Ogivri 150 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG 1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée d'Ogivri contient 21 mg/mL de trastuzumab.
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon de 150 mg contient 115,2 mg de sorbitol (E420).
Chaque flacon de 420 mg contient 322,6 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique
Ogivri est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique
HER2 positif :
­
en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
­
en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
­
en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
­
en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancer du sein précoce
Ogivri est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce HER2
positif :
­
après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir
rubrique 5.1).
­
après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association
avec le paclitaxel ou le docétaxel.
­
en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
­
en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec Ogivri,
chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des
tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Ogivri ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique
dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2
déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique
Ogivri est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction
oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine,
chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.
Ogivri doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont
les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+
ou SISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées
(voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et
5.1). Le traitement par trastuzumab doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans
l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4) et doit être administré uniquement
par un professionnel de santé.
La formulation intraveineuse d'Ogivri n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit être
administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
Si une autre voie d'administration est nécessaire, d'autres produits à base de trastuzumab offrant une
telle option doivent être utilisés.
s'assurer que le médicament préparé et administré est Ogivri (trastuzumab) et non un autre produit
contenant du trastuzumab (par exemple du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan).
Posologie
Cancer du sein métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Administration hebdomadaire
La dose de charge initiale recommandée de trastuzumab est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose
d'entretien hebdomadaire recommandée de trastuzumab est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant
une semaine après l'administration de la dose de charge.
Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel
Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain
de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la
dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.
Administration en association à un inhibiteur de l'aromatase
Dans l'étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l'anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il
n'y avait pas de restriction quant à l'ordre d'administration du trastuzumab et de l'anastrozole (pour la
dose, voir le RCP de l'anastrozole ou des autres inhibiteurs de l'aromatase).
Cancer du sein précoce
Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines
Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de
trastuzumab est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de trastuzumab est de
6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après
l'administration de la dose de charge.
Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec
la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée de Ogivri est de
4 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de Ogivri est de 2 mg/kg de poids
corporel administrée toutes les semaines.
Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.
Cancer gastrique métastatique
Administration toutes les trois semaines
La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien
recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois
semaines après l'administration de la dose de charge.
Cancer du sein et cancer gastrique
Durée du traitement
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou d'un cancer gastrique métastatique doivent
être traités par trastuzumab jusqu'à progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein
maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L'extension de la durée du
traitement dans le cancer du sein précoce au-delà de1 an n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
Réduction de dose
Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée lors des études cliniques. Les patients
peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la
chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des
complications neutropéniques. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de
l'aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.
Si le pourcentage de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de 10 points par
rapport à sa valeur initiale ET qu'il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une
nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne
s'est pas améliorée ou s'est détériorée, ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC)
symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par trastuzumab doit être sérieusement envisagé,
à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce
type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Oubli de dose
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de trastuzumab dans un délai d'une semaine ou moins,
la dose habituelle d'entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois
semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les
doses d'entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers
respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.
Si le patient n'a pas reçu une dose programmée de trastuzumab dans un délai de plus d'une semaine,
une nouvelle dose de charge de trastuzumab doit être administrée dès que possible pendant environ
90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :
8 mg/kg) dès que possible. Les doses d'entretien suivantes de trastuzumab (administration
hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées
7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers respectifs d'administration hebdomadaire ou toutes
les trois semaines.
Populations particulières
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une
insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d'une pharmacocinétique de population n'a pas montré
que l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l'élimination du trastuzumab.
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de trastuzumab dans la population pédiatrique.
Mode d'administration
La dose de charge de trastuzumab doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le
produit ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion
intraveineuse de trastuzumab doit être administrée par un professionnel de santé préparé à prendre en
charge des réactions anaphylactiques, et un kit d'urgence doit être disponible. Les patients doivent être
surveillés pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux heures
après le début des perfusions suivantes pour des symptômes tels que fièvre, frissons ou d'autres
symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'interruption ou la diminution de la vitesse
de la perfusion peuvent aider à contrôler ces symptômes. La perfusion peut être reprise après
disparition des symptômes.
Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en
perfusion de 30 minutes.
rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
·
Hypersensibilité à la substance active, aux protéines murines ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
·
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie
ou oxygénodépendante.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate
des procédures d'analyses (voir rubrique 5.1).
À ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients
déjà traités par trastuzumab en situation adjuvante.
Dysfonctionnement cardiaque
Considérations générales
Les patients traités par trastuzumab présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de
la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces
événements ont été observés chez les patients recevant trastuzumab seul ou en association avec le
paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une
anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités
présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie
coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.
Tous les patients susceptibles d'être traités par trastuzumab, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale
comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un
échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance
magnétique. La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'initiation du traitement doivent être
répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, et ce,
jusqu'à 24 mois après la dernière administration de trastuzumab. Une évaluation attentive du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d'un traitement par trastuzumab.
Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement avec Ogivri
sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données disponibles
(voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt du trastuzumab peuvent
présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins
doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après l'arrêt du trastuzumab. Si
des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être étroitement surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles
cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque
doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut
permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant
fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante
de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager
l'interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par trastuzumab n'a été observé.
Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par trastuzumab
chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n'a pas été étudié de manière prospective.
Si le pourcentage de FEVG diminue de 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu'il est
inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être
réalisée dans un délai d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée ou s'est détériorée, ou
qu'une ICC symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par trastuzumab doit être
sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux
risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par trastuzumab, elle
doit être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant
développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques
pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l'ICC comprenant un inhibiteur de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine
(ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez
lesquels le traitement par trastuzumab s'avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement
sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.
Cancer du sein métastatique
Le trastuzumab ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints
d'un cancer du sein en situation métastatique.
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines
présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par trastuzumab,
bien que ce risque soit plus faible qu'avec une utilisation simultanée de trastuzumab et des
anthracyclines.
Cancer du sein précoce
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à
l'évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les
6 mois après l'arrêt du traitement, et ce, jusqu'à 24 mois après la dernière administration de
trastuzumab. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une
surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu'à 5 ans après la
dernière administration de trastuzumab, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est
observée.
Les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine nécessitant un
traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II ­ IV de la NYHA), une
FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement
médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle
mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et
un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques
pivots avec trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par
conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.
Traitement adjuvant
Le trastuzumab ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.
l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le
trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à
l'administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette
augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des
taxanes plutôt qu'administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la
plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans
l'une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible
(BCIRG006), une augmentation continue du taux cumulé des événements cardiaques symptomatiques
ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu'à 2,37 %) chez les patients ayant reçu le trastuzumab
en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans
les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophosphamide suivis par taxane et taxane,
carboplatine et trastuzumab).
Les facteurs de risque d'événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques
en situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l'état initial,
avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à -
15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les
patients recevant le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de
dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée
avant le début du traitement par trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m².
Traitement néoadjuvant-adjuvant
Chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant,
le trastuzumab doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients
n'ayant pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à
faible dose c.-à-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m² ou
d'épirubicine de 360 mg/m².
Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec trastuzumab en association à un traitement
complet d'anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être
administrée après la chirurgie. Dans d'autres situations, la décision relative à la nécessité d'une
chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.
L'expérience de l'administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à
faible dose est actuellement limitée à l'étude clinique MO16432.
Dans l'étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une
chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m²).
L'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras
trastuzumab.
L'expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité
Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab incluant une dyspnée, une hypotension, des
râles sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une
désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, une urticaire et un angio-oedème
ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque
d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30
après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit
être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu'à régression
complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un
analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la
perfusions suivantes ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être traitées
favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l'oxygénothérapie, les bêta-
mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à
une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la
maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la
perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par trastuzumab (voir rubrique 4.3).
Une amélioration initiale suivie d'une détérioration clinique et des réactions retardées avec
détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les
heures et jusqu'à une semaine après la perfusion. À de très rares occasions, les patients ont présenté
des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures
après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité
d'une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces
symptômes surviennent.
Evénements pulmonaires
Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa
commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des
cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire
aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, oedème aigu du poumon
et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles
comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d'autres anticancéreux connus pour y être
associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements
peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon
retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade
avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements
pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par trastuzumab (voir
rubrique 4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui
ont eu un traitement concomitant avec des taxanes.
Excipients
Teneur en sorbitol
Ogivri 150 mg contient 115,2 mg de sorbitol dans chaque flacon.
Ogivri 420 mg contient 322,6 mg de sorbitol dans chaque flacon.
Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce
médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être
obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'a été
observée entre le trastuzumab et les médicaments associés au cours des études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l'exposition au paclitaxel et à la
doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6- hydroxylpaclitaxel ou POH et le
ou 4 mg/kg par voie intraveineuse suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les
semaines par voie intraveineuse, respectivement). Cependant, le trastuzumab peut augmenter
l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou
D7D). L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce dernier n'étaient pas
connus.
Les données de l'étude JP16003, une étude à un seul bras de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg
par voie intraveineuse et 2 mg/kg par voie intraveineuse toutes les semaines) et de docétaxel
(60 mg/m² par voie intraveineuse) chez des femmes japonaises atteintes d'un cancer du sein
métastatique HER2-positif suggéraient que l'administration concomitante de trastuzumab n'avait pas
d'effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de docétaxel. L'étude JP19959 était une sous-
étude de l'étude BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes japonais atteints d'un
cancer gastrique avancé afin d'étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en
association ou non au trastuzumab. Les résultats de cette petite sous-étude suggéraient que l'exposition
aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n'avait pas été
modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab.
Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées de
capécitabine et une demi-vie plus longue ont été observées. Les données suggéraient également que la
pharmacocinétique du cisplatine n'avait pas été affectée par l'utilisation concomitante de la
capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.
Les données pharmacocinétiques issues de l'étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d'un
cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab
n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.
Effet d'agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab
En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en
monothérapie de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines par voie
intraveineuse) avec les concentrations sériques observées chez des femmes japonaises atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de
l'administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n'a été mis en
évidence.
Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004)
et d'une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante
avec du trastuzumab et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles le trastuzumab était
administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d'un cancer du sein
métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et
moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu'il
n'y avait pas d'impact clair de l'administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique
du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l'étude
M77004, dans laquelle des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient
traitées avec du trastuzumab en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de
pharmacocinétique du trastuzumab issues d'études dans lesquelles le trastuzumab était administré en
monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel
(étude H0648g), suggérait que la doxorubicine et le paclitaxel n'avaient pas d'effet sur la
pharmacocinétique du trastuzumab.
Les données de pharmacocinétique issues de l'étude H4613g/GO01305 suggéraient que le
carboplatine n'avait pas d'impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
L'administration concomitante d'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du
trastuzumab.

