Onureg 300 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Onureg 200 mg comprimés pelliculés
Onureg 300 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Onureg 200 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'azacitidine.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 3,61 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Onureg 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'azacitidine.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 5,42 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Onureg 200 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé ovale de couleur rose, de 17,0 x 7,6 mm, portant la mention « 200 » gravée sur
une face et la mention « ONU » gravée sur l'autre face.
Onureg 300 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé ovale de couleur marron, de 19,0 x 9,0 mm, portant la mention « 300 » gravée sur
une face et la mention « ONU » gravée sur l'autre face.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Onureg est indiqué pour le traitement de maintenance chez les patients adultes atteints de leucémie
aiguë myéloïde (LAM) ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec
récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) après une thérapie d'induction avec
ou sans traitement de consolidation et qui ne sont pas candidats (incluant les patients qui font le choix
de ne pas recevoir) à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Onureg doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d'un médecin ayant
l'expérience de l'utilisation de médicaments de chimiothérapie.
Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques 30 minutes avant la prise de
chaque dose d'Onureg pendant les deux premiers cycles. Si le patient n'a pas présenté de nausées et
vomissements, la prophylaxie antiémétique peut être arrêtée après le deuxième cycle (voir
rubrique 4.4).
Tableau 1 : Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables hématologiques et non
hématologiques
Critère*
Action recommandée
Neutropénie de grade
4
Première occurrence
ou neutropénie de grade
3 · Interrompre le traitement par Onureg. Après retour des
avec fièvre
polynucléaires neutrophiles (PNN) à un grade 2, reprendre le
cycle de traitement à la même dose.
· Si le tableau clinique le justifie, administrer un traitement de
support tel qu'un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF)
(voir rubrique 4.4).
Survenue lors de deux cycles consécutifs
· Interrompre le traitement par Onureg. Après retour des PNN à un
grade 2, reprendre le cycle de traitement à dose réduite, soit
200 mg.
· Si la toxicité persiste après la réduction de dose, diminuer de
7 jours la durée d'administration.
· Si la toxicité persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et
de la durée d'administration, arrêter le traitement par Onureg.
· Si le tableau clinique le justifie, administrer un traitement de
support tel que G-CSF (voir rubrique 4.4).
Action recommandée
Thrombopénie de grade
4 Première occurrence
ou thrombopénie de
· Interrompre le traitement par Onureg. Après retour des plaquettes
grade 3 avec saignements
à un grade 2, reprendre le cycle de traitement à la même dose.
Survenue lors de deux cycles consécutifs
· Interrompre le traitement par Onureg. Après retour des plaquettes
à un grade 2, reprendre le cycle de traitement à dose réduite, soit
200 mg.
· Si la toxicité persiste après la réduction de dose, diminuer de
7 jours la durée d'administration.
· Si la toxicité persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et
de la durée d'administration, arrêter le traitement par Onureg.
Nausées, vomissements ou · Interrompre le traitement par Onureg. Après régression de la
d
iarrhée de grade
3
toxicité à un grade 1, reprendre le cycle de traitement à la même
dose.
· Administrer un traitement de support tel qu'un antiémétique et
traiter la diarrhée dès l'apparition des symptômes (voir
rubrique 4.4).
· En cas de réapparition de l'événement, interrompre le traitement
jusqu'à la régression à un grade 1 et réduire la dose à 200 mg.
· Si la toxicité persiste après la réduction de dose, diminuer de
7 jours la durée d'administration.
· Si la toxicité persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et
de la durée d'administration, arrêter le traitement par Onureg.
Autres effets indésirables
· Interrompre le traitement par Onureg et administrer un traitement
non hématologiques de
de support conformément aux recommandations locales. Après
grade
3
régression de la toxicité à un grade 1, reprendre le cycle de
traitement à la même dose.
· En cas de réapparition de la toxicité, interrompre le traitement par
Onureg jusqu'à la régression à un grade 1 et réduire la dose à
200 mg.
· Si la toxicité persiste après la réduction de dose, diminuer de
7 jours la durée d'administration.
· Si la toxicité persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et
de la durée d'administration, arrêter le traitement par Onureg.
* Grade 1 : intensité légère ; grade 2 : intensité modérée ; grade 3 : intensité sévère ; grade 4 : mise en jeu du
pronostic vital. Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les
événements indésirables de l'Institut National du Cancer version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Doses oubliées ou différées
En cas d'oubli d'une dose d'Onureg, ou si la dose n'a pas été prise au moment habituel, elle doit être
prise dès que possible le même jour. La prochaine dose prévue doit ensuite être prise au moment
habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour.
En cas de vomissements après la prise d'une dose, le patient ne doit pas prendre une autre dose le
même jour, mais revenir au schéma d'administration habituel le lendemain.


Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir
rubrique 5.2).
Des effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l'azacitidine sur le métabolisme des
substrats du cytochrome P450 sont peu probables (voir rubrique 5.2). Aucune interaction cliniquement
pertinente n'est attendue en cas d'administration concomitante d'Onureg avec des substrats de la
glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des transporteurs
d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides transporteurs d'anions organiques
(OATP) OATP1B1 et OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT) OCT2.
L'azacitidine n'est pas un substrat de la P-gp ; par conséquent, il n'est pas attendu d'interactions entre
l'azacitidine et les inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu'ils ne doivent pas
concevoir pendant le traitement et qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation d'Onureg chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le
développement (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Compte tenu
des résultats des études effectuées chez l'animal et du mécanisme d'action du médicament, Onureg
n'est pas recommandé pendant la grossesse, (en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une
nécessité absolue), et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les
bénéfices du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard du risque possible pour le foetus.
En cas de survenue d'une grossesse chez une patiente ou chez la partenaire d'un patient pendant le
traitement par Onureg, le (la) patient(e) doit être informé(e) du risque possible pour le foetus.
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables de tous grades / Fréquence a
Infections et infestations
Très fréquent
Pneumonie1, 6, infection respiratoire2

Fréquent
Grippe, infection urinaire3, bronchite, rhinite

Affections hématologiques et du
Très fréquent
système lymphatique
Neutropénie, thrombopénie6, neutropénie fébrile6,
leucopénie
Troubles du métabolisme et de la
Très fréquent
nutrition
Diminution de l'appétit

Affections psychiatriques
Fréquent
Anxiété
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, vomissements, diarrhée, constipation, douleurs
abdominales4
Affections musculo-squelettiques et
Très fréquent
systémiques
Arthralgies, dorsalgies, douleurs dans les extrémités

Troubles généraux et anomalies au
Très fréquent
site d'administration
Fatigue/asthénie5

