Mepact 4 mg inf. disp. (pwdr., conc.)

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MEPACT 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 4 mg de mifamurtide*.
Après reconstitution, chaque mL de suspension dans le flacon contient 0,08 mg de mifamurtide.
*analogue totalement synthétique d'un composant de la paroi cellulaire de Mycobacterium sp.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre ou agglomérat homogène de couleur blanche à blanc cassé.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
MEPACT est indiqué chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes dans le traitement de
l'ostéosarcome non métastatique de haut grade résécable après une exérèse chirurgicale
macroscopiquement complète. Il est administré en association avec une polychimiothérapie
postopératoire. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients
âgés de 2 à 30 ans au moment du diagnostic initial (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par mifamurtide devra être mis en place et supervisé par des spécialistes qualifiés
dans le diagnostic et le traitement de l'ostéosarcome.
Posologie
La dose de mifamurtide recommandée pour l'ensemble des patients est de 2 mg/m2 de surface
corporelle. Elle doit être administrée en tant que traitement adjuvant après l'exérèse: deux fois par
semaine à 3 jours d'intervalle minimum pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant
24 semaines supplémentaires, soit un total de 48 perfusions en 36 semaines.
Populations particulières
Adultes > 30 ans
Aucun des patients traités dans le cadre des études portant sur l'ostéosarcome n'était âgé de 65 ans
ou plus et l'étude randomisée de phase III ne portait que sur des patients ne dépassant pas l'âge de
30 ans. Par conséquent, aucune donnée ne permet de recommander l'administration de MEPACT
chez les patients âgés de plus de 30 ans.
Insuffisance rénale ou hépatique
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine (ClCr) 30 mL/min) ou une
insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B) n'a pas d'effet cliniquement
Population pédiatrique < 2 ans
La sécurité et l'efficacité du mifamurtide chez les enfants âgés de 0 à 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
MEPACT est administré par perfusion intraveineuse sur une période d'1 heure.
MEPACT
ne doit pas être administré par injection en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution, le filtrage au moyen du filtre fourni et la dilution
du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation concomitante de ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de la calcineurine (voir la
rubrique 4.5).
Utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens administrés à forte dose (AINS,
inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) (voir la rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Détresse respiratoire
L'administration prophylactique de bronchodilatateurs doit être envisagée avec prudence chez les
patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autre maladie pulmonaire obstructive chronique. Deux
patients asthmatiques ont présenté une détresse respiratoire légère à modérée associée au traitement
(voir la rubrique 4.8). En cas de réaction respiratoire grave, l'administration de mifamurtide doit
être interrompue et un traitement adéquat instauré.
Neutropénie
L'administration de mifamurtide a souvent été associée à une neutropénie transitoire, généralement
lorsqu'il est utilisé en association avec une chimiothérapie. Les épisodes de fièvre neutropénique
doivent être surveillés et pris en charge de façon adéquate. Le mifamurtide peut être administré au
cours des périodes de neutropénie, mais la fièvre ultérieure associée au traitement doit être
étroitement surveillée. En cas de fièvre ou de frissons persistant plus de 8 heures après
l'administration de mifamurtide, un examen doit être réalisé pour détecter une éventuelle sepsie.
L'association du mifamurtide à des signes de réaction inflammatoire prononcée, notamment de
péricardite et de pleurite, a été peu fréquente. Le médicament doit être administré avec prudence aux
patients ayant des antécédents de maladie autoimmune, de maladie inflammatoire ou d'autres
maladies du collagène. Pendant l'administration de mifamurtide, des signes ou symptômes
inhabituels doivent être recherchés, par exemple une arthrite ou une synovite, évocateurs de
réactions inflammatoires incontrôlées.
Maladies cardiovasculaires
Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse, d'angéite ou de maladies
cardiovasculaires instables doivent être surveillés étroitement pendant l'administration de
mifamurtide. En cas de persistance et d'aggravation des symptômes, l'administration doit être
reportée ou interrompue. Des hémorragies ont été observées chez l'animal à des doses très élevées.
Celles-ci ne devraient pas se produire à la dose recommandée, mais il est toutefois conseillé de
surveiller les paramètres de coagulation après l'administration de la première dose, puis une
nouvelle fois après plusieurs doses.
Réactions allergiques
Des réactions allergiques, notamment des éruptions cutanées, un essoufflement et une hypertension
de grade 4 (voir la rubrique 4.8), ont été occasionnellement associées au traitement par le
mifamurtide. Il peut s'avérer difficile de distinguer les réactions allergiques des réactions
inflammatoires excessives. Toutefois, des signes de réactions allergiques doivent être recherchés.
Toxicité gastro-intestinale
La nausée, les vomissements et la perte d'appétit sont des effets indésirables très fréquents associés
au mifamurtide (voir la rubrique 4.8). La toxicité gastro-intestinale peut être exacerbée lorsque le
mifamurtide est utilisé en association avec une polychimiothérapie à dose élevée. Elle a par ailleurs
été associée à un recours accru à l'alimentation parentérale.
MEPACT contient du sodium
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par flacon.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Peu d'études ont été menées sur l'interaction entre le mifamurtide et la chimiothérapie. Bien que ces
études ne soient pas concluantes, aucune interférence entre le mifamurtide et les effets
anti-tumoraux de la chimiothérapie n'a été démontrée.
Il est recommandé d'administrer le mifamurtide et la doxorubicine ou d'autres médicaments
lipophiles à des moments différents lorsqu'ils sont utilisés dans un même schéma
chimiothérapeutique.
L'administration de mifamurtide en association avec la ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de la
calcineurine est contre-indiquée en raison de leur effet hypothétique sur les macrophages spléniques
et la fonction des cellules phagocytaires mononucléées (voir la rubrique 4.3).