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une contraception
efficace pendant le traitement par trastuzumab et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir
rubrique 5.2).
Grossesse
Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le
singe Cynomolgus en utilisant des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien
hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l'Homme. Ces
études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité, ni de foetotoxicité. Il a été observé un
passage transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20e au 50e jour de la
gestation) et tardives (du 120e au 150e jour de la gestation) du développement foetal. On ignore si le
trastuzumab peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les
études de reproduction menées chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez
l'Homme, l'administration de trastuzumab doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où
le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le foetus.
Depuis la commercialisation, des cas d'altération de la fonction et/ou de la croissance rénale foetale
avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains
de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du foetus. En cas de grossesse durant le
traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du foetus. Si une femme
enceinte est traitée avec du trastuzumab ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par
trastuzumab ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de trastuzumab, une surveillance
étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.
Allaitement
Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois
supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de
trastuzumab préconisée chez l'Homme a démontré que le trastuzumab passe dans le lait maternel
postpartum. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des
bébés singes n'a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement
entre la naissance et l'âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel
n'est pas connu. Étant donné que, dans l'espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que
le risque potentiel pour le nourrisson n'est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le
traitement par trastuzumab et les 7 mois qui suivent la dernière administration.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ogivri a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir
rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par Ogivri (voir
rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes liés à la perfusion
(voir rubrique 4.4), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à
disparition de ces symptômes.