Investigations
Fréquent
Perte de poids
a Tous les événements indésirables survenus chez au moins 5,0 % des patients du bras Onureg et à une fréquence plus élevée
d'au moins 2,0 % que dans le bras placebo.
1 Les termes groupés comprennent : pneumonie, aspergillose broncho-pulmonaire, infection pulmonaire, pneumonie à
Pneumocystis jirovecii, pneumonie atypique, pneumonie bactérienne et pneumonie fongique.
2 Les termes groupés comprennent : infection des voies respiratoires supérieures, infection respiratoire et infection
respiratoire virale.
3 Les termes groupés comprennent : infection urinaire, infection urinaire bactérienne, infection urinaire à Escherichia et
cystite.
4 Les termes groupés comprennent : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, gêne abdominale et douleurs
gastro-intestinales.
5 Les termes groupés comprennent : fatigue et asthénie.
6 Effets indésirables dont au moins un cas a été considéré comme engageant le pronostic vital (si l'évolution était le décès,
l'effet indésirable était inclus dans les cas de décès).
Description de certains effets indésirables
Toxicité hématologique
Des cas de novo ou une aggravation de grade 3 de neutropénie (41,1 %), thrombopénie (22,5 %) ou
neutropénie fébrile (11,4 %) étaient des effets indésirables rapportés fréquemment chez les patients
traités par Onureg. Le premier événement de neutropénie, thrombopénie ou neutropénie fébrile de
grade 3 ou 4 est survenu au cours des deux premiers cycles chez respectivement 19,9 %, 10,6 % et
1,7 % des patients traités par Onureg. Pour les recommandations concernant la surveillance et la prise
en charge, voir la rubrique 4.2.
Toxicité gastro-intestinale
Les toxicités gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités
par Onureg. Des nausées (64,8 %), vomissements (59,7 %) et diarrhées (50,4 %) ont été rapportés
chez les patients traités par Onureg. Des diarrhées de grade 3 sont apparues chez 5,1 % des patients
et des nausées et vomissements de grade 3 sont apparus chez respectivement 3,0 % et 2,5 % des
patients traités par Onureg. Le premier épisode de nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 ou 4
est survenu au cours des deux premiers cycles chez respectivement 1,7 %, 3,0 % et 1,3 % des patients
traités par Onureg. Pour les recommandations concernant la surveillance et la prise en charge, voir la
rubrique 4.2.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine,
Code ATC : L01BC07
Mécanisme d'action
L'azacitidine est un inhibiteur des ADN méthyltransférases et un modificateur épigénétique.
L'azacitidine est incorporée dans l'ADN et l'ARN après captation cellulaire et biotransformation
enzymatique en nucléotide triphosphate. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN des cellules de
LAM modifie les mécanismes épigénétiques par le biais de l'inhibition des ADN méthyltransférases et
de la réduction de la méthylation de l'ADN. Cela entraîne une modification de l'expression génique,
incluant une ré-expression des gènes régulant la suppression tumorale, les voies immunitaires, le cycle
cellulaire et la différenciation cellulaire. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ARN des cellules de
LAM inhibe les ARN méthyltransférases, réduit la méthylation de l'ARN et diminue la stabilité de
l'ARN et la synthèse protéique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'Onureg ont été étudiées dans l'étude de phase III multicentrique,
randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles QUAZAR AML-001
(étude CC-486-AML-001), visant à évaluer Onureg par rapport au placebo en traitement de
maintenance chez des patients atteints de LAM. Les patients inclus présentaient une LAM de novo,
une LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) diagnostiqué antérieurement ou une
leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ; les patients étaient âgés de 55 ans et plus et avaient
obtenu une première rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération
incomplète de la numération formule sanguine (RCi) au cours des 4 mois (± 7 jours) suivant une
chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation. Les patients n'étaient
pas éligibles à une GCSH au moment de la randomisation ; cela incluait les patients pour lesquels un
donneur n'était pas disponible et ceux qui avaient choisi de ne pas recevoir de GCSH.
Dans les deux bras de traitement, les patients recevaient les meilleurs soins de support jugés
nécessaires par l'investigateur. Les meilleurs soins de support incluaient, mais sans s'y limiter,
l'administration de transfusions de globules rouges (GR), de transfusions de plaquettes, d'agents
stimulant l'érythropoïèse, d'antibiotiques, d'antiviraux et/ou d'antifongiques, de G-CSF,
d'antiémétiques et un soutien nutritionnel.
Les patients ayant obtenu une RC ou une RCi après la fin d'une chimiothérapie d'induction intensive
avec ou sans traitement de consolidation recevaient Onureg 300 mg (N = 236) ou le placebo (N = 233)
une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de rechute de la maladie (taux de
blastes de 5 % à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), à l'appréciation du médecin, la
durée d'administration était augmentée à 21 jours de cycles de traitement de 28 jours répétés. Le
traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (taux de blastes supérieur à 15 % dans
le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Onureg
Placebo
Paramètre
(N = 238)
(N = 234)
Âge (ans)

Médiane (min, max)
68,0 (55, 86)
68,0 (55, 82)
Tranche d'âge, n (%)

< 65 ans
66 (27,7)
68 (29,1)
65 ans à < 75 ans
144 (60,5)
142 (60,7)
75 ans
28 (11,8)
24 (10,3)
Sexe, n (%)

Hommes
118 (49,6)
127 (54,3)
Femmes
120 (50,4)
107 (45,7)
Groupe ethnique, n (%)

Blancs
216 (90,8)
197 (84,2)
Noirs ou Afro-américains
2 (0,8)
6 (2,6)
Asiatiques
6 (2,5)
20 (8,5)
Autre
12 (5,0)
11 (4,7)
Non enregistré ou rapporté
2 (0,8)
0 (0)
Indice de performance ECOG, n (%)

0
116 (48,7)
111 (47,4)
1
101 (42,4)
106 (45,3)
2
21 (8,8)
15 (6,4)
3
0 (0)
2 (0,9)
Statut de risque cytogénétique au moment

du diagnostic, n (%)
Risque intermédiaire1
203 (85,3)
203 (86,6)
Risque élevé2
35 (14,7)
31 (13,2)
Classification initiale de la LAM, n (%)

