Methylthioninium chloride proveblue 5 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml solution injectable

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 5 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorure de méthylthioninium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection)
Solution transparente bleu foncé, dont le pH se situe entre 3,0 et 4,5
L'osmolarité est en général de 10 à 15 mOsm/kg.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique aigu de la méthémoglobinémie induite par des médicaments ou des
produits chimiques.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents
(âgés de 0 à 17 ans).

4.2 Posologie et mode d'administration
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue doit être administré par un professionnel de santé.
Posologie
Adultes
La dose habituelle est de 1 à 2 mg par kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml par kg de poids corporel,
administré sur une durée de 5 minutes.
La dose peut être répétée (1 à 2 mg /kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml /kg de poids corporel) une
heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de
méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l'intervalle clinique normal.
Le traitement ne dure en général pas plus d'un jour.
La dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 7 mg/kg et ne doit pas
être dépassée car au-delà de la dose maximale, le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une
méthémoglobinémie chez les patients sensibles.
Dans le cas d'une méthémoglobinémie induite par l'aniline ou la dapsone, la dose cumulée maximale
recommandée pour la durée du traitement est de 4 mg/kg (voir rubrique 4.4).
Les données disponibles sont trop limitées pour permettre de recommander une dose pour une
perfusion en continu.

Populations spéciales
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

Insuffisance rénale
Le chlorure de méthylthioninium doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'une
insuffisance rénale modérée à grave, car les données disponibles sont limitées et le chlorure de
méthylthioninium est principalement éliminé par les reins. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses
plus faibles (<1 mg/kg).
Insuffisance hépatique
L'expérience manque quant à l'utilisation du médicament chez des patients souffrant d'insuffisance
hépatique sévère.
Population pédiatrique
Nourrissons de plus de 3 mois, enfants et adolescents:
Même posologie que pour les adultes.
Nourrissons âgés de 3 mois ou moins et nouveau-nés:
La dose recommandée est de 0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids
corporel, administrée sur une durée de 5 minutes.
La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel)
une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de
méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l`intervalle clinique normal (voir rubrique 4.4 pour
des informations importantes sur la sécurité).
Le traitement ne dure en général pas plus d'un jour.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est hypotonique et peut être dilué dans 50 ml de solution
injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la
population pédiatrique.
Il doit être injecté très lentement, sur une durée de 5 minutes.
Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intrathécale.
Pour des instructions relatives à la manipulation et à la dilution du médicament avant son
administration, voir rubrique 6.6.


4.3 Contre-indications
·
Hypersensibilité à la substance active ou à d'autres colorants thiaziniques
·
Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en G6PD), en
raison d'un risque d'anémie hémolytique
·
Patients présentant une méthémoglobinémie induite par le nitrite utilisé pour le traitement de
l'intoxication au cyanure
·
Patients présentant une méthémoglobinémie due à un empoisonnement par un chlorate
·
Déficit en NADPH (nicotinamide adénine phosphate dinucléotide phosphate) réductase

