Maviret 50 mg - 20 mg coat. gran. sachet
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 7,48 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions,
portant la mention « NXT » gravée sur une face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Maviret est indiqué dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) chez
les adultes et les enfants âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients atteints d’hépatite C chronique.
Posologie
Adultes, adolescents âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au moins 45 kg
La dose recommandée de Maviret est de 300 mg/120 mg (trois comprimés de 100 mg/40 mg), pris
oralement, en une prise par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont
indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2.
Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement
traités pour une infection par le VHC
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
G 1, 2, 3, 4, 5, 6
8 semaines
Avec cirrhose
8 semaines
2
Tableau 2 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients en échec
thérapeutique lors d’un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par
sofosbuvir + ribavirine
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
G 1, 2, 4-6
G3
8 semaines
16 semaines
Avec cirrhose
12 semaines
16 semaines
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A
et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant
l’heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure
habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit
pas
être prise et le patient doit prendre la dose
suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne
doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose
supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de
Maviret, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1
et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance
rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n’est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients
transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement
de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités
par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
Patients co-infectés par le VIH-1
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les
recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
3
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Maviret chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou de moins de 12 kg
n’ont pas été établies etaucune donnée n’est disponible.
La formulation de Maviret en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans
pesant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret
granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel.
Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et
les granulés enrobés ne sont pas interchangeables. La totalité du traitement doit être prise avec la
même formulation (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent avaler les comprimés entiers avec de la nourriture,
sans mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la biodisponibilité des
composants (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec les produits contenant de l’atazanavir, avec l’atorvastatine, la simvastatine, le
dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l’éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la
P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum
perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone) (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Réactivation du virus de l’hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés
pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit
être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB
et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et
pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Insuffisance hépatique
Maviret n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase
NS3/4A
Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le
VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au
glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (rubrique 5.1). Le
risque d’échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n’a pas
été établi d’algorithme de résistance prédictif du risque d’échec en fonction de la résistance à
l’inclusion. L’accumulation d’une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients
en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l’étude
MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n’est disponible pour les patients infectés par le VHC
4
de génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients
préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A.
Interactions médicamenteuses
L’administration concomitante avec certains médicaments n’est pas recommandée comme détaillé à la
rubrique 4.5.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Maviret contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets potentiels de Maviret sur d’autres médicaments
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)
1B1/3. L’administration concomitante de Maviret est susceptible d’augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP
(ex : rosuvastatine) ou de l’OATP1B1/3 (ex : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine,
simvastatine). Voir le Tableau 3 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec
les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp,
de la BCRP ou de l’OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de
l’uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1
in vivo.
Aucune augmentation cliniquement pertinente
de l’exposition n’a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de
l’UGT1A1 (raltégravir) en cas d’administration concomitante avec Maviret.
Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP)
in vitro.
Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l’UGT1A6,
de l’UGT1A9, de l’UGT1A4, de l’UGT2B7, de l’OCT1, de l’OCT2, de l’OAT1, de l’OAT3, de
MATE1 ou de MATE2K n’est attendue.
5
Patients traités par des anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d’un traitement par Maviret, une surveillance étroite
du Rapport International Normalisé («
International Normalised Ratio,
INR ») est recommandée.
Effets potentiels d’autres médicaments sur Maviret
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A
Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex : rifampicine,
carbamazépine, millepertuis (Hypericum
perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone)
pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir
et entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La
co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la
P-gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex :
oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d’inducteurs modérés
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs
d’efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1/3.
La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex : ciclosporine,
cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l’élimination du
glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l’exposition plasmatique des antiviraux.
Les médicaments inhibant l’OATP1B1/3 (ex : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir)
augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.
Interactions médicamenteuses avérées et potentielles
Le Tableau 3 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à
90 %), l’effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le
sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C
max
, ASC et C
min
) au glécaprévir, au
pibrentasvir et au médicament co-administré ↑ =
augmentation (supérieure à 25 %),
↓ =
diminution
(de plus de 20 %),
↔ =
aucune variation
(diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation
inférieure ou égale à 25 %)). Cette liste n’est pas exhaustive. Toutes les études d’interaction ont été
conduites chez des adultes.
Tableau 3 : Interactions entre Maviret et d’autres médicaments
Médicaments
par aires
Effet sur les
thérapeutiques /
concentrations
C
max
ASC
mécanisme
des
d’interaction
médicaments
possible
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II
Losartan
↑ losartan
2,51
1,56
50 mg dose
(2,00 - 3,15) (1,28 - 1,89)
unique
↑ acide
2,18
↔
carboxylique du (1,88 - 2,53)
losartan
Valsartan
↑ valsartan
1,36
1,31
80 mg dose
(1,17 - 1,58) (1,16 - 1,49)
unique
(Inhibition de
l’OATP1B1/3)
C
min
Commentaires
cliniques
--
--
--
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
6
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
↑ digoxine
0,5 mg dose
unique
(Inhibition de la
P-gp)
ANTICOAGULANTS
Dabigatran
↑ dabigatran
étexilate
150 mg dose
unique
(Inhibition de la
P-gp)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
↓ glécaprévir
200 mg deux fois
par jour
↓ pibrentasvir
(Induction de la
P-gp/CYP3A)
Phénytoïne,
phénobarbital,
primidone
1,72
(1,45 - 2,04)
1,48
(1,40 - 1,57)
--
La prudence et une
surveillance des
concentrations
thérapeutiques de la
digoxine sont
recommandées.
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
2,05
(1,72 - 2,44)
2,38
(2,11 - 2,70)
--
0,33
(0,27 - 0,41)
0,50
(0,42 - 0,59)
0,34
(0,28 - 0,40)
0,49
(0,43 - 0,55)
--
--
Non étudié.
Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir
L’utilisation
concomitante peut
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et est contre-
indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
↑ glécaprévir
600 mg dose
unique
↔ pibrentasvir
(Inhibition de
l’OATP1B1/3)
Rifampicine
600 mg une fois
par jour
a
6,52
(5,06 - 8,41)
↔
8,55
(7,01 - 10,4)
↔
--
--
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
↓ glécaprévir
↓ pibrentasvir
(Induction de la
P-gp/BCRP/CYP
3A)
PRODUITS CONTENANT DE L’ÉTHINYLESTRADIOL
Éthinylestradiol
↑ EE
1,31
1,28
(EE)/Norgestimat
(1,24 - 1,38) (1,23 - 1,32)
e
↑
↔
1,44
35 µg/250 µg une orelgestromine
(1,34 - 1,54)
fois par jour
↑ norgestrel
1,54
1,63
(1,34 - 1,76) (1,50 - 1,76)
EE/Lévonorgestre ↑ EE
1,30
1,40
l
(1,18 - 1,44) (1,33 - 1,48)
1,37
1,68
20 µg/100 µg une ↑ norgestrel
(1,23 - 1,52) (1,57 - 1,80)
fois par jour
0,14
(0,11 - 0,19)
0,17
(0,14 - 0,20)
0,12
(0,09 - 0,15)
0,13
(0,11 - 0,15)
--
--
1,38
(1,25 - 1,52)
1,45
(1,33 - 1,58)
1,75
(1,62 - 1,89)
1,56
(1,41 - 1,72)
1,77
(1,58 - 1,98)
L’administration
concomitante de
Maviret avec des
produits contenant de
l’éthinylestradiol est
contre-indiquée en
raison du risque
d’élévation du taux
d’ALAT (voir
rubrique 4.3).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire avec le
lévonorgestrel, la
noréthistérone ou le
norgestimate utilisés
comme contraceptifs
progestatifs.
L’utilisation
concomitante peut
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié.
(Hypericum
Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir
7
perforatum)
(Induction de la
P-gp/CYP3A)
ANTIVIRAUX ANTI-VIH
Atazanavir +
↑ glécaprévir
ritonavir
300/100 mg une
↑ pibrentasvir
b
fois par jour
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et elle est
donc contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
≥4,06
(3,15 - 5,23)
≥1,29
(1,15 - 1,45)
≥6,53
(5,24 - 8,14)
≥1,64
(1,48 - 1,82)
≥14,3
(9,85 - 20,7)
≥2,29
(1,95 - 2,68)
L’administration
concomitante avec
l’atazanavir est
contre-indiquée en
raison du risque
d’élévation du taux
d’ALAT (voir
rubrique 4.3).
L’administration
concomitante avec le
darunavir n’est pas
recommandée.
L’utilisation
concomitante
d’éfavirenz peut
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et n’est donc
pas recommandée.
Aucune interaction
cliniquement
significative n’est
attendue avec le
fumarate de ténofovir
disoproxil.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
Darunavir +
ritonavir
800/100 mg une
fois par jour
Éfavirenz/emtricit
abine/fumarate de
ténofovir
disoproxil
600/200/300 mg
une fois par jour
8,24
(4,40 - 15,4)
↔ pibrentasvir
1,66
(1,25 - 2,21)
↑ ténofovir
↔
1,29
1,38
(1,23 - 1,35) (1,31 - 1,46)
L’effet de l’éfavirenz/l’emtricitabine/fumarate de ténofovir
disoproxil sur le glécaprévir et le pibrentasvir n’a pas été
directement quantifié dans le cadre de cette étude, mais
l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir était
significativement inférieure par rapport aux témoins historiques.
↑ glécaprévir
3,09
(2,26 - 4,20)
↔
4,97
(3,62 - 6,84)
↔
Elvitégravir/cobic
istat/emtricitabine
/
ténofovir
alafénamide
(Inhibition de la
P-gp, de la BCRP
et de l’OATP par
le cobicistat,
inhibition de
l’OATP par
l’elvitégravir)
Lopinavir/ritonavi
r 400/100 mg
deux fois par jour
Raltégravir
400 mg deux fois
par jour
↔ ténofovir
↑ glécaprévir
↑ pibrentasvir
↔
2,50
(2,08 - 3,00)
↔
↔
3,05
(2,55 - 3,64)
1,57
(1,39 - 1,76)
↔
4,58
(3,15 - 6,65)
1,89
(1,63 - 2,19)
↑ glécaprévir
↑ pibrentasvir
↑ raltégravir
2,55
(1,84 - 3,52)
1,40
(1,17 - 1,67)
1,34
(0,89 - 1,98)
4,38
(3,02 - 6,36)
2,46
(2,07 - 2,92)
1,47
(1,15 - 1,87)
18,6
(10,4 - 33,5)
5,24
(4,18 - 6,58)
2,64
(1,42 - 4,91)
L’administration
concomitante n’est
pas recommandée.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
(Inhibition de
l’UGT1A1)
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Sofosbuvir
↑ sofosbuvir
400 mg dose
unique
↑ GS-331007
↔ glécaprévir
1,66
(1,23 - 2,22)
↔
↔
8
2,25
(1,86 - 2,72)
↔
↔
--
1,85
(1,67 - 2,04)
↔
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
(Inhibition de la
↔ pibrentasvir
↔
P-gp/BCRP)
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
↑ atorvastatine
22,0
10 mg une fois
(16,4 - 29,5)
par jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de
la P-gp, de la
BCRP, du
CYP3A)
Simvastatine
5 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de
la P-gp, de la
BCRP)
Lovastatine
10 mg une fois
par jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de
la P-gp, de la
BCRP)
Pravastatine
10 mg une fois
par jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3)
Rosuvastatine
5 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3,
BCRP)
Fluvastatine,
Pitavastatine
↔
8,28
(6,06 - 11,3)
↔
--
L’administration
concomitante avec
l’atorvastatine et la
simvastatine est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
↑ simvastatine
↑ simvastatine
acide
1,99
(1,60 - 2,48)
10,7
(7,88 - 14,6)
2,32
(1,93 - 2,79)
4,48
(3,11 - 6,46)
--
--
↑ lovastatine
↑ lovastatine
acide
↔
5,73
(4,65 - 7,07)
1,70
(1,40 - 2,06)
4,10
(3,45 - 4,87)
--
--
↑ pravastatine
2,23
(1,87 - 2,65)
2,30
(1,91 - 2,76)
--
↑ rosuvastatine
5,62
(4,80 - 6,59)
2,15
(1,88 - 2,46)
--
L’administration
concomitante n’est
pas recommandée. En
cas d’utilisation de la
lovastatine, la dose ne
doit pas dépasser
20 mg/jour et une
surveillance adaptée
doit être mise en
place.
La prudence est
recommandée. La
dose de pravastatine
ne doit pas dépasser
20 mg par jour et la
dose de rosuvastatine
ne doit pas dépasser
5 mg par jour.
Non étudié.
Attendu : ↑ fluvastatine et ↑ pitavastatine
Les interactions avec
la fluvastatine et la
pitavastatine sont
probables et la
prudence est
recommandée
pendant le traitement
en association. Une
faible dose de statine
est recommandée au
début du traitement
par AAD.
1,34
(1,12 - 1,60)
1,26
(1,15 - 1,37)
--
L’utilisation de
Maviret n’est pas
recommandée chez
les patients
nécessitant des doses
stables de
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
↑ glécaprévir
c
100 mg dose
unique
↑ pibrentasvir
Ciclosporine
↑ glécaprévir
1,30
(0,95 - 1,78)
↔
4,51
9
1,37
(1,13 - 1,66)
↔
5,08
400 mg dose
unique
↑ pibrentasvir
(3,63 - 6,05)
↔
(4,11 - 6,29)
1,93
(1,78 - 2,09)
--
Tacrolimus
1 mg dose unique
(Inhibition du
CYP3A4 et de la
P-gp)
↑ tacrolimus
↔ glécaprévir
↔ pibrentasvir
1,50
(1,24 - 1,82)
↔
↔
1,45
(1,24 - 1,70)
↔
↔
--
↔
↔
ciclosporine
> 100 mg par jour. Si
le traitement en
association est
inévitable, son
utilisation peut être
envisagée, si le
bénéfice l’emporte
sur le risque, avec une
surveillance clinique
étroite.
L’association de
Maviret avec le
tacrolimus doit être
utilisée avec
prudence. Une
augmentation de
l’exposition au
tacrolimus est
attendue. Par
conséquent, un suivi
thérapeutique
pharmacologique du
tacrolimus est
recommandé et un
ajustement de la
posologie de
tacrolimus doit être
fait en conséquence.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
↓ glécaprévir
0,78
20 mg une fois par
(0,60 - 1,00)
jour
↔ pibrentasvir
↔
(Augmentation du
pH gastrique)
Oméprazole
40 mg une fois par
jour
(1 heure
avant le petit-
déjeuner)
0,71
(0,58 - 0,86)
↔
--
--
↓ glécaprévir
↔ pibrentasvir
0,36
(0,21 - 0,59)
↔
0,49
(0,35 - 0,68)
↔
--
--
↓ glécaprévir
Oméprazole
40 mg une fois
par jour (le soir en ↔ pibrentasvir
dehors des repas)
ANTI-VITAMINE K
Anti-vitamine K
0,54
(0,44 - 0,65)
↔
0,51
(0,45 - 0,59)
↔
--
--
Une surveillance
étroite de l’INR est
recommandée avec
tous les anti-
vitamine K en raison
des modifications de
la fonction hépatique
qui peuvent survenir
lors du traitement par
Maviret.
Non étudié.
AAD = antiviral à action directe
a. Effet de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 heures après la dernière administration de
rifampicine.
b. Effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir.
10
c. Chez les patients transplantés infectés par le VHC ayant reçu une dose médiane de 100 mg de ciclosporine par
jour, les expositions au glécaprévir ont été augmentées de 2,4 fois comparées à celles chez les patients qui ne
recevaient pas de ciclosporine.
Des études supplémentaires d’interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments
suivants et elles n’ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir,
amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine,
lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à
base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse)
concernant l’utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n’indiquent pas d’effet
délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à
la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l’évaluation
du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
l’utilisation de Maviret n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du glécaprévir et du
pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut
être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/éviter le
traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe pas de données quant à l’effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du glécaprévir ou du
pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d’exposition supérieurs aux expositions chez l’Homme à la
dose recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Maviret n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques poolées de Phase 2 et 3 chez des patients adultes atteints d’hépatite C
chronique avec un génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 traités par Maviret, les effets indésirables les plus
fréquemment reportés (incidence ≥ 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue. Moins de 0,1 % des
patients traités par Maviret ont présenté des effets indésirables graves (accident ischémique
transitoire). La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement par Maviret en raison
d’effets indésirables était de 0,1 %.
11
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’enregistrement de Phase 2 et 3 chez
des adultes infectés par le VHC avec ou sans cirrhose traités par Maviret en 8, 12 ou 16 semaines, ou
lors de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence d’un effet est définie comme suit : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables identifiés sous Maviret
Fréquence
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Affections du système nerveux
Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Inconnue
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fréquent
Investigations
Fréquent
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse
La sécurité d’emploi de Maviret chez les patients ayant une maladie rénale chronique (y compris
patients dialysés) et présentant une infection chronique par le virus de l’hépatite C de génotype 1, 2, 3,
4, 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez des adultes
dans les études EXPEDITION-4 (n=104) et EXPEDITION-5 (n=101). Les effets indésirables les plus
fréquents observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient un prurit (17 %)
et de la fatigue (12 %) dans l’étude EXPEDITION-4 et le prurit (14,9%) dans l’étude EXPEDITION-
5.
Effets indésirables chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité d’emploi de Maviret a été évaluée chez 100 patients adultes transplantés hépatiques ou
rénaux atteints d’une infection chronique par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4 ou 6 sans cirrhose
(MAGELLAN-2). Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients transplantés était comparable
à celui observé chez les patients des études de phase 2 et 3. Les effets indésirables observés chez 5%
ou plus des patients ou plus recevant Maviret pour 12 semaines étaient des céphalées (17%), de la
fatigue (16%), des nausées (8%) et un prurit (7%).
Sécurité d’emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1
(ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) a été comparable à celui observé chez les patients adultes
mono-infectés par le VHC.
Population pédiatrique
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 repose sur les
données d’une étude de phase 2/3 incluant 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans traités par
Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA Partie 1). Les effets indésirables observés étaient
comparables à ceux observés dans les études cliniques de Maviret menées chez les adultes.
Effets indésirables
angioedème
céphalées
diarrhées, nausées
prurit
fatigue
asthénie
augmentation de la bilirubine totale
12
Augmentation de la bilirubine sérique
Une augmentation de la bilirubine totale correspondant à au moins 2 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) a été constatée chez 1,3 % des patients en lien avec l’inhibition du métabolisme et des
transporteurs de la bilirubine médiée par le glécaprévir. Ces augmentations de la bilirubine étaient
asymptomatiques, temporaires et se produisaient généralement en début de traitement. Ces élévations
de la bilirubine étaient principalement indirectes et n’étaient pas associées à une élévation du taux
d’ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été rapportée chez 0,3 % des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
La plus forte dose documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg une fois par jour
pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le
pibrentasvir. Des élévations asymptomatiques du taux d’ALAT sérique (> 5 x LSN) ont été observées
chez 1 volontaire sain sur 70 après administration de doses répétées de glécaprévir (700 mg ou
800 mg) une fois par jour pendant ≥ 7 jours. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le
patient pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité (voir rubrique 4.8). Un traitement
symptomatique approprié doit être instauré immédiatement. L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer
significativement le glécaprévir et le pibrentasvir.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, code
ATC : J05AP57
Mécanisme d’action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le
glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent
plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au
clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la
réplication de l’ARN viral et à l’assemblage des virions. Le mécanisme d’action du pibrentasvir a été
caractérisé d’après la cartographie de l’activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux
médicaments.
Activité antivirale
Les CE
50
du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons
chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont
présentées dans le Tableau 5.
