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Mekinist 2 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 0,5 mg de

trametinib.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 2 mg de

trametinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune, oblong, biconvexe, d’environ 5,0 x 9,0 mm, gravé avec le logo du

laboratoire sur une face et ‘TT’ sur l’autre face.

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, d’environ 7,6 mm de diamètre, gravé avec le logo du

laboratoire sur une face et ‘LL’ sur l’autre face.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Mélanome

Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des

patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF

V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le trametinib en monothérapie n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients dont la maladie a

progressé au cours d’un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 5.1).

Traitement adjuvant du mélanome

Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients

adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection

complète.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des patients adultes atteints

d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d’une mutation BRAF V600.

4.2

Posologie et mode d’administration

Le traitement par trametinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation

des traitements anticancéreux.

Avant de prendre trametinib, les patients doivent avoir la confirmation, par un test validé, qu’ils sont

atteints d’une tumeur avec mutation BRAF V600.

Posologie

La dose recommandée de trametinib, utilisée en monothérapie ou en association au dabrafenib, est de

2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, quand il est utilisé en association au

trametinib, est de 150 mg deux fois par jour.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une

toxicité inacceptable (voir Tableau 2). En situation adjuvante, les patients devront être traités pendant

une période de 12 mois à moins qu’une récidive de la maladie ou qu’une toxicité inacceptable ne

survienne.

Omission d’une dose

Si une dose de trametinib est oubliée, elle ne doit pas être prise s’il reste moins de 12 heures avant la

prise suivante.

Si une dose de dabrafenib est omise, lorsque trametinib est donné en association au dabrafenib, la dose

de dabrafenib ne doit pas être prise s’il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

Adaptations posologiques

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, un arrêt du traitement,

ou une interruption temporaire du traitement (voir Tableaux 1 et 2).

Il n’est pas recommandé d’effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d’un carcinome

épidermoïde cutané (CEC) ou d’un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus

d’informations).

Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses

Paliers de dose

Posologie de trametinib

Utilisé en monothérapie ou en

association au dabrafenib

2 mg 1 fois par jour

1,5 mg 1 fois par jour

1 mg 1 fois par jour

Posologie de dabrafenib*

Uniquement lorsqu’il est utilisé en

association au trametinib

150 mg 2 fois par jour

100 mg 2 fois par jour

75 mg 2 fois par jour

Dose initiale

ère

réduction de dose

nde

réduction de dose

ème

réduction de dose

1 mg 1 fois par jour

50 mg 2 fois par jour

(seulement pour

l’association)

L’adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, qu’il soit utilisé en

monothérapie ou en association au dabrafenib, n’est pas recommandée. L’adaptation de posologie de

dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, lorsqu’il est utilisé en association au trametinib, n’est

pas recommandée.

*Pour les instructions sur la posologie du traitement par dabrafenib en monothérapie, veuillez-vous référer au

RCP de dabrafenib, Posologie et méthode d’administration.

Tableau 2 Schéma d’adaptation posologique en fonction du grade de tout effet indésirable

(excepté la pyrexie)

Grade (CTC-AE)*

Grade 1 ou Grade 2

(Tolérable)

Grade 2 (Intolérable) ou

Grade 3

Grade 4

Recommandations de modifications de posologie de trametinib

Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib

Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.

Interruption du traitement jusqu’au retour à la normale ou à une toxicité

de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier

Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu’au retour à la normale

ou Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier

*L’intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les

évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0).

Lorsque les effets indésirables d’un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut

être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de

trametinib ne doit pas excéder 2 mg une fois par jour.

Pyrexie

Si la température corporelle du patient est ≥ 38

C, le traitement doit être interrompu (le trametinib en

monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib). En cas de récurrence, le traitement

peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels

que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale

doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Des signes et symptômes

d’infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux

pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le trametinib, ou le trametinib en association avec le dabrafenib,

sont à reprendre si le patient n’a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même

dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d’autres

symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l’utilisation de trametinib en association au

dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou

arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des

deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l’uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS

mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d’éjection du

ventricule gauche (FEVG), l’occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l’épithélium

pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités

principalement liées au trametinib).

Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s’applique

uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables

Uvéite

Aucune adaptation de la posologie n’est requise en cas d’uvéite tant que des traitements locaux

efficaces peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas aux traitements

oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’inflammation oculaire et

dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d’un palier. Aucune adaptation de la posologie de

trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4).

Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées

Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez

les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation

posologique de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib.

Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche

Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue

> 10 % et asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale

et avec une valeur de la fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de

l’établissement (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est requise lorsque

trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d’éjection ventriculaire gauche se

rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d’un palier et sous

surveillance clinique étroite (voir rubrique 4.4).

Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une

dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la

fraction d’éjection ventriculaire gauche qui ne s’est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir

rubrique 4.4).

Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine

Si les patients signalent l’apparition d’un trouble de la vision, comme une diminution de la vision

centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une

évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu’il soit pris

en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la

veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib

n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de

l’épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement,

suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 Recommandations d’adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de

la rétine

Décollement de la rétine Grade 1

Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de

la rétine jusqu’à résolution du décollement. Si le

décollement de la rétine s’aggrave, suivre les instructions

ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib

jusqu’à 3 semaines.

Suspendre le traitement par trametinib jusqu’à 3 semaines.

Reprendre le traitement par trametinib à une posologie

plus faible (réduction de 0,5 mg) ou arrêter le traitement

par trametinib chez les patients prenant du trametinib

1 mg une fois par jour.

Arrêt définitif du traitement par trametinib.

Décollement de la rétine Grade 2-3

revenant à la normale ou Grade 1 en

3 semaines

Décollement de la rétine Grade 2-3 sans

retour à la normale ou Grade 1 en

3 semaines

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire

interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes

ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une

dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des

résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez

les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au

traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en

association au dabrafenib en cas d’atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère

à modérée (voir rubrique 5.2). L’absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant

une insuffisance rénale sévère ne permet pas d’établir de recommandations d’adaptation de posologie.

Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être

utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère. Les données disponibles issues d’une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact

limité de l’insuffisance hépatique modérée à sévère sur l’exposition au trametinib (voir rubrique 5.2).

Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être

utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients non-caucasiens

La sécurité et l’efficacité du trametinib n’ont pas été établies chez les patients non-caucasiens. Aucune

donnée n’est disponible.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des

ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les

patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du trametinib chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n’ont

pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis

en évidence des effets indésirables du trametinib qui n’ont pas été observés chez les animaux adultes

(voir rubrique 5.3).

Mode d’administration

Trametinib doit être avalé avec un grand verre d’eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni

écrasés et doivent être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour.

Lorsque trametinib et dabrafenib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être

prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib.

Si le patient vomit après avoir pris son traitement par trametinib, le patient ne doit pas reprendre sa

dose mais attendre la prochaine prise prévue.

Pour les informations concernant la méthode d’administration de dabrafenib pris en association au

trametinib, veuillez-vous référez au RCP de dabrafenib.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, le RCP de dabrafenib doit être

consulté avant l’initiation du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib pour plus

d’informations sur les mises en gardes et précautions d’emploi du dabrafenib.

Détection du BRAF V600

L’efficacité et la sécurité du trametinib n’ont pas été établies chez les patients atteints d’un mélanome

non porteur d’une mutation BRAF V600.

Trametinib en monothérapie comparé à un inhibiteur de BRAF

Le trametinib en monothérapie n’a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique

chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation

BRAF V600. D’après des comparaisons indirectes entre études, les données de survie globale et de

survie sans progression semblent indiquer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs

de BRAF ; toutefois, chez les patients traités par trametinib, des taux de réponse globale inférieurs ont

été rapportés par rapport aux patients traités par des inhibiteurs de BRAF.

Trametinib en association au dabrafenib chez les patients atteints de mélanome ayant progressé sous

un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l’association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous

un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l’efficacité de

l’association est moindre chez ces patients (voir rubrique 5.1). D’autres options doivent donc être

envisagées avant d’initier le traitement par l’association chez les patients préalablement traités par un

inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n’a

pas été établie.

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est

utilisé en association au dabrafenib.

Tumeurs cutanées

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez les patients traités par

trametinib en association au dabrafenib. Les cas de carcinome épidermoïde peuvent être pris en charge

par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez-vous référer

au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Nouveau mélanome primitif

De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés chez les patients recevant trametinib en

association au dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par

une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez-vous référer au

RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Tumeurs malignes non cutanées

Sur la base de son mécanisme d’action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non

cutanées en présence de mutations RAS. Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib

veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Lorsqu’il est pris en association au

dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n’est nécessaire pour des cancers ayant une

mutation RAS.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques, incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies

d’issue fatale, sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association

au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant

un taux de plaquettes bas (<75 000) n’a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus

des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de

médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités

en fonction du tableau clinique.

Réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib, en

monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, le délai

médian de survenue d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque, ou d’une

diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois.

Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction

ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV

selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois,

une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont

été exclus des essais cliniques ; la sécurité d’emploi dans cette population n’est donc pas connue. Chez

tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l’instauration du traitement, un mois après

l’instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique 4.2

pour les informations concernant les adaptations posologiques).

Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements

aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une

récupération complète a été observée à l’arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant

à la possibilité de survenue d’une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois

ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec trametinib en monothérapie et en

association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). L’incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées

avec le traitement en association (voir le RCP de dabrafenib rubrique 4.4). Chez les patients recevant

trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une

déshydratation, et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale

aiguë.

Le traitement (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib) doit

être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38°C (voir rubrique 5.1). En cas de

récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un

traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de

corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent

insuffisants. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou

symptôme évocateur d’infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la

fièvre est associée à d’autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarrée à une

dose réduite une fois l’épisode fébrile résolu et si l’état clinique du patient le permet (voir

rubrique 4.2).

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées au trametinib, en monothérapie et en association au

dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle

(voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée

pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de

l’hypertension artérielle, si nécessaire.

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie

Dans un essai de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont

développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité une

hospitalisation. Le délai médian de survenue d’une atteinte pulmonaire interstitielle ou d’une

pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513

< 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l’association de trametinib et

dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d’atteinte pulmonaire

interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes

pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée,

une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des

investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un

diagnostic avéré d’atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir

rubrique 4.2). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut

être poursuivi à la même dose.

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium

pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par

trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Des symptômes tels qu’une vision floue,

une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés dans les essais cliniques

réalisés avec le trametinib (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, des cas d’uvéite et

d’iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients traités par trametinib en association au

dabrafenib.

Le trametinib n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d’occlusion de la veine

rétinienne. La sécurité d’emploi du trametinib n’a pas été établie chez des patients ayant des facteurs

prédisposant à l’occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une

hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des

antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou hypercoagulabilité.

Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu’une diminution de la vision centrale, une

vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis

rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les

recommandations d’adaptation de posologie du Tableau 3 doivent être suivies (voir rubrique 4.2) ; si

une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib rubrique 4.4. Chez les

patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par

trametinib doit être arrêté définitivement. En cas de survenue d’une occlusion de la veine rétinienne ou

d’un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est nécessaire lorsqu’il

est pris en association au trametinib. En cas de survenue d’une uvéite, aucune adaptation posologique

de trametinib n’est nécessaire lorsqu’il est administré en association au dabrafenib.

Eruption cutanée

Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60 % des patients au cours des études avec

trametinib en monothérapie et chez environ 24 % des patients quand le trametinib est utilisé en

association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1

ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du traitement.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en monothérapie

ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre

leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une

interruption ou l’arrêt définitif du traitement par trametinib ou de l’association trametinib et

dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique

appropriée et une prise en charge adaptée.

Insuffisance rénale

Au cours des essais cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par

l’association trametinib et dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Pancréatite

Au cours des essais cliniques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par

trametinib en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4).

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib

en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la

fonction hépatique des patients traités par trametinib, en monothérapie ou en association au

dabrafenib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique

peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d’élimination du

trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Thrombose veineuse profonde (TVP)/ Embolie pulmonaire (EP)

Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque trametinib est

administré en monothérapie ou en association au dabrafenib. Si les patients développent des

symptômes d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu’un essoufflement, une

douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un

médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas

d’embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés graves

Des cas d’effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction

d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug

Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être

fatals, ont été rapportés lors de traitement par l’association dabrafenib/trametinib. Avant d’initier le

traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être

étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d’une réaction cutanée grave

apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.

Affections gastro-intestinales

Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des

patients prenant du trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le

traitement par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib doit être administré avec

précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale,

notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise

concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale.

Sarcoïdose

Des cas de sarcoïdoses ont été signalés chez des patients traités par trametinib en association avec le

dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques.

Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de

diagnostic de sarcoïdose, il convient d’envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas

interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur le trametinib

Le trametinib étant principalement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes

hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), ses caractéristiques pharmacocinétiques sont peu

susceptibles d’être modifiées par d’autres agents via des interactions métaboliques (voir rubrique 5.2).

Des interactions entre médicaments médiées par ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et

pourraient avoir un impact sur l’exposition au trametinib.

Trametinib est un substrat du transporteur d’efflux P-gp

in vitro.

Comme il ne peut être exclu qu’une

forte inhibition de la P-gp hépatique puisse résulter en une augmentation de l’exposition au trametinib,

une attention particulière est recommandée lorsque trametinib est administré en association à d’autres

médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine,

ritonavir, quinidine, itraconazole).

Effets du trametinib sur d’autres médicaments

Sur la base des données

in vitro

in vivo,

le trametinib est peu susceptible de modifier

significativement les caractéristiques pharmacocinétiques d’autres médicaments via les enzymes ou les

transporteurs du CYP (voir rubrique 5.2). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des

substrats du BCRP (par exemple : pitavastatine) au niveau intestinal, qui peut toutefois être minimisée

par une répartition appropriée des prises (respect d’un intervalle de 2 heures) de ces médicaments et du

trametinib.

Sur la base de données cliniques, aucune perte d’efficacité des contraceptifs hormonaux n’est attendue

lorsqu’ils sont administrés concomitamment au trametinib en monothérapie (voir rubrique 5.2).

Association au dabrafenib

Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib, veuillez consulter les rubriques 4.4 et 4.5

du RCP de dabrafenib concernant les interactions.

Effet de l’alimentation sur le trametinib

Les patients doivent prendre le trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, au moins

une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l’effet de la nourriture sur l’absorption du

trametinib (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l’importance d’utiliser une méthode de

contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant

l’arrêt du traitement.

L’utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l’efficacité de la contraception

hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu’une méthode de type barrière, doit être

utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de

dabrafenib pour plus d’informations.

Grossesse

Le trametinib n’a pas fait l’objet d’études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études

effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trametinib

ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si

une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque

potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du trametinib dans le lait maternel n’est pas connu. Dans la mesure où de nombreux

médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Le

trametinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d’interrompre soit

l’allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l’allaitement

pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain avec le trametinib en monothérapie ou en

association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée mais des

effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique 5.3).

Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l’homme comme chez la femme.

Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib

Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients

de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque

potentiel d’altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d’informations,

veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trametinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. L’état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris

en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au

discernement, à des aptitudes motrices et cognitives. Les patients devront être informés du risque

potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces

activités.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du trametinib en monothérapie a été étudié chez 329 patients présentant un

mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600 et ayant reçu du trametinib

2 mg, une fois par jour dans les études MEK114267, MEK113583, et MEK111054. Parmi ces

patients, 211 ont été traités par trametinib pour un mélanome avec mutation BRAF V600 dans l’étude

de Phase III MEK114267 (METRIC), randomisée, ouverte en monothérapie (voir rubrique 5.1). Les

effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20%) pour le trametinib ont été : éruption cutanée,

diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées et dermatite acnéiforme.

