquamation de la peau (pouvant être fatale).
·
Une inflammation des muscles telle qu'une myocardite (inflammation du muscle cardiaque),
une myosite (inflammation des muscles) et une rhabdomyolyse (raideur dans les muscles et les
articulations, spasme musculaire). Les signes et les symptômes peuvent inclure une douleur
musculaire, une raideur musculaire, une faiblesse musculaire, une douleur thoracique, ou une
fatigue importante.
·
Un rejet de greffe d'organe solide
·
Une réaction du greffon contre l'hôte
·
Une lymphohistiocytose hémophagocytaire. Une maladie rare au cours de laquelle notre
système immunitaire fabrique un trop grand nombre de cellules combattant les infections,
appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie
Prévenez immédiatement votre médecin si l'un des signes ou symptômes mentionnés ci-dessus
apparaît ou s'aggrave.
N'essayez pas de traiter vous-même ces symptômes avec d'autres
médicaments. Votre médecin peut :
· vous prescrire d'autres médicaments afin de prévenir l'apparition de complications et réduire
vos symptômes,
· suspendre la prochaine dose d'OPDIVO,
· ou arrêter complètement votre traitement par OPDIVO.
Veuillez noter que l'apparition de ces signes et symptômes est
parfois retardée, pouvant survenir des
semaines ou des mois après l'administration de votre dernière dose. Votre médecin vérifiera votre état
de santé général avant le traitement. Vous aurez également des
examens sanguins à réaliser pendant
la durée du traitement.
Prévenez votre médecin ou infirmier/ère avant d'utiliser OPDIVO:
· si vous souffrez d'une
maladie auto-immune (une maladie où le corps s'attaque à ses propres
cellules) ;
· si vous avez un
mélanome de l'oeil ;
· si vous avez précédemment reçu de l'ipilimumab, un autre médicament pour le traitement du
mélanome, et présenté des
effets indésirables graves dus à ce médicament ;
· s'il vous a été dit que votre
cancer s'est propagé dans votre cerveau ;
· si vous avez des antécédents d'
inflammation des poumons ;
· si vous avez pris des
médicaments pour supprimer l'activité de votre système
immunitaire.
Complications d'une greffe de cellules souches utilisant les cellules souches d'un donneur
(allogénique) après traitement avec OPDIVO. Ces complications peuvent être sévères et peuvent
conduire au décès. Votre médecin vous surveillera pour tout signe de complications si vous avez reçu
une greffe de cellules souches allogénique.
Enfants et adolescents
OPDIVO ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et OPDIVO
Avant d'utiliser OPDIVO, informez votre médecin si vous prenez d'autres médicaments qui
affaiblissent votre système immunitaire, tels que les corticoïdes, car ces médicaments peuvent
interférer avec l'effet d'OPDIVO. Cependant, une fois que vous êtes traité par OPDIVO, votre médecin
peut vous prescrire des corticoïdes afin de réduire les éventuels effets indésirables durant votre
traitement, et cela n'affectera pas l'effet du médicament.
Informez votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament.
Ne prenez
pas d'autre médicament durant votre traitement sans en parler préalablement à votre médecin.
Grossesse et allaitement
Informez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, si vous planifiez une
grossesse ou si vous allaitez.
Vous ne devez pas utiliser OPDIVO si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le
dise expressément. Les effets d'OPDIVO chez la femme enceinte ne sont pas connus, mais il est
possible que la substance active, le nivolumab, puisse nuire au futur bébé.
· Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser
une méthode efficace de contraception
pendant votre traitement par OPDIVO et pendant au moins les 5 mois qui suivent votre
dernière perfusion d'OPDIVO.
· Si vous débutez une grossesse durant le traitement par OPDIVO,
informez-en votre médecin.
Comment utiliser OPDIVO
Quelle quantité d'OPDIVO est administrée
Lorsqu'OPDIVO est administré seul, la dose recommandée est soit de 240 mg administrés toutes les
2 semaines, soit 480 mg administrés toutes les 4 semaines, en fonction de l'indication.
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab dans le traitement du cancer de la peau,
la dose recommandée d'OPDIVO est de 1 mg de nivolumab par kilogramme de votre poids corporel
pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose recommandée d'OPDIVO est de
240 mg administrés toutes les 2 semaines, ou 480 mg administrés toutes les 4 semaines (phase en
monothérapie).
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab dans le traitement du cancer avancé du
rein, la dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de votre poids
corporel pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose recommandée
d'OPDIVO est de 240 mg administrés toutes les 2 semaines, ou 480 mg administrés toutes les
4 semaines (phase en monothérapie).