13
Tableau 5. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons
des génotypes 1 à 6 du VHC
Sous-type de VHC
1a
1b
2a
2b
3a
4a
5a
6a
CE
50
du glécaprévir, nM
0,85
0,94
2,2
4,6
1,9
2,8
ND
0,86
CE
50
du pibrentasvir, nM
0,0018
0,0043
0,0023
0,0019
0,0021
0,0019
0,0014
0,0028
ND = Non disponible
L’activité
in vitro
du glécaprévir a également été étudiée au cours d’une analyse biochimique, avec des
IC
50
basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE
50
du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences
de NS3 ou de NS5A provenant d’isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs
de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d’isolats cliniques
Sous-type
de VHC
1a
1b
2a
2b
3a
4a
4b
4d
5a
6a
6e
6p
Glécaprévir
Nombre d’isolats
CE
50
médiane, nM
cliniques
(intervalle)
0,08
11
(0,05 – 0,12)
0,29
9
(0,20 – 0,68)
1,6
4
(0,66 – 1,9)
2,2
4
(1,4 – 3,2)
2,3
2
(0,71 – 3,8)
0,41
6
(0,31 – 0,55)
ND
3
1
ND
ND
ND
ND
0,17
(0,13 – 0,25)
0,12
ND
ND
ND
Pibrentasvir
Nombre d’isolats
CE
50
médiane, nM
cliniques
(intervalle)
0,0009
11
(0,0006 – 0,0017)
0,0027
8
(0,0014 – 0,0035)
0,0009
6
(0,0005 – 0,0019)
0,0013
11
(0,0011 – 0,0019)
0,0007
14
(0,0005 – 0,0017)
0,0005
8
(0,0003 – 0,0013)
0,0012
3
(0,0005 – 0,0018)
0,0014
7
(0,0010 – 0,0018)
1
0,0011
0,0007
3
(0,0006 – 0,0010)
1
0,0008
1
0,0005
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d’acides aminés sélectionnées en
culture cellulaire ou importantes pour la classe d’inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43,
54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur l’activité du glécaprévir.
Les substitutions d’acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur le
génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
14
d’un facteur pouvant aller jusqu’à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines
substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d’un
facteur > 100. Les substitutions d’acides aminés en position 80 n’ont pas réduit la sensibilité au
glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir
d’un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30,
31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n’ont pas eu d’impact sur l’activité
du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n’ont pas eu
d’impact sur l’activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a
et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au
pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31
dans laNS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d’un facteur 24 comparé à l’activité du pibrentasvir
sur les réplicons de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron
(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d’enregistrement de Phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients
traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le
VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l’un était
porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D
dans la NS5A, et l’autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à
l’inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement
n’a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à
l’inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type
Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou
Q168R étaient présentes à l’inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues
sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez
16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l’inclusion et après
traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par
inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l’étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines
ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant
présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T,
A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients
présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l’inclusion et
après traitement. L’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec
virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M,
délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l’inclusion, et d’autres substitutions apparues sous
traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7
d’entre eux au moment de l’échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs
virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
15
inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l’étude B16-439 pendant 12 semaines
(9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecs
virologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patients
au moment de l’échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4
présentaient aussi une substitution Q80K à l’inclusion et au moment de l’échec virologique. Douze des
13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau
de positions d’acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou
Y93H/N) à l’inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T
(n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de
l’échec du traitement.
Effet des polymorphismes d’acides aminés du VHC présents à l’inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron,
ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d’études cliniques de Phase 2 et 3 a été menée afin
d’étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l’inclusion et le résultat du traitement et de
décrire les substitutions observées au moment de l’échec virologique. Les polymorphismes d’acides
aminés présents à l’inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d’un sous-type aux
positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par
séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes
présents à l’inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613),
1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l’inclusion dans la NS5A ont été détectés
chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et
54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 :
Les polymorphismes présents à l’inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
n’ont pas eu d’impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 :
Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les
polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l’inclusion n’ont pas eu d’impact
pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d’Y93H et 77 % (17/22) des
porteurs d’A30K dans la NS5A à l’inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d’A30K et
d’Y93H à l’inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l’impact des
polymorphismes de la NS5A à l’inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de
cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d’A30K (3,0 %,
4/132) ou d’Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données
in vitro
indiquent que la majorité des substitutions d’acides aminés associées à la
résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à
l’ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l’elbasvir ou au velpatasvir n’ont pas affecté la sensibilité
au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des
réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de
substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif
en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont
tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité clinique
Le Tableau 7 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients adultes et adolescents
infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
16
Tableau 7 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
Génotype (G) Étude clinique
Résumé du plan de l’étude
Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose
G1
G2
G3
ENDURANCE-
1
a
SURVEYOR-1
ENDURANCE-2
SURVEYOR-2
b
ENDURANCE-3
SURVEYOR-2
G4, 5, 6
ENDURANCE-4
ENDURANCE-
5,6
SURVEYOR-1
SURVEYOR-2
c
Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)
Maviret pendant 8 semaines (n = 34)
Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines
Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25)
Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233)
Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115)
Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou 12 semaines
(n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22)
Maviret pendant 12 semaines (n = 121)
Maviret pendant 8 semaines (n = 75)
Maviret pendant 12 semaines (n = 32)
Maviret pendant 8 semaines (n = 58)
G1-6
Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=356) ou 16
VOYAGE-1
f
semaines (G3 PT uniquement) (n=6)
Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose
G1, 2, 4, 5, 6
EXPEDITION-1 Maviret pendant 12 semaines (n = 146)
G3
Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou 16 semaines
SURVEYOR-2
d
(PT uniquement, n = 51)
ENDURANCE-
G5, 6
Maviret pendant 12 semaines (n = 9)
5,6
G1-6
Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=157) ou 16
VOYAGE-2
f
semaines (G3 PT uniquement) (n=3)
G1-6
EXPEDITION-8 Maviret pendant 8 semaines (n=343) (NT uniquement)
Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-4 Maviret pendant 12 semaines (n = 104)
Maviret pendant 8 semaines (n=84) ou 12 semaines (n=13) ou 16
G1-6
EXPEDITION-5
semaines (n=4)
Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose
G1, 4
MAGELLAN-1
e
Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)
GT1
Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou
B16-439
Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)
g
Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-2 Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16)
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
G1-6
MAGELLAN-2
Maviret pendant 12 semaines (n=100)
Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans)
G1-6
DORA (Partie 1) Maviret pendant 8 semaines (n=44) ou 16 semaines (n=3)
a
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV
et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-
infectés par le VIH-1
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines
(n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 – Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou
12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou
16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 – Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4
inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
17
f. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
g. Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un
inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d’ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche
COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)
de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS
TaqMan d’amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-
PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par
un taux d’ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère
principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l’infection au
VHC.
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L’âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans
cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine
et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient
été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 %
étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de
génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient
âgés de ≥ 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ;
4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un
indice de masse corporelle d’au moins 30 kg par m
2
; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux
médian d’ARN du VHC à l’inclusion était de 6,2 log
10
UI/mL.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs
de traitement ou préalablement traités
a
par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant
reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1
b
,
SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2
b
, -4 et 8)
Génotype 1
RVS12 chez les patients sans cirrhose
8 semaines
99,2 %
(470/474)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,2 %
traitement
(1/474)
c
Rechute
0%
(0/471)
d
Autre
0,6 %
(3/474)
RVS12 chez les patients avec cirrhose
8 semaines
97,8 %
(226/231)
12 semaines
96,8%
(30/31)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0%
traitement
(0/262)
c
Rechute
0,4 %
(1/256)
d
Autre
1,9 %
(5/262)
Génotype 2
98,1 %
(202/206)
0%
(0/206)
1,0 %
(2/204)
1,0 %
(2/206)
100 %
(26/26)
90,0%
(9/10)
0%
(0/36)
0%
(0/35)
2,8 %
(1/36)
Génotype 4
95,2 %
(59/62)
0%
(0/62)
0%
(0/61)
4,8 %
(3/62)
100 %
(13/13)
100%
(8/8)
0%
(0/21)
0%
(0/20)
0%
(0/21)
Génotype 5
100 %
(2/2)
0%
(0/2)
0%
(0/2)
0%
(0/2)
100 %
(1/1)
---
0%
(0/1)
0%
(0/1)
0%
(0/1)
Génotype 6
92,3 %
(12/13)
0%
(0/13)
0%
(0/13)
7,7 %
(1/13)
100 %
(9/9)
100%
(1/1)
0%
(0/10)
0%
(0/10)
0%
(0/10)
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 % pour
le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n’était PT-PRS,
et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée
recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
18
c. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC
≥
LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
d. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie
rénale terminale recrutés dans l’étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans
échec virologique.
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L’étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés
par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant
8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi
les 84 patients traités, l’âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection
par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes,
30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le
VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les
patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC
de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute,
et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec
virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviret
pendant 8 semaines
La sécurité et l’efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une
hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont
été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8% avaient un VHC
de génotype 1, 10% avaient un VHC de génotype 2, 4,6% avaient un VHC de génotype 4, 0,4%
avaient un VHC de génotype 5, 3,2% avaient un VHC de génotype 6 ; 60% étaient des hommes, 9,6%
étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n’y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L’efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de
traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir,
a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de
traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et
SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L’étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant
sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient
randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l’association sofosbuvir et
daclatasvir pendant 12 semaines ; l’étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de
traitement par Maviret pendant 8 semaines. L’étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,
menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un
VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L’étude SURVEYOR-2
Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l’efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez
des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée etinfectés par un VHC de
génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après
un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
19
Tableau 9 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement sans
cirrhose (ENDURANCE-3)
SOF+DCV pendant
12 semaines
N = 115
94,9 % (149/157)
95,3 % (222/233)
96,5 % (111/115)
Différence entre les traitements -1,2 %
Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %)
Différence entre les traitements -0,4%
Intervalle de confiance à 97,5% (-5,4% à 4,6%)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0,6 % (1/157)
0,4 % (1/233)
0 % (0/115)
a
Rechute
3,3 % (5/150)
1,4 % (3/222)
0,9 % (1/114)
b
Autre
1,3 % (2/157)
3,0 % (7/233)
2,6 % (3/115)
RVS
Maviret 8 semaines
N = 157
Maviret 12 semaines
N = 233
a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC
≥
LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l’étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de
phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l’inclusion, un taux numérique
de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à
ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 10 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
Naïfs de traitement
avec cirrhose
Maviret
8 semaines
(N = 63)
RVS
95,2 % (60/63)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0 % (0/63)
a
Rechute
1,6 % (1/62)
b
Autre
3,2 % (2/63)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Sans cirrhose
NA
Avec cirrhose
95,2 % (60/63)
Naïfs de traitement
avec cirrhose
Maviret
12 semaines
(N = 40)
97,5 % (39/40)
0 % (0/40)
0 % (0/39)
2,5 % (1/40)
NA
97,5 % (39/40)
Préalablement traités
avec ou sans cirrhose
Maviret
16 semaines
(N = 69)
95,7 % (66/69)
1,4 % (1/69)
2,9 % (2/68)
0 % (0/69)
95,5 % (21/22)
95,7 % (45/47)
a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC
≥
LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale
terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par
le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces
régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée
du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1)
ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été
traités par des combinaisons d’interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-
PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12
semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu
20
Maviret pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2% (352/362) et
99,4% (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12
de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pour les patients NT et 50% (2/4) pour les patients PT-PRS]
numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose
(92,9% (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et
deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant
le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les
patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pour les patients NT et
100% (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100% (6/6) pour les patients infectés par un VHC de
génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d’études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou
préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations
d’interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont
présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients
NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines,
97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique
sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 %
(215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d’une co-infection par le VIH-1 n’a eu aucun impact sur l’efficacité. Le taux de RVS12
chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans
cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études
ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6%,
1/168) et aucun sujet n’a rechuté (0%, 0/166).
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés
rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant
12 semaines. L’étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été
antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l’exception
des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57% étaient infectés par
le génotype 1 du VHC, 13% le génotype 2, 24% le génotype 3, 4% le génotype 4, 2% le génotype 6;
75% étaient des hommes ; 8% étaient noirs ; 66% étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun
n’avait de cirrhose et 80% avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80% des patients étaient
transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-
administration étaient la ciclosporine ≤ 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus,
l’azathioprine, l’acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute
et aucun échec virologique en cours de traitement.
21
Etude clinique chez les patients atteints d’insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC
de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d’une maladie rénale chronique de
stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des
associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou 16
semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l’âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53% étaient infectés
par un VHC de génotype 1 ; 27% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15% étaient infectés par
un VHC de génotype 3 ; 4% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59% étaient des hommes ;
73% étaient blancs ; 80% étaient naïfs de traitement VHC ; 13% étaient cirrhotiques et 65% avaient
une fibrose de stade F0 ou F1 à l’inclusion ; 7% avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ;
17% avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76% avaient une maladie rénale chronique de
stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités
pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97% (98/101). Il n’y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu
une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu’à leur
dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets
ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n’ayant
pas conservé une RVS, l’un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par
Maviret, tandis que l’autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total
de patients). Les taux de réponse observés chez les patients ≥ 65 ans sont similaires à ceux des patients
< 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L’étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l’efficacité chez
les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ayant reçu Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés
pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l’étude DORA
(Partie 1). L’âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79% étaient infectés par un VHC de
génotype 1 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9% étaient infectés par un VHC de
génotype 3 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55% étaient des femmes ; 11% étient
noirs ; 77% étaient naïfs de traitement VHC; 23% avaient préalablement été traités par interféron ; 4%
étaient co-infectés par le VIH ; aucun n’avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle :
32 à 109 kg).
Le taux de RVS global était de 100% (47/47). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique.
Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret en granulés pour les données d’études
cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l’efficacité de Maviret granulés en fonction du
poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret sont présentées dans le Tableau 11.
22
Tableau 11 : Propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret chez des sujets adultes
sains
Glécaprévir
Absorption
T
max
(h)
a
Effet de l’alimentation (par rapport au
jeûne)
b
Distribution
% de liaison aux protéines plasmatiques
humaines
Rapport sang/plasma
Biotransformation
Biotransformation
Élimination
Principale voie d’élimination
t
1/2
(h) à l’état d’équilibre
% de la dose excrété dans les urines
c
% de la dose excrété dans les fèces
c
Transport
Substrat de transporteur
5,0
↑ 83-163 %
Pibrentasvir
5,0
↑ 40-53 %
97,5
0,57
secondaire
Excrétion biliaire
6-9
0,7
92,1
d
P-gp, BCRP et
OATP1B1/3
> 99,9
0,62
aucun
Excrétion biliaire
23 - 29
0
96,6
P-gp et BCRP non
exclue
a. T
max
médian suite à l’administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des sujets sains.
b. Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
c. Administration d’une dose unique de [
14
C]glécaprévir ou de [
14
C]pibrentasvir dans des études d’équilibre de
masse.
d. Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun métabolite
du glécaprévir n’a été observé dans le plasma.
Chez les patients atteints d’hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en
monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour
(N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d’ASC
24
était de 13 600 ng∙h/mL pour le
glécaprévir et de 459 ng∙h/mL pour le pibrentasvir. L’estimation des paramètres pharmacocinétiques à
l’aide de modèles pharmacocinétiques de population présente une incertitude inhérente à la non-
linéarité de la dose et à l’interaction croisée entre le glécaprévir et le pibrentasvir. Sur la base de
modèles pharmacocinétiques de population pour Maviret chez les patients atteints d’hépatite C
chronique, les valeurs d’ASC
24
à l’état d’équilibre pour le glécaprévir et le pibrentasvir étaient
respectivement de 4 800 ng∙h/mL et 1 430 ng∙h/mL chez les patients non cirrhotiques (N = 1 804) et
respectivement de 10 500 ng∙h/mL et 1 530 ng∙h/mL chez les patients cirrhotiques (N = 280). Par
rapport aux sujets sains (N = 230), les estimations de population des valeurs d’ASC
24,Eq
étaient
similaires (différence de 10 %) pour le glécaprévir et plus basses de 34 % pour le pibrentasvir chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une
dose de 1 200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec
la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d’influx et
d’efflux.
L’ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu’à
120 mg (augmentation de l’exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à
30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥ 120 mg.
L’augmentation non linéaire de l’exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des
transporteurs d’efflux.
23
La biodisponibilité du pibrentasvir lorqu’il était administré concomitamment au glécaprévir est 3 fois
supérieure à celle du pibrentasvir seul. Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par
l’administration concomitante de pibrentasvir.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction de la race ou de l’origine
ethnique du patient.
Sexe/poids
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction du sexe ou d’un poids corporel
≥
45 kg.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise chez les patients âgés. L’analyse
pharmacocinétique de population effectuée chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la
tranche d’âge analysée (12 à 88 ans), l’âge n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition
au glécaprévir ou au pibrentasvir.
Population pédiatrique
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les enfants âgés de 12 ans et plus ou
pesant au moins 45 kg. Les expositions au glécaprévir et au pibrentasvir chez les adolescents âgés de
12 ans à moins de 18 ans étaient comparables à celles des études de phase 2/3 menées chez les adultes.
Maviret est disponible en formulation granulé à doser en fonction du poids corporel pour les enfants
âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant 12 kg à moins de 45 kg. Les enfants pesant 45 kg et plus
doivent utiliser la formulation comprimé. Dans la mesure où les formulations présentent différents
profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables.
Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n’ont pas été établies chez les
enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
Insuffisance rénale
L’ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤ 56 % chez les patients non infectés par
le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par
rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L’ASC du glécaprévir et du
pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse (≤ 18 % de différence) chez les patients non infectés
par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l’analyse pharmacocinétique de population regroupant des
patients infectés par le VHC, une augmentation de 86 % de l’ASC pour le glécaprévir et de 54 % pour
le pibrentasvir a été observée chez les patients ayant une maladie rénale terminale, dialysés ou non,
comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Des augmentations plus importantes
peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
Dans l’ensemble, les variations de l’exposition de Maviret chez les patients infectés par le VHC
présentant une insuffisance rénale qu’ils soient dialysés ou non n’étaient pas cliniquement
significatives.
Insuffisance hépatique
À la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique
normale, l’ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de
100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L’ASC du
pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients
Child-Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus
importantes peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
24
L’analyse pharmacocinétique de population a démontré que, suite à l’administration de Maviret chez
des patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée, l’exposition du glécaprévir était
multipliée par 2 environ alors que l’exposition au pibrentasvir était similaire à celle observée chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques. Le mécanisme des différences d’exposition au
glécaprévir chez les patients atteints d’hépatite C chronique entre les patients cirrhotiques et les
patients non cirrhotiques n’est pas connu.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le glécaprévir et le pibrentasvir n’ont pas eu d’effet génotoxique lors d’une série de tests réalisés
in
vitro
ou
in vivo,
comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d’aberration chromosomique
sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests
in vivo
du micronoyau chez le rongeur.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le glécaprévir et le pibrentasvir.
Aucun effet sur l’accouplement, la fertilité féminine ou masculine, ou le développement embryonnaire
précoce n’a été observé chez les rongeurs jusqu’à la dose maximale testée. Les expositions
systémiques (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir étaient environ 63 et 102 fois supérieures,
respectivement, par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée.
Lors des études de reproduction chez l’animal, aucun effet délétère sur le développement n’a été
observé lorsque les composants de Maviret étaient administrés séparément au cours de l’organogénèse
à des niveaux d’exposition jusqu’à 53 fois supérieurs (rats ; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et
lapins, respectivement ; pibrentasvir) à ceux observés chez l’homme avec la dose de Maviret
recommandée. L’apparition d’une toxicité maternelle (anorexie, poids plus faible et gain de poids
corporel plus faible) avec une toxicité embryofœtale (augmentation des pertes post-implantation et du
nombre de résorptions et diminution du poids fœtal moyen), a empêché l’évaluation du glécaprévir
chez le lapin aux niveaux d’exposition clinique. Aucun des deux composants n’a eu d’effet sur le
développement péri-/post-natal des rongeurs dans des études au cours desquelles les niveaux
d’exposition systémique (ASC) maternelle au glécaprévir et au pibrentasvir étaient respectivement
environ 47 fois et 74 fois ceux observés chez l’homme à la dose recommandée. Le glécaprévir
inchangé était le principal composant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture
qu’elles allaitaient. Le pibrentasvir était le seul composant observé dans le lait de rates sans effet sur la
progéniture qu’elles allaitaient.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimé nu
Copovidone (Type K 28)
Vitamine E (tocophérol) succinate de polyéthylèneglycol
Silice colloïdale anhydre
Monocaprylate de propylèneglycol (Type II)
Croscarmellose sodique
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage
Hypromellose 2910 (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol 3350
Oxyde de fer rouge (E172)
25
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.