Par ailleurs, il a été démontré in vitro que les AINS administrés à dose élevée (inhibiteurs de la
cyclo-oxygénase) peuvent inhiber le facteur d'activation des macrophages du mifamurtide
liposomale. Par conséquent, l'administration d'AINS à dose élevée est contre-indiquée (voir la
rubrique 4.3).
Les études d'interactions in vitro ont révélé que le mifamurtide liposomale et non liposomale
n'inhibe pas l'activité métabolique du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains
groupés. Le mifamurtide liposomale et non liposomale n'induit pas l'activité métabolique ou la
transcription du cytochrome P450 dans les cultures primaires d'hépatocytes humains fraîchement
isolés. Par conséquent, le mifamurtide ne devrait pas interagir avec le métabolisme de substances
qui sont des substrats du cytochrome P450 hépatique.
Dans une vaste étude randomisée et contrôlée, le mifamurtide, administré à la dose et selon le
protocole recommandés, en association avec d'autres médicaments entraînant une toxicité rénale
(cisplatine, ifosfamide) ou hépatique (méthotrexate à dose élevée, ifosfamide), n'a pas augmenté ces
toxicités. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de mifamurtide ne s'est avéré nécessaire.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
On ne dispose pas de données concernant l'utilisation du mifamurtide chez la femme enceinte. Les
études menées chez l'animal sont insuffisantes et ne permettent pas d'exclure une éventuelle toxicité
sur la reproduction (voir la rubrique 5.3). L'utilisation du mifamurtide n'est pas recommandée
pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception
efficace.
Allaitement
On ignore si le mifamurtide est excrété dans le lait maternel. Le passage du mifamurtide dans le lait
n'a pas été étudié chez l'animal. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le
traitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des
bénéfices du traitement par mifamurtide chez la mère.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec le mifamurtide (voir la rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
MEPACT a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Les effets indésirables étourdissement, vertige, fatigue et flou visuel ont été rapportés très
fréquemment ou fréquemment lors d'un traitement par mifamurtide.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le mifamurtide a été étudié en monothérapie chez 248 patients atteints de tumeurs malignes à un
stade essentiellement avancé dans le cadre d'études cliniques de phase I et II à un seul bras au stade
initial. Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: frissons, fièvre, fatigue, nausée,
tachycardie et céphalées. Plusieurs des effets indésirables très couramment rapportés, et présentés
dans le tableau récapitulatif suivant, sont considérés comme étant associés au mécanisme d'action
du mifamurtide (voir le tableau 1). La plupart des effets indésirables rapportés étaient légers ou
modérés.
Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories
de fréquence sont définies d'après la convention suivante: très fréquents ( 1/10), fréquents
( 1/100 à < 1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre
décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables
Classe de système d'organe
Catégorie de
Effets indésirables
fréquence
Infections et infestations
Fréquent
Sepsie, Cellulite, Rhino-pharyngite, Infection au
point d'insertion du cathéter, Infection des voies
respiratoires supérieures, Infection urinaires,
Pharyngite, Infection à Herpes simplex
Tumeurs bénignes, malignes et Fréquent
Douleur cancéreuse
non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et
Très fréquent
Anémie
du système lymphatique
Fréquent
Leucopénie, Thrombocytopénie,
Granulocytopénie, Neutropénie fébrile
Troubles du métabolisme et de Très fréquent
Anorexie
la nutrition
Fréquent
Déshydratation, Hypokaliémie, Perte d'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent
État confusionnel, Dépression, Insomnie,
Anxiété
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées, Étourdissement
Fréquent
Paresthésie, Hypoesthésie, Tremblement,
Somnolence, Léthargie
Affections oculaires
Fréquent
Flou visuel
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Vertiges, Acouphène, Perte de l'audition
labyrinthe
Affections cardiaques
Très fréquent
Tachycardie
Fréquent
Cyanose, Palpitations
Fréquence
Épanchement péricardique
indéterminée
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension, Hypotension
Fréquent
Phlébite, Bouffées congestives, Pâleur
Catégorie de
Effets indésirables
fréquence
Affections respiratoires,
Très fréquent
Dyspnée, Tachypnée, Toux
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Épanchement pleural, Dyspnée exacerbée, Toux
productive, Hémoptysie, Respiration sifflante,
Épistaxis, Dyspnée d'effort, Congestion des
sinus, Congestion nasale, Douleur
pharyngolaryngée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Vomissements, Diarrhée, Constipation, Douleur
abdominale, Nausée
Fréquent
Douleur abdominale haute, Dyspepsie,
Distension abdominale, Douleur abdominale
basse
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hépatalgie
Affections de la peau et du
Très fréquent
Hyperhidrose
tissue sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée, Prurit, Éythème, Alopécie,
Sécheresse cutanée
Affections
Très fréquent
Myalgie, Arthralgie, Dorsalgie, Douleur des
musculo-squelettiques et
extrémités
systémiques
Fréquent
Spasmes musculaires, Douleur cervicale,
Douleur de l'aine, Douleur osseuse, Douleur
d'épaule, Douleur de la paroi thoracique,
Rigidité musculo-squelettique
Affections du rein et des voies
Fréquent
Hématurie, Dysurie, Pollakiurie
urinaires
Affections des organes de
Fréquent
Dysménorrhée
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Très fréquent
Fièvre, Frissons, Fatigue, Hypothermie,
anomalies au site
Douleur, Malaise, Asthénie, Douleur thoracique
d'administration
Fréquent
OEedème périphérique, OEedème, Mucosite,
Érythème au point d'injection, Réaction au point
d'injection, Douleur au point d'insertion du
cathéter, Gêne thoracique, Sensibilité au froid
Investigations
Fréquent
Perte de poids
Actes médicaux et
Fréquent
Douleur après intervention
chirurgicaux
Description de certains effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
L'anémie est très souvent observée lorsque le mifamurtide est administré en association avec des
agents chimiothérapeutiques. Dans une étude contrôlée randomisée, l'incidence de la tumeur
maligne myéloïde (leucémie myéloïde aiguë/syndrome myélodysplasique) était identique chez les
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une anorexie (21 %) a été très fréquemment rapportée dans des études de phase I et II du
mifamurtide.