Résumé du profil de sécurité
Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec
l'utilisation de trastuzumab (formulations intraveineuse et sous-cutanée) sont : un dysfonctionnement
cardiaque, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des
infections et des réactions indésirables pulmonaires.
Liste tabulée des réactions indésirables
Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au
sein de chaque fréquence de groupe, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre
décroissant de gravité.
Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables qui ont été rapportées avec l'utilisation de
trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études
cliniques pivots et en post-commercialisation.
Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques
pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec le trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en
association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en
post-commercialisation
Classe de systèmes d'organes Réaction indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Infection
Très fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent
Septicémie neutropénique
Fréquent
Cystite
Fréquent
Grippe
Fréquent
Sinusite
Fréquent
Infection cutanée
Fréquent
Rhinite
Fréquent
Infection des voies respiratoires hautes
Fréquent
Infection urinaire
Fréquent
Pharyngite
Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et Progression d'une tumeur maligne
Indéterminée
non précisées (incl kystes et
Progression d'une tumeur
Indéterminée
polypes)
Affections hématologiques et du Neutropénie fébrile
Très fréquent
système lymphatique
Anémie
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Diminution du nombre de globules
Très fréquent
blancs/leucopénie
Thrombocytopénie
Très fréquent
Hypoprothrombinémie
Indéterminée
Thrombocytopénie immune
Indéterminée
Fréquence
Affections du système
Réaction d'hypersensibilité
Fréquent
immunitaire
+Réaction anaphylactique
Rare
+Choc anaphylactique
Rare
Troubles du métabolisme et de Perte de poids
Très fréquent
la nutrition
Anorexie
Très fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hyperkaliémie
Indéterminée
Affections psychiatriques
Insomnie
Très fréquent
Anxiété
Fréquent
Dépression
Fréquent
Affections du système nerveux 1Tremblements
Très fréquent
Étourdissements
Très fréquent
Céphalée
Très fréquent
Paresthésie
Très fréquent
Dysgueusie
Très fréquent
Neuropathie périphérique
Fréquent
Hypertonie
Fréquent
Somnolence
Fréquent
Affections oculaires
Conjonctivite
Très fréquent
Augmentation du larmoiement
Très fréquent
Sécheresse oculaire
Fréquent
OEdème papillaire
Indéterminée
Hémorragie rétinienne
Indéterminée
Affections de l'oreille et du
Surdité
Peu fréquent
labyrinthe
Affections cardiaques
1Diminution de la tension artérielle
Très fréquent
1Augmentation de la tension artérielle
Très fréquent
1Rythme cardiaque irrégulier
Très fréquent
1Flutter cardiaque
Très fréquent
Diminution de la fraction d'éjection*
Très fréquent
+Insuffisance cardiaque congestive
Fréquent
+1Tachy-arythmie supra-ventriculaire
Fréquent
Cardiomyopathie
Fréquent
1Palpitations
Fréquent
Épanchement péricardique
Peu fréquent
Choc cardiogénique
Indéterminée
Bruit de galop
Indéterminée
Affections vasculaires
Bouffée de chaleur
Très fréquent
+1Hypotension
Fréquent
Vasodilatation
Fréquent
Affections respiratoires,
+Dyspnée
Très fréquent
thoraciques et médiastinales
Toux
Très fréquent
Épistaxis
Très fréquent
Rhinorrhée
Très fréquent
Fréquence
+Pneumonie
Fréquent
Asthme
Fréquent
Troubles pulmonaires
Fréquent
+Épanchement pleural
Fréquent
+1Râles sibilants
Peu fréquent
Pneumopathie
Peu fréquent
+Fibrose pulmonaire
Indéterminée
+Détresse respiratoire
Indéterminée
+Insuffisance respiratoire
Indéterminée
+Infiltration pulmonaire
Indéterminée
+OEdème aigu du poumon
Indéterminée
+Syndrome de détresse respiratoire aigüe Indéterminée
+Bronchospasme
Indéterminée
+Hypoxie
Indéterminée
+Désaturation en oxygène
Indéterminée
OEdème laryngé
Indéterminée
Orthopnée
Indéterminée
OEdème pulmonaire
Indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhées
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
1OEdème labial
Très fréquent
Douleur abdominale
Très fréquent
Dyspepsie
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Stomatite
Très fréquent
Hémorroïdes
Fréquent
Sécheresse buccale
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatocellulaire
Fréquent
Hépatite
Fréquent
Sensibilité du foie à la palpation
Fréquent
Ictère
Rare
Affections de la peau et du tissu Érythème
Très fréquent
sous-cutané
Rash
Très fréquent
1OEdème facial
Très fréquent
Alopécie
Très fréquent
Trouble unguéal
Très fréquent
Érythrodyesthésie palmo-plantaire
Très fréquent
Acnée
Fréquent
Sécheresse cutanée
Fréquent
Ecchymose
Fréquent
Hyperhydrose
Fréquent
Rash maculopapuleux
Fréquent
Fréquence
Prurit
Fréquent
Onychoclasie
Fréquent
Dermatite
Fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Angioedème
Indéterminée
Affections musculo-
Arthralgie
Très fréquent
squelettiques et systémiques
1Contraction musculaire
Très fréquent
Myalgie
Très fréquent
Arthrite
Fréquent
Dorsalgie
Fréquent
Douleur osseuse
Fréquent
Spasmes musculaires
Fréquent
Cervicalgie
Fréquent
Douleurs des extrémités
Fréquent
Affections du rein et des voies Trouble rénal
Fréquent
urinaires
Glomérulonéphrite membraneuse
Indéterminée
Néphropathie glomérulaire
Indéterminée
Insuffisance rénale
Indéterminée
Affections gravidiques,
Oligohydramnios
Indéterminée
puerpérales et périnatales
Hypoplasie rénale
Indéterminée
Hypoplasie pulmonaire
Indéterminée
Affections des organes de
Inflammation du sein/mastite
Fréquent
reproduction et du sein
Troubles généraux et anomalies Asthénie
Très fréquent
au site d'administration
Douleur thoracique
Très fréquent
Frissons
Très fréquent
Fatigue
Très fréquent
Syndrome pseudo-grippal
Très fréquent
Réaction liée à la perfusion
Très fréquent
Douleur
Très fréquent
Fièvre
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
OEdème périphérique
Très fréquent
Malaise
Fréquent
OEdème
Fréquent
Lésions, intoxications et
Contusion
Fréquent
complications liées aux
procédures
+ Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.
1 Indique les réactions indésirables qui ont été en grande partie rapportées en association à des réactions liées à
la perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.
* Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines

Dysfonctionnement cardiaque
L'insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente
associée à l'utilisation de trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir
rubrique 4.4). Les signes et les symptômes d'un dysfonctionnement cardiaque tels qu'une dyspnée,
une orthopnée, une augmentation de la toux, un oedème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de
la fraction d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir
rubrique 4.4).
Dans trois études cliniques pivots avec le trastuzumab en adjuvant administré en association avec une
chimiothérapie, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance
cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie
seule (c.-à-d. n'ayant pas reçu de trastuzumab) et chez les patients ayant reçu le trastuzumab
séquentiellement après un taxane (0,3 ­ 0,4 %). L'incidence a été plus élevée chez les patients ayant
reçu le trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l'expérience de
l'administration de trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose
est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque le trastuzumab a été administré après la fin d'une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance
cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an
après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l'incidence
d'ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était
de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique était de 4,6 %.
La réversibilité d'une ICC sévère (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives
de FEVG 50 % après l'événement) a été attestée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab. La
réversibilité d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et asymptomatique
a été démontrée chez 79,5 % des patients.
Environ 17 % des événements liés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du
traitement par trastuzumab.
Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec le trastuzumab intraveineux,
l'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque le trastuzumab était
associé au paclitaxel, comparé à 1 % ­ 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de
6 % ­ 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients
recevant du trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a
été significativement plus élevé qu'avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % ­
10 %). Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque,
l'incidence d'ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du
docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %)
ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une
amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l'ICC.
Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité
Il est estimé qu'environ 40 % des patients qui sont traités par trastuzumab présenteront une forme de
réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d'intensité
légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement, c'est-
à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des
perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une
hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une
détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées (voir
rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en
fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était
administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.
généralement soit pendant la première perfusion, soit pendant la deuxième perfusion de trastuzumab
(voir rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées dans des cas isolés.
Hématotoxicité
Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie
surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d'une hypoprothrombinémie n'est pas
déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est
administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.
Evénements pulmonaires
Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation de
trastuzumab et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats
pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un
épanchement pleural, une détresse respiratoire, un oedème aigu du poumon et une insuffisance
respiratoire (voir rubrique 4.4).
Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont
présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Immunogénicité
Dans l'étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après
un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec trastuzumab intraveineux
ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été
décelés dans des échantillons post-administration chez 2 patients sur les 30 dans le bras trastuzumab
intraveineux.
La pertinence clinique de ces anticorps n'est pas connue. La présence d'anticorps anti-trastuzumab n'a
pas eu d'impact sur la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée par une réponse pathologique
complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par la survenue de
réactions liées à l'administration de trastuzumab intraveineux.
Il n'y a pas de données d'immunogénicité disponibles pour le trastuzumab dans le cancer gastrique.
Passage de la formulation intraveineuse de trastuzumab à la formulation sous-cutanée de trastuzumab
et inversement
L'étude MO22982 a étudié le passage de la formulation intraveineuse de trastuzumab à la formulation
sous-cutanée de trastuzumab avec l'objectif principal d'évaluer la préférence du patient vis-à-vis de
l'administration du trastuzumab soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée. Dans cet essai,
deux cohortes (l'une utilisant la formulation sous-cutanée en flacon et l'autre utilisant la formulation
sous-cutanée en dispositif d'administration) ont été étudiées en utilisant un schéma à 2 bras, en cross-
over, avec 488 patients randomisés dans l'une des deux séquences de traitement par trastuzumab
administré toutes les trois semaines (voie intraveineuse [Cycles 1--4] voie sous-cutanée [Cycles 5--
8] ou voie sous-cutanée [Cycles 1--4] voie intraveineuse [Cycles 5--8]). Les patients étaient soit
naïfs de traitement par trastuzumab intraveineux (20,3 %), soit pré-traités par
trastuzumab intraveineux (79,7 %). Pour la séquence voie intraveineuse voie sous-cutanée
(combinaison des cohortes formulation sous-cutanée en flacon et formulation sous-cutanée en
dispositif d'administration), les taux des événements indésirables (tous grades confondus) décrits
avant le passage d'une formulation à une autre (Cycles 1--4) et après le passage d'une formulation à
une autre (Cycles 5--8) étaient respectivement de 53,8 % vs 56,4 % ; pour la séquence voie sous-
cutanée voie intraveineuse (combinaison des cohortes formulation sous-cutanée en flacon et
formulation sous-cutanée en dispositif d'administration), les taux des événements indésirables (tous
grades confondus) décrits avant et après le passage d'une formulation à une autre étaient
taux des événements indésirables graves, des événements indésirables de grade 3 et des arrêts de
traitement dus à des événements indésirables étaient faibles (< 5 %) et similaires aux taux observés
après le passage d'une formulation à une autre (Cycles 5--8). Aucun évènement indésirable de grade 4
ou de grade 5 n'a été rapporté.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'Homme. Dans les essais
cliniques, aucune dose unique de trastuzumab seul n'a dépassé 10 mg/kg ; une dose d'entretien de
10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai
clinique chez des patients atteints d'un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a
été bien toléré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01XC03
Ogivri est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet
de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2
s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut HER2
dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en
fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une
large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour
la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un
cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne
présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer
dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-
membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe
l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le
clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En
conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération
des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que
l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,
par rapport aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou
amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit
L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par
CISH (Chromogenic In Situ Hybridisation) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront
bénéficier du traitement par Ogivri s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un
score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un
laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 2 :
Tableau 2 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer du sein
Score Coloration
Évaluation de la
surexpression de
HER2
0
Aucune coloration n'est observée ou une coloration de la
Négative
membrane est observée dans moins de 10 % des cellules
tumorales
1+
Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est Négative
observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules
ne sont colorées que sur une partie de leur membrane.
2+
Une coloration faible à modérée de toute la membrane est
Équivoque
observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.
3+
Une coloration forte de toute la membrane est observée dans
Positive
plus de 10 % des cellules tumorales.
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule
tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de
50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la
notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent
également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine
HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des
laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles
méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être
capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2
élevée (équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer
gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2
ou de l'amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée
à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est
également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou
FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant
recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la
tumeur. Afin d'assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et
d'un personnel expérimenté. Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des
tests, merci de vous référer à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif,
étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de
l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2
avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat
FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a
été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2
chez les patients atteints d'un cancer gastrique. La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen
d'une méthode immunohistochimique (IHC) sur des fragments tumoraux fixés. L'amplification du
gène de HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des
fragments tumoraux fixés.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée
dans le tableau 3 :
Tableau 3 : Grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie dans
le cancer gastrique
Score Coloration de l'échantil on Coloration de la biopsie
Évaluation de
chirurgical
la
surexpression
de HER2
0
Aucune coloration ou une
Aucune coloration ou une coloration
Négative
coloration membranaire dans membranaire dans les cellules tumorales
< 10 % des cellules tumorales
1+
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec une
Négative
faible/à peine perceptible dans coloration membranaire faible/à peine
10 % des cellules tumorales ; perceptible indépendamment du
les cellules ne sont colorées
pourcentage de cellules tumorales
que dans une partie de leur
colorées
membrane
2+
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec une
Équivoque
complète, basolatérale ou
coloration membranaire faible à
latérale faible à modérée dans modérée, basolatérale ou latérale
10 % des cellules tumorales complète, indépendamment du
pourcentage de cellules tumorales
colorées
3+
Forte coloration membranaire Amas de cellules tumorales avec une
Positive
complète, basolatérale ou
coloration membranaire forte,
latérale dans 10 % des
basolatérale ou latérale complète,
cellules tumorales
indépendamment du pourcentage de
cellules tumorales colorées
En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de
copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou
égal à 2.