LAM avec anomalies cytogénétiques
39 (16,4)
46 (19,7)
récurrentes
LAM avec anomalies associées aux
49 (20,6)
42 (17,9)
myélodysplasies
Néoplasies myéloïdes post-traitement
2 (0,8)
0 (0)
LAM sans spécification particulière
148 (62,2)
145 (62,0)
Données manquantes
0 (0)
1 (0,4)
Type de LAM, n (%)

Primitive (de novo)
213 (89,5)
216 (92,3)
Secondaire
25 (10,5)
18 (7,7)
Placebo
Paramètre
(N = 238)
(N = 234)
Statut de MRM au moment de la

randomisation3, n (%)
Négatif
133 (55,9)
111 (47,4)
Positif
103 (43,3)
116 (49,6)
Données manquantes
2 (0,8)
7 (3,0)
LAM = leucémie aiguë myéloïde ; SMD = syndrome myélodysplasique ; LMMC = leucémie myélomonocytaire
chronique ; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; RC = rémission morphologique complète ;
RCi = rémission morphologique complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine.
1 Le risque intermédiaire était défini par : cytogénétique normale, trisomie 8, translocation t(9;11) ou autre anomalie
non définie.
2 Le risque élevé était défini par une cytogénétique complexe ( 3 anomalies) : -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - non t(9;11),
inv(3), t(3;3), t(6;9) ou t(9;22). Source pour la définition des risques intermédiaire et élevé : National comprehensive
cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML.
3 La MRM dans la moelle osseuse était mesurée pendant la période de sélection par cytométrie en flux à un niveau de
sensibilité de 0,1 %.
La majorité des patients avaient reçu un traitement de consolidation après le traitement d'induction,
tant dans le bras Onureg (78 %) que dans le bras placebo (82 %) ; dans chaque bras de traitement, plus
de 90 % de ces patients avaient reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après la
chimiothérapie d'induction (tableau 4).
Tableau 4 : Traitement de consolidation dans l'étude CC-486-AML-001
Paramètre
Onureg
Placebo
(N = 238)
(N = 234)
Ayant reçu un traitement de

consolidation après l'induction
Oui, n (%)
186 (78,2)
192 (82,1)
1 cycle, n (%)
110 (46,2)
102 (43,6)
2 cycles, n (%)
70 (29,4)
77 (32,9)
3 cycles, n (%)
6 (2,5)
13 (5,6)
Non, n (%)
52 (21,8)
42 (17,9)
Statut de RC/RCi au moment de la

randomisation
RC, % (n)
183 (76,9)
177 (75,6)
RCi, % (n)
50 (21,0)
44 (18,8)
Non en RC/RCi a, n (%)
5 (2,1)
11 (4,7)
Données manquantes, n (%)
0 (0)
2 (0,9)
RC = rémission complète ; RCi = rémission morphologique complète avec récupérationincomplète de la numération
formule sanguine.
a Ces patients avaient à l'inclusion un taux de blastes médullaires < 5 %, un taux de PNN <1 x 109 et un taux de
plaquettes < 100 x 109.
L'efficacité d'Onureg chez les patients adultes atteints de LAM a été établie sur la base de la survie
globale (SG) et de la survie sans rechute (SSR).
Une synthèse des résultats d'efficacité est présentée dans le tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude CC-486-AML-001 (population ITT)
Critère d'évaluation
Onureg
Placebo
(N = 238)
(N = 234)
Survie globale

Événements de SG, n (%)
158 (66,4)
171 (73,1)
SG médiane, mois (IC à 95 %)
24,7 (18,7 ; 30,5)
14,8 (11,7 ; 17,6)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,69 (0,55 ; 0,86)
Valeur p
0,0009
Onureg
Placebo
(N = 238)
(N = 234)
Survie sans rechute

Événements, n (%)
164 (68,9)
181 (77,4)
SSR médiane, mois (IC à 95 %)
10,2 (7,9 ; 12,9)
4,8 (4,6 ; 6,4)
Risque relatif (IC à 95 %)
0,65 (0,52 ; 0,81)
Valeur p
0,0001
Délai jusqu'à la rechute

Ayant rechuté, n (%)
154 (64,7)
179 (76,5)
Délai médian jusqu'à la rechute, mois (IC à
10,2 (8,3 ; 13,4)
4,9 (4,6 ; 6,4)
95 %)
Délai jusqu'à l'arrêt du traitement

