Mepsevii 2 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mepsevii 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 2 mg de vestronidase alfa*. Chaque flacon de 5 ml de concentré
contient 10 mg de vestronidase alfa.
* La vestronidase alfa est une forme recombinante de la ß-glucuronidase humaine (rhGUS) et est
produite par culture de cellules ovariennes de hamster chinois au moyen de la technique de l'ADN
recombinant.


Excipient(s) à effet notoire
Chaque flacon contient 17,8 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution incolore à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Mepsevii est indiqué dans le traitement des manifestations non neurologiques de la
mucopolysaccharidose de type VII (MPSVII ; maladie de Sly).

4.2
Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être surveillé par un professionnel de santé spécialisé dans la prise en charge des
patients atteints de MPS VII ou de tout autre trouble métabolique héréditaire. L'administration de
vestronidase alfa doit être effectuée par un professionnel de santé correctement formé et habilité à
pratiquer des actes médicaux d'urgence.
Posologie
La dose recommandée de vestronidase alfa est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés par perfusion
intraveineuse toutes les deux semaines.
Pour limiter le plus possible le risque de réactions d'hypersensibilité, un antihistaminique non sédatif
avec ou sans médicament antipyrétique doit être administré 30 à 60 minutes avant le début de la
perfusion (voir rubrique 4.4). La perfusion devra être évitée si le patient présente une maladie fébrile
aiguë ou respiratoire au moment de l'administration.

Personnes âgées
La sécurité et l'efficacité de la vestronidase alfa chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été
établies. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.1).
Insuffisance rénale et hépatique
La sécurité et l'efficacité de la vestronidase alfa chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou
hépatique n'ont pas été évaluées. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez ces patients.
Population pédiatrique
La posologie pour la population pédiatrique est la même que pour les adultes. Les données
actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.

Mode d'administration
Voie intraveineuse uniquement.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Le volume dilué total de la solution pour perfusion doit être administré selon un schéma de perfusion
d'une durée d'environ quatre heures.
Le débit de perfusion devra être comme suit : 2,5 % du volume total à perfuser la première heure, puis
le reste pendant les trois heures suivantes. Tout espace mort dans les lignes de perfusion devra être pris
en compte pour garantir la perfusion de 2,5 % du volume total à administrer dans la circulation
sanguine au cours de la première heure de perfusion. Le plus faible débit de perfusion appliqué chez
un patient dans le programme de développement clinique était de 0,5 ml/h pendant les 30 premières
minutes de perfusion, puis de 1 ml/h pendant les 30 minutes suivantes, soit un volume total perfusé
minimal de 0,75 ml pendant la première heure.
Ne pas rincer la ligne contenant la vestronidase alfa pour éviter la perfusion de l'enzyme en bolus
rapide. En raison du faible débit de perfusion, une solution supplémentaire de chlorure de sodium par
intraveineuse à 9 mg/ml (0,9 %) peut être administrée par une ligne différente (système piggyback ou
tubulure de perfusion en Y) pour maintenir un flux intraveineux suffisant. Après la première heure, le
débit peut être augmenté pour perfuser le reste de la solution en trois heures selon le seuil de tolérance,
conformément aux débits de perfusion recommandés figurant au tableau 2.
Le débit de la perfusion pourra être ralenti, temporairement interrompu ou définitivement arrêté en cas
de réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.4).
Ne pas perfuser Mepsevii avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion. La
compatibilité avec d'autres médicaments n'a pas été évaluée.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité pouvant engager le pronostic vital (réaction anaphylactique) à la substance active ou
à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les effets du traitement par la vestronidase alfa doivent faire l'objet d'une évaluation régulière et il
conviendra d'envisager l'interruption du traitement dans les cas où des bénéfices manifestes
(notamment la stabilisation des manifestations de la maladie) ne sont pas observés. L'arrêt du
traitement peut aggraver considérablement l'état clinique du patient.
réversibilité des dommages ou d'améliorations par le traitement est plus difficile. Le médecin traitant
doit tenir compte du fait que l'administration de la vestronidase alfa n'a pas d'effet sur les
complications irréversibles (p. ex. les difformités squelettiques).
Au niveau d'exposition observé chez l'homme, la vestronidase alfa n'est pas susceptible de traverser
la barrière hémato-encéphalique et par conséquent d'avoir d'effet sur les manifestations neurologiques
de la maladie.
Réactions d'hypersensibilité, notamment anaphylaxie
Des cas graves de réactions d'hypersensibilité, notamment d'anaphylaxie, ont été rapportés avec la
vestronidase alfa. Par conséquent, un dispositif adéquat de traitement médical d'urgence devra être à
disposition lors de l'administration de la vestronidase alfa.
La perfusion devra être évitée si le patient présente une maladie fébrile aiguë ou respiratoire au
moment de l'administration.
Il est recommandé d'administrer une prémédication contenant un antihistaminique non sédatif avec ou
sans antipyrétique dans les 30 à 60 minutes précédant le début de la perfusion (voir rubrique 4.2).
Il est important d'administrer la vestronidase alfa conformément aux débits de perfusion recommandés
(voir tableau 2 à la rubrique 6.6).
En cas de réaction d'hypersensibilité sévère, arrêter immédiatement la perfusion de vestronidase alfa
et instaurer un traitement adéquat. La prise en charge des réactions d'hypersensibilité dépendra de la
sévérité de la réaction et prévoira l'arrêt temporaire ou l'interruption définitive de la perfusion et/ou
l'administration d'autres antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticoïdes en cas de réaction légère à
modérée. Envisager la perfusion rapide d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) en cas
d'hypotension artérielle et l'administration d'oxygène en cas d'hypoxie. Les patients devront rester
sous observation pendant au moins 60 minutes après la fin de la perfusion de vestronidase alfa.
Les patients doivent être informés sur les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité et
avisés de demander de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de tels signes et
symptômes. Les risques et les bénéfices associés à la réadministration de la vestronidase alfa doivent
être pris en compte suite à une réaction d'hypersensibilité sévère.
Compression médullaire ou cervicale
La compression médullaire ou cervicale est une complication grave connue de la MPS VII. Lors d'un
traitement par enzymothérapie substitutive, des lésions de la moelle épinière peuvent se produire en
raison d'une meilleure mobilité du cou et de la colonne vertébrale. Les patients atteints de MPS VII
recevant de la vestronidase alfa devront faire l'objet d'une surveillance pour déceler tout signe et
symptôme de compression médullaire ou d'instabilité cervicale, notamment toute douleur cervicale ou
dorsale, faiblesse des membres, modification des réflexes ou incontinence urinaire ou fécale. Un
traitement clinique adéquat devra être immédiatement instauré.
Régime à apports contrôlés en sodium
Ce médicament contient 17,8 mg de sodium par flacon et est administré en solution pour perfusion de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir rubrique 6.6). Pour chaque flacon administré, incluant le
volume de diluant requis, l'apport en sodium est de 35,5 mg. Ce taux équivaut à 1,8 % de la dose
quotidienne maximale en sodium recommandée par l'OMS (2 g). On considère que Mepsevii présente
une teneur en sodium élevée. Il convient d'en tenir compte lors de l'administration du produit chez les
patients suivant un régime à apports contrôlés en sodium et les patients atteints d'insuffisance
cardiaque congestive devant limiter leur apport en sodium et leur apport total en eau.

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Étant donné qu'il s'agit d'une protéine humaine
recombinante et que son action enzymatique a lieu dans le lysosome, il n'est pas attendu que la
vestronidase alfa interagisse avec d'autres médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée concernant l'utilisation de la vestronidase alfa chez la femme enceinte. Les
études animales sur la vestronidase alfa n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect sur le
déroulement de la gestation, le développement embryo-foetal ou le développement avant et après la
naissance (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la vestronidase alfa pendant la
grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur les risques potentiels
théoriques pour le foetus.
Allaitement
Il n'existe pas de donnée concernant l'utilisation de la vestronidase alfa chez la femme allaitante. On
ne sait pas si la vestronidase alfa est excrétée dans le lait maternel, mais il n'est pas attendu
d'exposition systémique par le lait maternel. Du fait du manque de données chez l'être humain, la
vestronidase alfa ne devra être administrée chez la femme allaitante que si le bénéfice potentiel pour la
mère l'emporte sur les risques théoriques potentiels pour le nourrisson.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'effet de la vestronidase alfa sur la fertilité chez l'être
humain. Aucune étude animale sur la vestronidase alfa ne suggère un effet sur la fertilité masculine ou
féminine (voir rubrique 5.3).


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Mepsevii n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.

4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables ont été évalués d'après l'exposition, dans le cadre de quatre essais cliniques, de
23 patients âgés de 5 mois à 25 ans, ayant reçu des doses de vestronidase alfa jusqu'à 4 mg/kg une fois
toutes les deux semaines pendant une durée maximale de 187 semaines. Dix-neuf patients étaient
mineurs (âgés de moins de 18 ans).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les 23 patients traités par la vestronidase
alfa lors des quatre essais cliniques étaient les suivants : rash (17,4 %), urticaire (17,4 %),
extravasation au site de perfusion (17,4 %), réaction anaphylactoïde (13 %), gonflement au site de
perfusion (8,7 %), prurit (8,7 %) et diarrhée (8,7 %). La plupart des effets indésirables étaient de
observé chez un patient (4,3 %) ; le patient s'est rétabli sans séquelles.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 1 liste les effets indésirables rapportés lors de quatre essais cliniques chez 23 patients traités
par Mepsevii. Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes et par
fréquence. Les fréquences ont été définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100,
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients traités par Mepsevii
Classe de systèmes d'organes MedDRA
Terme MedDRA
Fréquence
préférentiel (TP)
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactoïde
Très fréquent
Affections du système nerveux
Convulsion fébrile*
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-
Urticaire
Très fréquent
cutané
Rash**
Très fréquent
Prurit
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
Extravasation au site de
Très fréquent
d'administration
perfusion***
Gonflement au site de
Fréquent
perfusion****
*Consulter la description de certains effets indésirables pour avoir des détails sur la convulsion fébrile
observée chez un des 23 patients de l'étude.
**Rash regroupe les Termes Préférentiels incluant : rash, rash papuleux, rash prurigineux, rash
maculopapuleux, papule et macule.
***L'extravasation au site de perfusion inclut le TP extravasation.
****Un cas de gonflement périphérique a été pris en compte dans le calcul de la fréquence des
gonflements au site de perfusion, car l'événement est considéré comme faisant partie des complications
liées aux cathéters intraveineux.

Description de certains effets indésirables
Convulsion fébrile
Un patient ayant reçu une dose de vestronidase alfa de 4 mg/kg a présenté une convulsion fébrile
pendant le traitement à la semaine 66, dans les trois jours suivant une vaccination contre la diphtérie,
le tétanos et la coqueluche. La perfusion a été arrêtée. Le patient a été traité par anticonvulsivants,
antipyrétiques et antibiotiques. Ainsi, la convulsion fébrile s'est résolue. Le traitement par
vestronidase alfa a été repris sans nouvelle survenue de convulsion et a été maintenu. Cet événement a
été considéré comme pouvant être lié à l'administration de vestronidase alfa en raison du lien temporel
avec la perfusion.
Immunogénicité

Dix-huit des 23 patients (78 %) ayant participé aux quatre essais cliniques ont développé des anticorps
(Ac) anti-enzyme recombinante humaine de la ß-glucuronidase (rhGUS), dont dix ont par la suite
développé des anticorps neutralisants au moins une fois, mais pas de façon constante dans la durée. Il
n'existe aucune corrélation clairement établie entre le titre en anticorps et le développement
d'anticorps neutralisants. Chez la plupart des patients, un tableau d'immunogénicité atténuée en cas
d'exposition chronique a été suggéré par la diminution des titres en anticorps au fur et à mesure de la
poursuite du traitement. La présence d'Ac antimédicament (non neutralisants et neutralisants) ne
semble pas avoir d'effet sur la réduction du marqueur pharmacodynamique que sont les
glycosaminoglycanes (GAG) urinaires et le développement de réactions d'hypersensibilité, comme les
réactions liées à la perfusion.


La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir annexe V.

4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage de vestronidase alfa n'a été rapporté. Pour la gestion des effets indésirables,
consulter les rubriques 4.4 et 4.8.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code
ATC : A16AB18
Mécanisme d'action
La mucopolysaccharidose VII est une maladie de surcharge lysosomale caractérisée par un déficit en
bêta-glucuronidase (GUS) résultant en une accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans les
cellules de l'ensemble de l'organisme, laquelle provoque des atteintes multisystémiques des tissus et
organes.
La vestronidase alfa est une forme recombinante de la GUS humaine et est conçue pour fournir une
enzyme GUS exogène pour absorption dans les lysosomes cellulaires et le catabolisme ultérieur des
GAG dans les tissus atteints.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme clinique concernant la vestronidase alfa a inclus dans quatre essais cliniques 23 patients
naïfs de traitement et âgés de 5 mois à 25 ans, atteints de MPS VII qui ont reçu de la vestronidase alfa
à des doses allant jusqu'à 4 mg/kg une fois toutes les deux semaines pendant une durée maximale de
187 semaines. Dix-neuf patients étaient mineurs.
Études 301 et 202
Dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, croisée avec
démarrage en aveugle (étude UX003-CL301, désignée étude 301), 12 patients atteints de MPS VII ont
reçu 4 mg/kg de vestronidase alfa toutes les deux semaines pendant 24 à 48 semaines. Les patients ont
été randomisés en aveugle dans quatre groupes : trois patients ont immédiatement reçu de la
vestronidase alfa pendant 48 semaines (groupe A), trois patients ont reçu le placebo pendant huit
semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 40 semaines (groupe B), trois patients ont reçu le
placebo pendant 16 semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 32 semaines (groupe C) et trois
patients ont reçu le placebo pendant 24 semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 24 semaines
(groupe D). A l'issu de l'étude 301 les patients pouvaient être inclus dans l'étude UX003-CL202
(désignée étude 202), une étude d'extension ouverte dans laquelle les patients ont été traités à la dose
de 4 mg/kg de vestronidase alfa par voie intraveineuse toutes les deux semaines pendant une durée
maximale de 144 semaines. Dix patients sont directement passés de la fin de l'étude 301 à la
Semaine 0 de l'étude 202 tandis que 2 patients (17 %) ont eu une période sans traitement avant d'être
inclus dans l'étude 202.
Parmi les 12 patients inclus dans l'étude CL301, quatre étaient des hommes et huit des femmes et
étaient âgés de 8 à 25 ans (âge médian de 14 ans). Neuf patients étaient mineurs. Le diagnostic de
MPS VII a été confirmé par dosage de l'activité enzymatique de GUS pour cinq patients, par
génotypage pour trois patients, et par dosage enzymatique et génotypage pour quatre patients. Les
exclus de cette étude. Du fait de la très faible population de patients atteints de MPS VII dans le
monde, tous les patients pouvant participer à cette étude clinique ont été inclus, d'où l'obtention d'un
groupe inhomogène. Les critères d'évaluation cliniques n'ont pas pu être évalués chez certains patients
en raison de la gravité de leur maladie, de leur âge et de leur niveau de développement cognitif
(23 évaluations sur 72 [~32 %] dans six domaines pour 12 patients n'ont pas pu être réalisées à
l'entrée dans l'étude).
Le critère d'évaluation primaire était la diminution, en pourcentage, de l'excrétion de GAG urinaire
(dermatane-sulfate) avant le traitement par vestronidase alfa et 24 semaines après. Le principal critère
d'évaluation secondaire était le score MDRI (multi-domain clinical responder index) consistant en six
domaines (test de marche de six minutes [6MWT], capacité vitale forcée [CVF], antépulsion des
épaules, acuité visuelle, test de Bruininks-Oseretsky sur les compétences motrices [BOT-2] ­
fonctions motrices fines et globales) après 24 semaines de traitement ainsi que le score total de fatigue,
mesuré à l'aide de l'échelle pédiatrique d'évaluation multidimensionnelle de la fatigue PedsQL
(Pediatric Quality of Life).
Les différences minimales importantes ont été prédéfinies pour les six domaines MDRI et la fatigue, à
savoir : 6MWT (variation de 23 mètres et 10 % par rapport à l'entrée dans l'étude), CVF
(variation absolue de 5 % ou variation relative de 10 % par rapport à l'entrée dans l'étude de la CVF
en % de la valeur théorique), antépulsion des épaules (variation de l'angle de 20° de l'ampleur de
mouvement des deux épaules), acuité visuelle (3 lignes, corrigée, deux yeux), BOT-2 ­ capacités
motrices fines (motricité fine : variation de 0,72 ; dextérité manuelle : variation de 1,47), BOT-2,
capacités motrices globales (équilibre : 0,57 ; vitesse de course et agilité : 0,59) ; et fatigue (10 points
du score total).
Critère d'évaluation primaire : diminution des GAG urinaires

Après 24 semaines de traitement par vestronidase alfa, une réduction hautement significative, rapide et
durable de l'excrétion des GAG urinaires (dermatane-sulfate) a été observée avec une variation
moyenne en pourcentage, obtenue par la méthode des moindres carrés, (±ET) de -64,82 % (±2,468 %)
(p < 0,0001). Les 12 patients ont présenté une réponse, laquelle a été prédéfinie comme étant une
diminution 50 % de l'excrétion des GAG urinaires à au moins une visite pendant les 24 premières
semaines de traitement. Par ailleurs, le niveau de réponse sur l'excrétion des GAG urinaires (variation
en % à partir de la semaine 0 de l'étude) était similaire dans tous les groupes après le passage au
traitement actif. Les diminutions des GAG urinaires (dermatane-sulfate) observées dans le cadre de
l'étude 301 ont persisté lorsque les patients (n = 12) ont été inclus dans l'étude d'extension 202 et ont
reçu du vestronidase alfa pendant maximum 3,6 ans entre les 2 études. La diminution de l'excrétion
des GAG urinaires (dermatane-sulfate) a été atteinte avec une variation moyenne en pourcentage,
obtenue par la méthode des moindres carrés (ET) de -62 % (4,9 %) à la semaine 0 de l'étude 202 et de
-58 % (7,2 %) à la semaine 48 (n = 10). Chez les patients ayant continué après la semaine 48 de
l'étude 202, la diminution moyenne en pourcentage des GAG urinaires (dermatane-sulfate) était
supérieure à 70 % lors de toutes les visites d'évaluation suivantes jusqu'à la semaine 144 de
l'étude 202 (n = 4).
Principal critère d'évaluation secondaire : Indice MDRI (Multi-Domain Clinical Responder Index) et
test de marche de six minutes (6MWT)
Pour les critères d'évaluation cliniques (secondaires), des réponses favorables au traitement ont été
observées dans l'étude 301, mais pas chez tous les patients. Après 24 semaines de traitement par
vestronidase alfa, les résultats d'ensemble MDRI, analyses prédéfinies et post-hoc (six domaines
MDRI plus la fatigue), étaient positifs et ont révélé une amélioration pour les domaines à
+0,5 (p = 0,0527) et les domaines à +0,8 (p = 0,0433) notamment la fatigue, respectivement (test t).
Pour les patients traités dans l'étude 202, une amélioration moyenne (ET) de l'ensemble MDRI a été
observée à la semaine 24 (+0,7 [1,01] domaine) et à la semaine 48 (+0,9 [1,30] domaine).
l'étude 301 d'une valeur, obtenue par la méthode des moindres carrés, (±ET) de 20,8 m (±16,75 m)
chez 9 patients qui ont pu réaliser l'évaluation de référence et lors d'au moins une visite après la visite
initiale. Six patients avaient des résultats du 6MWT à la semaine 24 de traitement. Trois d'entre eux
(50 %) avaient atteint la différence minimale importante prédéfinie à la semaine 24 de traitement et
avaient durablement amélioré leur distance de marche de 65 m, 80 m et 83 m. Pour les patients traités
dans l'étude 202, 8 patients ont réalisé le 6MWT à la semaine 48. Des résultats durables au 6MWT ont
été observés avec une distance moyenne de 308,4 m (plage : 80-556), avec une augmentation moyenne
(ET) de 19,0 m (16,4 m) par rapport à la visite initiale de l'étude 301.
Autres études
L'étude UX003-CL201 (désignée étude 201) était une étude ouverte de recherche de dose, à un bras,
portant sur trois patients atteints de MPS VII âgés de 5 à 25 ans. Après 120 semaines d'exposition à la
vestronidase alfa, un patient a présenté une amélioration de la capacité vitale forcée (CVF en % de la
valeur théorique) de 21 % par rapport à l'entrée dans l'étude lors du test de la fonction pulmonaire,
ainsi qu'une amélioration de 105 mètres au test 6MWT. Deux autres patients atteints d'une
hépatosplénomégalie à l'entrée dans l'étude ont présenté une réduction du volume du foie (24 % et
53 %) et du volume de la rate (28 % et 47 %) après 36 semaines de traitement.


L'étude UX003-CL203 (désignée étude 203) était une étude ouverte non contrôlée, à un bras, portant
sur huit patients de moins de cinq ans ayant reçu du vestronidase alfa à la dose de 4 mg/kg toutes les
deux semaines pendant 48 semaines de traitement et jusqu'à 240 semaines supplémentaires dans le
cadre d'une période d'extension optionnelle. L'étude évaluait la réduction de l'excrétion des GAG
urinaires, la rapidité de la croissance et l'hépatosplénomégalie.
Réduction des GAG urinaires
Le traitement par vestronidase alfa a entraîné une réduction significative, rapide et durable
(p < 0,0001) de l'excrétion des GAG urinaires (dermatane-sulfate) avec une variation de la moyenne
des moindres carrés (ET) en pourcentage de -60 % (6,6) à la Semaine 4, qui s'est maintenue à -61 %
(6,4) à la Semaine 48. Les patients qui participaient à la période d'extension jusqu'à la Semaine 132
ont présenté une réduction supplémentaire des GAG urinaires (dermatane-sulfate).

Croissance
À l'inclusion, les 8 patients présentaient un retard de croissance. Le score Z de la taille debout moyen
(ET) s'est amélioré de +0,196 (0,30) à la Semaine 48 par rapport à l'inclusion. Une tendance non
significative à l'augmentation de la vitesse de croissance a été observée après le traitement par
vestronidase alfa, passant d'un score Z moyen (ET) de -2,59 (1,49) à l'inclusion à -0,392 (2,10) après
l'inclusion (p = 0,27).
Hépatomégalie
Chez tous les patients présentant une hépatomégalie évaluée par échographie à l'inclusion (n = 3/8), la
taille du foie avait diminué pour atteindre une valeur normale pour leur âge et leur sexe avant la fin de
l'étude.
Ce médicament a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'étant donné
la rareté de la maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments vérifiera toute nouvelle information devenue disponible
chaque année et ce RCP sera actualisé si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le profil pharmacocinétique de la vestronidase alfa a été évalué chez un total de 23 patients atteints de
MPS VII, notamment 19 patients pédiatriques et 4 patients adultes provenant de trois essais cliniques.
maximale (Cmax) était de 17,3 ±9,6 µg/ml (moyenne ±ET ; plage : 4,7 à 35,7 µg/ml) ; et l'aire sous la
courbe concentration-temps moyenne du temps zéro à la dernière concentration mesurable (AUC0-t)
était de 50,9 ±32,2 µg*h/ml (moyenne ±ET ; plage : 17,4 à 153 µg*h/ml). Le profil pharmacocinétique
de la vestronidase alfa ne dépend pas de la durée de l'administration répétée. Les données
pharmacocinétiques limitées à l'état d'équilibre suggèrent une augmentation proportionnelle à la dose
lors de l'exposition à la vestronidase alfa sur une plage de doses de 1 à 4 mg/kg toutes les deux
semaines.
Distribution
Après une dose répétée de 4 mg/kg toutes les deux semaines chez des patients atteints de MPS VII, le
volume total moyen de distribution (Vss) ±ET était de 0,26 ±0,13 l/kg (plage : 0,10 à 0,60 l/kg).
Biotransformation
La vestronidase alfa est une enzyme recombinante humaine et est donc éliminée par dégradation
protéolytique en petits peptides et acides aminés.
Élimination
Après une dose répétée de 4 mg/kg toutes les deux semaines chez des patients atteints de MPS VII, la
clairance (CL) totale moyenne ±ET était de 0,079 ±0,045 l/h/kg (plage : 0,038 à 0,20 l/h/kg) ; la demi-
vie d'élimination (t1/2) moyenne ±ET était de 2,6 ±0,6 heure (plage : 0,9 à 3,6 heures).
Excrétion
Aucune étude d'excrétion n'a été menée chez l'être humain. La vestronidase alfa ne devrait
normalement pas être éliminée par excrétion rénale ou fécale.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration unique chez le rat, toxicologie en administration répétée chez la souris et
le jeune singe atteints de MPS VII, fertilité et développement embryo-foetal chez le rat et le lapin, et
développement prénatal et postnatal chez le rat n'ont révélé aucun risque particulier chez l'être
humain.
Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été menée sur la vestronidase alfa. D'après son
mécanisme d'action, la rhGUS ne devrait pas être tumorigène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate monosodique dihydraté
Chlorure de sodium
Histidine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
36 mois
démontrée pour une durée maximale de 36 heures à l'état réfrigéré entre 2 °C et 8 °C, puis pour une
durée maximale de six heures à une température ambiante maximale de 25 °C.
Du point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 36 heures à une température comprise entre
2 °C et 8 °C, puis une durée maximale de six heures à une température ambiante maximale de 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (Ph. Eur. type I) fermé par un bouchon en caoutchouc recouvert de résine
fluorée et un opercule en aluminium avec un capuchon en plastique.
Contenance de l'emballage : 1 flacon contenant 5 ml de solution à diluer pour perfusion.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Chaque flacon de Mepsevii est à usage unique. Mepsevii doit être dilué dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de façon aseptique selon les étapes décrites ci-dessous. La
solution diluée pour perfusion doit être administrée aux patients avec une poche pour perfusion à
faible taux d'adsorption des protéines (une poche ne contenant pas de phtalate de di-2-éthylhexyle
[DEHP] peut être utilisée) et d'un kit de perfusion doté d'un filtre en ligne à faible taux d'adsorption
des protéines de 0,2 m.
1. Calculer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids réel du patient et de la dose
recommandée de 4
mg/kg à l'aide des équations suivantes (a-b) :
a. Dose totale (mg) = poids du patient (kg) x 4 mg/kg (dose recommandée)
b. Nombre total de flacons = dose totale (mg) divisée par 10 mg/flacon
2. Arrondir au flacon supérieur et sortir les flacons nécessaires (voir tableau 2) du réfrigérateur
pour les laisser atteindre la température ambiante, jusqu'à un maximum de 25 °C. Ne pas
chauffer, ne pas passer au micro-ondes et ne pas agiter les flacons.
a. Volume (ml) de la dose calculée = dose totale (mg) divisée par la concentration de
2 mg/ml.
3. Diluer la dose calculée selon un rapport 1/1 avec un volume égal de solution de chlorure de
sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Le volume total à perfuser dépendra de la dose totale et
du volume total de Mepsevii (voir tableau 2). La dose calculée ci-dessus diluée selon un
rapport 1/1 dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) doit être versée
dans une poche pour perfusion neuve vide. La dilution doit être réalisée à température
ambiante.
4. Avant de prélever Mepsevii du flacon, inspecter visuellement son contenu pour déceler la
présence éventuelle de toute particule en suspension ou décoloration. La solution à diluer pour
perfusion de Mepsevii doit être incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser la solution si celle-ci est
décolorée ou si elle contient des particules en suspension.
5. Prélever délicatement Mepsevii en utilisant le nombre de flacons nécessaires tout en veillant à
ne pas les agiter excessivement, à ne pas y introduire de l'air ou à ne pas faire mousser le
contenu. Une aiguille suffisamment large (calibre 18) doit être utilisée pour éviter au
maximum la formation de bulles dans la solution.
assurer un contact liquide-liquide sans former de bulle ni de turbulence.
7. Retourner délicatement la poche pour perfusion pour assurer la bonne répartition de Mepsevii.
Ne pas remuer la solution.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.

Tableau 2. Débit de perfusion recommandé selon le poids du patient pour l'administration de
Mepsevi à la dose recommandée de 4 mg/kg
Plage de
Plage de
Volume
Nombre
Volume
Débit de
Débit de
poids
doses
total de
total de
total de
perfusion
perfusion pour
du
totales de
Mepsevi
flacons de
perfusion
pour la 1ère
les 3 heures
patient
Mepsevi
(arrondi)
Mepsevi
(perfusion de
heure
suivantes
(kg)
(mg)
(ml)
4 heures) (ml)
(2,5 %)
(97,5 %/3)
(ml/h)
(ml/h)
3,5-5,9
14-23,6
10
2
20
0,5
6,5
6-8,4
24-33,6
15
3
30
0,75
9,75
8,5-10,9
34-43,6
20
4
40
1
13
11-13,4
44-53,6
25
5
50
1,25
16,25
13,5-15,9
54-63,6
30
6
60
1,5
19,5
16-18,4
64-73,6
35
7
70
1,75
22,75
18,5-20,9
74-83,6
40
8
80
2
26
21-23,4
84-93,6
45
9
90
2,25
29,25
23,5-25,9
94-103,6
50
10
100
2,5
32,5
26-28,4
104-113,6
55
11
110
2,75
35,75
28,5-30,9
114-123,6
60
12
120
3
39
31-33,4
124-133,6
65
13
130
3,25
42,25
33,5-35,9
134-143,6
70
14
140
3,5
45,5
36-38,4
144-153,6
75
15
150
3,75
48,75
38,5-40,9
154-163,6
80
16
160
4
52
41-43,4
164-173,6
85
17
170
4,25
55,25
43,5-45,9
174-183,6
90
18
180
4,5
58,5
46-48,4
184-193,6
95
19
190
4,75
61,75
48,5-50,9
194-203,6
100
20
200
5
65
51-53,4
204-213,6
105
21
210
5,25
68,25
53,5-55,9
214-223,6
110
22
220
5,5
71,5
56-58,4
224-233,6
115
23
230
5,75
74,75
58,5-60,9
234-243,6
120
24
240
6
78
61-63,4
244-253,6
125
25
250
6,25
81,25
63,5-65,9
254-263,6
130
26
260
6,5
84,5
66-68,4
264-273,6
135
27
270
6,75
87,75
68,5-70,9
274-283,6
140
28
280
7
91
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlin
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1301/001
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 août 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.







ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ « SOUS CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »

FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Rentschler Biopharma SE
Erwin-Rentschler-Strasse 21
88471 Laupheim
Allemagne
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Ultragenyx Netherlands B. V.
Evert van de Beekstraat 1, Unit 104
1118 CL Schiphol
Pays-Bas
Millmount Healthcare Ltd.
Block-7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath,
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques
du produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste
des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR mis à jour devra être soumis :
· À la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ « SOUS CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES »
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » ayant été délivrée, et
conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :

Description
Date
Afin d'obtenir des données à long terme sur l'efficacité et la sécurité d'emploi du
Rapports à
traitement par Mepsevii et caractériser la mucopolysaccharidose de type VII de
soumettre dans le
façon complète, dont la variabilité des manifestations cliniques, la progression et
cadre de la
l'histoire naturelle de la maladie, il est demandé au titulaire de l'autorisation de
réévaluation
mise sur le marché de soumettre les résultats d'une étude basée sur une source
annuelle
adéquate de données dérivant d'un Programme de Surveillance de la Maladie chez
des patients atteints de mucopolysaccharidose de type VII.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


EXTÉRIEUR
1.1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mepsevii 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
vestronidase alfa
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de solution stérile à diluer contient 2 mg de vestronidase alfa. Chaque flacon de 5 ml de
concentré contient 10 mg de vestronidase alfa (10 mg/5 ml).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Phosphate monosodique dihydraté
Chlorure de sodium
Histidine
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
Contient du sodium, consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon (5 ml)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
À usage unique exclusivement.
Voie intraveineuse après dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlin
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1301/001
13.
NUMÉRO DU LOT

Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :


PRIMAIRES

FLACON DE 5
ml
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mepsevii 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
vestronidase alfa
Voie intraveineuse après dilution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
À usage unique exclusivement.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 mg/5 ml
6.
AUTRE

B. NOTICE

Mepsevi 2
mg/ml, solution à diluer pour perfusion
vestronidase alfa
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice (voir rubrique 4).

Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Mepsevii et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Mepsevii
3. Comment utiliser Mepsevii
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Mepsevii
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Mepsevi et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Mepsevi
Mepsevii contient une enzyme appelée vestronidase alfa. Celle-ci appartient à la classe
pharmaceutique des médicaments appelés « enzymothérapies substitutives ». Elle est utilisée chez les
adultes et enfants atteints de MPS VII dans le traitement des manifestations non neurologiques de la
maladie (mucopolysaccharidose VII, également appelée maladie de Sly).

Qu'est-ce que la MPS VII
La MPS VII est une maladie héréditaire caractérisée par l'incapacité de l'organisme à produire
suffisamment d'une enzyme appelée -glucuronidase.
-
Cette enzyme aide à décomposer certains sucres appelés mucopolysaccharides présents dans
l'organisme
-
Les mucopolysaccharides sont produits par l'organisme, ils contribuent à la formation des os,
des cartilages, de la peau et des tendons.
-
Ces sucres sont recyclés en permanence ­ de nouveaux sont produits et les anciens sont
dégradés.
-
Lors d'un déficit en -glucuronidase, une partie de ces sucres s'accumule dans les cellules, ce
qui provoque des lésions dans le corps.


Comment agit Mepsevii
Ce médicament remplace la -glucuronidase. Il agit en dégradant les sucres qui s'accumulent dans les
tissus des personnes atteintes de MPS VII.
-
Le traitement peut permettre de diminuer divers signes et symptômes de la maladie, notamment
améliorer la marche et réduire la fatigue.
L'instauration rapide d'un traitement chez les enfants peut prévenir l'aggravation de la maladie et
diminuer les atteintes irréversibles.

Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Mepsevi


N'utilisez jamais Mepsevi :
-
si vous présentez des antécédents de réaction allergique sévère à la vestronidase alfa ou à l'un
des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Mepsevii.
Les effets du traitement par la vestronidase alfa doivent faire l'objet d'une évaluation régulière et il
conviendra d'envisager l'interruption du traitement dans les cas où des bénéfices manifestes
(notamment la stabilisation des manifestations de la maladie) ne sont pas observés. L'arrêt du
traitement peut aggraver considérablement l'état clinique.
Il convient de tenir compte du fait que l'administration de la vestronidase alfa n'a pas d'effet sur les
complications irréversibles (les difformités squelettiques par exemple).

Effets indésirables à reconnaître
-
Il est possible que vous ressentiez des effets indésirables au moment où l'on vous administre
Mepsevii ou dans les 24 heures suivant l'administration. Ces effets indésirables sont appelés
réactions à la perfusion, car ils sont dus au fait que le médicament est administré par perfusion
(goutte-à-goutte). Ceux-ci peuvent se manifester par une réaction allergique (voir rubrique 4).
En cas de réaction à la perfusion,
contactez immédiatement votre médecin.
-
En cas de réaction allergique pendant la perfusion, votre médecin pourra ralentir ou arrêter la
perfusion. Il pourra également (si ce n'est déjà fait) vous donner d'autres médicaments pour
traiter la réaction allergique, comme par exemple un antihistaminique, un corticoïde ou encore
un antipyrétique, médicament visant à faire baisser la fièvre.
Autres symptômes à reconnaître
-
En cas de douleurs dans le cou ou dans le dos, de sensations de paralysie dans les bras ou les
jambes ou de difficulté à contrôler l'évacuation de l'urine ou des selles,
contactez
immédiatement votre médecin. Ces problèmes pourraient être des signes de la maladie et
résulter d'une compression de la moelle épinière.


Autres médicaments et Mepsevii
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Vous ne recevrez pas Mepsevii si vous êtes enceinte à moins que le traitement ne soit vraiment
nécessaire. Parlez-en à votre médecin afin de déterminer si les bénéfices de Mepsevii l'emportent sur
les risques potentiels pour votre enfant à naître. Cela est dû au fait qu'il n'existe pas de donnée
concernant l'utilisation de Mepsevii pendant la grossesse.
On ne sait pas si Mepsevii passe dans le lait maternel, mais il n'est pas attendu qu'il y ait un passage
du médicament de la mère à l'enfant. Parlez-en à votre médecin afin de déterminer si les bénéfices de
Mepsevii l'emportent sur les risques potentiels pour votre bébé pendant l'allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Mepsevii ne devrait pas avoir d'effet sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.

Mepsevi contient du sodium
Ce médicament contient 17,8 mg de sodium (principal composant du sel de cuisine/sel de table) dans
chaque flacon de 5 ml, et est administré avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml, utilisé comme diluant.
en sodium recommandé pour un adulte. Tenez-en compte si vous suivez un régime à apports contrôlés
en sodium.
3.
Comment utiliser Mepsevii
Le traitement par Mepsevii doit être instauré et surveillé par votre médecin.
-
Votre médecin ou votre infirmier(ère) vous administrera Mepsevii par perfusion (via un
cathéter) dans une veine.
-
Le médicament doit être dilué avant d'être administré.
-
Votre médecin pourra également (si ce n'est déjà fait) vous donner d'autres médicaments pour
traiter la réaction allergique, comme par exemple un antihistaminique, un corticoïde ou encore
un antipyrétique, un médicament visant à faire baisser la fièvre.

Dose
La dose administrée dépendra de votre poids.
-
La dose recommandée est de 4 mg par kilogramme de poids corporel.
-
La dose sera administrée toutes les deux semaines par un cathéter (petit tube) inséré dans une
veine (perfusion intraveineuse).
-
Chaque perfusion durera environ quatre heures.

Si vous avez utilisé plus de Mepsevii que vous n'auriez dû
Mepsevii vous a été prescrit par votre médecin. Celui-ci surveillera votre traitement. Il s'assurera que
la bonne dose a bien été administrée et prendra les mesures nécessaires en cas de besoin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin

4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables ont été observés pendant la perfusion du médicament ou dans les
24 heures suivant la perfusion (réactions à la perfusion).

Contactez immédiatement le médecin si vous observez l'un des effets indésirables suivants ­ vous
pourriez avoir besoin d'un traitement médical d'urgence :
Effets indésirables
très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
-
Réaction allergique sévère (réaction anaphylactoïde) ­ Les symptômes de réaction allergique
sévère peuvent inclure un essoufflement, une respiration sifflante, une difficulté respiratoire
ainsi qu'un gonflement du visage et de la langue. Votre médecin pourra également (si ce n'est
déjà fait) vous donner d'autres médicaments pour traiter la réaction allergique, comme par
exemple un antihistaminique, un corticoïde ou encore un antipyrétique, médicament visant à
faire baisser la fièvre.
-
Urticaire
-
Rash
-
Gonflement au site de perfusion avec fuite dans les tissus entourant la veine (gonflement au site
de perfusion ou extravasation au site de perfusion)
Effets indésirables
fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) :
-
Démangeaisons cutanées (prurit)
-
Selles molles (diarrhée)
-
Fièvre avec contractions involontaires des muscles du visage et des membres (convulsion
fébrile)
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Mepsevi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacons non ouverts :
-
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
-
Ne pas congeler.
-
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière
-
Ne pas utiliser ce médicament en cas de présence de particules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Mepsevi
-
La substance active est la vestronidase alfa. Chaque ml de concentré contient 2 mg de
vestronidase alfa. Chaque flacon de 5 ml de concentré contient 10 mg de vestronidase alfa.
-
Les autres composants sont les suivants : Phosphate monosodique dihydraté, chlorure de
sodium, histidine, polysorbate 20, et eau pour préparations injectables (pour le sodium, voir la
rubrique 2 sous « Mepsevii contient du sodium »).

Comment se présente Mepsevi et contenu de l'emballage extérieur
Mepsevii est fourni sous forme de solution à diluer pour perfusion. Le concentré, incolore à jaune
pâle, doit être exempt de toute particule visible. Il est fourni dans un flacon en verre transparent fermé
par un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium avec un capuchon en plastique.
Contenance de l'emballage : 1 flacon de 5 ml

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Ultragenyx Germany GmbH
Rahel-Hirsch-Str. 10
10557 Berlin
Allemagne

Fabricant
Ultragenyx Netherlands B. V.
Evert van de Beekstraat 1, Unit 104
1118 CL Schiphol
Pays-Bas

Block-7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath,
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

BE, BG, CZ, DK, DE, EE, IE, EL, ES, HR, IT, CY, LV, LT, LU, HU, MT, NL, AT, PL, PT, RO,
SI, SK, FI, SE, XI
Ultragenyx Germany GmbH, DE
Tel/Tél/Te./Tlf//Puh/Sími : + 49 30 20179810

FR
Ultragenyx France SAS, FR
Tél : + 33 185 653761 ou 0800 91 79 24 (numéro vert)

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Ce médicament a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'étant donné
la rareté de la maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments vérifiera toute nouvelle information devenue disponible
chaque année et cette notice sera actualisée si nécessaire.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
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