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Généralités
Il donne à l'urine et aux fèces une couleur bleu vert et colore la peau en bleu, ce qui peut gêner le
diagnostic d'une cyanose.
Chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par l'aniline, des doses répétées de
chlorure de méthylthioninium peuvent être nécessaires. Il convient d'être prudent lors du traitement
par le chlorure de méthylthioninium, car il peut exacerber la formation de corps de Heinz et une
anémie hémolytique. Il faut donc envisager des doses plus faibles et la dose cumulée totale ne doit pas
dépasser 4 mg/kg.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut exacerber l'anémie hémolytique induite par la
dapsone, en raison de la formation du métabolite actif de la dapsone, l'hydroxylamine, qui oxyde
l'hémoglobine. Il est recommandé de ne pas dépasser au cours du traitement une dose cumulée totale
de 4 mg/kg chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par la dapsone.
En cas de suspicion de méthémoglobinémie, il est conseillé de vérifier la saturation en oxygène si
possible par co-oxymétrie, car l'oxymétrie d'impulsion peut donner une estimation fausse de la
saturation en oxygène pendant l'administration de chlorure de méthylthioninium.
Les anesthésistes doivent être vigilants en ce qui concerne la méthémoglobinémie chez les patients
recevant un traitement par la dapsone et l'interférence entre l'index bispectral et l'administration de
chlorure de méthylthioninium Proveblue.
L'électrocardiogramme (ECG) et la pression sanguine doivent être surveillés pendant et après le
traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue, car l'hypotension et l'arythmie cardiaque
sont des effets indésirables potentiels (voir rubrique 4.8).
L'absence de réponse au chlorure de méthylthioninium suggère un déficit en cytochrome b5 réductase,
un déficit en glucose-6- phosphate déshydrogénase ou une sulfhémoglobinémie. Des traitements
alternatifs doivent être envisagés.
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique grave ou mortel
lorsqu'il est utilisé en association avec des médicaments sérotoninergiques. Il convient d'éviter
l'utilisation concomitante de chlorure de méthylthioninium et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de
la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), et
d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (voir rubrique 4.5).
Les patients traités avec le chlorure de méthylthioninium en association avec des médicaments
sérotoninergiques doivent être surveillés pour l'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Si des
symptômes de syndrome sérotoninergique surviennent, il faut arrêter l'utilisation du chlorure de
méthylthioninium et instaurer un traitement de soutien.
Patients présentant une hyperglycémie ou un diabète sucré
Quand il est dilué dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), le chlorure de
méthylthioninium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hyperglycémie ou un
diabète sucré, car ces maladies peuvent être exacerbées par la solution de glucose.
Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, la NADPH-méthémoglobine réductase,
nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, est en concentration plus faible, ce qui
rend ces nourrissons plus sensibles à la méthémoglobinémie qu'engendrent de fortes doses de chlorure
de méthylthioninium. Il faut donc être extrêmement prudent en administrant le chlorure de
méthylthioninium à des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
Photosensibilité
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une réaction cutanée de photosensibilité lors
d'exposition à des sources lumineuses trop puissantes comme les appareils de photothérapie, les
éclairages des blocs opératoires ou localement par des appareils lumineux comme les oxymètres de
pouls.
Il faut informer le patient qu'il doit prendre des mesures de protection contre la lumière parce qu'une
photosensibilité peut survenir après l'administration de chlorure de méthylthioninium.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation du chlorure de méthylthioninium doit être évitée chez les patients prenant des
médicaments qui augmentent la transmission sérotonergique à cause du risque de réactions graves du
SNC, notamment de syndrome sérotoninergique potentiellement fatal. Cela concerne les médicaments
suivants : les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), le bupropion, la buspirone,
la clomipramine, la mirtazapine et la venlafaxine. Si l'administration par voie intraveineuse de
chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée chez les patients traités par des médicaments
sérotoninergiques, il faut choisir la dose la plus faible possible et le patient doit être surveillé pour
détecter des effets sur le système nerveux central (SNC), jusqu'à quatre heures après l'administration
(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le chlorure de méthylthioninium est un inhibiteur in vitro du CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et
3A4/5. Les conséquences cliniques des augmentations de la concentration plasmatique de
médicaments co-administrés qui sont des substrats sensibles aux CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6 et 3A ne peuvent être exclues.
Le chlorure de méthylthioninium est un inducteur in vitro du CYP1A2. La conséquence clinique n'est
pas connue.
L'administration du chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter ou
diminuer de façon transitoire la clairance des médicaments principalement métabolisés par ces
enzymes. Les conséquences cliniques sont toutefois considérées comme minimes, le chlorure de
méthylthioninium étant souvent utilisé une seule fois et dans des situations d'urgence aiguë.
Le chlorure de méthylthioninium est un inhibiteur puissant des transporteurs OCT2, MATE1 et
MATE2-K. Les conséquences cliniques de cette inhibition ne sont pas connues. L'administration du
chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter de façon transitoire
l'exposition des médicaments principalement éliminés par transport rénal impliquant la voie
OCT2/MATE, notamment la cimétidine, la metformine et l'acyclovir.
Le chlorure de méthylthioninium est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Les conséquences
cliniques sont considérées comme probablement minimes, en raison de l'utilisation transitoire et à
dose unique typique des situations d'urgence.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du chlorure de méthylthioninium chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Le chlorure de
méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation
clinique de la femme ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant le
pronostic vital.
Allaitement
On ignore si le chlorure de méthylthioninium est excrété dans le lait maternel humain. L'excrétion du
chlorure de méthylthioninium dans le lait n'a pas été étudiée chez des animaux. Un risque pour
l'enfant allaité ne peut être exclu. Sur la base de données pharmacocinétiques, l'allaitement doit être
interrompu pendant une durée allant jusqu'à 8 jours après le traitement par le chlorure de
méthylthioninium Proveblue.
Fertilité
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduit la mobilité des spermatozoïdes