Cancer du sein métastatique
Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un
cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs
protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).
Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les
patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant
précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le
paclitaxel (175 mg/m² par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot
avec le docétaxel (100 mg/m² en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des
patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les
patients ont été traités par trastuzumab jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des
anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a
été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par
anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans
les essais cliniques pivots de trastuzumab en monothérapie et de trastuzumab plus paclitaxel était
l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps
monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.
Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle
de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de
70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les
bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression
de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du
docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence In Situ
Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus
avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était
IHC3+ et/ou FISH positif.
Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont
résumées dans le tableau 4 :

Paramètre
Monothérapie
Association

Trastuzumab1 Trastuzumab Paclitaxel2 Trastuzumab Docétaxel3
N = 172
plus paclitaxel2
N = 77
plus
N = 94
N = 68
docétaxel3
N = 92
Taux de réponse (IC
18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
95 %)
(13 - 25)
(36 - 61)
(9 - 27)
(50 - 71)
(25 - 45)
Durée médiane de
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
réponse (mois) (IC
(5,6 - 10,3)
(7,3 - 8,8)
(3,7 - 7,4)
(9,3 - 15,0)
(4,6 - 7,6)
95 %)
TTP médian (mois)
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(IC 95 %)
(2,6 - 3,5)
(6,2 - 12,0)
(2,0 - 4,4)
(9,2 - 13,5)
(5,4 - 7,2)
Durée médiane de
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
survie (mois) (IC
(12,3 - ne)
(18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)
95 %)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; ' ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1 Étude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2 Étude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3 Étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois
Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du
sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs
hormonaux positifs (par exemple, récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La
survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à
l'anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab plus
anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %),
le temps jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse,
aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été
prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence
n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe
anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et
en association sont résumées dans le tableau 5 :
Tableau 5 : Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non comparative et en
association
Paramètre
Monothérapie
Association

Trastuzumab1
Trastuzumab2
Trastuzumab
Trastuzumab
N = 105
N = 72
plus paclitaxel3
plus docétaxel4
N = 32
N = 110
Taux de réponse
24 %
27 %
59 %
73 %
(IC 95 %)
(15 - 35)
(14 - 43)
(41 - 76)
(63 - 81)
Durée médiane
10,1
7,9
10,5
13,4
de la réponse
(2,8 - 35,6)
(2,1 - 18,8)
(1,8 - 21)
(2,1 - 55,1)
(mois) (intervalle)
TTP médian
3,4
7,7
12,2
13,6
(mois) (IC 95 %)
(2,8 - 4,1)
(4,2 -8,3)
(6,2 ­ ne)
(11 - 16)
Durée médiane
ne
ne
ne
47,3 (32 - ne)
de survie (mois)
(IC 95 %)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; ' ne » indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1 Étude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2 Étude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines
3 Étude BO15935
4 Étude MO16419
Sites de progression
La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients
recevant l'association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ;
p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système
nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ;
p = 0,377).
Cancer du sein précoce (situation adjuvante)
Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non
métastatique.
En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques
multicentriques, randomisées :
­
L'étude BO16348 comparant le trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et
2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une
comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients
traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes
les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
­
Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont
évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel après
une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude
NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une
chimiothérapie ACP (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2
positif, après chirurgie.
L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par trastuzumab avec le docétaxel, soit
après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des
patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du
sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur
mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces
étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du
sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte
ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille
de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec
atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire
négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux
oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge
< 35 ans).
résumés dans le tableau 6 :
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude BO16348

Suivi médian
Suivi médian
de 12 mois*
de 8 ans**
Paramètre
Observation Trastuzumab Observation Trastuzumab
N = 1 693
1 an
N = 1 697***
1 an
N = 1 693
N = 1 702***
Survie sans maladie (Disease-

free survival - DFS)
­
Nombre de patients avec
219 (12,9 %)
127 (7,5 %)
570 (33,6 %) 471 (27,7 %)
événement
­
Nombre de patients sans
1 474 (87,1 %) 1 566 (92,5 %) 1 127 (66,4 %) 1 231 (72,3 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus Observation
0,54
0,76
Survie sans récidive (Recurrence-

free survival - RFS)
­
Nombre de patients avec
208 (12,3 %)
113 (6,7 %)
506 (29,8 %) 399 (23,4 %)
événement
­
Nombre de patients sans
1 485 (87,7 %) 1 580 (93,3 %) 1 191 (70,2 %) 1 303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus Observation
0,51
0,73
Survie sans maladie à distance