Affections du système nerveux
Conformément à d'autres symptômes généralisés, les troubles du système nerveux très fréquents ont
été les céphalées (50 %) et les étourdissements (17 %). Un patient dans l'étude de phase III a subi
2 épisodes de crise convulsive de grade 4 durant le traitement de l'étude par chimiothérapie et
mifamurtide. Le deuxième épisode comprenait des crises multiples tonico-cloniques (grand mal) au
cours des jours. Le traitement par mifamurtide a été poursuivi pendant le reste de l'étude sans
récidive des crises convulsives.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Bien que la perte auditive puisse être attribuée à l'ototoxicité de la chimiothérapie, par exemple par
cisplatine, on ignore si MEPACT peut, en association avec une polychimiothérapie, aggraver la
perte auditive.
Un pourcentage plus élevé de perte auditive objective et subjective a été observé en général chez les
patients ayant reçu MEPACT en association avec une chimiothérapie (respectivement 12 % et 4 %)
dans l'étude de phase III (voir la rubrique 5.1 pour la description de l'étude) par rapport aux patients
ayant reçu une chimiothérapie seule (7 % et 1 %). Tous les patients ont reçu une dose totale de
cisplatine de 480 mg/m2 dans le cadre de leur chimiothérapie d'induction (néoadjuvante) et/ou
d'entretien (adjuvante).
Affections cardiaques et vasculaires
Une tachycardie légère à modérée (50 %), une hypertension (26 %) et une hypotension (29 %) ont
été très fréquemment observées dans des études non contrôlées portant sur le mifamurtide.Un
épisode grave de thrombose subaiguë a été rapporté dans de premières études; cependant, aucun
épisode cardiaque grave n'a été associé au mifamurtide dans une vaste étude contrôlée randomisée
(voir la rubrique 4.4).
Affections respiratoires
Des troubles respiratoires, notamment la dyspnée (21 %), la toux (18 %) et la tachypnée (13 %),
sont très fréquemment rapportés. Par ailleurs, dans une étude de phase II, 2 patients ayant un
asthme préexistant ont présenté une détresse respiratoire légère à modérée associée au traitement
par MEPACT.
Affections gastro-intestinales
Des troubles gastro-intestinaux sont fréquemment associés à l'administration du mifamurtide,
notamment la nausée (57 %) et les vomissements (44 %) chez la moitié des patients environ, la
constipation (17 %), la diarrhée (13 %) et la douleur abdominale (voir la rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Une hyperhidrose (11 %) a été très fréquemment observée chez des patients sous mifamurtide dans
des études non contrôlées.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
La douleur de faible intensité est très fréquemment observée chez les patients sous mifamurtide,
notamment la myalgie (31 %), la lombalgie (15 %), la douleur aux extrémités (12 %) et l'arthralgie
(10 %).
Investigations
Dans une étude de phase II, un patient atteint d'ostéosarcome, qui avait un taux élevé de créatinine
lors de l'inclusion, a présenté une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie qui a été
associée à l'administration de mifamurtide.
Affections du système immunitaire
Dans une étude de phase I, un cas de réaction allergique sévère a été rapporté suite à la première
perfusion de mifamurtide à la dose de 6 mg/m2. Chez ce patient, il a été observé des tremblements,
frissons, fièvre, nausées, vomissements, toux incontrôlable, essoufflement, cyanose des lèvres,
étourdissement, faiblesse, hypotension, tachycardie, hypertension et hypothermie ayant conduit à
l'interruption de l'étude. Un cas de réaction allergique de grade 4 (hypertension) nécessitant une
hospitalisation a également été rapporté lors de l'étude de phase III (voir la rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
La dose maximale tolérée était de 4 à 6 mg/m2 dans les études de phase I, avec une grande
variabilité d'effets indésirables. Les signes et symptômes associés aux doses élevées et/ou limitant
la posologie n'engagent pas le pronostic vital, et incluent la fièvre, les frissons, la fatigue, la nausée,
les vomissements, les céphalées et l'hypo- ou l'hypertension.
Un effet indésirable réversible lié au traitement d'hypotension orthostatique a été rapporté chez un
volontaire sain adulte ayant reçu une dose unique accidentelle de 6,96 mg de mifamurtide.
En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement d'appoint adéquat. Les mesures
d'appoint devraient être fondées sur les lignes directrices institutionnelles et sur les symptômes
cliniques observés. Il s'agit, par exemple, du paracétamol pour la fièvre, les frissons et les maux de
tête, et des médicaments antiémétiques (à l'exception des stéroïdes) contre la nausée et les
vomissements.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Immunostimulants, Autres immunostimulants, Code ATC:
L03AX15
Le mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine, MTP-PE) est un dérivé totalement
synthétique du muramyl dipeptide (MDP), plus petit composant immunostimulateur naturel des
parois cellulaires de Mycobacterium sp. Son action immunostimulatrice est similaire à celle du
MDP naturel. MEPACT est une formulation liposomale spécifiquement conçue pour un ciblage in
vivo vers les macrophages par perfusion intraveineuse.
Le MTP-PE est un ligand spécifique du NOD2, un récepteur qui se trouve principalement sur les
monocytes, les cellules dendritiques et les macrophages. Le MTP-PE est un activateur puissant des
monocytes et macrophages. L'activation des macrophages humains par le mifamurtide est associée à
la production de cytokines, notamment le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-),
l'interleukine-1 (IL-1), IL-6, IL-8, et IL-12 et les molécules d'adhérence, notamment l'antigène-1
associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1) et la molécule-1 d'adhésion intercellulaire (ICAM-1).