Le profil de sécurité du trametinib en association au dabrafenib a été évalué chez 1 076 patients dans

la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et

présentant un mélanome non résécable ou métastatique, un mélanome de stade III avec une mutation

BRAF V600 après résection complète (traitement adjuvant) ou un CBNPC avancé, ayant reçu du

trametinib 2 mg, une fois par jour et du dabrafenib 150 mg, deux fois par jour. Parmi ces patients,

559 ont été traités par l’association pour un mélanome avec une mutation BRAF V600 dans deux

études randomisées de phase III, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v), 435 ont été

traités par l’association en situation adjuvante pour un mélanome de stade III avec une mutation

BRAF V600 après résection complète dans l’étude randomisée de Phase III BRF115532

(COMBI-AD) et 82 ont été traités par l’association pour un CBNPC avec une mutation BRAF V600

dans une étude de phase II BRF113928 non randomisée, à cohortes multiples (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) pour le trametinib en association au

dabrafenib ont été : pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalée, diarrhée, vomissement, arthralgie et

éruption cutanée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare

> 1/10 000 à < 1/1000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les essais

cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un

ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour

l’analyse de sécurité traitée par le trametinib en monothérapie (n=329)

Classe de systèmes d’organes

(MedDRA)

Infections et infestations

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Affections du système

immunitaire

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Fréquence (tout grade)

Effets indésirables

Folliculite

Périonyxis

Cellulite

Eruption pustuleuse

Anémie

Hypersensibilité

Déshydratation

Vision floue

Œdème périorbitaire

Perte de l’acuité visuelle

Choriorétinopathie

Œdème papillaire

Décollement de la rétine

Occlusion veineuse rétinienne

Dysfonction ventriculaire

gauche

Diminution de la FEVG

Bradycardie

Insuffisance cardiaque

Hypertension

Hémorragie

Lymphœdème

Toux

Dyspnée

Pneumopathie interstitielle

Atteinte pulmonaire

interstitielle

Fréquent

Affections oculaires

Peu fréquent

Affections cardiaques

Fréquent

Peu fréquent

Affections vasculaires

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquent

Diarrhée

Nausées

Vomissements

Constipation

Douleur abdominale

Sécheresse buccale

Stomatite

Perforation gastro-intestinale

Colite

Eruption cutanée

Dermatite acnéiforme

Sécheresse cutanée

Prurit

Alopécie

Erythème

Syndrome d’érythrodysesthésie

palmo-plantaire

Lésions cutanées

Gerçures cutanées

Rhabdomyolyse

Fatigue

Œdème périphérique

Pyrexie

Œdème facial

Inflammation des muqueuses

Asthénie

Augmentation des ASAT

Augmentation des ALAT

Augmentation de la

phosphatase alcaline sérique

Augmentation de la créatine

phosphokinase sérique (CPK)

Affections

musculo-squelettiques et

systémiques

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Peu fréquent

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Investigations

Fréquent

Peut être accompagnée de symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases

du foie et troubles visuels

Evènements incluant notamment : épistaxis, hématochézie, saignement des gencives, hématurie et

hémorragie rectale, hémorroïdale, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-partum.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour

l’analyse de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib dans les

études MEK115306, MEK116513

, BRF113928 et BRF115532 (n=1 076)

Classe de systèmes d’organes

(MedDRA)

Fréquence (tout grade)

Très fréquent

Infections et infestations

Effets indésirables

Rhinopharyngite

Infection urinaire

Cellulite

Folliculite

Paronychie

Eruption pustuleuse

Carcinome épidermoïde cutané

Papillome

Kératose séborrhéique

Nouveau mélanome primitif

Acrochordon (excroissance bénigne

cutanée)

Neutropénie

Anémie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Hypersensibilité

Sarcoïdose

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Hyponatrémie

Hypophosphatémie

Hyperglycémie

Céphalée

Sensations vertigineuses

Vision floue

Trouble de l’acuité visuelle

Uvéite

Choriorétinopathie

Décollement de la rétine

Œdème périorbitaire

Fraction d’éjection diminuée

Bradycardie

Myocardite

Hypertension

Hémorragie

Hypotension

Lymphœdème

Toux

Dyspnée

Pneumopathie interstitielle

Fréquent

Tumeurs bénignes, malignes

et non précisées (incluant les

kystes et polypes)

Fréquent

Peu fréquent

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Affections du système

immunitaire

Troubles du métabolisme et

de la nutrition

Affections du système

nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Affections oculaires

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Très fréquent

Affections vasculaires

Fréquent

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Affections cardiaques

Très fréquent

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très fréquent

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Fréquent

Fréquence indéterminée

Affections

musculo-squelettiques et

systémiques

Affections du rein et des

voies urinaires

Très fréquent

Peu fréquent

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Très fréquent

Fréquent

Douleur abdominale

Constipation

Diarrhée

Nausée

Vomissement

Sécheresse buccale

Stomatite

Pancréatite

Colite

Perforation gastro-intestinale

Sécheresse cutanée

Prurit

Eruption cutanée

Erythème

Dermatite acnéiforme

Kératose actinique

Sueur nocturne

Hyperkératose

Alopécie

Syndrome d’érythrodysesthésie

palmo-plantaire

Lésion cutanée

Hyperhidrose

Panniculite

Gerçures

Photosensibilité

Syndrome de Stevens-Johnson

Hypersensibilité médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes

systémiques (DRESS)

Dermatite exfoliative généralisée

Arthralgie

Myalgie

Douleur des extrémités

Spasmes musculaires

Insuffisance rénale

Néphrite

Fatigue

Frissons

Asthénie

Œdème périphérique

Pyrexie

Syndrome pseudo-grippal

Inflammation des muqueuses

Œdème du visage

Très fréquent

Investigations

Fréquent

Augmentation des ALAT

Augmentation des ASAT

Augmentation des phosphatases

alcalines sanguines

Augmentation des gamma-GT

Augmentation de la créatine

phosphokinase sérique (CPK)

Le profil de tolérance issu de l’étude MEK116513 a généralement été similaire à celui issu de l’étude

MEK115306 avec les exceptions suivantes :

1) Les effets indésirables suivants avaient une fréquence de survenue plus élevée que dans l’étude MEK115306 :

spasmes musculaires (très fréquent) ; insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent), insuffisance rénale aiguë

(peu fréquent) ; 2) Les effets indésirables suivants sont survenus lors de l’étude MEK116513 mais pas lors de

l’étude MEK115306 : insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, pneumopathie interstitielle (peu

fréquent). 3) L’effet indésirable suivant est survenu lors des études MEK116513 et BRF115532 mais pas lors des

études MEK115306 et BRF113928 : rhabdomyolyse (peu fréquent)

Carcinome épidermoïde cutané : CEC, CEC de la peau, CEC

in situ

(Maladie de Bowen) et kératoacanthome

Papillome, papillome de la peau

Mélanome, mélanome métastatique, et mélanome superficiel extensif de Stade III

Inclut l’hypersensibilité médicamenteuse

Hémorragies à différents sites incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d’issue fatale

Douleur de la partie supérieure et basse de l’abdomen

Erythème, érythème généralisé

Spasmes musculaires, rigidité musculo-squelettique

Description de certains effets indésirables

Nouvelles tumeurs malignes

De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est

utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

Hémorragie

Des évènements hémorragiques incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies

d’issue fatale sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association

au dabrafenib. La majorité des saignements était d’intensité légère. Des hémorragies intracrâniennes

d’issue fatale sont survenues dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité

traitée par le trametinib en association au dabrafenib chez ≤ 1 % (8/1 076) des patients. Le délai

médian de la première apparition d’évènements hémorragiques avec l’association du trametinib au

dabrafenib était de 94 jours au cours des études de phase III dans le mélanome et de 75 jours au cours

de l’étude dans le CBNPC chez les patients ayant précédemment reçus des traitements anti-cancéreux.

Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de médicaments

antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités en fonction

du tableau clinique (voir rubrique 4.4).

Diminution de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez des patients traités par trametinib en

monothérapie ou en association au dabrafenib. Dans les essais cliniques, le délai médian d’apparition

d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque ou d’une diminution de la FEVG

a été d’environ 2 à 5 mois. Lors de l’association du trametinib au dabrafenib dans la population totale

des études poolées pour l’analyse de sécurité, une diminution de la FEVG, le plus souvent

asymptomatique et réversible, a été rapportée chez 6 % (65/1 076) des patients. Les patients présentant

une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l’établissement n’ont pas été

inclus dans les essais cliniques avec trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les

patients présentant des pathologies susceptibles d’affecter la fonction ventriculaire gauche (voir

rubriques 4.2 et 4.4).

Pyrexie

La survenue d’une pyrexie a été rapportée au cours des essais cliniques avec trametinib en

monothérapie et en association au dabrafenib. Cependant, l’incidence et la sévérité de la pyrexie

étaient majorées avec l’association. Veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 4.8 du RCP de

dabrafenib.

Evènements hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés au cours des essais cliniques avec trametinib en

monothérapie et en association au dabrafenib. Parmi les effets indésirables hépatiques, l’augmentation

des ALAT et l’augmentation des ASAT ont été les événements hépatiques les plus fréquents et la

majorité était de Grade 1 ou 2. Pour le trametinib en monothérapie, plus de 90 % de ces évènements

hépatiques sont survenus dans les 6 premiers mois de traitements. Les évènements hépatiques ont été

détectés dans les essais cliniques par une surveillance biologique toutes les 4 semaines. Il est

recommandé pour les patients recevant trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib, de

réaliser une surveillance de la fonction hépatique toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois.

La surveillance hépatique peut être poursuivie au-delà en cas d’indication clinique (voir rubrique 4.4).

Hypertension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle associées au trametinib en monothérapie et en association

au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension

artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée pendant le

traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension

artérielle, si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie

Les patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib sont susceptibles de développer

une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie. Le traitement par trametinib doit être suspendu

chez les patients pour lesquels une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire interstitielle est

suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes pulmonaires ou une

progression de signes ou symptômes préexistants tels qu’une toux, une dyspnée, une hypoxie, un

épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations

cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un

diagnostic avéré de pneumopathie ou d’atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement (voir

rubriques 4.2 et 4.4).

Troubles visuels

Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium

pigmentaire de la rétine ou une occlusion veineuse rétinienne ont été observés lors du traitement par

trametinib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles

visuels ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Eruption cutanée

Une éruption cutanée a été observée chez environ 60 % des patients traités par la monothérapie et chez

environ 24 % des patients dans les études avec l’association du trametinib au dabrafenib dans la

population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité. Dans la majorité des cas, les éruptions

étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du

traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib seul ou en

association au dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation

clinique appropriée et une prise en charge adaptée (voir rubrique 4.4).

Pancréatite

Des cas de pancréatites ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez-vous

référer au RCP de dabrafenib.

Insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib.

Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.

Populations particulières

Sujets âgés

Dans les essais cliniques de Phase III réalisés avec le trametinib chez des patients présentant un

mélanome non résécable ou métastatique (n=211), 49 patients (23 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et

9 patients (4 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients développant des effets

indésirables s’est révélée similaire entre les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus, y

compris en ce qui concerne les effets indésirables graves. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient

plus susceptibles de présenter des évènements indésirables conduisant à la réduction de la dose,

l’interruption du traitement ou à l’arrêt définitif du médicament par rapport aux patients de moins de

65 ans.

Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité recevant le trametinib en

association au dabrafenib (n = 1 076), 265 patients (25 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, 62 patients

(6 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire

chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les

patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et

des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une

interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à

modérée (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une

insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une

insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Trametinib en association au dabrafenib chez des patients avec métastases cérébrales

La sécurité et l’efficacité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées dans une étude de

phase II ouverte avec plusieurs cohortes, chez des patients atteints d’un mélanome porteur d’une

mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. Le profil de sécurité observé chez ces

patients semble être comparable au profil de sécurité de la population totale des études poolées pour

l’analyse de sécurité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Dans les essais cliniques réalisés avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a

été rapporté : une dose unique de trametinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n’a été rapporté suite à

ce surdosage. Au cours des essais cliniques sur l’association de trametinib au dabrafenib, un surdosage

(4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Il n’existe pas

de traitement spécifique en cas de surdosage par trametinib. En cas de surdosage, le patient doit

recevoir un traitement symptomatique et faire l’objet d’une surveillance appropriée le cas échéant.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Inhibiteurs de

MEK, Code ATC : L01EE01

Mécanisme d’action

Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l’activation du signal

régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l’activité

des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK

(extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d’autres cancers, cette voie est souvent

activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l’activation de MEK

par BRAF et inhibe l’activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées

cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux

dans les modèles animaux porteurs d’un mélanome avec une mutation BRAF V600.

Association au dabrafenib

Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une

activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et

dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l’inhibition

concomitante par l’association de la voie de signalisation. L’association de trametinib au dabrafenib a

montré une activité anti-tumorale

in vitro

sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées

et retarde l’apparition de résistance

in vivo

des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant le début du traitement par trametinib ou par l’association au dabrafenib, la présence d’une

mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.

Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon

centralisée était réalisé sur l’échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive

ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé,

développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutations

V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient

éligibles pour participer à l’étude.

Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l’aide du test validé et marqué CE

bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l’allèle réalisée

sur de l’ADN extrait d’un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le

test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité

élevée (jusqu’à 5 % de séquences V600E et V600K sur un substrat de séquences de type sauvage à

partir d’ADN issu de tissu FFPE). Les essais précliniques et cliniques utilisant des analyses

rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les

mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi

les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une

mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par

séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %.

Effets pharmacodynamiques

Le trametinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant

la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.

Chez les patients atteints d’un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l’administration de

trametinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une

inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et

une augmentation de p27 (un marqueur de l’apoptose). Les concentrations moyennes de trametinib

observées à la suite d’une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la

concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une

inhibition durable de la voie MEK.

Efficacité et sécurité cliniques

Mélanome non résécable ou métastatique

Dans les essais cliniques, seuls les patients atteints d’un mélanome cutané ont été inclus. L’efficacité

chez des patients atteints d’un mélanome uvéal ou muqueux n’a pas été étudiée.

•

Trametinib en association au dabrafenib

Traitement des patients naïfs

L’efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association

au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome

BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III

et une étude de support de phase I/II.

MEK115306 (COMBI-d) :

MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’association

dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients

atteints d’un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d’une

mutation BRAF V600E/K. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression

(PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de

leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus



ULN) et

en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).

Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211)

ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type

caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient

une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l’inclusion, un taux de LDH

≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %),

et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %).

Les sujets présentant des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.

La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont

présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec

l’association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie

(25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l’association versus 27 %

pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble

se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %:

31,2 ; 48,4) pour le bras avec l’association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le

dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase

normal à l’inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l’association versus 14 % (IC à

95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux

élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion.

Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l’étude MEK115306 (COMBI-d)

Analyse de la SG

(date de cut-off : 12-jan-2015)

Dabrafenib +

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

Nombre de patients

Décédés

(évènement), n

99 (47)

123 (58)

(%)

Estimation de la SG (mois)

Médiane (IC à

25,1

18,7

95%)

(19,2 ; na)

(15,2 ; 23,7)

Hazard ratio (IC à

0,71

95%)

(0,55 ; 0,92)

Valeur de p

0,011

Estimation de la

Dabrafenib + Trametinib

Survie Globale, %

(n=211)

(IC à 95%)

A 1 an

74 (66,8 ; 79,0)

A 2 ans

52 (44,7 ; 58,6)

A 3 ans

43 (36,2 ; 50,1)

A 4 ans

35 (28,2 ; 41,8)

A 5 ans

32 (25,1 ; 38,3)

na =non atteint, NA = Non applicable

Analyse de la SG à 5 ans

(date de cut-off : 10-dec-2018)

Dabrafenib +

Dabrafenib+

Trametinib

Placebo

(n=211)

(n=212)

135 (64)

151 (71)

25,8

(19,2 ; 38,2)

18,7

(15,2 ; 23,1)

0,80

(0,63 ; 1,01)

Dabrafenib + Placebo

(n=212)

68 (60,8 ; 73,5)

42 (35,4 ; 48,9)

31 (25,1 ; 37,9)

29 (22,7 ; 35,2)

27 (20,7 ; 33,0)

Figure 1

Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l’étude MEK115306 (population

en intention de traiter)

1,0

Fonction de survie estimée

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Sujets à risque

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

211

212

188

175

Temps depuis la randomisation (mois)

145

137

113

104

Des améliorations pour le critère d’évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été

maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l’association comparé au dabrafenib en

monothérapie. Des améliorations ont également été observées

pour le taux de réponse globale (TRG)

et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l’association

comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).

Tableau 7 Résultats d’efficacité de l’étude MEK115306 (COMBI-d)

Analyse principale (date de

cut-off : 26-aou-2013)

dabrafenib

trametinib

placebo

(n=211)

(n=212)

102 (48)

109 (51)

Analyse mise à jour (date

de cut-off : 12-jan-2015)

dabrafenib

trametinib

placebo

(n=211)

(n=212)

139 (66)

162 (76)

Analyse à 5 ans (date de

cut-off : 10-déc-2018)

dabrafenib dabrafenib

trametinib

placebo

(n=211)

(n=212)

160 (76)

166 (78)

Critère

d’évaluation

SSP

Progression de

la maladie ou

décès, n (%)

SSP médiane

(mois) (IC à

95 %)

Hazard Ratio

(IC à 95 %)

Valeur de p

TRG

% (IC à 95 %)

Différence de

TRG

(IC à 95 %)

Valeur de p

DdR

(mois)

Médiane

(IC à 95 %)

9,3

(7,7 ; 11,1)

8,8

(5,9 ; 10,9)

11,0

(8,0 ; 13,9)

8,8

(5,9 ; 9,3)

10,2

(8,1 ; 12,8)

8,8

(5,9 ; 9,3)

0,75

(0,57 ; 0,99)

0,035

(59,9 ; 73,0)

(44,5 ; 58,4)

0,67

(0,53 ; 0,84)

<0,001

(61,8 ; 74,8)

(46,3 ; 60,2)

(5,9 ; 24,5)

0,0015

9,2

(7,4 ; na)

10,2

(7,5 ; na)

(6,0 ; 24,5)

0,0014

12,9

(9,4 ; 19,5)

10,6

(9,1 ; 13,8)

0,73

(0,59 ; 0,91)

(62,5 ;

(46,8 ;

75,4)

60,6)

12,9

(9,3 ; 18,4)

10,2

(8,3 ; 13,8)

a – Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)

b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle

c – Durée de la Réponse

d – A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient

e –Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis

f – La mise à jour de l’analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples

na = non atteint

NA = Non applicable

MEK116513 (COMBI-v) :

L’étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant

l’association dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non

résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Le critère d’évaluation principal de

l’étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les

patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite

normale supérieure (ULN) versus



ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).

Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l’association ou du vemurafenib. La

majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de

55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 %

globalement). La plupart des sujets avaient, à l’inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (67 %), un indice de

performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la

maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l’inclusion. La majorité des sujets étaient atteints

d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases

cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.

La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont

présentés dans le tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec

l’association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie

(26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l’association versus 23 %

pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble

se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %:

38,8 ; 52,0) pour le bras avec l’association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le

vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase

normal à l’inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l’association versus 10% (IC à

95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un

taux élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion.

Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l’étude MEK116513 (COMBI-v)

Analyse de la SG

(date de cut-off : 13-mar-2015)

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

Nombre de patients

Décédés

(évènement), n

155 (44)

(%)

Estimation de la SG (mois)

Médiane (IC à

25,6

95%)

(22,6 ; na)

Hazard ratio

ajusté (IC à 95%)

Valeur de p

Estimation de la

Survie Globale, %

(IC à 95% )

A 1 an

A 2 ans

A 3 ans

A 4 ans

A 5 ans

Vemurafenib

(n=352)

Analyse de la SG à 5 ans

(date de cut-off : 08-oct-2018)

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

Vemurafenib

(n=352)

194 (55)

216 (61)

246 (70)

18,0

(15,6 ; 20,7)

26,0

(22,1 ; 33,8)

17,8

(15,6 ; 20,7)

0,66

(0,53 ; 0,81)

<0,001

Dabrafenib + Trametinib

(n=352)

72 (67 ; 77)

53 (47,1 ; 57,8)

44 (38,8 ;49,4)

39 (33,4 ;44,0)

36 (30,5 ; 40,9)

0,70

(0,58 ; 0,84)

Vemurafenib

(n=352)

65 (59 ; 70)

39 (33,8 ;44,5)

31 (25,9 ;36,2)

26 (21,3 ;31,0)

23 (18,1 ; 27,4)

na = non atteint, NA = Non applicable

Figure 2

Courbes de Kaplan-Meier d’analyse de la survie globale mise à jour pour l’étude

MEK116513

1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

0,8

Fonction de survie estimée

0,6

0,4

0,2

0,0

Temps depuis la randomisation (mois)

Sujets à risque:

Dabrafenib + Trametinib

352

311 246

Vemurafenib 352

287 201

201

154

171

120

151

104

140

130

118

109

104

Des améliorations pour le critère secondaire d’évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été

maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l’association comparé au bras avec le

vemurafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse

globale et une durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l’association

comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).

Tableau 9 Résultats d’Efficacité de l’étude MEK116513 (COMBI-v)

Analyse primaire (date de cut-off :

17-avr-2014)

dabrafenib +

vemurafenib

trametinib

(n=352)

166 (47)

217 (62)

Analyse 5 ans (date de cut-off : 08-

oct-2018)

dabrafenib +

vemurafenib

trametinib

(n=352)

257 (73)

259 (74)

Critère

d’évaluation

SSP

Progression de la

maladie ou décès

n (%)

SSP médiane

(mois)

(IC à 95 %)

Hazard Ratio

(IC à 95 %)

Valeur de p

TRG

(IC à 95 %)

Différence de

TRG

(IC à 95 %)

Valeur de p

DdR (mois)

Médiane

(IC à 95 %)

11,4

(9,9 ; 14,9)

7,3

(5,8 ; 7,8)

12,1

(9,7 ; 14,7)

7,3

(6,0 ; 8,1)

0,56

(0,46 ; 0,69)

<0,001

(59,1 ; 69,4)

(46,1 ; 56,8)

0,62

(0,52 ; 0,74)

(62,2 ; 72,2)

(47,2 ; 57,9)

(5,7 ; 20,2)

0,0005

13,8

(11,0 ; na)

7,5

(7,3 ; 9,3)

13,8

(11,3 ; 18,6)

8,5

(7,4 ; 9,3)

a – Survie sans progression (évaluée par l’investigateur)

b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle

c – Durée de la Réponse

d – A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib)

évaluées par l’investigateur se poursuivaient

na = non atteint

NA = Non applicable

Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF

Les données chez les patients traités par l’association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé

sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.

La Partie B de l’étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un

inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en

association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur

de BRAF (voir rubrique 4.4). L’évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 %

(95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires

ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au

trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de

l’étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé

avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).

Patients avec métastases cérébrales

L'efficacité et la sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients atteints d'un

mélanome porteur d’une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans

une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total

125 patients ont été inclus dans quatre cohortes :

•

Cohorte A : patients atteints d'un mélanome

porteur d’une mutation

BRAFV600E avec des

métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral

et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

•

Cohorte B : patients atteints d'un mélanome

porteur d’une mutation

BRAFV600E avec des

métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau

cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

•

Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAFV600D/K/R avec des

métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé

au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

•

Cohorte D : patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAFV600D/E/K/R avec

des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur

local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le

pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur

selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse

intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires

de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des

cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans

le tableau 10.

Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l’évaluation de l’investigateur

Tous les patients traités

Critères /

Cohort A

Cohort B

Cohort C

évaluation

N=76

N=16

Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)

59%

56%

44%

(47,3 ; 70,4)

(29,9 ; 80,2)

(19,8 ; 70,1)

Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)

6,5

7,3

8,3

(4,9 ; 8,6)

(3,6 ; 12,6)

(1.3 ; 15,0)

Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)

59%

56%

44%

(47,3 ; 70,4)

(29,9 ; 80,2)

(19,8 ; 70,1)

Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)

5,7

7,2

3,7

(5,3 ; 7,3)

(4,7 ; 14,6)

(1,7 ; 6,5)

Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)

10,8

24,3

10,1

(8,7 ; 17,9)

(7,9 ; NA)

(4,6 ; 17,6)

IC = Intervalle de Confiance

NA = Non atteint

Cohort D

N=17

59%

(32,9 ; 81,6)

4,5

(2,8 ; 5,9)

65%

(38,3 ; 85,8)

5,5

(3,7 ; 11,6)

11,5

(6,8 ; 22,4)

•

Trametinib en monothérapie

Patients naïfs de traitement

L’efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d’un mélanome non

résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase

III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF

V600 était nécessaire chez les patients.

Les patients (N = 322) qui n’avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier

antérieurement d’une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention

de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois

par jour, soit une chimiothérapie (1000 mg/m

de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m

paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l’ensemble des patients jusqu’à

progression de la maladie, jusqu’au décès ou jusqu’à leur sortie de l’étude.

Le critère d’évaluation principal de l’étude consistait à évaluer l’efficacité du trametinib par rapport à

la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d’un

mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans

antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère

principal d’efficacité. Les critères d’évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression)

dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l’OS (la survie globale), l’ORR (taux de

réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère

principal d’efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été

autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une

expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras

chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib.

Dans la population évaluable pour le critère principal d’efficacité et dans la population ITT, les

caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la

population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L’âge médian

était de 54 ans (22 % ≥ 65 ans) ; l’ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG

de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %)

de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La

majorité des patients (66 %) n’avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer

avancé ou métastatique.

Les résultats d’efficacité issus de la population évaluable pour le critère principal d’efficacité étaient

similaires à ceux de la population ITT ; par conséquent, seules les données d’efficacité de la

population ITT sont présentées dans le Tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier concernant l’OS

(survie globale) évaluées par les investigateurs (analyse post-hoc du 20 mai 2013) sont présentées

Figure 3.

Tableau 11 Résultats d’efficacité basée sur l’évaluation des investigateurs (population ITT)

Critère d’évaluation

Survie sans progression (PFS)

Médiane de la PFS (mois)

(IC 95 %)

Hazard Ratio

(IC 95 %)

Valeur du

Taux de réponse globale (%)

Trametinib

(N = 214)

4,8

(4,3 ; 4,9)

0,45

(0,33 ; 0,63)

<0,0001

Chimiothérapie

(N = 108)

1,5

(1,4 ; 2,7)

ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression

IC = intervalle de confiance.

Chimiothérapie incluant les patients traités par 1000 mg/m

de dacarbazine toutes les 3 semaines ou

175 mg/m

de paclitaxel toutes les 3 semaines.

Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d’un mélanome porteur

de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788).

Une analyse supplémentaire de l’OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies

jusqu’au 20 mai 2013, voir Tableau 12. Au mois d’octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du

cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013.

Tableau 12 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc

Dates de

Cut-off

Traitement

Nombre

de décès

(%)

29 (27)

35 (16)

67 (62)

137 (64)

Médiane de

survie globale

en mois (IC

95 %)

11,3 (7,2 ;14,8)

15,6 (14,0 ;

17,4)

0,78 (0,57 ;

1,06)

Hazard Ratio

(IC 95 %)

Pourcentage

de survie à

12 mois

(IC 95 %)

50 (39 ; 59)

61 (54 ; 67)

26 octobre

2011

20 mai 2013

Chimiothérapie

(n=108)

Trametinib

(n=214)

Chimiothérapie

(n=108)

Trametinib

(n=214)

0,54 (0,32 ;

0,92)

NA = non atteint

Figure 3

Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS – analyse ad hoc du 20 mai 2013)

Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF

Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la

sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par

jour chez des patients atteints d’un mélanome métastatique porteur d’une mutation BRAF V600E,

V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients

préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ;

Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement

antérieur par un inhibiteur de BRAF.

Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n’a montré aucune activité clinique chez les patients

ayant progressé lors d’un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.

Traitement adjuvant du mélanome de stade III

BRF115532 (COMBI-AD)

L’efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été étudiées dans une étude de

Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients

atteints d’un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou

IIIC) porteur d’une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète.

Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg

deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois.

L’inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète

dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux

systémique, y compris la radiothérapie, n’était autorisé. Les patients ayant des antécédents d’affections

malignes étaient éligibles s’ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients

présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n’étaient pas

éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le

stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l’American Joint Committee on

Cancer (AJCC) 7

édition des mélanomes (par le soustype du Stade III, indiquant différents niveaux

d’atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l’ulcération de la tumeur primitive). Le critère

d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l’investigateur, définie comme le

temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu’en soit la

cause. L’évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières

années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu’à ce que la première récidive ait été observée. Les

critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l’absence de rechute

(ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD).

Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le

bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %),

avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L’étude incluait des patients avec tous les

sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte

ganglionnaire microscopique et pas d’ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients

étaient porteurs d’une mutation BRAF V600E (91 %). Lors de l’analyse principale, la durée médiane

du suivi (temps écoulé entre la randomisation et le dernier contact ou le décès) était de 2,83 ans dans le

bras du traitement par dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo.

Les résultats de l’analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 13. L’étude montre une

différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR, avec une

SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui n’a pas encore été atteinte

pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance à 95 % : (0,39 ; 0,58)

p=1,53x10

-14

). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans tous les sous-groupes

de patients, y compris selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique. Les résultats étaient également

cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de mutation BRAF

V600.

Tableau 13 Résultats de SSR évaluée par l’investigateur pour l’Etude BRF115532 (analyse

principale de COMBI-AD)

Dabrafenib + Trametinib

N=438

166 (38 %)

163 (37 %)

103 (24 %)

Placebo

N=432

248 (57 %)

247 (57 %)

133 (31 %)

Paramètres de la SSR

Nombre d’évènements, n (%)

Récidive

Rechute avec métastases à

distance

Décès

3 (<1 %)

1 (<1 %)

Médiane (mois)

16,6

(IC à 95 %)

(44,5 ; NE)

(12,7 ; 22,1)

[1]

Hazard-ratio

0,47

(IC à 95 %)

(0,39 , 0,58)

[2]

valeur du p

1,53×10

-14

Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %)

0,88 (0,85 ; 0,91)

0,56 (0,51 ; 0,61)

Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %)

0,67 (0,63; 0,72)

0,44 (0,40 ; 0,49)

Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %)

0,58 (0,54 ; 0,64)

0,39 (0,35 ; 0,44)

[1]

Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.

[2]

La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont

les stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs.

V600K)

NE = non estimable

Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l’analyse

principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de

0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58)

dans le bras avec l’association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.

Figure 4

Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l’Etude BRF115532 (population en intention

de traiter ITT, résultats mis à jour)

1.0

0.9

0.8

Proportion en vie et sans récidive

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Groupe

Dabrafenib + trametinib

Placebo

438

432

Evénements

190

262

Médiane, mois (IC à 95 %)

NA (47,9 ; NA)

16,6 (12,7 ; 22,1)

0.1

HR de récidive = 0,51

0.0

10 12 14 16 18 20

22 24

IC à 95 % (0,42 ; 0,61)

26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

56 58 60 62 64 66 68 70 72 74

76 78 80

Temps depuis la randomisation (mois)

Sujets à risque

Dabrafenib Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80

Sur la base de 153 événements (60 [14 %] dans le bras du traitement en association et 93 [22 %] dans

le bras placebo) correspondant à une fraction d’information de 26 % de la cible totale de

597 événements de survie globale, le hazard-ratio estimé pour la survie globale était de 0,57 (IC à

95 % : 0,42 ; 0,79, p=0,0006). Ces résultats n’ont pas atteint le seuil prédéfini de significativité

statistique lors de la première analyse intermédiaire de la survie globale (HR : 0,50, p=0,000019). Les

estimations de survie à 1 et 2 ans depuis la randomisation étaient respectivement de 97 % et 91 % dans

le bras du traitement en association et de 94 % et 83 % dans le bras placebo.

Cancer bronchique non à petites cellules

Etude BRF113928

L’efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées au cours d’une

étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une

population de patients atteints d’un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère

principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1

évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR – « DoR

duration of response »), la survie sans progression (SSP – « PFS progression free survival »), la survie

globale (SG – « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG,

la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l’analyse de

la sensibilité.

Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :

•

Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.

78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique.

•

Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg

une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes

de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement.

Ces derniers ont été inclus dans l’analyse de la cohorte C.

•

Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg

une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première

ligne de traitement pour leur cancer métastatique.

Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l’association dabrafenib et

trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d’hommes était similaire

(54 % versus 46 %), l’âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et

de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de

performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n’avaient jamais fumé. La majorité des patients

présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient

reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.

Lors de l’analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC

à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %,

52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique

permettant de rejeter l’hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le

traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de

CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l’évaluation faite par les

investigateurs. L’analyse finale de l’efficacité effectuée 5 ans après la première administration du

traitement chez le dernier patient est présentée dans le tableau 14.

Tableau 14 Résumé de l’efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association

sur la base de l’analyse par les investigateurs et par la revue radiologique

indépendante

Critère

d’évaluation

Réponse globale

confirmée n (%)

(IC à 95%)

Analyse

Association en 1

ère

ligne

N=36

23 (63,9 %)

(46,2 ; 79,2)

23 (63,9 %)

(46,2 ; 79,2)

10,2 (8,3 ; 15,2)

15,2 (7,8 ; 23,5)

10,8 (7,0 ; 14,5)

14,6 (7,0 ; 22,1)

17,3 (12,3 ; 40,2)

Association en 2

nde

ligne ou

plus

N=57

39 (68,4 %)

(54,8 ; 80,1)

36 (63,2 %)

(49,3 ; 75,6)

9,8 (6,9 ; 18,3)

12,6 (5,8 ; 26,2)

10,2 (6,9 ; 16,7)

8,6 (5,2 ; 16,8)

18,2 (14,3 ; 28,6)

Par les

investigateurs

Par le CRI

DR médiane

Mois (IC à 95 %)

SSP médiane

Mois (IC à 95 %)

Par les

investigateurs

Par le CRI

Par les

investigateurs

Par le CRI

SG médiane

Mois (IC à 95 %)

date de cut-off: 7 janvier 2021

Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie

Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les

études d’enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou

métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-

AD, N=435) recommandaient d’interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie

(fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résecable ou

métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-

Aplus, N=552), il était conseillé d’interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle

du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-

Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de

l’incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à

l’événement indésirable d’intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l’événement indésirable

d’intérêt particulier pyrexie et de l’arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier

critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et

COMBI-AD. L’étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 %

(IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les

arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ;

24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome

et les néoplasies malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le trametinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration

plasmatique maximale de 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne d’un

comprimé unique de trametinib 2 mg est de 72 % par rapport à une microdose intraveineuse (IV).

L’exposition au trametinib (C

max

et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses

répétées. Suite à l’administration de 2 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la C

max

, à

l’état d’équilibre, l’ASC

(0-)

et la concentration pré-dose (C) étaient respectivement de 22,2 ng/ml,

370 ng*h/ml et 12,1 ng/ml avec un faible rapport vallée/pic (1,8). La variabilité inter-sujets à l’état

d’équilibre était faible (< 28 %).

Lors d’administrations répétées quotidiennes, le trametinib s’accumule avec un rapport moyen

d’accumulation de 6,0 pour des doses de 2 mg une fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint au

jour 15.

L’administration d’une dose unique de trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit

sa biodisponibilité (C

max

et ASC diminuées respectivement de 70 % et 10 %) par rapport à un état à

jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution

Le trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution du

trametinib à l’état d’équilibre après administration d’une microdose intraveineuse de 5 µg est

d’environ 1200 l.

Biotransformation

Les études

in vitro

in vivo

ont montré que le trametinib était principalement métabolisé par

désacétylation seule ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé était

ensuite métabolisé par glucuronidation. L’oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie

mineure de métabolisation. La désacétylation est réalisée par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la

participation potentielle d’autres enzymes hydrolytiques.

Suite à l’administration d’une dose unique et de doses répétées, le trametinib en tant que composé

parent est le principal composé circulant dans le plasma.