(Distant disease-free survival -
DDFS)
­
Nombre de patients avec
184 (10,9 %)
99 (5,8 %)
488 (28,8 %) 399 (23,4 %)
événement
­
Nombre de patients sans
1 508 (89,1 %) 1 594 (94,6 %) 1 209 (71,2 %) 1 303 (76,6 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard ratio versus Observation
0,50
0,76
Survie globale (décès)

­
Nombre de patients avec
40 (2,4 %)
31 (1,8 %)
350 (20,6 %) 278 (16,3 %)
événement
­
Nombre de patients sans
1 653 (97,6 %) 1 662 (98,2 %) 1 347 (79,4 %) 1 424 (83,7 %)
événement
Valeur de p versus Observation
0,24
0,0005
Hazard ratio versus Observation
0,75
0,76
* Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
** Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été
randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique
prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus
observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS)
était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 ­ 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en
du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par trastuzumab
de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76,
IC à 95 % [0,67 ­ 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie
sans maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.
Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n'a pas montré de
bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en
intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % : [0,87 - 1,13), valeur de p = 0,90 et
HR de l'OS = 0,98 [0,83 - 1,15] ; valeur de p = 0,78). Le taux de dysfonctionnement cardiaque
asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de
1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3
ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).
Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, le trastuzumab a été administré en association avec
le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
­
doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant
4 cycles,
­
cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m² sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines
pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec le trastuzumab, a été administré de la façon suivante :
­
paclitaxel intraveineux ­ 80 mg/m² par perfusion intraveineuse continue, administré chaque
semaine pendant 12 semaines,
ou
­
paclitaxel intraveineux ­ 175 mg/m² par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment
de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans
pour les patients du bras AC P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC PH.
Tableau 7 : Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 au moment de l'analyse finale de DFS*:
Paramètre
ACP
ACPH
Hazard ratio vs ACP
(N = 1 679)
(N = 1 672)
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 - 0,59)
survival - DFS)
p < 0,0001
N patients avec événement (%)
Récidive à distance
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37 - 0,60)
N patients avec événement
p < 0,0001
Décès (survie globale)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48 - 0,92)
N patients avec événement
p = 0,014**
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
* À une durée médiane de suivi de 1,8 an pour les patients du bras ACP et de 2 ans pour les patients du bras
ACPH
ACPH versus ACP
Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie
avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le
hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé
à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras ACPH (trastuzumab). Lors d'une
actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 ­ 3,8 ans, une analyse de la survie sans
maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans
maladie (DFS). Malgré le cross-over avec trastuzumab dans le bras contrôle, l'ajout de trastuzumab à
une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive
de la maladie. L'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis
d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe
ACPH). Le traitement avec ACPH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la
survie globale comparé à ACP (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 ­ 0,74] ; valeur de p < 0,0001).
A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras ACPH et à 79,4 % dans le bras ACP,
soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % ­ 10,0 %]).
Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG
N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831
Paramètre
ACP
ACPH
Valeur de p Hazard ratio
(N = 2 032)
(N = 2 031)

versus ACP

versus
ACP (IC à
95 %)
Décès (survie globale)
418 (20,6 %)
289 (14,2 %)
< 0,0001
0,64
N patients avec événement (%)
(0,55 - 0,74)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans
l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de
la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 ­ 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS
comparé à l'analyse primaire finale de DFS, bien que 24,8 % des patients du bras ACP aient fait
l'objet d'un cross-over pour recevoir du trastuzumab. À 8 ans, le taux de survie sans maladie a été
estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 - 79,1) dans le bras ACPH, soit un bénéfice absolu de 11,8 %
comparé au bras ACP.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après
une chimiothérapie AC (ACDH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
­
docétaxel intraveineux ­ 100 mg/m² par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes
les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque
cycle suivant),
ou
­
docétaxel intraveineux ­ 75 mg/m² par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
suivi par :
­
carboplatine ­ pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min administré par perfusion intraveineuse
sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.
3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée
médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras ACD et de 3,0 ans dans chacun des bras ACDH et
DCarbH.
Tableau 9 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus ACDH
Paramètre
ACD
ACDH
Hazard ratio vs ACD
(N = 1 073)
(N = 1 074)
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free
195
134
0,61 (0,49 - 0,77)
survival - DFS)
p < 0,0001
N patients avec événement
Récidive à distance
144
95
0,59 (0,46 - 0,77)
N patients avec événement
p < 0,0001
Décès (survie globale)
80
49
0,58 (0,40 - 0,83)
N patients avec événement
p = 0,0024
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; ACDH = doxorubicine et
cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 10 : Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus DCarbH
Paramètre
ACD
DCarbH
Hazard ratio vs ACD (IC
(N = 1 073)
(N = 1 074)
95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-
195
145
0,67 (0,54 - 0,83)
free survival - DFS)
p = 0,0003
N patients avec événement
Récidive à distance
144
103
0,65 (0,50 - 0,84)
N patients avec événement
p = 0,0008
Décès (survie globale)
80
56
0,66 (0,47 - 0,93)
N patients avec événement
p = 0,0182
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et
trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit
par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 %
versus 80,9 %) en faveur du bras ACDH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en
faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras ACD.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients dans le
bras ACDH (ACTH) et 217/1 073 patients dans le bras ACD (ACT) ont présenté un statut de
performance de Karnofsky 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie
(DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 ­ 1,83] pour
le bras DCarbH (TCH) versus le bras ACD (ACT) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 ­ 1,55] pour
le bras ACDH (ACTH) versus le bras ACD).
des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant
les événements de la survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques. Les
résultats sont résumés dans le tableau 11 :
Tableau 11 : Résultats de l'analyse exploratoire post-hoc de l'analyse groupée des études
NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l'étude BCIRG006 combinant les événements de la
survie sans maladie (DFS) et les événements cardiaques symptomatiques

ACPH
ACDH
DCarbH
(vs ACP)
(vs ACD)
(vs ACD)
(NSABP B-31 et
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
NCCTG N9831)*
Analyse primaire d'efficacité
0,48
0,61
0,67
Hazard ratios de la survie sans
(0,39 - 0,59)
(0,49 - 0,77)
(0,54 - 0,83)
maladie (DFS) (IC 95 %)
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Valeur de p
Analyse d'efficacité avec un
0,61
0,72
0,77
suivi à long terme**
(0,54 - 0,69)
(0,61 - 0,85)
(0,65 - 0,90)
Hazard ratios de la DFS (IC
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
95 %)
Valeur de p
Analyse exploratoire post-hoc
0,67
0,77
0,77
avec la survie sans maladie
(0,60 - 0,75)
(0,66 - 0,90)
(0,66 - 0,90)
(DFS) et les événements
cardiaques symptomatiques
Suivi à long terme**
Hazard ratios (HR) (IC 95 %)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
* Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras ACP et de
2 ans dans le bras ACPH
** La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8,3 années
(intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras ACPH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras ACP ; la
durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras
ACD (intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1), et était de 10,4 années (intervalle :
0,0 - 12,7) dans le bras ACDH.
Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)
À ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité du trastuzumab administré en association à une
chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est
disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité
clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante
incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec trastuzumab,
jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du
sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients
avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie
néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec trastuzumab, soit une chimiothérapie
néoadjuvante seule.
6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie
néoadjuvante de la façon suivante :
- Doxorubicine 60 mg/m² et paclitaxel 150 mg/m², administré toutes les 3 semaines pendant
3 cycles,
suivi par
- Paclitaxel 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi par
- CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
- des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de
suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité de l'étude MO16432
Paramètre
Chimiothérapie Chimiothérapie
Hazard Ratio (IC 95 %)
+ trastuzumab
seule
Valeur de p
N = 115
N = 116
Survie sans événement
46
59
0,65 (0,44 - 0,96)
N patients avec événement
p = 0,0275
Total des réponses
40 %
20,7 %
p = 0,0014
pathologiques complètes* (IC
(31,0 - 49,6)
(13,7 - 29,2)
95 %)
Survie globale
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
N patients avec événement
p = 0,0555
* définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes
de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique
L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué le trastuzumab en association
à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :
­
capécitabine ­ 1 000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
ou
­
5-fluoro-uracile intraveineux ­ 800 mg/m²/jour par perfusion intraveineuse continue pendant
cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces deux traitements a été administré avec :
­
cisplatine ­ 80 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude BO18255