Des monocytes humains traités in-vitro ont détruit des cellules tumorales allogéniques et autologues
(y compris mélanomes, carcinomes des ovaires, du côlon et du rein), mais n'ont présenté aucune
toxicité envers les cellules normales.
L'administration in vivo de mifamurtide a entraîné l'inhibition de la croissance tumorale chez les
modèles de souris et de rats de métastases pulmonaires, cancer de la peau et du foie et fibrosarcome.
Une amélioration significative de la survie sans rechute a également été démontrée dans le
traitement de l'ostéosarcome et de l'hémangiosarcome chez le chien, avec le mifamurtide comme
thérapie adjuvante. Le mécanisme exact selon lequel l'activation par MEPACT des monocytes et
macrophages entraîne une activité antitumorale chez l'animal et l'être humain n'est pas encore connu.
Efficacité et sécurité clinique
La sécurité du mifamurtide liposomale a été évaluée chez plus de 700 patients atteints de divers
types de cancers à différents stades, ainsi que chez 21 adultes sains (voir la rubrique 4.8).
Dans une étude randomisée de phase III menée sur 678 patients (tranche d'âge de 1,4 à 30,6 ans)
souffrant d'un ostéosarcome de haut grade nouvellement diagnostiqué, l'association de mifamurtide
en tant qu'adjuvant à une chimiothérapie (à base de cisplastine ou de doxorubicine et de
méthotrexate avec ou sans ifosfamide) a entraîné une augmentation significative de la survie globale
à 6 ans et une diminution relative du risque de décès de 28 % (p = 0,0313, risque relatif = 0,72
[intervalles de confiance de 95 %: 0,53, 0,97]).
Population pédiatrique
Selon la prévalence de la maladie, des enfants et des jeunes adultes ont été étudiés dans le cadre de
l'essai pivot. Cependant, aucune analyse de sous-groupes relative à l'efficacité n'est disponible chez
les patients de moins de 18 ans et de 18 ans et plus.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le profil pharmacocinétique de mifamurtide a été étudié chez des adultes sains traités par perfusion
intraveineuse de 4 mg et chez des patients pédiatriques et adultes atteints d'ostéosarcome traités par
perfusion intraveineuse de 2 mg/m2.
Chez 21 adultes sains, le mifamurtide a été rapidement éliminé du sérum (minutes) avec une
demi-vie de 2,05 ± 0,40 heures, ce qui a entraîné une très faible concentration sérique de
mifamurtide total (liposomal et libre). L'aire sous la courbe (ASC) moyenne était de
17,0 ± 4,86 h x nM et la Cmax (concentration maximale) était de 15,7 ± 3,72 nM.
Dans une étude séparée chez 14 patients, les courbes moyennes de concentration sérique en fonction
du temps du mifamurtide total et libre calculées après la première injection de mifamurtide et après
la dernière injection, 11 ou 12 semaines plus tard, étaient presque superposables et les valeurs ASC
moyennes de mifamurtide libre après la première et la dernière infusions étaient identiques. Ces
données indiquent une absence d'accumulation de mifamurtide total ou de mifamurtide libre pendant
la période de traitement.
Six heures après l'injection de liposomes marqués contenant 1 mg de mifamurtide, une radioactivité
a été observée dans le foie, la rate, le nasopharynx, la thyroïde et, à moindre mesure, les poumons.
Les liposomes ont été phagocytés par les cellules du système réticulo-endothélial. Chez 2 des
4 patients présentant des métastases pulmonaires, la radioactivité était associée aux métastases
pulmonaires.
Le métabolisme du MTP-PE liposomal n'a pas été étudié chez l'homme.
Après injection de liposomes marqués contenant du mifamurtide, la demi-vie moyenne de la
substance marquée était biphasique, avec une phase- d'environ 15 minutes et une demi-vie
terminale d'environ 18 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 4 mg de mifamurtide suite à une perfusion
intraveineuse de 1 heure a été évalué chez des volontaires adultes ayant une insuffisance rénale
légère (n = 9) ou modérée (n = 8) et à âge, sexe et poids équivalents à ceux d'adultes sains ayant
une fonction rénale normale (n = 16). Aucun effet dû à une insuffisance rénale légère
(50 mL/min clairance de la créatinine [CLcr] 80 mL/min) ou modérée
(30 mL/min CLcr <50 mL/min) n'a été rapporté sur la clairance totale de MTP-PE, par rapport à
celle observée chez des sujets sains ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 mL/min). En
outre, les expositions systémiques (ASC de zéro à l'infini [ASCperf]) de MTP-PE libres (non
associés aux liposomes) dans des cas d'insuffisance rénale légère ou modérée ont été similaires à
celles observées chez des sujets adultes sains ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Le profil pharmacocinétique d'une dose unique de 4 mg de mifamurtide suite à une perfusion
intraveineuse de 1 heure a été évalué chez des volontaires adultes ayant une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh classe A, n = 9) ou modérée (Child-Pugh classe B, n = 8) et à âge, sexe et poids
équivalents à ceux d'adultes sains ayant une fonction hépatique normale (n = 19). Aucun effet dû à
une insuffisance hépatique légère n'a été rapporté sur l'exposition systémique (ASCperf) des
MTP-PE totaux. L'insuffisance hépatique modérée a entraîné une légère augmentation de l'ASCperf
des MTP-PE totaux, avec un rapport géométrique des moindres carrés (exprimé en %) de 119 %
(intervalle de confiance [IC] à 90 %: 94,1 % - 151 %) pour une insuffisance hépatique modérée par
rapport au groupe équivalent ayant une fonction hépatique normale.
La variabilité pharmacocinétique a été plus élevée dans le groupe ayant une insuffisance hépatique
modérée (le coefficient de variation de l'exposition systémique [ASCperf] a été de 50 %
comparativement à < 30 % dans les autres groupes de la fonction hépatique).