Élimination

La demi-vie terminale après administration d’une dose unique est de 127 heures (5,3 jours). La

clairance plasmatique IV du trametinib est de 3,21 l/h.

Après l’administration par voie orale d’une dose unique de trametinib radiomarqué en solution, la

quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d’après les prélèvements effectués sur une

période de 10 jours, du fait d’une longue demi-vie d’élimination. Les substances liées au médicament

étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une

moindre mesure dans l’urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que

composé parent dans les urines.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de la population et les données issues d’une étude clinique de

pharmacologie chez des patients ayant une fonction hépatique normale ou une élévation légère,

modérée ou sévère des taux de bilirubine et/ou d’ASAT (selon la classification du National Cancer

Institute [NCI]) indiquent que la fonction hépatique n’a pas d’effet significatif sur la clairance orale du

trametinib.

Insuffisance rénale

Il est peu probable que l’insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la

pharmacocinétique du trametinib du fait de la faible élimination rénale du trametinib. La

pharmacocinétique du trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population,

chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients qui présentaient une

insuffisance rénale modérée inclus dans les essais cliniques avec le trametinib. L’insuffisance rénale

légère à modérée n’a pas d’effet sur l’exposition au trametinib (< 6 %). Aucune donnée n’est

disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population (les âges étant compris entre 19 et 92 ans),

l’âge n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib. Les données

chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées (voir rubrique 4.8).

Race

Les données sont insuffisantes pour évaluer l’effet potentiel de la race sur les paramètres

pharmacocinétiques du trametinib dans la mesure où l’expérience clinique est limitée aux patients

caucasiens.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique du trametinib n’a été menée chez des patients pédiatriques.

Poids corporel et sexe

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids ont une influence sur la

clairance orale du trametinib. Bien que l’on puisse anticiper une exposition supérieure chez les sujets

féminins de petite taille par rapport aux patients masculins plus forts, il est peu probable que ces

différences soient cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Interactions médicamenteuses

Effets du trametinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments : les données

vitro

in vivo

suggèrent qu’il est peu probable que le trametinib affecte la pharmacocinétique d’autres

médicaments. Sur la base d’études

in vitro,

le trametinib n’est pas un inhibiteur de CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4.

In vitro,

le trametinib s’est avéré être un inhibiteur de

CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1,

OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose

et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et

inductrices

in vitro,

trametinib n’est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur

in vivo

de ces

enzymes ou transporteurs, bien qu’une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au

niveau intestinal (voir rubrique 4.5).

Effets des autres médicaments sur le trametinib : les données

in vivo

in vitro

suggèrent qu’il est peu

probable que la pharmacocinétique du trametinib soit affectée par d’autres médicaments. Le trametinib

n’est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3,

OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Trametinib est un substrat de BSEP et du transporteur d’efflux

P-gp

in vitro.

Bien qu’il soit peu probable que l’exposition au trametinib soit affectée par l’inhibition

de BSEP, une augmentation des taux de trametinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp

hépatique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5).

Effets du trametinib sur d’autres médicaments : l’effet d’une dose répétée de trametinib sur l’état

d’équilibre pharmacocinétique de contraceptifs oraux combinés, norethistérone et ethinylestradiol, a

été évalué dans une étude clinique comprenant 19 patientes avec des tumeurs solides. L’exposition à la

norethistérone a été augmentée de 20% et celle à l’ethinylestradiol est restée similaire lorsqu’ils étaient

administrés concomitamment au trametinib. Sur la base de ces résultats, aucune perte d’efficacité des

contraceptifs hormonaux n’est attendue lorsqu’ils sont administrés concomitamment au trametinib en

monothérapie.

5.3

Données de sécurité préclinique

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le trametinib. Le trametinib n’était pas mutagène

dans les tests évaluant les mutations sur des bactéries, les aberrations chromosomiques dans les

cellules de mammifères en culture et dans un test conduit sur des micronoyaux dans la moelle osseuse

chez des rats.

Le trametinib peut affecter la fertilité chez les femmes. Dans les études à doses répétées, une

augmentation des follicules et une diminution des corps jaunes ovariens a été observée chez les rats

femelles à des expositions inférieures à l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC.

De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger

retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de

l’incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie

de la surface de l’épithélium de l’utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d’arrêt

du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le

chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n’a été observé sur les tissus

reproductifs des mâles.

Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné

une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids

du fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions

inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques, d’après l’ASC. Dans une étude de

toxicité sur le développement embryo-foetal chez des lapines, une diminution du poids fœtal, une

augmentation des avortements, une augmentation de l’incidence d’ossification incomplète et de

malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques,

d’après l’ASC.

Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement

retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du

foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose

hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions

≥ 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC).

Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du cœur et de la fonction du

ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses

≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC). Chez

les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la

phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du cœur, du foie et des reins, une hémorragie

pulmonaire à des expositions comparables à l’exposition clinique humaine. Chez le rat, une

hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées ; cependant

cette hypertrophie osseuse n’est probablement pas cliniquement pertinente chez les adultes humains.

Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques, une

nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au

tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont

été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du

poids du cœur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ deux fois

l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC).

Trametinib s’est révélé phototoxique lors d’un test

in vitro

3T3 NRU (Neutral Red Uptake) réalisé sur

fibroblastes de souris à des concentrations significativement supérieures aux expositions cliniques

(CI

de 2,92 μg/mL, ≥ 130 fois l’exposition clinique estimée sur la base de la C

max

), suggérant que le

risque de phototoxicité chez les patients prenant trametinib est faible.

Association au dabrafenib

Au cours d’une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en

association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la

cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens

recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études

comparables en monothérapie.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de silice colloïdale (E551)

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol

Oxyde de fer jaune (E172)

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline (E460)

Hypromellose (E464)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E470b)

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de silice colloïdale (E551)

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Polyéthylène glycol

Polysorbate 80 (E433)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

Avant ouverture

3 ans

Après ouverture

30 jours à une température ne dépassant pas 30°C.

6.4

Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène équipé d’une

sécurité enfant. Le flacon contient un dessicant.

Taille des conditionnements : un flacon contient soit 7 soit 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 juin 2014

Date du dernier renouvellement : 14 février 2019

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526, Ljubljana

Slovénie

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nuremberg

Allemagne

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Espagne

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

•

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

•

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

•

à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

•

dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés

trametinib

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de

trametinib.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon

soigneusement fermé.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 0,5 mg

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg, comprimés

trametinib

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de

trametinib.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés

30 comprimés

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés

trametinib

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de

trametinib.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon

soigneusement fermé.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 2 mg

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 2 mg comprimés

trametinib

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de

trametinib.

LISTE DES EXCIPIENTS

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés

30 comprimés

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

7 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

13.

Lot

NUMÉRO DU LOT

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés

Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés

trametinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre

pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère

ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

Qu’est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist

Comment prendre Mekinist

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comment conserver Mekinist

Contenu de l’emballage et autres informations

Qu’est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé

Mekinist est un médicament contenant une substance active appelée trametinib. Il est utilisé seul ou en

association avec un autre produit contenant du dabrafenib pour traiter un type de cancer de la peau

appelé mélanome lorsqu’il s’est étendu à d’autres parties du corps, ou ne peut être retiré par une

chirurgie.

Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé pour éviter que le mélanome ne revienne

après qu’il ait été retiré par chirurgie.

Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé pour traiter un type de cancer du poumon

appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Ces deux cancers présentent une modification particulière (mutation) en position V600 d’un gène

appelé BRAF. Cette mutation au niveau du gène peut être à l’origine du développement du cancer.

Votre médicament cible les protéines produites par ce gène muté et ralentit voire arrête la progression

de votre cancer.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist

Mekinist doit être uniquement utilisé pour le traitement des mélanomes et des CBNPC avec mutation

BRAF. Par conséquent, votre médecin doit d’abord faire un test pour rechercher cette mutation.

Dans le cas où votre médecin décide que vous devez recevoir un traitement avec l’association de

Mekinist et dabrafenib,

veuillez lire attentivement la notice de dabrafenib, ainsi que cette notice.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.

Ne prenez jamais Mekinist

•

si vous êtes allergique au trametinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin a besoin de savoir si

vous :

•

avez des

problèmes au niveau du foie.

Votre médecin peut être amené à effectuer des

prélèvements sanguins afin de surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre

traitement par ce médicament.

•

avez ou avez déjà eu

des problèmes au niveau des reins.

•

avez ou avez déjà eu

des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration.

•

avez des problèmes au niveau du cœur comme une insuffisance cardiaque (qui peut être à

l’origine d’un essoufflement, d’une difficulté à respirer lorsque vous êtes allongé, d’un

gonflement des pieds ou des jambes) ou un problème avec votre rythme cardiaque. Votre

médecin doit vérifier votre fonction cardiaque avant et pendant le traitement.

•

avez des problèmes aux yeux, y compris une obstruction de la veine drainant votre œil

(occlusion de la veine rétinienne) ou un gonflement dans l’œil pouvant être causé par une

obstruction de liquide (choriorétinopathie).

Avant de prendre Mekinist en association au dabrafenib,

votre médecin a besoin de savoir si

vous :

•

avez eu un cancer de type autre que le mélanome ou le CBNPC, car

vous pouvez être plus

susceptible de développer des cancers non cutanés lors de la prise de Mekinist.

Vérifiez auprès de votre médecin

si vous pensez être dans l’un de ces cas.

Situations devant vous alerter

Certaines personnes traitées par Mekinist développent d’autres maladies, qui peuvent être graves.

Vous devez être informé des symptômes importants qui peuvent vous alerter durant votre traitement.

Saignements

La prise de Mekinist seul ou en association au dabrafenib peut causer de graves problèmes de

saignement, y compris au niveau du cerveau, du système digestif (tel que l’estomac, le rectum ou

l’intestin), des poumons et d’autres organes pouvant entraîner le décès. Les symptômes peuvent

inclure :

•

maux de tête, sensation de vertige, ou sensation de faiblesse

•

sang dans les selles ou selles noires

•

sang dans les urines

•

douleurs d’estomac

•

toux / vomissements de sang

Prévenez dès que possible votre médecin

si vous présentez un de ces symptômes.

Fièvre

La prise de Mekinist ou de l’association de Mekinist au dabrafenib peut causer de la fièvre, bien

qu’elle soit plus fréquente lors de la prise du traitement en association (voir également la rubrique 4).

Dans certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la tension artérielle, des sensations de

vertiges ou d’autres symptômes.

Informez immédiatement votre médecin

si vous avez une température supérieure à 38°C ou si vous

sentez une montée de fièvre pendant votre traitement.

Problèmes au niveau du cœur

Mekinist peut causer des problèmes cardiaques, ou aggraver des problèmes déjà existants au niveau du

cœur (voir également « Problèmes au niveau du cœur » en rubrique 4) chez les patients traités par

Mekinist en association au dabrafenib.

Prévenez votre médecin si vous avez un problème cardiaque.

Votre médecin procèdera à des

examens avant et pendant votre traitement par ce médicament afin de vérifier que votre cœur

fonctionne correctement. Informez immédiatement votre médecin s’il vous semble que votre cœur bat

plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il devient irrégulier, si vous présentez une

sensation de vertiges, une fatigue générale, des étourdissements, un essoufflement, ou des gonflements

au niveau des jambes. Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre ou d’arrêter votre

traitement.

Modifications de votre peau qui peuvent indiquer un nouveau cancer de la peau

Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par ce

médicament, puis à intervalles réguliers tout au long de votre traitement.

Contactez immédiatement

votre médecin

si vous constatez des modifications de votre peau au cours de la prise de ce

médicament ou après le traitement (voir également la rubrique 4).

Problèmes au niveau des yeux

Vous devez faire examiner vos yeux par votre médecin au cours de votre traitement par ce

médicament.

Informez immédiatement votre médecin

si vos yeux deviennent rouges et irrités, si votre vision

devient floue, si vous ressentez une douleur au niveau des yeux ou si d’autres modifications de la

vision surviennent pendant votre traitement (voir également la rubrique 4).

Mekinist peut causer des problèmes au niveau des yeux y compris une cécité. Mekinist n’est pas

recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de la veine drainant votre œil (occlusion de la veine

rétinienne). Informez immédiatement votre médecin si, durant votre traitement, vous présentez les

symptômes visuels suivants : une vision floue, une perte ou autres modifications de la vision, des

points colorés dans votre champ de vision ou des halos (présence de lignes troubles autour des objets).

Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre ou d’arrêter votre traitement.

Problèmes au niveau du foie

La prise de Mekinist, ou de l’association de Mekinist au dabrafenib, peut causer des problèmes au

niveau de votre foie pouvant évoluer en complications graves comme une hépatite et une insuffisance

hépatique, qui peuvent être fatales. Votre médecin vous surveillera régulièrement. Les signes

indiquant que votre foie pourrait ne pas fonctionner correctement peuvent inclure :

•

perte d’appétit

•

envie de vomir (nausées)

•

vomissements

•

douleur de l’estomac (abdomen)

•

jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse)

•

urine foncée

•

démangeaisons (la peau qui gratte)

Prévenez votre médecin

dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes.

Problèmes au niveau des poumons ou de la respiration

Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration,

tels qu’une difficulté à respirer souvent accompagnée par une toux sèche, un essoufflement et une

fatigue. Votre médecin pourra vous demander de faire un contrôle de votre fonction pulmonaire avant

que vous ne débutiez votre traitement.

Douleurs musculaires

Mekinist peut entraîner une dégradation des muscles (rhabdomyolyse),

prévenez votre médecin

dès

que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes :

•

douleurs musculaires

•

urine foncée due à une atteinte des reins

Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre votre traitement ou de l’arrêter complètement.

➔

Lire les informations « Effets indésirables graves possibles » en rubrique 4 de cette notice.

Trou dans l’estomac ou l’intestin (perforation)

La prise de Mekinist ou de l’association Mekinist et dabrafenib peut augmenter le risque de

développer des trous dans la paroi de l’intestin. Prévenez votre médecin dès que possible si vous

ressentez des douleurs abdominales sévères.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Mekinist en association au

dabrafenib. Prévenez votre médecin immédiatement si vous remarquez tout changement au niveau de

votre peau (voir la rubrique 4 concernant le symptômes dont vous devez avoir connaissance).

Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions

lymphatiques

Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions

lymphatiques (sarcoïdose). Les symptômes courants de la sarcoïdose peuvent inclure une toux, un

essoufflement, un gonflement des ganglions lymphatiques, des troubles de la vision, de la fièvre, de la

fatigue, des douleurs et un gonflement des articulations ainsi que des bosses souples sur la peau.

Adressez-vous à votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes.

Enfants et adolescents

Mekinist n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents dans la mesure où les effets du

Mekinist chez les patients de moins de 18 ans ne sont pas connus.

Autres médicaments et Mekinist

Avant de commencer votre traitement, informez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre

pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela

inclut les médicaments obtenus sans ordonnance.

Gardez une liste de tous les médicaments que vous prenez, de manière à pouvoir la montrer à votre

médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien lorsque vous prendrez un nouveau médicament.

Mekinist avec des aliments et boissons

Il est important que vous preniez Mekinist l’estomac vide

car la prise de nourriture modifie la

manière dont le médicament est absorbé par votre organisme (voir rubrique 3)

Grossesse, allaitement et fertilité

Mekinist n’est pas recommandé pendant la grossesse.

•

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à

votre médecin avant de prendre ce médicament. Mekinist peut causer des dommages au fœtus.

•

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de

contraception pendant votre traitement par Mekinist et pendant au moins 16 semaines après l’arrêt

de votre traitement.

•

Les médicaments contraceptifs à base d’hormones (tels que les pilules, les injections ou les

patchs) peuvent être moins efficaces si vous prenez Mekinist en association avec le dabrafenib.

Vous devrez utiliser une autre méthode de contraception efficace, afin d’éviter toute grossesse

pendant votre traitement par cette association de médicaments. Demandez conseil à votre

médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.

•

Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Mekinist, prévenez

immédiatement votre médecin.

Mekinist n’est pas recommandé pendant l’allaitement

Le passage des composants du Mekinist dans le lait maternel n’est pas connu.

Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter votre enfant, vous devez en informer votre médecin.

L’allaitement n’est pas recommandé pendant votre traitement par Mekinist. Vous et votre médecin

déciderez ensemble s’il est préférable pour vous de prendre Mekinist ou d’allaiter.

Fertilité – masculine et féminine

Mekinist peut altérer la fertilité chez l’homme et la femme.

Prise de Mekinist avec dabrafenib:

Dabrafenib peut réduire de manière définitive la fertilité chez

l’homme. De plus, chez les hommes prenant dabrafenib, une diminution du nombre de spermatozoïdes

peut être observée et il est possible que le nombre de spermatozoïdes ne revienne pas à la normale

après l’arrêt du traitement.

Avant de commencer un traitement par dabrafenib, discutez avec votre médecin des options possibles

pour accroître vos chances d’avoir des enfants dans le futur.

Si vous avez d’autres questions sur les effets de ce médicament sur la fertilité, demandez à votre

médecin, infirmier/ère ou pharmacien.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Mekinist peut provoquer des effets indésirables susceptibles de compromettre votre aptitude à

conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Evitez de conduire ou d’utiliser des machines si

vous vous sentez fatigué ou faible, si vous avez des problèmes de vue ou si vous manquez d’énergie.