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab dans le traitement du cancer avancé du
côlon ou du rectum, la dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de
votre poids corporel pour les 4 premières doses (phase en association). Par la suite, la dose
recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrés toutes les 2 semaines (phase en monothérapie).
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab dans le traitement du mésothéliome
pleural malin, la dose recommandée d'OPDIVO est de 360 mg toutes les 3 semaines.
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab dans le traitement du cancer de
l'oesophage avancé, la dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg de nivolumab par kilogramme de
votre poids corporel toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines.
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer de
l'oesophage avancé, la dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg
toutes les 4 semaines.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin en discutera avec vous, et vous
expliquera les risques et les bénéfices de votre traitement.
Soyez attentifs aux symptômes importants liés à une inflammation. OPDIVO
agit sur votre
système immunitaire et est susceptible de provoquer une inflammation dans certaines parties de votre
corps. Cette inflammation peut causer de graves dommages à votre corps, et certains états
inflammatoires peuvent menacer votre pronostic vital et nécessiter un traitement ou la suspension
d'OPDIVO.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec OPDIVO seul :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
·
Infections des voies respiratoires supérieures
·
Diminution du nombre des globules rouges (transportant l'oxygène), des globules blancs
(importants pour combattre les infections) ou des plaquettes (cellules aidant à la coagulation du
sang)
·
Taux de sucre élevés (hyperglycémie) ou faibles (hypoglycémie) dans le sang
·
Diarrhées (selles liquides, souples ou molles), vomissements, nausées, constipation, douleur à
l'estomac
·
Eruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons
·
Sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, oedème (gonflement)
·
Diminution de l'appétit
·
Maux de tête
·
Souffle court (dyspnée), toux
Douleur dans les muscles, les os (douleur musculosquelettique) et les articulations (arthralgie)
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
·
Infection grave du poumon (pneumonie), bronchite
·
Réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament incluant des réactions
allergiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital
·
Diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide,
transpiration et perte de poids), gonflement de la glande thyroïde
·
Inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements, sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes), sensations vertigineuses
·
Pression artérielle élevée (hypertension)
·
Inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire, caractérisée par une toux et des
difficultés à respirer), liquide autour des poumons
·
Inflammation des intestins (colite), aphtes et herpès labial (stomatite), sécheresse buccale
·
Changement de la couleur de la peau par plaques (vitiligo), peau sèche, rougeur de la peau,
perte inhabituelle ou affinement des cheveux, urticaire (éruption cutanée bosselée avec
démangeaisons)
·
Inflammation des articulations (arthrite)
·
Douleur, douleur thoracique
·
Vision trouble, sécheresse des yeux
·
Déshydratation, perte de poids
·
Accélération du rythme cardiaque
·
Insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
·
Augmentation de certains globules blancs
·
Diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées
au-dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite)
de l'hypophyse située à la base du cerveau, diabète
·
Augmentation des taux d'acide dans le sang
·
Atteinte des nerfs causant engourdissement et faiblesse (neuropathie), inflammation des nerfs
causée par l'organisme qui s'attaque lui-même, entraînant engourdissement, faiblesse,
picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune)
·
Inflammation du muscle cardiaque
·
Inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur)
·
Inflammation de l'enveloppe du coeur et accumulation de liquide autour du coeur (affections du
péricarde), rythme cardiaque anormal, changement du rythme ou de la fréquence des battements
cardiaques
·
Liquide dans les poumons
·
Inflammation du pancréas (pancréatite), inflammation de l'estomac (gastrite)
·
Inflammation du foie (hépatite), blocage des voies biliaires
·
Maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées
(psoriasis) ; maladie de la peau du visage où le nez et les joues sont inhabituellement rouges
(rosacée), affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent accompagnées de
démangeaisons, similaires à l'éruption cutanée de la rougeole, atteignant d'abord les membres et
parfois le visage et le reste du corps (érythème polymorphe)
·
