Metalyse 8000 u

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 8 000 unités, poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase.
Chaque seringue préremplie contient 8 ml de solvant.
1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.
L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence
spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres
thrombolytiques.
Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de
l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
La poudre est blanche à blanchâtre.
Le solvant est clair et incolore.
La préparation reconstituée est une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du
myocarde avec, soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche
récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Metalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l'utilisation des traitements thrombolytiques
et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats.
Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes.
La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités
(50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être calculé
au moyen du tableau ci-dessous:
Ténectéplase
Ténectéplase
Volume de la solution
patient en kg
(U)
(mg)
reconstituée
(P)
(ml)
P < 60
6 000
30
6
60 P < 70
7 000
35
7
70 P < 80
8 000
40
8
80 P < 90
9 000
45
9
P 90
10 000
50
10
Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d'élimination et
manipulation
Sujets âgés ( 75 ans)
Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés ( 75 ans) en raison d'un risque
hémorragique plus élevé (voir l'information sur les hémorragies en rubrique 4.4 et sur l'étude
STREAM en rubrique 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Metalyse chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 10 secondes
environ.
Metalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle-ci est utilisée pour
l'administration d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Metalyse est incompatible
avec les solutions de glucose.
Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
Traitements associés
En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique
doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la
prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
Pour l'intervention coronarienne, voir rubrique 4.4.
L'héparine non fractionnée et l'énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en
association à Metalyse dans des études cliniques.
L'administration d'acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l'apparition des
symptômes et poursuivie à vie, sauf indication contraire.
4.3
Contre-indications
Metalyse ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique
(mettant en jeu le pronostic vital) à l'un des constituants (c'est-à-dire au ténectéplase ou à l'un des
excipients) ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces). Si le
traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l'équipement médical de
réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin.
- Accidents hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois
- Traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace, par exemple warfarine sodique (INR >
1,3) (voir rubrique 4.4, sous-section « Hémorragies »)
- Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme,
intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
- Diathèse hémorragique connue
- Hypertension artérielle sévère non contrôlée
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme
significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du
myocarde en cours)
- Traumatisme crânien récent
- Réanimation cardio-pulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours
- Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë
- Pancréatite aiguë
- Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose,
hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive
- Ulcère gastro-duodénal évolutif
- Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue
- Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique
- Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'accident vasculaire
cérébral d'origine inconnue
- Antécédent connu d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique
transitoire au cours des 6 derniers mois
- Démence
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Intervention coronarienne
Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux
recommandations thérapeutiques applicables en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré
(voir rubrique 5.1, étude ASSENT-4).
Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical
conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de
recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie
interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle
soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical
(voir rubrique 5.1 « étude STREAM »).
Hémorragies
Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase.
L'héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par le
ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de
prélèvement sanguin récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement
potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion
de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, sites de dénudation ou d'insertion d'une aiguille).
L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non
essentielles doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.
Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des
hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.
- Pression artérielle systolique > 160 mm Hg
- Maladie cérébrovasculaire
- Hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)
- Forte suspicion de thrombus du coeur gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation
auriculaire
- Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes)
- Patient âgé de plus de 75 ans
- Poids corporel inférieur à 60 kg
- Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée
lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable
un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s)
concerné(s) ne montrent pas d'activité cliniquement significative sur le système de la
coagulation (par exemple, un INR 1.3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les
autres anticoagulants oraux, un résultat aux test(s) approprié(s) ne dépassant pas la limite
supérieure à la normale).
Arythmies
La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par
le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le
traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pace-maker, défibrillateur).
Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa
L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque
hémorragique.
Hypersensibilité/Réadministration
Aucune formation prolongée d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après
traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la ré-administration du
ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de ténectéplase à des
personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la
substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication).
En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement
approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant
d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha2-
antiplasmine.
Population pédiatrique
Metalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de
données concernant la sécurité et l'efficacité.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction entre le ténectéplase et les médicaments habituellement
administrés chez les patients atteints d'infarctus du myocarde n'a été réalisée. Toutefois, l'analyse des
données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n'a révélé aucune
interaction cliniquement notable lors de l'administration du ténectéplase avec les produits
habituellement utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde.
Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (par exemple la
ticlopidine, le clopidogrel ou les HBPM) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique en cas
d'administration avant, pendant ou après un traitement par le ténectéplase.
L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque
hémorragique.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.
Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue
d'hémorragie pouvant conduire à une mortalité maternelle en raison de l'activité pharmacologique
connue du principe actif et, dans quelques cas, à un avortement et une résorption du foetus (ces effets
ont seulement été observés lors de l'administration de doses réitérées). Le ténectéplase n'est pas
considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3).
En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent
être évalués au regard des risques potentiels encourus.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L'allaitement
maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.
Fertilité
Aucune donnée clinique ou étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase
(Metalyse).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase.
Elles sont principalement superficielles et situées au point d'injection. Des ecchymoses ont été
fréquemment observées, elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de
décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire
cérébral (notamment des hémorragies intracrâniennes) et d'autres épisodes hémorragiques graves.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes
d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : Très fréquent ( 1/10),
Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Rare
Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption
cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème
laryngé).