Ces effets indésirables sont détaillés dans d’autres rubriques de cette notice (voir rubriques 2 et 4).

Lisez toutes les informations de cette notice pour plus d’information.

Si vous avez le moindre doute, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Les

symptômes de votre maladie et votre traitement peuvent aussi altérer votre aptitude à conduire ou à

utiliser des machines.

Mekinist contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Comment prendre Mekinist

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de

votre infirmier/ère ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre infirmier/ère ou

de votre pharmacien en cas de doute.

Quelle quantité prendre

La dose habituelle de Mekinist qu’il soit utilisé seul ou en association au dabrafenib, est d’un

comprimé de 2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, lorsqu’il est utilisé en

association au Mekinist, est de 150 mg deux fois par jour.

Votre médecin peut décider de réduire la dose en cas de survenue d’effets indésirables.

Ne dépassez pas la dose de Mekinist que votre médecin vous a prescrite,

car cela peut augmenter

le risque de survenue d’effets indésirables.

Comment prendre Mekinist

Avalez le comprimé en entier, avec un grand verre d’eau.

Prenez Mekinist une fois par jour, l’estomac vide (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas),

c’est-à-dire :

•

après avoir pris Mekinist, vous devez attendre au moins 1 heure avant de manger, ou

•

après avoir mangé, vous devez attendre au moins 2 heures avant de prendre Mekinist.

Prenez Mekinist tous les jours, environ à la même heure chaque jour.

Si vous avez pris plus de Mekinist que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés de Mekinist, demandez conseil à votre médecin, votre

infirmier/ère ou votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte et la notice de Mekinist.

Si vous oubliez de prendre Mekinist

S’il reste plus de 12 heures avant votre prochaine dose, prenez la dose que vous avez oublié de prendre

dès que vous vous en apercevez.

S’il reste moins de 12 heures avant votre prochaine dose, ne prenez pas votre dose manquante et

prenez la dose suivante à l’heure habituelle, puis poursuivez votre traitement comme habituellement.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Mekinist

Prenez Mekinist aussi longtemps que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre

traitement, sauf avis contraire de sa part.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.

Comment devez-vous prendre Mekinist en association au dabrafenib

•

Prenez Mekinist en association au dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre

médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Ne modifiez pas votre dose ou n’arrêtez pas Mekinist ou

dabrafenib sauf si votre médecin, infirmière ou pharmacien vous l’a demandé.

•

Prenez

Mekinist une fois par jour

dabrafenib deux fois par jour.

Il peut être bien pour

vous de garder l’habitude de prendre les deux médicaments à la même heure chaque jour.

Mekinist doit être pris

soit

avec la prise du matin de dabrafenib

soit

avec la prise du soir de

dabrafenib. L’intervalle entre les prises de dabrafenib doit être d’environ 12 heures.

•

Prenez Mekinist et dabrafenib l’estomac vide, au moins une heure avant ou deux heures après

un repas. Prenez le traitement avec un grand verre d’eau.

•

Si vous oubliez une prise de Mekinist ou de dabrafenib, prenez-la dès que vous vous en

apercevez : ne compensez pas la prise oubliée et prenez seulement votre prochaine prise à

l’heure habituelle dans les situations suivantes :

S’il reste moins de 12 heures avant votre prochaine prise de Mekinist, qui est pris une fois

par jour.

S’il reste moins de 6 heures avant votre prochaine prise de dabrafenib, qui est pris deux

fois par jour.

•

Si vous prenez trop de Mekinist ou de dabrafenib, contactez immédiatement votre médecin,

infirmière ou pharmacien. Prenez les comprimés de Mekinist et les gélules de dabrafenib avec

vous lorsque cela est possible. Si possible, montrez-leur les boîtes de Mekinist et de dabrafenib

avec chaque notice.

•

Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut décider de réduire la dose de

Mekinist et de dabrafenib que vous devez prendre. Prenez les doses de Mekinist et de

dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre médecin, infirmier/ère ou

pharmacien.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves possibles

Problèmes au niveau du cœur

Mekinist peut modifier la manière dont votre cœur pompe le sang à chaque battement. Ceci est plus

probable chez les personnes ayant déjà des problèmes cardiaques. Des examens seront réalisés avant et

pendant votre traitement par Mekinist. Les signes et symptômes des problèmes cardiaques incluent :

•

une sensation que votre cœur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il

devient irrégulier

•

une sensation de vertige

•

une fatigue générale

•

des étourdissements

•

un essoufflement

•

des gonflements au niveau des jambes

Prévenez votre médecin

le plus rapidement possible si vous ressentez l’un de ces symptômes que ce

soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant.

Pression sanguine élevée

Mekinist peut causer ou aggraver une pression sanguine élevée (hypertension). Votre médecin ou

votre infirmier/ère vérifiera votre tension artérielle tout au long de votre traitement par Mekinist.

Contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si votre tension artérielle devient

élevée ou augmente davantage, ou si vous souffrez d’importants maux de tête, ressentez des

étourdissements ou une sensation de vertige.

Problèmes de saignement

Mekinist peut causer de graves problèmes de saignement, particulièrement au niveau du cerveau ou de

l’estomac. Appelez votre médecin ou votre infirmier/ère afin d’obtenir une assistance médicale

immédiatement si vous remarquez un signe inhabituel pouvant indiquer un saignement, parmi

lesquels :

•

maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse

•

toux avec expectorations de sang ou de caillots de sang

•

vomissements contenant du sang ou ayant l’apparence de "café moulu"

•

selles de couleur rouge ou noire ayant l’apparence du goudron.

Problèmes au niveau des yeux

Mekinist peut causer des problèmes oculaires. Mekinist n’est pas recommandé si vous avez déjà eu

une obstruction de la veine drainant l’œil (occlusion de la veine de la rétine). Votre médecin peut vous

conseiller un examen ophtalmologique avant de prendre Mekinist et pendant votre traitement. Votre

médecin peut vous demander d’arrêter le traitement par Mekinist ou d’aller voir un spécialiste, si vous

développez des signes et symptômes visuels qui incluent :

•

une perte de la vision

•

des yeux rouges et irrités

•

des points colorés dans votre champ de vision

•

des halos (présence de lignes troubles autour des objets)

•

une vision floue

Modifications de votre peau

Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Mekinist en association

avec le dabrafenib (fréquence indéterminée). Si vous remarquez l’un des symptômes suivants :

•

tâches rouges sur le tronc qui sont circulaires ou en forme de cible avec une vésicule centrale.

Peau qui pèle. Ulcérations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux.

Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et de symptômes grippaux

(syndrome de Stevens-Johnson).

•

Eruption cutanée étendue, fièvre, et augmentation du volume des ganglions (syndrome

d’hypersensibilité médicamenteuse).

➔

arrêtez ce médicament et contactez immédiatement votre médecin.

Jusqu’à 3 personnes sur 100 traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent développer un

autre type de cancer de la peau appelé

carcinome épidermoïde cutané (CEC).

Certaines personnes

peuvent développer un type de cancer de la peau appelé

carcinome basocellulaire (CBC).

Habituellement, ces lésions de la peau restent localisées et peuvent être retirées chirurgicalement, sans

qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib.

Certaines personnes traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent également constater

l’apparition de nouveaux mélanomes. Ces mélanomes sont généralement retirés chirurgicalement, sans

qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib.

Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne débutiez le traitement avec dabrafenib, puis

tous les mois pendant toute la durée de votre traitement avec le dabrafenib et enfin 6 mois après l’arrêt

du traitement. Ceci afin de surveiller l’apparition de tout nouveau cancer de la peau.

Votre médecin procédera également à des examens de votre tête, cou, bouche et ganglions

lymphatiques et vous demandera de faire régulièrement des scanners des régions thoracique et

abdominale. Vous pouvez également être amené à réaliser des analyses de sang. Ces contrôles ont

pour but de détecter si un éventuel autre cancer, y compris un carcinome épidermoïde, se développe à

l’intérieur de votre corps. Des examens pelvien (pour les femmes) et anale sont également

recommandés avant le début et à la fin de votre traitement.

Mekinist en monothérapie ou en association au dabrafenib peut causer des éruptions cutanées ou des

éruptions acnéiformes. Suivez les consignes de votre médecin pour prévenir l’apparition des éruptions

cutanées. Si vous observez l’un de ces symptômes que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse

d’une aggravation d’un symptôme préexistant, parlez-en le plus rapidement possible à votre médecin

ou votre infirmier/ère.

Contactez immédiatement votre médecin

si vous observez une éruption cutanée sévère associée à

l’un des symptômes suivants : des cloques sur votre peau, des aphtes ou des plaies douloureuses au

niveau de la bouche, la peau qui pèle, une fièvre, des rougeurs ou des gonflements au niveau de votre

visage, de vos mains ou de la plante de vos pieds.

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère le plus rapidement possible

si vous observez une

éruption cutanée que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’une éruption

cutanée préexistante.

Douleurs musculaires

Mekinist peut entraîner une destruction des muscles (rhabdomyolyse). Informez votre médecin ou

votre infirmier/ère si vous observez l’un de ces symptômes, que ce soit pour la première fois ou qu’il

s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant :

•

des douleurs musculaires

•

des urines foncées du fait d’une atteinte des reins

Problèmes pulmonaires ou respiratoires

Mekinist peut entraîner une inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle ou

pneumopathie interstitielle). Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous constatez des

symptômes pulmonaires ou respiratoires, que ce soit pour la première fois ou en cas d’aggravation,

tels que :

•

essoufflement

•

toux

•

fatigue

Effets indésirables éventuels chez les patients traités par Mekinist seul

Les effets indésirables que vous pouvez observer lors de la prise de Mekinist seul sont les suivants :

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) :

•

Tension artérielle élevée (hypertension)

•

Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves

•

Toux

•

Essoufflement

•

Diarrhée

•

Nausées, vomissements

•

Constipation

•

Mal au ventre (douleurs d’estomac)

•

Bouche sèche

•

Eruption cutanée, problèmes de peau qui ressemblent à de l’acné, rougeur du visage, peau sèche

ou qui démange (voir aussi « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans

cette rubrique)

•

Perte inhabituelle des cheveux ou cheveux devenant anormalement fins

•

Manque d’énergie ou sensation de faiblesse ou de fatigue

•

Gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique)

•

Fièvre

Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang

•

Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie

Effets indésirables fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

•

Inflammation des follicules pileux (poils/cheveux) au niveau de la peau

•

Problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l’ongle, douleur de

l’ongle, infection et gonflement des cuticules

•

Infection de la peau (cellulite)

•

Eruption cutanée avec vésicules purulentes (voir aussi « Modifications de votre peau »

mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Réaction allergique (hypersensibilité)

•

Déshydratation (faible quantité d’eau ou de liquides corporels)

•

Vision floue

•

Gonflement autour des yeux

•

Problèmes de vue (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux » mentionné précédemment dans

cette rubrique)

•

Modifications de la manière dont votre cœur pompe le sang (dysfonction ventriculaire gauche)

(voir aussi « Problèmes au niveau du cœur » mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque

•

Gonflement localisé des tissus

•

Inflammation du poumon (pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle)

•

Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale

•

Rougeur, gerçure ou craquellement de la peau

•

Mains et pieds rouges et douloureux

•

Gonflement du visage

•

Inflammation des muqueuses

•

Sensation de faiblesse

Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang:

•

Diminution du nombre de globules rouges (anémie), anomalies des taux de créatine

phosphokinase (CPK), une enzyme trouvée principalement dans le cœur, le cerveau, et les

muscles squelettiques.

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

•

Gonflement dans l’œil causé par une fuite de liquide (choriorétinopathie) (voir aussi

« Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Gonflement des nerfs à l’arrière des yeux (œdème papillaire) (voir aussi « Problèmes au niveau

des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Séparation de la membrane sensible à la lumière à l’arrière de l’œil (la rétine) des couches

intérieures (décollement de la rétine) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné

précédemment dans cette rubrique)

•

Veine drainant l’œil bouchée (occlusion veineuse rétinienne) (voir aussi « Problèmes au niveau

des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Diminution de l’efficacité de votre cœur pour pomper, à l’origine d’un essoufflement, d’une

fatigue extrême et d’un gonflement des chevilles et des jambes (insuffisance cardiaque)

•

Un trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins

•

Inflammation des intestins (colite)

•

Détérioration des muscles pouvant causer des douleurs musculaires et une atteinte des reins

(rhabdomyolyse)

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre

infirmier/ère ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait

pas mentionné dans cette notice.

Effets indésirables lorsque Mekinist et dabrafenib sont pris ensemble

Lorsque vous prenez Mekinist et Dabrafenib en association, vous pouvez avoir l’un des effets

indésirables indiqués dans les listes ci-dessus, bien que la fréquence puisse changer (augmentation ou

diminution).

En raison de la prise de dabrafenib

en même temps que Mekinist, vous pouvez également présenter

d’autres

effets indésirables

de la liste ci-dessous.

Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes, qu’il s’agisse d’une

première apparition ou d’une aggravation.

Veuillez lire la notice de dabrafenib pour plus d’informations sur les effets indésirables que vous

pouvez ressentir lorsque vous prenez ce médicament.

Les effets secondaires que vous pouvez ressentir lorsque vous prenez Mekinist en association au

dabrafenib sont les suivants:

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) :

•

Inflammation du nez et de la gorge

•

Diminution de l’appétit

•

Maux de tête

•

Sensation de vertige

•

Tension artérielle élevée (hypertension)

•

Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves

(hémorragie)

•

Toux

•

Mal au ventre

•

Constipation

•

Diarrhée

•

Envie de vomir (nausées), vomissements

•

Eruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, rougeur de la peau

•

Douleur articulaire, musculaire ou douleur au niveau des mains ou des pieds

•

Spasmes musculaires

•

Manque d’énergie, sensation de faiblesse

•

Frissons

•

Gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique)

•

Fièvre

•

Syndrome pseudo-grippal

Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang

•

Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie

Effets indésirables fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

•

Infection du système urinaire

•

Lésions touchant la peau incluant infection de la peau (cellulite), inflammation des follicules

pileux de la peau, problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l’ongle,

douleur de l’ongle, infection et gonflement des cuticules, une éruption cutanée avec vésicules

purulentes, carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau), papillome (un type de

cancer de la peau qui n’est habituellement pas dangereux), des excroissances de type verrues,

augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (photosensibilité) (voir aussi « Modifications

de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique)

•

Déshydratation (faible quantité d’eau ou de liquides corporels)

•

Vision floue, troubles de la vision, inflammation de l’œil (uvéite)

•

Diminution de l’efficacité de votre cœur pour pomper

•

Tension artérielle basse (hypotension)

•

Gonflement localisé des tissus

•

Essoufflement

•

Bouche sèche

•

Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale

•

Problèmes de peau qui ressemblent à de l’acné

•

Epaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose), plaques de peau épaisse,

écailleuse ou croûteuse (kératose actinique), gerçure ou craquellement de la peau

•

Transpiration abondante, sueurs nocturnes

•

Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins

•

Mains et pieds rouges et douloureux

•

Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)

•

Inflammation des muqueuses

•

Gonflement du visage

Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang

•

Taux faibles de globules blancs

•

Diminution du nombre de globules rouges (anémie), de plaquettes sanguines (cellules qui aident

le sang à coaguler), et d’un type de globules blancs (leucopénie)

•

Faible taux de sodium (hyponatrémie) ou de phosphate (hypophosphatémie) dans le sang

•

Augmentation du taux de sucre dans le sang

•

Augmentation du taux de créatine phosphokinase, une enzyme trouvée principalement dans le

cœur, le cerveau, et les muscles du squelette

•

Augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

•

Apparition d’un nouveau cancer de la peau (mélanome)

•

Excroissances de la peau

•

Réactions allergiques (hypersensibilité)

•

Atteintes au niveau des yeux, comme un gonflement dans l’œil provoqué par une fuite de

liquide (choriorétinopathie), séparation de la membrane sensible à la lumière à l’arrière de l’œil

(la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) et gonflement autour des yeux.

•

Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque

•

Inflammation des poumons (pneumopathie)

•

Inflammation du pancréas

•

Inflammation des intestins (colite)

•

Insuffisance rénale

•

Inflammation des reins

•

Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions

lymphatiques (sarcoïdose)

Effets indésirables rares (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

•

Un trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

•

Inflammation du muscle du cœur (myocardite) qui peut entrainer essoufflement, fièvre,

palpitations et douleur thoracique.

•

Peau enflammée et qui pèle (dermatite exfoliative)

Déclaration des effets indésirables

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en

Annexe V.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver Mekinist

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la

boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé avec l’agent dessicant à l’intérieur (récipient en forme de

petit cylindre).

Après ouverture, le flacon peut être conservé 30 jours à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Mekinist

La substance active est le trametinib. Chaque comprimé pelliculé contient du diméthyl

sulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg ou 2 mg de trametinib.

Les autres composants sont :

Comprimé : mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), hypromellose (E464),

croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b), laurylsulfate de sodium

et dioxyde de silice colloïdale (E551),

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol, oxyde

de fer jaune (E172) (pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 (E433) et oxyde de

fer rouge (E172) (pour les comprimés de 2 mg).

Comment se présente Mekinist et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés de Mekinist 0,5 mg sont de couleur jaune, oblongs, biconvexes, gravés avec

le logo du laboratoire sur une face et ‘TT’ sur l’autre face.