humains de manière dose-dépendante.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le chlorure de méthylthioninium a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. L'aptitude à conduire peut en effet être diminuée en raison d'un état de
confusion, de vertiges et peut-être de troubles oculaires.
Cependant, le risque est limité, car le médicament n'est destiné à une administration aiguë que dans
des situations d'urgence à l'hôpital.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les évènements indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont les
suivants: vertiges, paresthésies, dysgueusie, nausées, décoloration de la peau, chromaturie,
transpiration, douleur au site d'injection et douleur dans les extrémités.
L'injection intraveineuse de chlorure de méthylthioninium a parfois provoqué une hypotension et des
arythmies cardiaques et dans de rares cas, des troubles pouvant s'avérer fatals.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les évènements indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont survenus chez les adultes, les
enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans), après une administration intraveineuse. Les fréquences
sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). La fréquence,
lorsqu'elle est indiquée, est basée sur un échantillon de très petite taille.
Classe de systèmes d'organes
Effets indésirables
Fréquence
Affections hématologiques et du
Méthémoglobinémie
Fréquence indéterminée
système lymphatique
Hyperbilirubinémie1
Fréquence indéterminée
Anémie hémolytique
Fréquence indéterminée
Affections du système
Réactions anaphylactiques
Fréquence indéterminée
État de confusion
Fréquence indéterminée
Agitation
Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Vertiges
Très fréquent
Maux de tête
Fréquent
Anxiété
Fréquent
Tremblements
Fréquence indéterminée
Fièvre
Fréquence indéterminée
Aphasie
Fréquence indéterminée
Paresthésies
Très fréquent
Dysgueusie
Très fréquent
Syndrome sérotoninergique lors de
Fréquence indéterminée
l'utilisation concomitante de
médicaments sérotoninergiques
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Affections oculaires
Mydriase
Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Arythmie cardiaque
Fréquence indéterminée
Tachycardie
Fréquence indéterminée
Affections vasculaires
Hypertension
Fréquence indéterminée
Hypotension
Fréquence indéterminée
Affections respiratoires,
Dyspnée
Fréquence indéterminée
thoraciques et médiastinales
Tachypnée
Fréquence indéterminée
Hypoxie
Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Nausées
Très fréquent
Vomissements
Fréquent
Douleurs abdominales
Fréquent
Décoloration des fèces (bleu-vert)
Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu
Décoloration de la peau (bleue)
Très fréquent
sous-cutané
Transpiration
Très fréquent
Urticaire
Fréquence indéterminée
Phototoxicité/photosensibilité
Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies
Chromaturie (bleu-vert)
Très fréquent
urinaires
Troubles généraux et anomalies
Douleurs dans la poitrine
Fréquent
au site d'administration
Nécrose locale des tissus au site
Fréquence indéterminée
d'injection
Douleur au site d'injection
Fréquent
Investigations
Diminution de l'hémoglobine
Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques
Douleur dans les extrémités
Très fréquent
et systémiques
Les évènements indésirables sont similaires à ceux des adultes (à l'exception de l'hyperbilirubinémie,
signalée uniquement chez des nourrissons).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Personnes ne présentant pas de méthémoglobinémie
L'administration de fortes doses par voie intraveineuse ( 7 mg/kg) de chlorure de méthylthioninium
Proveblue aux personnes qui ne présentent pas de méthémoglobinémie provoque des nausées et des
vomissements, une sensation d'oppression et des douleurs dans la poitrine, de la tachycardie, de
l'appréhension, une forte transpiration, des tremblements, une mydriase, une coloration bleu-vert des
urines, une coloration bleue de la peau et des muqueuses, des douleurs abdominales, des vertiges, une
paresthésie, des maux de tête, de la confusion, de l'hypertension, une méthémoglobinémie légère
(jusqu'à 7 %) et des modifications de l'électrocardiogramme (aplatissement ou inversion de l'onde T).
Ces symptômes se résolvent généralement dans les 2 à 12 heures suivant l'injection.
Personnes présentant une méthémoglobinémie
Des doses cumulées de chlorure de méthylthioninium peuvent entraîner une dyspnée et une tachypnée,
probablement liées à une moindre quantité d'oxygène disponible due à la méthémoglobinémie, des
douleurs dans la poitrine, des tremblements, une cyanose et une anémie hémolytique.
Une anémie hémolytique a également été rapportée dans le cas d'un surdosage sévère (20 à 30 mg/kg)
chez des nourrissons et des adultes présentant une méthémoglobinémie due à l'aniline ou aux
chlorates. L'hémodialyse peut être utilisée chez les patients présentant une hémolyse sévère.
Population pédiatrique
Une hyperbilirubinémie a été observée chez des nourrissons, après administration de 20 mg/kg de
chlorure de méthylthioninium.
Deux nourrissons sont décédés après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium.
Tous deux présentaient des caractéristiques médicales complexes et le chlorure de méthylthioninium
n'était que partiellement responsable du décès.
Le patient doit être maintenu sous observation, le taux de méthémoglobine doit être surveillé et un
traitement symptomatique approprié doit être administré si nécessaire.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments, antidotes, Code ATC: V03AB17
In vivo, à faible concentration, le chlorure de méthylthioninium accélère la conversion de la
méthémoglobine en hémoglobine.
L'efficacité du chlorure de méthylthioninium dans le traitement de la méthémoglobinémie dans la
population pédiatrique a été démontrée dans deux études rétrospectives et un essai clinique randomisé
mené en ouvert. Des études de cas portant sur l'efficacité sont également disponibles dans la
littérature. Voir la rubrique 4.4 pour des informations importantes sur la sécurité.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, le chlorure de méthylthioninium Proveblue est
rapidement absorbé par les tissus. Il est également bien absorbé par voie orale. La majeure partie de la
dose est excrétée dans l'urine, en général sous forme de chlorure de leucométhylthioninium.
La demi-vie terminale estimée du chlorure de méthylthioninium après administration intraveineuse est
de 26,7 heures.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n'est pas un inducteur in vitro du CYP2B6 et du
CYP3A4.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est un inhibiteur in vitro de la P-gp.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n'est pas un substrat in vitro pour BCRP ou OCT2 et n'est
pas un inhibiteur in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.
5.3 Données de sécurité préclinique
Étude de la toxicité à doses répétées
Une étude de la toxicité à doses répétées d'une durée d'un mois chez le chien n'a montré aucun effet
toxique majeur.
Les évènements indésirables, observés à des niveaux d'exposition similaires aux niveaux d'exposition
cliniques et extrapolables à l'utilisation clinique, étaient une anémie régénérative modérée associée à
une augmentation du nombre moyen de plaquettes et du taux de fibrinogène, une augmentation
mineure des valeurs moyennes de la bilirubine totale sanguine et une augmentation des taux moyens
de bilirubine urinaire.