Boîte contenant 84 (4 boîtes de 21 comprimés) comprimés pelliculés.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 26 juillet 2017
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
26
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 50 mg de glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet de granulés enrobés contient 26 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 4 mg de
propylène glycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés enrobés
Granulés roses et jaunes.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Maviret granulés enrobés est indiqué dans le traitement de l’infection chronique par le virus de
l’hépatite C (VHC) chez les enfants âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients atteints d’hépatite C chronique.
Posologie
Enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant entre 12 kg et moins de 45 kg
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont
indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2. Le nombre de sachets et la posologie basée sur le
poids corporel de l’enfant sont présentés dans le Tableau 3. Les sachets doivent être pris
simultanément en une prise par jour avec de la nourriture.
Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement
traités pour une infection par le VHC
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
G 1, 2, 3, 4, 5, 6
8 semaines
Avec cirrhose
8 semaines
Génotype
27
Tableau 2 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients en échec
thérapeutique lors d’un traitement préalable par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par
sofosbuvir + ribavirine
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
G 1, 2, 4-6
G3
8 semaines
16 semaines
Avec cirrhose
12 semaines
16 semaines
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A
et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
Tableau 3 : Dose recommandée pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans
Poids de l’enfant (kg)
≥ 12 à < 20 kg
≥ 20 à < 30 kg
≥ 30 à < 45 kg
Nombre de sachets quotidien
(glécaprévir + pibrentasvir)
3 sachets (150 mg + 60 mg)
4 sachets (200 mg + 80 mg)
5 sachets (250 mg + 100 mg)
La dose pour adulte de Maviret comprimé doit être utilisée chez les enfants pesant 45 kg ou plus.
Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret comprimés pelliculés
pour les recommandations posologiques.
Oubli de doses
En cas d’oubli d’une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant
l’heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l’heure
habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit
pas
être prise et le patient doit prendre la dose
suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne
doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose
supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de
Maviret, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance
rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n’est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients
transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement
de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités
par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
Patients co-infectés par le VIH-1
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les
recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
28
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Maviret chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg
n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Les enfants pesant 45 kg ou plus doivent
utiliser la formulation en comprimés. Dans la mesure où les formulations présentent différents profils
pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables. La totalité du
traitement doit être prise avec la même formulation (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale
Les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre la dose recommandée de Maviret une
fois par jour avec de la nourriture.
Les granulés correspondant à la dose totale quotidienne (l’intégralité des granulés roses et
jaunes contenus dans le nombre de sachets nécessaires) doivent être saupoudrés sur une petite
quantité de nourriture molle à faible teneur en eau, qui adhérera à une cuillère et peut être avalée
sans mâcher (ex. : beurre de cacahuètes, pâte à tartiner chocolat et noisettes, fromage à pâte
molle / fromage frais, confiture épaisse, ou yaourt grec).
La nourriture ou les liquides qui pourraient couler ou glisser de la cuillère ne doivent pas être
utilisés, car le médicament peut se dissoudre rapidement et devenir moins efficace.
Le mélange de nourriture et de granulés doit être immédiatement avalé ; les granulés ne doivent
pas être croqués ni mâchés.
Les granulés de Maviret ne doivent pas être administrés par des sondes d’alimentation entérale.
Contre-indications
4.3
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec les produits contenant de l’atazanavir, avec l’atorvastatine, la simvastatine, le
dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l’éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la P-
gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum
perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone) (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Réactivation du virus de l’hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés
pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit
être réalisé chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB
et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et
pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Insuffisance hépatique
Maviret n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase
NS3/4A
29
Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le
VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au
glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (rubrique 5.1). Le
risque d’échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n’a pas
été établi d’algorithme de résistance prédictif du risque d’échec en fonction de la résistance à
l’inclusion. L’accumulation d’une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients
en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l’étude
MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n’est disponible pour les patients infectés par le VHC
de génotype 2, 3, 5 ou 6. Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients
préalablement traités par un inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A.
Interactions médicamenteuses
L’administration concomitante avec certains médicaments n’est pas recommandée comme détaillé à la
rubrique 4.5.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l’instauration d’un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l’hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu’un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Les granulés de Maviret contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Propylène glycol
Ce médicament contient 4 mg de propylène glycol dans chaque sachet.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets potentiels de Maviret sur d’autres médicaments
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)
1B1/3. L’administration concomitante de Maviret est susceptible d’augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex. : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP
(ex. : rosuvastatine) ou de l’OATP1B1/3 (ex. : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine,
simvastatine). Voir le Tableau 4 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec
les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l’OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp,
de la BCRP ou de l’OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de
l’uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1
in vivo.
Aucune augmentation cliniquement pertinente
de l’exposition n’a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de
l’UGT1A1 (raltégravir) en cas d’administration concomitante avec Maviret.
30
Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP)
in vitro.
Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l’UGT1A6,
de l’UGT1A9, de l’UGT1A4, de l’UGT2B7, de l’OCT1, de l’OCT2, de l’OAT1, de l’OAT3, de
MATE1 ou de MATE2K n’est attendue.
Patients traités par des anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d’un traitement par Maviret, une surveillance étroite
du Rapport International Normalisé (« International Normalised Ratio, INR ») est recommandée.
Effets potentiels d’autres médicaments sur Maviret
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A
Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine,
carbamazépine, millepertuis (Hypericum
perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone)
pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir
et entraîner une réduction de l’effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La
co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-
gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex. :
oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d’inducteurs modérés
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs
d’efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1/3.
La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex. :
ciclosporine, cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l’élimination
du glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l’exposition plasmatique des antiviraux.
Les médicaments inhibant l’OATP1B1/3 (ex. : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir)
augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.
Interactions médicamenteuses avérées et potentielles
Le Tableau 4 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à
90 %), l’effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le
sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C
max
, ASC et C
min
) au glécaprévir, au
pibrentasvir et au médicament co-administré (↑ =
augmentation (supérieure à 25 %),
↓ =
diminution
(de plus de 20 %)),
↔ =
aucune variation
(diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation
inférieure ou égale à 25 %). Cette liste n’est pas exhaustive. Toutes les études d’interaction ont été
conduites chez des adultes.
31
Tableau 4 : Interactions entre Maviret et d’autres médicaments
Médicaments par
Effet sur les
aires thérapeutiques
concentration
/ mécanisme
C
max
ASC
s des
d’interaction
médicaments
possible
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II
Losartan
↑ losartan
2,51
1,56
50 mg dose unique
(2,00 - 3,15)
(1,28 - 1,89)
↑ acide
2,18
↔
carboxylique
(1,88 - 2,53)
du losartan
Valsartan
↑ valsartan
1,36
1,31
80 mg dose unique
(1,17 - 1,58)
(1,16 - 1,49)
(Inhibition de
l’OATP1B1/3)
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
↑ digoxine
0,5 mg dose unique
(Inhibition de la P-
gp)
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate
↑ dabigatran
150 mg dose unique
(Inhibition de la P-
gp)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
↓ glécaprévir
200 mg deux fois par
jour
↓ pibrentasvir
(Induction de la P-
gp/CYP3A)
Phénytoïne,
phénobarbital,
primidone
2,05
(1,72 - 2,44)
2,38
(2,11 - 2,70)
--
C
min
Commentaires
cliniques
--
--
--
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
1,72
(1,45 - 2,04)
1,48
(1,40 - 1,57)
--
La prudence et une
surveillance des
concentrations
thérapeutiques de la
digoxine sont
recommandées.
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’utilisation
concomitante peut
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et elle est
donc contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
0,33
(0,27 - 0,41)
0,50
(0,42 - 0,59)
0,34
(0,28 - 0,40)
0,49
(0,43 - 0,55)
--
--
Non étudié.
Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
↑ glécaprévir
6,52
8,55
600 mg dose unique
(5,06 - 8,41)
(7,01 - 10,4)
↔
↔
↔
(Inhibition de
pibrentasvir
l’OATP1B1/3)
Rifampicine 600 mg
↓ glécaprévir
0,14
0,12
a
une fois par jour
(0,11 - 0,19)
(0,09 - 0,15)
↓ pibrentasvir
0,17
0,13
(Induction de la P-
(0,14 - 0,20)
(0,11 - 0,15)
gp/BCRP/CYP3A)
PRODUITS CONTENANT DE L’ÉTHINYLESTRADIOL
Éthinylestradiol
↑ EE
1,31
1,28
(EE)/Norgestimate
(1,24 - 1,38)
(1,23 - 1,32)
35 µg/250 µg une
↑
↔
1,44
fois par jour
orelgestromin
(1,34 - 1,54)
e
↑ norgestrel
1,54
1,63
(1,34 - 1,76)
(1,50 - 1,76)
EE/Lévonorgestrel
↑ EE
1,30
1,40
32
--
--
--
--
L’utilisation
concomitante est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
1,38
(1,25 - 1,52)
1,45
(1,33 - 1,58)
1,75
(1,62 - 1,89)
1,56
L’administration
concomitante de
Maviret avec des
produits contenant de
l’éthinylestradiol est
contre-indiquée en
raison du risque
d’élévation du taux
20 µg/100 µg une
fois par jour
↑ norgestrel
(1,18 - 1,44)
1,37
(1,23 - 1,52)
(1,33 - 1,48)
1,68
(1,57 - 1,80)
(1,41 - 1,72)
1,77
(1,58 - 1,98)
d’ALAT (voir
rubrique 4.3).
Aucun ajustement
posologique n’est
nécessaire avec le
lévonorgestrel, la
noréthistérone ou le
norgestimate utilisés
comme contraceptifs
progestatifs.
L’utilisation
concomitante peut
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et elle est
donc contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié.
(Hypericum
Attendu : ↓ glécaprévir et ↓ pibrentasvir
perforatum)
(Induction de la P-
gp/CYP3A)
ANTIVIRAUX ANTI-VIH
Atazanavir +
↑ glécaprévir
ritonavir
300/100 mg une fois
↑ pibrentasvir
b
par jour
≥ 4,06
(3,15 - 5,23)
≥ 1,29
(1,15 - 1,45)
≥ 6,53
(5,24 - 8,14)
≥ 1,64
(1,48 - 1,82)
≥ 14,3
(9,85 - 20,7)
≥ 2,29
(1,95 - 2,68)
Darunavir + ritonavir
800/100 mg une fois
par jour
Éfavirenz/emtricitabi
ne/fumarate de
ténofovir disoproxil
600/200/300 mg une
fois par jour
↑ glécaprévir
8,24
(4,40 - 15,4)
↔
1,66
pibrentasvir
(1,25 - 2,21)
↑ ténofovir
↔
1,29
1,38
(1,23 - 1,35)
(1,31 - 1,46)
L’effet de l’éfavirenz/l’emtricitabine/fumarate de ténofovir
disoproxil sur le glécaprévir et le pibrentasvir n’a pas été
directement quantifié dans le cadre de cette étude, mais
l’exposition au glécaprévir et au pibrentasvir était
significativement inférieure par rapport aux témoins historiques.
3,09
(2,26 - 4,20)
↔
4,97
(3,62 - 6,84)
↔
Elvitégravir/cobicista
t/emtricitabine/
ténofovir alafénamide
(Inhibition de la P-
gp, de la BCRP et de
l’OATP par le
cobicistat, inhibition
de l’OATP par
l’elvitégravir)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois
par jour
Raltégravir
400 mg deux fois par
jour
↔ ténofovir
↑ glécaprévir
↑ pibrentasvir
↔
2,50
(2,08 - 3,00)
↔
↔
3,05
(2,55 - 3,64)
1,57
(1,39 - 1,76)
↔
4,58
(3,15 - 6,65)
1,89
(1,63 - 2,19)
L’administration
concomitante avec
l’atazanavir est contre-
indiquée en raison du
risque d’élévation du
taux d’ALAT (voir
rubrique 4.3).
L’administration
concomitante avec le
darunavir n’est pas
recommandée.
L’utilisation
concomitante
d’éfavirenz peut
entraîner une
réduction de l’effet
thérapeutique de
Maviret et n’est donc
pas recommandée.
Aucune interaction
cliniquement
significative n’est
attendue avec le
fumarate de ténofovir
disoproxil.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
↑ glécaprévir
↑ pibrentasvir
↑ raltégravir
2,55
(1,84 - 3,52)
1,40
(1,17 - 1,67)
1,34
(0,89 - 1,98)
4,38
(3,02 - 6,36)
2,46
(2,07 - 2,92)
1,47
(1,15 - 1,87)
18,6
(10,4 - 33,5)
5,24
(4,18 - 6,58)
2,64
(1,42 - 4,91)
L’administration
concomitante n’est pas
recommandée.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
33
(Inhibition de
l’UGT1A1)
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Sofosbuvir
↑ sofosbuvir
1,66
400 mg dose unique
(1,23 - 2,22)
↑ GS-331007
↔
(Inhibition de la P-
gp/BCRP)
↔
↔
glécaprévir
↔
↔
pibrentasvir
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
↑
22,0
10 mg une fois par
atorvastatine
(16,4 - 29,5)
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de la
P-gp, de la BCRP, du
CYP3A)
Simvastatine
5 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de la
P-gp, de la BCRP)
Lovastatine
10 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3, de la
P-gp, de la BCRP)
Pravastatine
10 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3)
Rosuvastatine
5 mg une fois par
jour
(Inhibition de
l’OATP1B1/3,
BCRP)
Fluvastatine,
Pitavastatine
2,25
(1,86 - 2,72)
↔
↔
↔
8,28
(6,06 - 11,3)
--
1,85
(1,67 - 2,04)
↔
↔
--
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
L’administration
concomitante avec
l’atorvastatine et la
simvastatine est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
↑
simvastatine
↑
simvastatine
acide
↑ lovastatine
↑ lovastatine
acide
1,99
(1,60 - 2,48)
10,7
(7,88 - 14,6)
2,32
(1,93 - 2,79)
4,48
(3,11 - 6,46)
--
--
↔
5,73
(4,65 - 7,07)
1,70
(1,40 - 2,06)
4,10
(3,45 - 4,87)
--
--
↑ pravastatine
2,23
(1,87 - 2,65)
2,30
(1,91 - 2,76)
--
↑
rosuvastatine
5,62
(4,80 - 6,59)
2,15
(1,88 - 2,46)
--
L’administration
concomitante n’est pas
recommandée. En cas
d’utilisation de la
lovastatine, la dose ne
doit pas dépasser
20 mg/jour et une
surveillance adaptée
doit être mise en place.
La prudence est
recommandée. La dose
de pravastatine ne doit
pas dépasser 20 mg
par jour et la dose de
rosuvastatine ne doit
pas dépasser 5 mg par
jour.
Non étudié.
Attendu : ↑ fluvastatine et ↑ pitavastatine
Les interactions avec
la fluvastatine et la
pitavastatine sont
probables et la
prudence est
recommandée pendant
le traitement en
association. Une faible
dose de statine est
recommandée au
début du traitement
par AAD.
34
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
↑ glécaprévir
c
100 mg dose unique
↑ pibrentasvir
Ciclosporine
400 mg dose unique
↑ glécaprévir
↑ pibrentasvir
1,30
(0,95 - 1,78)
↔
4,51
(3,63 - 6,05)
↔
1,37
(1,13 - 1,66)
↔
5,08
(4,11 - 6,29)
1,93
(1,78 - 2,09)
1,34
(1,12 - 1,60)
1,26
(1,15 - 1,37)
--
--
Tacrolimus
1 mg dose unique
(Inhibition du
CYP3A4 et de la P-
gp)
↑ tacrolimus
↔
glécaprévir
↔
pibrentasvir
1,50
(1,24 - 1,82)
↔
↔
1,45
(1,24 - 1,70)
↔
↔
--
↔
↔
L’utilisation de
Maviret n’est pas
recommandée chez les
patients nécessitant
des doses stables de
ciclosporine > 100 mg
par jour.
Si le traitement en
association est
inévitable, son
utilisation peut être
envisagée, si le
bénéfice l’emporte sur
le risque, avec une
surveillance clinique
étroite.
L’association de
Maviret avec le
tacrolimus doit être
utilisée avec prudence.
Une augmentation de
l’exposition au
tacrolimus est
attendue. Par
conséquent, un suivi
thérapeutique
pharmacologique du
tacrolimus est
recommandé et un
ajustement de la
posologie de
tacrolimus doit être
fait en conséquence.
Aucun ajustement de
la posologie n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
↓ glécaprévir
0,78
20 mg une fois par
(0,60 - 1,00)
jour
↔
↔
pibrentasvir
(Augmentation du pH
gastrique)
Oméprazole
↓ glécaprévir
0,36
40 mg une fois par
(0,21 - 0,59)
jour (1 heure avant le ↔
↔
petit-déjeuner)
pibrentasvir
↓ glécaprévir
Oméprazole
0,54
40 mg une fois par
(0,44 - 0,65)
jour (le soir en dehors ↔
↔
des repas)
pibrentasvir
ANTI-VITAMINE K
Anti-vitamine K
Non étudié.
0,71
(0,58 - 0,86)
↔
--
--
0,49
(0,35 - 0,68)
↔
0,51
(0,45 - 0,59)
↔
--
--
--
--
Une surveillance
étroite de l’INR est
recommandée avec
tous les anti-
vitamine K en raison
des modifications de la
fonction hépatique qui
peuvent survenir lors
du traitement par
Maviret.
AAD = antiviral à action directe.
35
a. Effet de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 heures après la dernière administration de
rifampicine.
b. Effet de l’atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir.
c. Chez les patients transplantés infectés par le VHC ayant reçu une dose médiane de 100 mg de ciclosporine par
jour, les expositions au glécaprévir ont été augmentées de 2,4 fois comparées à celles chez les patients qui ne
recevaient pas de ciclosporine.
Des études supplémentaires d’interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments
suivants et elles n’ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir,
amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine,
lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à
base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse)
concernant l’utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n’indiquent pas d’effet
délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à
la perte embryofœtale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l’évaluation
du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
l’utilisation de Maviret n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du glécaprévir et du
pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut
être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/éviter le
traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la mère.
Fertilité
Il n’existe pas de données quant à l’effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du glécaprévir ou du
pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d’exposition supérieurs aux expositions chez l’Homme à la
dose recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Maviret n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques poolées de phase 2 et 3 chez des patients adultes atteints d’hépatite C
chronique avec un génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6 traités par Maviret, les effets indésirables les plus
fréquemment reportés (incidence ≥ 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue. Moins de 0,1 % des
patients traités par Maviret ont présenté des effets indésirables graves (accident ischémique
transitoire). La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement par Maviret en raison
d’effets indésirables était de 0,1 %.
36
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’enregistrement de Phase 2 et 3 chez
des adultes infectés par le VHC avec ou sans cirrhose traités par Maviret en 8, 12 ou 16 semaines, ou
lors de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence d’un effet est définie comme suit : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 5 : Effets indésirables identifiés sous Maviret
Fréquence
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Affections du système nerveux
Très fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fréquent
Investigations
Fréquent
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse
La sécurité d’emploi de Maviret chez les patients ayant une maladie rénale chronique (y compris
patients dialysés) et présentant une infection chronique par le virus de l’hépatite C de génotype 1, 2, 3,
4, 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez des adultes
dans les études EXPEDITION-4 (n = 104) et EXPEDITION-5 (n = 101). Les effets indésirables les
plus fréquents observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient un prurit
(17 %) et de la fatigue (12 %) dans l’étude EXPEDITION-4 et le prurit (14,9%) dans l’étude
EXPEDITION-5.