Les comprimés pelliculés de Mekinist 2 mg sont de couleur rose, ronds, biconvexes, gravés avec le

logo du laboratoire sur une face et ‘LL’ sur l’autre face.

Les comprimés pelliculés sont conditionnés en flacons en plastique blanc opaque, munis de bouchons

filetés en plastique. Un flacon contient 7 ou 30 comprimés.

Les flacons contiennent aussi un gel de silice déshydratant contenu dans un récipient en forme de petit

cylindre. Cet agent dessicant doit rester dans le flacon et ne doit pas être avalé.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

Fabricant

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526, Ljubljana

Slovénie

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nuremberg

Allemagne

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3

09400 Aranda de Duero

Burgos

Espagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

United Kingdom (Northern Ireland)

Novartis Ireland Limited

Tel: +44 1276 698370

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments.

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés
Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 0,5 mg de
trametinib.
Mekinist 2 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 2 mg de
trametinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé jaune, oblong, biconvexe, d'environ 5,0 x 9,0 mm, gravé avec le logo du
laboratoire sur une face et `TT' sur l'autre face.
Mekinist 2 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, d'environ 7,6 mm de diamètre, gravé avec le logo du
laboratoire sur une face et `LL' sur l'autre face.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome

Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des
patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF
V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le trametinib en monothérapie n'a pas démontré d'activité clinique chez les patients dont la maladie a
progressé au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients
adultes atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection
complète.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.
Paliers de dose
Posologie de trametinib
Posologie de dabrafenib*
Utilisé en monothérapie ou en
Uniquement lorsqu'il est utilisé en
association au dabrafenib
association au trametinib
Dose initiale
2 mg 1 fois par jour
150 mg 2 fois par jour
1ère réduction de dose
1,5 mg 1 fois par jour
100 mg 2 fois par jour
2nde réduction de dose
1 mg 1 fois par jour
75 mg 2 fois par jour
3ème réduction de dose
1 mg 1 fois par jour
50 mg 2 fois par jour
(seulement pour
l'association)
L'adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, qu'il soit utilisé en
monothérapie ou en association au dabrafenib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie de
dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au trametinib, n'est
pas recommandée.
*Pour les instructions sur la posologie du traitement par dabrafenib en monothérapie, veuillez-vous référer au
RCP de dabrafenib, Posologie et méthode d'administration.

Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique en fonction du grade de tout effet indésirable
(excepté la pyrexie)

Grade (CTC-AE)*
Recommandations de modifications de posologie de trametinib
Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib
Grade 1 ou Grade 2
Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.
(Tolérable)
Grade 2 (Intolérable) ou Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité
Grade 3
de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
Grade 4
Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale
ou Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
*L'intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les
évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0).
Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut
être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de
trametinib ne doit pas excéder 2 mg une fois par jour.
Pyrexie
Si la température corporelle du patient est 38oC, le traitement doit être interrompu (le trametinib en
monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib). En cas de récurrence, le traitement
peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels
que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale
doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Des signes et symptômes
d'infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux
pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le trametinib, ou le trametinib en association avec le dabrafenib,
sont à reprendre si le patient n'a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même
dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d'autres
symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

la rétine
Décollement de la rétine Grade 1
Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de
la rétine jusqu'à résolution du décollement. Si le
décollement de la rétine s'aggrave, suivre les instructions
ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib
jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3
Suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3
Reprendre le traitement par trametinib à une posologie
revenant à la normale ou Grade 1 en
plus faible (réduction de 0,5 mg) ou arrêter le traitement
3 semaines
par trametinib chez les patients prenant du trametinib
1 mg une fois par jour.
Décollement de la rétine Grade 2-3 sans
Arrêt définitif du traitement par trametinib.
retour à la normale ou Grade 1 en
3 semaines
Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie
Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire
interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes
ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une
dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des
résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez
les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au
traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en
association au dabrafenib en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
à modérée (voir rubrique 5.2). L'absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant
une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie.
Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être
utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Les données disponibles issues d'une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact
limité de l'insuffisance hépatique modérée à sévère sur l'exposition au trametinib (voir rubrique 5.2).
Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être
utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients non-caucasiens

La sécurité et l'efficacité du trametinib n'ont pas été établies chez les patients non-caucasiens. Aucune
donnée n'est disponible.
Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des
ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les
patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).
1/10
Fréquent

1/100 à < 1/10
Peu fréquent
1/1 000 à < 1/100
Rare

> 1/10 000 à < 1/1000
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les essais
cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour
l'analyse de sécurité traitée par le trametinib en monothérapie (n=329)

Classe de systèmes d'organes Fréquence (tout grade)
Effets indésirables
(MedDRA)
Folliculite
Périonyxis
Infections et infestations
Fréquent
Cellulite
Eruption pustuleuse
Affections hématologiques et Fréquent
Anémie
du système lymphatique
Affections du système
Fréquent
Hypersensibilitéa
immunitaire

Troubles du métabolisme et
Fréquent
Déshydratation
de la nutrition
Vision floue
Fréquent
OEdème périorbitaire
Perte de l'acuité visuelle
Affections oculaires
Choriorétinopathie
OEdème papillaire
Peu fréquent
Décollement de la rétine
Occlusion veineuse rétinienne
Dysfonction ventriculaire
gauche
Fréquent
Affections cardiaques
Diminution de la FEVG
Bradycardie
Peu fréquent
Insuffisance cardiaque
Hypertension
Très fréquent
Affections vasculaires
Hémorragieb
Fréquent
Lymphoedème
Toux
Très fréquent
Dyspnée
Affections respiratoires,
Fréquent
Pneumopathie interstitielle
thoraciques et médiastinales
Atteinte pulmonaire
Peu fréquent
interstitielle
Très fréquent
Constipation
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale
Sécheresse buccale
Fréquent
Stomatite
Perforation gastro-intestinale
Peu fréquent
Colite
Eruption cutanée
Dermatite acnéiforme
Très fréquent
Sécheresse cutanée
Prurit
Affections de la peau et du
Alopécie
tissu sous-cutané
Erythème
Syndrome d'érythrodysesthésie
Fréquent
palmo-plantaire
Lésions cutanées
Gerçures cutanées
Affections
musculo-squelettiques et
Peu fréquent
Rhabdomyolyse
systémiques
Fatigue
Très fréquent
OEdème périphérique
Troubles généraux et
Pyrexie
anomalies au site
d'administration
OEdème facial
Fréquent
Inflammation des muqueuses
Asthénie
Très fréquent
Augmentation des ASAT
Augmentation des ALAT
Augmentation de la
Investigations
Fréquent
phosphatase alcaline sérique
Augmentation de la créatine
phosphokinase sérique (CPK)
a Peut être accompagnée de symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases
du foie et troubles visuels
b Evènements incluant notamment : épistaxis, hématochézie, saignement des gencives, hématurie et
hémorragie rectale, hémorroïdale, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-partum.

l'analyse de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib dans les
études MEK115306, MEK116513a, BRF113928 et BRF115532 (n=1 076)

Classe de systèmes d'organes Fréquence (tout grade)
Effets indésirables
(MedDRA)
Très fréquent
Rhinopharyngite
Infection urinaire
Cellulite
Infections et infestations
Fréquent
Folliculite
Paronychie
Eruption pustuleuse
Carcinome épidermoïde cutanéb
Fréquent
Papillomec
Tumeurs bénignes, malignes
Kératose séborrhéique
et non précisées (incluant les
kystes et polypes)
Nouveau mélanome primitifd
Peu fréquent
Acrochordon (excroissance bénigne
cutanée)
Neutropénie
Affections hématologiques et
Anémie
Fréquent
du système lymphatique
Thrombocytopénie
Leucopénie
Affections du système
Hypersensibilitée
Peu fréquent
immunitaire
Sarcoïdose
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Déshydratation
Troubles du métabolisme et
Hyponatrémie
de la nutrition
Fréquent
Hypophosphatémie
Hyperglycémie
Affections du système
Céphalée
Très fréquent
nerveux
Sensations vertigineuses
Vision floue
Fréquent
Trouble de l'acuité visuelle
Uvéite
Affections oculaires
Choriorétinopathie
Peu fréquent
Décollement de la rétine
OEdème périorbitaire
Fréquent
Fraction d'éjection diminuée
Affections cardiaques
Peu fréquent
Bradycardie
Fréquence indéterminée
Myocardite
Hypertension
Très fréquent
Hémorragief
Affections vasculaires
Hypotension
Fréquent
Lymphoedème
Très fréquent
Toux
Affections respiratoires,
Fréquent
Dyspnée
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Pneumopathie interstitielle
Très fréquent
Diarrhée
Nausée
Vomissement
Affections gastro-intestinales
Sécheresse buccale
Fréquent
Stomatite
Pancréatite
Peu fréquent
Colite
Rare
Perforation gastro-intestinale
Sécheresse cutanée
Prurit
Très fréquent
Eruption cutanée
Erythèmeh
Dermatite acnéiforme
Kératose actinique
Sueur nocturne
Hyperkératose
Alopécie
Syndrome d'érythrodysesthésie
Affections de la peau et du
Fréquent
palmo-plantaire
tissu sous-cutané
Lésion cutanée
Hyperhidrose
Panniculite
Gerçures
Photosensibilité
Syndrome de Stevens-Johnson
Hypersensibilité médicamenteuse avec
Fréquence indéterminée
éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS)
Dermatite exfoliative généralisée
Arthralgie
Affections
Myalgie
musculo-squelettiques et
Très fréquent
Douleur des extrémités
systémiques
Spasmes musculairesi
Affections du rein et des
Insuffisance rénale
Peu fréquent
voies urinaires
Néphrite
Fatigue
Frissons
Asthénie
Troubles généraux et
Très fréquent
OEdème périphérique
anomalies au site
Pyrexie
d'administration
Syndrome pseudo-grippal
Inflammation des muqueuses
Fréquent
OEdème du visage
Très fréquent
Augmentation des ASAT
Augmentation des phosphatases
Investigations
alcalines sanguines
Fréquent
Augmentation des gamma-GT
Augmentation de la créatine
phosphokinase sérique (CPK)
a Le profil de tolérance issu de l'étude MEK116513 a généralement été similaire à celui issu de l'étude
MEK115306 avec les exceptions suivantes :
1) Les effets indésirables suivants avaient une fréquence de survenue plus élevée que dans l'étude MEK115306 :
spasmes musculaires (très fréquent) ; insuffisance rénale et lymphoedème (fréquent), insuffisance rénale aiguë
(peu fréquent) ; 2) Les effets indésirables suivants sont survenus lors de l'étude MEK116513 mais pas lors de
l'étude MEK115306 : insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, pneumopathie interstitielle (peu
fréquent). 3) L'effet indésirable suivant est survenu lors des études MEK116513 et BRF115532 mais pas lors des
études MEK115306 et BRF113928 : rhabdomyolyse (peu fréquent)
b Carcinome épidermoïde cutané : CEC, CEC de la peau, CEC in situ (Maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Papillome, papillome de la peau
d Mélanome, mélanome métastatique, et mélanome superficiel extensif de Stade III
e Inclut l'hypersensibilité médicamenteuse
f Hémorragies à différents sites incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d'issue fatale
g Douleur de la partie supérieure et basse de l'abdomen
h Erythème, érythème généralisé
i Spasmes musculaires, rigidité musculo-squelettique
Description de certains effets indésirables
Nouvelles tumeurs malignes
De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est
utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.
Hémorragie

Des évènements hémorragiques incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies
d'issue fatale sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association
au dabrafenib. La majorité des saignements était d'intensité légère. Des hémorragies intracrâniennes
d'issue fatale sont survenues dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité
traitée par le trametinib en association au dabrafenib chez 1 % (8/1 076) des patients. Le délai
médian de la première apparition d'évènements hémorragiques avec l'association du trametinib au
dabrafenib était de 94 jours au cours des études de phase III dans le mélanome et de 75 jours au cours
de l'étude dans le CBNPC chez les patients ayant précédemment reçus des traitements anti-cancéreux.
Le risque hémorragique peut être majoré par l'utilisation concomitante de médicaments
antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités en fonction
du tableau clinique (voir rubrique 4.4).
Diminution de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche
Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez des patients traités par trametinib en
monothérapie ou en association au dabrafenib. Dans les essais cliniques, le délai médian d'apparition
d'une dysfonction ventriculaire gauche, d'une insuffisance cardiaque ou d'une diminution de la FEVG
a été d'environ 2 à 5 mois. Lors de l'association du trametinib au dabrafenib dans la population totale
des études poolées pour l'analyse de sécurité, une diminution de la FEVG, le plus souvent
asymptomatique et réversible, a été rapportée chez 6 % (65/1 076) des patients. Les patients présentant
une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l'établissement n'ont pas été
inclus dans les essais cliniques avec trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant des pathologies susceptibles d'affecter la fonction ventriculaire gauche (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Inhibiteurs de
MEK, Code ATC : L01EE01
Mécanisme d'action
Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal
régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité
des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK
(extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent
activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l'activation de MEK
par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées
cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux
dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.
Association au dabrafenib

Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une
activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et
dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition
concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de trametinib au dabrafenib a
montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées
et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant le début du traitement par trametinib ou par l'association au dabrafenib, la présence d'une
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.
Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon
centralisée était réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive
ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé,
développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutations
V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient
éligibles pour participer à l'étude.
Trametinib en association au dabrafenib
Traitement des patients naïfs
L'efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association
au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome
BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III
et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l'association
dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients
atteints d'un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d'une
mutation BRAF V600E/K. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression
(PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de
leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus ULN) et
en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211)
ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type
caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % 65 ans). La majorité des sujets avaient
une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l'inclusion, un taux de LDH
ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %),
et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %).
Les sujets présentant des métastases cérébrales n'ont pas été inclus dans l'essai.
Analyse de la SG
Analyse de la SG à 5 ans

(date de cut-off : 12-jan-2015)
(date de cut-off : 10-dec-2018)
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib +
Dabrafenib+

Trametinib
Placebo
Trametinib
Placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
99 (47)
123 (58)
135 (64)
151 (71)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
25,1
18,7
25,8
18,7
95%)
(19,2 ; na)
(15,2 ; 23,7)
(19,2 ; 38,2)
(15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à
0,71
0,80
95%)
(0,55 ; 0,92)
(0,63 ; 1,01)
Valeur de p
0,011
NA
Estimation de la
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Survie Globale, %
(n=211)
(n=212)
(IC à 95%)
A 1 an
74 (66,8 ; 79,0)
68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans
52 (44,7 ; 58,6)
42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans
43 (36,2 ; 50,1)
31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans
35 (28,2 ; 41,8)
29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans
32 (25,1 ; 38,3)
27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l'étude MEK115306 (population
en intention de traiter)

1,0
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo

ée
0,8

stim
e

ie
0,6

de surv
0,4

n

ctio

n
o
0,2

F
0,0

0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Sujets à risque
Temps depuis la randomisation (mois)
Dabrafenib + Trametinib
211
188
145
113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
Dabrafenib + Placebo
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0

Analyse principale (date de
Analyse mise à jour (date
Analyse à 5 ans (date de
cut-off : 26-aou-2013)
de cut-off : 12-jan-2015)
cut-off : 10-déc-2018)
Critère
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib
dabrafenib dabrafenib
d'évaluation
+
+
+
+
+
+
trametinib
placebo
trametinib
placebo
trametinib
placebo
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
(n=211)
(n=212)
SSPa

Progression de
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
la maladie ou
décès, n (%)
SSP médiane
9,3
8,8
11,0
8,8
10,2
8,8
(mois) (IC à
(7,7 ; 11,1)
(5,9 ; 10,9)
(8,0 ; 13,9)
(5,9 ; 9,3)
(8,1 ; 12,8)
(5,9 ; 9,3)
95 %)
Hazard Ratio
0,75
0,67
0,73
(IC à 95 %)
(0,57 ; 0,99)
(0,53 ; 0,84)
(0,59 ; 0,91)
Valeur de p
0,035
<0,001f
NA
TRGb
67
51
69
53
69
54
% (IC à 95 %)
(59,9 ; 73,0)
(44,5 ; 58,4)
(61,8 ; 74,8)
(46,3 ; 60,2)
(62,5 ;
(46,8 ;
75,4)
60,6)
Différence de
15e
15e
NA
TRG
(5,9 ; 24,5)
(6,0 ; 24,5)
(IC à 95 %)
Valeur de p
0,0015
0,0014f
NA
DdRc (mois)

Médiane
9,2d
10,2d
12,9
10,6
12,9
10,2
(IC à 95 %)
(7,4 ; na)
(7,5 ; na)
(9,4 ; 19,5)
(9,1 ; 13,8)
(9,3 ; 18,4)
(8,3 ; 13,8)
a Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)
b Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c Durée de la Réponse
d A la date du rapport, la majorité des réponses ( 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient
e Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis
f La mise à jour de l'analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples
na = non atteint
NA = Non applicable

Analyse de la SG
Analyse de la SG à 5 ans
(date de cut-off : 13-mar-2015)
(date de cut-off : 08-oct-2018)