Génotoxicité
Le chlorure de méthylthioninium était mutagène dans des tests de mutation génique menés sur des
bactéries et sur des cellules de lymphome de souris, mais pas dans le test du micronoyau in vivo chez
la souris, lorsqu'il était administré par voie intraveineuse à raison de 62 mg/kg.
Carcinogénicité
Quelques éléments indiquant une activité carcinogène du chlorure de méthylthioninium ont été
observés chez des souris et des rats mâles. Un signe équivoque d'une activité carcinogène a été obtenu
chez des souris femelles. Aucun signe d'activité carcinogène n'a été observé chez des rates.
Toxicité sur la reproduction
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduisait la mobilité des spermatozoïdes
humains de façon dose-dépendante. Il inhibe également la croissance d'embryons de souris au stade de
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6. Notamment il ne doit pas être mélangé avec avec une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), car il a été démontré que les chlorures diminuent la solubilité
du chlorure de méthylthioninium.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture ou dilution: D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode
d'ouverture/dilution écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé
immédiatement. Si tel n'est pas le cas, les durées et les conditions de conservation en cours
d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver l'ampoule dans l'emballage d'origine, afin de la protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre de type I.
Chaque étui en carton contient un plateau avec 5 ampoules de 10 ml.
Chaque étui en carton contient un plateau avec 5 ou 20 ampoules de 2 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pour usage unique exclusivement.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de
glucose à 50 mg/ml (5 %), pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la population
pédiatrique.
Avant toute administration, il est recommandé d'inspecter les solutions parentérales pour vérifier
qu'elles sont exemptes de particules libres. Ne pas utiliser le chlorure de méthylthioninium Proveblue
si la solution est décolorée, floconneuse ou trouble, ni en cas de présence de précipité ou des
particules.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/682/001
EU/1/11/682/002
EU/1/11/682/003