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Hémorragies intracrâniennes (tels que hémorragie
cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire
cérébral hémorragique, transformation
hémorragique d'un accident vasculaire cérébral,
hématome intracrânien, hémorragie sous
arachnoïdienne) incluant les symptômes associés
tels que somnolence, aphasie, hémiparésie,
convulsions
Affections oculaires
Peu fréquent
Hémorragie oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquent
Arythmies de reperfusion (telles
qu'asystole, rythme idioventriculaire accéléré,
arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire,
bloc auriculo-ventriculaire (du 1er degré jusqu'au
bloc complet), bradycardie, tachycardie, arythmie
ventriculaire, fibrillation ventriculaire,
tachycardie ventriculaire) se produisant selon une
relation chronologique proche avec le traitement
par ténectéplase. Les arythmies de reperfusion
peuvent entrainer un arrêt cardiaque, menacer le
pronostic vital et nécessiter l'utilisation de
traitements antiarythmiques classiques
Rare
Hémorragie péricardique
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragies
Rare
Embolie (embolisation thrombotique)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Epistaxis
Rare
Hémorragie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (telle
qu'hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse
gastrique, hémorragie rectale, hématémèse,
méléna, hémorragie buccale)
Peu fréquent :
Hémorragie rétro-péritonéale (telle qu'hématome
rétro-péritonéal)
Fréquence indéterminée
Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Ecchymoses
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Hémorragie génito-urinaire (telle que hématurie,
hémorragie des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Hémorragie au site d'injection, hémorragie aux
Investigations
Rare
Diminution de la pression artérielle
Fréquence indéterminée
Augmentation de la température corporelle
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence indéterminée
Embolie graisseuse pouvant avoir des
conséquences sur les organes concernés
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés suite à
l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique:
-
très fréquemment : hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor
- fréquemment : récidive d'ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde,
choc cardiogénique, péricardite, oedème pulmonaire,
- peu fréquemment : arrêt cardiaque, insuffisance de la valve mitrale, effusion péricardique,
thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique
- rarement : embolie pulmonaire
Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie
sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé.
Voir le paragraphe 4.4.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du
plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de
sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme
sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du
thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la
fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation
d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une
augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement
l'effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de
moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées
chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que
les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de
plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.
Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de
phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus
intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus du myocarde est
dose-dépendante.
ASSENT-2
Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients (ASSENT-2), le
ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la
mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, La limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque
relatif : est 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été
significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). Cette
différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre
5,5 %, p=0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe
ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients
présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des
symptômes.
ASSENT-4
L'étude ASSENT-4 PCI effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif,
avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d'héparine
non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI, administré avant la réalisation d'une ICP primaire
programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP
primaire seule.
L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1667 patients, en raison d'un taux de
mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements
constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc
cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été
significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase
suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe
ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal
d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours.
Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement
favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 %
versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06.
Les critères secondaires : récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné
étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus :
6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %,
p = 0,0041.
Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase
avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral :
1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements
mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ;
occlusion aigüe d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.
Etude STREAM
L'étude STREAM a été conçue pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'une stratégie pharmaco-
invasive versus une stratégie d'ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des
symptômes chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage
du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical.
La population de l'étude comprenait 1892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response
system). Le critère primaire d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc
cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un ré-infarctus survenant dans les 30 jours,
a été atteint chez 12,4% (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3% (135/943) des
patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 (0,68 à 1,09)).
Chaque composant du critère primaire composite d'évaluation de la stratégie pharmaco-invasive par
rapport à l'ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Critère composite : décès, choc
cardiogénique, insuffisance cardiaque
congestive, ré-infarctus
116/939 (12,4%)
135/943 (14,3%)
0,21
Mortalité toutes causes confondues
43/939 (4,6%)
42/946 (4,4%)
0,88
Choc cardiogénique
41/939 (4,4%)
56/944 (5,9%)
0,13
Insuffisance cardiaque congestive
57/939 (6,1%)
72/943 (7,6%)
0,18
Ré-infarctus
23/938 (2,5%)
21/944 (2,2%)
0,74
Mortalité cardiaque
31/939 (3,3%)
32/946 (3,4%)
0,92
L'incidence observée des hémorragies majeures et mineures autres qu'intracrâniennes a été similaire
dans les deux groupes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Hémorragie majeure non intracrânienne
61/939 (6,5%)
45/944 (4,8%)
0,11
Hémorragie mineure non intracrânienne
205/939 (21,8%)
191/944 (20,2%)
0,40
Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Accident vasculaire cérébral total (tout
15/939 (1,6%)
5/946 (0,5%)
0,03*
type)
Hémorragie intracrânienne
9/939 (0,96%)
2/946 (0,21%)
0,04**
Hémorragie intracrânienne après
l'amendement au protocole diminuant la
dose de moitié chez les patients 75 ans
4/747 (0,5%)
2/758 (0,3%)
0,45
* Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus
aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme
observé dans les études antérieures).
** L'incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu'attendue pour la fibrinolyse avec le
ténectéplase (comme observé dans des études antérieures).
Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients 75 ans, aucune hémorragie
intracrânienne n'a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95% : 0,0 à 3.7) versus 8,1% (3 sur 37
Chez les patients 75 ans, l'incidence observée du critère primaire composite d'efficacité pour la
stratégie pharmaco-invasive et l'ICP primaire a été la suivante : avant la réduction de dose 11/37 (29,7
%) (IC à 95% : 15,9 à 47,0) versus 10/32 (31,3%) (IC à 95% : 16,1 à 50,0) ; après réduction de dose :
25/97 (25,8 %) (IC à 95% : 17,4 à 35,7) versus 25/88 (24,8%) (IC à 95% : 19,3 à 39,0). Dans les deux
groupes, les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de
dose se chevauchent.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le
plasminogène. Après l'administration d'un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les
patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase
était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/ml (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait
31% ± 22% à 69% ± 15% (moyenne ± écart-type) de l'aire sous la courbe totale après administration
de doses allant de 5 à 50 mg.
Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur
sa distribution tissulaire. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du
ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l'homme n'a pas été étudiée. Le temps de présence
moyen dans le corps était d'environ 1h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état
d'équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.
Biotransformation
Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et
catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que
celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.
Élimination
Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du
myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la
fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-
vie initiale, dominante, est de 24 5,5 min (moyenne écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur
de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 87 min et la clairance
plasmatique de 119 49 ml/min.
La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue
légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette
différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.
Linéarité/non-linéarité
L'analyse de la linéarité de la dose en fonction de l'aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase
présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l'intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg.
Insuffisance rénale et hépatique
Etant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n'est pas attendu qu'une atteinte
rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez
l'animal. Cependant, l'effet d'une atteinte rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du
5.3
Données de sécurité préclinique
L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des
altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales
au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets
pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont
confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée
d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux
semaines.
Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de
la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après
des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.
Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les
études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a
induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase
était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements
vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été
observés un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période foetale n'est disponible.
Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de
protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.
L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase
n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
L-arginine
Acide phosphorique
Polysorbate 20
Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : Gentamicine
Solvant
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.
6.3
Durée de conservation
Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé
2 ans
Dans les conditions d'utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le
plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant
8 heures à 30° C.
D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution reconstituée
immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions
de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder
24 heures à 2-8° C.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre pour solution injectable en flacon de 20 ml (verre type I), muni d'un bouchon (caoutchouc gris
enduit (B2-42)) et d'un opercule de type flip-off. Chaque flacon contient 40 mg de ténectéplase.
8 ml de solvant en seringue préremplie (plastique) de 10 ml.
Adaptateur stérile.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la
seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon.
1.
Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.
Poids corporel du
Volume de la solution
Ténectéplase
Ténectéplase
patient en kg
Reconstituée
(U)
(mg)
(P)
(ml)
P < 60
6
6 000
30
60 P < 70
7
7 000
35
70 P < 80
8
8 000
40
80 P < 90
9
9 000
45
P 90
10
10 000
50
2.
Vérifier que le bouchon du flacon est intact.
3.
Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.
4.
Enlever le bouchon de la seringue, puis visser-la immédiatement sur l'adaptateur. Enfoncer la
pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
5.
Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement
sur le piston pour éviter la formation de mousse.
6.
Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
7.
La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l'absence de
particules en suspension avant d'injecter la solution.
8.
Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se
trouve maintenant sous le flacon.
9.
Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse, en fonction
du poids du patient.
10.
Détacher la seringue de l'adaptateur.
Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide
d'une tubulure contenant du glucose.
12.
Détruire toute solution non utilisée.
La solution peut également être reconstituée au moyen d'une aiguille à la place de l'adaptateur fourni.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/00/169/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 février 2001
Date du dernier renouvellement : 23 février 2006
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 10 000 unités, poudre et solvant pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase.
Chaque seringue préremplie contient 10 ml de solvant.
1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.
L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence
spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres
thrombolytiques.
Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de
l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable.
La poudre est blanche à blanchâtre.
Le solvant est clair et incolore.
La préparation reconstituée est une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du
myocarde avec, soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche
récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Metalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l'utilisation des traitements thrombolytiques
et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats.
Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes.
La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités
(50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être calculé
au moyen du tableau ci-dessous:
Ténectéplase
Ténectéplase
Volume de la solution
patient en kg
(U)
(mg)
Reconstituée
(P)
(ml)
P < 60
6 000
30
6
60 P < 70
7 000
35
7
70 P < 80
8 000
40
8
80 P < 90
9 000
45
9
P 90
10 000
50
10
Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d'élimination et
manipulation
Sujets âgés ( 75 ans)
Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés ( 75 ans) en raison d'un risque
hémorragique plus élevé (voir l'information sur les hémorragies en rubrique 4.4 et sur l'étude
STREAM en rubrique 5.1).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Metalyse chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 10 secondes
environ.
Metalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle-ci est utilisée pour
l'administration d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Metalyse est incompatible
avec les solutions de glucose.
Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
Traitements associés
En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique
doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la
prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
Pour l'intervention coronarienne, voir rubrique 4.4.
L'héparine non fractionnée et l'énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en
association à Metalyse dans des études cliniques.
L'administration d'acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l'apparition des
symptômes et poursuivie à vie, sauf indication contraire.
4.3
Contre-indications
Metalyse ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de réaction anaphylactique
(mettant en jeu le pronostic vital) à l'un des constituants (c'est-à-dire au ténectéplase ou à l'un des
excipients) ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces). Si le
traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l'équipement médical de
réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin.
- Accidents hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois
- Traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace, par exemple warfarine sodique (INR >
1,3) (voir rubrique 4.4, sous-section « Hémorragies »)
- Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme,
intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne)
- Diathèse hémorragique connue
- Hypertension artérielle sévère non contrôlée
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie d'un organe parenchymateux ou traumatisme
significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l'infarctus du
myocarde en cours)
- Traumatisme crânien récent
- Réanimation cardio-pulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours
- Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë
- Pancréatite aiguë
- Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose,
hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive
- Ulcère gastro-duodénal évolutif
- Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue
- Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique
- Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'accident vasculaire
cérébral d'origine inconnue
- Antécédent connu d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique
transitoire au cours des 6 derniers mois
- Démence
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Intervention coronarienne
Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux
recommandations thérapeutiques applicables en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré
(voir rubrique 5.1, étude ASSENT-4).
Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical
conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de
recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie
interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle
soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical
(voir rubrique 5.1 « étude STREAM »).
Hémorragies
Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase.
L'héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par le
ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de
prélèvement sanguin récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement
potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion
de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, sites de dénudation ou d'insertion d'une aiguille).
L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non
essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.
Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des
hémorragies urogénitales ou des gingivorragies.
- Pression artérielle systolique > 160 mm Hg
- Maladie cérébrovasculaire
- Hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours)
- Forte suspicion de thrombus du coeur gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation
auriculaire
- Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes)
- Patient âgé de plus de 75 ans
- Poids corporel inférieur à 60 kg
- Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée
lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable
un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s)
concerné(s) ne montrent pas d'activité cliniquement significative sur le système de la
coagulation (par exemple, un INR 1.3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les
autres anticoagulants oraux, un résultat aux test(s) approprié(s) ne dépassant pas la limite
supérieure à la normale).
Arythmies
La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par
le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le
traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pace-maker, défibrillateur).
Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa
L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque
hémorragique.
Hypersensibilité/Réadministration
Aucune formation prolongée d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après
traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la ré-administration du
ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de ténectéplase à des
personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la
substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication)
En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement
approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant
d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha2-
antiplasmine.
Population pédiatrique
Metalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de
données concernant la sécurité et l'efficacité.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction entre le ténectéplase et les médicaments habituellement
administrés chez les patients atteints d'infarctus du myocarde n'a été réalisée. Toutefois, l'analyse des
données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n'a révélé aucune
interaction cliniquement notable lors de l'administration du ténectéplase avec les produits
habituellement utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde.
Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (par exemple la
ticlopidine, le clopidogrel ou les HBPM) sont susceptibles d'accroître le risque hémorragique en cas
d'administration avant, pendant ou après un traitement par le ténectéplase.
L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque
hémorragique.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.
Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue
d'hémorragie pouvant conduire à une mortalité maternelle en raison de l'activité pharmacologique
connue du principe actif et, dans quelques cas, à un avortement et une résorption du foetus (ces effets
ont seulement été observés lors de l'administration de doses réitérées). Le ténectéplase n'est pas
considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3).
En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent
être évalués au regard des risques potentiels encourus.
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L'allaitement
maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.
Fertilité
Aucune donnée clinique ou étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase
(Metalyse).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase.
Elles sont principalement superficielles et situées au point d'injection. Des ecchymoses ont été
fréquemment observées, elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de
décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire
cérébral (notamment des hémorragies intracrâniennes) et d'autres épisodes hémorragiques graves.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes
d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante Très fréquent ( 1/10),
Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables.
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Affections du système immunitaire
Rare
Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption
cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème
laryngé)
Affections du système nerveux
Peu fréquent
Hémorragies intracrâniennes (tels que hémorragie
cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire
cérébral hémorragique, transformation
hémorragique d'un accident vasculaire cérébral,
hématome intracrânien, hémorragie sous
arachnoïdienne) incluant les symptômes associés
tels que somnolence, aphasie, hémiparésie,
convulsions
Affections oculaires
Peu fréquent
Hémorragie oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquent
Arythmies de reperfusion (telles
qu'asystole, rythme idioventriculaire accéléré,
arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire,
bloc auriculo-ventriculaire (du 1er degré jusqu'au
bloc complet), bradycardie, tachycardie, arythmie
ventriculaire, fibrillation ventriculaire,
tachycardie ventriculaire) se produisant selon une
relation chronologique proche avec le traitement
par ténectéplase. Les arythmies de reperfusion
peuvent entrainer un arrêt cardiaque, menacer le
pronostic vital et nécessiter l'utilisation de
traitements antiarythmiques classiques
Rare
Hémorragie péricardique
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragies
Rare
Embolie (embolisation thrombotique)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Epistaxis
Rare
Hémorragie pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (telle
qu'hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse
gastrique, hémorragie rectale, hématémèse,
méléna, hémorragie buccale)
Peu fréquent :
Hémorragie rétro-péritonéale (telle qu'hématome
rétro-péritonéal)
Fréquence indéterminée
Nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Ecchymoses
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Hémorragie génito-urinaire (telle que hématurie,
hémorragie des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Hémorragie au site d'injection, hémorragie aux
points de ponction
Rare
Diminution de la pression artérielle
Fréquence indéterminée
Augmentation de la température corporelle
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquence indéterminée
Embolie graisseuse pouvant avoir des
conséquences sur les organes concernés
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés suite à
l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique:
-
très fréquemment : hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor
- fréquemment : récidive d'ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde,
choc cardiogénique, péricardite, oedème pulmonaire
- peu fréquemment : arrêt cardiaque, insuffisance de la valve mitrale, effusion péricardique,
thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique
- rarement : embolie pulmonaire
Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie
sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé.
Voir le paragraphe 4.4.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du
plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de
sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme
sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du
thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la
fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation
d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une
augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement
l'effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de
moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées
chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que
les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de
plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.
Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de
phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus
intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus du myocarde est
dose-dépendante.
ASSENT-2
Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients (ASSENT-2), le
ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la
mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, La limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque
relatif : est 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été
significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). Cette
différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre
5,5 %, p=0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe
ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients
présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des
symptômes.