Inflammation des muscles provoquant une douleur ou une raideur (pseudo-polyarthrite
rhizomélique)
·
Maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Maladie causant l'inflammation ou l'augmentation de taille d'un ganglion lymphatique
(lymphadénite de Kikuchi)
Acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
Inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain-Barré), perte de la gaine protectrice autour des nerfs
(démyélinisation), un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement
(syndrome myasthénique)
Inflammation du cerveau
Inflammation non infectieuse temporaire et réversible des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
Diminution de l'activité de la glande parathyroïde
Maladie inflammatoire des vaisseaux sanguins
Ulcère de l'intestin grêle
Desquamation de la peau, sévère et potentiellement mortelle (nécrolyse épidermique toxique ou
syndrome de Stevens-Johnson)
Maladie dans laquelle le système immunitaire s'attaque aux glandes productrices de sécrétions
humides du corps, telles que les glandes lacrymales et salivaires (syndrome de Sjögren),
courbatures, sensibilité ou faiblesse musculaire, non liées à l'exercice physique (myopathie),
inflammation des muscles (myosite), raideur dans les muscles et les articulations, spasme
musculaire (rhabdomyolyse)
Inflammation du rein
Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l'abdomen
Autres effets indésirables qui ont été rapportés à une fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) :
Rejet d'une greffe d'organe solide
Un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé
par des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium
dans le sang (syndrome de lyse tumorale)
Un trouble inflammatoire (très probablement d'origine auto-immune) affectant les yeux, la peau
et les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada)
Modifications de la peau et / ou des parties génitales associées à un dessèchement, à
l'amincissement, aux démangeaisons et à la douleur (lichen scléro-atrophique ou autres formes
de lichen)
Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant
contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes, pouvant causer divers symptômes
(appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés
avec OPDIVO en association à d'autres
médicaments anticancéreux (la fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent varier avec
l'association de médicaments anticancéreux administrée)
:
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
·
Infections des voies respiratoires supérieures, infection grave du poumon (pneumonie)
·
Diminution du nombre des globules rouges (transportant l'oxygène), des globules blancs
(importants pour combattre les infections) ou des plaquettes (cellules aidant à la coagulation du
sang)
·
Diminution de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner fatigue ou prise de poids),
augmentation de l'activité de la glande thyroïde (pouvant entraîner un rythme cardiaque rapide,
de la transpiration et une perte de poids), taux de sucre élevés (hyperglycémie) ou faibles
(hypoglycémie) dans le sang
·
Diminution de l'appétit, perte de poids, réduction du taux d'albumine dans le sang, altération du
goût
·
Inflammation des nerfs (entraînant engourdissements, faiblesse, picotements, sensations de
brûlures au niveau des bras et des jambes), maux de tête, sensation vertigineuse
·
Pression artérielle élevée (hypertension)
Son de la voix anormal (dysphonie)
·
Essoufflement (dyspnée), toux
·
Inflammation des intestins (colite), diarrhées (selles liquides, souples ou molles), constipation,
vomissements, nausées, douleur de l'estomac, aphtes et herpès labial (stomatite)
·
Eruption cutanée, parfois avec vésicules, démangeaisons, douleur des mains ou de la plante des
pieds, éruption cutanée ou rougeur de la peau, peau sèche, picotements et sensibilité évoluant
vers une rougeur symétrique, gonflement et douleur principalement de la paume de la main et de
la plante du pied (syndrome d'érythrodysaesthésie palmo-plantaire)
·
Douleur dans les articulations (arthralgie), douleurs dans les muscles et les os (douleurs
musculo-squelettiques), spasmes musculaires
·
Excès de protéines dans les urines
·
Sensation de fatigue ou de faiblesse, fièvre, oedème (gonflement)
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
·
Bronchite, inflammation de l'oeil (conjonctivite)
·
Augmentation de certains globules blancs, diminution des neutrophiles avec fièvre
·
Réaction allergique, réactions liées à la perfusion du médicament
·
Diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales (glandes situées
au-dessus des reins), diminution de l'activité (hypopituitarisme) ou inflammation (hypophysite)
de l'hypophyse située à la base du cerveau, gonflement de la glande thyroïde, diabète
·
Déshydratation, réduction du taux de phosphates dans le sang
·
Sensation d'engourdissements et picotements (paresthésies), bruit permanent dans l'oreille
même lorsqu'il n'y a pas de bruit extérieur (acouphènes)
·