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 Mai 2011
Date du dernier renouvellement : 8 Février 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Pierrel S.p.A.
s.s. Appia 7 bis, 46/48
IT-81043 Capua (CE)
Italie
Cenexi
52, Rue Marcel et Jacques Gaucher
94120 Fontenay-sous-Bois
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance
et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.











ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE












A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml solution injectable
chlorure de méthylthioninium

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution contient 5 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorure de méthylthioninium.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS

Eau pour préparations injectables

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
5 ampoules de 10 ml
50 mg/10 ml
5 ampoules de 2 ml
20 ampoules de 2 ml
10 mg/2 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse uniquement.
Pour injection intraveineuse lente.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture ou dilution.

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas placer au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver l'ampoule dans l'emballage d'origine, afin de la protéger de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
À usage unique exclusivement.
Toute solution restant dans les ampoules ouvertes doit être éliminée.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Provepharm SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, France

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/682/001
EU/1/11/682/002
EU/1/11/682/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATION IN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml solution injectable
chlorure de méthylthioninium
Voie intraveineuse uniquement

2.
MODE D'ADMINISTRATION

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 mg/10 ml
10 mg/2 ml

6.
AUTRES











B. NOTICE
Notice : Information de l'utilisateur

Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml solution injectable
chlorure de méthylthioninium

Veuillez lire attentivement cette notice avant que ce médicament vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
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Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que le chlorure de méthylthioninium Proveblue et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir du chlorure de méthylthioninium
Proveblue
3.
Comment le chlorure de méthylthioninium Proveblue est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver le chlorure de méthylthioninium Proveblue
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que le chlorure de méthylthioninium Proveblue et dans quel cas est-il utilisé
Le chlorure de méthylthioninium (également appelé bleu de méthylène) appartient à un groupe de
médicaments appelés antidotes.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue vous sera administré ou sera administré à votre enfant
(âgé de 0 à 17 ans) pour traiter des problèmes sanguins résultant d'une exposition à certains
médicaments ou produits chimiques, qui peuvent provoquer une maladie appelée méthémoglobinémie.
En cas de méthémoglobinémie, votre sang contient trop de méthémoglobine (une forme
d'hémoglobine anormale qui ne permet pas le transport efficace de l'oxygène à travers votre corps).
Ce médicament contribue à ramener votre hémoglobine à un état normal et à rétablir le transport de
l'oxygène dans le sang.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir le chlorure de
méthylthioninium Proveblue


Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas vous être administré
-
si vous êtes allergique au chlorure de méthylthioninium ou à d'autres colorants thiaziniques;
-
si votre corps ne produit pas assez d'enzyme G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase);
-
si votre corps ne produit pas assez d'enzyme NADPH réductase (nicotinamide adénine
dinucléotide phosphate);
-
si votre trouble sanguin est dû au nitrite utilisé pour le traitement de l'intoxication au cyanure;
-
si votre trouble sanguin est dû à un empoisonnement au chlorate.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
ou infirmier/ère avant de recevoir le chlorure de méthylthioninium
Proveblue.