ASSENT-4
L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif,
avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d'héparine
non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI, administré avant la réalisation d'une ICP primaire
programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP
primaire seule.
L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1667 patients, en raison d'un taux de
mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements
constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc
cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été
significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase
suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe
ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal
d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours.
Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement
favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 %
versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06.
Les critères secondaires : récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné
étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus :
6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %,
p = 0,0041.
Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase
avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral :
1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements
mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ;
occlusion aigüe d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.
Etude STREAM
L'étude STREAM a été conçue pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'une stratégie pharmaco-
invasive versus une stratégie d'ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des
symptômes chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage
du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical.
La population de l'étude comprenait 1892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response
system). Le critère primaire d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc
cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un ré-infarctus survenant dans les 30 jours,
a été atteint chez 12,4% (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3% (135/943) des
patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 (0,68 à 1,09)).
Chaque composant du critère primaire composite d'évaluation de la stratégie pharmaco-invasive par
rapport à l'ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Critère composite : décès, choc
cardiogénique, insuffisance cardiaque
congestive, ré-infarctus
116/939 (12,4%)
135/943 (14,3%)
0,21
Mortalité toutes causes confondues
43/939 (4,6%)
42/946 (4,4%)
0,88
Choc cardiogénique
41/939 (4,4%)
56/944 (5,9%)
0,13
Insuffisance cardiaque congestive
57/939 (6,1%)
72/943 (7,6%)
0,18
Ré-infarctus
23/938 (2,5%)
21/944 (2,2%)
0,74
Mortalité cardiaque
31/939 (3,3%)
32/946 (3,4%)
0,92
L'incidence observée des hémorragies majeures et mineures autres qu'intracrâniennes a été similaire
dans les deux groupes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Hémorragie majeure non intracrânienne
61/939 (6,5%)
45/944 (4,8%)
0,11
Hémorragie mineure non intracrânienne
205/939 (21,8%)
191/944 (20,2%)
0,40
Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :
Stratégie
ICP Primaire
p
pharmaco-invasive
(n=948)
(n=944)
Accident vasculaire cérébral total (tout
15/939 (1,6%)
5/946 (0,5%)
0,03*
type)
Hémorragie intracrânienne
9/939 (0,96%)
2/946 (0,21%)
0,04**
Hémorragie intracrânienne après
l'amendement au protocole diminuant la
dose de moitié chez les patients 75 ans
4/747 (0,5%)
2/758 (0,3%)
0,45
* Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus
aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme
observé dans les études antérieures).
** L'incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu'attendue pour la fibrinolyse avec le
ténectéplase (comme observé dans des études antérieures).
Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients 75 ans, aucune hémorragie
intracrânienne n'a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95% : 0,0 à 3.7) versus 8,1% (3 sur 37
patients) (IC à 95% : 1,7 à 21,9) avant la réduction de dose. Les limites de l'intervalle de confiance des
incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le
plasminogène. Après l'administration d'un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les
patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase
était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/ml (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait
31% ± 22% à 69% ± 15% (moyenne ± écart-type) de l'aire sous la courbe totale après administration
de doses allant de 5 à 50 mg.
Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur
sa distribution tissulaire. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du
ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l'homme n'a pas été étudiée. Le temps de présence
moyen dans le corps était d'environ 1h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état
d'équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.
Biotransformation
Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et
catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que
celle du t-PA endogéne, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.
Élimination
Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du
myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la
fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-
vie initiale, dominante, est de 24 5,5 min (moyenne écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur
de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 87 min et la clairance
plasmatique de 119 49 ml/min.
La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue
légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette
différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.
Linéarité/non-linéarité
L'analyse de la linéarité de la dose en fonction de l'aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase
présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l'intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg.
Insuffisance rénale et hépatique
Etant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n'est pas attendu qu'une atteinte
rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez
l'animal. Cependant, l'effet d'une atteinte rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du
ténectéplase chez l'homme n'a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n'existe pas de
5.3
Données de sécurité préclinique
L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des
altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales
au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets
pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont
confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée
d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux
semaines.
Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de
la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après
des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.
Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les
études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a
induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase
était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements
vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été
observés un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période foetale n'est disponible.
Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de
protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.
L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase
n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
L-arginine
Acide phosphorique
Polysorbate 20
Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : Gentamicine
Solvant
Eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.
6.3
Durée de conservation
Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé
2 ans
Dans les conditions d'utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le
plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant
8 heures à 30° C.
D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution reconstituée
immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions
de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder
24 heures à 2-8° C.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre pour solution injectable en flacon de 20 ml (verre type I), muni d'un bouchon (caoutchouc gris
enduit (B2-42)) et d'un opercule de type flip-off. Chaque flacon contient 50 mg de ténectéplase.
10 ml de solvant en seringue préremplie (plastique) de 10 ml.
Adaptateur stérile.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la
seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon.
1.
Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.
Poids corporel du
Volume de la solution
Ténectéplase
Ténectéplase
patient en kg
reconstituée
(U)
(mg)
(P)
(ml)
P < 60
6
6 000
30
60 P < 70
7
7 000
35
70 P < 80
8
8 000
40
80 P < 90
9
9 000
45
P 90
10
10 000
50
2.
Vérifier que le bouchon du flacon est intact.
3.
Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.
4.
Enlever le bouchon de la seringue, puis visser-la immédiatement sur l'adaptateur. Enfoncer la
pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
5.
Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement
sur le piston pour éviter la formation de mousse.