Effets indésirables chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité d’emploi de Maviret a été évaluée chez 100 patients adultes transplantés hépatiques ou
rénaux atteints d’une infection chronique par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4 ou 6 sans cirrhose
(MAGELLAN-2). Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients transplantés était comparable
à celui observé chez les patients des études de phase 2 et 3. Les effets indésirables observés chez 5 %
ou plus des patients recevant Maviret pour 12 semaines étaient des céphalées (17 %), de la fatigue
(16 %), des nausées (8 %) et un prurit (7 %).
Sécurité d’emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d’emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1
(ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) a été comparable à celui observé chez les patients adultes
mono-infectés par le VHC.
Population pédiatrique
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 repose sur les
données d’une étude de phase 2/3 en ouvert incluant 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans
traités par des comprimés de Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA Partie 1). Les effets
Effets indésirables
angioedème
céphalées
diarrhées, nausées
prurit
fatigue
asthénie
augmentation de la bilirubine totale
37
indésirables observés étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques de Maviret
menées chez les adultes.
La sécurité de Maviret chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans infectés par un VHC de
génotypes 1 à 6 repose sur les données d’une étude de phase 2/3 en ouvert incluant 80 patients âgés de
3 ans à moins de 12 ans traités par Maviret granulés enrobés avec une posologie basée sur le poids
pendant 8, 12 ou 16 semaines (DORA Partie 2). Le profil des effets indésirables observés était
comparable à celui observé dans les études cliniques de Maviret comprimés pelliculés chez les
adolescents et les adultes. Diarrhées, nausées et vomissements sont apparus avec une fréquence
légèrement plus élevée chez les patients pédiatriques comparés aux adolescents (effets indésirables :
3,8 % vs 0 %, 3,8 % vs 0 % et 7,5 % vs 2,1 %, respectivement).
Augmentation de la bilirubine sérique
Une augmentation de la bilirubine totale correspondant à au moins 2 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) a été constatée chez 1,3 % des patients en lien avec l’inhibition du métabolisme et des
transporteurs de la bilirubine médiée par le glécaprévir. Ces augmentations de la bilirubine étaient
asymptomatiques, temporaires et se produisaient généralement en début de traitement. Ces élévations
de la bilirubine étaient principalement indirectes et n’étaient pas associées à une élévation du taux
d’ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été rapportée chez 0,3 % des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La plus forte dose documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg une fois par jour
pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le
pibrentasvir. Des élévations asymptomatiques du taux d’ALAT sérique (> 5 x LSN) ont été observées
chez 1 volontaire sain sur 70 après administration de doses répétées de glécaprévir (700 mg ou
800 mg) une fois par jour pendant ≥ 7 jours. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le
patient pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité (voir rubrique 4.8). Un traitement
symptomatique approprié doit être instauré immédiatement. L’hémodialyse ne permet pas d’éliminer
significativement le glécaprévir et le pibrentasvir.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP57
Mécanisme d’action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le
glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent
plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au
clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
38
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la
réplication de l’ARN viral et à l’assemblage des virions. Le mécanisme d’action du pibrentasvir a été
caractérisé d’après la cartographie de l’activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux
médicaments.
Activité antivirale
Les CE
50
du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons
chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont
présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons
des génotypes 1 à 6 du VHC
Sous-type de VHC
1a
1b
2a
2b
3a
4a
5a
6a
ND = Non disponible
CE
50
du glécaprévir,
nM
0,85
0,94
2,2
4,6
1,9
2,8
ND
0,86
CE
50
du pibrentasvir,
nM
0,0018
0,0043
0,0023
0,0019
0,0021
0,0019
0,0014
0,0028
L’activité
in vitro
du glécaprévir a également été étudiée au cours d’une analyse biochimique, avec des
IC
50
basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE
50
du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences
de NS3 ou de NS5A provenant d’isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 7.
39
Tableau 7. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs
de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d’isolats cliniques
Sous-type
de VHC
1a
1b
2a
2b
3a
4a
4b
4d
5a
6a
Glécaprévir
Nombre d’isolats
CE
50
médiane, nM
cliniques
(intervalle)
0,08
11
(0,05 – 0,12)
0,29
9
(0,20 – 0,68)
1,6
4
(0,66 – 1,9)
2,2
4
(1,4 – 3,2)
2,3
2
(0,71 – 3,8)
0,41
6
(0,31 – 0,55)
ND
3
1
ND
ND
0,17
(0,13 – 0,25)
0,12
ND
ND
ND
Pibrentasvir
Nombre d’isolats CE
50
médiane, nM
cliniques
(intervalle)
0,0009
11
(0,0006 – 0,0017)
0,0027
8
(0,0014 – 0,0035)
0,0009
6
(0,0005 – 0,0019)
0,0013
11
(0,0011 – 0,0019)
0,0007
14
(0,0005 – 0,0017)
0,0005
8
(0,0003 – 0,0013)
0,0012
3
(0,0005 – 0,0018)
0,0014
7
(0,0010 – 0,0018)
1
0,0011
0,0007
3
(0,0006 – 0,0010)
1
0,0008
1
0,0005
6e
ND
6p
ND
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d’acides aminés sélectionnées en
culture cellulaire ou importantes pour la classe d’inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43,
54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur l’activité du glécaprévir.
Les substitutions d’acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n’ont pas eu d’impact sur le
génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
d’un facteur pouvant aller jusqu’à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines
substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d’un
facteur > 100. Les substitutions d’acides aminés en position 80 n’ont pas réduit la sensibilité au
glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir
d’un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30,
31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n’ont pas eu d’impact sur l’activité
du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n’ont pas eu
d’impact sur l’activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a
et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au
pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31
dans la NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d’un facteur 24 comparé à l’activité du pibrentasvir
sur les réplicons de génotype 3a.
40
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron
(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d’enregistrement de phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients
adultes traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés
par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l’un était
porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D
dans la NS5A, et l’autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à
l’inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement
n’a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à
l’inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type
Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou
Q168R étaient présentes à l’inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues
sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez
16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l’inclusion et après
traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par
inhibiteurs de la protéase NS3/4A et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l’étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines
ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant
présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T,
A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients
présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l’inclusion et
après traitement. L’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec
virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M,
délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l’inclusion, et d’autres substitutions apparues sous
traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7
d’entre eux au moment de l’échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs
virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l’étude B16-439 pendant 12 semaines
(9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecs
virologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patients
au moment de l’échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4
présentaient aussi une substitution Q80K à l’inclusion et au moment de l’échec virologique. Douze des
13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau
de positions d’acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou
Y93H/N) à l’inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T
(n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de
l’échec du traitement.
Effet des polymorphismes d’acides aminés du VHC présents à l’inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron,
ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d’études cliniques de phase 2 et 3 a été menée afin
41
d’étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l’inclusion et le résultat du traitement et de
décrire les substitutions observées au moment de l’échec virologique. Les polymorphismes d’acides
aminés présents à l’inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d’un sous-type aux
positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par
séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes
présents à l’inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613),
1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l’inclusion dans la NS5A ont été détectés
chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et
54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 :
Les polymorphismes présents à l’inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
n’ont pas eu d’impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3
: Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les
polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l’inclusion n’ont pas eu d’impact
pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d’Y93H et 77 % (17/22) des
porteurs d’A30K dans la NS5A à l’inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d’A30K et
d’Y93H à l’inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l’impact des
polymorphismes de la NS5A à l’inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de
cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d’A30K (3,0 %,
4/132) ou d’Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données
in vitro
indiquent que la majorité des substitutions d’acides aminés associées à la
résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à
l’ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l’elbasvir ou au velpatasvir n’ont pas affecté la sensibilité
au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des
réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de
substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif
en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont
tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité cliniques
Le Tableau 8 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC
de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 8 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
Génotype (G) Étude clinique
Résumé du plan de l’étude
Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose
G1
G2
G3
ENDURANCE-1
a
SURVEYOR-1
ENDURANCE-2
SURVEYOR-2
b
ENDURANCE-3
SURVEYOR-2
G4, 5, 6
ENDURANCE-4
ENDURANCE-5,6
SURVEYOR-1
Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)
Maviret pendant 8 semaines (n = 34)
Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines
Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25)
Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233)
Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115)
Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou
12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22)
Maviret pendant 12 semaines (n = 121)
Maviret pendant 8 semaines (n = 75)
Maviret pendant 12 semaines (n = 32)
42
SURVEYOR-2
c
G1-6
VOYAGE-1
f
Maviret pendant 8 semaines (n = 58)
Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 356) ou
16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 6)
Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose
G1, 2, 4, 5, 6
EXPEDITION-1
Maviret pendant 12 semaines (n = 146)
G3
Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou
SURVEYOR-2
d
16 semaines (PT uniquement, n = 51)
G5, 6
ENDURANCE-5,6
Maviret pendant 12 semaines (n = 9)
G1-6
Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 157)
VOYAGE-2
f
ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 3)
G1-6
EXPEDITION-8
Maviret pendant 8 semaines (n = 343) (NT uniquement)
Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-4
Maviret pendant 12 semaines (n = 104)
Maviret pendant 8 semaines (n = 84) ou 12 semaines (n = 13) ou
G1-6
EXPEDITION-5
16 semaines (n = 4)
Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose
G1, 4
MAGELLAN-1
e
Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)
G1
Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou
B16-439
Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)
g
Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-2
Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16)
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
G1-6
MAGELLAN-2
Maviret pendant 12 semaines (n = 100)
Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans)
G1-6
DORA (Partie 1)
a
Maviret pendant 8 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 3)
Enfants (3 ans à moins de 12 ans)
G1-6
DORA (Partie 2)
a
Maviret pendant 8 (n = 78), 12 (n = 1) ou 16 semaines (n = 1)
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV
et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 3 patients co-
infectés
par le VIH-1.
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines
(n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 – Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 – Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou
12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou
16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 – Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 – Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4
inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 – Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
f. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
g. Maviret n’est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un
inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d’ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche
COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)
de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS
TaqMan d’amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-
PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par
un taux d’ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère
principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l’infection au
VHC.
43
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L’âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans
cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine
et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient
été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 %
étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de
génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient
âgés de ≥ 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ;
4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un
indice de masse corporelle d’au moins 30 kg par m
2
; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux
médian d’ARN du VHC à l’inclusion était de 6,2 log
10
UI/mL.
Tableau 9 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs
de traitement ou préalablement traités
a
par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant
reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b,
SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2
b
, -4 et 8)
Génotype 1
Génotype 2
RVS12 chez les patients sans cirrhose
8 semaines
99,2 %
98,1 %
(470/474)
(202/206)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,2 %
0%
traitement
(1/474)
(0/206)
c
Rechute
0%
1,0 %
(0/471)
(2/204)
Autre
d
0,6 %
1,0 %
(3/474)
(2/206)
RVS12 chez les patients avec cirrhose
8 semaines
97,8 %
100 %
(226/231)
(26/26)
12 semaines
96,8 %
90,0 %
(30/31)
(9/10)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0%
0%
traitement
(0/262)
(0/36)
c
Rechute
0,4 %
0%
(1/256)
(0/35)
d
Autre
2,8 %
1,9 %
(
5/262)
(1/36)
Génotype 4
95,2 %
(59/62)
0%
(0/62)
0%
(0/61)
4,8 %
(3/62)
100 %
(13/13)
100 %
(8/8)
0%
(0/21)
0%
(0/20)
0%
(0/21)
Génotype 5
100 %
(2/2)
0%
(0/2)
0%
(0/2)
0%
(0/2)
100 %
(1/1)
---
0%
(0/1)
0%
(0/1)
0%
(0/1)
Génotype 6
92,3 %
(12/13)
0%
(0/13)
0%
(0/13)
7,7 %
(1/13)
100 %
(9/9)
100 %
(1/1)
0%
(0/10)
0%
(0/10)
0%
(0/10)
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 %
pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n’était
PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée
recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
c. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC
≥
LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
d. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie
rénale terminale recrutés dans l’étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans
échec virologique.
44
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L’étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés
par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant
8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi
les 84 patients traités, l’âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection
par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes,
30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le
VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les
patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC
de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute,
et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec
virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviret
pendant 8 semaines
La sécurité et l’efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une
hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont
été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8 % avaient un VHC
de génotype 1, 10 % avaient un VHC de génotype 2, 4,6 % avaient un VHC de génotype 4, 0,4 %
avaient un VHC de génotype 5, 3,2 % avaient un VHC de génotype 6 ; 60 % étaient des hommes,
9,6 % étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n’y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L’efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de
traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir,
a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de
traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et
SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L’étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant
sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient
randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l’association sofosbuvir et
daclatasvir pendant 12 semaines ; l’étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de
traitement par Maviret pendant 8 semaines. L’étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,
menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un
VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L’étude SURVEYOR-2
Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l’efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez
des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de
génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après
un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
45
Tableau 10 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de
traitement sans cirrhose (ENDURANCE-3)
SOF+DCV pendant
12 semaines
N = 115
94,9 % (149/157)
95,3 % (222/233)
96,5 % (111/115)
Différence entre les traitements -1,2 % ;
Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %)
Différence entre les traitements -0,4 % ;
Intervalle de confiance à 97,5 % (-5,4 % à
4,6 %)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,6 % (1/157)
0,4 % (1/233)
0 % (0/115)
traitement
Rechute
a
3,3 % (5/150)
1,4 % (3/222)
0,9 % (1/114)
b
Autre
1,3 % (2/157)
3,0 % (7/233)
2,6 % (3/115)
a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC ≥ LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les
patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
l’étude.
RVS
Maviret 8 semaines
N = 157
Maviret 12 semaines
N = 233
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de
phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l’inclusion, un taux numérique
de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à
ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 11 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
Naïfs de traitement
avec cirrhose
Maviret
8 semaines
(N = 63)
RVS
95,2 % (60/63)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0 % (0/63)
a
Rechute
1,6 % (1/62)
b
Autre
3,2 % (2/63)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Sans cirrhose
NA
Avec cirrhose
95,2 % (60/63)
Naïfs de traitement
avec cirrhose
Maviret
12 semaines
(N = 40)
97,5 % (39/40)
0 % (0/40)
0 % (0/39)
2,5 % (1/40)
NA
97,5 % (39/40)
Préalablement traités
avec ou sans cirrhose
Maviret
16 semaines
(N = 69)
95,7 % (66/69)
1,4 % (1/69)
2,9 % (2/68)
0 % (0/69)
95,5 % (21/22)
95,7 % (45/47)
a. La rechute est définie comme un taux d’ARN du VHC
≥
LIQ après la réponse en fin de
traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l’étude.
Sur l’ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale
terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par
le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces
régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée
du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1)
ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été
traités par des combinaisons d’interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-
46
PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou
12 semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu
Maviret pendant 16 semaines. Le taux de RVS12 global était respectivement de 97,2 % (352/362) et
99,4 % (159/160) dans VOYAGE-1 et VOYAGE-2.
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12
de 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) pour les patients NT et 50 % (2/4) pour les patients PT-PRS]
numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose
(92,9 % (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et
deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant
le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les
patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) pour les patients NT
et 100 % (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100 % (6/6) pour les patients infectés par un VHC de
génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d’études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou
préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations
d’interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont
présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients
NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines,
97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique
sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 %
(215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d’une co-infection par le VIH-1 n’a eu aucun impact sur l’efficacité. Le taux de RVS12
chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans
cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études
ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement
(0,6 %, 1/168) et aucun sujet n’a rechuté (0 %, 0/166).
Étude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés
rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant
12 semaines. L’étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été
antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l’exception
des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l’âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57 % étaient infectés
par le génotype 1 du VHC, 13 % le génotype 2, 24 % le génotype 3, 4 % le génotype 4, 2 % le
génotype 6 ; 75 % étaient des hommes ; 8 % étaient noirs ; 66 % étaient naïfs de traitement contre le
VHC ; aucun n’avait de cirrhose et 80 % avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80 % des
patients étaient transplantés hépatiques et 20 % étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs
autorisés en co-administration étaient la ciclosporine ≤ 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus,
l’évérolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
47
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0 % (98/100). Il y a eu une rechute
et aucun échec virologique en cours de traitement.
Étude clinique chez les patients atteints d’insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC
de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d’une maladie rénale chronique de
stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des
associations peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou
16 semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l’âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53 % étaient infectés
par un VHC de génotype 1 ; 27 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15 % étaient infectés
par un VHC de génotype 3 ; 4 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59 % étaient des
hommes ; 73 % étaient blancs ; 80 % étaient naïfs de traitement VHC ; 13 % étaient cirrhotiques et
65 % avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l’inclusion ; 7 % avaient une maladie rénale chronique
de stade 3b ; 17 % avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76 % avaient une maladie rénale
chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont
été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97 % (98/101). Il n’y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu
une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu’à leur
dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets
ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n’ayant
pas conservé une RVS, l’un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par
Maviret, tandis que l’autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total
de patients). Les taux de réponse observés chez les patients ≥ 65 ans sont similaires à ceux des patients
< 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L’efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques de Maviret chez des enfants âgés de 3 ans
à moins de 18 ans a été démontré dans une étude, l’étude DORA, menée en ouvert et composée de
deux parties, la Partie 1 et la Partie 2.
L’étude DORA Partie 1 a évalué la sécurité et l’efficacité de Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés
pelliculés de 100 mg/40 mg) pendant 8 ou 16 semaines chez 47 adolescents âgés de 12 ans à moins de
18 ans. L’âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79 % étaient infectés par un VHC de
génotype 1 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9 % étaient infectés par un VHC de
génotype 3 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55 % étaient des femmes ; 11 % étaient
noirs ; 77 % étaient naïfs de traitement VHC ; 23 % avaient préalablement été traités par interféron ;
4 % étaient co-infectés par le VIH ; aucun n’avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg
(intervalle : 32 à 109 kg).
Dans l’étude DORA Partie 1, le taux de RVS12 global était de 100 % (47/47). Aucun patient n’a
présenté d’échec virologique.
L’étude DORA Partie 2 a évalué la sécurité et l’efficacité de Maviret granulés en fonction du poids
corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans. 18 patients
ont reçu une dose inférieure à la dose recommandée et 62 patients ont reçu la dose finale
48
recommandée. L’âge médian était de 7 ans (intervalle : 3 à 11) ; 73 % étaient infectés par un VHC de
génotype 1 ; 3 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 23 % étaient infectés par un VHC de
génotype 3 ; 3 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55 % étaient des femmes ; 6 % étaient
noirs ; 97,5 % étaient naïfs de traitement VHC ; 2,5 % avaient préalablement été traités par
interféron ; 1 % étaient co-infectés par le VIH ; aucun n’avait de cirrhose ; le poids moyen était de
26 kg (intervalle : 13 à 44 kg).