Dabrafenib +
Dabrafenib +
Vemurafenib
Vemurafenib
Trametinib
Trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
(n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
155 (44)
194 (55)
216 (61)
246 (70)
(%)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
25,6
18,0
26,0
17,8
95%)
(22,6 ; na)
(15,6 ; 20,7)
(22,1 ; 33,8)
(15,6 ; 20,7)
Hazard ratio
0,66
0,70
ajusté (IC à 95%)
(0,53 ; 0,81)
(0,58 ; 0,84)
Valeur de p
<0,001
NA
Estimation de la
Dabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Survie Globale, %
(n=352)
(n=352)
(IC à 95% )
A 1 an
72 (67 ; 77)
65 (59 ; 70)
A 2 ans
53 (47,1 ; 57,8)
39 (33,8 ;44,5)
A 3 ans
44 (38,8 ;49,4)
31 (25,9 ;36,2)
A 4 ans
39 (33,4 ;44,0)
26 (21,3 ;31,0)
A 5 ans
36 (30,5 ; 40,9)
23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
Figure 2
Courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie globale mise à jour pour l'étude
MEK116513
1,0
Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib
ée
0,8
stim
e
ie
0,6
0,4
de surv
n
ctio
0,2
n
o
F
0,0
0
6
1 2
1 8
2 4
3 0
3 6
4 2
4 8
5 4
6 0
6 6
7 2
78
Temps depuis la randomisation (mois)
Sujets à risque:
Dabrafenib + Trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49
4
0
Vemurafenib 352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0

Analyse primaire (date de cut-off :
Analyse 5 ans (date de cut-off : 08-
17-avr-2014)
oct-2018)
Critère
dabrafenib +
vemurafenib
dabrafenib +
vemurafenib
d'évaluation
trametinib
(n=352)
trametinib
(n=352)
(n=352)
(n=352)
SSPa
Progression de la
166 (47)
217 (62)
257 (73)
259 (74)
maladie ou décès
n (%)
SSP médiane
11,4
7,3
12,1
7,3
(mois)
(9,9 ; 14,9)
(5,8 ; 7,8)
(9,7 ; 14,7)
(6,0 ; 8,1)
(IC à 95 %)

Hazard Ratio
0,56
0,62
(IC à 95 %)
(0,46 ; 0,69)
(0,52 ; 0,74)
Valeur de p
<0,001
NA
TRGb%
64
51
67
53
(IC à 95 %)
(59,1 ; 69,4)
(46,1 ; 56,8)
(62,2 ; 72,2)
(47,2 ; 57,9)
Différence de
13
NA
TRG
(5,7 ; 20,2)
(IC à 95 %)
Valeur de p
0,0005
NA
DdR (mois)c

Médiane
13,8d
7,5d
13,8
8,5
(IC à 95 %)
(11,0 ; na)
(7,3 ; 9,3)
(11,3 ; 18,6)
(7,4 ; 9,3)
a Survie sans progression (évaluée par l'investigateur)
b Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c Durée de la Réponse
d A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib)
évaluées par l'investigateur se poursuivaient
na = non atteint
NA = Non applicable
Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé
sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l'étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un
inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en
association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur
de BRAF (voir rubrique 4.4). L'évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 %
(95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires
ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au
trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de
l'étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé
avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).
Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral
et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
·
Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau
cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
·
Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/K/R avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé
au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
·
Cohorte D : patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAFV600D/E/K/R avec
des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n'ayant pas reçu de traitement antérieur
local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le
pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur
selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse
intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires
de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des
cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans
le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l'évaluation de l'investigateur

Tous les patients traités
Critères /
Cohort A
Cohort B
Cohort C
Cohort D
évaluation
N=76
N=16
N=16
N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
59%
56%
44%
59%
(47,3 ; 70,4)
(29,9 ; 80,2)
(19,8 ; 70,1)
(32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)

6,5
7,3
8,3
4,5
(4,9 ; 8,6)
(3,6 ; 12,6)
(1.3 ; 15,0)
(2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)

59%
56%
44%
65%
(47,3 ; 70,4)
(29,9 ; 80,2)
(19,8 ; 70,1)
(38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)

5,7
7,2
3,7
5,5
(5,3 ; 7,3)
(4,7 ; 14,6)
(1,7 ; 6,5)
(3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
10,8
24,3
10,1
11,5
(8,7 ; 17,9)
(7,9 ; NA)
(4,6 ; 17,6)
(6,8 ; 22,4)
IC = Intervalle de Confiance
NA = Non atteint
Trametinib en monothérapie
Patients naïfs de traitement

L'efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d'un mélanome non
résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase
III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF
V600 était nécessaire chez les patients.
Les patients (N = 322) qui n'avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier
antérieurement d'une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention
de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois
par jour, soit une chimiothérapie (1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de
paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l'ensemble des patients jusqu'à
progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à leur sortie de l'étude.
Le critère d'évaluation principal de l'étude consistait à évaluer l'efficacité du trametinib par rapport à
la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d'un
mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans
antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère
principal d'efficacité. Les critères d'évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression)
dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l'OS (la survie globale), l'ORR (taux de
réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère
principal d'efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été
autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une
expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras
chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib.
Dans la population évaluable pour le critère principal d'efficacité et dans la population ITT, les
caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la
population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L'âge médian
était de 54 ans (22 % 65 ans) ; l'ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %)
de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La
majorité des patients (66 %) n'avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer
avancé ou métastatique.

Critère d'évaluation
Trametinib
Chimiothérapiea
Survie sans progression (PFS)
(N = 214)
(N = 108)
Médiane de la PFS (mois)
4,8
1,5
(IC 95 %)
(4,3 ; 4,9)
(1,4 ; 2,7)
Hazard Ratio
0,45
(IC 95 %)
(0,33 ; 0,63)
Valeur du P
<0,0001
Taux de réponse globale (%)
22
8
ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression
IC = intervalle de confiance.
a
Chimiothérapie incluant les patients traités par 1000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou
175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines.
Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d'un mélanome porteur
de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788).
Une analyse supplémentaire de l'OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies
jusqu'au 20 mai 2013, voir Tableau 12. Au mois d'octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du
cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013.
Tableau 12 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc

Dates de
Traitement
Nombre
Médiane de
Hazard Ratio
Pourcentage
Cut-off
de décès
survie globale
(IC 95 %)
de survie à
(%)
en mois (IC
12 mois
95 %)
(IC 95 %)
26 octobre
Chimiothérapie 29 (27)
NA
NA
2011
(n=108)
0,54 (0,32 ;
Trametinib
35 (16)
NA
0,92)
NA
(n=214)
20 mai 2013 Chimiothérapie 67 (62)
11,3 (7,2 ;14,8)
50 (39 ; 59)
(n=108)
0,78 (0,57 ;
Trametinib
137 (64)
15,6 (14,0 ;
1,06)
61 (54 ; 67)
(n=214)
17,4)
NA = non atteint

Figure 3
Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS analyse ad hoc du 20 mai 2013)

Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF
Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la
sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par
jour chez des patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E,
V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients
préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ;
Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement
antérieur par un inhibiteur de BRAF.

Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n'a montré aucune activité clinique chez les patients
ayant progressé lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF.

principale de COMBI-AD)

Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Paramètres de la SSR
N=438
N=432
Nombre d'évènements, n (%)
166 (38 %)
248 (57 %)
Récidive
163 (37 %)
247 (57 %)
Rechute avec métastases à
103 (24 %)
133 (31 %)
distance

Décès
3 (<1 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois)
NE
16,6
(IC à 95 %)
(44,5 ; NE)
(12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio[1]
0,47
(IC à 95 %)
(0,39 , 0,58)
valeur du p[2]
1,53×10-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %)
0,88 (0,85 ; 0,91)
0,56 (0,51 ; 0,61)
Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %)
0,67 (0,63; 0,72)
0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %)
0,58 (0,54 ; 0,64)
0,39 (0,35 ; 0,44)
[1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont
les stades de la maladie IIIA vs. IIIB vs. IIIC et le type de mutation BRAF V600 V600E vs.
V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l'analyse
principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de
0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58)
dans le bras avec l'association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4
Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l'Etude BRF115532 (population en intention
de traiter ITT, résultats mis à jour)

1.0
0.9
0.8
e
iv
0.7
id
c
é
r
s
0.6
n
a
s
t
e
0.5
ie
v
n
e
0.4
n
io
t
r
o
0.3
p
o
r
P
0.2
Groupe
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %)
Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9 ; NA)
0.1
Placebo
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
0.0
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Temps depuis la randomisation (mois)

Suje
ts à risque
Dabrafenib+ Trametinib

199 195 176
156
133 109 92
80
45
38
256 249 242
236
233 229 228
221 217 213
438 413 405
391
381 372 354
335 324 298
281 275 262
210 204 202
17
8
6
2
0

Placebo

133 132 121
115
99
80
69
56
35
26
166 164 158
157
151 147 146
143 140 139
432 387 322
280
263 243 219
204 199 185
178 175 168
137 136 133
13
1
1
2
0

·
Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique.
·
Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes
de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement.
Ces derniers ont été inclus dans l'analyse de la cohorte C.
·
Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première
ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l'association dabrafenib et
trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d'hommes était similaire
(54 % versus 46 %), l'âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et
de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n'avaient jamais fumé. La majorité des patients
présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient
reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l'analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC
à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique
permettant de rejeter l'hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le
traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de
CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l'évaluation faite par les
investigateurs. L'analyse finale de l'efficacité effectuée 5 ans après la première administration du
traitement chez le dernier patient est présentée dans le tableau 14.
sur la base de l'analyse par les investigateurs et par la revue radiologique
indépendante

Critère
Analyse
Association en 1ère ligne Association en 2nde ligne ou
d'évaluation
N=361
plus
N=571
Réponse globale
Par les
23 (63,9 %)
39 (68,4 %)
confirmée n (%)
investigateurs
(46,2 ; 79,2)
(54,8 ; 80,1)
(IC à 95%)

Par le CRI
23 (63,9 %)
36 (63,2 %)
(46,2 ; 79,2)
(49,3 ; 75,6)
DR médiane
Par les
10,2 (8,3 ; 15,2)
9,8 (6,9 ; 18,3)
Mois (IC à 95 %)
investigateurs

Par le CRI
15,2 (7,8 ; 23,5)
12,6 (5,8 ; 26,2)
SSP médiane
Par les
10,8 (7,0 ; 14,5)
10,2 (6,9 ; 16,7)
Mois (IC à 95 %)
investigateurs

Par le CRI
14,6 (7,0 ; 22,1)
8,6 (5,2 ; 16,8)
SG médiane
-
17,3 (12,3 ; 40,2)
18,2 (14,3 ; 28,6)
Mois (IC à 95 %)
1 date de cut-off: 7 janvier 2021
Autres études analyse de la gestion de la pyrexie
Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les
études d'enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou
métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-
AD, N=435) recommandaient d'interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie
(fièvre 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résecable ou
métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-
Aplus, N=552), il était conseillé d'interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle
du patient était 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-
Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de
l'incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à
l'événement indésirable d'intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l'événement indésirable
d'intérêt particulier pyrexie et de l'arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier
critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et
COMBI-AD. L'étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 %
(IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les
arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ;
24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec le trametinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome
et les néoplasies malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline (E460)
Hypromellose (E464)
Croscarmellose sodique (E468)
Stéarate de magnésium (E470b)
Laurylsulfate de sodium
Dioxyde de silice colloïdale (E551)
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Polyéthylène glycol
Oxyde de fer jaune (E172)
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/931/001
EU/1/14/931/002
Mekinist 2 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/931/005
EU/1/14/931/006

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 30 juin 2014
Date du dernier renouvellement : 14 février 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés
trametinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de
trametinib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l'avaler.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/931/001
7 comprimés pelliculés
EU/1/14/931/002
30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 0,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mekinist 0,5 mg, comprimés
trametinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de
trametinib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés
30 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/931/001
7 comprimés pelliculés
EU/1/14/931/002
30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés
trametinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de
trametinib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l'avaler.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/931/005
7 comprimés pelliculés
EU/1/14/931/006
30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 2 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC
SN
NN

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mekinist 2 mg comprimés
trametinib

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de
trametinib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
7 comprimés
30 comprimés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/931/005
7 comprimés pelliculés
EU/1/14/931/006
30 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés
Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés
trametinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère
ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1.
Qu'est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist
3.
Comment prendre Mekinist
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Mekinist
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé
Mekinist est un médicament contenant une substance active appelée trametinib. Il est utilisé seul ou en
association avec un autre produit contenant du dabrafenib pour traiter un type de cancer de la peau
appelé mélanome lorsqu'il s'est étendu à d'autres parties du corps, ou ne peut être retiré par une
chirurgie.
Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé pour éviter que le mélanome ne revienne
après qu'il ait été retiré par chirurgie.
Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé pour traiter un type de cancer du poumon
appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).
Ces deux cancers présentent une modification particulière (mutation) en position V600 d'un gène
appelé BRAF. Cette mutation au niveau du gène peut être à l'origine du développement du cancer.
Votre médicament cible les protéines produites par ce gène muté et ralentit voire arrête la progression
de votre cancer.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist
Mekinist
doit être uniquement utilisé pour le traitement des mélanomes et des CBNPC avec mutation
BRAF. Par conséquent, votre médecin doit d'abord faire un test pour rechercher cette mutation.
Dans le cas où votre médecin décide que vous devez recevoir un traitement avec l'association de
Mekinist et dabrafenib,
veuillez lire attentivement la notice de dabrafenib, ainsi que cette notice.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.
·
si vous êtes allergique au trametinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament
. Votre médecin a besoin de savoir si
vous :
·
avez des
problèmes au niveau du foie. Votre médecin peut être amené à effectuer des
prélèvements sanguins afin de surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre
traitement par ce médicament.
·
avez ou avez déjà eu
des problèmes au niveau des reins.
·
avez ou avez déjà eu
des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration.
·
avez des problèmes au niveau du coeur comme une insuffisance cardiaque (qui peut être à
l'origine d'un essoufflement, d'une difficulté à respirer lorsque vous êtes allongé, d'un
gonflement des pieds ou des jambes) ou un problème avec votre rythme cardiaque. Votre
médecin doit vérifier votre fonction cardiaque avant et pendant le traitement.
·
avez des problèmes aux yeux, y compris une obstruction de la veine drainant votre oeil
(occlusion de la veine rétinienne) ou un gonflement dans l'oeil pouvant être causé par une
obstruction de liquide (choriorétinopathie).

Avant de prendre Mekinist en association au dabrafenib, votre médecin a besoin de savoir si
vous :
·
avez eu un cancer de type autre que le mélanome ou le CBNPC, car vous pouvez être plus
susceptible de développer des cancers non cutanés lors de la prise de Mekinist.

Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans l'un de ces cas.
Situations devant vous alerter

Certaines personnes traitées par Mekinist développent d'autres maladies, qui peuvent être graves.
Vous devez être informé des symptômes importants qui peuvent vous alerter durant votre traitement.
Saignements
La prise de Mekinist seul ou en association au dabrafenib peut causer de graves problèmes de
saignement, y compris au niveau du cerveau, du système digestif (tel que l'estomac, le rectum ou
l'intestin), des poumons et d'autres organes pouvant entraîner le décès. Les symptômes peuvent
inclure :
·
maux de tête, sensation de vertige, ou sensation de faiblesse
·
sang dans les selles ou selles noires
·
sang dans les urines
·
douleurs d'estomac
·
toux / vomissements de sang

Prévenez dès que possible votre médecin si vous présentez un de ces symptômes.
Fièvre
La prise de Mekinist ou de l'association de Mekinist au dabrafenib peut causer de la fièvre, bien
qu'elle soit plus fréquente lors de la prise du traitement en association (voir également la rubrique 4).
Dans certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la tension artérielle, des sensations de
vertiges ou d'autres symptômes.
Informez immédiatement votre médecin si vous avez une température supérieure à 38°C ou si vous
sentez une montée de fièvre pendant votre traitement.
·
perte d'appétit
·
envie de vomir (nausées)
·
vomissements
·
douleur de l'estomac (abdomen)
·
jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse)
·
urine foncée
·
démangeaisons (la peau qui gratte)

Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l'un de ces symptômes.
Problèmes au niveau des poumons ou de la respiration
Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration,
tels qu'une difficulté à respirer souvent accompagnée par une toux sèche, un essoufflement et une
fatigue. Votre médecin pourra vous demander de faire un contrôle de votre fonction pulmonaire avant
que vous ne débutiez votre traitement.

douleurs musculaires
·
urine foncée due à une atteinte des reins
Si nécessaire, votre médecin peut décider d'interrompre votre traitement ou de l'arrêter complètement.

Lire les informations « Effets indésirables graves possibles » en rubrique 4 de cette notice.