-
si vous présentez une insuffisance rénale modérée ou sévère; des doses plus faibles (< 1 mg/kg)
peuvent être nécessaires;
si votre trouble sanguin est dû à un produit chimique appelé aniline, contenu dans des colorants,
des doses plus faibles peuvent être nécessaires et la dose cumulée totale ne doit pas dépasser 4
mg/kg (voir rubrique 3 de cette notice);
-
si votre trouble sanguin est dû à un médicament appelé dapsone (utilisé pour traiter la lèpre et
d'autres maladies de la peau), des doses plus faibles peuvent être nécessaires et la dose cumulée
totale ne doit pas dépasser 4 mg/kg (voir rubrique 3);
-
si vous souffrez d'hyperglycémie ou de diabète sucré, car la solution de glucose utilisée pour la
dilution du médicament peut aggraver ces maladies;
-
votre urine ou vos selles peuvent prendre une couleur bleu-vert et la peau peut se colorer en
bleu, si vous êtes traité(e) par le chlorure de méthylthioninium Proveblue. Il faut s'attendre à
cette décoloration, qui disparaîtra après la fin du traitement.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, veuillez consulter votre médecin.
Photosensibilité
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une réaction de photosensibilité de la peau (réaction
de type coup de soleil) lors d'exposition à des sources lumineuses puissantes, comme les appareils de
photothérapie, les éclairages des salles d'opération et les oxymètres de pouls.
Des mesures de protection contre l'exposition à la lumière doivent être prises.

Tests de contrôle
Vous devrez subir des analyses de contrôle pendant et après le traitement par le chlorure de
méthylthioninium Proveblue.
Enfants
Des précautions particulières doivent être prises avec le chlorure de méthylthioninium
Proveblue:
- chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de 3 mois ou moins, des doses plus faibles sont
recommandées (voir rubrique 3 de cette notice).

Autres médicaments et le chlorure de méthylthioninium Proveblue
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.


Le chlorure de méthylthioninium ne doit pas vous être administré en même temps que vous prenez
certains médicaments destinés à traiter la dépression ou l'anxiété, qui modifient un composé chimique
du cerveau appelé sérotonine. Lors d'utilisation en association avec ces médicaments, le chlorure de
méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique, susceptible d'engager le pronostic
vital. Parmi ces médicaments, figurent:
·
les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), tels que le citalopram,
l'escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la zimeldine
·
le bupropion
·
la buspirone
·
la clomipramine
·
la mirtazapine
·
la venlafaxine
·
les inhibiteurs de la monoamine oxydase.
Cependant, si la voie intraveineuse de chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée, il doit vous
être administré à la dose la plus faible possible et vous devez être surveillé étroitement jusqu'à 4
heures après l'administration.
Si vous avez des doutes sur la question de savoir si ce médicament peut vous être administré,
consultez votre médecin.
Grossesse et allaitement
L'utilisation du chlorure de méthylthioninium Proveblue pendant la grossesse n'est pas recommandée,
à moins que votre état ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant
le pronostic vital.
En raison d'un manque de données concernant la possibilité de passage du chlorure de
méthylthioninium dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu pendant une durée
allant jusqu'à 8 jours après le traitement par ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d'utiliser des machines, car le chlorure de méthylthioninium a une
influence modérée sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