Paramètre
FP FP + H HR (IC 95 %) Valeur de
N =
N =
p
290
294
Survie globale, médiane en mois
11,1
13,8 0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046
Survie sans progression, médiane en mois
5,5
6,7 0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002
Délai avant progression de la maladie, médiane en
5,6
7,1 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003
mois
Taux de réponse globale, %
34,5 % 47,3 %
1,70a
0,0017
(1,22 - 2,38)
Durée de la réponse, médiane en mois
4,8
6,9 0,54 (0,40 - 0,73) < 0,0001
FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab
FP : Fluoropyrimidine et cisplatine
a odds ratio
Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction
oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non
traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale,
définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la
cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras
chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des
événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement
étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou
IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement
de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio de 0,65 (IC 95 % 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras
FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard
ratio de 0,64 (IC 95 % 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le
hazard ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 %
0,41 - 0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous-groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de
bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à
l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de
1,78 (IC 95 % 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 %
0,29 - 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant du trastuzumab dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans les cancers du sein et de l'estomac (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d'une analyse selon un modèle
pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant du
trastuzumab en intraveineux, incluant des patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un
cancer du sein précoce, d'un cancer gastrique avancé HER2 positif ou d'autres types de tumeurs et des
volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments avec
une élimination parallèle linéaire et non-linéaire à partir du compartiment central a décrit la courbe de
clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n'a pas été possible
de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Au sein d'un intervalle de doses, la t1/2
diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16).
Les patients atteints d'un cancer du sein métastatique et ceux atteints d'un cancer du sein précoce
avaient des paramètres pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance (CL), volume du
compartiment central (Vc)) et des expositions à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de
population (Cmin, Cmax et ASC) similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour les patients
atteints d'un cancer du sein métastatique, de 0,112 L/jour pour les patients atteints d'un cancer du sein
précoce et de 0,176 L/jour pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Les valeurs des
paramètres d'élimination non linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d'élimination maximale
(Vmax) et de 8,92 µg/mL pour la constante de Michaelis-Menten (Km) pour les patients atteints d'un
cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et d'un cancer gastrique avancé. Le volume
du compartiment central était de 2,62 L pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou
d'un cancer du sein précoce et de 3,63 L pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Dans
le modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse
corporelle, l'aspartate aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des
covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant,
l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables
ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de
trastuzumab.
Les valeurs d'exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5ème ­ 95ème
percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement
significatives (Cmax et Cmin) pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du
sein précoce et d'un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés
d'administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le
tableau 14 (cycle 1), le tableau 15 (état d'équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).
Tableau 14 : Valeurs d'exposition au cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population (médiane
et 5ème ­ 95ème percentiles) pour les schémas posologiques de trastuzumab intraveineux
chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein précoce et
d'un cancer gastrique avancé

Schéma
Type de tumeur
N Cmin (µg/mL)
Cmax
ASC0-21 jours
posologique
primitive
(µg/mL)
(µg.jour/mL)
8 mg/kg +
Cancer du sein
805
28,7
182
1 376
6 mg/kg toutes les
métastatique
(2,9 - 46,3)
(134 - 280)
(728 ­ 1 998)
trois semaines
Cancer du sein
390
30,9
176
1 390
précoce
(18,7 - 45,5) (127 - 227)
(1 039 ­ 1 895)
Cancer gastrique
274
23,1
132
1 109
avancé
(6,1 - 50,3) (84,2 - 225)
(588 ­ 1 938)
4 mg/kg +
Cancer du sein
805
37,4
76,5
1 073
2 mg/kg
métastatique
(8,7 - 58,9) (49,4 - 114)
(597 ­ 1 584)
hebdomadaire
Cancer du sein
390
38,9
76,0
1 074
précoce
(25,3 - 58,8) (54,7 - 104)
(783 - 1 502)
(médiane et 5ème ­ 95ème percentiles) pour les schémas posologiques de trastuzumab
intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du
sein précoce et d'un cancer gastrique avancé

Schéma
Type de
N
Cmin, équ*
Cmax, équ**
ASCéqu, 0­21 j
Temps
posologique
tumeur
(µg/mL)
(µg/mL)
(µg.jour/mL)
pour
primitive
atteindre
l'équilibre
***
(semaines)
8 mg/kg +
Cancer du 805
44,2
179
1 736
12
6 mg/kg toutes
sein
(1,8 - 85,4)
(123 - 266)
(618 - 2 756)
les trois
métastatique
semaines
Cancer du 390
53,8
184
1 927
15
sein précoce
(28,7 - 85,8)
(134 - 247) (1 332 - 2 771)
Cancer
274
32,9
131
1 338
9
gastrique
(6,1 - 88,9)
(72,5 - 251)
(557 - 2 875)
avancé
4 mg/kg +
Cancer du 805
63,1
107
1 710
12
2 mg/kg
sein
(11,7 - 107)
(54,2 - 164)
(581 - 2 715)
hebdomadaire métastatique
Cancer du 390
72,6
115
1 893
14
sein précoce
(46 - 109)
(82,6 - 160) (1 309 - 2 734)
* Cmin, équ = Cmin à l'état d'équilibre
** Cmax, équ = Cmax à l'état d'équilibre
*** temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre
Tableau 16 : Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre prédites par
pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques de trastuzumab par voie
intraveineuse chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du
sein précoce et d'un cancer gastrique avancé

Schéma
Type de
N
Intervalle de Cl Intervalle de t1/2 de Cmax, équ
posologique
tumeur
totale de Cmax, équ à
à Cmin, équ (jour)
primitive
Cmin, équ (L/jour)
8 mg/kg + 6 mg/kg Cancer du sein
805
0,183 - 0,302
15,1 - 23,3
toutes les trois
métastatique
semaines
Cancer du sein
390
0,158 - 0,253
17,5 - 26,6
précoce
Cancer
274
0,189 - 0,337
12,6 - 20,6
gastrique
avancé
4 mg/kg + 2 mg/kg Cancer du sein
805
0,213 - 0,259
17,2 - 20,4
hebdomadaire
métastatique
Cancer du sein
390
0,184 - 0,221
19,7 - 23,2
précoce
Elimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une
administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle
pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des
patients atteindront des concentrations < 1 µg/mL (environ 3 % de la Cmin, équ prédite par
pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.
Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de
patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire
du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non-linéaire plus rapide (Km plus basse)
(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l'antigène circulant et celles de
l'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la
clairance peut être expliquée par les concentrations d'ASAT/SGOT.
Les concentrations à l'état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d'un
cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d'un cancer du sein
métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab
n'a été observé.

5.3 Données de sécurité préclinique
Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré
jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la
fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est
pas génotoxique.
Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène
du trastuzumab, ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Chlorhydrate de L-histidine
L-histidine
Sorbitol (E420)
Macrogol 3350
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
Ne pas diluer dans des solutions de glucose car elles entraînent l'agrégation de la protéine.