Dans l’étude DORA Partie 2, le taux de RVS12 global était de 98,4 % (61/62) pour les patients ayant
reçu la dose finale recommandée. Aucun patient ayant reçu la dose finale recommandée n’a présenté
d’échec virologique. Un enfant âgé de 9 ans infecté par un VHC de génotype 3b qui avait reçu la dose
inférieure initiale a présenté un échec virologique. L’enfant était porteur des substitutions K30R et
V31M à l’inclusion et, lors de la rechute, était porteur de la substitution apparue sous traitement Y93H
dans la NS5A ; aucune substitution à l’inclusion ou apparue sous traitement n’a été détectée dans la
NS3.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret sont présentées dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret chez des sujets sains
Glécaprévir
Absorption
T
max
(h)
a
des comprimés
T
max
(h)
a
des granulés
Effet de l’alimentation (par rapport au
jeûne)
b
sur les comprimés pour les
adultes
Effet de l’alimentation (par rapport au
jeûne)
b
sur les granulés
Distribution
% de liaison aux protéines plasmatiques
humaines
Rapport sang/plasma
Biotransformation
Biotransformation
Élimination
Principale voie d’élimination
t
1/2
(h) à l’état d’équilibre
% de la dose excrété dans les urines
c
% de la dose excrété dans les fèces
c
Transport
Substrat de transporteur
5,0
3,0-4,0
↑ 83-163 %
↑ 131-168 %
Pibrentasvir
5,0
3,0-5,0
↑ 40-53 %
↑ 56-115 %
97,5
0,57
secondaire
Excrétion biliaire
6-9
0,7
92,1
d
> 99,9
0,62
aucun
Excrétion biliaire
23-29
0
96,6
P-gp, BCRP et
P-gp et BCRP non
OATP1B1/3
exclue
a. T
max
médian suite à l’administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des
sujets sains.
b. Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
c. Administration d’une dose unique de [
14
C]glécaprévir ou de [
14
C]pibrentasvir dans des études
d’équilibre de masse.
d. Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun
métabolite du glécaprévir n’a été observé dans le plasma.
Chez les patients atteints d’hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en
monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour
(N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d’ASC
24
était de 13 600 ng•h/mL pour le
glécaprévir et de 459 ng•h/mL pour le pibrentasvir. L’estimation des paramètres pharmacocinétiques à
49
l’aide de modèles pharmacocinétiques de population présente une incertitude inhérente à la non-
linéarité de la dose et à l’interaction croisée entre le glécaprévir et le pibrentasvir. Sur la base de
modèles pharmacocinétiques de population pour Maviret chez les patients atteints d’hépatite C
chronique, les valeurs d’ASC
24
à l’état d’équilibre pour le glécaprévir et le pibrentasvir étaient
respectivement de 4 800 ng•h/mL et 1 430 ng•h/mL chez les patients non cirrhotiques (N = 1 804) et
respectivement de 10 500 ng•h/mL et 1 530 ng•h/mL chez les patients cirrhotiques (N = 280). Par
rapport aux sujets sains (N = 230), les estimations de population des valeurs d’ASC
24,Eq
étaient
similaires (différence de 10 %) pour le glécaprévir et plus basses de 34 % pour le pibrentasvir chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques.
Linéarité/non-linéarité
L’ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une
dose de 1 200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec
la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d’influx et
d’efflux.
L’ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu’à
120 mg (augmentation de l’exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à
30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses ≥ 120 mg.
L’augmentation non linéaire de l’exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des
transporteurs d’efflux.
La biodisponibilité du pibrentasvir lorsqu’il était administré concomitamment au glécaprévir est 3 fois
supérieure à celle du pibrentasvir seul. Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par
l’administration concomitante de pibrentasvir.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction de la race ou de l’origine
ethnique.
Sexe
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise en fonction du sexe.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Maviret n’est requise chez les patients âgés. L’analyse
pharmacocinétique de population effectuée chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la
tranche d’âge analysée (12 à 88 ans), l’âge n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition
au glécaprévir ou au pibrentasvir.
Population pédiatrique
Aux doses recommandées en fonction du poids corporel du patient, les expositions au glécaprévir et au
pibrentasvir chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans se situaient dans l’intervalle d’exposition
efficace chez les adultes dans les études de phase 2/3. Maviret est disponible sous forme de comprimé
pour les enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans ou pesant plus de 45 kg. Les granulés n’ont pas été
étudiés chez les enfants âgés de plus de 12 ans. Les comprimés et les granulés ne sont pas
interchangeables. Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n’ont pas été
établies chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
Insuffisance rénale
L’ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de ≤ 56 % chez les patients non infectés par
le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par
rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L’ASC du glécaprévir et du
pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse (≤ 18 % de différence) chez les patients non infectés
par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l’analyse pharmacocinétique de population regroupant des
50
patients infectés par le VHC, une augmentation de 86 % de l’ASC pour le glécaprévir et de 54 % pour
le pibrentasvir a été observée chez les patients ayant une maladie rénale terminale, dialysés ou non,
comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Des augmentations plus importantes
peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
Dans l’ensemble, les variations de l’exposition de Maviret chez les patients infectés par le VHC
présentant une insuffisance rénale qu’ils soient dialysés ou non n’étaient pas cliniquement
significatives.
Insuffisance hépatique
À la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique
normale, l’ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de
100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L’ASC du
pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients Child-
Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus importantes
peuvent être attendues si l’on prend en compte la concentration de produit non lié.
L’analyse pharmacocinétique de population a démontré que, suite à l’administration de Maviret chez
des patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée, l’exposition du glécaprévir était
multipliée par 2 environ alors que l’exposition au pibrentasvir était similaire à celle observée chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques. Le mécanisme des différences d’exposition au
glécaprévir chez les patients atteints d’hépatite C chronique entre les patients cirrhotiques et les
patients non cirrhotiques n’est pas connu.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le glécaprévir et le pibrentasvir n’ont pas eu d’effet génotoxique lors d’une série de tests réalisés
in
vitro
ou
in vivo,
comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d’aberration chromosomique
sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests
in vivo
du micronoyau chez le rongeur.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le glécaprévir et le pibrentasvir.
Aucun effet sur l’accouplement, la fertilité féminine ou masculine, ou le développement embryonnaire
précoce n’a été observé chez les rongeurs jusqu’à la dose maximale testée. Les expositions
systémiques (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir étaient environ 63 et 102 fois supérieures,
respectivement, par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée.
Lors des études de reproduction chez l’animal, aucun effet délétère sur le développement n’a été
observé lorsque les composants de Maviret étaient administrés séparément au cours de l’organogénèse
à des niveaux d’exposition jusqu’à 53 fois supérieurs (rats ; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et
lapins, respectivement ; pibrentasvir) à ceux observés chez l’homme avec la dose de Maviret
recommandée. L’apparition d’une toxicité maternelle (anorexie, poids plus faible et gain de poids
corporel plus faible) avec une toxicité embryofœtale (augmentation des pertes post-implantation et du
nombre de résorptions et diminution du poids fœtal moyen), a empêché l’évaluation du glécaprévir
chez le lapin aux niveaux d’exposition clinique. Aucun des deux composants n’a eu d’effet sur le
développement péri-/post-natal des rongeurs dans des études au cours desquelles les niveaux
d’exposition systémique (ASC) maternelle au glécaprévir et au pibrentasvir étaient respectivement
environ 47 fois et 74 fois ceux observés chez l’homme à la dose recommandée. Le glécaprévir
inchangé était le principal composant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture
qu’elles allaitaient. Le pibrentasvir était le seul composant observé dans le lait de rates sans effet sur la
progéniture qu’elles allaitaient.
51
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du granulé
Copovidone
Tocofersolan
Monocaprylate de propylèneglycol
Dioxyde de silicium colloïdal
Croscarmellose sodique (dans les granulés de glécaprévir uniquement)
Fumarate de stéaryle sodique
Enrobage du granulé
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les granulés enrobés de Maviret sont disponibles en sachets constitués de film de polyéthylène
téréphthalate (PET) /aluminium/polyéthylène dans des boîtes. Chaque boîte contient 28 sachets.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/003
52
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 juillet 2017
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
53
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
54
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots pour les comprimés pelliculés
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
ou
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
PAYS-BAS
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots pour les granulés enrobés
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
55
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
56
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
57
A. ÉTIQUETAGE
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
84 (4 x 21) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
59
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 100 mg/40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
60
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
21 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre les 3 comprimés contenus dans 1 plaquette en une prise par jour avec de la nourriture
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
61
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 100 mg/40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
62
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque sachet contient 50 mg de glécaprevir et 20 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du propylène glycol. Consulter la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés enrobés
28 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
64
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/003
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 50 mg/20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
AbbVie (comme le logo)
66
B. NOTICE
67
Notice : Information de l’utilisateur
Maviret 100 mg/40 mg, comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Maviret
3.
Comment prendre Maviret
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Maviret
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
Maviret est un médicament antiviral utilisé pour traiter les adultes et les enfants (de 3 ans et plus)
atteints d’hépatite C chronique (à long terme). Il s’agit d’une maladie infectieuse qui endommage le
foie, causée par le virus de l’hépatite C. Maviret contient les substances actives glécaprévir et
pibrentasvir.
Maviret empêche le virus de l’hépatite C de se multiplier et d’infecter de nouvelles cellules. Ceci
permet à l’infection d’être éliminée de l’organisme.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Maviret
Ne prenez jamais Maviret :
si vous êtes allergique au glécaprévir, au pibrentasvir ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez des problèmes de foie sévères autres que l’hépatite C.
si vous prenez l’un des médicaments suivants :
atazanavir (pour une infection par le VIH)
atorvastatine ou simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol sanguin)
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (traitements habituellement
utilisé pour l’épilepsie)
dabigatran étexilate (pour prévenir les caillots de sang)
des médicaments contenant de l’éthinylestradiol (tels que les contraceptifs, y compris
les anneaux vaginaux, les patchs transdermiques et les comprimés)
rifampicine (pour traiter des infections)
millepertuis (Hypericum
perforatum),
(remède à base de plantes utilisé pour traiter la
dépression légère).
Ne prenez jamais Maviret si l’une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Maviret.
68
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin si l’une des situations suivantes vous concerne car votre médecin
voudra peut-être vous surveiller plus étroitement :
si vous avez des problèmes de foie autres que l’hépatite C ;
si vous êtes infecté ou avez été infecté par le virus de l’hépatite B.
si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus
étroitement surveillés et/ou que votre traitement contre le diabète soit ajusté après le début du
traitement par Maviret. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre dans
le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme Maviret.
Analyses de sang
Votre médecin demandera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par Maviret.
Votre médecin pourra ainsi :
décider si vous pouvez prendre Maviret et pendant combien de temps
confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l’absence du virus de l’hépatite C dans
votre organisme.
Enfants
Ne donnez jamais ce médicament à des enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg
L’utilisation de Maviret chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n’a pas encore
été étudiée.
Autres médicaments et Maviret
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Maviret si vous prenez l’un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier
la dose de ces médicaments.
Informez votre médecin de la prise des médicaments suivants avant de prendre Maviret
Médicament
Utilisation du médicament
ciclosporine, tacrolimus
immunosuppression (blocage de
l’activité du système immunitaire)
darunavir, éfavirenz, lopinavir, ritonavir
traitement de l’infection par le VIH
digoxine
traitement de problèmes cardiaques
fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, traitement visant à réduire le taux de
rosuvastatine
cholestérol sanguin
warfarine et autres médicaments similaires*
traitement pour prévenir les caillots de
sang
*Votre médecin pourrait augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le
mécanisme de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Maviret.
Grossesse et contraception
Les effets de Maviret pendant la grossesse ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, pensez être
enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament car l’utilisation de Maviret au cours de la grossesse n’est pas recommandée. Les
contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol ne doivent pas être utilisés en association avec Maviret.
Allaitement
Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin avant de prendre Maviret. On ne sait pas si les
deux médicaments contenus dans Maviret passent dans le lait maternel.
69
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Maviret ne devrait pas affecter votre capacité à conduire ou utiliser des outils ou machines.
Maviret contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Maviret contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Maviret
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous dira combien de temps vous devez prendre Maviret.
Maviret comprimés est destiné aux adultes, enfants de 12 ans et plus, ou enfants pesant 45 kg ou plus.
Maviret granulés enrobés est destiné aux enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant de 12 kg à
moins de 45 kg.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée pour les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au
moins 45 kg est de trois comprimés de Maviret 100 mg/40 mg en une prise, une fois par jour.
Les trois comprimés contenus dans une plaquette correspondent à la dose quotidienne.
Comment prendre Maviret
Prenez les comprimés avec de la nourriture.
Avalez les comprimés entiers.
Ne pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la quantité de
Maviret dans votre sang.
Si vous êtes malade (vomissements) après la prise de Maviret cela peut avoir une incidence sur la
quantité de Maviret dans votre sang. Ceci pourrait limiter l’action de Maviret.
Si vous vomissez
moins de 3 heures
après la prise de Maviret, prenez une autre dose.
Si vous vomissez
plus de 3 heures
après la prise de Maviret, ne prenez pas d’autres doses
jusqu’à la prochaine dose prévue.
Si vous avez pris plus de Maviret que vous n’auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre
médecin ou vous rendre à l’hôpital le plus proche. Prenez la boîte du médicament avec vous afin de
pouvoir montrer au médecin ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Maviret
Il est important de n’oublier aucune dose de ce médicament.
Si vous oubliez une dose, essayez de déterminer combien de temps s’est écoulé depuis l’heure où vous
auriez dû prendre Maviret :
Si vous vous apercevez de votre oubli
dans les 18 heures
suivant le moment où vous prenez
habituellement Maviret, prenez la dose dès que possible. Prenez ensuite la dose suivante au
moment prévu.
Si vous vous apercevez de votre oubli
plus de 18 heures
après le moment où vous prenez
habituellement Maviret, attendez et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de
dose double pour compenser l’oubli d’un comprimé.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
70
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien :
Très fréquent :
pouvant affecter plus de 1 patient sur 10
sensation de grande fatigue
maux de tête
Fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10
sensation de mal au cœur (nausées)
diarrhées
sensation de faiblesse ou de manque d’énergie (asthénie)
augmentation du résultat d’un test biologique évaluant la fonction du foie (bilirubine)
Peu fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100
gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge, de l’abdomen, des bras ou des
jambes
Fréquence inconnue :
ne peut être estimée à partir des données disponibles
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Maviret
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Maviret
Les substances actives sont le glécaprévir et le pibrentasvir. Chaque comprimé contient 100 mg de
glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
Les autres composants sont :
71
Comprimé nu : copovidone (Type K 28), vitamine E succinate de polyéthylèneglycol, silice
colloïdale anhydre, monocaprylate de propylèneglycol (type II), croscarmellose sodique,
fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage : hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane, macrogol 3350,
oxyde de fer rouge (E172).
Maviret contient du lactose et du sodium. Voir rubrique 2.
Comment se présente Maviret et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Maviret sont de couleur rose, de forme oblongue, avec des faces bombées
(biconvexes), comprimés pelliculés (comprimés) de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions et portent la
mention « NXT » gravée sur une face.
Les comprimés de Maviret sont emballés dans des plaquettes fermées par un film en aluminium,
contenant chacune 3 comprimés. Maviret est disponible en boîte de 84 comprimés en 4 boîtes de
21 comprimés pelliculés chacune.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
ou
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Lietuva
AbbVie UAB
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tel.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tel: +356 22983201
72
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
AbbVie OÜ
Tel: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tel: +34 91 384 09 10
France
AbbVie
Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland
AbbVie Limited
Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tel: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
Nederland
AbbVie B.V.
Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tel: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tel: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
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Slovenská republika
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Tel: +421 2 5050 0777
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Sverige
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Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
Pour écouter ou pour demander une copie cette notice en <Braille>, <gros caractères> ou <
audio>, veuillez contacter le représentant local du titulaire de l’Autorisation de Mise sur le
Marché.
73
Notice : Information de l’utilisateur
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle
contient des informations importantes pour votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur
être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Maviret
3.
Comment prendre Maviret
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Maviret
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
7.
Instructions d’utilisation
1.
Qu’est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
Maviret est un médicament antiviral utilisé pour traiter les enfants âgés de 3 ans et plus atteints
d’hépatite C chronique (à long terme). Il s’agit d’une maladie infectieuse qui endommage le foie,
causée par le virus de l’hépatite C. Maviret contient les substances actives glécaprévir et pibrentasvir.
Maviret empêche le virus de l’hépatite C de se multiplier et d’infecter de nouvelles cellules. Ceci
permet à l’infection d’être éliminée de l’organisme.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Maviret
Ne donnez jamais Maviret :
si votre enfant est allergique au glécaprévir, au pibrentasvir ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si votre enfant a des problèmes de foie sévères autres que l’hépatite C.
si votre enfant prend l’un des médicaments suivants :
atazanavir (pour une infection par le VIH)
atorvastatine ou simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol sanguin)
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (traitements habituellement
utilisés pour l’épilepsie)
dabigatran étexilate (pour prévenir les caillots de sang)
des médicaments contenant de l’éthinylestradiol (tels que les contraceptifs, y compris
les anneaux vaginaux, les patchs transdermiques et les comprimés)
rifampicine (pour traiter des infections)
millepertuis (Hypericum
perforatum),
(remède à base de plantes utilisé pour traiter la
dépression légère).
Ne donnez jamais Maviret à votre enfant si l’une des mentions ci-dessus le concerne. En cas de doute,
adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de donner Maviret.
74
Avertissements et précautions
Adressez-vous au médecin de votre enfant si l’une des situations suivantes le concerne car le médecin
voudra peut-être surveiller votre enfant plus étroitement :
si votre enfant a des problèmes de foie autres que l’hépatite C ;
si votre enfant est infecté ou a été infecté par le virus de l’hépatite B ;
si votre enfant est diabétique. Il est possible que les taux de glucose dans le sang de votre enfant
soient plus étroitement surveillés et/ou que son traitement contre le diabète soit ajusté après le
début du traitement par Maviret. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
Maviret.
Analyses de sang
Le médecin de votre enfant demandera des analyses de sang avant, pendant et après son traitement par
Maviret. Le médecin pourra ainsi :
décider si votre enfant peut prendre Maviret et pendant combien de temps
confirmer que le traitement a été efficace et vérifier l’absence du virus de l’hépatite C dans
l’organisme de votre enfant.
Enfants âgés de moins de 3 ans
Ne donnez jamais ce médicament à des enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
L’utilisation de Maviret chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n’a pas encore
été étudiée.
Autres médicaments et Maviret
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien avant de donner Maviret si votre enfant
prend l’un des médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Le médecin pourrait avoir besoin
de modifier la dose de ces médicaments.
Informez le médecin de votre enfant de la prise des médicaments suivants avant de
donner Maviret
Médicament
Utilisation du médicament
ciclosporine, tacrolimus
immunosuppression (blocage de
l’activité du système immunitaire)
darunavir, éfavirenz, lopinavir, ritonavir
traitement de l’infection par le VIH
digoxine
traitement de problèmes cardiaques
fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, traitement visant à réduire le taux de
rosuvastatine
cholestérol sanguin
warfarine et autres médicaments similaires*
traitement pour prévenir les caillots de
sang
*Le médecin de votre enfant pourrait augmenter la fréquence des analyses sanguines pour vérifier si le
mécanisme de coagulation du sang de votre enfant est correct.
Si votre enfant est concerné par l’une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à
son médecin ou à votre pharmacien avant de donner Maviret.
75
Maviret contient du lactose
Si le médecin vous a informé(e) d’une intolérance de votre enfant à certains sucres, contactez-le avant
de donner ce médicament.
Maviret contient du propylène glycol
Ce médicament contient 4 mg de propylène glycol dans chaque sachet.
Maviret contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Maviret
Veillez à toujours donner ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute. Les granulés enrobés de Maviret sont destinés aux enfants âgés de 3 ans à moins de
12 ans et pesant entre 12 kg et moins de 45 kg. Les comprimés de Maviret sont destinés aux adultes,
aux enfants âgés de 12 ans et plus ou aux enfants pesant 45 kg ou plus.
Le médecin de votre enfant vous dira combien de temps votre enfant doit prendre Maviret.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans est basée sur le poids corporel
de l’enfant, comme l’indique le tableau ci-dessous.
Poids de l’enfant (kg)
De 12 kg à moins de 20 kg
De 20 kg à moins de 30 kg
De 30 kg à moins de 45 kg
Nombre de sachets une fois par jour
3 sachets
4 sachets
5 sachets
Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, adressez-vous au médecin de votre enfant afin de donner des
comprimés de Maviret.
Comment prendre Maviret
Donnez Maviret une fois par jour juste avant ou après une collation ou un repas.
Mélangez tous les granulés contenus dans le sachet avec une petite quantité de la nourriture
recommandée et avalez. Les granulés ne doivent pas être écrasés ou mâchés (voir les Instructions
d’utilisation pour la nourriture recommandée).
Ne donnez pas les granulés de Maviret par une sonde d’alimentation.
Si votre enfant est malade (vomissements) après la prise de Maviret, cela peut avoir une incidence sur
la quantité de Maviret dans son sang. Ceci pourrait limiter l’action de Maviret.
S’il vomit moins de 3 heures après la prise de Maviret, donnez une autre dose.
S’il vomit plus de 3 heures après la prise de Maviret, ne donnez pas d’autres doses jusqu’à la
prochaine dose prévue.
Si votre enfant a pris plus de Maviret qu’il n’aurait dû
Si votre enfant dépasse accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter
le médecin de votre enfant ou vous rendre à l’hôpital le plus proche. Prenez la boîte du médicament
avec vous afin de pouvoir montrer au médecin ce que votre enfant a pris.
Si vous oubliez de donner Maviret
Il est important de n’oublier aucune dose de ce médicament.
Si votre enfant oublie une dose, essayez de déterminer combien de temps s’est écoulé depuis l’heure
où il aurait dû prendre Maviret :
76
Si vous vous apercevez de l’oubli dans les 18 heures suivant le moment où votre enfant prend
habituellement Maviret, donnez la dose dès que possible. Donnez ensuite la dose suivante au
moment prévu.
Si vous vous apercevez de l’oubli plus de 18 heures après le moment où votre enfant prend
habituellement Maviret, attendez et donnez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne donnez pas
de dose double pour compenser la dose oubliée .
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien :
Très fréquent :
pouvant affecter plus de 1 patient sur 10
sensation de grande fatigue
maux de tête
Fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
sensation de mal au cœur (nausées)
diarrhée
sensation de faiblesse ou de manque d’énergie (asthénie)
augmentation du résultat d’un test biologique évaluant la fonction du foie (bilirubine)
Peu fréquent :
pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100
gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge, de l’abdomen, des bras ou des
jambes
Fréquence inconnue :
ne peut être estimée à partir des données disponibles
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à
votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Maviret
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
77
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Maviret
Les substances actives sont le glécaprévir et le pibrentasvir. Chaque sachet contient 50 mg de
glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.
Les autres composants sont : Copovidone, tocofersolan, propylène glycol monocaprylate,
dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique (dans les granulés de glécaprévir
uniquement), fumarate de stéaryle sodique, hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde
de titane, macrogol, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Maviret contient du lactose, du propylène glycol et du sodium. Voir rubrique 2.
Comment se présente Maviret et contenu de l’emballage extérieur
Les granulés enrobés de Maviret sont emballés dans des sachets en film de
polyester/aluminium/polyéthylène contenus dans des boîtes. Chaque boîte contient 28 sachets. Chaque
sachet contient des granulés roses et jaunes.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricant
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA
Tél/Tel: +32 10 477811
България
АбВи ЕООД
Тел.: +359 2 90 30 430
Česká republika
AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111
Danmark
AbbVie A/S
Tlf: +45 72 30-20-28
Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tél: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tél: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
78
Lietuva
AbbVie UAB
Tél: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Magyarország
AbbVie Kft.
Tél.: +36 1 455 8600
Malta
V.J.Salomone Pharma Limited
Tél: +356 22983201
Nederland
AbbVie B.V.
Tél: +31 (0)88 322 2843
Norge
AbbVie OÜ
Tél: +372 623 1011
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.
Τηλ: +30 214 4165 555
España
AbbVie Spain, S.L.U.
Tél: +34 91 384 09 10
France
AbbVie
Tél : +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska
AbbVie d.o.o.
Tél: +385 (0)1 5625 501
Irlande
AbbVie Limited
Tél: +353 (0)1 4287900
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
AbbVie S.r.l.
Tél: +39 06 928921
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija
AbbVie SIA
Tel: +371 67605000
AbbVie AS
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie GmbH
Tél: +43 1 20589-0
Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tél.: +48 22 372 78 00
Portugal
AbbVie, Lda.
Tél: +351 (0)21 1908400
România
AbbVie S.R.L.
Tél: +40 21 529 30 35
Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
Tél: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika
AbbVie s.r.o.
Tél: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland
AbbVie Oy
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Sverige
AbbVie AB
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United Kingdom (Northern Ireland)
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +44 (0)1628 561090
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Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Pour écouter ou demander une copie de cette notice en <braille>, <gros caractères> ou <audio>,
veuillez contacter le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
7. Instructions d’utilisation
Veuillez lire l’intégralité de la rubrique 7 avant d’utiliser les granulés de Maviret en sachets.
79
Étape 1. Prenez le nombre de sachets recommandé par le médecin de votre enfant
Poids de l’enfant (kg)
De 12 kg à moins de 20 kg
De 20 kg à moins de 30 kg
De 30 kg à moins de 45 kg
Nombre de sachetsquotidien
3 sachets
4 sachets
5 sachets
Quantité (approximative) de
nourriture
Environ 1 à 2 cuillères à café (5 à
10 mL) de la nourriture
recommandée indiquée à l’étape 2
Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, adressez-vous au médecin de votre enfant afin de donner des
comprimés de Maviret.
Ne donnez pas plus de 5 sachets.
Étape 2. Choisissez la nourriture adaptée à mélanger avec les granulés de Maviret
La nourriture adéquate doit adhérer à la cuillère. Elle doit être molle, à faible
teneur en eau et peut être avalée sans mâcher.
Exemple de nourritures recommandées :
Yaourt grec
Fromage frais / à pâte molle
Beurre de cacahuètes
Pâte à tartiner chocolat et noisettes
Confiture épaisse
Autre nourriture qui adhère à la cuillère
Remarque : en plus de la nourriture utilisée pour mélanger les granulés, Maviret
doit également être pris en même temps ou juste après un repas
ou une collation. La nourriture utilisée pour mélanger les granulés ne doit pas
remplacer le repas ou la collation à prendre avec Maviret.
Ne pas
utiliser de nourriture qui coule de la cuillère, car le médicament pourrait
se dissoudre rapidement, avoir un goût amer et devenir moins efficace.
Ne pas
utiliser de nourriture à laquelle votre enfant est allergique.
Exemple de nourritures à
ne pas
utiliser :
✘
Liquides ou nourriture contenant de l’eau
✘
Compote de pommes
✘
Nourriture ou liquide réchauffé ou congelé
✘
Pain ou autre nourriture nécessitant de mâcher
✘
Yaourt non grec
✘
Nourriture pour bébé
✘
Nourriture qui coule de la cuillère
Pour plus d’informations sur la nourriture adaptée, contactez le médecin de
votre enfant ou votre pharmacien.
Étape 3. Rassemblez le matériel
Posez le matériel sur une surface propre :
Boîte contenant les sachets
Nourriture molle
Bol pour effectuer le mélange
Cuillère à café
Ciseaux
80
Étape 4. Mesurez la nourriture
Placez une petite quantité (1 à 2 cuillères à café ou 5 à 10 mL) de nourriture
molle dans un bol.
Les granulés contenus dans les sachets sont très petits ; placer d’abord la
nourriture dans le bol aidera donc à les contenir.
Étape 5. Préparez le sachet
Cherchez la ligne pointillée sur le sachet pour trouver l’extrémité haute.
Tenez le sachet à la verticale et tapotez le haut du sachet. Continuez de
tapoter jusqu’à ce que tous les granulés à l’intérieur tombent au fond.
Palpez soigneusement la partie supérieure du sachet pour vous assurer que
tous les granulés sont au fond.
Étape 6. Coupez le haut du sachet
Pincez le centre du sachet, au-dessus des granulés contenus dans le sachet.
Utilisez les ciseaux pour couper entièrement le haut du sachet.
Faites attention : les granulés sont très petits et peuvent facilement tomber.
Étape 7. Versez le sachet
Assurez-vous que le sachet est entièrement ouvert.
Versez délicatement tous les granulés (roses et jaunes) du sachet dans le bol
de nourriture.
Tapotez le sachet pour en faire sortir tous les granulés.
Répétez pour chaque sachet, en fonction de la dose quotidienne de votre
enfant.
Étape 8. Vérifiez le sachet
Examinez l’intérieur de chaque sachet pour vous assurer qu’aucun granulé ne
reste à l’intérieur.
Ne
laissez
pas
de granulés, car le médicament ne sera pas aussi efficace si la
dose complète n’est pas prise.
Étape 9. Mélangez
Utilisez la cuillère à café pour remuer doucement les granulés dans la
nourriture.
N’écrasez pas
les granulés. Si les granulés sont écrasés, ils auront un goût
amer.
Ne
stockez
pas
le mélange, donnez-le immédiatement à votre enfant.
Si le mélange n’est pas donné dans les 5 minutes, il pourrait avoir un goût amer.
Si le mélange n’est pas donné dans les 15 minutes, le médicament pourrait être
moins efficace. Jetez le tout et recommencez.
81
Étape 10. Donnez le médicament
Utilisez la cuillère à café pour prendre une petite quantité de mélange.
Veillez à ce que votre enfant avale le mélange sans mâcher.
Répétez l’opération jusqu’à ce que votre enfant ait pris tout le mélange.
S’il reste des granulés, ajoutez de la nourriture et mélangez. Puis finissez la
dose.
Veillez à ce que votre enfant prenne la dose complète du médicament.
⚠
Si votre enfant oublie une dose, consultez la rubrique 3 « Comment prendre
Maviret » pour de plus amples informations.
Étape 11. Confirmez la dose pour le lendemain
Assurez-vous qu’il reste suffisamment de sachets pour la dose suivante de
Maviret de votre enfant.
Pour remplacer des sachets ou pour renouveler votre prescription, contactez le
médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
82
Annexe IV
Conclusions scientifiques et motifs de la modification des termes de l’/des autorisation(s) de mise
sur le marché
83
Conclusions scientifiques
Compte tenu du Rapport d’Evaluation du PRAC concernant le rapport final de l’étude non-
interventionnelle imposée PASS pour le(s) produit(s) mentionné(s) ci-dessus, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
L’étude observationnelle et la revue systématique/ méta-analyse n’ont pas montré de risque accru de
récurrence de carcinome hépatocellulaire chez les patients traités par antiviraux à action directe.
L’engagement lié à la mise en œuvre d’une étude PASS pour les AAD est considéré rempli et les
produits respectifs doivent être retirés de la liste des médicaments sous surveillance renforcée.
Par conséquent, au vu des données disponibles concernant le rapport final de l’étude PASS, le PRAC a
considéré que les modifications de l’information produit étaient justifiées.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de l’/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives aux résultats de l’étude pour le(s) médicament(s)
mentionné(s) ci-dessus, le CHMP estime que le rapport bénéfice/risque de ce(s) médicament(s) est
inchangé, sous réserve des modifications proposées de l’information produit.
Le CHMP recommande que les termes de l’/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
84
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 7,48 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé rose, de forme oblongue, biconvexe, de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions,
portant la mention « NXT » gravée sur une face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Maviret est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez
les adultes et les enfants âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients atteints d'hépatite C chronique.
Posologie
Adultes, adolescents âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au moins 45 kg
La dose recommandée de Maviret est de 300 mg/120 mg (trois comprimés de 100 mg/40 mg), pris
oralement, en une prise par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont
indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2.
Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement
traités pour une infection par le VHC
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
Avec cirrhose
G 1, 2, 3, 4, 5, 6
8 semaines
8 semaines
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
Avec cirrhose
G 1, 2, 4-6
8 semaines
12 semaines
G 3
16 semaines
16 semaines
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A
et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant
l'heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l'heure
habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit prendre la dose
suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne
doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose
supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de
Maviret, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1
et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n'est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients
transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement
de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités
par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
Patients co-infectés par le VIH-1
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les
recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
La formulation de Maviret en granulés enrobés est destinée aux enfants âgés de 3 à moins de 12 ans
pesant 12 kg à moins de 45 kg. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret
granulés enrobés en sachet pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel.
Dans la mesure où les formulations présentent différents profils pharmacocinétiques, les comprimés et
les granulés enrobés ne sont pas interchangeables. La totalité du traitement doit être prise avec la
même formulation (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Voie orale.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés entiers avec de la nourriture,
sans mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la biodisponibilité des
composants (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec les produits contenant de l'atazanavir, avec l'atorvastatine, la simvastatine, le
dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l'éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la
P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone) (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés
pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit
être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB
et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et
pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Insuffisance hépatique
Maviret n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase
NS3/4A
Des patients infectés par le VHC de génotype 1 (et un nombre très limité de patients infectés par le
VHC de génotype 4) en échec thérapeutique après des traitements pouvant conférer une résistance au
glécaprévir/pibrentasvir ont été étudiés dans les études MAGELLAN-1 et B16-439 (rubrique 5.1). Le
risque d'échec était, comme prévu, plus élevé pour les patients exposés à ces deux classes. Il n'a pas
été établi d'algorithme de résistance prédictif du risque d'échec en fonction de la résistance à
l'inclusion. L'accumulation d'une résistance aux deux classes a été un constat général chez les patients
en échec thérapeutique après un retraitement par le glécaprévir/pibrentasvir dans l'étude
MAGELLAN-1. Aucune donnée de retraitement n'est disponible pour les patients infectés par le VHC
Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante avec certains médicaments n'est pas recommandée comme détaillé à la
rubrique 4.5.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Maviret contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en
lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets potentiels de Maviret sur d'autres médicaments
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)
1B1/3. L'administration concomitante de Maviret est susceptible d'augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP
(ex : rosuvastatine) ou de l'OATP1B1/3 (ex : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine,
simvastatine). Voir le Tableau 3 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec
les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp,
de la BCRP ou de l'OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de
l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 in vivo. Aucune augmentation cliniquement pertinente
de l'exposition n'a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de
l'UGT1A1 (raltégravir) en cas d'administration concomitante avec Maviret.
Le glécaprévir et le pibrentasvir inhibent la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro.
Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l'UGT1A6,
de l'UGT1A9, de l'UGT1A4, de l'UGT2B7, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de
MATE1 ou de MATE2K n'est attendue.
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par Maviret, une surveillance étroite
du Rapport International Normalisé (« International Normalised Ratio, INR ») est recommandée.
Effets potentiels d'autres médicaments sur Maviret
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A
Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex : rifampicine,
carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone)
pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir
et entraîner une réduction de l'effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La
co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la
P-gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex :
oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d'inducteurs modérés
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs
d'efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/3.
La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex : ciclosporine,
cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l'élimination du
glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l'exposition plasmatique des antiviraux.
Les médicaments inhibant l'OATP1B1/3 (ex : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir)
augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.
Interactions médicamenteuses avérées et potentielles
Le Tableau 3 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à
90 %), l'effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le
sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax, ASC et Cmin) au glécaprévir, au
pibrentasvir et au médicament co-administré = augmentation (supérieure à 25 %), = diminution
(de plus de 20 %), = aucune variation (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation
inférieure ou égale à 25 %)). Cette liste n'est pas exhaustive. Toutes les études d'interaction ont été
conduites chez des adultes.
Tableau 3 : Interactions entre Maviret et d'autres médicaments
Médicaments
par aires
Effet sur les
thérapeutiques /
concentrations
Commentaires
C
mécanisme
des
max
ASC
Cmin
cliniques
d'interaction
médicaments
possible
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II
Losartan
losartan
2,51
1,56
--
Aucun ajustement de
50 mg dose
(2,00 - 3,15)
(1,28 - 1,89)
la posologie n'est
unique
acide
2,18
--
nécessaire.
carboxylique du
(1,88 - 2,53)
losartan
Valsartan
valsartan
1,36
1,31
--
Aucun ajustement de
80 mg dose
(1,17 - 1,58)
(1,16 - 1,49)
la posologie n'est
unique
nécessaire.
(Inhibition de
l'OATP1B1/3)
digoxine
1,72
1,48
--
La prudence et une
0,5 mg dose
(1,45 - 2,04)
(1,40 - 1,57)
surveillance des
unique
concentrations
thérapeutiques de la
(Inhibition de la
digoxine sont
P-gp)
recommandées.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran
dabigatran
2,05
2,38
--
L'utilisation
étexilate
(1,72 - 2,44)
(2,11 - 2,70)
concomitante est
150 mg dose
contre-indiquée (voir
unique
rubrique 4.3).
(Inhibition de la
P-gp)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
glécaprévir
0,33
0,34
--
L'utilisation
200 mg deux fois
(0,27 - 0,41)
(0,28 - 0,40)
concomitante peut
par jour
pibrentasvir
0,50
0,49
--
entraîner une
(0,42 - 0,59)
(0,43 - 0,55)
réduction de l'effet
(Induction de la
thérapeutique de
P-gp/CYP3A)
Maviret et est contre-
Phénytoïne,
Non étudié.
indiquée (voir
phénobarbital,
Attendu : glécaprévir et pibrentasvir
rubrique 4.3).
primidone
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
glécaprévir
6,52
8,55
L'utilisation
600 mg dose
(5,06 - 8,41) (7,01 - 10,4)
--
concomitante est
unique
pibrentasvir
--
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
(Inhibition de
l'OATP1B1/3)
Rifampicine
glécaprévir
0,14
0,12
--
600 mg une fois
(0,11 - 0,19)
(0,09 - 0,15)
par joura
pibrentasvir
0,17
0,13
--
(0,14 - 0,20)
(0,11 - 0,15)
(Induction de la
P-gp/BCRP/CYP
3A)
PRODUITS CONTENANT DE L'ÉTHINYLESTRADIOL
Éthinylestradiol
EE
1,31
1,28
1,38
L'administration
(EE)/Norgestimat
(1,24 - 1,38)
(1,23 - 1,32)
(1,25 - 1,52)
concomitante de
e
1,44
1,45
Maviret avec des
35 µg/250 µg une
orelgestromine
(1,34 - 1,54)
(1,33 - 1,58)
produits contenant de
fois par jour
norgestrel
1,54
1,63
1,75
l'éthinylestradiol est
(1,34 - 1,76)
(1,50 - 1,76)
(1,62 - 1,89)
contre-indiquée en
EE/Lévonorgestre
EE
1,30
1,40
1,56
raison du risque
l
(1,18 - 1,44)
(1,33 - 1,48)
(1,41 - 1,72)
d'élévation du taux
norgestrel
1,37
1,68
1,77
d'ALAT (voir
20 µg/100 µg une
(1,23 - 1,52)
(1,57 - 1,80)
(1,58 - 1,98)
rubrique 4.3).
fois par jour
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire avec le
lévonorgestrel, la
noréthistérone ou le
norgestimate utilisés
comme contraceptifs
progestatifs.
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié.
L'utilisation
(Hypericum
Attendu : glécaprévir et pibrentasvir
concomitante peut
entraîner une
réduction de l'effet
(Induction de la
thérapeutique de
P-gp/CYP3A)
Maviret et elle est
donc contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
ANTIVIRAUX ANTI-VIH
Atazanavir +
glécaprévir
4,06
6,53
14,3
L'administration
ritonavir
(3,15 - 5,23)
(5,24 - 8,14)
(9,85 - 20,7)
concomitante avec
300/100 mg une
pibrentasvir
1,29
1,64
2,29
l'atazanavir est
fois par jourb
(1,15 - 1,45)
(1,48 - 1,82)
(1,95 - 2,68)
contre-indiquée en
raison du risque
d'élévation du taux
d'ALAT (voir
rubrique 4.3).
Darunavir +
glécaprévir
3,09
4,97
8,24
L'administration
ritonavir
(2,26 - 4,20)
(3,62 - 6,84)
(4,40 - 15,4)
concomitante avec le
800/100 mg une
pibrentasvir
1,66
darunavir n'est pas
fois par jour
(1,25 - 2,21)
recommandée.
Éfavirenz/emtricit
ténofovir
1,29
1,38
L'utilisation
abine/fumarate de
(1,23 - 1,35)
(1,31 - 1,46)
concomitante
ténofovir
L'effet de l'éfavirenz/l'emtricitabine/fumarate de ténofovir
d'éfavirenz peut
disoproxil
disoproxil sur le glécaprévir et le pibrentasvir n'a pas été
entraîner une
600/200/300 mg
directement quantifié dans le cadre de cette étude, mais
réduction de l'effet
une fois par jour
l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir était
thérapeutique de
significativement inférieure par rapport aux témoins historiques. Maviret et n'est donc
pas recommandée.
Aucune interaction
cliniquement
significative n'est
attendue avec le
fumarate de ténofovir
disoproxil.
Elvitégravir/cobic
ténofovir
Aucun ajustement de
istat/emtricitabine
glécaprévir
2,50
3,05
4,58
la posologie n'est
/
(2,08 - 3,00)
(2,55 - 3,64)
(3,15 - 6,65)
nécessaire.
ténofovir
pibrentasvir
1,57
1,89
alafénamide
(1,39 - 1,76)
(1,63 - 2,19)
(Inhibition de la
P-gp, de la BCRP
et de l'OATP par
le cobicistat,
inhibition de
l'OATP par
l'elvitégravir)
Lopinavir/ritonavi
glécaprévir
2,55
4,38
18,6
L'administration
r 400/100 mg
(1,84 - 3,52)
(3,02 - 6,36)
(10,4 - 33,5)
concomitante n'est
deux fois par jour
pibrentasvir
1,40
2,46
5,24
pas recommandée.
(1,17 - 1,67)
(2,07 - 2,92)
(4,18 - 6,58)
Raltégravir
raltégravir
1,34
1,47
2,64
Aucun ajustement de
400 mg deux fois
(0,89 - 1,98)
(1,15 - 1,87)
(1,42 - 4,91)
la posologie n'est
par jour
nécessaire.
(Inhibition de
l'UGT1A1)
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Sofosbuvir
sofosbuvir
1,66
2,25
--
Aucun ajustement de
400 mg dose
(1,23 - 2,22)
(1,86 - 2,72)
la posologie n'est
unique
GS-331007
1,85
nécessaire.
(1,67 - 2,04)
glécaprévir
pibrentasvir
P-gp/BCRP)
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
atorvastatine
22,0
8,28
--
L'administration
10 mg une fois
(16,4 - 29,5)
(6,06 - 11,3)
concomitante avec
par jour
l'atorvastatine et la
simvastatine est
(Inhibition de
contre-indiquée (voir
l'OATP1B1/3, de
rubrique 4.3).
la P-gp, de la
BCRP, du
CYP3A)
Simvastatine
simvastatine
1,99
2,32
--
5 mg une fois par
(1,60 - 2,48)
(1,93 - 2,79)
jour
simvastatine
10,7
4,48
--
acide
(7,88 - 14,6)
(3,11 - 6,46)
(Inhibition de
l'OATP1B1/3, de
la P-gp, de la
BCRP)
Lovastatine
lovastatine
1,70
--
L'administration
10 mg une fois
(1,40 - 2,06)
concomitante n'est
par jour
lovastatine
5,73
4,10
--
pas recommandée. En
acide
(4,65 - 7,07)
(3,45 - 4,87)
cas d'utilisation de la
(Inhibition de
lovastatine, la dose ne
l'OATP1B1/3, de
doit pas dépasser
la P-gp, de la
20 mg/jour et une
BCRP)
surveillance adaptée
doit être mise en
place.
Pravastatine
pravastatine
2,23
2,30
--
La prudence est
10 mg une fois
(1,87 - 2,65)
(1,91 - 2,76)
recommandée. La
par jour
dose de pravastatine
ne doit pas dépasser
(Inhibition de
20 mg par jour et la
l'OATP1B1/3)
dose de rosuvastatine
Rosuvastatine
rosuvastatine
5,62
2,15
--
ne doit pas dépasser
5 mg une fois par
(4,80 - 6,59)
(1,88 - 2,46)
5 mg par jour.
jour
(Inhibition de
l'OATP1B1/3,
BCRP)
Fluvastatine,
Non étudié.
Les interactions avec
Pitavastatine
Attendu : fluvastatine et pitavastatine
la fluvastatine et la
pitavastatine sont
probables et la
prudence est
recommandée
pendant le traitement
en association. Une
faible dose de statine
est recommandée au
début du traitement
par AAD.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
glécaprévirc
1,30
1,37
1,34
L'utilisation de
100 mg dose
(0,95 - 1,78)
(1,13 - 1,66)
(1,12 - 1,60)
Maviret n'est pas
unique
pibrentasvir
1,26
recommandée chez
(1,15 - 1,37)
les patients
nécessitant des doses
Ciclosporine
glécaprévir
4,51
5,08
--
stables de
(3,63 - 6,05)
(4,11 - 6,29)
ciclosporine
unique
pibrentasvir
1,93
--
> 100 mg par jour. Si
(1,78 - 2,09)
le traitement en
association est
inévitable, son
utilisation peut être
envisagée, si le
bénéfice l'emporte
sur le risque, avec une
surveillance clinique
étroite.
Tacrolimus
tacrolimus
1,50
1,45
--
L'association de
1 mg dose unique
(1,24 - 1,82)
(1,24 - 1,70)
Maviret avec le
glécaprévir
tacrolimus doit être
(Inhibition du
pibrentasvir
utilisée avec
CYP3A4 et de la
prudence. Une
P-gp)
augmentation de
l'exposition au
tacrolimus est
attendue. Par
conséquent, un suivi
thérapeutique
pharmacologique du
tacrolimus est
recommandé et un
ajustement de la
posologie de
tacrolimus doit être
fait en conséquence.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
glécaprévir
0,78
0,71
--
Aucun ajustement de
20 mg une fois par
(0,60 - 1,00)
(0,58 - 0,86)
la posologie n'est
jour
pibrentasvir
--
nécessaire.
(Augmentation du
pH gastrique)
Oméprazole
glécaprévir
0,36
0,49
--
40 mg une fois par
(0,21 - 0,59)
(0,35 - 0,68)
jour
(1 heure pibrentasvir
--
avant le petit-
déjeuner)
Oméprazole
glécaprévir
0,54
0,51
--
40 mg une fois
(0,44 - 0,65)
(0,45 - 0,59)
par jour (le soir en pibrentasvir
--
dehors des repas)
ANTI-VITAMINE K
Anti-vitamine K
Non étudié.
Une surveillance
étroite de l'INR est
recommandée avec
tous les anti-
vitamine K en raison
des modifications de
la fonction hépatique
qui peuvent survenir
lors du traitement par
Maviret.
AAD = antiviral à action directe
a. Effet de la rifampicine sur le glécaprévir et le pibrentasvir 24 heures après la dernière administration de
rifampicine.
b. Effet de l'atazanavir et du ritonavir sur la première dose de glécaprévir et de pibrentasvir.
Des études supplémentaires d'interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments
suivants et elles n'ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir,
amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine,
lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à
base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse)
concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet
délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à
la perte embryofoetale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation
du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
l'utilisation de Maviret n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du
pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le
traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du
pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la
dose recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Maviret n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques poolées de Phase 2 et 3 chez des patients adultes atteints d'hépatite C
chronique avec un génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 traités par Maviret, les effets indésirables les plus
fréquemment reportés (incidence 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue. Moins de 0,1 % des
patients traités par Maviret ont présenté des effets indésirables graves (accident ischémique
transitoire). La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement par Maviret en raison
d'effets indésirables était de 0,1 %.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'enregistrement de Phase 2 et 3 chez
des adultes infectés par le VHC avec ou sans cirrhose traités par Maviret en 8, 12 ou 16 semaines, ou
lors de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence d'un effet est définie comme suit : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 4 : Effets indésirables identifiés sous Maviret
Fréquence
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
angioedème
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent
diarrhées, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Inconnue
prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue
Fréquent
asthénie
Investigations
Fréquent
augmentation de la bilirubine totale
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse
La sécurité d'emploi de Maviret chez les patients ayant une maladie rénale chronique (y compris
patients dialysés) et présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, 2, 3,
4, 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez des adultes
dans les études EXPEDITION-4 (n=104) et EXPEDITION-5 (n=101). Les effets indésirables les plus
fréquents observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient un prurit (17 %)
et de la fatigue (12 %) dans l'étude EXPEDITION-4 et le prurit (14,9%) dans l'étude EXPEDITION-
5.
Effets indésirables chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité d'emploi de Maviret a été évaluée chez 100 patients adultes transplantés hépatiques ou
rénaux atteints d'une infection chronique par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4 ou 6 sans cirrhose
(MAGELLAN-2). Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients transplantés était comparable
à celui observé chez les patients des études de phase 2 et 3. Les effets indésirables observés chez 5%
ou plus des patients ou plus recevant Maviret pour 12 semaines étaient des céphalées (17%), de la
fatigue (16%), des nausées (8%) et un prurit (7%).
Sécurité d'emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1
(ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) a été comparable à celui observé chez les patients adultes
mono-infectés par le VHC.
Population pédiatrique
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 repose sur les
données d'une étude de phase 2/3 incluant 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans traités par
Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA Partie 1). Les effets indésirables observés étaient
comparables à ceux observés dans les études cliniques de Maviret menées chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La plus forte dose documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg une fois par jour
pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le
pibrentasvir. Des élévations asymptomatiques du taux d'ALAT sérique (> 5 x LSN) ont été observées
chez 1 volontaire sain sur 70 après administration de doses répétées de glécaprévir (700 mg ou
800 mg) une fois par jour pendant 7 jours. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le
patient pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité (voir rubrique 4.8). Un traitement
symptomatique approprié doit être instauré immédiatement. L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer
significativement le glécaprévir et le pibrentasvir.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, code
ATC : J05AP57
Mécanisme d'action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le
glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent
plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au
clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Pibrentasvir
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la NS5A du VHC qui est essentielle à la
réplication de l'ARN viral et à l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action du pibrentasvir a été
caractérisé d'après la cartographie de l'activité antivirale en culture cellulaire et de la résistance aux
médicaments.
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons
chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont
présentées dans le Tableau 5.
Sous-type de VHC
CE50 du glécaprévir, nM
CE50 du pibrentasvir, nM
1a
0,85
0,0018
1b
0,94
0,0043
2a
2,2
0,0023
2b
4,6
0,0019
3a
1,9
0,0021
4a
2,8
0,0019
5a
ND
0,0014
6a
0,86
0,0028
ND = Non disponible
L'activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d'une analyse biochimique, avec des
IC50 basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences
de NS3 ou de NS5A provenant d'isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des réplicons transitoires porteurs
de la NS3 ou de la NS5A du VHC de génotype 1 à 6 provenant d'isolats cliniques
Glécaprévir
Pibrentasvir
Sous-type
de VHC
Nombre d'isolats
CE50 médiane, nM
Nombre d'isolats
CE50 médiane, nM
cliniques
(intervalle)
cliniques
(intervalle)
0,08
0,0009
1a
11
11
(0,05 0,12)
(0,0006 0,0017)
0,29
0,0027
1b
9
8
(0,20 0,68)
(0,0014 0,0035)
1,6
0,0009
2a
4
6
(0,66 1,9)
(0,0005 0,0019)
2,2
0,0013
2b
4
11
(1,4 3,2)
(0,0011 0,0019)
2,3
0,0007
3a
2
14
(0,71 3,8)
(0,0005 0,0017)
0,41
0,0005
4a
6
8
(0,31 0,55)
(0,0003 0,0013)
4b
ND
ND
3
0,0012
(0,0005 0,0018)
0,17
0,0014
4d
3
7
(0,13 0,25)
(0,0010 0,0018)
5a
1
0,12
1
0,0011
0,0007
6a
ND
ND
3
(0,0006 0,0010)
6e
ND
ND
1
0,0008
6p
ND
ND
1
0,0005
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d'acides aminés sélectionnées en
culture cellulaire ou importantes pour la classe d'inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43,
54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du glécaprévir.
Les substitutions d'acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur le
génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30,
31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n'ont pas eu d'impact sur l'activité
du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas eu
d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a
et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au
pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31
dans laNS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d'un facteur 24 comparé à l'activité du pibrentasvir
sur les réplicons de génotype 3a.
Dans les études cliniques
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron
(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d'enregistrement de Phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients
traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés par le
VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l'un était
porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D
dans la NS5A, et l'autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à
l'inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement
n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à
l'inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type
Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou
Q168R étaient présentes à l'inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues
sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez
16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l'inclusion et après
traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par
inhibiteurs de la protéase NS3/4 et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines
ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant
présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T,
A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients
présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l'inclusion et
après traitement. L'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec
virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M,
délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l'inclusion, et d'autres substitutions apparues sous
traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7
d'entre eux au moment de l'échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs
virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
Effet des polymorphismes d'acides aminés du VHC présents à l'inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron,
ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d'études cliniques de Phase 2 et 3 a été menée afin
d'étudier le lien entre la présence de polymorphismes à l'inclusion et le résultat du traitement et de
décrire les substitutions observées au moment de l'échec virologique. Les polymorphismes d'acides
aminés présents à l'inclusion relatifs à une séquence de référence spécifique d'un sous-type aux
positions 155, 156 et 168 dans la NS3 et 24, 28, 30, 31, 58, 92 et 93 dans la NS5A ont été évalués par
séquençage à haut débit (NGS) en utilisant un seuil de détection de 15 %. Des polymorphismes
présents à l'inclusion dans la NS3 ont été détectés chez 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613),
1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) et 2,9 % (1/34) des patients infectés respectivement par un VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Des polymorphismes présents à l'inclusion dans la NS5A ont été détectés
chez 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) et
54,1 % (20/37) des patients infectés respectivement par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : Les polymorphismes présents à l'inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
n'ont pas eu d'impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 : Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les
polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l'inclusion n'ont pas eu d'impact
pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d'Y93H et 77 % (17/22) des
porteurs d'A30K dans la NS5A à l'inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d'A30K et
d'Y93H à l'inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l'impact des
polymorphismes de la NS5A à l'inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de
cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d'A30K (3,0 %,
4/132) ou d'Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d'acides aminés associées à la
résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à
l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir n'ont pas affecté la sensibilité
au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des
réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de
substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif
en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont
tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité clinique
Le Tableau 7 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients adultes et adolescents
infectés par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Génotype (G)
Étude clinique
Résumé du plan de l'étude
Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose
G1
ENDURANCE-
Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)
1a
SURVEYOR-1
Maviret pendant 8 semaines (n = 34)
G2
ENDURANCE-2 Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines
SURVEYOR-2b
Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25)
G3
Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233)
ENDURANCE-3 Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115)
Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou 12 semaines
SURVEYOR-2
(n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22)
G4, 5, 6
ENDURANCE-4 Maviret pendant 12 semaines (n = 121)
ENDURANCE-
Maviret pendant 8 semaines (n = 75)
5,6
SURVEYOR-1
Maviret pendant 12 semaines (n = 32)
SURVEYOR-2c
Maviret pendant 8 semaines (n = 58)
G1-6
VOYAGE-1f
Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=356) ou 16
semaines (G3 PT uniquement) (n=6)
Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose
G1, 2, 4, 5, 6
EXPEDITION-1
Maviret pendant 12 semaines (n = 146)
G3
SURVEYOR-2d
Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou 16 semaines
(PT uniquement, n = 51)
ENDURANCE-
G5, 6
Maviret pendant 12 semaines (n = 9)
5,6
G1-6
VOYAGE-2f
Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n=157) ou 16
semaines (G3 PT uniquement) (n=3)
G1-6
EXPEDITION-8
Maviret pendant 8 semaines (n=343) (NT uniquement)
Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-4
Maviret pendant 12 semaines (n = 104)
Maviret pendant 8 semaines (n=84) ou 12 semaines (n=13) ou 16
G1-6
EXPEDITION-5
semaines (n=4)
Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose
G1, 4
MAGELLAN-1e
Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)
GT1
Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou
B16-439
Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)g
Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-2
Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16)
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
G1-6
MAGELLAN-2
Maviret pendant 12 semaines (n=100)
Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans)
G1-6
DORA (Partie 1)
Maviret pendant 8 semaines (n=44) ou 16 semaines (n=3)
a
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV
et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 2 patients co-
infectés par le VIH-1
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines
(n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou
12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou
16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4
inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
Les taux sériques d'ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche
COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)
de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS
TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-
PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par
un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère
principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l'infection au
VHC.
Études cliniques chez des patients naïfs de traitement ou préalablement traités avec ou sans cirrhose
L'âge médian des 2 409 patients adultes présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans
cirrhose) naïfs de traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine
et/ou sofosbuvir était de 53 ans (intervalle : 19-88) ; 73,3 % étaient naïfs de traitement, 26,7 % avaient
été préalablement traités par une association de sofosbuvir, ribavirine et/ou peg-interféron ; 40,3 %
étaient infectés par le VHC de génotype 1 ; 19,8 % par le VHC de génotype 2 ; 27,8 % par le VHC de
génotype 3 ; 8,1 % par le VHC de génotype 4 ; 3,4 % par le VHC de génotype 5 ou 6 ; 13,1 % étaient
âgés de 65 ans ; 56,6 % étaient de sexe masculin ; 6,2 % étaient noirs ; 12,3 % étaient cirrhotiques ;
4,3 % avaient une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale ; 20,0 % avaient un
indice de masse corporelle d'au moins 30 kg par m2 ; 7,7 % étaient co-infectés par le VIH-1 et le taux
médian d'ARN du VHC à l'inclusion était de 6,2 log10 UI/mL.
Tableau 8 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs
de traitement ou préalablement traitésa par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant
reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b,
SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2b, -4 et 8)
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 4
Génotype 5
Génotype 6
RVS12 chez les patients sans cirrhose
8 semaines
99,2 %
98,1 %
95,2 %
100 %
92,3 %
(470/474)
(202/206)
(59/62)
(2/2)
(12/13)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,2 %
0 %
0 %
0 %
0 %
traitement
(1/474)
(0/206)
(0/62)
(0/2)
(0/13)
Rechutec
0 %
1,0 %
0 %
0 %
0 %
(0/471)
(2/204)
(0/61)
(0/2)
(0/13)
Autred
0,6 %
1,0 %
4,8 %
0 %
7,7 %
(3/474)
(2/206)
(3/62)
(0/2)
(1/13)
RVS12 chez les patients avec cirrhose
8 semaines
97,8 %
100 %
100 %
100 %
100 %
(226/231)
(26/26)
(13/13)
(1/1)
(9/9)
12 semaines
96,8%
90,0%
100%
---
100%
(30/31)
(9/10)
(8/8)
(1/1)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0 %
0 %
0 %
0 %
0 %
traitement
(0/262)
(0/36)
(0/21)
(0/1)
(0/10)
Rechutec
0,4 %
0 %
0 %
0 %
0 %
(1/256)
(0/35)
(0/20)
(0/1)
(0/10)
Autred
1,9 %
2,8 %
0 %
0 %
0 %
(5/262)
(1/36)
(0/21)
(0/1)
(0/10)
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 % pour
le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n'était PT-PRS,
et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée
recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie
rénale terminale recrutés dans l'étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans
échec virologique.