6.
Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
7.
La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l'absence de
particules en suspension avant d'injecter la solution.
8.
Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se
trouve maintenant sous le flacon.
9.
Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Metalyse, en fonction
du poids du patient.
10.
Détacher la seringue de l'adaptateur.
Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide
d'une tubulure contenant du glucose.
12.
Détruire toute solution non utilisée.
La solution peut également être reconstituée au moyen d'une aiguille à la place de l'adaptateur fourni.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/00/169/006
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 février 2001
Date du dernier renouvellement : 23 février 2006
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Binkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss
Allemagne
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Binkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 8 000 U
Poudre et solvant pour solution injectable
Ténectéplase
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase.
Chaque seringue préremplie contient 8 ml de solvant.
1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-Arginine, Acide phosphorique, Polysorbate 20.
Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : Gentamicine
Le solvant est l'eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon de poudre pour solution injectable avec 40 mg de ténectéplase
1 seringue préremplie contenant 8 ml de solvant pour usage parentéral
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Suivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit. Une mauvaise manipulation
peut entraîner l'administration au patient d'une dose de Metalyse supérieure à la dose requise.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP






9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +30ºC
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/00/169/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Mentions à faire figurer sur la face interne du couvercle de l'etui sous la forme de pictogrammes
Mode d'utilisation
1 Ouvrir l'emballage de l'adaptateur. Enlever le bouchon de la seringue. Enlever l'opercule de type
flip-off du flacon.
2 Positionner la seringue pré-remplie sur l'adaptateur et visser solidement la seringue sur l'adaptateur.
3 Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
4 Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur
le piston pour éviter la formation de mousse.
5 Dissoudre la poudre en agitant doucement le dispositif.
requise pour le patient.
7 Détacher la seringue de l'adaptateur. La solution est prête pour l'injection en bolus intraveineux.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 8 000 U
Poudre pour solution injectable.
Ténectéplase
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ETIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Metalyse 8 000 U
Solvant pour usage parentéral
2.
MODE D'ADMINISTRATION
La solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel (kg).
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Eau pour préparations injectables 8 ml
6.
AUTRE
ÉTUI CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 10 000 U
Poudre et solvant pour solution injectable
Ténectéplase
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase.
Chaque seringue préremplie contient 10 ml de solvant.
1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-Arginine, Acide phosphorique, Polysorbate 20.
Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : Gentamicine
Le solvant est l'eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
1 flacon de poudre pour solution injectable avec 50 mg de ténectéplase
1 seringue préremplie contenant 10 ml de solvant pour usage parentéral
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Suivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit. Une mauvaise manipulation
peut entraîner l'administration au patient d'une dose de Metalyse supérieure à la dose requise.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP






9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas +30ºC.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/00/169/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Mentions à faire figurer sur la face interne du couvercle de l'etui sous la forme de pictogrammes
Mode d'utilisation
1 Ouvrir l'emballage de l'adaptateur. Enlever le bouchon de la seringue. Enlever l'opercule de type
flip-off du flacon.
2 Positionner la seringue pré-remplie sur l'adaptateur et visser solidement la seringue sur l'adaptateur.
3 Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
4 Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur
le piston pour éviter la formation de mousse.
5 Dissoudre la poudre en agitant doucement le dispositif.
requise pour le patient.
7 Détacher la seringue de l'adaptateur. La solution est prête pour l'injection en bolus intraveineux.
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 10 000 U
Poudre pour solution injectable.
Ténectéplase
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ETIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Metalyse 10 000 U
Solvant pour usage parentéral
2.
MODE D'ADMINISTRATION
La solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel (kg).
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
Eau pour préparations injectables 10 ml
6.
AUTRE
Metalyse 8 000 unités poudre et solvant pour solution injectable
Ténectéplase
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de Metalyse
3.
Comment Metalyse est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Metalyse
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé
Metalyse est présenté sous la forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable. Chaque boîte
de Metalyse contient:
- un flacon de 8 000 unités de Metalyse sous forme de poudre et
- une seringue préremplie contenant 8 ml d'eau pour préparations injectables.
Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La
solution obtenue est administrée par injection intraveineuse.
Metalyse appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent
la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du
plasminogène.
Metalyse est utilisé dans le traitement de l'infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l'apparition
des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères
coronaires. Le traitement par Metalyse permet de prévenir les conséquences de l'infarctus du myocarde
et de diminuer le taux de mortalité.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de Metalyse
Metalyse ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si :
- Vous avez par le passé présenté une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic
vital (hypersensibilité sévère) au principe actif (ténectéplase), à la gentamicine (résidu du
procédé de fabrication présent sous forme de traces) ou à l'un des autres composants contenus
dans Metalyse. Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire,
l'équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin ;
Vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d'une affection susceptible
d'augmenter les risques d'hémorragies (saignements), comme par exemple:
trouble hémorragique ou tendance aux saignements (hémorragies)
accident vasculaire cérébral
hypertension artérielle sévère non contrôlée
traumatisme crânien
maladie grave du foie
ulcère gastro-duodénal
varices oesophagiennes
anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple)
certaines tumeurs
inflammation de l'enveloppe du coeur (péricardite), inflammation ou infection des valves
cardiaques (endocardite)
démence
- vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, comme des anticoagulants par voie
orale;
- vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite);
- vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du
cerveau ou de la colonne vertébrale;
- vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d'une durée de
plus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines.
