Vous êtes ici:

Notices
Olazax 10 mg

Olazax 10 mg

Lire les expériences sur Olazax 10 mg

Partagez votre expérience avec

ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Olazax 5 mg comprimés.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg d’olanzapine.

Excipient

à effet notoire

: Chaque comprimé enrobé contient 0,23 mg d’aspartame.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés

Comprimé plat jaune rond, à bords chanfreinés, portant l’inscription ‘B’ d’un côté.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à

maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble

bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique

5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Adultes

Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg

par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de

10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des

récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou

dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon

l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de

l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la

dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit

généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée

pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient

de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être

envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir

rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance

hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera

augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport

aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance

clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être envisagée, si

nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)

peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera

faite avec précaution chez ces patients.

(Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas

recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids,

des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plus élevée dans

les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients

adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours

voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles

psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de

mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo

(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence

accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le

groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 %

versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose

d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population

de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une

déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une

utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation

du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a

été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents

ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques.

Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de

patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus

0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un

événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et

une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements

indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été

démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses

(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la

symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon

plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le

placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être

stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agoniste

dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute

l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par

l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux

traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques

(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la

rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative

(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme

cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et

insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une

hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments

antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une

acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu

fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un

facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable

conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la

glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous

les ans. Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant OLAZAX, doivent être

surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie,

polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de

type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le

poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après

l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais

cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge

de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et

chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques.

Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant OLAZAX, doit

être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques,

par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis

tous les 5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette

activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant

limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa

prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique

ou de tout autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été

fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients

présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des

symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique

pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un

suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes

hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible

quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des

neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité

médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une

pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints

d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment

rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont

été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la

formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion

chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente

(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au

placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de la

co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet

âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque

congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec

l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes

et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de

risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques

veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en

œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être

prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son

activité antagoniste de la dopamine

in vitro,

l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs

et indirects de la dopamine.

Convulsions

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou

qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions

ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces

cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au

traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de

survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire

l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces

symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il

est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été

rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le

risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été

environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette

étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques inclus

dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des

patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,

modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir

rubriques 4.8 et 5.1).

Phénylalanine

Le comprimé Olazax contient de l’aspartame, source de phénylalanine. Ceci pourrait s’avérer nocif pour

les personnes souffrant de phénylkétonurie.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent

spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut

entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation

légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences

cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la

posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le

métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C

max

l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.

L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une

posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la

fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution

de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est

instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris

au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)

ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de

l'olanzapine.

Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450

in vitro

(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,

2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié

lors d'études

in vivo

au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants

n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du

CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium

ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du

valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des

médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients

atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments

connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être

averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du

traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit

être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux

potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la

grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou

des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les

réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence,

détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être

étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait

maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ

1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé

aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Fertilité

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la rubrique

5.3).

4.7

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En

raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de

l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques

ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol,

de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit,

sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),

dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires

asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,

phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie

augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des

évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais

cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de

gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent

(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Thrombopénie

Fréquence

indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Leucopénie

Neutropénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Tr Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids

Augmentation de la

Survenue ou

2,3

cholestérolémie

exacerbation d’un

Augmentation de la

diabète, associée

glycémie

parfois à une

Augmentation de la

acidocétose ou un

2,5

triglycéridémie

coma, avec une

Glucosurie

issue fatale pour

Augmentation de

certains cas (voir

l'appétit

rubrique 4.4)

Hypothermie

Affections du système nerveux

Somnolence

Vertiges

Akathisie

Parkinsonisme

Dyskinésie

Convulsions avec,

dans la plupart des

cas, des

antécédents de

convulsions ou

des facteurs de

risque de

convulsions

rapportés

Dystonie (incluant

des crises

oculogyres)

Dyskinésie

tardive

Amnésie

Dysarthrie

égaiement

Syndrome des

jambes sans

repos

Bradycardie

Allongement du

QTc (voir

rubrique 4.4)

Syndrome Malin

des

Neuroleptiques

(voir rubrique

4.4)

Symptômes à

l’arrêt du

traitement

7,12

Affections cardiaques

Tachycardie/

fibrillation

ventriculaire

Mort subite (voir

rubrique 4.4)

Affections vasculaires

Hypotension

orthostatique

Atteinte

thrombo-emboliq

ue (comprenant

embolie

pulmonaire et

thrombose

veineuse

profonde) (voir

rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

Affections gastro-intestinales

Effets

Distension

anticholinergiques

abdominale

légers et transitoires

Hypersécrétion

tels que constipation et salivaire

bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires

et asymptomatiques

des aminotransférases

(ASAT, ALAT),

particulièrement en

début de traitement

(voir rubrique 4.4)

Pancréatite

Hépatite

(comprenant des

atteintes

hépatiques

cytolytiques,

cholestatiques ou

mixtes)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Réaction de

photosensibilité

Alopécie

Syndrome

d’hypersensibilité

médicamenteuse

avec éosinophilie

et symptômes

systémiques

(DRESS)