Trou dans l'estomac ou l'intestin (perforation)
La prise de Mekinist ou de l'association Mekinist et dabrafenib peut augmenter le risque de
développer des trous dans la paroi de l'intestin. Prévenez votre médecin dès que possible si vous
ressentez des douleurs abdominales sévères.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Mekinist en association au
dabrafenib. Prévenez votre médecin immédiatement si vous remarquez tout changement au niveau de
votre peau (voir la rubrique 4 concernant le symptômes dont vous devez avoir connaissance).
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose). Les symptômes courants de la sarcoïdose peuvent inclure une toux, un
essoufflement, un gonflement des ganglions lymphatiques, des troubles de la vision, de la fièvre, de la
fatigue, des douleurs et un gonflement des articulations ainsi que des bosses souples sur la peau.
Adressez-vous à votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.
Enfants et adolescents
Mekinist n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents dans la mesure où les effets du
Mekinist chez les patients de moins de 18 ans ne sont pas connus.
Autres médicaments et Mekinist
Avant de commencer votre traitement, informez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela
inclut les médicaments obtenus sans ordonnance
.
Gardez une liste de tous les médicaments que vous prenez, de manière à pouvoir la montrer à votre
médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien lorsque vous prendrez un nouveau médicament.
Mekinist avec des aliments et boissons
Il est important que vous preniez Mekinist
l'estomac vide car la prise de nourriture modifie la
manière dont le médicament est absorbé par votre organisme (voir rubrique 3)
Grossesse, allaitement et fertilité
Mekinist n'est pas recommandé pendant la grossesse.
· Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. Mekinist peut causer des dommages au foetus.
· Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant votre traitement par Mekinist et pendant au moins 16 semaines après l'arrêt
de votre traitement.
· Les médicaments contraceptifs à base d'hormones (tels que les pilules, les injections ou les
patchs) peuvent être moins efficaces si vous prenez Mekinist en association avec le dabrafenib.
Vous devrez utiliser une autre méthode de contraception efficace, afin d'éviter toute grossesse
pendant votre traitement par cette association de médicaments. Demandez conseil à votre
médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
· Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Mekinist, prévenez
immédiatement votre médecin.
Comment prendre Mekinist
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre infirmier/ère ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre infirmier/ère ou
de votre pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité prendre
La dose habituelle de Mekinist qu'il soit utilisé seul ou en association au dabrafenib, est d'un
comprimé de 2 mg une fois par jour. La dose recommandée de dabrafenib, lorsqu'il est utilisé en
association au Mekinist, est de 150 mg deux fois par jour.
Votre médecin peut décider de réduire la dose en cas de survenue d'effets indésirables.
Ne dépassez pas la dose de Mekinist que votre médecin vous a prescrite, car cela peut augmenter
le risque de survenue d'effets indésirables.

·
après avoir pris Mekinist, vous devez attendre au moins 1 heure avant de manger, ou
·
après avoir mangé, vous devez attendre au moins 2 heures avant de prendre Mekinist.

Prenez Mekinist tous les jours, environ à la même heure chaque jour.
Si vous avez pris plus de Mekinist que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Mekinist, demandez conseil à votre médecin, votre
infirmier/ère ou votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte et la notice de Mekinist.
Si vous oubliez de prendre Mekinist
S'il reste plus de 12 heures avant votre prochaine dose, prenez la dose que vous avez oublié de prendre
dès que vous vous en apercevez.
S'il reste moins de 12 heures avant votre prochaine dose, ne prenez pas votre dose manquante et
prenez la dose suivante à l'heure habituelle, puis poursuivez votre traitement comme habituellement.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Mekinist
Prenez Mekinist aussi longtemps que votre médecin vous le recommande. N'arrêtez pas votre
traitement, sauf avis contraire de sa part.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.
Comment devez-vous prendre Mekinist en association au dabrafenib
·
Prenez Mekinist en association au dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre
médecin, infirmier/ère ou pharmacien. Ne modifiez pas votre dose ou n'arrêtez pas Mekinist ou
dabrafenib sauf si votre médecin, infirmière ou pharmacien vous l'a demandé.
·
Prenez
Mekinist une fois par jour et
dabrafenib deux fois par jour. Il peut être bien pour
vous de garder l'habitude de prendre les deux médicaments à la même heure chaque jour.
Mekinist doit être pris
soit avec la prise du matin de dabrafenib
soit avec la prise du soir de
dabrafenib. L'intervalle entre les prises de dabrafenib doit être d'environ 12 heures.
·
Prenez Mekinist et dabrafenib l'estomac vide, au moins une heure avant ou deux heures après
un repas. Prenez le traitement avec un grand verre d'eau.
·
Si vous oubliez une prise de Mekinist ou de dabrafenib, prenez-la dès que vous vous en
apercevez : ne compensez pas la prise oubliée et prenez seulement votre prochaine prise à
l'heure habituelle dans les situations suivantes :
o
S'il reste moins de 12 heures avant votre prochaine prise de Mekinist, qui est pris une fois
par jour.
o
S'il reste moins de 6 heures avant votre prochaine prise de dabrafenib, qui est pris deux
fois par jour.
·
Si vous prenez trop de Mekinist ou de dabrafenib, contactez immédiatement votre médecin,
infirmière ou pharmacien. Prenez les comprimés de Mekinist et les gélules de dabrafenib avec
vous lorsque cela est possible. Si possible, montrez-leur les boîtes de Mekinist et de dabrafenib
avec chaque notice.
·
Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut décider de réduire la dose de
Mekinist et de dabrafenib que vous devez prendre. Prenez les doses de Mekinist et de
dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre médecin, infirmier/ère ou
pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves possibles

Problèmes au niveau du coeur
Mekinist peut modifier la manière dont votre coeur pompe le sang à chaque battement. Ceci est plus
probable chez les personnes ayant déjà des problèmes cardiaques. Des examens seront réalisés avant et
pendant votre traitement par Mekinist. Les signes et symptômes des problèmes cardiaques incluent :
·
une sensation que votre coeur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s'accélère ou qu'il
devient irrégulier
·
une sensation de vertige
·
une fatigue générale
·
des étourdissements
·
un essoufflement
·
des gonflements au niveau des jambes

Prévenez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez l'un de ces symptômes que ce
soit pour la première fois ou qu'il s'agisse d'une aggravation d'un symptôme préexistant.
Pression sanguine élevée
Mekinist peut causer ou aggraver une pression sanguine élevée (hypertension). Votre médecin ou
votre infirmier/ère vérifiera votre tension artérielle tout au long de votre traitement par Mekinist.
Contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si votre tension artérielle devient
élevée ou augmente davantage, ou si vous souffrez d'importants maux de tête, ressentez des
étourdissements ou une sensation de vertige.
Problèmes de saignement
Mekinist peut causer de graves problèmes de saignement, particulièrement au niveau du cerveau ou de
l'estomac. Appelez votre médecin ou votre infirmier/ère afin d'obtenir une assistance médicale
immédiatement si vous remarquez un signe inhabituel pouvant indiquer un saignement, parmi
lesquels :
·
maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse
·
toux avec expectorations de sang ou de caillots de sang
·
vomissements contenant du sang ou ayant l'apparence de "café moulu"
·
selles de couleur rouge ou noire ayant l'apparence du goudron.
Problèmes au niveau des yeux
Mekinist peut causer des problèmes oculaires. Mekinist n'est pas recommandé si vous avez déjà eu
une obstruction de la veine drainant l'oeil (occlusion de la veine de la rétine). Votre médecin peut vous
conseiller un examen ophtalmologique avant de prendre Mekinist et pendant votre traitement. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter le traitement par Mekinist ou d'aller voir un spécialiste, si vous
développez des signes et symptômes visuels qui incluent :
·
une perte de la vision
·
des yeux rouges et irrités
·
des points colorés dans votre champ de vision
·
des halos (présence de lignes troubles autour des objets)
·
une vision floue

tâches rouges sur le tronc qui sont circulaires ou en forme de cible avec une vésicule centrale.
Peau qui pèle. Ulcérations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux.
Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et de symptômes grippaux
(syndrome de Stevens-Johnson).
·
Eruption cutanée étendue, fièvre, et augmentation du volume des ganglions (syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse).

arrêtez ce médicament et contactez immédiatement votre médecin.
Jusqu'à 3 personnes sur 100 traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent développer un
autre type de cancer de la peau appelé carcinome épidermoïde cutané (CEC). Certaines personnes
peuvent développer un type de cancer de la peau appelé carcinome basocellulaire (CBC).
Habituellement, ces lésions de la peau restent localisées et peuvent être retirées chirurgicalement, sans
qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib.
Certaines personnes traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent également constater
l'apparition de nouveaux mélanomes. Ces mélanomes sont généralement retirés chirurgicalement, sans
qu'il soit nécessaire d'interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib.
Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne débutiez le traitement avec dabrafenib, puis
tous les mois pendant toute la durée de votre traitement avec le dabrafenib et enfin 6 mois après l'arrêt
du traitement. Ceci afin de surveiller l'apparition de tout nouveau cancer de la peau.
Votre médecin procédera également à des examens de votre tête, cou, bouche et ganglions
lymphatiques et vous demandera de faire régulièrement des scanners des régions thoracique et
abdominale. Vous pouvez également être amené à réaliser des analyses de sang. Ces contrôles ont
pour but de détecter si un éventuel autre cancer, y compris un carcinome épidermoïde, se développe à
l'intérieur de votre corps. Des examens pelvien (pour les femmes) et anale sont également
recommandés avant le début et à la fin de votre traitement.
Mekinist en monothérapie ou en association au dabrafenib peut causer des éruptions cutanées ou des
éruptions acnéiformes. Suivez les consignes de votre médecin pour prévenir l'apparition des éruptions
cutanées. Si vous observez l'un de ces symptômes que ce soit pour la première fois ou qu'il s'agisse
d'une aggravation d'un symptôme préexistant, parlez-en le plus rapidement possible à votre médecin
ou votre infirmier/ère.
Contactez immédiatement
votre médecin si vous observez une éruption cutanée sévère associée à
l'un des symptômes suivants : des cloques sur votre peau, des aphtes ou des plaies douloureuses au
niveau de la bouche, la peau qui pèle, une fièvre, des rougeurs ou des gonflements au niveau de votre
visage, de vos mains ou de la plante de vos pieds.
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère le plus rapidement possible si vous observez une
éruption cutanée que ce soit pour la première fois ou qu'il s'agisse d'une aggravation d'une éruption
cutanée préexistante.

·
des douleurs musculaires
·
des urines foncées du fait d'une atteinte des reins
Problèmes pulmonaires ou respiratoires
Mekinist peut entraîner une inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle ou
pneumopathie interstitielle). Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous constatez des
symptômes pulmonaires ou respiratoires, que ce soit pour la première fois ou en cas d'aggravation,
tels que :
·
essoufflement
·
toux
·
fatigue

Effets indésirables éventuels chez les patients traités par Mekinist seul

Les effets indésirables que vous pouvez observer lors de la prise de Mekinist seul sont les suivants :

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d'1 personne sur 10) :
·
Tension artérielle élevée (hypertension)
·
Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves
·
Toux
·
Essoufflement
·
Diarrhée
·
Nausées, vomissements
·
Constipation
·
Mal au ventre (douleurs d'estomac)
·
Bouche sèche
·
Eruption cutanée, problèmes de peau qui ressemblent à de l'acné, rougeur du visage, peau sèche
ou qui démange (voir aussi « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans
cette rubrique)
·
Perte inhabituelle des cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
·
Manque d'énergie ou sensation de faiblesse ou de fatigue
·
Gonflement des mains ou des pieds (oedème périphérique)
·
Fièvre
Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
·
Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie

Inflammation des follicules pileux (poils/cheveux) au niveau de la peau
·
Problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l'ongle, douleur de
l'ongle, infection et gonflement des cuticules
·
Infection de la peau (cellulite)
·
Eruption cutanée avec vésicules purulentes (voir aussi « Modifications de votre peau »
mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Réaction allergique (hypersensibilité)
·
Déshydratation (faible quantité d'eau ou de liquides corporels)
·
Vision floue
·
Gonflement autour des yeux
·
Problèmes de vue (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux » mentionné précédemment dans
cette rubrique)
·
Modifications de la manière dont votre coeur pompe le sang (dysfonction ventriculaire gauche)
(voir aussi « Problèmes au niveau du coeur » mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque
·
Gonflement localisé des tissus
·
Inflammation du poumon (pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle)
·
Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale
·
Rougeur, gerçure ou craquellement de la peau
·
Mains et pieds rouges et douloureux
·
Gonflement du visage
·
Inflammation des muqueuses
·
Sensation de faiblesse
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang:
·
Diminution du nombre de globules rouges (anémie), anomalies des taux de créatine
phosphokinase (CPK), une enzyme trouvée principalement dans le coeur, le cerveau, et les
muscles squelettiques.
Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
Gonflement dans l'oeil causé par une fuite de liquide (choriorétinopathie) (voir aussi
« Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Gonflement des nerfs à l'arrière des yeux (oedème papillaire) (voir aussi « Problèmes au niveau
des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Séparation de la membrane sensible à la lumière à l'arrière de l'oeil (la rétine) des couches
intérieures (décollement de la rétine) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné
précédemment dans cette rubrique)
·
Veine drainant l'oeil bouchée (occlusion veineuse rétinienne) (voir aussi « Problèmes au niveau
des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Diminution de l'efficacité de votre coeur pour pomper, à l'origine d'un essoufflement, d'une
fatigue extrême et d'un gonflement des chevilles et des jambes (insuffisance cardiaque)
·
Un trou (perforation) dans l'estomac ou les intestins
·
Inflammation des intestins (colite)
·
Détérioration des muscles pouvant causer des douleurs musculaires et une atteinte des reins
(rhabdomyolyse)

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
infirmier/ère ou à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice.
·
Inflammation du nez et de la gorge
·
Diminution de l'appétit
·
Maux de tête
·
Sensation de vertige
·
Tension artérielle élevée (hypertension)
·
Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves
(hémorragie)
·
Toux
·
Mal au ventre
·
Constipation
·
Diarrhée
·
Envie de vomir (nausées), vomissements
·
Eruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, rougeur de la peau
·
Douleur articulaire, musculaire ou douleur au niveau des mains ou des pieds
·
Spasmes musculaires
·
Manque d'énergie, sensation de faiblesse
·
Frissons
·
Gonflement des mains ou des pieds (oedème périphérique)
·
Fièvre
·
Syndrome pseudo-grippal
Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
·
Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie

Infection du système urinaire
·
Lésions touchant la peau incluant infection de la peau (cellulite), inflammation des follicules
pileux de la peau, problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l'ongle,
douleur de l'ongle, infection et gonflement des cuticules, une éruption cutanée avec vésicules
purulentes, carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau), papillome (un type de
cancer de la peau qui n'est habituellement pas dangereux), des excroissances de type verrues,
augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (photosensibilité) (voir aussi « Modifications
de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique)
·
Déshydratation (faible quantité d'eau ou de liquides corporels)
·
Vision floue, troubles de la vision, inflammation de l'oeil (uvéite)
·
Diminution de l'efficacité de votre coeur pour pomper
·
Tension artérielle basse (hypotension)
·
Gonflement localisé des tissus
·
Essoufflement
·
Bouche sèche
·
Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale
·
Problèmes de peau qui ressemblent à de l'acné
·
Epaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose), plaques de peau épaisse,
écailleuse ou croûteuse (kératose actinique), gerçure ou craquellement de la peau
·
Transpiration abondante, sueurs nocturnes
·
Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
·
Mains et pieds rouges et douloureux
·
Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)
·
Inflammation des muqueuses
·
Gonflement du visage
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
·
Taux faibles de globules blancs
·
Diminution du nombre de globules rouges (anémie), de plaquettes sanguines (cellules qui aident
le sang à coaguler), et d'un type de globules blancs (leucopénie)
·
Faible taux de sodium (hyponatrémie) ou de phosphate (hypophosphatémie) dans le sang
·
Augmentation du taux de sucre dans le sang
·
Augmentation du taux de créatine phosphokinase, une enzyme trouvée principalement dans le
coeur, le cerveau, et les muscles du squelette
·
Augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie
Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
Apparition d'un nouveau cancer de la peau (mélanome)
·
Excroissances de la peau
·
Réactions allergiques (hypersensibilité)
·
Atteintes au niveau des yeux, comme un gonflement dans l'oeil provoqué par une fuite de
liquide (choriorétinopathie), séparation de la membrane sensible à la lumière à l'arrière de l'oeil
(la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) et gonflement autour des yeux.
·
Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque
·
Inflammation des poumons (pneumopathie)
·
Inflammation du pancréas
·
Inflammation des intestins (colite)
·
Insuffisance rénale
·
Inflammation des reins
·
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose)
Effets indésirables rares (qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
Un trou (perforation) dans l'estomac ou les intestins
·
Inflammation du muscle du coeur (myocardite) qui peut entrainer essoufflement, fièvre,
palpitations et douleur thoracique.
·
Peau enflammée et qui pèle (dermatite exfoliative)

Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Mekinist
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur la
boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé avec l'agent dessicant à l'intérieur (récipient en forme de
petit cylindre).
Après ouverture, le flacon peut être conservé 30 jours à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Mekinist
-
La substance active est le trametinib. Chaque comprimé pelliculé contient du diméthyl
sulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg ou 2 mg de trametinib.
-
Les autres composants sont :
-
Comprimé : mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), hypromellose (E464),
croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b), laurylsulfate de sodium
et dioxyde de silice colloïdale (E551),
-
Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol, oxyde
de fer jaune (E172) (pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 (E433) et oxyde de
fer rouge (E172) (pour les comprimés de 2 mg).

Comment se présente Mekinist et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Mekinist 0,5 mg sont de couleur jaune, oblongs, biconvexes, gravés avec
le logo du laboratoire sur une face et `TT' sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés de Mekinist 2 mg sont de couleur rose, ronds, biconvexes, gravés avec le
logo du laboratoire sur une face et `LL' sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés sont conditionnés en flacons en plastique blanc opaque, munis de bouchons
filetés en plastique. Un flacon contient 7 ou 30 comprimés.
Les flacons contiennent aussi un gel de silice déshydratant contenu dans un récipient en forme de petit
cylindre. Cet agent dessicant doit rester dans le flacon et ne doit pas être avalé.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.

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Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
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