6.3 Durée de conservation
4 ans.
Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la solution reconstituée est
physiquement et chimiquement stable pendant 10 jours entre 2 °C et 8 °C. Toute solution reconstituée
restante doit être jetée.
Les solutions d'Ogivri pour perfusion intraveineuse sont physiquement et chimiquement stables dans
des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de polypropylène contenant une solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) jusqu'à 90 jours à une température de 2 °C à 8 °C
et 24 heures à une température ne dépassant pas 30 °C.
utilisées immédiatement. Le produit n'est pas destiné à être conservé après reconstitution et dilution
sauf si celles-ci sont réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 15 mL en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyle recouvert
d'un film de fluororésine, contenant 150 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de 50 mL en verre transparent de type I, muni d'un bouchon élastomère butyle recouvert
d'un film de fluororésine, contenant 420 mg de trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ogivri doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des
difficultés pour prélever la quantité d'Ogivri du flacon.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg d'Ogivri doit être
reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution
à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue,
contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de
4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de 420 mg d'Ogivri doit être reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations injectables
stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à
usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab à un pH
d'environ 6,0. Un volume supplémentaire de 4,8 % permet de prélever de chaque flacon la dose de
420 mg figurant sur l'étiquette.
Flacon d'Ogivri
Volume d'eau pour
Concentration finale
préparations injectables
stérile
Flacon de 150 mg
+
7,2 mL
=
21 mg/mL
Flacon de 420 mg
+
20 mL
=
21 mg/mL

1) Utiliser une seringue stérile ; injecter lentement le volume approprié (voir plus haut) d'eau pour
préparations injectables stérile dans le flacon d'Ogivri lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le
lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution d'Ogivri reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Calcul du volume de solution nécessaire :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Poids corporel (kg) ×
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une
Volume (mL) =
dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante
de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Poids corporel (kg) ×
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une
Volume (mL) =
dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution pour injection de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir
rubrique 6.2). La poche doit être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du
mélange de la solution. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement. En
cas de dilution aseptique, elle peut être conservée jusqu'à 90 jours à une température de 2 °C à 8 °C et
24 heures à des températures ne dépassant pas 30 °C.
Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence
toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.
Ogivri est destiné à un usage unique, dans la mesure où le produit ne contient pas de conservateur.
Il n'a été noté aucune incompatibilité entre Ogivri et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle,
en polyéthylène ou en polypropylène.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1341/001
EU/1/18/1341/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 décembre 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.


ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Biocon Biologics Limited
Block No. B1, B2, B3, Q13 of Q1 and W20 &
Unit S18, 1st Floor, Block B4
Special Economic Zone Plot Nos. 2, 3, 4 & 5
Phase-IV-Bommasandra-Jigani Link Road-Bommasandra Post
Bengaluru ­ 560 099
INDE
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2)

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE



EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, sorbitol (E420), macrogol 3350, acide chlorhydrique et
hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1341/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6.
AUTRE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 420 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, sorbitol (E420), macrogol 3350, acide chlorhydrique et
hydroxyde de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1341/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer
trastuzumab
Voie intraveineuse uniquement
2.
MODE D'ADMINISTRATION

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6.
AUTRE

B. NOTICE


Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Trastuzumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
­
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
­
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
­
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Ogivri et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant qu'Ogivri ne vous soit administré
3.
Comment Ogivri vous est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ogivri
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Ogivri et dans quels cas est-il utilisé
La substance active d'Ogivri est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsqu'Ogivri se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et entraîne
leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire Ogivri pour le traitement d'un cancer du sein ou d'un cancer
gastrique dans les cas suivants :
·
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d'une protéine appelée
HER2.
·
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s'est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. Ogivri peut être prescrit en association avec
le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du cancer
du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d'autres traitements n'ont pas montré
d'efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l'aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d'hormones
sexuelles féminines).
·
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. Ogivri est
utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le 5-fluoro-
uracile et le cisplatine.
Quelles sont les informations à connaître avant qu'Ogivri ne vous soit administré

N'utilisez jamais Ogivri :
·
Si vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
Si vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez
besoin d'un traitement par oxygène.

Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement par Ogivri.

Surveillance cardiaque
Le traitement par Ogivri seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre coeur, en
particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux autres
types de médicaments utilisés pour traiter le cancer).
Ces effets peuvent être modérés à sévères et peuvent entraîner le décès. C'est pourquoi votre fonction
cardiaque sera vérifiée avant, pendant (tous les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) le
traitement avec Ogivri. Si vous développez le moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage
insuffisant du sang par le coeur), votre fonction cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes
les six à huit semaines), vous devrez recevoir un traitement pour l'insuffisance cardiaque ou vous
pouvez devoir arrêter votre traitement par Ogivri.
Parlez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant qu'Ogivri ne vous soit
administré si :
·
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
·
vous avez déjà reçu ou que vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec Ogivri.
·
vous souffrez d'essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane. Ogivri
peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première administration.
Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients ayant de
graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d'un traitement par
Ogivri.
·
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
Si vous recevez Ogivri en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tel que le
paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.

Enfants et adolescents
L'utilisation d'Ogivri n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Ogivri
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour qu'Ogivri soit éliminé de votre corps. De ce fait, vous
devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité par
Ogivri si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de votre
traitement par Ogivri.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Grossesse
·
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par Ogivri et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
·
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l'administration d'Ogivri pendant
la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui assure le
développement du bébé dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes recevant du
trastuzumab. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été associé à un
développement incomplet des poumons entraînant la mort du foetus.
Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par Ogivri et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion d'Ogivri car ce médicament pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ogivri peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si vous
ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des frissons
ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes n'ont pas
disparu.

Ogivri contient du sorbitol (E420) et du sodium
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 115,2 mg de sorbitol dans chaque flacon.
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 322,6 mg de sorbitol dans chaque flacon.
Le sorbitol est une source de fructose. Si vous présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF),
une maladie génétique rare, vous ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d'IHF ne
peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque
d'effets indésirables graves. Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament
si vous présentez une IHF ou si vous ne pouvez plus prendre d'aliments ou de boissons sucrées du fait
de nausées, de vomissements ou d'effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes
d'estomac ou la diarrhée.

Sodium
Ogivri contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans
sodium ».
3.
Comment Ogivri vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par Ogivri. Ogivri doit uniquement être
administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la dose et le
protocole de traitement adaptés à votre cas. La dose d'Ogivri dépend de votre poids corporel.
La première dose de votre traitement est administrée en 90 minutes et vous serez surveillé par un
professionnel de santé pendant l'administration au cas où vous présenteriez un effet indésirable. Si la
dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en 30 minutes (voir
de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera avec vous.
Ogivri est administré par perfusion dans une veine (perfusion intraveineuse, goutte-à-goutte). Cette
formulation intraveineuse n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit être administrée
uniquement par perfusion intraveineuse.
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, Ogivri est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique, Ogivri
peut également être administré une fois par semaine.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Ogivri (trastuzumab) et non un autre produit
contenant du trastuzumab (par exemple du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan).

Si vous arrêtez d'utiliser Ogivri
N'arrêtez pas d'utiliser ce médicament avant d'en avoir d'abord parlé avec votre médecin. Toutes les
doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre
schéma d'administration). Cela permettra à votre traitement d'être le plus efficace.
Cela peut prendre jusqu'à 7 mois pour qu'Ogivri soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que votre
médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, Ogivri peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Certains de ces effets indésirables peuvent être graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion d'Ogivri, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou autres
symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur
10). Les autres symptômes susceptibles d'être provoqués par la perfusion sont : mal au coeur (nausées),
vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête, étourdissements,
difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle, troubles du rythme
cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du coeur), oedèmes du visage et des lèvres,
éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent être graves et certains
patients sont décédés (voir rubrique 2 : ' Avertissements et précautions »).
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (« goutte-à-goutte »
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s'améliorer puis
s'aggraver dans un deuxième temps.
D'autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par Ogivri.

Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin
ou à votre infirmier/ère :
·
Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l'arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le coeur et des troubles
du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires
(y compris la nuit), une toux, une rétention d'eau (oedème) dans les bras ou les jambes, des
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2. Surveillance
cardiaque).
Votre médecin surveillera régulièrement votre coeur pendant et après votre traitement mais vous devez
l'avertir immédiatement si vous remarquez l'un des symptômes ci-dessus.
·
Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des problèmes
rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques (palpitations,
battements du coeur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des vomissements ou des
diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec Ogivri est terminé, vous
devez consulter votre médecin et l'informer que vous avez été précédemment traité avec Ogivri.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
·
infections
·
diarrhées
·
constipation
·
brûlures d'estomac (dyspepsie)
·
fatigue
·
éruptions cutanées
·
douleur thoracique
·
douleur abdominale (estomac)
·
douleur articulaire
·
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l'infection) avec
parfois de la fièvre
·
douleur musculaire
·
conjonctivite (écoulement avec démangeaisons des yeux et paupières croûteuses)
·
yeux qui pleurent
·
saignement de nez
·
nez qui coule
·
perte de cheveux
·
tremblements
·
bouffée de chaleur
·
vertiges
·
problèmes au niveau des ongles
·
perte de poids
·
perte d'appétit
·
difficultés d'endormissement (insomnie)
·
altération du goût
·
diminution du nombre de plaquettes
·
ecchymoses
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, pouvant occasionnellement s'étendre
à l'ensemble du membre
·
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
·
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
·
essoufflement
·
mal de tête
·
toux
·
vomissement
·
nausée (mal au coeur)

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
·
réactions allergiques
·
sécheresse buccale et cutanée
·
infections de la gorge
·
yeux secs
·
infections urinaires et cutanées
·
sueurs
·
sensation de faiblesse et de malaise
·
inflammation du sein
·
anxiété
·
inflammation du foie
·
dépression
·
troubles rénaux
·
augmentation du tonus musculaire ou tension (hypertonie)
·
asthme
·
infection des poumons
·
douleurs dans les bras et/ou les jambes
·
troubles pulmonaires
·
éruption cutanée avec démangeaisons
·
douleurs dorsales envie de dormir (somnolence)
·
douleurs au niveau du cou
·
hémorroïdes (gonflement des vaisseaux sanguins autour du rectum)
·
douleurs osseuses
·
démangeaisons
·
acné
·
crampes des membres inférieurs

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
·
surdité
·
éruption cutanée avec bosses
·
respiration sifflante
·
inflammation ou fibrose des poumons

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
·
jaunisse (coloration jaune de la peau et du blanc des yeux)
·
réactions anaphylactiques (réaction allergique soudaine grave accompagnée de symptômes tels
qu'éruption cutanée, démangeaisons cutanées, difficultés à respirer ou sensation
d'étourdissements ou faiblesse)

Effets indésirables de fréquence d'apparition indéterminée : (la fréquence ne peut être estimée sur
la base des données disponibles)
·
coagulation sanguine anormale ou diminuée
·
concentrations élevées en potassium
·
oedème ou saignement à l'arrière des yeux
·
choc (baisse dangereuse de la tension artérielle, provoquant des symptômes tels que respiration
rapide et superficielle, peau froide et moite, pouls rapide et faible, vertiges, faiblesse et
évanouissement)
rythme cardiaque anormal
·
détresse respiratoire
·
insuffisance respiratoire
·
accumulation rapide de liquide dans les poumons
·
rétrécissement rapide des voies respiratoires
·
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
·
difficulté à respirer en position allongée
·
trouble au niveau du foie
·
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
·
insuffisance rénale
·
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des poumons du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des reins du bébé dans l'utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer du sein. Si
vous recevez Ogivri en association avec une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également
être causés par la chimiothérapie.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Ogivri
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas Ogivri après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. N'utilisez pas Ogivri
si vous remarquez avant l'administration toute présence éventuelle de particules ou une décoloration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Ogivri
- La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient soit :
o 150 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 7,2 mL d'eau pour préparations
injectables, ou
o 420 mg de trastuzumab qui doit être dissous dans 20 mL d'eau pour préparations injectables.
- La solution obtenue contient environ 21 mg/mL de trastuzumab.
­
Les autres composants sont : chlorhydrate de L-histidine, L-histidine, sorbitol (E420 (voir
rubrique 2 « Ogivri contient du sorbitol et du sodium »)), macrogol 3350, acide chlorhydrique et
hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Ogivri est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en flacon de
verre avec un bouchon en caoutchouc contenant 150 mg ou 420 mg de trastuzumab. La poudre est
blanche à jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Irlande

Fabricant
McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court
Northern Cross
Malahide Road
Dublin 17
Irlande
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tél: +370 5 205 1288


Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Te.: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: +420 222 004 400
Tél
: + 36 1 465 2100

Denmark
Malte
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28 11 69 32
Tél: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tél: +49 (0) 511 475 43 400
Tél
: +31 (0)20 426 3300

Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tél: + 372 6363 052
Tlf: + 47 66 75 33 00


Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
: +30 210 9891 777
Tél: +43 1 86390

España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tél: +34 900 102 712
Tél.: + 48 22 546 64 00

France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tél: +33 1 56 64 10 70
Tél: + 351 21 412 72 56

Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tél
: +385 1 23 50 599
Tél: + 40 372 579 000

Irlande
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare
Tél
: +353 1 8711600
Tél: + 386 1 236 31 80

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tél
: +421 2 32 199 100

Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia SRL
Viatris OY
Tél: + 39 02 612 46921
Puh/Tél.: + 358 20 720 9555


Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd.
Mylan AB
: + 357 2220 7723
Tél: + 46 855 522 750

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel
: +353 18711600

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est Ogivri (trastuzumab) et non un autre produit
contenant du trastuzumab (par exemple du trastuzumab emtansine ou du trastuzumab déruxtécan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2 °C et 8 °C. Un flacon d'Ogivri reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables (non fournie)
est stable pendant 10 jours entre 2 °C et 8 °C après reconstitution et ne doit pas être congelé.
Ogivri doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée d'Ogivri peut entraîner
des difficultés pour prélever la quantité d'Ogivri du flacon.
Ogivri 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 150 mg d'Ogivri doit être
reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution
à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue,
contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever
de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.
Ogivri 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Chaque flacon de 420 mg d'Ogivri doit être
reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à
l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue,
contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume supplémentaire de 4,8 % permet de prélever
de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l'étiquette.
Flacon d'Ogivri
Volume d'eau pour préparations
Concentration finale
injectables stérile
Flacon de 150 mg
+
7,2 mL
=
21 mg/mL
Flacon de 420 mg
+
20 mL
=
21 mg/mL
Instructions pour la reconstitution
1) Utiliser une seringue stérile ; injecter lentement le volume approprié (voir plus haut) d'eau pour
préparations injectables stérile dans le flacon d'Ogivri lyophilisé, en dirigeant le jet directement sur le
lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution d'Ogivri reconstituée est transparente, incolore à
jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Calcul du volume de solution nécessaire :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Poids corporel (kg) ×
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une
Volume (mL) =
dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante
de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume (mL) =
dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène ou
polypropylène contenant 250 mL d'une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %). Ne pas utiliser de solutions contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement
pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral
doivent être inspectées visuellement pour détecter toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration avant administration. Une fois la perfusion préparée, elle doit être administrée
immédiatement. En cas de dilution aseptique, elle peut être conservée jusqu'à 90 jours à une
température de 2 °C à 8 °C et 24 heures à des températures ne dépassant pas 30 °C.