Mylotarg 5 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MYLOTARG 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de gemtuzumab
ozogamicine.
Après reconstitution (voir rubrique 6.6), la solution concentrée contient 1 mg/ml de gemtuzumab
ozogamicine.
Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps
monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67,6 ; anticorps immunoglobuline [Ig] G4 kappa humanisé
recombinant produit par culture de cellule de mammifère dans les cellules NS0) qui est lié par
covalence à l'agent cytotoxique N-acétyl-gamma-calichéamicine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
MYLOTARG est indiqué en association avec la daunorubicine (DNR) et la cytarabine (AraC) dans le
traitement de patients âgés de 15 ans et plus atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) d'expression
positive du CD33 de novo, à l'exception de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), naïfs de
traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.2
Posologie et mode d'administration
MYLOTARG doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de
médicaments anticancéreux et dans un environnement où tous les appareils de réanimation sont
immédiatement accessibles.
MYLOTARG ne doit être utilisé que chez les patients pouvant recevoir une chimiothérapie
d'induction intensive.
Une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antihistaminiques et d'acétaminophène (ou
paracétamol) est recommandée 1 heure avant l'administration du traitement afin de favoriser
l'amélioration des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.4).
Posologie
Induction
La dose recommandée de MYLOTARG est de 3 mg/m2/dose (jusqu'à maximum un flacon de 5 mg)
administrée en perfusion de 2 heures aux Jours 1, 4 et 7 en association avec de la DNR 60 mg/m2/jour
administrée en perfusion de 30 minutes du Jour 1 au Jour 3, et de l'AraC 200 mg/m2/jour administrée
en perfusion continue du Jour 1 au Jour 7.
Si une deuxième induction est nécessaire, MYLOTARG ne doit pas être administré au cours d'un
deuxième traitement d'induction. Seules la DNR et l'AraC doivent être administrées au cours du
deuxième cycle d'induction, selon le schéma posologique recommandé suivant : DNR 35 mg/m2/jour
les Jours 1 et 2, et AraC 1 g/m2 toutes les 12 heures, du Jour 1 au Jour 3.
Consolidation
Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après induction, définie comme la présence
de moins de 5 % de cellules blastiques dans une moelle normocellulaire et une numération absolue des
neutrophiles (NAN) supérieure à 1,0 × 109 cellules/l avec une numération plaquettaire dans le sang
périphérique supérieure ou égale à 100 × 109/l en l'absence de transfusion, jusqu'à 2 cycles de
consolidation de DNR par voie intraveineuse (60 mg/m2 pendant 1 jour [premier cycle] ou 2 jours
[deuxième cycle]) en association avec de l'AraC par voie intraveineuse (1 g/m2 toutes les 12 heures,
en perfusion de 2 heures du Jour 1 au Jour 4) avec MYLOTARG par voie intraveineuse (3 mg/m2/dose
en perfusion de 2 heures jusqu'à une dose maximale d'un flacon de 5 mg le Jour 1) sont recommandés.
Tableau 1. Schémas posologiques pour MYLOTARG en association avec la chimiothérapie
Cycle de
MYLOTARG
daunorubicine
cytarabine
traitement
3 mg/m2/dose (jusqu'à un
60 mg/m2/jour du Jour 1
200 mg/m2/jour du Jour 1
Inductiona
flacon de 5 mg maximum) au Jour 3
au Jour 7
aux Jours 1, 4 et 7
Deuxième
MYLOTARG ne doit pas
traitement
être administré au cours
35 mg/m2/jour les Jours 1
1 g/m2 toutes les 12 heures
d'induction (si
d'un deuxième traitement
et 2
du Jour 1 au Jour 3
nécessaire)
d'induction.
3 mg/m2/dose (jusqu'à un
Cycle de
1 g/m2/toutes les 12 heures
flacon de 5 mg maximum) 60 mg/m2/jour au Jour 1
consolidation 1a,b
du Jour 1 au Jour 4
au Jour 1
3 mg/m2/dose (jusqu'à un
Cycle de
60 mg/m2/jour du Jour 1
1 g/m2/toutes les 12 heures
flacon de 5 mg maximum)
consolidation 2a,b
au Jour 2
du Jour 1 au Jour 4
au Jour 1
a. Voir tableau 3 et tableau 4 pour toute information relative aux adaptations posologiques.
b. Pour les patients présentant une rémission complète (RC) après induction.
Modification du programme de traitement en cas d'hyperleucocytose
Chez les patients atteints de LAM hyperleucocytaire (numération des leucocytes 30 000/mm3), une
cytoréduction est recommandée soit via une leucaphérèse, une hydroxyurée orale ou l'administration
d'AraC avec ou sans hydroxyurée afin de réduire le nombre de globules blancs (GB) périphériques
48 heures avant l'administration de MYLOTARG.
Si l'AraC est utilisée dans le cadre d'une leucoréduction avec ou sans hydroxyurée chez des patients
atteints de LAM hyperleucocytaire de novo, naïfs de traitement et recevant MYLOTARG en
polythérapie, il convient d'appliquer le programme de traitement modifié suivant (tableau 2) :
Tableau 2. Modification du programme de traitement en vue de traiter une hyperleucocytose
avec la cytarabine
Cycle de
MYLOTARG
daunorubicine
cytarabine
hydroxyurée
traitement
Jour 1
3 mg/m2/dose (jusqu'à
(conformément
60 mg/m2/jour du
200 mg/m2/jour du
Inductiona
maximum un flacon de
aux pratiques
Jour 3 au Jour 5
Jour 1 au Jour 7
5 mg) aux Jours 3, 6 et 9
médicales en
vigueur)
Se reporter au tableau 1 pour consulter les recommandations posologiques s'appliquant au cycle de consolidation
a. Voir tableau 3 et tableau 4 pour toute information supplémentaire relative aux adaptations posologiques.
Adaptation posologique en cas de survenue d'effets indésirables
Une adaptation posologique de MYLOTARG est recommandée en fonction de la sécurité et de la
tolérance individuelles (voir rubrique 4.4). La prise en charge de certains effets indésirables peut
nécessiter d'interrompre l'administration de la dose ou d'arrêter définitivement le traitement par
MYLOTARG (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les tableaux 3 et 4 présentent les recommandations en matière d'adaptations posologiques en cas de
toxicités hématologiques et non hématologiques, respectivement.
Tableau 3. Adaptations posologiques en cas de toxicités hématologiques
Toxicités hématologiques
Adaptations posologiques
Thrombopénie persistante
Retarder le début du cycle de consolidation.
(Numération plaquettaire
< 100 000/mm3 à la date planifiée
En cas de récupération d'une numération plaquettaire
de début du cycle de consolidation)
100 000/mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée
de début du cycle de consolidation : instaurer un
traitement de consolidation (comme indiqué dans le
tableau 1).
En cas de récupération d'une numération plaquettaire
< 100 000/mm3 et 50 000/mm3 dans les 14 jours suivant
la date planifiée de début du cycle de consolidation :
MYLOTARG ne doit pas être réinstauré et le traitement
de consolidation ne doit comprendre que la DNR et
l'AraC.
Si la récupération de la numération plaquettaire reste
< 50 000/mm3 pendant plus de 14 jours, le traitement de
Adaptations posologiques
consolidation doit être réévalué et une PMO doit être
effectuée en vue de réévaluer l'état du patient.
Neutropénie persistante
Si la numération des neutrophiles ne remonte pas au-delà
de 500/ mm3 dans les 14 jours suivant la date planifiée de
début du cycle de de consolidation (14 jours après la
récupération hématologique suivant le premier cycle),
interrompre MYLOTARG (ne pas administrer
MYLOTARG lors des cycles de consolidation).
Abréviations : LAM = leucémie aiguë myéloïde ; AraC = cytarabine ; PMO = ponction de moelle osseuse ;
DNR = daunorubicine.
Tableau 4. Adaptations posologiques en cas de toxicités non hématologiques
Toxicités non hématologiques Adaptations posologiques
MVO/SOS
Interrompre MYLOTARG (voir rubrique 4.4).
Taux de bilirubine totale
Reporter le traitement par MYLOTARG jusqu'à ce que le taux de
> 2 × LSN et taux d'ASAT
bilirubine totale soit rétabli à 2 × LSN et que le taux d'ASAT et
et/ou d'ALAT > 2,5 × LSN
d'ALAT soit rétabli à 2,5 × LSN avant chaque dose.
Envisager de ne pas administrer la dose prévue si elle doit être
reportée de plus de 2 jours entre les perfusions consécutives.
Réactions liées à la perfusion
Interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale
appropriée en fonction de la sévérité des symptômes. Les patients
doivent être surveillés jusqu'à ce que les signes et symptômes
disparaissent complètement et que la perfusion puisse reprendre.
Il convient d'envisager l'arrêt définitif du traitement en cas de
réactions à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital (voir
rubrique 4.4).
Autres toxicités non
Reporter le traitement par MYLOTARG jusqu'au retour à une
hématologiques graves ou
toxicité ne dépassant pas une toxicité légère. Envisager de ne pas
menaçant le pronostic vital
administrer la dose prévue si elle doit être reportée de plus de 2
jours entre les perfusions consécutives.
Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; SOS = syndrome
d'obstruction sinusoïdale ; LSN = limite supérieure de la normale ; MVO = maladie veino-occlusive.
Populations particulières
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique définie par un taux de bilirubine totale 2 × limite supérieure de la normale (LSN) et des
taux d'aspartate aminotransférase (ASAT)/d'alanine aminotransférase (ALAT) 2,5 × LSN. Reporter
le traitement par MYLOTARG jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit rétabli à 2 × LSN et
que le taux d'ASAT et d'ALAT soit rétabli à 2,5 × LSN avant chaque dose (voir tableau 4,
rubriques 4.4 et 5.2).
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à modérée. MYLOTARG n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale
sévère. MYLOTARG ne fait pas l'objet d'une clairance rénale, la pharmacocinétique chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère est inconnue (voir rubrique 5.2).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés ( 65 ans) (voir rubrique 5.2).
La sécurité et l'efficacité de MYLOTARG chez les patients âgés de moins de 15 ans n'ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
MYLOTARG doit être administré par voie intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant
administration (voir rubrique 6.6). Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml, la quantité
extractible du flacon est de 4,5 mg (4,5 ml). La solution reconstituée et diluée doit être administrée par
perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures et sous étroite surveillance clinique, y compris la
surveillance du rythme cardiaque, de la pression artérielle et de la température. MYLOTARG ne doit
pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux (voir rubrique 6.6).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale
(MVO/SOS)
Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'issue fatale, ainsi que des cas d'insuffisance hépatique fatale et
de MVO/SOS ont parfois été rapportés chez des patients traités par MYLOTARG (voir rubrique 4.8).
Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels, les patients adultes ayant reçu
MYLOTARG en monothérapie, avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(GCSH), et les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère présentent un risque
accru de développement d'une MVO (voir rubrique 4.8).