Inflammation des yeux (provoquant douleur et rougeur), vision trouble, sécheresse des yeux
·
Accélération du rythme cardiaque, rythme cardiaque anormal, inflammation du muscle
cardiaque
·
Formation d'un caillot de sang dans un vaisseau sanguin (thrombose)
·
Inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire, caractérisée par une toux et des
difficultés à respirer), liquide autour des poumons, caillots sanguins, saignements du nez
·
Inflammation du pancréas (pancréatite), sécheresse buccale, inflammation de l'estomac
(gastrite), douleur buccale, hémorroïdes (amas)
·
Inflammation du foie
·
Changement de la couleur de la peau par plaques (incluant vitiligo), rougeur de la peau, perte
inhabituelle ou affinement des cheveux, changement de la couleur des cheveux, urticaire
(démangeaisons), décoloration ou assombrissement anormal de la peau (hyperpigmentation
cutanée)
·
Inflammation des articulations (arthrite), faiblesse musculaire, douleurs musculaires
·
Insuffisance rénale (y compris perte brutale de la fonction rénale)
·
Douleur, douleur thoracique, frissons
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
· Inflammation non infectieuse, temporaire et réversible, des membranes protectrices entourant le
cerveau et la moelle épinière (méningite aseptique)
· Maladies chroniques associées à une accumulation de cellules inflammatoires dans différents
organes et tissus, le plus fréquemment dans les poumons (sarcoïdose)
· Augmentation des taux d'acide dans le sang
· Acidité dans le sang due au diabète (acidocétose diabétique)
· Diminution de l'activité de la glande parathyroïde
· Inflammation temporaire des nerfs pouvant provoquer douleur, faiblesse et paralysie des
extrémités (syndrome de Guillain-Barré) ; atteinte des nerfs causant engourdissement et
faiblesse (polyneuropathie) ; inflammation des nerfs ; pied tombant (paralysie du nerf
péronier) ; inflammation des nerfs causée par l'attaque du corps contre lui-même, et causant
engourdissement, faiblesse, picotements ou sensation de brûlure (neuropathie auto-immune) ;
faiblesse et fatigue musculaire sans atrophie (myasthénie grave ou syndrome myasthénique)
· Inflammation du cerveau
· Perforation intestinale, inflammation du duodénum, sensation de brûlure ou douleur au niveau
de la langue (glossodynie)
· Maladie de la peau avec des plaques épaisses et rouges, souvent avec écailles argentées
(psoriasis), affection sévère de la peau qui cause des taches rouges, souvent accompagnées de
démangeaisons, similaires à l'éruption cutanée de la rougeole, atteignant d'abord les membres et
parfois le visage et le reste du corps (érythème polymorphe)
· Desquamation cutanée sévère et pouvant être fatale (syndrome de Stevens-Johnson)
· Maladie chronique des articulations (spondyloarthropathie), maladie dans laquelle le système
immunitaire attaque les glandes productrices de sécrétions humides du corps, telles que les
larmes et la salive (syndrome de Sjögren), sensibilité ou faiblesse musculaire, non liées à
l'exercice physique (myopathie), inflammation des muscles (myosite), raideur dans les muscles
et les articulations, spasme musculaire (rhabdomyolyse), inflammation des muscles causant de
la douleur ou de la raideur (pseudopolyarthrite rhizomélique), lésions osseuses de la mâchoire,
communication anormale entre deux parties du corps, par exemple entre un organe ou un
vaisseau sanguin et une autre structure (fistule)
· Inflammation du rein
· Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression
dans la partie inférieure de l'abdomen
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)
Desquamation de la peau, sévère et potentiellement mortelle (nécrolyse épidermique toxique)
Autres effets indésirables ayant été rapportés avec une fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles) :
Le rejet d'une greffe d'organe solide
Un groupe de complications métaboliques survenant après un traitement du cancer, caractérisé
par des taux élevés de potassium et de phosphates dans le sang, et des taux faibles de calcium
dans le sang (syndrome de lyse tumorale)
Un trouble inflammatoire (très probablement d'origine auto-immune) affectant les yeux, la peau
et les membranes des oreilles, le cerveau et la moelle épinière (syndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada)
Inflammation de l'enveloppe du coeur et accumulation de liquide autour du coeur (affections du
péricarde)
Modifications de la peau et / ou des parties génitales associées à un dessèchement, à
l'amincissement, aux démangeaisons et à la douleur (lichen scléro-atrophique ou autres formes
de lichen)
Une affection au cours de laquelle le système immunitaire fabrique trop de cellules luttant
contre les infections, appelées histiocytes et lymphocytes, pouvant causer divers symptômes
(appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire)
Prévenez immédiatement votre médecin, si vous présentez l'un des effets indésirables listés ci-
dessus. N'essayez pas de traiter vous-même ces symptômes avec d'autres médicaments.