Rhabdomyolyse

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence

urinaire

Rétention urinaire

Retard à la

miction

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de

sevrage

médicamenteux

du nouveau-né

(voir section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile

Aménorrhée

Priapisme

chez les hommes

Tension

Diminution de la libido mammaire

chez les hommes et les Galactorrhée chez

femmes

les femmes

Gynécomastie/

tension mammaire

chez les hommes

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue

Oedème

Fièvre

Investigations

Augmentation

Phosphatase alcaline

Augmentation de

de la

sanguine augmentée

la bilirubine totale

prolactinémie

Créatine

phosphokinase

sanguine augmentée

Gamma-glutamyltrans

férase augmentée

ricémie augmentée

Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de

Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),

une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente

(22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été

fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a

été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par

rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une

utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et

triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du

traitement.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au

début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du

traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au

début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très fréquente.

Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe

olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique

significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles

parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies

comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux

extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne

moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été

rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure

de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de

prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient

généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques

intégrant l’olanzapine.

Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en

utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite

de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du

poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au

cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation

de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à

une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au

placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables

très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température

corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été

fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses

médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne

et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le

placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de

troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de

4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une

augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et

prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles

de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium

ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 %

des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours

par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un

trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été

rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune

étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études

réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les

patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables

uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une

prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents

comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la

proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont

été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition

de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité

décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

: Prise de poids

, augmentation de la triglycéridémie

, augmentation de l'appétit.

Fréquent

: Augmentation de la cholestérolémie

Affections du système nerveux

Très fréquent

: Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)

Affections gastro-intestinales

Fréquent

: Bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

: Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent

: Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,

augmentation de la prolactinémie

Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids

supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une

augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et

une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente

(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une

augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure

ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à

leur poids initial.

Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus

élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au

début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).

Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement

(< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des taux de

cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant

élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.

Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,

agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de

conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel

syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou

hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des

évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais

une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g d’olanzapine

orale.

Conduite à tenir

Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des

vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,

administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la

biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon

l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance

respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la

stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring

cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite

et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

5.1.

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,

Code ATC : N05A H03.

Effets pharmacodynamiques

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large

profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM)

tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, dopaminergiques D

, D

muscariniques cholinergiques M

-M

, α

adrénergiques et histaminiques H

. Des études de

comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et

cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études

vitro

que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT

que

pour les récepteurs dopaminergiques D

, et une plus grande activité

in vivo

sur les modèles 5-HT

par

rapport aux modèles D

. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit

de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique

(A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité.

L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité

antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut

indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques,

l’olanzapine augmente la réponse à un test “d’anxiolyse”.

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose

orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT

supérieure à celle

des récepteurs D

. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission monophotonique

(SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D

plus

faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres

antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la

clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence

chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative,

l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative

statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des

troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs

d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une

analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie

dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante

(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol

(-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,

l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la

réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats

d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes

maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le

valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le

lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques

supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude

randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée

chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine.

Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été

observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères

d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence significative en

faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium

dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,

après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée

statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine

30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte

stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le

groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une

supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou

valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.

Population pédiatrique

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des

études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de

type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible

démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les

adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des

modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine

(voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de

données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et

4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement limitées à des données

non-contrôlées en ouvert.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales

étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence

d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été

déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette

de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à

l’1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite

circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes

P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite

2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique

in vivo

significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique

principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet

sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne

d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs

18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez

le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour

n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée

(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine

(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport aux

sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs

25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré

qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les

urines, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une cirrhose

cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur la

pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 – 7,5 mg). Les sujets

présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance systémique légèrement

augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pas de

dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant une cirrhose (4/6 ;

67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Tabagisme

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est

prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 L/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,

chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,

l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par

rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les

paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires

entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine

était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre

les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins

important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la

moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3

Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des

neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et

diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et

175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder.

Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la

fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques

allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de

semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les

effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles

hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de

croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la

prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des

modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions

dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique

des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en

évidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou une anémie sont survenues

chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15

fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques,

aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité

d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la

posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats

ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats

ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux

d’activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests

standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests

in vitro

in vivo

sur mammifères.

Carcinogénicité

D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas

carcinogène.

6.1

DONNEES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Mannitol E 421

Cellulose microcrystalline

Asparta,e E 951

Crospovipone

Stéarate de magnésium

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

30 mois.

6.4

Précautions particulières de conservation

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées d'aluminium dans des étuis de 28 & 56 comprimés par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4

République tchèque.

NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/597/001

EU/1/09/597/006

DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

11.12.2009

10.

DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{MM/YYYY}

Des informations détaillées concernant ce produit sont disponibles sur le web de L’Agence européenne

des médicaments (EMA)

http://www.ema.europa.eu

DENOMINATION DU MEDICAMENT

Olazax 7,5 mg comprimés.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 7,5 mg d’olanzapine.

Excipient

à effet notoire

: Chaque comprimé enrobé contient 0,35 mg d’aspartame.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés

Comprimé plat jaune rond, à bords chanfreinés, portant l’inscription ‘C’ d’un côté.