En raison du risque de MVO/SOS, les signes et symptômes de MVO/SOS doivent être étroitement
surveillés ; ceux-ci peuvent inclure des élévations de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine totale et de
la phosphatase alcaline, qui doivent être surveillées avant chaque administration de MYLOTARG, une
hépatomégalie (pouvant s'avérer douloureuse), une prise de poids rapide et une ascite. La surveillance
exclusive de la bilirubine totale ne permet pas d'identifier tous les patients à risque de MVO/SOS. Il
est recommandé que tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique fasse l'objet
d'une surveillance fréquente des tests de la fonction hépatique et de survenue de tout signe ou
symptôme clinique d'hépatotoxicité. Concernant les patients devant bénéficier d'une GCSH, une
surveillance étroite des tests de la fonction hépatique est recommandée au cours de la période post-
GCSH, selon le cas. Aucune relation définitive n'a été détectée entre la MVO et le moment de la
GCSH par rapport aux doses plus élevées de MYLOTARG en monothérapie. Cependant, un intervalle
de 2 mois entre la dernière dose de MYLOTARG et la GSCH était recommandé au cours de l'étude
ALFA-0701.
La prise en charge des signes ou symptômes de toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou
l'arrêt définitif du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une
Réactions liées à la perfusion (y compris anaphylaxie)
Au cours des études cliniques, des réactions liées à la perfusion, y compris anaphylaxie, ont été
rapportées (voir rubrique 4.8). Des cas de réactions fatales liées à la perfusion ont été rapportés au
cours de la période post-commercialisation. Les signes et symptômes de réactions liées à la perfusion
peuvent inclure de la fièvre et des frissons, et moins fréquemment une hypotension, une tachycardie et
des symptômes respiratoires, pouvant survenir dans les 24 heures suivant l'administration. La
perfusion de MYLOTARG doit être effectuée sous étroite surveillance clinique, y compris la
surveillance du pouls, de la pression artérielle et de la température. Une prémédication à base de
corticostéroïdes, d'antihistaminiques et d'acétaminophène (ou paracétamol) est recommandée 1 heure
avant l'administration de MYLOTARG (voir rubrique 4.2). La perfusion doit être immédiatement
interrompue chez les patients présentant des signes de réactions sévères, notamment une dyspnée, un
bronchospasme ou une hypotension cliniquement significative. Les patients doivent être surveillés
jusqu'à ce que les signes et symptômes disparaissent complètement. L'arrêt du traitement doit être
sérieusement envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes d'anaphylaxie, y compris
des symptômes respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative (voir rubrique 4.2).
Myélosuppression
Au cours des études cliniques, une neutropénie, une thrombopénie, une anémie, une leucopénie, une
neutropénie fébrile, une lymphopénie et une pancytopénie, dont certaines menaçant le pronostic vital
ou fatales, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Les complications associées à la neutropénie et à la
thrombopénie peuvent inclure, respectivement, des infections et des effets de
saignement/hémorragiques. Des infections et des effets de saignement/hémorragiques ont été
rapportés, dont certains menaçant le pronostic vital ou fatals.
Une numération formule sanguine complète doit être réalisée avant chaque administration de
MYLOTARG. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou
symptôme d'infection, de saignement/hémorragie ou d'autres effets de myélosuppression. Une prise
en charge clinique habituelle ainsi que des tests biologiques de surveillance sont indiqués pendant et
après le traitement.
La prise en charge de patients présentant une infection sévère, des saignements/hémorragies, ou
d'autres effets de la myélosuppression, y compris une neutropénie sévère ou une thrombopénie
persistante, peut nécessiter un report du traitement ou un arrêt définitif du traitement par MYLOTARG
(voir rubrique 4.2).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Au cours des études cliniques, un SLT a été rapporté (voir rubrique 4.8). Des cas fatals de SLT
aggravé par une insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après la mise sur le marché. Chez les
patients atteints de LAM hyperleucocytaire, une leucoréduction doit être envisagée par hydroxyurée
ou via une leucaphérèse afin de restaurer le nombre de GB périphériques à un taux inférieur à
30 000/mm3 avant l'administration de MYLOTARG, en vue de réduire le risque d'induction d'un SLT
(voir rubrique 4.2).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SLT et être pris en
charge conformément aux pratiques médicales en vigueur. Des mesures appropriées visant à prévenir
le développement d'une hyperuricémie liée à la lyse tumorale, telles que l'hydratation,
l'administration d'antihyperuricémiques (par ex., allopurinol) ou d'autres agents pour le traitement de
l'hyperuricémie (par ex., rasburicase), doivent être prises.
L'efficacité de MYLOTARG a été démontrée chez les patients atteints de LAM présentant un profil de
risque cytogénétique favorable ou intermédiaire avec une incertitude concernant l'ampleur de
l'efficacité chez les patients présentant un profil cytogénétique défavorable (voir rubrique 5.1). Pour
les patients traités par MYLOTARG en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour une
LAM de novo nouvellement diagnostiquée, il conviendra de déterminer, lorsque les résultats des tests
cytogénétiques seront disponibles, si les bénéfices potentiels de la poursuite du traitement par
MYLOTARG l'emportent sur les risques encourus par le patient (voir rubrique 5.1).
Contraception
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer, ou les partenaires de femmes en âge de
procréer qu'ils devront utiliser deux méthodes de contraception efficace au cours du traitement par
MYLOTARG et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) ou 4 mois (pour les hommes) après
l'administration de la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament peut être préparé ultérieurement en vue de l'administration avec des solutions
contenant du sodium (voir rubrique 4.2 et 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité
totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec MYLOTARG. Se reporter à la
rubrique 5.2 pour consulter les données disponibles provenant des études in vitro.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le
traitement par MYLOTARG.
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer ou les partenaires des femmes en âge de
procréer qu'ils devront utiliser 2 méthodes de contraception efficaces au cours du traitement par
MYLOTARG et pendant au moins 7 mois (pour les femmes) et 4 mois (pour les hommes) après
l'administration de la dernière dose.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du gemtuzumab
ozogamicine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
MYLOTARG ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est
supérieur au risque potentiel pour le foetus. Les femmes enceintes, ou les patientes débutant une
grossesse au cours du traitement par gemtuzumab ozogamicine, ou les patients de sexe masculin
recevant le traitement et dont la partenaire est enceinte, doivent être informés du risque potentiel pour
le foetus.
Il n'existe aucune information concernant la présence de gemtuzumab ozogamicine ou de ses
métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité, ou sur les effets sur la production de
lait. En raison de l'éventuelle survenue d'effets indésirables chez les enfants allaités, les femmes ne
doivent pas allaiter au cours du traitement par MYLOTARG et pendant au moins 1 mois après
l'administration de la dose finale (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Aucune information concernant la fertilité chez les patients n'est disponible. D'après les études non
cliniques, le traitement par le gemtuzumab ozogamicine peut entraîner une altération de la fertilité
masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Avant de débuter le traitement, les hommes et les femmes
doivent se renseigner au sujet de la préservation de la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
MYLOTARG a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue, des sensations vertigineuses et des
céphalées peuvent survenir au cours du traitement par MYLOTARG (voir rubrique 4.8). Par
conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global de MYLOTARG repose sur les données provenant de patients atteints de
leucémie aiguë myéloïde issues de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, d'études en
monothérapie et de l'expérience post-commercialisation. Au cours de l'étude portant sur la
polythérapie, les données de sécurité comprenant les événements indésirables apparus sous traitement
(EIAT) sélectionnés, considérés comme étant les plus importants pour comprendre le profil de sécurité
de MYLOTARG incluaient les hémorragies de tous grades, les MVO de tous grades ainsi que les
infections sévères. Tous ces EIAT ont été définis comme des effets indésirables médicamenteux. En
raison de cette collecte de données limitée, des données de laboratoire provenant de l'étude portant sur
la polythérapie sont incluses dans le tableau 5. Des informations concernant les effets indésirables,
issues d'études en monothérapie et de l'expérience post-commercialisation, sont également présentées
dans le tableau 6 afin de caractériser complètement les effets indésirables.
Au cours de l'étude ALFA-0701 portant sur la polythérapie, les effets indésirables graves
cliniquement pertinents ont été les suivants : hépatotoxicité, y compris MVO/SOS (3,8 %), hémorragie
(9,9 %), infection sévère (41,2 %) et syndrome de lyse tumorale (1,5 %). Au cours des études en
monothérapie, les effets indésirables graves cliniquement pertinents ont également inclus : réactions
liées à la perfusion (2,5 %), thrombopénie (21,7 %) et neutropénie (34,3 %).
Les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) survenus au cours de l'étude portant sur la
polythérapie ont été les suivants : hémorragie et infection. Au cours des études en monothérapie, les
effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) ont inclus : fièvre, nausées, infection, frissons,
hémorragie, vomissements, thrombopénie, fatigue, céphalées, stomatite, diarrhée, douleurs
abdominales et neutropénie.
Les effets indésirables les plus fréquents ( 1 %) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement au cours
de l'étude portant sur la polythérapie ont été les suivants : thrombopénie, MVO, hémorragie et
infection. Les effets indésirables les plus fréquents ( 1 %) ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement
au cours des études en monothérapie ont été les suivants : infection, hémorragie, défaillance
multiviscérale et MVO.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par catégories de
fréquence, selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5. Effets indésirables sélectionnés** chez les patients ayant reçu MYLOTARG au cours
d'une étude portant sur la polythérapie (ALFA-0701)
MYLOTARG + daunorubicine
daunorubicine
Classe de systèmes d'organes
+ cytarabine (N = 131)
+ cytarabine (N = 137)

Fréquence
Tous grades
Grade 3/4
Tous grades
Grade 3/4
Terme préférentiel
%
%
%
%
Infections et infestations
Très fréquent
Infection*a
77,9
76,3
77,4
74,4
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragie*b
90,1
20,6
78,1
8,8
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Maladie veino-occlusive
4,6
2,3
1,5
1,5
hépatique*c
Investigations***
Très fréquent
Hémoglobine diminuée
100
86,2
100
89,7
Plaquettes diminuées
100
100
100
100
Globules blancs diminués
100
100
99,3
99,3
Numération (absolue) des
98,5
90,7
97,8
89,6
lymphocytes diminuée
Neutrophiles diminués
97,7
96,1
98,5
97,0
Hyperglycémie
92,0
19,2
91,1
17,8
Aspartate aminotransférase
89,2
14,0
73,9
9,0
(ASAT) augmentée
Temps de prothrombine
84,8
3,3
89,1
0
augmenté
Temps de céphaline activée
80,0
6,4
57,5
5,5
allongé
Phosphatase alcaline
79,7
13,3
68,9
5,3
augmentée
Alanine aminotransférase
78,3
10,9
81,3
15,7
(ALAT) augmentée
Bilirubine sanguine augmentée
51,6
7,1
50,8
3,8
Hyperuricémie
32,5
2,6
28,5
0
Abréviations : N = nombre de patients :
* Y compris d'issue fatale.
** Seules les données de sécurité sélectionnées ont été recueillies dans le cadre de cette étude portant sur la LAM
nouvellement diagnostiquée.
*** La fréquence est basée sur des valeurs biologiques (grade selon le NCI CTCAE v4.03).
a. Le terme « infection » englobe : septicémie et bactériémie (53,4 %), infection fongique (15,3 %), infection des voies
aériennes inférieures (5,3 %), infection bactérienne (9,2 %), infection gastro-intestinale (8,4 %), infection cutanée
(2,3 %) et autres infections (28,4 %).
b. Le terme « hémorragie » englobe : hémorragie du système nerveux central (3,1 %), hémorragie gastro-intestinale
haute (33,6 %), hémorragie gastro-intestinale basse (17,6 %), hémorragie sous-cutanée (60,3 %), autre hémorragie
(64,9 %) et épistaxis (62,6 %).
c. Le terme « maladie veino-occlusive hépatique » englobe les TP rapportés suivants : maladie veino-occlusive et
maladie veino-occlusive hépatique*.
monothérapie*** et après la mise sur le marché
Classe de systèmes d'organes
Tous grades
Grade 3/4
Fréquence
%
%
Terme préférentiel
Infections et infestations
Très fréquent
Infection*a
68,2
32,8
Affections hématologiques et du système
lymphatique
Très fréquent
Neutropénie fébrile
19,1
11,6
Thrombopénieb
48,4
48,0
Neutropéniec
30,3
29,2
Anémied
27,1
24,2
Leucopéniee
26,7
26,7
Fréquent
Pancytopénief
5,0
4,3
Lymphopénieg
3,6
3,2
Affections du système immunitaire
Fréquent
Réaction liée à la perfusionh
7,6
3,6
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Hyperglycémiei
11,2
6,9
Appétit diminué
27,1
6,1
Fréquent
Syndrome de lyse tumorale**
2,5
1,8
Affections du système nerveux
Très fréquent
Maux de tête
38,3
12,3
Affections cardiaques
Très fréquent
Tachycardiej
13,0
4,3
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragie*k
67,1
23,8
Hypotensionl
20,2
14,8
Hypertensionm
17,3
10,5
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Dyspnéen
27,4
12,6
Fréquence indéterminée
Pneumonie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Vomissements
60,6
33,6
Diarrhée
33,9
14,8
Douleurs abdominaleso
33,2
7,2
Nausées
71,1
39,3
Stomatitep
36,1
12,3
Constipation
25,3
5,0
Fréquent
Ascite
2,9
0,4
Dyspepsie
8,7
1,1
OEsophagite
1,8
0,7
Fréquence indéterminée
Colite neutropénique*
Tous grades
Grade 3/4
Fréquence
%
%
Terme préférentiel
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Transaminases augmentéesq
24,5
18,8
Hyperbilirubinémier
13,0
10,5
Fréquent
Maladie veino-occlusive hépatique*s
2,9
1,1
Hépatomégalie
2,5
0,7
Ictère
2,2
1,1
Fonction hépatique anormalet
2,5
1,4
Gamma-glutamyltransférase
1,8
0,7
augmentée
Peu fréquent
Insuffisance hépatique*#
0,4
0,4
Syndrome de Budd-Chiari#
0,4
0,4
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Très fréquent
Rashu
19,9
5,8
Fréquent
Érythèmev
9,4
2,2
Prurit
5,4
0,4
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée
Cystite hémorragique*
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Très fréquent
Fièvrew
82,7
52,3
OEdèmex
21,3
3,2
Fatiguey
41,2
11,2
Frissons
67,9
17,3
Fréquent
Défaillance multiviscérale*
2,2
1,8
Investigations
Très fréquent
Lactate déshydrogénase sanguine
16,6
7,2
augmentée
Phosphatase alcaline sanguine
8,7
6,1
augmentée
* Y compris d'issue fatale.
** Y compris effets indésirables d'issue fatale rapportés après la mise sur le marché.
*** MYLOTARG dans le traitement de la LAM en rechute (9 mg/m2).
#Cas singuliers.
Abréviation : TP = terme préférentiel.
a. Le terme « infection » englobe : septicémie et bactériémie (25,6 %), infection fongique (10,5 %), infection des voies
aériennes inférieures (13,0 %), infection des voies aériennes supérieures (4,3 %), infection bactérienne (3,6 %),
infection virale (24,2 %), infection gastro-intestinale (3,3 %), infection cutanée (7,9 %) et autres infections (19,5 %).
Après la mise sur le marché (fréquence indéterminée), des infections pulmonaires fongiques, y compris mycose
pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii*; et des infections bactériennes, y compris infection à
Stenotrophomonas, ont également été rapportées.
b. Le terme « thrombopénie » englobe les TP rapportés suivants : numération plaquettaire diminuée et thrombopénie*.
c. Le terme « neutropénie » englobe les TP rapportés suivants : neutropénie, granulocytopénie et neutrophiles diminués.
d. Le terme « anémie » englobe les TP rapportés suivants : anémie et hémoglobine diminuée.
e. Le terme « leucopénie » englobe les TP rapportés suivants : leucopénie et globules blancs diminués.
f.Le terme « pancytopénie » englobe les TP rapportés suivants : pancytopénie et insuffisance médullaire.
g. Le terme « lymphopénie » englobe les TP rapportés suivants : lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
h. Le terme « réaction liée à la perfusion » englobe les TP rapportés suivants : réaction liée à la perfusion, urticaire,
hypersensibilité, bronchospasme, hypersensibilité médicamenteuse et urticaire au site d'injection#.
i. Le terme « hyperglycémie » englobe les TP rapportés suivants : hyperglycémie et glucose sanguin augmenté#.
j. Le terme « tachycardie » englobe les TP rapportés suivants : tachycardie, tachycardie sinusale, fréquence cardiaque
augmentée# et tachycardie supraventriculaire#.
(21,3 %), hémorragie gastro-intestinale basse (15,2 %), hémorragie sous-cutanée (28,5 %), autre hémorragie (32,9 %)
et épistaxis (28,5 %).
l. Le terme « hypotension » englobe les TP rapportés suivants : hypotension et pression artérielle diminuée.
m. Le terme « hypertension » englobe les TP rapportés suivants : hypertension et pression artérielle augmentée.
n. Le terme « dyspnée » englobe les TP rapportés suivants : dyspnée et dyspnée d'effort.
o. Le terme « douleurs abdominales » englobe les TP rapportés suivants : douleurs abdominales, douleurs abdominales
basses, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale et sensibilité abdominale.
p. Le terme « stomatite » englobe les TP rapportés suivants : inflammation des muqueuses, douleur oropharyngée,
stomatite, ulcération buccale, douleur buccale, bulles de la muqueuse buccale, stomatite aphteuse, ulcération de la
langue, glossodynie, érythème de la muqueuse buccale, glossite# et bulles oropharyngées#.
q. Le terme « transaminases augmentées » englobe les TP rapportés suivants : transaminases augmentées, lésion
hépatocellulaire, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et augmentation des
enzymes hépatiques.
r.Le terme « hyperbilirubinémie » englobe les TP rapportés suivants : bilirubine sanguine augmentée et
hyperbilirubinémie.
s. Le terme « maladie veino-occlusive hépatique » englobe les TP rapportés suivants : maladie veino-occlusive et maladie
veino-occlusive hépatique*#.
t.Le terme « fonction hépatique anormale » englobe les TP rapportés suivants : tests hépatiques anormaux et fonction
hépatique anormale.
u. Le terme « rash » englobe les TP rapportés suivants : rash, dermatite#, dermatite allergique#, dermite bulleuse, dermatite
de contact, dermatite exfoliatrice#, éruption d'origine médicamenteuse, prurit allergique# et rash érythémateux#, rash
maculeux#, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash vésiculeux#.
v. Le terme « érythème » englobe les TP rapportés suivants : érythème au site du cathéter, érythème et érythème du site de
perfusion#.
w. Le terme « fièvre » englobe les TP rapportés suivants : fièvre, température augmentée et hyperthermie.
x. Le terme « oedème » englobe les TP rapportés suivants : oedème, oedème de la face, oedème périphérique, gonflement du
visage, oedème généralisé et oedème périorbitaire.
y. Le terme « fatigue » englobe les TP rapportés suivants : fatigue, asthénie, léthargie et malaise.
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité, y compris MVO hépatique/SOS
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, des MVO et des anomalies biologiques hépatiques ont
été rapportées. Une caractérisation supplémentaire des effets indésirables de l'hépatotoxicité est
fournie grâce aux études portant sur la monothérapie.
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (N = 131), une MVO a été rapportée chez 6 (4,6 %)
patients pendant ou après le traitement, 2 (1,5 %) de ces effets se sont avérés mortels (voir tableau 5).
Cinq (3,8 %) de ces effets de MVO sont survenus dans les 28 jours suivant l'administration de
gemtuzumab ozogamicine. Un événement de MVO est survenu plus de 28 jours après l'administration
de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine ; l'un de ces événements est survenu quelques jours
après l'instauration d'un régime de conditionnement pour une GCSH. Le délai médian de survenue
d'une MVO après l'administration de la dernière dose de gemtuzumab ozogamicine a été de 9 jours
(intervalle : 2 ­ 298 jours). Une MVO a également été rapportée chez 2 patients ayant reçu
MYLOTARG comme traitement de suivi après la rechute d'une LAM après chimiothérapie dans le
groupe témoin de l'étude portant sur la polythérapie. Ces deux patients ont présenté une MVO plus de
28 jours après la dernière dose du traitement de gemtuzumab ozogamicine. L'un de ces patients a
présenté une MVO 25 jours après une GCSH.
Sur la base d'une analyse des facteurs de risque potentiels, chez les patients adultes ayant reçu
MYLOTARG en monothérapie, les patients ayant bénéficié d'une GCSH avant l'exposition au
gemtuzumab ozogamicine étaient 2,6 fois plus susceptibles (IC à 95 % : 1,448 ; 4,769) de développer
une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH avant le traitement par
gemtuzumab ozogamicine ; les patients ayant bénéficié d'une GCSH suite au traitement par
gemtuzumab ozogamicine étaient 2,9 fois plus susceptibles (IC à 95 % : 1,502 ; 5,636) de développer
une MVO par rapport aux patients n'ayant pas bénéficié d'une GCSH suite au traitement par
gemtuzumab ozogamicine ; et les patients ayant présenté une insuffisance hépatique modérée/sévère à
l'inclusion étaient 8,7 fois plus susceptibles (IC 95 % : 1,879 ; 39,862) de développer une MVO par
rapport aux patients n'ayant pas présenté d'insuffisance hépatique modérée/sévère à l'inclusion.
Myélosuppression
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie menée chez des patients naïfs de traitement atteints de
LAM de novo et recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une
chimiothérapie, des diminutions du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes de grade 3/4 ont
été observées chez 131 (100 %), 124 (96,1 %), et 131 (100 %) patients, respectivement.
Au cours de la phase d'induction, 109 patients (83,2 %) et 99 patients (75,6 %) ont présenté une
récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm3 et 100 000/mm3, respectivement. Les délais
médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm3 et 100 000/mm3 ont été de
34 et 35 jours, respectivement. Au cours de la 1re phase de consolidation, 92 (94,8 %) et
71 (73,2 %) patients ont présenté une récupération de la numération plaquettaire à 50 000/mm3 et
100 000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération de la numération plaquettaire à
50 000/mm3 et 100 000/mm3 ont été de 32 et 35 jours, respectivement. Au cours de la 2e phase de
consolidation, 80 (97,6 %) et 70 (85,4 %) patients ont présenté une récupération de la numération
plaquettaire à 50 000/mm3 et 100 000/mm3, respectivement. Les délais médians jusqu'à récupération
de la numération plaquettaire à 50 000/mm3 et 100 000/mm3 ont été de 36,5 et 43 jours,
respectivement.
Une thrombopénie avec numération plaquettaire < 50 000/mm3 persistant 45 jours après le début du
traitement chez les patients répondeurs (RC et récupération plaquettaire incomplète [RCp]) est
survenue chez 22 (20,4 %) des patients. Le nombre de patients présentant une thrombopénie
persistante est resté similaire d'un cycle de traitement à l'autre (8 [7,4 %] patients en phase
d'induction, 8 [8,5 %] patients en 1re phase de consolidation et 10 [13,2 %] patients en 2e phase de
consolidation).
Au cours de la phase d'induction, 121 (92,4 %) et 118 (90,1 %) patients ont présenté une récupération
des neutrophiles documentée à une NAN de 500/mm3 et 1 000/mm3, respectivement. Le délai médian
jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et 1 000/mm3 a été de 25 jours. Au
cours de la 1re phase de consolidation du traitement, 94 (96,9 %) patients ont présenté une récupération
de la numération des neutrophiles à 500/mm3, et 91 (94 %) patients ont présenté une récupération de la
numération des neutrophiles à 1 000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à
une NAN de 500/mm3 et 1 000/mm3 ont été de 21 et 25 jours, respectivement. Au cours de la 2e phase
de consolidation du traitement, 80 (97,6 %) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à
un taux de 500/mm3, et 79 (96,3 %) patients ont présenté une récupération des neutrophiles à un taux
de 1 000/mm3. Les délais médians jusqu'à récupération des neutrophiles à une NAN de 500/mm3 et
1 000/mm3 ont été de 22 et 27 jours, respectivement.
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie, menée chez des patients atteints de LAM de novo
recevant des doses fractionnées de gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie
(N = 131), 102 (77,9 %) patients ont présenté des infections sévères (de grade 3), toutes causes
confondues. Un décès lié au traitement dû à un choc septique a été rapporté chez 1 (0,8 %) patient.
Une infection sévère d'issue fatale a été rapportée chez 2 (1,53 %) patients du groupe MYLOTARG et
chez 4 (2,92 %) patients du groupe témoin.
Au cours de l'étude portant sur la polythérapie (N = 131), des effets de saignement/hémorragiques de
tous grades et de grade 3/4 ont été rapportés chez 118 (90,1 %) et 27 (20,6 %) patients,
respectivement. Les effets de saignement/hémorragiques de grade 3 les plus fréquents étaient
hématémèse (3,1 %), l'hémoptysie (3,1 %) et l'hématurie (2,3 %). Des effets de
saignement/hémorragiques de grade 4 ont été rapportés chez 4 (3,1 %) patients (hémorragie gastro-
intestinale, hémorragie et hémorragie alvéolaire pulmonaire [2 patients]). Des effets de
saignement/hémorragiques d'issue fatale ont été rapportés chez 3 (2,3 %) patients (hématome cérébral,
hématome intracrânien et hématome sous-dural).
Immunogénicité
Comme toutes les protéines thérapeutiques, le gemtuzumab ozogamicine présente un potentiel
immunogène.
Au cours des études cliniques portant sur le traitement par MYLOTARG chez des patients atteints de
LAM en rechute ou réfractaire, l'immunogénicité de MYLOTARG a été évaluée à l'aide de 2 tests
d'immuno-absorption enzymatique ELISA ().
Les patients inclus dans les essais de phase II n'ont pas développé d'anticorps anti-médicament
(AAM) et seulement 2 patients inclus dans un essai de phase I ont développé des anticorps dirigés
contre le complexe calichéamicine-agent de liaison, dont 1 présentait des concentrations plasmatiques
de hP67.6 réduites. Dans l'ensemble, le taux d'incidence du développement d'AAM après le
traitement par MYLOTARG a été < 1 % dans les 4 études cliniques portant sur les données relatives
aux AAM. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée au sujet de la présence d'anticorps et de
l'impact potentiel sur l'efficacité et la sécurité en raison du nombre limité de patients présentant des
AAM positifs.
La détection des AAM dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence de la
positivité des anticorps au cours d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la
méthode d'analyse, les concentrations en gemtuzumab ozogamicine circulant, la manipulation des
échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les traitements concomitants et la maladie
sous-jacente. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le
gemtuzumab ozogamicine et l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut être
trompeuse.
Population pédiatrique
LAM non traitée antérieurement
La sécurité et l'efficacité de MYLOTARG chez les enfants et adolescents atteints de LAM non traitée
antérieurement âgés de moins de 15 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 4.2).
Au cours de l'étude AAML0531 de phase III, pédiatrique, randomisée et terminée (voir rubrique 5.1)
visant à évaluer l'administration du gemtuzumab ozogamicine en association avec un traitement de
première intention intensif chez 1 063 enfants nouvellement diagnostiqués (93,7 % des patients
18 ans) et de jeunes adultes (6,3 % des patients) atteints de LAM de novo âgés de 0 à 29 ans, le
profil de sécurité s'est avéré similaire à celui observé au cours des autres études portant sur
l'administration du gemtuzumab ozogamicine en association avec une chimiothérapie intensive chez
des patients adultes atteints de LAM de novo. Cependant, la dose optimale de gemtuzumab
ozogamicine pour les patients pédiatriques n'a pas été établie, car pendant la deuxième période
d'intensification de l'étude AAML0531 après la deuxième dose de gemtuzumab ozogamicine, une
plus grande proportion de patients du groupe gemtuzumab ozogamicine a présenté un allongement du
délai jusqu'à récupération des neutrophiles (> 59 jours) en comparaison avec le bras comparateur
(21,0 % versus 11,5 %), et davantage de patients sont décédés au cours de la rémission (5,5 % versus
2,8 %).
LAM en rechute ou réfractaire
La sécurité et l'efficacité de MYLOTARG chez les patients pédiatriques atteints de LAM en rechute
ou réfractaire n'ont pas été établies (voir rubriques 4.1 et 4.2).
Tableau 7. Résultats de sécurité issus d'une revue systématique de la littérature chez des
patients pédiatriques atteints de LAM en rechute ou réfractaire ayant reçu
MYLOTARG
Monothérapie
Polythérapiea
MYLOTARG
MYLOTARG non
MYLOTARG
MYLOTARG non
fractionnéb
fractionnéb
fractionnéb
fractionnéb
Nombre
N par
Tau
Nombre
N par
Tau
Nombr
N par
Taux Nombr
N par
Taux
d'études
étude
xc
d'études
étude
x
e
étude
(%)
e
étude
(%)
(inter-
(%)
(inter-
(%)
d'étud
(inter-
d'étud
(inter-
valle)
valle)
es
valle)
es
valle)
MVO
1
6
0
10
5 ; 30
6,8
2
3 ; 17
0
5
5 ; 84
4,4
MVO après
5
4 ; 14
19,1
2
3 ; 8
0
2
12 ; 28
14,7
Non rapporté
une GCSH
Décèsd
1
6
0
4
6 ; 29
10,8
Non rapporté
3
5 ; 45
6,5
Infection
5 études ; N par étude (intervalle) 12 ­ 30 ; 28,4 %
4 études ; N par étude (intervalle) 12 ­ 84 ; 42,2 %
Myélosupp
Presque tous les patients (> 90 %) ont présenté une myélosuppression dans l'ensemble des études
ressione
a : Lorsque MYLOTARG a été administré en polythérapie, la cytarabine faisait partie de la polythérapie étudiée dans 8 des
9 études.
b : La posologie fractionnée fait référence à la dose de MYLOTARG de 3 mg/m2 les Jours 1, 4 et 7. La posologie non fractionnée
fait référence à MYLOTARG (dose totale variant de 1,8 mg/m2 à 9 mg/m2) administré 2 fois au cours d'un cycle à au moins
14 jours d'intervalle.
c : Les taux entre les études ont été estimés à l'aide d'une pondération à variance inverse avec effets fixes. Les proportions ont été
transformées à l'aide de la transformation à double arc sinus de Freeman-Tukey avant de combiner les études, et le taux
combiné estimé a été retransformé à l'aide de la moyenne harmonique des tailles d'échantillon des études.
d : Dans les 30 jours suivant la dernière dose de MYLOTARG.
e : Lorsqu'elle a été analysée, la récupération médiane (définie comme un taux de 20 x 109/l ou de 50 x 109/l pour les plaquettes
et de 0,5 x 109/l pour les neutrophiles) a varié de 42 à 48 jours pour les plaquettes et de 30 à 37 jours pour les neutrophiles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage de MYLOTARG n'a été rapporté dans l'expérience clinique. Des doses
uniques supérieures à 9 mg/m2 n'ont pas été testées chez les adultes. La prise en charge d'un
surdosage par MYLOTARG doit comprendre des mesures de soutien générales.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC05
Mécanisme d'action
Le gemtuzumab ozogamicine est un CAM dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de
la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement
le CD33. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante
de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules
immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches
hématopoïétiques normales. La petite molécule, la N-acétyl-gamma-calichéamicine, est un produit
naturel semi-synthétique cytotoxique. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à
La saturation d'un pourcentage élevé de sites antigéniques CD33 est supposée être nécessaire pour
l'administration maximale de calichéamicine aux cellules blastiques leucémiques. Plusieurs études en
monothérapie ont permis de mesurer la saturation des CD33 après l'administration de MYLOTARG
chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire. Dans toutes les études, une saturation en
CD33 périphérique presque maximale a été observée après l'administration de MYLOTARG à tous les
niveaux de dose de 2 mg/m2 ou plus, ce qui suggère qu'une faible dose de gemtuzumab ozogamicine
est suffisante pour lier tous les sites CD33 disponibles.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude ALFA-0701 portant sur des patients naïfs de traitement atteints d'une LAM de novo
L'efficacité et la sécurité de MYLOTARG ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III
multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l'ajout de MYLOTARG à un schéma standard de
chimiothérapie d'induction comprenant l'association daunorubicine et cytarabine (DA) versus DA
seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LAM de novo non traitée
auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP,
LAM3) et les patients atteints de LAM provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une
LAM secondaire ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). Les critères d'évaluation
secondaires comprenaient les taux de RC et de RCp, la survie sans rechute (SSR), la survie globale
(SG) et la sécurité de l'association DA avec ou sans MYLOTARG.
Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude dont 135 pour recevoir un traitement
d'induction de 3 + 7 DA plus 3 doses fractionnées de 3 mg/m2 de MYLOTARG et 136 pour recevoir
3 + 7 DA seule (voir rubrique 4.2). Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans
MYLOTARG, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre
bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après
l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un
facteur de croissance G-CSF.
Les patients présentant une RC ou une RCp ont reçu un traitement de consolidation via 2 cycles de
traitement comprenant DNR et AraC avec ou sans MYLOTARG, en fonction de leur randomisation
initiale. Les patients ayant connu une rémission étaient également éligibles à une greffe allogénique.
Un intervalle d'au moins 2 mois a été recommandé entre l'administration de la dernière dose de
MYLOTARG et la greffe.
Dans l'ensemble, l'âge médian des patients a été de 62 ans (intervalle : 50 à 70 ans) et la plupart des
patients (87,8 %) ont présenté un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) de 0 à 1 au moment de l'inclusion. Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les
groupes de traitement à l'exception du sexe. En effet, un pourcentage plus élevé d'hommes ont été
inclus dans le groupe MYLOTARG (54,8 %) par rapport au groupe DA seule (44,1 %). Dans
l'ensemble, 59,0 % et 65,3 % des patients ont présenté une maladie à risque intermédiaire/favorable
documentée selon les classifications de risque du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
et de l'European LeukaemiaNet (ELN) 2010, respectivement. L'expression du CD33 sur les blastes de
LAM par cytométrie en flux harmonisée à partir des résultats de laboratoire locaux a été déterminée
L'essai a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de MYLOTARG en doses
fractionnées (3 × 3 mg/m2) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de
traitement atteints de LAM de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement
significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17,3 mois (IC à 95 % : 13,4 ; 30,0) dans le bras
MYLOTARG versus 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1 ; 12,0) dans le bras DA seule ; rapport de risque (RR)
0,562 (IC à 95 % : 0,415 ; 0,762) ; valeur de p bilatérale = 0,0002 par test du log-rank. Les données
d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le tableau 8 et la courbe de Kaplan-
Meier de la SSE apparaît à la figure 1.
Tableau 8. Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-
0701 (population en ITTm)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Survie sans événement (par
l'investigateur)
N = 135
N = 136
Nombre d'événements, n (%)
73 (54,1)
102 (75,0)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a
17,3 [13,4 ; 30,0]
9,5 [8,1 ; 12,0]
Probabilité de SSE à 2 ans [IC à
42,1 [32,9 ; 51,0]
18,2 [11,1 ; 26,7]
95 %]b
Probabilité de SSE à 3 ans [IC à
39,8 [30,2 ; 49,3]
13,6 [5,8 ; 24,8]
95 %]b
Rapport de risque [IC à
0,562 [0,415 ; 0,762]
95 %]c
Valeur de pd
0,0002
Survie sans rechute (par l'investigateur)
N = 110
N = 100
Nombre d'événements, n (%)
49 (44,5)
66 (66,0)
SSR médiane en mois [IC à 95 %]a
28,0 [16,3 ; NE]
11,4 [10,0 ; 14,4]
Rapport de risque [IC à 95 %]c
0,526 [0,362 ; 0,764]
Valeur de pd
0,0006
Survie globale
N = 135
N = 136
Nombre de décès, n (%)
80 (59,3)
88 (64,7)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a
27,5 [21,4 ; 45,6]
21,8 [15,5 ; 27,4]
Rapport de risque [IC à 95 %]c
0,807 [0,596 ; 1,093]
Valeur de pd
0,1646
Taux de réponse (par l'investigateur)
N = 135
N = 136
Réponse globale en % [IC à 95 %]e
81,5 [73,89 ; 87,64]
73,5 [65,28 ; 80,72]
RC
70,4
69,9
RCp
11,1
3,7
Différence de risque [IC à 95 %]f
7,95[-3,79 ; 19,85]
Valeur de pg
0,1457
D'après la définition initiale de la SSE : dates de l'événement (échec de l'induction, rechute ou décès) déterminées par
l'évaluation de l'investigateur.
La population en ITTm a inclus tous les patients ayant été randomisés, sauf en cas de retrait du consentement avant le début
du traitement, et ayant été évalués en fonction du bras de randomisation initial.
Abréviations : RC = rémission complète ; RCp = rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète ;
IC = intervalle de confiance ; SSE = survie sans événement ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre ;
N = nombre ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSR = survie sans rechute.
a.
Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec transformation
log-log.
b. Estimée à partir de la courbe de Kaplan-Meier. Probabilité (%) calculée via la méthode limite-produit ; IC calculé à partir
de la transformation log-log de la probabilité de survie à l'aide d'une approximation normale et de la formule de
Greenwood.
c.
Basé sur selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
d. Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
e.
Réponse définie comme RC + RCp.
Différence de réponse globale ; IC basé sur la méthode de Santner et Snell.
g.
Sur la base d'un test exact de Fisher.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement évaluée par l'investigateur à
partir des données issues de l'étude ALFA-
0701 (population en ITTm)
1.0
GO + Daunorubicine + Cytarabine
Daunorubicine + Cytarabine
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é
d
e
s
u
r
v
i
e
0.2
P
0.1
0.0
Nombre de
Durée de survie (mois)
patients à risque
GO + D+ C
D + C
Remarque : les cercles font référence aux observations censurées
D+ C remplace Daunorubicine + Cytarabine
Abréviations : C = cytarabine ; D = daunorubicine ; GO = gemtuzumab ozogamicine ; ITTm = intention de
traiter modifiée.
Utilisation dans le cadre d'une LAM associée à un profil cytogénétique à risque défavorable
Dans les analyses de sous-groupes de l'ALFA-0701, l'ajout de MYLOTARG à la polychimiothérapie
standard n'a pas amélioré la SSE dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque
cytogénétique défavorable (RR 1,11 ; IC à 95 % : 0,63 ; 1,95).
Les SSE et SG analysés selon les classifications du risque cytogénétique et du risque
cytogénétique/moléculaire sont présentés dans le tableau 9 et le tableau 10 ci-dessous.
Tableau 9. Survie sans événement évaluée par l'investigateur en fonction des classifications du
risque de LAM issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Profil cytogénétique (favorable/intermédiaire),
94
95
N
Nombre d'événements, n (%)
44 (46,8)
68 (71,6)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a
22,5 [15,5 ­ NE]
11,6 [8,3 ­ 13,7]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
0,460 [0,313 ­
0,676]
Valeur de pc
< 0,0001
Profil cytogénétique (défavorable), N
27
30
Nombre d'événements, n (%)
23 (85,2)
26 (86,7)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a
4,5 [1,1 ­ 7,4]
2,8 [1,6 ­ 8,7]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
1,111 [0,633 ­
1,949]
Valeur de pc
0,7151
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
ELN (favorable/intermédiaire), N
86
91
Nombre d'événements, n (%)
40 (46,5)
63 (69,2)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a
22,5 [15,5 ­ NE]
12,2 [8,5 ­ 14,3]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
0,485 [0,325 ­
0,724]
Valeur de pc
0,0003
ELN (insuffisant/défavorable), N
37
36
Nombre d'événements, n (%)
27 (73,0)
32 (88,9)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a
7,4 [3,7 ­ 14,3]
4,0 [1,7 ­ 8,6]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
0,720 [0,430 ­
1,205]
Valeur de pc
0,2091
L'essai ALFA-0701 n'a pas été conçu pour évaluer prospectivement le bénéfice de MYLOTARG dans les sous-groupes ;
les analyses sont présentées à des fins descriptives uniquement.
D'après la définition initiale de la SSE : dates de l'événement (échec de l'induction, rechute ou décès) déterminées par
l'évaluation de l'investigateur.
La population en ITTm a inclus tous les patients ayant été randomisés, sauf en cas de retrait du consentement avant le
début du traitement, et ayant été évalués en fonction du bras de randomisation initial.
LAM = leucémie aiguë myéloïde ; IC = intervalle de confiance ; SSE = survie sans événement ; ELN = European
LeukaemiaNet ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre ; N = nombre ; NE = non estimable.
a.
Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec
transformation log-log.
b.
Basé sur selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
c.
Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
Tableau 10. Survie globale en fonction des classifications du risque de LAM à partir des données
issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)
MYLOTARG +
daunorubicine +
daunorubicine +
cytarabine
cytarabine
Profil cytogénétique (favorable/intermédiaire),
94
95
N
Nombre de décès, n (%)
51 (54,3)
57 (60,0)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a
38,6 [24,4 ; NE]
26,0 [18,9 ; 39,7]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
0,747
[0,511 ; 1,091]
Valeur de pc
0,1288
Profil cytogénétique (défavorable), N
27
30
Nombre de décès, n (%)
24 (88,9)
24 (80,0)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a
12,0 [4,2 ; 14,2]
13,5 [9,4 ; 27,3]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
1,553
[0,878 ; 2,748]
Valeur de pc
0,1267
ELN (favorable/intermédiaire), N
86
91
Nombre de décès, n (%)
44 (51,2)
53 (58,2)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a
45,6 [25,5 ; NE]
26,9 [19,3 ; 46,5]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
0,730
[0,489 ; 1,089]
Valeur de pc
0,1216
ELN (insuffisant/défavorable), N
37
36
Nombre de décès, n (%)
31 (83,8)
29 (80,6)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a
13,2 [7,0 ; 18,5]
13,5 [10,8 ; 19,8]
Rapport de risque [IC à 95 %]b
1,124
[0,677 ; 1,867]
Valeur de pc
0,6487
Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec
transformation log-log.
b.
Estimé selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
c.
Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
Population pédiatrique
LAM non traitée antérieurement
L'étude randomisée (COG AAML0531) visant à évaluer une chimiothérapie standard seule ou
associée à MYLOTARG chez 1 063 enfants nouvellement diagnostiqués atteints de LAM (93,7 % des
patients 18 ans) et des jeunes adultes ( 6,3% des patients) ;l'âge médian était de 8,9 ans (intervalle :
0 ­ 29 ans), les patients atteints de LAM de novo ont été randomisés pour recevoir soit 5 cycles de
chimiothérapie standard seule, soit la même chimiothérapie associée à 2 doses de MYLOTARG
(3 mg/m2/dose) administrée une fois au cours du 1er cycle d'induction et une fois au cours du 2e cycle
d'intensification. L'étude a montré que l'ajout de MYLOTARG à la chimiothérapie intensive a permis
d'améliorer la SSE (3 ans : 50,6 % versus 44,0 % ; RR 0,838 ; IC à 95 % : 0,706 ; 0,995 ; p = 0,0431)
dans le cadre d'une LAM de novo en raison d'un risque de rechute réduit, avec une tendance à
l'allongement de la SG dans le bras MYLOTARG qui n'a pas été statistiquement significative (3 ans :
72,4 % versus 67,6 % ; RR 0,904 ; IC à 95 % : 0,721 ; 1,133 ; p = 0,3799). Cependant, une toxicité
accrue (mortalité toxique post-rémission) a également été observée chez les patients présentant une
LAM à faible risque et susceptible d'être attribuée à la neutropénie prolongée survenue après la prise
de gemtuzumab ozogamicine pendant le 2e cycle d'intensification (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Globalement, 29 (5,5%) patents dans le bras MYLOTARG et 15 (2,8%) patients dans le bras
comparateur sont décédés pendant la rémission De ce fait, la dose optimale de gemtuzumab
ozogamicine pour les patients pédiatriques n'a pas été établie (voir rubrique 4.2).
LAM en rechute ou réfractaire
Une revue de la littérature a été effectué afin d'évaluer MYLOTARG chez des patients pédiatriques
atteints de LAM en rechute ou réfractaire, qui incluait 454 patients recevant MYLOTARG en
monothérapie (dose unique ou fractionnée) ou en polythérapie, d'après 16 articles publiés et l'étude
américaine Expanded Access (voir rubrique 4.8). L'effectif médian des études était de 15 patients,
avec un intervalle de 5 à 105 patients. L'âge minimum et maximum global variait de 0 à 22,3 ans,
l'âge médian global étant de 8,7 ans au moment du traitement.
La plupart des études ont été menées dans un contexte d'usage compassionnel (70,6 %). MYLOTARG
a été administré en monothérapie dans 47,1 % des cas, en polythérapie dans 23,5 % des cas et dans les
deux contextes dans 29,4 % des études. La dose totale de MYLOTARG a varié de 1,8 mg/m2 à
9 mg/m2. Lorsque MYLOTARG a été administré en polythérapie, un traitement à base de cytarabine a
été utilisé dans 8 des 9 études. Dans 23,5 % des études, la majorité des patients a reçu des doses
fractionnées (3 mg/m2 au Jour 1, 4 et 7) de MYLOTARG, tandis que dans 35,3 % des études, des
doses supérieures à 3 mg/m2 ont été administrées. MYLOTARG a été administré comme traitement
d'induction dans la plupart des études (82,4 %).
Avec MYLOTARG en monothérapie, le taux de réponse (RC/RCp/RCi ; moyenne pondérée dans
l'ensemble des études) a été de 33,3 % avec une dose fractionnée (1 étude) et de 24,3 % avec une dose
non fractionnée (9 études). Dans le contexte de la polythérapie, le taux de réponse a été de 49,0 %
pour MYLOTARG non fractionné (3 études) et de 38,8 % pour MYLOTARG fractionné (2 études).
Des informations relatives à la sécurité concernant la myélosuppression, les infections, la MVO
globale et la MVO après une GCSH, et le décès, qui sont des événements indésirables connus de
MYLOTARG (voir rubrique 4.8 et tableau 7), ont été obtenues de publications.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) composé d'un anticorps
monoclonal dirigé contre le CD33 (hP67.6) qui est lié par covalence à l'agent cytotoxique N-acétyl-
gamma-calichéamicine. La pharmacocinétique (PK) du gemtuzumab ozogamicine est décrite via la
mesure des caractéristiques PK de l'anticorps (hP67.6) ainsi que des dérivés de calichéamicine totaux
et non conjugués. Étant donné que la portion hP67.6 fournit une sélectivité cible sur la molécule
intacte et que les doses de gemtuzumab ozogamicine sont exprimées en milligrammes de protéine
(hP67.6), les résultats de la concentration en hP67.6 sont indiqués en tant que mesures PK principales.
Suite à la liaison du gemtuzumab ozogamicine à la cible, il est internalisé et la N-acétyl-
calichéamicine est libérée par clivage hydrolytique. La détermination des paramètres PK pour la
calichéamicine non conjuguée était limitée en raison des faibles taux de concentration systémique.
Aucune donnée PK clinique n'a été recueillie à l'aide du schéma fractionné. Cependant, les paramètres
PK ont été simulés à l'aide du modèle PK de population. Bien que la dose totale du schéma
posologique fractionné représente la moitié de celle du schéma posologique initial (9 contre
18 mg/m2), l'ASC totale prévue du hP67.6 au cours du traitement est de 25 % et la Cmax de 24 %, par
rapport aux valeurs du schéma posologique initial de 9 mg/m2 car la PK est non linéaire. Lorsque le
gemtuzumab ozogamicine est administré à 3 mg/m2 aux Jours 1, 4 et 7, la Cmax du hP67.6, devant
apparaître à la fin de la perfusion, devrait être de 0,38 mg/l après l'administration de la première dose
et devrait augmenter jusqu'à 0,63 mg/l après l'administration de la troisième dose.
Distribution
In vitro, la liaison du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide aux protéines plasmatiques
humaines est d'environ 97 %. In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est un
substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Chez les patients, le volume total de distribution de l'anticorps
hP67,6 (somme de V1 [10 l] et V2 [15 l]) a été estimé à environ 25 l.
Biotransformation
La principale voie métabolique du gemtuzumab ozogamicine devrait être la libération hydrolytique du
N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. Des études in vitro ont démontré que le N-acétyl-
gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est fortement métabolisé, principalement par réduction non
enzymatique de la fraction disulfure. L'activité (cytotoxicité) des métabolites résultants devrait être
significativement atténuée. Chez les patients, les concentrations plasmatiques de calichéamicine non
conjuguée étaient généralement faibles, avec une Cmax moyenne prévue de 1,5 ng/ml après
l'administration de la troisième dose.
Interactions avec d'autres médicaments
Effet d'autres médicaments sur le gemtuzumab ozogamicine
In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide est principalement métabolisé par
réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante de
gemtuzumab ozogamicine avec des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou des
enzymes métabolisant l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au
N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide.
D'après les analyses de pharmacocinétique (PK) de population, il n'est pas prévu que l'association de
gemtuzumab ozogamicine avec l'hydroxyurée, la DNR et l'AraC entraîne des modifications
cliniquement significatives de la PK du hP67,6 ou de la calichéamicine non conjuguée.
Effet sur les substrats du CYP
In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide et le gemtuzumab ozogamicine
présentaient un faible potentiel d'inhibition des activités du CYP1A2, du CYP2A6 (testé uniquement
avec le gemtuzumab ozogamicine), du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du
CYP2D6. et du CYP3A4/5 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le N-acétyl-
gamma-calichéamicine diméthylhydrazide et le gemtuzumab ozogamicine présentaient un faible
potentiel d'induction des activités du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 à des concentrations
cliniquement pertinentes.
Effet sur les substrats de l'UGT
In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide présentait un faible potentiel
d'inhibition des activités de l'UGT1A1, de l'UGT1A4, de l'UGT1A6, de l'UGT1A9 et de l'UGT2B7
à des concentrations cliniquement pertinentes.
Effet sur les substrats du transporteur de médicaments
In vitro, le N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide présentait un faible potentiel
d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), de la
pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine associée à la multirésistance
médicamenteuse (MRP) 2 et de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1
et de la MATE2K, du transporteur d'anions organiques (OAT)1 et de l'OAT3, du transporteur de
cations organiques (OCT)1 et OCT2 et du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP)1B1
et OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Effet sur les agents chimiothérapeutiques co-administrés
D'après les analyses pharmacocinétiques (PK) de population, il n'est pas prévu que l'association de
gemtuzumab ozogamicine avec la DNR et l'AraC entraîne des modifications cliniquement
significatives de la PK de ces agents.
Élimination
D'après les analyses PK de population, la clairance (CL) prévue du hP67,6 provenant du plasma était
de 3 l/h immédiatement après la première dose et après de 0,3 l/h. La demi-vie plasmatique terminale
(t½) pour le hP67.6 était estimée à approximativement 160 heures, chez un patient type à la dose
recommandée (3 mg/m2) de MYLOTARG.
Pharmacocinétique dans des groupes de sujets ou patients spécifiques
Âge, origine ethnique et sexe
D'après une analyse PK de population, il a été démontré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe
n'affectaient pas de façon significative la distribution du gemtuzumab ozogamicine.
Insuffisance hépatique
Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique.
D'après une analyse PK de population, la clairance du gemtuzumab ozogamicine (anticorps hP67,6 et
calichéamicine non conjuguée) ne devrait pas être affectée par le critère d'insuffisance hépatique
légère, tel que défini par le National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group
(NCI ODWG). L'analyse a inclus 405 patients dans les catégories suivantes de critère d'insuffisance
Insuffisance rénale
Aucune étude PK officielle sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée chez les patients
présentant une insuffisance rénale.
D'après une analyse PK de population réalisée auprès de 406 patients, la clairance du gemtuzumab
ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine
[Clcr] 60 ­ 89 ml/min ; n = 149) ou une insuffisance rénale modérée (Clcr 30-59 ml/min ; n = 47), a été
similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale (Clcr 90 ml/min ;
n = 209). Les propriétés PK du gemtuzumab ozogamicine n'ont pas été étudiées chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère.
Population pédiatrique
Les résultats de la modélisation de la population ont montré que le comportement PK du gemtuzumab
ozogamicine (anticorps hP67,6 et calichéamicine non conjuguée) est similaire entre les patients adultes
et les patients pédiatriques atteints de LAM après le schéma posologique de 9 mg/m2.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité en administration répétée
Les principales toxicités sont survenues dans le foie, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes, les
paramètres hématologiques (diminution de la masse érythrocytaire et des leucocytes, principalement
les lymphocytes), les reins, les yeux et les organes reproducteurs mâles et femelles. Les effets sur le
foie, les reins et les organes reproducteurs mâles chez le rat et sur les tissus lymphoïdes chez le singe
(environ 18 fois chez le rat et 36 fois chez le singe, l'exposition clinique humaine après la troisième
dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'ASC168) n'ont pas été réversibles. Au cours de l'étude de
12 semaines, des effets indésirables ont été observés sur les organes reproducteurs femelles et les yeux
chez le singe (environ 193 et 322 fois, respectivement, l'exposition clinique humaine après la
troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'ASC168). La pertinence des résultats irréversibles
observés chez les animaux pour l'Homme est incertaine. Aucun effet sur le système nerveux n'a été
observé chez les animaux après l'administration de MYLOTARG. Des altérations du système nerveux
ont été identifiées chez des rats avec d'autres conjugués anticorps à base de calichéamicine.
Génotoxicité
Le gemtuzumab ozogamicine s'est révélé clastogène. Ceci est cohérent avec l'induction connue d'une
rupture de brins d'ADN par la calichéamicine et d'autres antibiotiques antitumoraux de la classe des
ènediynes. Le N-acétyl-gamma-calichéamicine DMH (la cytotoxine libérée) s'est révélé mutagène et
clastogène.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité formelle portant sur le gemtuzumab ozogamicine n'a été réalisée. Au
cours d'études de toxicité, des rats ont développé des lésions prénéoplasiques (hyperplasie minime à
légère des cellules ovales) dans le foie à environ 54 fois l'exposition clinique humaine après la
troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'ASC168. Aucune lésion prénéoplasique ou
néoplasique n'a été observée chez les singes jusqu'à environ 115 fois l'exposition clinique humaine
après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base de l'ASC168. La pertinence de ces résultats
observés chez les animaux pour l'Homme est incertaine.
Au cours d'une étude de fertilité menée chez le rat femelle, un nombre légèrement inférieur de corps
jaunes et une augmentation de l'embryolétalité ont été observés en présence d'une toxicité maternelle
(environ 9,7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2 sur la base
de l'ASC168). Au cours de l'étude de 12 semaines, des effets sur l'appareil reproducteur de singes
femelles ont été observés (atrophie des ovaires, de l'oviducte, de l'utérus et du col de l'utérus, à
environ 193 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m2).
Au cours d'une étude de fertilité masculine, les effets sur la reproduction masculine ont inclus une
baisse du nombre de spermatogonies et de spermatocytes, une baisse du nombre de spermatides
testiculaires et de la quantité de sperme épididymaire, une vacuolisation du noyau dans les spermatides
et/ou l'apparition de cellules géantes. Des résultats supplémentaires ont inclus des effets sur les
testicules, les épididymes et les glandes mammaires ainsi que sur la fertilité. Lors d'un nouvel
accouplement des rats mâles après une période sans traitement de 9 semaines, les effets sur le sperme
et la fertilité ont été plus graves, mais une récupération partielle des taux de spermatogonies et de
spermatocytes a pu être observée dans les testicules. Les effets sur les organes reproducteurs des rats
mâles ont été partiellement réversibles ou non réversibles (voir rubrique 4.6). Des effets reproducteurs
mâles (testicules, épididymes, vésicules séminales) chez le singe ont été observés à environ 66 fois
l'exposition clinique humaine après la troisième dose de 3 mg/m2.
Au cours d'une étude de toxicité embryo-foetale, une diminution du poids corporel du foetus, une
incidence plus élevée de côtes ondulées chez le foetus et une incidence plus faible d'ossification du
squelette foetal ont été observées. L'augmentation de l'embryolétalité ainsi que les anomalies
morphologiques foetales ont inclus des malformations digitales, l'absence de la crosse aortique, des
anomalies au niveau des os longs des membres antérieurs, une déformation des omoplates, l'absence
de centre vertébral et des sternèbres soudées. Une augmentation de l'embryolétalité a également été
observée en présence d'une toxicité maternelle. La dose la plus faible avec effets embryo-foetaux est
corrélée à 9,7 fois l'exposition clinique humaine après la troisième dose humaine de 3 mg/m2, sur la
base de l'ASC168 (voir rubrique 4.6).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Dextran 40
Saccharose
Chlorure de sodium
Phosphate monosodique monohydraté
Phosphate disodique anhydre
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
5 ans
Solution reconstituée et diluée
Conserver les solutions de MYLOTARG reconstituées et diluées à l'abri de la lumière. Les solutions
Si le produit ne peut pas être utilisé immédiatement :
Après reconstitution, le flacon d'origine peut être conservé jusqu'à 16 heures au réfrigérateur
(entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu'à 3 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C).
La solution diluée peut être conservée jusqu'à 18 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et
jusqu'à 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). La durée autorisée à
température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) comprend le temps requis pour la préparation
de la solution diluée, l'équilibrage, si nécessaire, et l'administration au patient. La durée
maximale entre la préparation de la solution diluée et son administration ne doit pas dépasser
24 heures.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I, de couleur ambre, muni d'un bouchon en caoutchouc butyle et d'une bague
de sertissage avec capsule Flipp-off contenant 5 mg de gemtuzumab ozogamicine.
Chaque boîte contient 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Utiliser une technique aseptique appropriée lors des procédures de reconstitution et de dilution.
MYLOTARG est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultraviolets au cours de la
reconstitution, de la dilution et de l'administration du traitement.
Reconstitution
Calculer la dose (en mg) de MYLOTARG nécessaire.
Avant de procéder à la reconstitution, patienter environ 5 minutes pour permettre au flacon
d'atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). Reconstituer chaque flacon de 5 mg
à l'aide de 5 ml d'eau pour préparations injectables, afin d'obtenir une solution à usage unique de
1 mg/ml de gemtuzumab ozogamicine.
Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration
anormale. La solution reconstituée peut contenir de petites particules blanches à blanc cassé,
opaques à translucides et amorphes à d'aspect fibreux.
MYLOTARG ne contient aucun conservateur bactériostatique.
Si la solution reconstituée ne peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée dans le
flacon d'origine, pendant 16 heures maximum, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), ou pendant
3 heures maximum à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). À conserver à l'abri de la
lumière et ne pas congeler.
Dilution
Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié, en
fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du flacon à l'aide d'une
seringue. Les flacons de MYLOTARG contiennent 5 mg de médicament, sans surremplissage.
Les doses doivent être mélangées en vue d'obtenir une concentration comprise entre 0,075 mg/ml
et 0,234 mg/ml, conformément aux instructions suivantes :
o Les doses inférieures à 3,9 mg doivent être préparées en vue de l'administration à l'aide
d'une seringue. Ajouter la solution reconstituée de MYLOTARG dans une seringue avec
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu'à l'obtention
d'une concentration finale comprise entre 0,075 mg/ml et 0,234 mg/ml. À conserver à
l'abri de la lumière.
o Les doses supérieures ou égales à 3,9 mg doivent être diluées dans une seringue ou une
poche IV dans un volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %), en vue d'obtenir une concentration finale comprise entre 0,075 mg/ml et
0,234 mg/ml. À conserver à l'abri de la lumière.
Retourner doucement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas
secouer.
Suite à la dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la
solution de MYLOTARG doit être perfusée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,
la solution diluée peut être conservée jusqu'à 18 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et
jusqu'à 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). La durée autorisée à
température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) comprend le temps requis pour la préparation de la
solution diluée, l'équilibrage, si nécessaire, et l'administration au patient. La durée maximale entre
la préparation de la solution diluée et son administration ne doit pas dépasser 24 heures. À
conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.
Il est recommandé d'utiliser un récipient pour perfusion constitué de polychlorure de vinyle (PVC)
avec DEHP, d'éthylène-acétate de vinyle (EVA) ou de polyoléfine (polypropylène et/ou
polyéthylène).
Administration
Il est nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Un filtre à base de
polyéthersulfone (PES) en ligne, à faible liaison aux protéines de 0,2 micron, doit être utilisé pour
la perfusion de MYLOTARG.
L'administration des doses par seringue doit être effectuée via des lignes de perfusion de petit
diamètre (micrométrique) avec un filtre à base de polyéthersulfone (PES) en ligne, à faible liaison
aux protéines de 0,2 micron.
Pendant la perfusion, la poche à perfusion ou les seringues doivent être conservées à l'abri de la
lumière à l'aide d'une couverture occultante (bloquant les rayons ultraviolets). Il n'est pas
nécessaire de conserver la tubulure de perfusion à l'abri de la lumière.
Perfuser la solution diluée pendant 2 heures. La perfusion doit être terminée avant la fin de la
durée de conservation autorisée de 6 heures de la solution diluée à température ambiante (ne
dépassant pas 30 °C).
L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), de polyuréthane
ou de polyéthylène est recommandée.
Ne pas mélanger ou administrer MYLOTARG en perfusion avec d'autres médicaments.
Voir également rubrique 6.3 pour les informations relatives à la dilution, la conservation et la
perfusion.
Élimination
Les procédures d'élimination des déchets toxiques prescrites pour les médicaments anticancéreux
doivent être utilisées.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1277/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 avril 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA/DES SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC,
401 North Middletown Road,
Pearl River, New York 10965
Etats-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930, Zaventem
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MYLOTARG 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
gemtuzumab ozogamicine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 5 mg de gemtuzumab ozogamicine.
Après reconstitution, chaque flacon contient 1 mg/ml de gemtuzumab ozogamicine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dextran 40, saccharose, chlorure de sodium, phosphate monosodique monohydraté, phosphate
disodique anhydre.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1277/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
MYLOTARG 5 mg poudre pour solution à diluer
gemtuzumab ozogamicine
Pour perfusion IV après reconstitution et dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 mg
6.
AUTRE
MYLOTARG 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
gemtuzumab ozogamicine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que MYLOTARG et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir MYLOTARG
3.
Comment MYLOTARG sera-t-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver MYLOTARG
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que MYLOTARG et dans quels cas est-il utilisé
MYLOTARG contient la substance active gemtuzumab ozogamicine, un médicament anticancéreux,
constitué d'un anticorps monoclonal lié à une substance destinée à tuer les cellules cancéreuses. Cette
substance est délivrée aux cellules cancéreuses par l'anticorps monoclonal. Un anticorps monoclonal
est une protéine qui reconnaît certaines cellules cancéreuses.
MYLOTARG est utilisé pour traiter un certain type de cancer appelé « leucémie aiguë myéloïde »
(LAM) au cours duquel la moelle osseuse produit des globules blancs anormaux. MYLOTARG est
destiné au traitement de la LAM chez les patients âgés de 15 ans et plus n'ayant pas essayé d'autres
traitements. MYLOTARG ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un type de cancer appelé
« leucémie aiguë promyélocytaire » (LAP).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir MYLOTARG
Vous ne devez jamais recevoir MYLOTARG si vous :
êtes allergique au gemtuzumab ozogamicine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Lors de la première administration de ce médicament et tout au long du traitement, prévenez votre
médecin ou votre infirmier/ère si vous :
avez ou avez eu des problèmes de foie : MYLOTARG peut provoquer, pendant ou après le
traitement, une maladie potentiellement mortelle appelée maladie veino-occlusive hépatique, au
cours de laquelle les vaisseaux sanguins du foie sont endommagés et obstrués par des caillots
sanguins, pouvant inclure rétention de liquide, prise de poids rapide, augmentation de la taille du
foie (pouvant être douloureuse) et ascite (accumulation excessive de liquide dans la cavité
abdominale).
avez des difficultés pour respirer, présentez un essoufflement ou une toux avec ou sans
expectorations, urticaire, démangeaisons, gonflement, ou sensation de fièvre ou de frissons
(signes d'une réaction liée à la perfusion) pendant ou juste après la perfusion de MYLOTARG.
infection : avez ou pensez avoir une infection, des frissons ou des tremblements, une sensation
de chaleur, ou de la fièvre. Certaines infections peuvent être graves et potentiellement mortelles.
saignement : présentez des saignements inhabituels, saignez des gencives, avez tendance à
avoir des bleus facilement ou saignez du nez régulièrement.
anémie : souffrez de maux de tête, de fatigue, de sensations vertigineuses ou de pâleur.
réaction liée à la perfusion : présentez, pendant ou juste après la perfusion de MYLOTARG,
des symptômes tels que sensations vertigineuses, diminution de la production d'urine,
confusion, vomissements, nausées, gonflement, essoufflement ou troubles du rythme cardiaque
(il peut s'agir d'une complication potentiellement mortelle appelée « syndrome de lyse
tumorale »).
Enfants et adolescents
MYLOTARG ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 15 ans en
raison des données limitées disponibles pour cette population.
Autres médicaments et MYLOTARG
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de
plantes.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de recevoir ce médicament.
Vous devez éviter de débuter une grossesse ou de concevoir un enfant. Les femmes doivent utiliser
2 méthodes de contraception efficaces durant le traitement et pendant encore 7 mois au moins après la
dernière administration du traitement. Les hommes doivent utiliser 2 méthodes de contraception
efficaces durant le traitement et pendant encore 4 mois au moins après la dernière administration du
traitement. Contactez immédiatement votre médecin si vous ou votre partenaire débutez une grossesse
pendant la prise de ce médicament.
Avant le traitement, renseignez-vous au sujet de la préservation de la fertilité.
Si vous avez besoin de recevoir le traitement par MYLOTARG, vous devez interrompre l'allaitement
au cours du traitement et pendant encore 1 mois au moins après l'arrêt du traitement. Adressez-vous à
votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous présentez une fatigue, des étourdissements ou des maux de tête inhabituels (ce sont des effets
indésirables très fréquents de MYLOTARG), vous ne devez ni conduire de véhicules ni utiliser de
machines.
MYLOTARG contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Il est essentiellement « sans
sodium ».
3.
Comment MYLOTARG sera-t-il administré
Un médecin ou un(e) infirmier/ère vous administrera MYLOTARG au moyen d'un « goutte-à-
goutte » dans votre veine (perfusion intraveineuse [IV]) progressivement sur 2 heures.
Votre médecin ou infirmier/ère déterminera la dose appropriée.
interrompre ou arrêter définitivement le traitement par MYLOTARG.
Votre médecin pourra réduire votre dose en fonction de votre réponse au traitement.
Pendant le traitement, votre médecin effectuera des analyses de sang afin de contrôler
l'apparition d'effets indésirables et votre réponse au traitement.
Avant de recevoir MYLOTARG, des médicaments vous seront administrés dans le but
d'atténuer les symptômes tels que fièvre et frissons, connus comme étant des réactions liées à la
perfusion, pendant ou juste après la perfusion de MYLOTARG.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves et peuvent apparaître pendant ou après le traitement par
MYLOTARG. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables
suivants (voir également rubrique 2 « Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir
MYLOTARG ? ») :
Problèmes de foie
Avertissez immédiatement votre médecin si vous constatez une prise de poids rapide, une
douleur dans le côté supérieur droit de votre abdomen, une accumulation de liquide provoquant
un gonflement abdominal. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang et pourra
détecter des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique, qui pourraient être les signes
d'une maladie potentiellement mortelle appelée « maladie veino-occlusive hépatique ».
Saignements (signes d'un faible nombre de cellules sanguines appelées « plaquettes »)
Avertissez immédiatement votre médecin si vous avez une tendance à faire des hématomes
(« bleus ») ou saignez du nez régulièrement, ou si vous présentez des selles noires d'aspect
goudronneux, une toux sanglante, des expectorations sanglantes, ou des modifications de votre
état mental.
Infections (signes d'un faible nombre de globules blancs appelés « neutrophiles »)
Certaines infections peuvent être graves et être dues à des virus, à des bactéries, ou à d'autres
causes pouvant être potentiellement mortelles.
Complication appelée « syndrome de lyse tumorale »
Avertissez immédiatement votre médecin si vous présentez des sensations vertigineuses, une
diminution de la quantité d'urine éliminée, une confusion, des vomissements, des nausées, un
gonflement, un essoufflement ou des troubles du rythme cardiaque.
Réactions liées à la perfusion
Les médicaments de ce type (anticorps monoclonaux) peuvent provoquer des réactions liées à la
perfusion telles que éruption cutanée, essoufflement, difficultés pour respirer, oppression dans la
poitrine, frissons ou fièvre, douleurs au niveau du dos.
Les autres effets indésirables peuvent comprendre :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
Infections (y compris infections graves)
Nombre réduit de plaquettes sanguines (cellules favorisant la coagulation du sang)
au développement d'infections
Nombre réduit de globules rouges (anémie), pouvant entraîner une fatigue et un essoufflement
Taux élevé de sucre dans le sang
Appétit diminué
Maux de tête
Rythme cardiaque rapide
Saignements
Tension artérielle basse (hypotension)
Hypertension
Essoufflement
Vomissements
Diarrhée
Douleurs abdominales
Nausées (envie de vomir).
Inflammation de la bouche
Constipation
Anomalies des tests de la fonction hépatique (pouvant être des indicateurs de lésion au niveau
du foie)
Éruption cutanée
Fièvre
OEdème (excès de liquide dans les tissus corporels, provoquant un gonflement des mains et des
pieds)
Fatigue
Frissons
Modifications des taux de différentes enzymes dans le sang (pouvant ressortir de vos analyses
de sang)
Temps de coagulation prolongé
Taux élevé d'acide urique dans le sang
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Signes d'une réaction liée à la perfusion, tels que éruption cutanée, essoufflement, difficultés
pour respirer, oppression dans la poitrine, frissons ou fièvre, douleurs au niveau du dos
pendant ou après la perfusion de MYLOTARG.
Signes d'augmentation du volume du foie (hépatomégalie), tel qu'un ventre volumineux
Fonction hépatique anormale
Accumulation d'une quantité excessive de liquide dans l'abdomen/l'estomac
Indigestion
Inflammation de l'oesophage (tube de déglutition)
Maladie veino occlusive hépatique (VOD), qui inclut des signes d'augmentation du volume du
foie, une douleur au côté supérieur droit du ventre, un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, une accumulation de liquide dans l'abdomen, une prise de poids, des tests hépatiques
sanguins anormaux.
Jaunissement de la peau ou du blanc des yeux provoqué par des problèmes de foie ou de sang
(ictère).
Rougeur de la peau
Démangeaisons
Défaillance d'un organe
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Insuffisance hépatique
Syndrome de Budd-Chiari, qui inclut une douleur dans le côté supérieur droit du ventre, un foie
anormalement volumineux et/ou une accumulation de liquide dans le ventre accompagnée de
caillots de sang dans le foie. Les symptômes peuvent également inclure un malaise (nausées)
et/ou des vomissements.
Pneumonie interstitielle (inflammation des poumons entraînant de la toux et des difficultés
respiratoires).
Inflammation de l'intestin en association avec un faible nombre de globules blancs.
Inflammation de la vessie entraînant des saignements de la vessie.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver MYLOTARG
MYLOTARG sera conservé par les professionnels de santé à l'hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et la boîte
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon non ouvert : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le
flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Solution reconstituée et diluée : conserver les solutions de MYLOTARG reconstituées et diluées à
l'abri de la lumière. Les solutions doivent être utilisées immédiatement. Ne pas congeler la solution
reconstituée ou diluée.
En cas d'utilisation non immédiate :
Après reconstitution, le flacon d'origine peut être conservé jusqu'à 16 heures au réfrigérateur
(entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu'à 3 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C).
La solution diluée peut être conservée jusqu'à 18 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et
jusqu'à 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). La durée autorisée à
température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) comprend le temps requis pour la préparation
de la solution diluée, l'équilibrage, si nécessaire, et l'administration. La durée maximale entre
la préparation de la solution diluée et son administration ne doit pas dépasser 24 heures.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particules ou une coloration anormale
avant l'administration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient MYLOTARG
La substance active est le gemtuzumab ozogamicine.
Chaque flacon contient 5 mg de gemtuzumab ozogamicine.
Après reconstitution, chaque ml de solution concentrée contient 1 mg/ml de gemtuzumab
ozogamicine.
monosodique monohydraté, phosphate disodique anhydre. Voir rubrique 2, « MYLOTARG
contient du sodium ».
Comment se présente MYLOTARG et contenu de l'emballage extérieur
MYLOTARG est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Il se présente sous forme de
poudre de couleur blanche à blanc cassé, libre ou sous forme agglomérée.
Chaque boîte contient 1 flacon en verre, de couleur ambre, muni d'un bouchon en caoutchouc et d'une
bague de sertissage avec capsule « flip-off ».
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930, Zaventem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel: + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
Tel: +36-1-488-37-00
.: +359 2 970 4333
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: + 35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: +30 210 6785 800
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Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
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Pfizer
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Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
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Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
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Pfizer Oy
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Italia
Sverige
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Tel: +46 (0)8 550-520 00

United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Utiliser une technique aseptique appropriée lors des procédures de reconstitution et de dilution.
MYLOTARG est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultraviolets au cours de la
reconstitution, de la dilution et de l'administration du traitement.
Reconstitution
Calculer la dose (en mg) de MYLOTARG nécessaire.
Avant de procéder à la reconstitution, patienter environ 5 minutes pour permettre aux flacons
Remuer doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
Inspecter visuellement la solution reconstituée en vue de détecter toute particule ou coloration
anormale. La solution reconstituée peut contenir de petites particules blanches à blanc cassé,
opaques à translucides et amorphes à d'aspect fibreux.
MYLOTARG ne contient aucun conservateur bactériostatique. Si la solution reconstituée ne
peut pas être utilisée immédiatement, elle doit être conservée dans le flacon d'origine, pendant
16 heures maximum, au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), ou pendant 3 heures maximum à
température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). À conserver à l'abri de la lumière et ne pas
congeler.
Dilution
Calculer le volume requis de solution reconstituée nécessaire pour obtenir le dosage approprié,
en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité du/des flacon(s) à l'aide
d'une seringue. Les flacons de MYLOTARG contiennent 5 mg de médicament, sans
surremplissage. Une fois reconstituée à la concentration de 1 mg/ml comme indiqué, la quantité
extractible du flacon est de 4,5 mg (4,5 ml). À conserver à l'abri de la lumière. Toute solution
reconstituée non utilisée doit être jetée.
Les doses doivent être mélangées en vue d'obtenir une concentration comprise entre
0,075 mg/ml et 0,234 mg/ml, conformément aux instructions suivantes :
o Les doses inférieures à 3,9 mg doivent être préparées en vue de l'administration à l'aide
d'une seringue. Ajouter la solution reconstituée de MYLOTARG dans une seringue avec
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), jusqu'à l'obtention
d'une concentration finale comprise entre 0,075 mg/ml et 0,234 mg/ml. À conserver à
l'abri de la lumière.
o Les doses supérieures ou égales à 3,9 mg doivent être diluées dans une seringue ou une
poche IV dans un volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %), en vue d'obtenir une concentration finale comprise entre 0,075 mg/ml et
0,234 mg/ml. À conserver à l'abri de la lumière.
Retourner doucement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas
secouer.
Après à la dilution avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la
solution de MYLOTARG doit être perfusée immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, la solution diluée peut être conservée jusqu'à 18 heures au réfrigérateur (entre 2 °C
et 8 °C) et jusqu'à 6 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C). La durée
autorisée à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) comprend le temps requis pour la
préparation de la solution diluée, l'équilibrage, si nécessaire, et l'administration au patient. La
durée maximale entre la préparation de la solution diluée et son administration ne doit pas
dépasser 24 heures. À conserver à l'abri de la lumière et ne pas congeler.
Il est recommandé d'utiliser un récipient pour perfusion constitué de polychlorure de vinyle
(PVC) avec DEHP, d'éthylène-acétate de vinyle (EVA) ou de polyoléfine (polypropylène et/ou
polyéthylène).
Administration
Il est nécessaire de procéder à une filtration de la solution diluée. Un filtre en ligne à base de
polyéthersulfone (PES), à faible liaison aux protéines de 0,2 micron, doit être utilisé pour la
perfusion de MYLOTARG.
L'administration des doses par seringue doit être effectuée via des lignes de perfusion de petit
diamètre (micrométrique) avec un filtre à base de polyéthersulfone (PES) en ligne, à faible
liaison aux protéines de 0,2 micron.
Pendant la perfusion, la poche à perfusion ou les seringues doivent être conservées à l'abri de la
lumière à l'aide d'une couverture occultante (bloquant les rayons ultraviolets). Il n'est pas
nécessaire de conserver la tubulure de perfusion à l'abri de la lumière.
durée de conservation autorisée de 6 heures de la solution diluée à température ambiante (ne
dépassant pas 30 °C).
L'utilisation de tubulures de perfusion constituées de PVC (avec ou sans DEHP), de
polyuréthane ou de polyéthylène est recommandée.
Ne pas mélanger ou administrer MYLOTARG en perfusion avec d'autres médicaments.
Élimination
Les procédures d'élimination des déchets toxiques prescrites pour les médicaments
anticancéreux doivent être utilisées.