Modifications des résultats des examens biologiques
OPDIVO seul ou en association peut provoquer des modifications des résultats des examens
biologiques effectués par votre médecin, dont :
·
Anomalies des paramètres de la fonction hépatique (augmentation du taux d'enzymes hépatiques
dans votre sang : aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-
glutamyltransférase, ou phosphatase alcaline ; augmentation du taux sanguin de la bilirubine (un
produit de dégradation))
·
Anomalies des paramètres de la fonction rénale (augmentation du taux de créatinine dans votre
sang)
·
Augmentation du taux de l'enzyme qui dégrade les graisses, et des enzymes qui dégradent
l'amidon
Augmentation ou diminution de la quantité de calcium ou de potassium
·
Augmentation ou diminution des taux sanguins de magnésium ou de sodium
·
Augmentation de la quantité de thyréostimuline
·
Augmentation des triglycérides dans le sang
·
Augmentation du taux de cholestérol dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver OPDIVO
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
Ne pas conserver la fraction non utilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout
produit non utilisé ou déchet doit être éliminé en accord avec la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient OPDIVO
· La substance active est le nivolumab.
Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de nivolumab.
Chaque flacon contient 40 mg (dans 4 mL), 100 mg (dans 10 mL), 120 mg (dans 12 mL) ou 240 mg
(dans 24 mL) de nivolumab.
· Les autres composants sont: citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium (voir rubrique 2
"OPDIVO contient du sodium"), mannitol (E421), acide pentétique, polysorbate 80 (E433),
hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
Qu'est ce qu'OPDIVO et contenu de l'emballage extérieur
OPDIVO solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) est un liquide clair à opalescent,
incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères.
Ce médicament est disponible en boîte contenant 1 flacon de 4 mL, 1 flacon de 10 mL, 1 flacon de
12 mL ou 1 flacon de 24 mL.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
· La
dose totale de nivolumab en mg = le poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
· Le
volume de solution à diluer d'OPDIVO pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg
divisée par 10 (la concentration de la solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/mL).
·
sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile
appropriée ;
ou
·
après dilution, selon les instructions suivantes :
· la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL.
· le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant moins
de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par kilogramme de
poids du patient.
La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec :
· une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou
· une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)
ETAPE 1
· Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules
étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer
d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution
est trouble, d'une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques
particules translucides à blanches.
· Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de
volume approprié.
ETAPE 2
· Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée, ou dans un
récipient pour perfusion (PVC ou polyoléfine).
· Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%). Afin de faciliter la
préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie
· Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.
Administration
La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la
perfusion d'OPDIVO
par voie intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes, en fonction de
la posologie.
La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines
(diamètre des pores de 0,2 m à 1,2 m).
La perfusion d'OPDIVO est compatible avec :
·
Les poches en PVC
·
Les poches en polyoléfine
·
Les flacons en verre
·
Les sets de perfusion en PVC
·
Les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone et tailles de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.
Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable
de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%).
Conditions de stockage et durée de conservation
Flacon non ouvert
OPDIVO doit être
conservé au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Les flacons doivent être conservés
dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière. OPDIVO ne doit pas être congelé.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière
ambiante jusqu'à 48 heures.
N'utilisez pas OPDIVO après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Perfusion d'OPDIVO
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation, depuis le moment de la préparation, a été
démontrée comme suit (les délais incluent la période d'administration) :
Stabilité chimique et physique en cours d'utilisation
Préparation de la perfusion
Conservation entre
Conservation à température
2ºC et 8ºC à l'abri de ambiante ( 25°C) et à la
la lumière
lumière
Non diluée ou diluée dans une
24 heures
solution injectable de chlorure de
30 jours
(sur un total de 30 jours de
sodium à 9 mg/mL (0,9%)
conservation)
Diluée dans une solution
8 heures
injectable de glucose à 50 mg/mL
7 jours
(sur un total de 7 jours de
(5%)
conservation)
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée
immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les
conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de
l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total
de 7 jours de conservation) à température ambiante ( 25°C). Une manipulation aseptique doit être
assurée durant la préparation de la perfusion.
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
Compte tenu du rapport d'évaluation du PRAC sur les PSURs concernant le nivolumab, les
conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Le PRAC a accepté de mettre à jour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) rubrique 4.8
afin de déplacer les effets indésirables « lymphopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie et
anémie » depuis « Investigations » vers « Affections hématologiques et du système lymphatique », et
de déplacer les effets indésirables « hyperglycémie, hypoglycémie et diminution du poids » depuis
« Investigations » vers « Troubles du métabolisme et de la nutrition ». De plus, afin d'assurer une
information complète des patients sur la définition d'une acidocétose diabétique (ACD) et les signes
particuliers auxquels il faut être attentif, le risque d'ACD et les symptômes pertinents doivent être
mentionnés dans la notice.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au nivolumab, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le nivolumab demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS