Mayzent 1 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient de l'acide fumarique de siponimod équivalent à 0,25 mg de
siponimod.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 59,1 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 0,092 mg de lécithine de
soja.
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient de l'acide fumarique de siponimod équivalent à 1 mg de
siponimod.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 58,3 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 0,092 mg de lécithine de
soja.
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient de l'acide fumarique de siponimod équivalent à 2 mg de
siponimod.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 57,3 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 0,092 mg de lécithine de
soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé de couleur rouge clair, rond, biconvexe et à bords biseautés d'environ 6,1 mm de
diamètre, avec le logo du laboratoire sur une face et « T » sur l'autre face.
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé de couleur blanc-violet, rond, biconvexe et à bord biseautés d'environ 6,1 mm de
diamètre, avec le logo du laboratoire sur une face et « L » sur l'autre face.
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé de couleur jaune clair, rond, biconvexe et à bords biseautés d'environ 6,1 mm de
diamètre, avec le logo du laboratoire sur une face et « II » sur l'autre face.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mayzent est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme
secondairement progressive (SEP-SP) active telle que définie par des poussées ou des données
d'imagerie caractéristiques d'une activité inflammatoire (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par siponimod doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise
en charge de la sclérose en plaques.
Avant le début du traitement, les patients doivent faire l'objet d'un génotypage du CYP2C9 afin de
déterminer leur statut de métaboliseur pour le CYP2C9 (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Chez les patients présentant le génotype CYP2C9*3*3, le siponimod ne doit pas être utilisé (voir
rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Posologie
Initiation du traitement
Le traitement doit être initié avec un conditionnement de titration contenant des comprimés pour
5 jours. Le traitement débute avec l'administration d'une dose quotidienne de 0,25 mg les 1ers et
2èmes jours, puis 0,5 mg le 3ème jour, 0,75 mg le 4ème jour, et 1,25 mg le 5ème jour, afin d'atteindre la
dose d'entretien de siponimod prescrite au patient à compter du 6ème jour (voir Tableau 1).
Au cours des 6 premiers jours d'initiation du traitement, la dose quotidienne recommandée doit être
prise une fois par jour le matin, avec ou sans nourriture.
Schéma de titration posologique pour atteindre la dose d'entretien

Titration
Dose
Schéma
Dose
Jour 1
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Jour 2
0,25 mg
1 x 0,25 mg
Jour 3
0,5 mg
2 x 0,25 mg
TITRATION
Jour 4
0,75 mg
3 x 0,25 mg
Jour 5
1,25 mg
5 x 0,25 mg
Jour 6
2 mg1
1 x 2 mg1
ENTRETIEN
1
Chez les patients présentant le génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien
recommandée est de 1 mg une fois par jour (1 x 1 mg ou 4 x 0,25 mg) (voir ci-dessus et les
rubriques 4.4 et 5.2). Une exposition additionnelle de 0,25 mg le 5ème jour ne remet pas en
cause la sécurité du patient.
Traitement d'entretien
Chez les patients présentant le génotype CYP2C9*2*3 ou *1*3, la dose d'entretien recommandée est
de 1 mg (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant tous les autres génotypes du CYP2C9, la dose d'entretien recommandée
de siponimod est de 2 mg.
Mayzent se prend une fois par jour.
Oubli de dose(s) lors de l'initiation du traitement
En cas d'oubli de dose au cours des 6 premiers jours d'initiation du traitement, le traitement doit être
réinitié avec un nouveau conditionnement de titration.
Oubli de dose après le 6ème jour
En cas d'oubli de dose, la dose prescrite doit être prise lors de la prochaine administration prévue ; la
dose suivante ne doit pas être doublée.
Réinitiation du traitement d'entretien après interruption
Si le traitement d'entretien est interrompu à raison de 4 doses quotidiennes consécutives ou plus, le
siponimod doit être réinitié avec un nouveau conditionnement de titration.
Populations particulières
Patients âgés
Le siponimod n'a pas été étudié chez les patients agés de 65 ans et plus. Des patients jusqu'à l'âge de
61 ans ont été inclus dans les études cliniques. Le siponimod doit être administré avec prudence chez
les patients âgés en raison de l'insuffisance de données de sécurité et d'efficacité (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
D'après les études de pharmacologie clinique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les
patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Le siponimod ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3). Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, il convient d'initier le traitement
avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du siponimod chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Hypersensibilité à la substance active ou à la cacahuète, au soja ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Syndrome d'immunodéficience.
-
Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive ou de méningite à cryptocoques.
-
Cancers en évolution.
-
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
-
Patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IM), un angor
instable, un accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT) une
insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation) ou une insuffisance
cardiaque de classe III/IV selon la classification New York Heart Association (NYHA) (voir
rubrique 4.4).
-
Patients avec des antécédents de bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du second degré de type
Mobitz II, de BAV du troisième degré, de bloc sino-auriculaire ou de maladie du sinus, en
l'absence de port de pacemaker (voir rubrique 4.4).
-
Patients homozygotes pour le génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (métaboliseurs lents).
-
Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception
efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections
Risque d'infections
Un effet pharmacodynamique majeur du siponimod est la réduction dose-dépendante du taux de
lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20-30 % de sa valeur initiale. Cela est dû à une
séquestration réversible des lymphocytes dans les organes lymphoïdes (voir rubrique 5.1).
Les effets du siponimod sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections (voir
rubrique 4.8).
Avant d'initier le traitement, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6
derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Il est également
recommandé de faire des contrôles réguliers de la NFS pendant le traitement. Un taux de lymphocytes
<0,2 x 109/l, s'il est confirmé, doit conduire à réduire la dose à 1 mg, car, dans les études cliniques, la
dose de siponimod était réduite chez les patients présentant un taux de lymphocytes <0,2 x 109/l. La
confirmation d'un taux de lymphocytes <0,2 x 109/l chez un patient recevant déjà le siponimod à la
dose de 1 mg doit conduire à l'interruption du traitement jusqu'à ce que le taux atteigne 0,6 x 109/l,
moment auquel la réinitiation du siponimod pourra être envisagée.
Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement doit être différée
jusqu'à la résolution de l'infection. Étant donné que des effets pharmacodynamiques résiduels, tels
qu'une diminution du taux de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines
après l'arrêt du traitement, une vigilance est recommandée quant à l'apparition d'éventuelles
infections pendant cette période (voir ci-dessous la rubrique « Arrêt du traitement par siponimod »).
Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin tout
symptôme d'infection. Des stratégies diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être mises en
place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. L'interruption du
traitement par siponimod doit être envisagée chez un patient qui développe une infection grave.

bradycardie sinusale (fréquence cardiaque <55 bpm),
·
antécédents de BAV du premier ou du deuxième degré (type Mobitz I),
·
antécédents d'infarctus du myocarde,
·
antécédents d'insuffisance cardiaque (patients de classe NYHA I et II).
Chez ces patients, il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration
et à la fin de la période d'observation. En cas de symptômes liés à un trouble de la conduction ou à une
bradyarythmie post-dose ou si l'ECG réalisé 6 heures après l'initiation montre l'apparition d'un BAV
du deuxième degré ou plus ou d'un intervalle QTc 500 ms, une prise en charge appropriée doit être
mise en place et la surveillance doit être poursuivie jusqu'à la résolution des symptômes/anomalies. Si
un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être prolongée jusqu'au lendemain
et une surveillance de 6 heures doit être effectuée après la deuxième dose.
En raison du risque de troubles graves du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, le
siponimod
ne doit pas être utilisé chez les patients présentant :
·
des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncopes à répétition,
·
une hypertension artérielle non contrôlée, ou
·
des apnées du sommeil sévères non traitées.
Chez ces patients, le traitement par siponimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont
supérieurs aux risques potentiels, et il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'initiation
du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées.
Une étude spécifique de l'intervalle QT a démontré l'absence d'effet direct significatif sur
l'allongement de l'intervalle QT et le siponimod n'est pas associé à un potentiel effet arythmogène lié
à l'allongement de l'intervalle QT. L'initiation du traitement peut entraîner une diminution de la
fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la période de titration. Le
siponimod n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT
(QTc >500 ms) ou qui ont été traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT. Si un traitement
par siponimod est envisagé chez des patients présentant un allongement préexistant significatif de
l'intervalle QT ou recevant déjà un traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT avec des
propriétés arythmogènes connues, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'initiation du
traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées.
Le siponimod n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement
par des antiarythmiques de classe Ia (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex.
amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de
torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie. L'initiation du traitement entraînant
une diminution de la fréquence cardiaque, le siponimod ne doit pas être utilisé de façon concomitante
avec ces médicaments lors de l'initiation du traitement.



des inducteurs doubles puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (p. ex. carbamazépine) ou
un inducteur modéré du CYP2C9 en association à un inducteur puissant du CYP3A4 distinct
chez tous les patients, quel que soit leur génotype.
·
des inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4
chez les patients présentant le génotype CYP2C9*1*3 ou *2*3.
Une réduction significative de l'exposition au siponimod (pouvant aller jusqu'à 76 % et 51 %,
respectivement) est attendue dans ces conditions, selon une évaluation du potentiel d'interactions du
médicament à l'aide d'une modélisation PBPK. La co-administration de siponimod à raison de 2 mg
une fois par jour et de doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et
modéré du CYP2C9) a diminué l'ASCtau,ss et la Cmax,ss du siponimod de 57 % et 45 % respectivement,
chez les sujets présentant le génotype CYP2C9*1*1.
Tableau récapitulatif des effets indésirables

Infections et infestations
Fréquent
Zona
Fréquence indéterminée
Méningite à cryptocoques
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
Fréquent
Nævus mélanocytaire
Carcinome basocellulaire
Peu fréquent
Carcinome spino-cellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Lymphopénie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Sensation vertigineuse
Crise épileptique
Tremblements
Affections oculaires
Fréquent
OEdème maculaire
Affections cardiaques
Fréquent
Bradycardie
Bloc auriculo-ventriculaire (premier et deuxième degrés)
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées
Diarrhée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleurs des extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
OEdème périphérique
Asthénie
Investigations
Très fréquent
Élévation des paramètres biologiques hépatiques
Fréquent
Diminution des paramètres fonctionnels respiratoires
Description d'effets indésirables sélectionnés
Infections
Dans l'étude clinique de phase III conduite chez des patients atteints de SEP-SP, le taux global
d'infections était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0 % versus
49,1 %, respectivement). Cependant, une augmentation de la fréquence des zonas a été rapportée sous
siponimod (2,5 %) par rapport au placebo (0,7 %).
Des cas de méningite ou méningo-encéphalite causés par des virus varicelle-zona sont survenus à tout
moment lors du traitement par siponimod. Des cas de méningite à cryptocoques (MC) ont également
été rapportés avec le siponimod (voir rubrique 4.4).
OEdème maculaire
Un oedème maculaire a été rapporté plus fréquemment chez les patients recevant le siponimod (1,8 %)
que chez ceux recevant le placebo (0,2 %). Même si la majorité des cas est survenue au cours des 3 à
4 premiers mois de traitement par siponimod, des cas ont également été rapportés après 6 mois de
traitement par siponimod (voir rubrique 4.4). Certains patients ont présenté une vision trouble ou une
diminution de l'acuité visuelle, mais d'autres étaient asymptomatiques et ont été diagnostiqués lors
d'un examen ophtalmologique de routine. L'oedème maculaire a généralement regressé ou s'est
résorbé spontanément après l'arrêt du traitement. Le risque de récidive après réintroduction du
traitement n'a pas été évalué.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA42
Mécanisme d'action
Le siponimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate (S1P). Le siponimod se
lie sélectivement à deux des cinq récepteurs à la S1P couplés aux protéines G (RCPG), à savoir S1P1
et S1P5. En agissant comme un antagoniste fonctionnel sur les récepteurs S1P1 sur les lymphocytes, le
siponimod les empêche de sortir des ganglions lymphatiques. Cela réduit la recirculation des
lymphocytes T dans le système nerveux central (SNC) et limite l'inflammation centrale.



Patients présentant une CDP à 3 et 6 mois, d'après les courbes de Kaplan-Meier
pour le score EDSS (analyse complète, étude A2304)
Durée écoulée jusqu'à la survenue

Durée écoulée jusqu'à la survenue d'une CDP

d'une CDP à 3 mois versus placebo
à 6 mois versus placebo

(Critère principal d'évaluation)


50
50

mois
3
mois
à
6

à
40
40

e CDP
e CDP
avec un
avec un
30
30

ents
i
ents
i
at
at

de p 20
de p
20

age
t
age

t
en
c
en
c

ur 10
10
Po
Hazard ratio: 0,79, p=0,0134; (95% Cl:
Pour

0,65, 0,95); réduction du risque: 21%
Hazard ratio: 0,74, p=0,0058; (95% Cl:
0,60, 0,92); réduction du risque: 26%

0
0

0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42

Temps (Mois)
Temps (Mois)

Nombre de patients à risque
Nombre de patients à risque

Siponimod 1099 947
781
499
289
101
4
0
Siponimod
Placebo
546
463
352
223
124
35
0
0
Placebo
1099
960
811
525
306
106
5
0
546
473
361
230
128
37
1
0
Siponimod (N=1099)
Placebo (N=546)

Résultats cliniques et IRM de l'étude A2304

Critères d'évaluation
A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg
Placebo
(n = 1 099)
(n = 546)
Critères d'évaluation cliniques
Critère principal d'évaluation de l'efficacité :
26,3 %
31,7 %
Proportion de patients présentant une progression du
handicap confirmée à 3 mois (critère d'évaluation
principal)
Réduction du risque1
21 % (p = 0,0134)
Proportion de patients présentant une augmentation
39,7 %
41,4 %
confirmée à 3 mois de 20 % du résultat au test de
marche chronométré sur une distance de 25 pieds
(=7,62 mètres) (T25W)
Réduction du risque1
6 % (p = 0,4398)
Proportion de patients présentant une progression du
19,9 %
25,5 %
handicap confirmée à 6 mois
Réduction du risque1
26 % [(p = 0,0058)]6
Taux annualisé de poussées (TAP)
0,071
0,152
Réduction du taux2
55 % [(p <0,0001)]6
Critères d'évaluation IRM
Variation par rapport à l'inclusion du volume
+184 mm3
+879 mm3
lésionnel en T2 (mm3)3
Différence au niveau de la variation du volume
-695 mm3 (p <0,0001)7
lésionnel en T2
Pourcentage de variation du volume cérébral par
-0,497 %
-0,649 %
rapport à l'inclusion (IC 95 %)3
Différence du pourcentage de variation du volume
0,152 % [(p = 0,0002)]6
cérébral
Nombre cumulé moyen de lésions rehaussées par le
0,081
0,596
Gd avec pondération en T1 (IC 95 %)4
Réduction du taux
86 % [(p <0,0001)]6
Proportion de patients présentant une aggravation de
16,0 %
20,9 %
4 points du score au test de substitution
symboles/chiffres5
Réduction du risque1
25 % [(p = 0,0163)]6
1
D'après une modélisation de Cox pour le délai de progression
2
D'après un modèle pour les événements récurrents
3
Moyenne sur les mois 12 et 24
4
Jusqu'au mois 24
5
Confirmée à 6 mois
6
[Valeur-p nominale des critères d'évaluation non incluse dans le test hiérarchique et non
ajustée pour la multiplicité]
7
Valeur-p non confirmatoire, procédure de test hiérarchique terminée préalablement à l'atteinte
du critère d'évaluation
Les résultats de l'étude ont montré une réduction variable mais cohérente du risque en termes de durée
écoulée jusqu'à la survenue d'une CDP à 3 et 6 mois avec le siponimod par rapport au placebo dans
les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, les poussées avant l'étude, l'activité IRM de la maladie à
l'inclusion, l'ancienneté de la maladie et les niveaux de handicap à l'inclusion.
Dans le sous-groupe de patients (n=779) présentant une maladie active (définie par les patients
présentant une poussée dans les 2 années précédant l'étude et/ou en présence de lésions réhaussées par
le Gd en T1 à l'inclusion), les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires à celles de l'ensemble de
la population. L'âge médian était de 47 ans, l'ancienneté médiane de la maladie était de 15 ans et le
score EDSS médian était de 6,0 à l'inclusion.
Chez les patients présentant une SEP-SP active et traités par siponimod, la survenue d'une CDP à 3 et
6 mois a été significativement retardée par rapport au placebo de 31% (hazard ratio [HR] 0,69 ;
IC95%: 0,53 ; 0,91) et de 37% (HR 0,63; IC95%: 0,47 ; 0,86) respectivement. Le TAP (poussées
confirmées) a été diminué par rapport au placebo de 46% (ratio TAP 0,54 ; IC95% : 0,39 ; 0,77). Le
taux de réduction relative du nombre cumulé de lésions réhaussées par le Gd avec pondération en T1
sur 24 mois par rapport au placebo a été de 85% (RR=0,155 ; IC95%: 0,104 ; 0,231). Les différences
de variation du volume lésionnel en T2 et de pourcentage de variation du volume cérébral (moyenne
sur 12 et 24 mois) par rapport au placebo ont été respectivement de -1163 mm3
(IC95%: -1484 ; -843 mm3) et de 0,141% (IC95%: 0,020 ; 0,261%).
Figure 2
Patients présentant une CDP à 3 et 6 mois, d'après les courbes de Kaplan-Meier
pour le score EDSS ­ Sous-groupe présentant une maladie active (analyse
complète, étude A2304)

Durée écoulée jusqu'à la survenue
Durée écoulée jusqu'à la survenue d'une CDP
d'une CDP à 3 mois versus placebo
à 6 mois versus placebo
(Critère principal d'évaluation)


50
40
mois
mois
3
6
à
à
40
e CDP
e CDP
30
avec un 30
avec un
ents
i
ents
i
20
at
at
p
p
20
e de
g
e de
a
g
t
a
t
en
10
c
en
10
c
Hazard ratio: 0,69 (IC95% : 0,53 ;
Hazard ratio: 0,63 (IC95% : 0,47 ;
Pour

0,91); réduction du risque 31%
Pour

0,86); réduction du risque 37%
0
0
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
42
Temps (Mois)
Temps (Mois)
Nombre de patients à risque
Nombre de patients à risque
Siponimod
516
439
376
245
149
48
1
0
Siponimod 516
447
391
258
156
51
1
0
Placebo
263
221
164
112
68
19
0
0
Placebo 263
225
171
115
68
20
0
0
Siponimod (N=516)
Placebo (N=263)
Dans le sous-groupe de patients atteints de SEP-SP (n=827) sans signe et symptôme d'activité de la
maladie (définie par les patients sans poussée dans les 2 années précédant l'étude et sans la présence
de lésions réhaussées par le Gd en T1 à l'inclusion), les effets sur la CDP à 3 et 6 mois étaient faibles
(les réductions du risque étaient respectivement de 7% et 13%).


Effet du génotype du CYP2C9 sur l'exposition systémique et la CL/F du
siponimod

Génotype du
Fréquence chez
CL/F
% de CL/F
%
CYP2C9
les caucasiens
estimée (L/h)
CYP2C9*1*1
d'augmentation

de l'exposition
versus
CYP2C9*1*1
Métaboliseurs rapides
CYP2C9*1*1
62-65
3,1-3,3
100
-
CYP2C9*1*2
20-24
3,1-3,3
99-100
-
Métaboliseurs intermédiaires
CYP2C9*2*2
1-2
2,5-2,6
80
25
CYP2C9*1*3
9-12
1,9-2,1
62-65
61
Métaboliseurs lents
CYP2C9*2*3
1,4-1,7
1,6-1,8
52-55
91
CYP2C9*3*3
0,3-0,4
0,9
26
284
Patients âgés
Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population suggèrent qu'aucun ajustement
posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus). Aucun patient de plus de 61 ans
n'a été inclus dans les études cliniques. Le siponimod doit être utilisé avec prudence chez les patients
âgés (voir rubrique 4.2).
Sexe
Les résultats des analyses pharmacocinétiques suggèrent qu'un ajustement de la dose en fonction du
sexe n'est pas nécessaire.
Race/origine ethnique
Les paramètres pharmacocinétiques en dose unique n'étaient pas différents entre les sujets sains
japonais et caucasiens, ce qui indique l'absence d'influence de l'origine ethnique sur la
pharmacocinétique du siponimod.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère. Les valeurs moyennes de la demi-vie et de la Cmax du siponimod
(médicament total et non lié) étaient comparables entre les patients atteints d'insuffisance rénale
sévère et les sujets sains. Les ASC du médicament total et non lié n'étaient que légèrement
augmentées (de 23 à 33 %) par rapport aux sujets sains. Les effets de l'insuffisance rénale terminale
ou de l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte
liaison aux protéines plasmatiques (>99,9 %) du siponimod, l'hémodialyse ne devrait pas altérer la
concentration du siponimod total et non lié et aucun ajustement posologique n'est attendu sur la base
de ces considérations.
Insuffisance hépatique
Le siponimod ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.3). Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère ou modérée. L'ASC du siponimod non lié est augmentée de 15 % et
50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère, respectivement, versus les
sujets sains pour la dose unique étudiée de 0,25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod était
inchangée en cas d'insuffisance hépatique.


DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé


Noyau du comprimé

Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Dibéhénate de glycérol
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Talc
Lécithine de soja
Gomme xanthane
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
Noyau du comprimé

Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Dibéhénate de glycérol
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Talc
Lécithine de soja
Gomme xanthane


TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
EU/1/19/1414/001
EU/1/19/1414/002
EU/1/19/1414/004
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
EU/1/19/1414/007
EU/1/19/1414/008
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
EU/1/19/1414/003
EU/1/19/1414/005
EU/1/19/1414/006

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
13 janvier 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.


ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.



CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation de Mayzent dans chaque état membre, le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché doit valider avec l'autorité nationale compétente le contenu et le format du programme
d'éducation y compris les moyens de communication, les modalités de distribution, ainsi que tout
autre aspect du programme.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra s'assurer que, dans chaque état membre dans
lequel Mayzent est commercialisé, tous les médecins susceptibles de prescrire Mayzent aient à leur
disposition un kit d'information médicale mis à jour, incluant :
·
Résumé des Caractéristiques du Produit ;
·
Guide de prescription (« checklist ») à prendre en compte avant la prescription de Mayzent ;
·
Guide patient/aidant à remettre à tous les patients ;
·
Carte-patiente spécifique à la grossesse à remettre aux femmes en âge de procréer.

Guide de prescription (« checklist »)

Le guide de prescription (« checklist ») devra contenir les messages clés suivants :
· Incidences potentielles à long terme sur la sécurité des métaboliseurs lents pour le CYP2C9 :
·
Effectuer le génotypage du CYP2C9 avant l'initiation du traitement afin de déterminer la
dose d'entretien du siponimod. Le test nécessite un échantillon d'ADN provenant d'un
prélèvement sanguin ou salivaire (tampon buccal). Le test identifie deux allèles variants
pour le CYP2C9: CYP2C9*2 (rs1799853, c.430C>T) et CYP2C9*3 (rs1057910,
c.1075A>C). Les deux sont des polymorphismes mononucléotidiques. Ce génotypage
peut être effectué à l'aide d'une méthode de séquençage Sanger ou de méthodes de dosage
basées sur la PCR. Pour plus d'informations, demandez à votre laboratoire d'analyse
local.
·
Ne pas prescrire siponimod chez les patients homozygotes pour le CYP2C9*3*3.
·
Ajuster la dose d'entretien à 1 mg chez les patients présentant les génotypes
CYP2C9*2*3 ou *1*3.
Bradyarythmie (y compris troubles de la conduction) au début du traitement :
·
Initier le traitement avec un conditionnement de titration d'une durée de 5 jours.
Commencer le traitement par 0,25 mg le 1er jour, puis augmenter à la dose d'entretien de
2 mg ou 1 mg le 6ème jour sur la base du statut de métaboliseur du CYP2C9.
·
En cas d'oubli de dose au cours des 6 premiers jours d'initiation du traitement, le
traitement doit être réinitié avec un nouveau conditionnement de titration.
·
Si la dose d'entretien est interrompue à raison de 4 doses quotidiennes consécutives ou
plus, le traitement doit être réinitié avec un nouveau conditionnement de titration.
·
Surveillance requise au début du traitement :
Avant l'initiation du traitement :
o
Réaliser des mesures des signes vitaux et un ECG de référence avant la première
dose de siponimod chez les patients présentant une bradycardie sinusale (fréquence
cardiaque <55 bpm), des antécédents de BAV du premier ou du deuxième degré
[Mobitz types I], ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance
cardiaque (patients de classe NYHA I et II).
Pendant les 6 heures suivant l'administration de la première dose :
o
Maintenir sous observation les patients présentant une bradycardie sinusale
(fréquence cardiaque <55 bpm) ou des antécédents de BAV de premier ou
deuxième degré [Mobitz type I] ou des antécédents d'infarctus du myocarde ou
d'insuffisance cardiaque (patients de classe NYHA I et II) pendant une période de
6 heures après l'administration de la première dose de siponimod afin de surveiller
la survenue éventuelle de signes et symptômes de bradycardie puis réaliser un ECG
à la fin de la période d'observation de 6 heures.
o
Si nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le siponimod
peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
Observation prolongée (>6 heures après la première dose) :
o
Si, à 6 heures, la fréquence cardiaque est à la valeur la plus basse observée depuis
l'administration de la première dose, prolonger la surveillance de la fréquence
cardiaque d'au moins 2 heures, et ce, jusqu'à ré-augmentation de la fréquence
cardiaque.
o
Étendre la surveillance de la fréquence cardiaque au moins jusqu'au lendemain en
milieu hospitalier, et ce, jusqu'à résolution des troubles chez les patients
nécessitant une intervention pharmacologique lors de la surveillance initiale / à la
reprise du traitement. Répéter la surveillance initiale pour la première dose lors de
l'administration de la deuxième dose de siponimod.
o
Une prise en charge appropriée doit être mise en place et la surveillance doit être
prolongée jusqu'à la résolution des symptômes / anomalies, si les événements
suivants sont observés :
a.
Un nouveau BAV de troisième degré apparaissant à tout moment,
b.
Si au bout de 6 heures, l'ECG indique un nouveau BAV de deuxième degré
ou plus, ou un intervalle QTc 500 ms.
Si un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être prolongée
jusqu'au lendemain et une surveillance de 6 heures doit être effectuée après la
deuxième dose.
·
Mayzent est contre-indiqué :
·
Chez les patients qui, au cours des 6 derniers mois, ont présenté un infarctus du
myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral/accident
ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant
une hospitalisation) ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la
classification NYHA (New York Heart Association).
·
Chez les patients avec des antécédents de bloc auriculo-ventriculaire du second
degré de type Mobitz II, de BAV du troisième degré, de bloc sino-auriculaire ou de
maladie des sinus, s'ils ne portent pas de pacemaker.

Mayzent n'est pas recommandé :
·
Chez les patients présentant les conditions ci-dessous. Le traitement par siponimod
doit être envisagé chez ces patients uniquement si les bénéfices attendus
l'emportent sur les risques potentiels et l'avis d'un cardiologue devra être sollicité
afin de déterminer le suivi approprié Une surveillance prolongée au moins jusqu'au
lendemain est recommandée.
o
Allongement de l'intervalle QTc>500 ms
o
Apnées du sommeil sévères non traitées
o
Antécédents de bradycardie symptomatique
o
Antécédents de syncopes à répétition
o
Hypertension artérielle non contrôlée
o
Médicaments concomitants anti-arythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine,
procainamide) ou de classe III, inhibiteurs calciques (tels que vérapamil,
diltiazem) et autres médicaments (p.ex. ivabradine ou digoxine) connus pour
diminuer la fréquence cardiaque.
·
Infections, y compris réactivation du virus varicelle-zona, réactivation d'autres infections
virales, LEMP et autres infections opportunistes rares :
·
Il existe un risque accru d'infections, y compris d'infections sévères, chez les patients
traités par siponimod.
·
Avant d'initier le traitement par siponimod, une numération formule sanguine (NFS)
récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur)
doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés
périodiquement pendant le traitement.
·
Avant l'initiation du traitement par siponimod, réaliser une sérologie vis-à-vis du virus
varicelle-zona (VZV) chez les patients sans antécédent de varicelle confirmé
médicalement ou sans documentation d'une vaccination complète contre le VZV. Si le
résultat est négatif, la vaccination est recommandée et l'initiation du traitement doit être
différée d'un mois afin d'obtenir l'efficacité complète de la vaccination.
·
Le siponimod est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome
d'immunodéficience.
·
Le siponimod est contre-indiqué chez les patients avec des antécédents de
leucoencéphalopathie multifocale progressive ou de méningite à cryptocoques.
·
Ne pas initier le traitement par siponimod chez les patients présentant une infection active
sévère tant que l'infection n'est pas résolue.
·
Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (dont les
corticoïdes) doivent être co-administrés avec prudence en raison du risque d'effets
additifs sur le système immunitaire.
·
Il doit être expliqué aux patients que tout signe et symptôme d'infection survenant sous
traitement par siponimod et jusqu'à 1 mois après son arrêt doit être signalé
immédiatement à leur médecin.
·
Surveiller attentivement les signes et symptômes d'infection survenant pendant le
traitement par siponimod et après son arrêt :
·
Une évaluation diagnostique rapide doit être effectuée chez les patients présentant
des symptômes et des signes compatibles avec une encéphalite, une méningite ou
une méningo-encéphalite ; le traitement par siponimod doit être suspendu jusqu'à
exclusion ; un traitement approprié de l'infection, si elle est diagnostiquée, doit être
instauré.
·
Des cas d'infection par le virus de l'herpès (y compris des cas de méningite ou de
méningo-encéphalite causés par les virus varicelle-zona) sont survenus à tout
moment lors du traitement avec le siponimod.

Des cas de méningite à cryptocoques (MC) ont été rapportés avec le siponimod.
·
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés
avec un autre modulateur des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate (S1P). Les
médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à
l'IRM pouvant évoquer une LEMP. Si une LEMP est suspectée, le traitement par
siponimod doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP.
·
OEdème maculaire :
·
Réaliser un bilan ophtalmique avant l'initiation du traitement et des évaluations de suivi
pendant le traitement chez les patients ayant des antécédents de diabète, d'uvéite ou des
maladies rétiniennes sous-jacentes/coexistantes.
·
Un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'initiation du traitement par siponimod est
recommandé.
·
Demander au patient de signaler l'apparition de troubles visuels à tout moment du
traitement par siponimod.
·
Ne pas initier un traitement par siponimod chez des patients présentant un oedème
maculaire et ce, jusqu'à sa guérison.
·
Reprotoxicité :
·
Le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception efficace. Avertir les femmes des risques potentiels graves
pour l'enfant à naître si le siponimod est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente
débute une grossesse pendant le traitement.
·
Avant l'instauration du traitement, un résultat négatif au test de grossesse doit être
disponible chez les femmes en âge de procréer.
·
Les femmes en âge de procréer doivent être sensibilisées avant l'initiation du traitement
et régulièrement pendant le traitement aux risques graves du siponimod pour le foetus,
avec en support la carte-patiente spécifique à la grossesse.
·
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement et jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement par siponimod.
·
Le siponimod doit être arrêté au moins 10 jours avant un projet de grossesse. Quand le
siponimod est arrêté en raison d'un projet de grossesse, l'éventualité d'une reprise de la
maladie doit être considérée.
·
Conseiller la patiente en cas de grossesse accidentelle.
·
Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, le siponimod doit être arrêté.
Le médecin devra expliquer les risques d'effets nocifs potentiels pour l'enfant à naître
associés au traitement, et des échographies devront être effectuées.
·
Si une femme débute une grossesse pendant le traitement ou dans les 10 jours qui suivent
l'arrêt du traitement par siponimod, signalez-le à Novartis en appelant [indiquer le
numéro local] ou en consultant [insérer l'URL], que des évènements indésirables soient
observés ou non.
·
Novartis a mis en place un programme de surveillance renforcée des grossesses (PRIM).
Il s'agit d'un registre basé sur un système de suivi renforcé permettant de recueillir des
informations sur la grossesse chez les patientes exposées au siponimod immédiatement
avant ou pendant la grossesse, et sur le devenir des nourrissons 12 mois après
l'accouchement.
Autres rappels :
·
Faire un bilan biologique hépatique avant l'initiation du traitement par siponimod. Chez
les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique
pendant le traitement par siponimod, demander un contrôle des enzymes hépatiques.
Arrêter le traitement si une atteinte hépatique significative est confirmée. Le siponimod
est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de
Child-Pugh).
·
Etre vigilant vis-à-vis des cancers cutanés pendant le traitement par siponimod. Effectuer
un examen cutané avant le début du traitement puis tous les 6 à 12 mois en tenant compte
de l'évaluation clinique. Des examens cutanés approfondis doivent être maintenus lors
d'une durée de traitement plus longue. Les patients doivent être adressés à un
dermatologue si des lésions suspectes sont détectées. Mettre en garde les patients contre
l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de
photothérapie concomitante par UVB ou photochimiothérapie par UVA (PUVA). Le
siponimod est contre-indiqué chez les patients atteints de cancers en évolution.
·
Si un patient présente des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus
ou une accélération de la détérioration neurologique, un examen physique et neurologique
complet doit être rapidement programmé et une IRM doit être envisagée.
·
Des précautions doivent être prises chez les patients âgés présentant des co-morbidités
multiples, ou une maladie/handicap avancé (en raison des risques potentiellement
augmentés comme par exemple infections, évènements bradyarrythmiques pendant
l'initiation du traitement).
·
En cas d'arrêt du siponimod, l'éventualité d'une reprise d'activité exceptionnellement
importante de la maladie doit être considérée.
·
Les médecins doivent remettre à leur patient un guide patient/aidant et une carte-patiente
spécifique à la grossesse destinée aux femmes en âge de procréer.
·
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Mayzent.

Guide patient/aidant
La carte-patient devra contenir les messages clés suivants :
·
Qu'est-ce que Mayzent et comment agit-il.
·
Qu'est-ce que la sclérose en plaques.
·
Les patients doivent lire attentivement la notice avant de commencer le traitement et doivent la
conserver au cas où ils en auraient à nouveau besoin au cours du traitement.
·
L'importance de signaler les effets indésirables.
·
Avant l'initiation du traitement, un échantillon d'ADN provenant d'un prélèvement sanguin ou
salivaire (tampon buccal) sera réalisé pour déterminer le génotype de CYP2C9 afin de
déterminer la posologie appropriée de siponimod. Dans certains cas, le patient peut ne pas
recevoir le traitement par siponimod en raison d'un génotype du CYP2C9 spécifique.
·
Les patients doivent se faire vacciner contre la varicelle 1 mois avant le début du traitement par
siponimod, si le patient n'est pas protégé contre le virus.
·
Le siponimod n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie cardiaque ou
prenant de façon concomitante des médicaments connus pour diminuer le rythme cardiaque. Les
patients doivent informer tous leurs médecins qu'ils sont traités par siponimod.
·
Pour les patients présentant certaines affections cardiaques, un ECG avant l'initiation du
traitement par siponimod est nécessaire. La nécessité d'une surveillance (y compris par ECG) de
6 heures à l'hôpital après la première dose de siponimod le 1er jour si le patient a des problèmes
cardiaques. Informer que la surveillance peut être étendue au lendemain, si le patient présente
des symptômes pendant les 6 premièrs heures.

Avant d'initier le traitement, une numération formule sanguine (NFS) récente doit être
disponible.
·
Les patients doivent signaler immédiatement les symptômes évoquant une fréquence cardiaque
basse (comme des étourdissements, des vertiges, des nausées ou des palpitations) après la
première dose de siponimod et pendant la période de titration.
·
Les signes et symptômes d'infection survenant pendant, et jusqu'à un mois après le traitement
par siponimod doivent être signalés immédiatement au médecin prescripteur, y compris les
suivants :
·
Maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, fièvre,
symptômes pseudo-grippaux, nausées, éruptions cutanées, zona et/ou confusion ou
convulsions (crises épileptiques) (ceux-ci peuvent être des symptômes de méningite et/ou
d'encéphalite, causés par une infection fongique ou virale).
·
Les patients doivent signaler immédiatement au médecin prescripteur tout symptôme d'atteinte
visuelle pendant le traitement par siponimod et jusqu'à un mois après son arrêt.
·
Les patients doivent appeler le médecin en cas d'oubli d'une dose au cours des six premiers jours
de traitement ou pendant au moins quatre jours consécutifs après le début du traitement par
siponimod. Le traitement doit être redémarré avec un nouveau conditionnement de titration.
·
Un bilan biologique hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement et répété en cas de
symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.
·
Les patients doivent signaler à leur médecin tout symptôme/signe neurologique ou psychiatrique
inattendu (tel qu'une apparition soudaine de maux de tête sèvères, une confusion ou des troubles
visuels) ou une accélération de la détérioration neurologique.
·
En raison du risque tératogène potentiel du siponimod, les femmes en âge de procréer doivent :
·
Etre informées par leur médecin avant l'initiation du traitement et régulièrement pendant
le traitement, des risques graves du siponimod pour le foetus ainsi que de la contre-
indication chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas une contraception
efficace, avec en support la carte-patiente spécifique à la grossesse.
·
Avoir un test de grossesse négatif avant de débuter le siponimod. Ce test doit être répété à
des intervalles appropriés. Utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au
moins 10 jours après son arrêt, pour éviter une grossesse en raison du risque d'effets
nocifs pour l'enfant à naître.
·
Signaler immédiatement au médecin prescripteur toute grossesse (volontaire ou
involontaire) qui surviendrait sous traitement par siponimod et jusqu'à 10 jours après son
arrêt.
·
Les patients doivent être avertis du risque de cancer cutané et de la nécessité de faire un examen
cutané au début du traitement et par la suite sous traitement par siponimod. Les patients doivent
être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Les patients ne doivent également
pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou photochimiothérapie par UVA
(PUVA). Les patients doivent informer immédiatement leur médecin si des nodules cutanés (par
exemple nodules brillants, nacrés), des tâches ou des plaies ouvertes qui ne s'atténuent pas au
bout de quelques semaines, sont constatés. Les symptômes de cancer cutané peuvent inclure une
croissance anormale ou des changements du tissu cutané (par exemple grains de beautés
inhabituels) s'associant à un changement de couleur, de forme ou de taille au cours du temps.
·
Après l'arrêt du traitement par Mayzent, les patients doivent informer immédiatement leur
médecin si les symptômes de leur maladie s'aggravent (p. ex. faiblesse ou troubles visuels) ou
s'ils constatent tout nouveau symptôme.
·
Les coordonnées du médecin prescripteur du siponimod.


Le siponimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une
contraception efficace.
·
Les médecins apporteront leurs conseils avant l'initiation du traitement et régulièrement tout au
long du traitement concernant le risque potentiel tératogène du siponimod et les actions
nécessaires pour minimiser les risques.
·
Les patientes seront informées par leur médecin de la nécessité d'une contraception efficace
pendant le traitement et jusqu'à 10 jours après son arrêt.
·
Un test de grossesse doit être réalisé et le résultat négatif doit être vérifié par le médecin avant
l'initiation du traitement. Ce test doit être répété à des intervalles appropriés.
·
Les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant leur traitement par siponimod.
·
Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas débuter une grossesse. Si une femme débute
une grossesse ou veut être enceinte, le siponimod doit être arrêté. Une contraception efficace
doit être maintenue au moins 10 jours après l'arrêt du traitement par siponimod.
·
Les médecins apporteront leurs conseils en cas de grossesse et évalueront l'issue de toute
grossesse.
·
Les patientes doivent immédiatement informer leur médecin en cas d'aggravation de la sclérose
en plaques après l'arrêt du traitement par siponimod.
·
Les femmes exposées au siponimod pendant leur grossesse sont encouragées à participer au
programme de surveillance renforcée des grossesses (PRegnancy outcomes Intensive
Monitoring, PRIM) qui suit le devenir des grossesses.
·
Si une grossesse survient pendant le traitement du siponimod ou dans les 10 jours suivant son
arrêt, veuillez la signaler immédiatement à votre médecin ou à Novartis en appelant [indiquer le
numéro local] ou en visitant [insérer l'URL], que des évènements indésirables soient observés
ou non.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,25 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la lécithine de soja. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Kit de titration
12 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1414/001
Kit de titration comprenant 12 comprimés pelliculés
EU/1/19/1414/002
120 comprimés pelliculés
EU/1/19/1414/004
84 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Mayzent 0,25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 0,25 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la lécithine de soja. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Kit de titration
12 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre le(s) comprimé(s) à la même heure chaque jour.
Initiation
Jour 1
Jour 2
Jour 3
Jour 4
Jour 5

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1414/001

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 1 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la lécithine de soja. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1414/007
28 comprimés pelliculés
EU/1/19/1414/008
98 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Mayzent 1 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la lécithine de soja. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1414/003
28 comprimés pelliculés
EU/1/19/1414/005
14 comprimés pelliculés
EU/1/19/1414/006
98 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Mayzent 2 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
siponimod

2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRE
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di

B. NOTICE


Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
siponimod
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que Mayzent et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mayzent
3.
Comment prendre Mayzent
4.
Quels sont leseffets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Mayzent
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Mayzent et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Mayzent
Mayzent contient la substance active siponimod. Le siponimod appartient à un groupe de médicaments
appelés modulateurs des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate (S1P).
Dans quels cas Mayzent est-il utilisé
Mayzent est utilisé pour traiter les adultes atteints d'une sclérose en plaques de forme secondairement
progressive (SEP-SP) active. La SEP-SP active correspond à la persistance de poussées et de résultats
à l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) montrant des signes d'inflammation.
Comment agit Mayzent
Mayzent aide à protéger le système nerveux central (SNC) contre les attaques par son propre système
immunitaire :
-
en rendant certains globules blancs (lymphocytes) moins capables de circuler librement dans
l'organisme et
-
en empêchant ces cellules d'atteindre le cerveau et la moelle épinière.
Cela limite l'atteinte neurologique causée par la SEP-SP et, par conséquent, Mayzent aide à ralentir les
effets de l'activité de la maladie (tels qu'aggravation du handicap, lésions cérébrales et poussées).


Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mayzent

Ne prenez jamais Mayzent
-
si vous êtes allergique au siponimod, à la cacahuète, au soja ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez un syndrome d'immunodéficience.
-
si vous avez déjà eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive ou une méningite à
cryptocoques.
-
si vous avez un cancer évolutif.
-
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
-
si, au cours des 6 derniers mois, vous avez eu une crise cardiaque, une angine de poitrine
instable, un accident vasculaire cérébral ou certains types d'insuffisance cardiaque.
-
si vous avez certains types de rythme cardiaque irrégulier ou anormal (arythmie) et que nous
n'avez pas de pacemaker.
-
si les analyses de sang montrent que votre organisme ne dégrade pas de façon efficace ce
médicament, vous ne devez pas le prendre (voir « Analyses de sang avant et pendant le
traitement » ci-dessous).
-
si vous êtes enceinte ou en âge d'avoir des enfants et n'utilisez pas une contraception efficace.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin
avant de prendre Mayzent :
·
si vous avez une infection ou si votre système immunitaire ne fonctionne pas correctement (par
exemple en raison d'une maladie ou de médicaments qui suppriment la réponse immunitaire ;
voir également « Autres médicaments et Mayzent »).
·
si vous n'avez jamais eu la varicelle et que vous n'avez pas été vacciné(e). Vous pourriez
présenter un risque plus élevé de complications si vous contractez la varicelle pendant le
traitement par Mayzent. Votre médecin pourra vouloir vous vacciner contre la varicelle avant le
début du traitement.
·
si vous prévoyez de vous faire vacciner.
Votre médecin vous conseillera à ce sujet (voir
« Autres médicaments et Mayzent »).
·
si vous avez déjà eu, ou avez, des troubles visuels (en particulier une affection appelée « oedème
maculaire ») ou une infection ou inflammation oculaire (uvéite). Votre médecin pourra vous
demander de passer des examens ophtalmologiques avant le début du traitement et
régulièrement pendant le traitement. Mayzent peut provoquer un gonflement dans la macula (la
zone de l'oeil qui vous permet de voir les formes, les couleurs et les détails), connu sous le nom
d'oedème maculaire. Vous avez davantage de risques de développer un oedème maculaire si
vous en avez eu un auparavant ou si vous avez déjà eu une uvéite (inflammation de l'oeil).
·
si vous êtes diabétique car le risque de développer un oedème maculaire (voir ci-dessus) est plus
élevé.
·
si vous avez ou avez déjà eu l'une quelconque des affections suivantes (même si vous recevez
un traitement pour cela) : maladie cardiaque sévère, battements du coeur irréguliers ou
anormaux (arythmie), accident vasculaire cérébral ou autre maladie liée aux vaisseaux sanguins
dans le cerveau, fréquence cardiaque lente, évanouissement, trouble du rythme cardiaque
(indiqué par des résultats anormaux de l'ECG).
·
si vous avez des problèmes respiratoires sévères pendant le sommeil (apnées du sommeil).
·
si vous avez une pression artérielle élevée qui ne peut pas être contrôlée par les médicaments.
Votre pression artérielle devra être surveillée régulièrement.
·
si vous avez déjà eu des problèmes de foie. Votre médecin pourra vouloir faire des analyses de
sang pour contrôler votre fonction hépatique avant de vous prescrire Mayzent.
·
si vous êtes en âge d'avoir des enfants, car le siponimod peut nuire à l'enfant à naître s'il est
utilisé pendant la grossesse. Avant de commencer le traitement, votre médecin vous expliquera
le risque encouru et vous demandera de faire un test de grossesse afin de s'assurer que vous
n'êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant les 10 jours après l'arrêt du traitement (voir la rubrique « Grossesse, allaitement et
fertilité »).
Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus, prévenez votre médecin
avant de prendre Mayzent.
si vous avez une infection.
Mayzent diminue le nombre de globules blancs dans le sang. Les
globules blancs combattent les infections, donc vous pourrez être plus sensible aux infections
pendant votre traitement par Mayzent (et jusqu'à 3 à 4 semaines après l'arrêt du traitement).
Celles-ci pourraient être graves et même mettre votre vie en danger.
·
si vous pensez que votre SEP s'aggrave ou si vous remarquez des symptômes nouveaux ou
inhabituels.
Une infection du cerveau très rare appelée « leucoencéphalopathie multifocale
progressive » (LEMP) peut provoquer des symptômes similaires à ceux de la SEP-SP. Elle peut
survenir chez les patients prenant des médicaments comme Mayzent et d'autres médicaments
utilisés pour traiter la SEP.
·
si vous avez de la fièvre, si vous avez l'impression d'avoir la grippe ou avez des maux de tête
avec une raideur de la nuque, une sensibilité à la lumière, des nausées ou une impression de
confusion.
Il peut s'agir de symptômes d'une méningite et/ou d'une encéphalite provoquée par
une infection par un virus ou par un champignon (telle que la méningite à cryptocoques).
·
si vous avez des changements dans votre vision, par exemple si le centre de votre vision devient
flou ou présente des ombres, si vous développez un point noir dans le centre de votre vision, ou
si vous avez des problèmes pour voir les couleurs ou les détails fins. Il peut s'agir de symptômes
d'un oedème maculaire. Au début, l'oedème maculaire peut ne provoquer aucun symptôme, et il
peut provoquer certains symptômes visuels identiques à ceux d'une poussée de SEP (névrite
optique). Votre médecin pourra vous demander de passer un examen ophtalmologique 3 ou
4 mois après le début du traitement et également plus tard si besoin. Si un oedème maculaire est
confirmé, votre médecin pourra vous conseiller d'arrêter votre traitement par Mayzent.
·
si vous présentez des symptômes comme une apparition soudaine de maux de tête sévères, une
confusion, des crises épileptiques et des troubles de la vision. Il peut s'agir de symptômes d'une
maladie appelée « syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible » (SEPR).
·
si vous présentez des symptômes comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des
douleurs abdominales, une fatigue, un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux ou une
coloration anormalement foncée des urines. Il peut s'agir de symptômes liés à un problème de
foie.
·
Si vous remarquez des nodules cutanés (par exemple nodules brillants, nacrés), tâches ou plaies
ouvertes qui ne s'atténuent pas au bout de quelques semaines.

Fréquence cardiaque lente (bradycardie) et battements cardiaques irréguliers
Au cours des premiers jours de traitement, Mayzent peut provoquer un ralentissement de la fréquence
cardiaque (bradycardie). Vous pourrez ne ressentir aucun symptôme, ou alors des étourdissements ou
une fatigue. Vos battements cardiaques peuvent également devenir irréguliers au début du traitement.
Si quelque chose indique que vous pouvez présenter un plus grand risque d'avoir ce type de
problèmes, votre médecin pourra décider de vous surveiller de plus près au début du traitement, de
vous orienter d'abord vers un spécialiste du coeur (cardiologue), ou choisir de ne pas vous donner
Mayzent.
Analyses avant et pendant le traitement
La vitesse à laquelle ce médicament est dégradé (métabolisé) dans l'organisme varie d'un patient à
l'autre et des personnes différentes peuvent donc nécessiter des doses différentes. Votre médecin
réalisera une analyse de sang ou un prélèvement salivaire avant le début du traitement afin de
déterminer la dose qui vous convient le mieux. Dans de rares cas, le résultat du test pourra indiquer
que vous ne devez pas prendre Mayzent.
Vous pourrez également faire une analyse de sang avant le début du traitement et périodiquement
pendant le traitement afin de contrôler le nombre de globules blancs. Votre médecin pourra être amené
à interrompre ou réduire la dose de votre traitement par Mayzent si le nombre de globules blancs est
trop bas.
Avant le début du traitement, vous ferez également une analyse de sang afin de contrôler le
fonctionnement de votre foie.
portant des vêtements protecteurs appropriés.
·
appliquant régulièrement de la crème solaire avec un haut degré de protection contre les UV.

Aggravation de la SEP après l'arrêt du traitement par Mayzent
Vous ne devez pas arrêter de prendre Mayzent ou modifier la dose sans l'avis de votre médecin.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que votre SEP s'aggrave après avoir arrêté
votre traitement par Mayzent (voir la rubrique 3 « Si vous arrêtez de prendre Mayzent »).
Patients âgés (65
ans et plus)
Il n'y a pas d'expérience avec Mayzent chez les patients âgés. En cas de questions ou d'inquiétudes,
parlez-en à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et des adolescents de moins de 18 ans car il n'a pas encore
été étudié dans cette catégorie d'âge.
Autres médicaments et Mayzent
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Informez votre médecin si vous prenez ou recevez l'un des médicaments ou
traitements suivants :
·
médicaments pour traiter des battements cardiaques irréguliers,
comme l'amiodarone, le
procaïnamide, la quinidine, ou le sotalol. Votre médecin pourra décider de ne pas vous prescrire
Mayzent car il pourrait intensifier l'effet sur les battements cardiaques irréguliers.
·
médicaments qui ralentissent les battements cardiaques, comme le diltiazem ou le vérapamil
(qui appartiennent à un groupe de médicaments appelés « inhibiteurs calciques »), la digoxine
ou l'ivabradine. Votre médecin pourra vous orienter vers un spécialiste du coeur car vos
médicaments pourraient devoir être changés car Mayzent peut aussi ralentir vos battements
cardiaques dans les premiers jours de traitement. Si vous prenez un bêtabloquant comme
l'aténolol ou le propranolol, votre médecin pourra vous demander d'arrêter temporairement
votre traitement bêtabloquant jusqu'à ce que vous ayez atteint la pleine dose quotidienne de
Mayzent.
·
médicaments qui affectent le système immunitaire,
comme la chimiothérapie, les
immunosuppresseurs ou les autres médicaments utilisés pour traiter la SEP. Votre médecin
pourra vous demander d'arrêter de prendre ces médicaments pour éviter un effet augmenté sur
le système immunitaire.
·
vaccins.
Si vous devez être vacciné(e), parlez-en d'abord avec votre médecin. Vous ne devez
pas recevoir certains types de vaccin (vaccins vivants atténués) pendant le traitement par
Mayzent et jusqu'à 4 semaines après son arrêt car ils pourraient déclencher l'infection qu'ils
sont supposés prévenir (voir rubrique 2).

le fluconazole et certains autres médicaments
peuvent augmenter le taux sanguin de Mayzent et
leur utilisation n'est pas recommandée en association à Mayzent. Votre médecin vous
conseillera à ce sujet.
·
la carbamazépine et certains autres médicaments
peuvent diminuer le taux sanguin de Mayzent
et peuvent donc l'empêcher de fonctionner correctement. Votre médecin vous conseillera à ce
sujet.
·
le modafinil et certains autres médicaments
peuvent diminuer le taux sanguin de Mayzent chez
certains patients et peuvent donc l'empêcher de fonctionner correctement. Votre médecin vous
conseillera si cela vous concerne.
·
une photothérapie avec des rayons UV ou une PUVAthérapie. Une thérapie par rayon UV
pourrait augmenter vos risques de cancer de la peau pendant le traitement par Mayzent.

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Vous ne devez pas prendre Mayzent si vous êtes enceinte, si vous essayez d'être enceinte ou si vous
pouvez être enceinte et que vous n'utilisez pas de contraception efficace. Si Mayzent est utilisé
pendant la grossesse, il existe un risque pour l'enfant à naître. Si vous êtes une femme en âge d'avoir
des enfants, votre médecin vous expliquera ce risque pour l'enfant à naître avant le début du traitement
par Mayzent, et vous demandera de faire un test de grossesse afin de s'assurer que vous n'êtes pas
enceinte. Vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement par Mayzent et
pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement afin d'éviter de débuter une grossesse.
Demandez à votre médecin quelles sont les méthodes de contraception fiables.
Si vous débutez une grossesse sous traitement par Mayzent, prévenez immédiatement votre médecin.
Votre médecin décidera d'arrêter le traitement (voir « Si vous arrêtez de prendre Mayzent » à la
rubrique 3). Une surveillance prénatale spécialisée sera réalisée.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Mayzent. Mayzent peut passer dans le lait
maternel et il existe un risque d'effets indésirables graves pour l'enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Votre médecin vous dira si votre maladie vous permet de conduire des véhicules et d'utiliser des
machines en toute sécurité. Mayzent ne devrait pas affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines pendant votre traitement à la dose normale. Au début du traitement, vous pourrez
parfois avoir des étourdissements. Par conséquent, vous ne devez pas conduire des véhicules ou
utiliser des machines le premier jour de votre traitement par Mayzent.
Mayzent contient du lactose et de la lécithine de soja
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Si vous êtes allergique à la cacahuète ou au soja, ne prenez pas ce médicament.


Comment prendre Mayzent
Le traitement par Mayzent sera surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la SEP.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Quelle quantité de Mayzent faut-il prendre
Initiation du traitement
On vous donnera un conditionnement de titration avec lequel votre dose sera progressivement
augmentée sur 5 jours. Suivez les instructions figurant sur le conditionnement (voir également le
tableau « Conditionnement de titration »).
L'objectif de la phase de titration est de réduire le risque d'effets indésirables sur votre coeur au début
du traitement. Votre médecin pourra vous surveiller de près au début du traitement si vous présentez
un risque d'avoir des battements cardiaques ralentis ou irréguliers.
Conditionnement de titration

Jour
Dose
Nombre de comprimés de Mayzent
0,25 mg à prendre
Jour 1
0,25 mg
1 comprimé
Jour 2
0,25 mg
1 comprimé
Jour 3
0,5 mg
2 comprimés
Jour 4
0,75 mg
3 comprimés
Jour 5
1,25 mg
5 comprimés
Le 6ème jour, vous passerez à la dose de traitement normale.
Lors des 6 premiers jours de traitement, il est recommandé de prendre les comprimés le matin avec ou
sans nourriture.
Dose de traitement
La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour (un comprimé de 2 mg de Mayzent) avec ou sans
nourriture.
Votre médecin pourra vous demander de ne prendre que 1 mg par jour (un comprimé de Mayzent
1
mg ou quatre comprimés de Mayzent 0,25
mg) si l'analyse de sang réalisée avant le début du
traitement a montré que votre organisme dégrade lentement Mayzent (voir « Analyses avant et
pendant le traitement »). Si cela vous concerne, sachez que la prise de cinq comprimés de 0,25 mg le
5ème jour comme indiqué ci-dessus n'est pas dangereuse.
Mayzent doit être pris par voie orale. Prenez le comprimé avec de l'eau.
Si vous avez pris plus de Mayzent que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés de Mayzent, ou si vous prenez par erreur votre premier comprimé
dans le conditionnement contenant la dose de traitement au lieu du conditionnement de titration,
contactez immédiatement votre médecin. Il pourra décider de vous garder en observation.


Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
Éruption de petits boutons remplis de liquide, apparaissant sur une peau rougie (symptômes
d'une infection virale appelée « zona », qui peut être sévère)
·
Un type de cancer de la peau appelé carcinome basocellulaire qui apparaît souvent comme un
nodule nacré, bien qu'il puisse également apparaître sous d'autres formes
·
Fièvre, mal de gorge et/ou aphtes dans la bouche dus à une infection (lymphopénie)
·
Convulsions, crises épileptiques
·
Troubles de la vision comme une ombre ou un point noir dans le centre de la vision, une vision
trouble, des problèmes pour voir les couleurs ou les détails (symptômes d'un oedème maculaire,
qui est un gonflement de la zone maculaire de la rétine à l'arrière de l'oeil)
·
Battements cardiaques irréguliers (bloc auriculo-ventriculaire)
·
Battements cardiaques lents (bradycardie)

Peu fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
·
Un type de cancer de la peau appelé carcinome spino-cellulaire qui peut apparaître sous la
forme d'un nodule rouge ferme, d'une plaie avec une croûte ou d'une nouvelle plaie sur une
cicatrice existante
Si vous avez l'un de ces symptômes,
prévenez immédiatement votre médecin.
Infections à cryptocoques (un type d'infection par un champignon), y compris méningite à
cryptocoques avec des symptômes comme des maux de tête avec une raideur de la nuque, de
sensibilité à la lumière, d'envie de vomir (nausées) ou une confusion.

Autres effets indésirables éventuels
D'autres effets indésirables sont énumérés ci-après. Si l'un quelconque de ces effets indésirables
devient sévère
, prévenez votre médecin ou votre pharmacien.
Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10)
·
maux de tête
·
pression artérielle élevée (hypertension), parfois avec des symptômes comme des maux de tête
et des vertiges
·
résultats d'analyse de sang montrant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques

Fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
apparition de grains de beauté
·
vertiges
·
tremblements involontaires
·
diarrhée
·
envie de vomir (nausées)
·
douleurs au niveau des mains ou des pieds
·
gonflement au niveau des mains, des chevilles, des jambes ou des pieds (oedème périphérique)
·
faiblesse (asthénie)
·
résultats d'examens de la fonction respiratoire montrant une baisse de cette fonction

Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Mayzent
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte/plaquette après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le conditionnement est endommagé ou s'il
montre des signes d'altération.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.


Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Mayzent
·
La substance active est le siponimod
Mayzent 0,25 mg comprimé pelliculé
·
Chaque comprimé contient 0,25 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique de
siponimod).
·
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté (voir « Mayzent contient du lactose et de la lécithine
de soja dans la section 2 »), cellulose microcristalline, crospovidone, dibéhénate de glycérol,
silice colloïdale anhydre.
Pelliculage du comprimé :
alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge
(E172), oxyde de fer noir (E172), talc, lécithine de soja (voir « Mayzent contient du lactose et
de la lécithine de soja » dans la section 2), gomme xanthane.
Mayzent 1 mg comprimé pelliculé
·
Chaque comprimé contient 1
mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).
·
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté (voir « Mayzent contient du lactose et de la lécithine
de soja » dans section 2), cellulose microcristalline, crospovidone, dibéhénate de glycérol, silice
colloïdale anhydre.
Pelliculage du comprimé :
alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge
(E172), oxyde de fer noir (E172), talc, lécithine de soja (voir « Mayzent contient du lactose et
de la lécithine de soja » dans la section 2), gomme xanthane.
Mayzent 2 mg comprimé pelliculé
·
Chaque comprimé contient 2 mg de siponimod (sous forme d'acide fumarique de siponimod).
·
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté (voir « Mayzent contient du lactose et de la lécithine
de soja » dans la section 2 ), cellulose microcristalline, crospovidone, dibéhénate de glycérol,
silice colloïdale anhydre.
Pelliculage du comprimé :
alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune
(E172), oxyde de fer rouge (E172), talc, lécithine de soja (voir « Mayzent contien du lactose et
de la lécithine de soja » dans la section 2), gomme xanthane.

Comment se présente Mayzent et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Mayzent 0,25 mg sont rouge clair, ronds, pelliculés, avec le logo du
laboratoire sur une face et « T » sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés de Mayzent 1 mg sont blanc violet, ronds, pelliculés, avec le logo du
laboratoire sur une face et « L » sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés de Mayzent 2 mg sont jaune clair, ronds, pelliculés, avec le logo du
laboratoire sur une face et « II » sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés de Mayzent 0,25 mg sont disponibles dans les présentations suivantes :
·
Kit de titration sous forme de pochette contenant 12 comprimés, et
·
Boîtes contenant 84 ou 120 comprimés
Les comprimés pelliculés de Mayzent 1 mg sont disponibles en boîte contenant 28 ou 98 comprimés.
Les comprimés pelliculés de Mayzent 2 mg sont disponibles en boîte contenant 14, 28 ou
98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
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: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE IV

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