Avertissements et précautions
Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par Metalyse dans
les cas suivants :
- vous avez par le passé présenté une réaction allergique autre qu'une réaction allergique soudaine
ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) à la substance active ténectéplase, à
la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces), ou à l'un des autres
composants contenus dans Metalyse (voir rubrique 6 : « Contenu de l'emballage et autres
informations ») ;
- vous êtes hypertendu(e);
- vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires
cérébraux);
- vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des
dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les
urines);
- vous souffrez de troubles cardiaques, tels que: anomalies des valves (sténose mitrale par
exemple) ou anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire par exemple);
- vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours;
- vous êtes âgé de plus de 75 ans;
- vous pesez moins de 60 kg ;
- vous avez déjà reçu Metalyse auparavant.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Metalyse chez les enfants et adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans n'est pas
recommandée.
Autres médicaments et Metalyse
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
3.
Comment Metalyse est administré
Votre médecin calculera la dose de Metalyse à vous administrer en fonction de votre poids, selon le
schéma suivant:
Poids corporel (kg)
moins de 60
de 60 à 70
de 70 à 80
de 80 à 90
plus de 90
Metalyse (U)
6 000
7 000
8 000
9 000
10 000
En complément de votre traitement par Metalyse, votre médecin vous prescrira un traitement pour
prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic
d'infarctus du myocarde.
Metalyse est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté
pour l'utilisation de ce type de médicaments.
Votre médecin vous administrera Metalyse en une seule fois, aussi rapidement que possible après
l'apparition des premiers symptômes d'infarctus du myocarde.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des personnes ayant reçu Metalyse :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Saignements
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
saignements au point d'injection ou de ponction
- saignements du nez
- saignements génito-urinaires (présence de sang dans les urines)
- bleus
- saignements gastro-intestinaux (saignements de l'estomac ou de l'intestin)
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
battements irréguliers du coeur (arythmies de reperfusion), pouvant entraîner quelquefois un
arrêt cardiaque. Un arrêt cardiaque peut mettre votre vie en danger.
- saignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux)
- saignements dans le cerveau (hémorragies cérébrales). Décès ou séquelles permanentes peuvent
survenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d'autres saignements graves.
- saignements dans les yeux (hémorragies oculaires)
pression artérielle basse (hypotension)
- saignements dans les poumons (hémorragies pulmonaires)
- hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) telles qu'éruptions cutanées, urticaire, difficultés à
respirer (bronchospasme)
- saignements dans la région entourant le coeur (hémopéricarde)
- caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) et dans les vaisseaux d'autres systèmes
d'organes (embolie thrombotique)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
-
embolie graisseuse (caillot de graisse)
- nausées
- vomissements
- élévation de la température du corps (fièvre)
- saignements nécessitant une transfusion sanguine
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme
séquelles d'un infarctus du myocarde et/ou du traitement thrombolytique:
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
pression artérielle basse (hypotension)
- battements irréguliers du coeur
- douleur à la poitrine (angine de poitrine)
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
nouvelle douleur thoracique / angine de poitrine (récidive d'ischémie myocardique)
- crise cardiaque
- insuffisance cardiaque
- choc dû à l'insuffisance cardiaque
- inflammation de l'enveloppe autour du coeur
- fluide dans les poumons (oedème pulmonaire)
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
arrêt cardiaque
- problème au niveau des valves du coeur ou de l'enveloppe cardiaque (insuffisance de la valve
mitrale ou effusion péricardique)
- caillot de sang dans les veines (thrombose veineuse)
- fluide entre le coeur et son enveloppe (tamponnade)
- rupture du muscle cardiaque (rupture myocardique)
Rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
-
Caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire)
Ces événements cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.
En cas de saignements dans le cerveau, des effets indésirables liés au système nerveux, tels que
somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions,
ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Metalyse
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
EXP.
Conserver à une température ne dépassant pas + 30º C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Après reconstitution, Metalyse peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre
2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. Cependant, pour des raisons microbiologiques, votre médecin
vous administrera normalement la solution immédiatement après sa reconstitution.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Metalyse
- La substance active est le ténectéplase. Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de
ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 8 ml de solvant. Après reconstitution avec
8 ml de solvant, chaque ml contient 1 000 U de ténectéplase.
- Les autres composants sont : L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20.
- Le solvant est l'eau pour préparations injectables.
- La gentamicine est un résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces.
Comment se présente Metalyse et contenu de l'emballage extérieur
L'emballage contient un flacon de poudre de 40 mg de ténectéplase, une seringue préremplie prête à
l'emploi contenant 8 ml de solvant et un adaptateur.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach/Riss
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim bv
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucureti
Tel: +40 21 302 28 00
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
Metalyse 10 000 unités poudre et solvant pour solution injectable
Ténectéplase
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de Metalyse
3.
Comment Metalyse est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Metalyse
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé
Metalyse est présenté sous la forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable. Chaque boîte
de Metalyse contient :
- un flacon de 10 000 unités de Metalyse sous forme de poudre et
- une seringue préremplie contenant 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La
solution obtenue est administrée par injection intraveineuse.
Metalyse appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent
la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du
plasminogène.
Metalyse est utilisé dans le traitement de l'infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l'apparition
des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères
coronaires. Le traitement par Metalyse permet de prévenir les conséquences de l'infarctus du myocarde
et de diminuer le taux de mortalité.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de Metalyse
Metalyse ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si :
- Vous avez par le passé présenté une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic
vital (hypersensibilité sévère) au principe actif (ténectéplase), à la gentamicine (résidu du
procédé de fabrication présent sous forme de traces) ou à l'un des autres composants contenus
dans Metalyse. Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire,
l'équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin ;
Vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d'une affection susceptible
d'augmenter les risques d'hémorragies (saignements), comme par exemple :
trouble hémorragique ou tendance aux saignements (hémorragies)
accident vasculaire cérébral
hypertension artérielle sévère non contrôlée
traumatisme crânien
maladie grave du foie
ulcère gastro-duodénal
varices oesophagiennes
anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple)
certaines tumeurs
inflammation de l'enveloppe du coeur (péricardite), inflammation ou infection des valves
cardiaques (endocardite)
démence
- vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, comme des anticoagulants par voie
orale;
- vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite);
- vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du
cerveau ou de la colonne vertébrale;
- vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d'une durée de
plus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines.
Avertissements et précautions
Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par Metalyse dans
les cas suivants :
- vous avez par le passé présenté une réaction allergique autre qu'une réaction allergique soudaine
ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) à la substance active ténectéplase, à
la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces), ou à l'un des autres
composants contenus dans Metalyse (voir rubrique 6 : « Contenu de l'emballage et autres
informations ») ;
- vous êtes hypertendu(e);
- vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires
cérébraux);
- vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des
dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les
urines);
- vous souffrez de troubles cardiaques, tels que : anomalies des valves (sténose mitrale par
exemple) ou anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire par exemple);
- vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours;
- vous êtes âgé de plus de 75 ans;
- vous pesez moins de 60 kg ;
- vous avez déjà reçu Metalyse auparavant.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Metalyse chez les enfants et adolescents jusqu'à l'âge de 18 ans n'est pas
recommandée.
Autres médicaments et Metalyse
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
3.
Comment Metalyse est administré
Votre médecin calculera la dose de Metalyse à vous administrer en fonction de votre poids, selon le
schéma suivant:
Poids corporel (kg)
moins de 60
de 60 à 70
de 70 à 80
de 80 à 90
plus de 90
Metalyse (U)
6 000
7 000
8 000
9 000
10 000
En complément de votre traitement par Metalyse, votre médecin vous prescrira un traitement pour
prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic
d'infarctus du myocarde.
Metalyse est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté
pour l'utilisation de ce type de médicaments.
Votre médecin vous administrera Metalyse en une seule fois, aussi rapidement que possible après
l'apparition des premiers symptômes d'infarctus du myocarde.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des personnes ayant reçu Metalyse :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Saignements
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
saignements au point d'injection ou de ponction
- saignements du nez
- saignements génito-urinaires (présence de sang dans les urines)
- bleus
- saignements gastro-intestinaux (saignements de l'estomac ou de l'intestin)
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
battements irréguliers du coeur (arythmies de reperfusion), pouvant entraîner quelquefois un
arrêt cardiaque. Un arrêt cardiaque peut mettre votre vie en danger.
- saignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux)
- saignements dans le cerveau (hémorragies cérébrales). Décès ou séquelles permanentes peuvent
survenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d'autres saignements graves.
- saignements dans les yeux (hémorragies oculaires)
Rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
-
pression artérielle basse (hypotension)
- saignements dans les poumons (hémorragies pulmonaires)
- hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) telles qu'éruptions cutanées, urticaire, difficultés à
respirer (bronchospasme)
- saignements dans la région entourant le coeur (hémopéricarde)
caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) et dans les vaisseaux d'autres systèmes
d'organes (embolie thrombotique)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
-
embolie graisseuse (caillot de graisse)
- nausées
- vomissements
- élévation de la température du corps (fièvre)
- saignements nécessitant une transfusion sanguine
Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme
séquelles d'un infarctus du myocarde et/ou du traitement thrombolytique :
Très fréquents (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
pression artérielle basse (hypotension)
- battements irréguliers du coeur
- douleur à la poitrine (angine de poitrine)
Fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
-
nouvelle douleur thoracique / angine de poitrine (récidive d'ischémie myocardique)
- crise cardiaque
- insuffisance cardiaque
- choc dû à l'insuffisance cardiaque
- inflammation de l'enveloppe autour du coeur
- fluide dans les poumons (oedème pulmonaire)
Peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
-
arrêt cardiaque
- problème au niveau des valves du coeur ou de l'enveloppe cardiaque (insuffisance de la valve
mitrale ou effusion péricardique)
- caillot de sang dans les veines (thrombose veineuse)
- fluide entre le coeur et son enveloppe (tamponnade)
- rupture du muscle cardiaque (rupture myocardique)
Rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
-
Caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire)
Ces événements cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès.
En cas de saignements dans le cerveau, des effets indésirables liés au système nerveux, tels que
somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions,
ont été rapportés.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Metalyse
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
EXP.
Après reconstitution, Metalyse peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre
2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. Cependant, pour des raisons microbiologiques, votre médecin
vous administrera normalement la solution immédiatement après sa reconstitution.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Metalyse
- La substance active est le ténectéplase. Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de
ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 10 ml de solvant. Après reconstitution avec
10 ml de solvant, chaque ml contient 1 000 U de ténectéplase.
- Les autres composants sont : L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20.
- Le solvant est l'eau pour préparations injectables.
- La gentamicine est un résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces.
Comment se présente Metalyse et contenu de l'emballage extérieur
L'emballage contient un flacon de poudre lyophilisée de 50 mg de ténectéplase, une seringue
préremplie prête à l'emploi contenant 10 ml de solvant et un adaptateur.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Allemagne
Fabricant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach/Riss
Allemagne
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
France
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
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