5.3
Données de sécurité préclinique
Chez les espèces sensibles (le lapin et le chien), la dose quotidienne de mifamurtide liposomal la
plus élevée n'entraînant aucun effet indésirable est 0,1 mg/kg, soit à 1,2 et 2 mg/m2, respectivement.
Chez l'animal, la dose de mifamurtide sans effet indésirable observé correspond approximativement
à la dose de 2 mg/m2 recommandée chez l'homme.
Des données extraites d'une étude menée durant six mois chez le chien, au cours de laquelle ont été
administrées, par voie intraveineuse, des doses quotidiennes de mifamurtide allant jusqu'à
0,5 mg/kg (10 mg/m2), indiquent une marge de sécurité pour l'exposition cumulative de 8 à 19 fois
quant à la toxicité manifeste pour la dose clinique prévue chez l'homme. Les principaux effets
toxiques associés à ces doses quotidiennes de mifamurtide élevées et cumulatives sont
essentiellement des effets pharmacologiques exacerbés: pyrexie, signes d'une réaction inflammatoire
prononcée se manifestant par une synovite, bronchopneumonie, péricardite et nécrose inflammatoire
du foie et de la moelle osseuse. Les effets suivants ont également été observés: hémorragie et
allongement des temps de coagulation, infarctus, changements morphologiques de la paroi des
petites artères, oedème et congestion du système nerveux central, effets cardiaques mineurs, et
hyponatrémie légère. Le mifamurtide n'est pas mutagène et n'a entraîné aucun effet tératogène chez
le rat et le lapin. Des effets embryotoxiques sont observés à des doses correspondant à celles de la
toxicité maternelle.
Les résultats des études de toxicité générale ne suggèrent pas d'effets nocifs sur les organes
reproducteurs masculin ou féminin. Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la fonction
reproductrice, la toxicité périnatale et le potentiel carcinogène.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC)
sel monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS)
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon de poudre non ouvert
30 mois
La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures jusqu'à 25 °C.
Du point de vue microbiologique, un usage immédiat est recommandé. Si la suspension reconstituée,
filtrée et diluée avant usage n'est pas utilisée immédiatement, les conditions et délais de conservation
du produit reconstitué ne doivent pas dépasser 6 heures à 25 °C.
Ne pas réfrigérer ni congeler la solution.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver au réfrigérateur (2 C ­ 8 C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I de 50 mL, comportant un bouchon gris en caoutchouc butyl, un opercule
en aluminium et une capsule de type flip-off en plastique, et contenant 4 mg de mifamurtide.
Chaque boîte contient 1 flacon et 1 filtre stérile, non pyrogène, à usage unique, pour MEPACT
fourni dans une plaquette thermoformée en PVC.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
MEPACT doit être reconstitué, filtré au moyen du filtre fourni, puis dilué en appliquant une
technique aseptique avant administration.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 50 mL d'une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %). Après reconstitution, chaque mL de suspension dans le flacon contient 0,08 mg
de mifamurtide. Le volume de suspension reconstituée correspondant à la dose calculée est extrait
au moyen du filtre fourni et ensuite dilué avec 50 mL supplémentaires de solution pour injection
contenant 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de sodium conformément aux instructions détaillées
figurant ci-dessous.
La suspension pour perfusion reconstituée, filtrée et diluée est une suspension liposomale opaque
homogène, de couleur blanche à blanc cassé, exempte de particules visibles, de mousse et de dépôts
lipidiques.
Instructions pour la préparation de MEPACT pour injection par voie intraveineuse
Matériel fourni dans chaque emballage:

MEPACT poudre pour solution à diluer pour perfusion (flacon).
Filtre pour MEPACT
Matériel nécessaire mais non fourni:

Une poche de 100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection
1 seringue stérile à usage unique de 60 ou 100 mL avec système luer-lock
2 aiguilles à injection stériles de calibre moyen (18)
Il est recommandé de reconstituer la suspension liposomale sous une hotte à flux laminaire, dans des
conditions d'asepsie, et de porter des gants stériles.

La poudre lyophilisée doit atteindre une température de 20 à 25 °C avant d'être reconstituée, filtrée
au moyen du filtre fourni et diluée. Cette procédure requiert environ 30 minutes.
1. Retirer la capsule du flacon et nettoyer le bouchon à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool.
2. Sortir le filtre de son emballage, et retirer la capsule du perforateur-filtre. Insérer fermement le
perforateur dans le septum du flacon jusqu'à ce qu'il soit solidement positionné. Ne pas enlever
la capsule du raccord luer du filtre à cette étape.
3. Déballer la poche de 100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
injection, l'aiguille et la seringue (non fournis).
4. Nettoyer à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool la zone où sera insérée l'aiguille sur la
poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection.
5. À l'aide de l'aiguille et de la seringue, extraire de la poche 50 mL de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection.
6. Une fois l'aiguille extraite de la seringue, fixer la seringue au filtre en ouvrant la capsule du
raccord luer du filtre (figure 1).
Figure 1
7. Injecter la solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection dans le flacon en
pressant lentement et fermement le piston de la seringue.
Le filtre et la seringue ne peuvent
pas être retirés du flacon.
8. Ne pas manipuler le flacon pendant 1 minute afin de garantir la dissolution complète de la
substance lyophilisée.
9.
Ensuite, secouer le flacon vigoureusement pendant 1 minute tout en maintenant le filtre et
la seringue attachés. Pendant cette étape, les liposomes se forment spontanément (figure 2).