3.
Comment le chlorure de méthylthioninium Proveblue vous sera-t-il administré

Votre médecin vous injectera le médicament dans une veine (par voie intraveineuse) lentement, sur
une durée de 5 minutes.
Adultes, enfants de plus de 3 mois et personnes âgées
La dose habituelle est de 1 à 2 mg par kilogramme de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml par kilogramme,
administrée sur une durée de 5 minutes. Une seconde dose peut être administrée une heure après, si
nécessaire.
La dose cumulée maximale recommandée pour le traitement est de 7 mg/kg.
Si votre trouble sanguin est dû à l'alanine ou à la dapsone, la dose cumulée totale ne doit pas dépasser
4 mg/kg (voir rubrique 2).
En général, le traitement ne doit pas durer plus d'un jour.
Nourrissons de 3 mois ou moins
La dose recommandée est de 0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg, sur une durée de
5 minutes.
La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg) une heure après, en
cas de persistance ou de récidive des symptômes. En général, le traitement ne doit pas durer plus d'un
jour.
Ce médicament peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour
éviter des douleurs locales, en particulier chez les enfants.
Si plus de chlorure de méthylthioninium Proveblue vous a été administré qu'il n'aurait fallu
Comme ce médicament vous sera administré pendant que vous êtes à l'hôpital, il est peu probable
qu'il vous soit administré une quantité trop élevée ou trop faible; cependant, si vous ressentez l'un des
effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin:
-
sensation de malaise,
-
douleurs d'estomac,
-
douleurs dans la poitrine,
-
vertiges,
-
maux de tête,
-
transpiration,
-
confusion,
-
augmentation de la méthémoglobine (une forme anormale d'hémoglobine dans le sang),
-
pression sanguine élevée,
-
respiration courte,
-
battements cardiaques anormalement rapides,
tremblements,
-
décoloration de la peau; votre peau peut se colorer en bleu;
-
diminution du nombre des globules rouges, qui peut rendre votre peau pâle et provoquer un
essoufflement et une faiblesse,
-
jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux), qui n'a été rapportée que chez des
nourrissons.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Ces effets sont semblables chez les adultes et les enfants, à l'exception de la jaunisse, qui n'a été
rapportée que chez des nourrissons.
·
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
-
douleur dans les extrémités
-
vertiges
-
transpiration

-
décoloration de la peau, qui peut devenir bleue
-
urine bleue ou verte
-
engourdissement et fourmillements
-
goût anormal dans la bouche
-
nausées
·
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
douleurs d'estomac
-
douleurs dans la poitrine
-
maux de tête
-
anxiété
-
douleur au site d'injection
-
vomissements
·
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
-
syndrome sérotoninergique lorsque le chlorure de méthylthioninium Proveblue a été utilisé avec
certains médicaments utilisés pour traiter la dépression ou l'anxiété (voir rubrique 2)
-
une baisse des taux d'hémoglobine (protéine présente dans les globules rouges qui transportent
l'oxygène dans le sang) peut être décelée lors des analyses de sang
-
la diminution du nombre de globules rouges peut rendre votre peau pâle et induire un
essoufflement et une faiblesse
-
lésion locale des tissus au site d'injection
-
jaunisse (jaunissement de la peau et du blanc des yeux), rapportée uniquement chez des
nourrissons
-
difficultés d'expression orale
-
pression sanguine élevée ou faible
-
agitation
-
manque d'oxygène
-
battements cardiaques irréguliers, notamment un rythme cardiaque anormalement lent ou rapide
-
réaction allergique sévère (appelée réaction anaphylactique qui peut provoquer un gonflement
de votre gorge ou de votre visage, des difficultés à respirer ou une éruption sévère)
-
augmentation de la méthémoglobine (une forme anormale d'hémoglobine dans le sang)
-
respiration courte
-
confusion
tremblements
-
urticaire
-
fièvre
-
respiration rapide
-
pupilles dilatées
-
selles décolorées; elles peuvent paraître vertes ou bleues
-
augmentation de la sensibilité de la peau à la lumière (photosensibilité).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver le chlorure de méthylthioninium Proveblue
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne doit pas vous être administré après la date de péremption indiquée sur la boîte et les
étiquettes des ampoules après l'indication EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de
ce mois. Le médecin ou l'infirmier/ère vérifiera que la date de péremption sur l'étiquette n'est pas
dépassée, avant de vous faire l'injection.
Ne pas placer au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver l'ampoule dans l'emballage d'origine, afin
de la protéger de la lumière.
Le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture ou la dilution.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé si la solution est décolorée,
floconneuse ou trouble ou en cas de présence d'un précipité ou de particules.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient le chlorure de méthylthioninium Proveblue
-
La substance active est le chlorure de méthylthioninium.
Chaque ml de solution contient 5 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorure de méthylthioninium.
-
L'autre composant est de l'eau pour préparations injectables.