Ayant arrêté le traitement, n (%)
193 (81,1)
208 (88,9)
Délai médian jusqu'à l'arrêt du traitement,
11,4 (9,8 ; 13,6)
6,1 (5,1 ; 7,4)
mois (IC à 95 %)
Ayant arrêté le traitement ­ rechute de la
143 (60,1)
180 (76,9)
maladie, n (%)
IC = intervalle de confiance.
Les analyses en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSR ont montré un effet du traitement
uniforme pour Onureg dans tous les sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques
démographiques et cliniques, incluant le risque cytogénétique lors de l'inclusion, le nombre de
cycles de consolidation antérieurs reçus et le statut de RC/RCi.
Les courbes de Kaplan-Meier présentent les résultats de SG (voir figure 1) et de SSR (voir figure 2).


Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale : Onureg versus placebo (population
ITT)

1,0
RR stratifié :
0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86)
Valeur p (test du log-rank stratifié) : 0,0009
0,9

0,8

e
i 0,7
v
r
u
s
e 0,6
d
é
t
SG médiane : 24,7
i
l
i
b 0,5
a
SG médiane : 14,8
b
o
r
P 0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois) depuis la randomisation
Placebo
Nombre à risque
Placebo


(population ITT)

1,0
RR stratifié :
0,65 (IC à 95 % : 0,52 ; 0,81)
0,9
Valeur p (test du log-rank stratifié) : 0,0001

0,8


e
i
v
0,7
r
u

s
e
0,6
d
é
t
i
l

i
SSR médiane : 10,2
b
a
0,5
b
o
r

P
SSR médiane : 4,8
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois) depuis la randomisation
Placebo
Nombre à risque
Placebo

Chez les patients pour lesquels le schéma posologique avait été étendu à 300 mg pendant 21 jours en
raison d'une rechute de la maladie, les résultats en termes de SG médiane (22,8 mois avec Onureg et
14,6 mois avec le placebo) et de SSR médiane (7,4 mois avec Onureg et 4,6 mois avec le placebo)
étaient comparables aux résultats globaux de l'étude.
Par rapport au placebo, il a été observé avec Onureg un effet du traitement favorable sur la SG, chez
les patients ayant un statut de maladie résiduelle minimale (MRM) positif comme chez les patients
ayant un statut négatif. L'effet du traitement sur la SG était plus notable chez les patients avec MRM
positive (RR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,51 ; 0,93) que chez les patients avec MRM négative (RR = 0,81 ;
IC à 95 % : 0,59 ; 1,12).
Qualité de vie liée à la santé (QdVLS)
La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide de l'échelle de fatigue du questionnaire
d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT- échelle de fatigue), de
l'indice de l'état de santé du questionnaire à cinq dimensions et trois niveaux EQ-5D-3L et d'une
échelle visuelle analogique (EVA). À l'inclusion, les patients présentaient un niveau faible de fatigue
et un niveau satisfaisant de QdVLS, généralement comparable à ceux de la population générale du
même âge. Ce niveau de QdVLS a été maintenu au cours du temps avec Onureg par rapport à
l'inclusion, ainsi que par rapport au placebo. Le délai jusqu'à la détérioration définitive de l'état de
santé et le pourcentage de patients présentant une détérioration cliniquement significative étaient
comparables chez les patients recevant Onureg ou le placebo. Globalement, les résultats démontrent
que la QdVLS était comparable dans les bras Onureg et placebo, sans détérioration cliniquement
significative au cours du temps.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'exposition était généralement linéaire, avec des augmentations proportionnelles à la dose de
l'exposition systémique ; une variabilité interindividuelle élevée a été observée. Après administration
par voie orale d'une dose unique de 300 mg, les moyennes géométriques (coefficient de variation
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu du comprimé
Croscarmellose sodique (E468)
Stéarate de magnésium (E572)
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline silicifiée (E460, E551)
Pelliculage du comprimé d'Onureg 200 mg
Opadry II rose contenant :
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Polyéthylène glycol/macrogols (E1521)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer rouge (E172)
Pelliculage du comprimé d'Onureg 300 mg
Opadry II brun contenant :
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Polyéthylène glycol/macrogols (E1521)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des plaquettes en nylon (OPA)/polychlorure de
vinyle (PVC)/aluminium avec opercule en aluminium.
Boîtes de 7 ou 14 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Onureg est un médicament cytotoxique. Si la poudre des comprimés pelliculés entre en contact avec la
peau, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les
muqueuses, rincer abondamment la région avec de l'eau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Onureg 200 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1556/001
EU/1/21/1556/002
Onureg 300 mg comprimés pelliculés
EU/1/21/1556/003
EU/1/21/1556/004

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juin 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'AMM réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites
dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que
toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.




ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Onureg 200 mg comprimés pelliculés
azacitidine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'azacitidine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas casser/couper, écraser, dissoudre ou croquer/mâcher les comprimés.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1556/001 (boîte de 7 comprimés pelliculés)
EU/1/21/1556/002 (boîte de 14 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Onureg 200 mg

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Onureg 300 mg comprimés pelliculés
azacitidine

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'azacitidine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
Ne pas casser/couper, écraser, dissoudre ou croquer/mâcher les comprimés.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1556/003 (boîte de 7 comprimés pelliculés)
EU/1/21/1556/004 (boîte de 14 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Onureg 300 mg

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Onureg 200 mg comprimés
azacitidine

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Onureg 300 mg comprimés
azacitidine

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE

B. NOTICE

Onureg 200
mg comprimés pelliculés
Onureg 300
mg comprimés pelliculés
azacitidine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu'Onureg et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Onureg
3. Comment prendre Onureg
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Onureg
6. Contenu de l'emballage et autres informations

1.
Qu'est-ce qu'Onureg et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce qu'Onureg
Onureg est un médicament anticancéreux qui appartient à un groupe de médicaments appelés
« antimétabolites ». Onureg contient la substance active azacitidine.
Dans quels cas Onureg est-il utilisé
Onureg est utilisé pour traiter les patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).
C'est une forme de cancer qui touche la moelle osseuse, et qui peut altérer la production de cellules
sanguines normales.
Onureg est utilisé pour maintenir la maladie sous contrôle (« rémission », la période pendant laquelle
la maladie est moins sévère ou n'est pas évolutive).
Comment agit Onureg
Onureg agit en empêchant les cellules cancéreuses de se développer. L'azacitidine, la substance active
contenue dans Onureg, agit en modifiant la façon dont les cellules activent et désactivent les gènes.
Elle diminue également la production de nouveau matériel génétique (ARN et ADN). On pense que
ces effets bloquent la croissance des cellules cancéreuses dans les leucémies.
Pour toutes questions sur la façon dont Onureg agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous
a été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Onureg


Ne prenez jamais Onureg
· si vous êtes allergique à l'azacitidine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
mentionnés dans la rubrique 6 ;
· si vous allaitez.
· Ecchymoses (« bleus ») ou saignements - cela pourrait être dû à un faible taux de cellules
sanguines appelées « plaquettes ».
· Fièvre - cela pourrait être dû à une infection résultant d'un faible taux de globules blancs, ce qui
peut engager le pronostic vital.
· Diarrhée, vomissements ou nausées.
Il pourra être nécessaire que votre médecin modifie la dose d'Onureg, interrompe temporairement le
traitement ou l'arrête définitivement. Votre médecin pourra prescrire d'autres médicaments pour aider
à gérer ces symptômes.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Onureg chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Autres médicaments et Onureg
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En effet, Onureg peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent. De
même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Onureg agit.
Contraception, grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Les hommes ne doivent pas
concevoir pendant le traitement par Onureg.

Grossesse
Vous ne devez pas prendre Onureg pendant la grossesse car le médicament peut avoir des effets nocifs
sur votre enfant. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, informez
immédiatement votre médecin.
Contraception
Si vous êtes une femme en âge de procréer (susceptible d'être enceinte), vous devez utiliser une
contraception efficace pendant le traitement par Onureg et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Onureg et jusqu'à
trois mois après l'arrêt du traitement.
Votre médecin parlera avec vous de la méthode de contraception la plus adaptée pour vous.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Onureg car le médicament pourrait avoir des
effets nocifs sur votre enfant.
Fertilité
Onureg peut affecter la fertilité. Demandez conseil à votre médecin avant le début du traitement.
Comment prendre Onureg