Figure 2

10. Retourner le flacon, puis extraire la dose souhaitée en tirant lentement le piston de la seringue
(figure 3). Chaque mL de suspension reconstituée contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume
de suspension à extraire pour obtenir les quantités posologiques est calculé comme suit:
Volume à extraire = [12,5 x la dose calculée (mg)] mL
Pour plus de simplicité, vous pouvez consulter le tableau de correspondance suivant:
Dose
Volume
1,0 mg
12,5 mL
2,0 mg
25 mL
3,0 mg
37,5 mL
4,0 mg
50 mL
Figure 3
11. Ensuite, extraire la seringue du filtre et fixer une aiguille sur la seringue remplie de suspension.
Nettoyer le point d'injection de la poche au moyen d'un tampon imbibé d'alcool et injecter la
suspension dans la seringue dans la poche originale contenant les 50 mL de solution de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection (figure 4).
Figure 4
12. Agiter la poche délicatement pour mélanger la solution.
13. Indiquer l'identifiant du patient, l'heure et la date sur l'étiquette de la poche contenant la
suspension liposomale reconstituée, filtrée et diluée.
14. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante
(approximativement entre 20 et 25 °C).
15. Du point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. Dans le cas
contraire, les conditions et délais de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité
16. Compte tenu de la nature liposomale du produit, l'utilisation d'un kit de perfusion avec un
filtre en ligne pendant l'administration n'est pas recommandée.
17. La suspension liposomale est injectée par voie intraveineuse pendant environ 1 heure.
Pas d'exigences d'élimination particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/502/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 6 Mars 2009
Date de dernier renouvellement: 20 février 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) DU (DES) PRINCIPE(S) ACTIF(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Strae 25
A-4020 Linz
Autriche
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission de rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance or minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MEPACT 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
mifamurtide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 4 mg de mifamurtide. Après reconstitution, chaque mL de suspension dans le
flacon contient 0,08 mg de mifamurtide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: Palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC),
sel monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Emballage contenant 1 flacon de poudre, 1 filtre stérile
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour administration intraveineuse après reconstitution, filtrage au moyen du filtre fourni et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT
ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
France
12.
NUMÉRO(S) DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/502/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MEPACT 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
mifamurtide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 4 mg de mifamurtide Après reconstitution, chaque mL de suspension dans le
flacon contient 0,08 mg de mifamurtide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: Palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC),
sel monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS)
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
4 mg de mifamurtide
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour administration intraveineuse après reconstitution, filtrage au moyen du filtre fourni et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRES MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda France SAS
112 avenue Kléber
75116 Paris
France
12.
NUMÉRO(S) DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/502/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MEPACT 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
mifamurtide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que MEPACT et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MEPACT
3.
Comment prendre MEPACT
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver MEPACT
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que MEPACT et dans quel cas est-il utilisé
MEPACT contient le principe actif mifamurtide, similaire à un composant de la paroi cellulaire de
certaines bactéries. Il stimule votre système immunitaire afin d'aider votre organisme à détruire les
cellules cancéreuses.
MEPACT est utilisé pour traiter l'ostéosarcome (cancer des os) chez les enfants, les adolescents et
les jeunes adultes (entre 2 et 30 ans). Il est administré après une intervention chirurgicale pour
éliminer la tumeur et en association avec une chimiothérapie pour supprimer les cellules
cancéreuses restantes afin de réduire le risque de rechute du cancer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre MEPACT
N'utilisez jamais MEPACT:
-
si vous êtes allergique au mifamurtide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous prenez des médicaments contenant de la ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de la
calcineurine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) administrés à forte dose (voir
«Prise d'autres médicaments», ci-dessous)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre MEPACT:
-
si vous présentez ou avez présenté certains problèmes affectant le coeur ou les vaisseaux
sanguins, tels que les caillots sanguins (thrombose), saignement (hémorragie) ou
inflammation des veines (vasculite), MEPACT vous sera administré sous étroite surveillance.
Si vos symptômes persistent ou s'aggravent, vous devez en informer votre médecin; le
traitement par MEPACT devra peut-être être reprogrammé ou interrompu.
- si vous avez déjà eu de l'asthme ou d'autres troubles respiratoires. Avant d'utiliser MEPACT,
demandez à votre médecin si vous devez prendre des médicaments pour l'asthme pendant le
traitement par MEPACT.
- si vous avez déjà eu une maladie inflammatoire ou auto-immune ou avez été traité par
corticoïdes ou d'autres médicaments susceptibles d'affecter votre système immunitaire.
si vous développez des réactions allergiques à des médicaments telles qu'une éruption cutanée,
des difficultés respiratoires et une tension artérielle élevée. Si vous constatez une aggravation
des symptômes, contactez votre médecin. Ils ont pu être provoqués par MEPACT.
- si vous avez des problèmes d'estomac tels que nausée, vomissements et perte d'appétit. Si vos
problèmes s'aggravent, contactez votre médecin car ils ont pu être provoqués par MEPACT
lorsqu'il est utilisé avec une chimiothérapie.
- si vous avez des frissons ou des tremblements, ou si vous vous sentez chaud. Vous devez
prendre votre température car vous pourriez avoir de la fièvre. Une fièvre avec une faible
numération de globules blancs (neutropénie) peut être un signe d'infection grave.
Des informations détaillées sur les avertissements et les précautions liés aux effets indésirables qui
pourraient survenir pendant que vous prenez le médicament sont présentées dans la rubrique 4.
Enfants
Il n'est pas recommandé de donner ce médicament à des enfants de moins de 2 ans, car on ne sait
pas si ce médicament est sûr et efficace dans cette tranche d'âge.
Autres médicaments et MEPACT
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des
médicaments obtenus sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. Il est particulièrement important
d'avertir votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'une des substances actives
suivantes:
- ciclosporine, tacrolimus, en traitement après une transplantation pour éviter tout rejet des
organes transplantés, ou tout autre traitement immunosuppresseur utilisé, par ex. pour traiter
un psoriasis (maladie de la peau);
- anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels qu'acide acétylsalicylique, ibuprofène ou
diclofénac, utilisés pour le traitement des maux de tête, de la fièvre ou de la douleur. Vous ne
pouvez pas prendre MEPACT en association avec de fortes doses d'AINS.
- corticostéroïdes utilisés dans le traitement des inflammations, des allergies ou de l'asthme.
Une utilisation régulière de corticostéroïdes doit être évitée quand vous prenez MEPACT car
cela peut affecter la façon dont le médicament agit.
Il est recommandé d'espacer les moments d'administration de MEPACT et de la doxorubicine ou
d'autres médicaments s'ils sont utilisés dans un même protocole chimiothérapeutique.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez d'avoir un
bébé, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
MEPACT n'a pas été évalué chez la femme enceinte. Par conséquent, MEPACT ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de contraception
efficace. Utilisez une contraception efficace en cas de traitement avec MEPACT.
On ignore si MEPACT est excrété dans le lait maternel. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains effets indésirables très fréquents ou fréquents associés au traitement par MEPACT (tels
que les étourdissements, les vertiges, la fatigue et le flou visuel) peuvent avoir un effet sur l'aptitude
à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
MEPACT contient du sodium.
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par flacon et est donc essentiellement
« sans sodium ».
Comment prendre MEPACT
Posologie et durée du traitement
MEPACT ne sera administré que sous la surveillance d'un médecin spécialiste. Veillez à toujours
utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de
votre médecin en cas de doute.
La dose recommandée de MEPACT est de 2 mg de mifamurtide/m2 de surface corporelle. Il doit
être administré deux fois par semaine (au moins à trois jours d'intervalle) pendant les 12 premières
semaines, puis une fois par semaine, pendant 24 semaines supplémentaires.
Le schéma de vos traitements avec MEPACT peut être ajusté afin d'être adapté au schéma de votre
chimiothérapie. Il n'est pas nécessaire d'interrompre votre schéma de traitement avec MEPACT si
votre chimiothérapie est retardée; il est recommandé de poursuivre votre traitement de 36 semaines
(9 mois) avec MEPACT sans interruption.
Comment MEPACT est-il administré
La poudre lyophilisée doit être reconstituée en une suspension liquide, filtrée au moyen du filtre
fourni, puis diluée avant toute administration. MEPACT est ensuite injecté par perfusion
directement dans votre veine (administration intraveineuse) pendant environ 1 heure. Cette
procédure est réalisée par votre médecin ou une infirmière, qui contrôlera également votre état de
santé pendant toute la durée de l'administration. Vous ne devez pas être hospitalisé pour recevoir
MEPACT. Le médicament peut également être administré chez des patients en consultation externe.
Si vous avez pris plus de MEPACT que vous n'auriez dû
Vous pouvez présenter des effets indésirables plus sévères, notamment de la fièvre, des frissons, de
la fatigue, des nausées, des vomissements, des maux de tête et une tension artérielle élevée ou basse.
En cas de surdosage, veuillez contacter votre médecin ou l'hôpital le plus proche.
Si vous arrêtez de prendre MEPACT
Vous ne devez pas arrêter le traitement par MEPACT avant d'avoir complètement fini votre
traitement sans en avoir préalablement parlé à votre médecin. Si vous avez d'autres questions
concernant l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, MEPACT peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La majorité des patients présentent des frissons, de la fièvre et de la fatigue, en particulier lors de la
première administration de MEPACT. Ces effets sont typiquement d'intensité légère à modérée et
peuvent généralement être traitées par votre docteur, par ex. à l'aide de paracétamol pour la fièvre.
Le traitement par MEPACT peut souvent entraîner des problèmes d'estomac, tels que des nausées,
des vomissements et une perte d'appétit, quand il est utilisé avec la chimiothérapie.
Contactez votre médecin
immédiatement:
-
si vous avez de la fièvre ou des frissons plus de 8 heures après l'administration de MEPACT,
car cela peut être un signe d'infection, ou
- si vous présentez une éruption cutanée ou un quelconque problème respiratoire (respiration
sifflante), ou
- si vous ressentez des problèmes d'estomac.
fièvre, tremblements, frissons, faiblesse, fatigue ou inconfort généralisé
- nausée et/ou vomissements, diarrhée ou constipation
- maux de tête ou étourdissements
- battements du coeur rapides
- tension artérielle élevée ou basse
- perte d'appétit
- sudation
- douleur, y compris la douleur généralisée, douleur musculaire et/ou articulaire et douleur dans
le dos, le thorax, l'abdomen, le bras ou la jambe
- toux, difficultés respiratoires ou respiration rapide
- température corporelle basse
- faible quantité de globules rouges
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10):
-
coloration bleutée des tissus, par exemple de la peau ou des gencives, causée par un
manque d'oxygène
- augmentation perceptible de la fréquence ou de l'intensité des battements du coeur
- tuméfaction au niveau des bras ou des jambes, ou autre tuméfaction
- gêne thoracique
- problèmes d'estomac, perte d'appétit ou perte de poids
- rougeur au point d'injection ou d'insertion du cathéter, tuméfaction, infection ou autre
réaction localisée
- éruption cutanée ou rougeur, inflammation de la peau, démangeaisons, sécheresse cutanée,
pâleur ou rougeur transitoire
- inflammation de la peau, des tendons, des muscles ou de tissus similaires soutenant la
structure de l'organisme
- inflammation d'une veine
- douleur gastriques ou de la paroi thoracique; ballonnements ou douleurs abdominales;
indigestion ou douleur au niveau du foie
- autre douleur, notamment du cou ou de l'épaule, au niveau de l'aine, des os et maux de
gorge; douleur après une opération
- spasmes ou raideur musculaire(s)
- sensibilité au froid
- sensation de fatigue, somnolence
- sensation de brûlure, de picotements/fourmillements, sensation de sensibilité diminuée ou
impression de sensation sans stimulus
- mouvements convulsifs involontaires
- déshydratation
- faible concentration de potassium dans le sang
- inflammation des muqueuses
- congestion ou inflammation du nez, de la gorge ou des sinus
- infections des voies respiratoires supérieures (telles que le rhume) ou des voies urinaires
(par ex., infection de la vessie)
- infection généralisée
- infection à Herpes simplex (virus)
- toux productive, respiration sifflante ou essoufflement à l'effort ou exacerbé
- crachement de sang ou saignements du nez
- présence de fluide dans les cavités pulmonaires
- présence de sang dans l'urine, miction difficile ou douloureuse, ou miction fréquente
- troubles du sommeil, dépression, anxiété ou confusion
- étourdissements
- bourdonnement
- vision floue
perte auditive
- menstruation difficile, douloureuse
- perte de l'ouïe
- faible nombre de globules blancs avec ou sans fièvre, faible nombre de plaquettes
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
accumulation anormale de liquide autour du coeur (épanchement péricardique)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver MEPACT
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et la
boîte après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Flacon non ouvert
Conserver au réfrigérateur (2 C ­ 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Suspension reconstituée
Le produit reconstitué dans une solution pour injection contenant 9 mg/mL (0,9 %) de chlorure de
sodium doit être conservé à température ambiante (environ 20 °C ­ 25 °C) et utilisé dans les
6 heures.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient MEPACT
-
La substance active est le mifamurtide. Chaque flacon contient 4 mg de mifamurtide. Après
reconstitution, chaque mL de suspension contient 0,08 mg de mifamurtide.
- Les autres composants sont 1-Palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC) et sel
monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS). Voir la rubrique 2
« MEPACT contient du sodium ».
Qu'est-ce que MEPACT et contenu de l'emballage extérieur
MEPACT est une poudre ou agglomérat homogène de couleur blanche à blanc cassé pour solution à
diluer pour perfusion.
MEPACT est fourni dans une boîte qui contient
un flacon de 50 mL, comportant un bouchon gris butyl, un opercule en aluminium et une
capsule de type flip-off en plastique;
un filtre stérile pour MEPACT fourni dans une plaquette thermoformée.
Fabricant:
Takeda Austria GmbH
St. Peter-Strae 25
A-4020 Linz
Autriche
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italie
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
---
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Instructions pour la préparation de MEPACT pour injection par voie intraveineuse
Matériel fourni dans chaque emballage -

1 flacon de MEPACT (mifamurtide)
1 filtre pour MEPACT
Matériel nécessaire mais non fourni -

Une poche de 100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection
1 seringue stérile à usage unique de 60 ou 100 mL avec système luer-lock
2 aiguilles à injection stériles de calibre moyen (18)
Il est recommandé de reconstituer la suspension liposomale sous une hotte à flux laminaire, dans des
conditions d'asepsie, et de porter des gants stériles.
La poudre lyophilisée doit atteindre une température de 20 à 25 °C avant d'être reconstituée, filtrée
au moyen du filtre fourni et diluée. Cette procédure requiert environ 30 minutes.
1. Retirer la capsule du flacon et nettoyer le bouchon à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool.
2. Sortir le filtre de son emballage, et retirer la capsule du perforateur-filtre. Insérer fermement le
perforateur dans le septum du flacon jusqu'à ce qu'il soit solidement positionné. Ne pas enlever
la capsule du raccord luer du filtre à cette étape.
3. Déballer la poche de 100 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
injection, l'aiguille et la seringue (non fournis).
4. Nettoyer à l'aide d'une compresse imbibée d'alcool la zone où sera insérée l'aiguille sur la
poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection.

5. À l'aide de l'aiguille et de la seringue, extraire de la poche 50 mL de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection.
6. Une fois l'aiguille extraite de la seringue, fixer la seringue au filtre en ouvrant la capsule du
raccord luer du filtre (figure 1).
Figure 1
7. Injecter la solution de chlorure de sodium à 9 mg/mLl (0,9 %) pour injection dans le flacon en
pressant lentement et fermement le piston de la seringue.
Le filtre et la seringue ne peuvent
pas être retirés du flacon.
8. Ne pas manipuler le flacon pendant 1 minute afin de garantir la dissolution complète de la
substance lyophilisée.
9.
Ensuite, secouer le flacon vigoureusement pendant 1 minute tout en maintenant le filtre et
la seringue attachés. Pendant cette étape, les liposomes se forment spontanément (figure 2).
Figure 2
10. Retourner le flacon, puis extraire la dose souhaitée en tirant lentement le piston de la seringue
(figure 3). Chaque mL de suspension reconstituée contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume
de suspension à extraire pour obtenir les quantités posologiques est calculé comme suit:
Volume à extraire = [12,5 x la dose calculée (mg)] mLl
Pour plus de simplicité, vous pouvez consulter le tableau de correspondance suivant:

Dose
Volume
1,0 mg
12,5 mL
2,0 mg
25 mL
3,0 mg
37,5 mL
4,0 mg
50 mL
Figure 3
11. Ensuite, extraire la seringue du filtre et fixer une aiguille sur la seringue remplie de suspension.
Nettoyer le point d'injection de la poche au moyen d'un tampon imbibé d'alcool et injecter la
suspension dans la seringue dans la poche originale contenant les 50 mL de solution de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour injection (figure 4).
Figure 4
12. Agiter la poche délicatement pour mélanger la solution.
13. Indiquer l'identifiant du patient, l'heure et la date sur l'étiquette de la poche contenant la
suspension liposomale reconstituée, filtrée et diluée.
14. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante
(approximativement entre 20 et 25 °C).
15. Du point de vue microbiologique, un usage immédiat est recommandé. Dans le cas contraire, les
conditions et délais de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur
et le produit ne doit pas être conservé pendant plus de 6 heures à température ambiante.
Pas d'exigences d'élimination particulières.