Qu'est-ce que le chlorure de méthylthioninium Proveblue et contenu de l'emballage extérieur
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est une solution injectable limpide bleu foncé (pour
injection), fournie dans des ampoules en verre transparent.
Chaque boîte contient un plateau de 5 ampoules de 10 ml.
Chaque boîte contient un plateau de 5 ampoules de 2 ml.
Chaque boîte contient un plateau de 20 ampoules de 2 ml.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Provepharm SAS
22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, France


België/Belgique/Belgien
Lietuva
Lamepro B.V.
Provepharm SAS
Tél/Tel: + 31 (0) 76-5600030
Tel: +33 (0)4 91 08 69 30


Luxembourg/Luxemburg
Provepharm SAS
Lamepro B.V.
Te.: + 33 (0)4 91 08 69 30
Tél/Tel: + 31 (0) 76-5600030

Ceská republika
Magyarország
LERAM pharmaceuticals s.r.o
Mediwings Pharma Kft.
Tel: +420 737 657 454
Tel.: + 36 28 410 463
Danmark
Malta
Pharmanovia A/S
Provepharm SAS
Tlf: + 45 33 33 76 33
Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Deutschland
Nederland
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
Lamepro B.V
Tel: + 49 (0) 6251-1083-0
Tel: + 31 (0) 76-5600030

Eesti
Norge
Provepharm SAS
Pharmanovia A/S
Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30
Tlf: + 45 33 33 76 33


Österreich
a VIPharma International AE
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH
: + 30-210-6194170
Tel: + 49 (0) 6251-1083-0

España
Polska
Fresenius Kabi España, S.A.U.
Apfel Pharm Sp. z o.o.
Tel: + 34 93 225 65 65
Tel: + 48 694 775 205

France
Portugal
Provepharm SAS
Labesfal - Laboratórios Almiro
Tél: + 33 (0)4 91 08 69 30
Tel: + 351 232 831100


Hrvatska
România
Provepharm SAS
Dynamic Medical Solutions
Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30
Tel: + 40 (0)725596648


Ireland
Slovenija
Laboratoires ETHYPHARM
Provepharm SAS
Tel: + 33 1 41 12 65 63
Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30

Ísland
Slovenská republika
Pharmanovia A/S
LERAM pharmaceuticals s.r.o
Sími: + 45 33 33 76 33
Tel: +420 737 657 454

Suomi/Finland
Medac Pharma S.r.l.
Pharmanovia A/S
Tel: + 39 06 51 59 121
Puh/Tel: + 45 33 33 76 33

Sverige
Isangen Pharma Cyprus Ltd
Pharmanovia A/S
: + 357-24-638833
Tel: + 45 33 33 76 33


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Provepharm SAS
Laboratoires ETHYPHARM
Tel: + 33 (0)4 91 08 69 30
Tel: + 33 1 41 12 65 63



La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

Préparation pour l'administration intraveineuse
À utiliser immédiatement après ouverture. Injecter très lentement, sur une durée de 5 minutes.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est hypotonique et peut être dilué dans 50 ml de solution
injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la
population pédiatrique.
Il ne doit pas être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%), car il a été
démontré que les chlorures diminuent la solubilité du chlorure de méthylthioninium.
Des informations supplémentaires sur la manière dont le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut
être administré figurent à la rubrique 3 de la notice.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.