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Posologie
· La dose recommandée est de 300 mg pris par voie orale une fois par jour.
· Votre médecin pourra diminuer votre dose à 200 mg une fois par jour.
Onureg est administré en cycles de traitement de 28 jours.
· Vous prendrez Onureg chaque jour pendant les 14 premiers jours de chaque cycle de 28 jours,
· avec ensuite une période sans traitement de 14 jours pendant le reste du cycle.
Votre médecin vous indiquera la dose d'Onureg que vous devez prendre. Il pourra décider :
· de prolonger la durée d'administration au-delà de 14 jours pendant chaque cycle de traitement ;
· de diminuer votre dose ou d'interrompre temporairement le traitement ;
· de réduire la durée d'administration à 7 jours.
Prenez toujours Onureg comme vous l'a prescrit votre médecin.
Votre médecin vous prescrira un médicament pour aider à réduire le risque de nausées et de
vomissements. Vous devrez le prendre 30 minutes avant de prendre chaque comprimé d'Onureg
pendant vos deux premiers cycles de traitement. Si nécessaire, votre médecin vous dira de le prendre
pendant une période plus longue.
Comment prendre ce médicament
· Prenez Onureg une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour.
· Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d'eau.
· Pour garantir que vous prenez la dose correcte, vous ne devez pas casser/couper, écraser, dissoudre
ou croquer/mâcher les comprimés.
· Vous pouvez prendre le médicament au cours ou en dehors des repas.
En cas de vomissements après avoir pris un comprimé, ne prenez pas une autre dose le même jour.
Attendez le lendemain et prenez alors la dose suivante au moment habituel. Ne prenez pas deux doses
le même jour.

Si la poudre contenue dans un comprimé cassé ou écrasé entre en contact avec la peau, laver
immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les yeux, le nez
ou la bouche, rincer abondamment la région avec de l'eau.

Si vous avez pris plus d'Onureg que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou rendez-vous
dans un hôpital immédiatement. Si possible, emportez la boîte du médicament et cette notice.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous
présentez l'un de ces symptômes pendant le traitement par Onureg :
· Ecchymoses (« bleus ») ou saignements - cela pourrait être dû à un faible taux de cellules
sanguines appelées « plaquettes ».
· Fièvre - cela pourrait être dû à une infection résultant d'un faible taux de globules blancs, ce qui
peut engager le pronostic vital.
· Diarrhée, vomissements ou nausées.
Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d'1 patient sur 10) :
· constipation ;
· douleurs abdominales ;
· infections du nez, des sinus et de la gorge ;
· infection pulmonaire ;
· fatigue ou faiblesse ;
· perte d'appétit ;
· douleur dans différentes parties du corps, pouvant aller de douleurs aiguës à une douleur sourde ;
· raideur articulaire ;
· douleurs dans le dos.
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
· grippe ;
· infection urinaire ;
· rhinite allergique (« rhume des foins ») ;
· anxiété ;
· perte de poids.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.Vous pouvez également déclarer les
effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant
les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.

Comment conserver Onureg
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Onureg
· La substance active est l'azacitidine. Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg ou 300 mg
d'azacitidine.
· Les autres composants sont : croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E572),
mannitol (E421) et cellulose microcristalline silicifiée (E460, E551).

· Le pelliculage du comprimé de 200 mg (Opadry II rose) contient : hypromellose (E464), dioxyde
de titane (E171) lactose monohydraté, polyéthylène glycol/macrogols (E1521), triacétine (E1518)
et oxyde de fer rouge (E172). Voir « Onureg contient du sodium » à la rubrique 2.
· Le pelliculage des comprimés de 300 mg (Opadry II brun) contient : hypromellose (E464), dioxyde
de titane (E171), lactose monohydraté, polyéthylène glycol/macrogols (E1521), triacétine (E1518),
oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer noir (E172). Voir « Onureg
contient du sodium » à la rubrique 2.

Comment se présente Onureg et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés d'Onureg 200 mg sont ovales, de couleur rose, et portent la mention « 200 »
gravée sur une face et la mention « ONU » gravée sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés d'Onureg 300 mg sont ovales, de couleur marron, et portent la mention
« 300 » gravée sur une face et la mention « ONU » gravée sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés sont conditionnés en plaquettes en aluminium.
Chaque boîte contient 7 ou 14 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande

Fabricant
Celgene Distribution B.V.

Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Pays-Bas