Étude clinique chez des patients infectés par le VHC de génotype 5 ou 6
L'étude ENDURANCE-5,6 était une étude en ouvert chez 84 patients adultes NT ou PT-PRS infectés
par le VHC de génotype 5 (N = 23) ou 6 (N = 61). Les patients sans cirrhose ont reçu Maviret pendant
8 semaines, et les patients avec une cirrhose compensée ont reçu Maviret pendant 12 semaines. Parmi
les 84 patients traités, l'âge médian était de 59 ans (intervalle : 24 à 79) ; 27 % avaient une infection
par le VHC de génotype 5, 73 % une infection par le VHC de génotype 6 ; 54 % étaient des femmes,
30 % étaient blancs, 68 % étaient asiatiques ; 90 % étaient des patients naïfs de traitement pour le
VHC ; 11 % avaient une cirrhose compensée.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les
patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC
de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute,
et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec
virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviret
pendant 8 semaines
La sécurité et l'efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une
hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont
été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8% avaient un VHC
de génotype 1, 10% avaient un VHC de génotype 2, 4,6% avaient un VHC de génotype 4, 0,4%
avaient un VHC de génotype 5, 3,2% avaient un VHC de génotype 6 ; 60% étaient des hommes, 9,6%
étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de
traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir,
a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de
traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et
SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L'étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant
sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient
randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l'association sofosbuvir et
daclatasvir pendant 12 semaines ; l'étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de
traitement par Maviret pendant 8 semaines. L'étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,
menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un
VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L'étude SURVEYOR-2
Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez
des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée etinfectés par un VHC de
génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après
un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
RVS
Maviret 8 semaines
Maviret 12 semaines
SOF+DCV pendant
N = 157
N = 233
12 semaines
N = 115
94,9 % (149/157)
95,3 % (222/233)
96,5 % (111/115)
Différence entre les traitements -1,2 %
Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %)
Différence entre les traitements -0,4%
Intervalle de confiance à 97,5% (-5,4% à 4,6%)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0,6 % (1/157)
0,4 % (1/233)
0 % (0/115)
Rechutea
3,3 % (5/150)
1,4 % (3/222)
0,9 % (1/114)
Autreb
1,3 % (2/157)
3,0 % (7/233)
2,6 % (3/115)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l'étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de
phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l'inclusion, un taux numérique
de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à
ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 10 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
Naïfs de traitement
Naïfs de traitement
Préalablement traités
avec cirrhose
avec cirrhose
avec ou sans cirrhose
Maviret
Maviret
Maviret
8 semaines
12 semaines
16 semaines
(N = 63)
(N = 40)
(N = 69)
RVS
95,2 % (60/63)
97,5 % (39/40)
95,7 % (66/69)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0 % (0/63)
0 % (0/40)
1,4 % (1/69)
Rechutea
1,6 % (1/62)
0 % (0/39)
2,9 % (2/68)
Autreb
3,2 % (2/63)
2,5 % (1/40)
0 % (0/69)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Sans cirrhose
NA
NA
95,5 % (21/22)
Avec cirrhose
95,2 % (60/63)
97,5 % (39/40)
95,7 % (45/47)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale
terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par
le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces
régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée
du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1)
ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été
traités par des combinaisons d'interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-
PRS). Tous les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont reçu respectivement 8 ou 12
semaines de Maviret, exceptés les patients infectés par un VHC de génotype 3 PT-PRS qui ont reçu
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12
de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) pour les patients NT et 50% (2/4) pour les patients PT-PRS]
numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose
(92,9% (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et
deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant
le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les
patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) pour les patients NT et
100% (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100% (6/6) pour les patients infectés par un VHC de
génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d'études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou
préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations
d'interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont
présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients
NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines,
97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique
sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 %
(215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a eu aucun impact sur l'efficacité. Le taux de RVS12
chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans
cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études
ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement (0,6%,
1/168) et aucun sujet n'a rechuté (0%, 0/166).
Etude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés
rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant
12 semaines. L'étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été
antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception
des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57% étaient infectés par
le génotype 1 du VHC, 13% le génotype 2, 24% le génotype 3, 4% le génotype 4, 2% le génotype 6;
75% étaient des hommes ; 8% étaient noirs ; 66% étaient naifs de traitement contre le VHC ; aucun
n'avait de cirrhose et 80% avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80% des patients étaient
transplantés hépatiques et 20% étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs autorisés en co-
administration étaient la ciclosporine 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus,
l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Le taux global de RVS12 chez les patients transplantés était de 98,0% (98/100). Il y a eu une rechute
et aucun échec virologique en cours de traitement.
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC
de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d'une maladie rénale chronique de
stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des
associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou 16
semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53% étaient infectés
par un VHC de génotype 1 ; 27% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15% étaient infectés par
un VHC de génotype 3 ; 4% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59% étaient des hommes ;
73% étaient blancs ; 80% étaient naïfs de traitement VHC ; 13% étaient cirrhotiques et 65% avaient
une fibrose de stade F0 ou F1 à l'inclusion ; 7% avaient une maladie rénale chronique de stade 3b ;
17% avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76% avaient une maladie rénale chronique de
stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont été traités
pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97% (98/101). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu
une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu'à leur
dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets
ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n'ayant
pas conservé une RVS, l'un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par
Maviret, tandis que l'autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total
de patients). Les taux de réponse observés chez les patients 65 ans sont similaires à ceux des patients
< 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'étude DORA (Partie 1) était une étude menée en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité chez
les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans ayant reçu Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés
pelliculés de 100 mg/40 mg), pendant 8 ou 16 semaines. 47 patients ont été inclus dans l'étude DORA
(Partie 1). L'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79% étaient infectés par un VHC de
génotype 1 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9% étaient infectés par un VHC de
génotype 3 ; 6% étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55% étaient des femmes ; 11% étient
noirs ; 77% étaient naïfs de traitement VHC; 23% avaient préalablement été traités par interféron ; 4%
étaient co-infectés par le VIH ; aucun n'avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg (intervalle :
32 à 109 kg).
Le taux de RVS global était de 100% (47/47). Aucun patient n'a présenté d'échec virologique.
Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret en granulés pour les données d'études
cliniques de DORA Partie 2 qui a évalué la sécurité et l'efficacité de Maviret granulés en fonction du
poids corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret sont présentées dans le Tableau 11.
Glécaprévir
Pibrentasvir
Absorption
Tmax (h)a
5,0
5,0
Effet de l'alimentation (par rapport au
83-163 %
40-53 %
jeûne)b
Distribution
% de liaison aux protéines plasmatiques
97,5
> 99,9
humaines
Rapport sang/plasma
0,57
0,62
Biotransformation
Biotransformation
secondaire
aucun
Élimination
Principale voie d'élimination
Excrétion biliaire
Excrétion biliaire
t1/2 (h) à l'état d'équilibre
6 - 9
23 - 29
% de la dose excrété dans les urinesc
0,7
0
% de la dose excrété dans les fècesc
92,1d
96,6
Transport
Substrat de transporteur
P-gp, BCRP et
P-gp et BCRP non
OATP1B1/3
exclue
a. Tmax médian suite à l'administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des sujets sains.
b. Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
c. Administration d'une dose unique de [14C]glécaprévir ou de [14C]pibrentasvir dans des études d'équilibre de
masse.
d. Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun métabolite
du glécaprévir n'a été observé dans le plasma.
Chez les patients atteints d'hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en
monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour
(N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d'ASC24 était de 13 600 ngh/mL pour le
glécaprévir et de 459 ngh/mL pour le pibrentasvir. L'estimation des paramètres pharmacocinétiques à
l'aide de modèles pharmacocinétiques de population présente une incertitude inhérente à la non-
linéarité de la dose et à l'interaction croisée entre le glécaprévir et le pibrentasvir. Sur la base de
modèles pharmacocinétiques de population pour Maviret chez les patients atteints d'hépatite C
chronique, les valeurs d'ASC24 à l'état d'équilibre pour le glécaprévir et le pibrentasvir étaient
respectivement de 4 800 ngh/mL et 1 430 ngh/mL chez les patients non cirrhotiques (N = 1 804) et
respectivement de 10 500 ngh/mL et 1 530 ngh/mL chez les patients cirrhotiques (N = 280). Par
rapport aux sujets sains (N = 230), les estimations de population des valeurs d'ASC24,Eq étaient
similaires (différence de 10 %) pour le glécaprévir et plus basses de 34 % pour le pibrentasvir chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques.
Linéarité/non-linéarité
L'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une
dose de 1 200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec
la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d'influx et
d'efflux.
L'ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu'à
120 mg (augmentation de l'exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à
30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses 120 mg.
L'augmentation non linéaire de l'exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des
transporteurs d'efflux.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise en fonction de la race ou de l'origine
ethnique du patient.
Sexe/poids
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise en fonction du sexe ou d'un poids corporel
45 kg.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise chez les patients âgés. L'analyse
pharmacocinétique de population effectuée chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la
tranche d'âge analysée (12 à 88 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition
au glécaprévir ou au pibrentasvir.
Population pédiatrique
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les enfants âgés de 12 ans et plus ou
pesant au moins 45 kg. Les expositions au glécaprévir et au pibrentasvir chez les adolescents âgés de
12 ans à moins de 18 ans étaient comparables à celles des études de phase 2/3 menées chez les adultes.
Maviret est disponible en formulation granulé à doser en fonction du poids corporel pour les enfants
âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant 12 kg à moins de 45 kg. Les enfants pesant 45 kg et plus
doivent utiliser la formulation comprimé. Dans la mesure où les formulations présentent différents
profils pharmacocinétiques, les comprimés et les granulés enrobés ne sont pas interchangeables.
Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n'ont pas été établies chez les
enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
Insuffisance rénale
L'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de 56 % chez les patients non infectés par
le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par
rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L'ASC du glécaprévir et du
pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse ( 18 % de différence) chez les patients non infectés
par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l'analyse pharmacocinétique de population regroupant des
patients infectés par le VHC, une augmentation de 86 % de l'ASC pour le glécaprévir et de 54 % pour
le pibrentasvir a été observée chez les patients ayant une maladie rénale terminale, dialysés ou non,
comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Des augmentations plus importantes
peuvent être attendues si l'on prend en compte la concentration de produit non lié.
Dans l'ensemble, les variations de l'exposition de Maviret chez les patients infectés par le VHC
présentant une insuffisance rénale qu'ils soient dialysés ou non n'étaient pas cliniquement
significatives.
Insuffisance hépatique
À la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique
normale, l'ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de
100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L'ASC du
pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients
Child-Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus
importantes peuvent être attendues si l'on prend en compte la concentration de produit non lié.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le glécaprévir et le pibrentasvir n'ont pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in
vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique
sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rongeur.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le glécaprévir et le pibrentasvir.
Aucun effet sur l'accouplement, la fertilité féminine ou masculine, ou le développement embryonnaire
précoce n'a été observé chez les rongeurs jusqu'à la dose maximale testée. Les expositions
systémiques (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir étaient environ 63 et 102 fois supérieures,
respectivement, par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.
Lors des études de reproduction chez l'animal, aucun effet délétère sur le développement n'a été
observé lorsque les composants de Maviret étaient administrés séparément au cours de l'organogénèse
à des niveaux d'exposition jusqu'à 53 fois supérieurs (rats ; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et
lapins, respectivement ; pibrentasvir) à ceux observés chez l'homme avec la dose de Maviret
recommandée. L'apparition d'une toxicité maternelle (anorexie, poids plus faible et gain de poids
corporel plus faible) avec une toxicité embryofoetale (augmentation des pertes post-implantation et du
nombre de résorptions et diminution du poids foetal moyen), a empêché l'évaluation du glécaprévir
chez le lapin aux niveaux d'exposition clinique. Aucun des deux composants n'a eu d'effet sur le
développement péri-/post-natal des rongeurs dans des études au cours desquelles les niveaux
d'exposition systémique (ASC) maternelle au glécaprévir et au pibrentasvir étaient respectivement
environ 47 fois et 74 fois ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Le glécaprévir
inchangé était le principal composant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture
qu'elles allaitaient. Le pibrentasvir était le seul composant observé dans le lait de rates sans effet sur la
progéniture qu'elles allaitaient.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Comprimé nu
Copovidone (Type K 28)
Vitamine E (tocophérol) succinate de polyéthylèneglycol
Silice colloïdale anhydre
Monocaprylate de propylèneglycol (Type II)
Croscarmellose sodique
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage
Hypromellose 2910 (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol 3350
Oxyde de fer rouge (E172)
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PCTFE fermées par un film aluminium.
Boîte contenant 84 (4 boîtes de 21 comprimés) comprimés pelliculés.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de la première autorisation : 26 juillet 2017
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 50 mg de glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.
Excipient à effet notoire
Chaque sachet de granulés enrobés contient 26 mg de lactose (sous forme monohydratée) et 4 mg de
propylène glycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés enrobés
Granulés roses et jaunes.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Maviret granulés enrobés est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de
l'hépatite C (VHC) chez les enfants âgés de 3 ans et plus (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Maviret doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients atteints d'hépatite C chronique.
Posologie
Enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant entre 12 kg et moins de 45 kg
Les durées du traitement par Maviret recommandées chez les patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 présentant une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) sont
indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2. Le nombre de sachets et la posologie basée sur le
poids corporel de l'enfant sont présentés dans le Tableau 3. Les sachets doivent être pris
simultanément en une prise par jour avec de la nourriture.
Tableau 1 : Durée de traitement par Maviret recommandée chez les patients non préalablement
traités pour une infection par le VHC
Durée de traitement recommandée
Génotype
Sans cirrhose
Avec cirrhose
G 1, 2, 3, 4, 5, 6
8 semaines
8 semaines
Génotype
Durée de traitement recommandée
Sans cirrhose
Avec cirrhose
G 1, 2, 4-6
8 semaines
12 semaines
G 3
16 semaines
16 semaines
Pour les patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la protéase NS3/4A
et/ou de la NS5A, voir rubrique 4.4.
Tableau 3 : Dose recommandée pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans
Poids de l'enfant (kg)
Nombre de sachets quotidien
(glécaprévir + pibrentasvir)
12 à < 20 kg
3 sachets (150 mg + 60 mg)
20 à < 30 kg
4 sachets (200 mg + 80 mg)
30 à < 45 kg
5 sachets (250 mg + 100 mg)
La dose pour adulte de Maviret comprimé doit être utilisée chez les enfants pesant 45 kg ou plus.
Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Maviret comprimés pelliculés
pour les recommandations posologiques.
Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose de Maviret, la dose prescrite peut être prise dans les 18 heures suivant
l'heure à laquelle elle aurait dû être prise. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis l'heure
habituelle de prise de Maviret, la dose oubliée ne doit
pas être prise et le patient doit prendre la dose
suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne
doivent pas prendre une dose double.
Si des vomissements surviennent dans les 3 heures suivant la prise de Maviret, une dose
supplémentaire doit être prise. Si des vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise de
Maviret, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance
rénale, quel que soit son stade, y compris les patients dialysés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Maviret n'est pas recommandé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
Une durée de traitement de 12 semaines a été évaluée et est recommandée chez les patients
transplantés hépatiques ou rénaux avec ou sans cirrhose (voir rubrique 5.1). Une durée de traitement
de 16 semaines doit être envisagée chez les patients infectés par le génotype 3 et préalablement traités
par peg-IFN + ribavirine +/- sofosbuvir ou par sofosbuvir + ribavirine.
Patients co-infectés par le VIH-1
Respecter les recommandations posologiques figurant dans les Tableaux 1 et 2. Pour les
recommandations posologiques relatives aux antiviraux anti-VIH, voir rubrique 4.5.
Mode d'administration
Voie orale
Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre la dose recommandée de Maviret une
fois par jour avec de la nourriture.
Les granulés correspondant à la dose totale quotidienne (l'intégralité des granulés roses et
jaunes contenus dans le nombre de sachets nécessaires) doivent être saupoudrés sur une petite
quantité de nourriture molle à faible teneur en eau, qui adhérera à une cuillère et peut être avalée
sans mâcher (ex. : beurre de cacahuètes, pâte à tartiner chocolat et noisettes, fromage à pâte
molle / fromage frais, confiture épaisse, ou yaourt grec).
La nourriture ou les liquides qui pourraient couler ou glisser de la cuillère ne doivent pas être
utilisés, car le médicament peut se dissoudre rapidement et devenir moins efficace.
Le mélange de nourriture et de granulés doit être immédiatement avalé ; les granulés ne doivent
pas être croqués ni mâchés.
Les granulés de Maviret ne doivent pas être administrés par des sondes d'alimentation entérale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Co-administration avec les produits contenant de l'atazanavir, avec l'atorvastatine, la simvastatine, le
dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l'éthinylestradiol, les inducteurs puissants de la P-
gp et du CYP3A (ex. : rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum),
phénobarbital, phénytoïne et primidone) (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés
pendant ou après un traitement par des agents antiviraux à action directe. Un dépistage du VHB doit
être réalisé chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients co-infectés par le VHB
et le VHC sont exposés à un risque de réactivation du VHB et doivent par conséquent être surveillés et
pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
Insuffisance hépatique
Maviret n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) et est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).
Patients en échec thérapeutique suite à un traitement par inhibiteur de la NS5A et/ou de la protéase
NS3/4A
Interactions médicamenteuses
L'administration concomitante avec certains médicaments n'est pas recommandée comme détaillé à la
rubrique 4.5.
Utilisation chez les patients diabétiques
Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter
en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral à action directe
contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par
antiviral à action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers
mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en
charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral à action directe est
instauré.
Lactose
Les granulés de Maviret contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,
un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Propylène glycol
Ce médicament contient 4 mg de propylène glycol dans chaque sachet.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets potentiels de Maviret sur d'autres médicaments
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP)
1B1/3. L'administration concomitante de Maviret est susceptible d'augmenter les concentrations
plasmatiques des médicaments substrats de la P-gp (ex. : dabigatran étexilate, digoxine), de la BCRP
(ex. : rosuvastatine) ou de l'OATP1B1/3 (ex. : atorvastatine, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine,
simvastatine). Voir le Tableau 4 pour les recommandations spécifiques relatives aux interactions avec
les substrats sensibles de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1/3. Pour les autres substrats de la P-gp,
de la BCRP ou de l'OATP1B1/3, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont de faibles inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A et de
l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 in vivo. Aucune augmentation cliniquement pertinente
de l'exposition n'a été observée pour des substrats sensibles du CYP3A (midazolam, félodipine) ou de
l'UGT1A1 (raltégravir) en cas d'administration concomitante avec Maviret.
Aucune inhibition significative du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6, de l'UGT1A6,
de l'UGT1A9, de l'UGT1A4, de l'UGT2B7, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT1, de l'OAT3, de
MATE1 ou de MATE2K n'est attendue.
Patients traités par des anti-vitamine K
La fonction hépatique pouvant être modifiée lors d'un traitement par Maviret, une surveillance étroite
du Rapport International Normalisé (« International Normalised Ratio, INR ») est recommandée.
Effets potentiels d'autres médicaments sur Maviret
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A
Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A (ex. : rifampicine,
carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), phénobarbital, phénytoïne et primidone)
pourraient réduire significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir ou du pibrentasvir
et entraîner une réduction de l'effet thérapeutique de Maviret ou une perte de réponse virologique. La
co-administration de ces médicaments avec Maviret est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
La co-administration de Maviret avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-
gp/CYP3A pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir (ex. :
oxcarbazépine, eslicarbazépine, lumacaftor, crizotinib). La co-administration d'inducteurs modérés
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats de la P-gp et/ou de la BCRP (transporteurs
d'efflux). Le glécaprévir est également un substrat des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1/3.
La co-administration de Maviret et de médicaments qui inhibent la P-gp et la BCRP (ex. :
ciclosporine, cobicistat, dronédarone, itraconazole, kétoconazole, ritonavir) peut ralentir l'élimination
du glécaprévir et du pibrentasvir et par conséquent augmenter l'exposition plasmatique des antiviraux.
Les médicaments inhibant l'OATP1B1/3 (ex. : elvitégravir, ciclosporine, darunavir, lopinavir)
augmentent les concentrations systémiques de glécaprévir.
Interactions médicamenteuses avérées et potentielles
Le Tableau 4 présente, par le rapport des moyennes des moindres carrés (intervalle de confiance à
90 %), l'effet sur la concentration de Maviret et de certains médicaments concomitants fréquents. Le
sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax, ASC et Cmin) au glécaprévir, au
pibrentasvir et au médicament co-administré ( = augmentation (supérieure à 25 %), = diminution
(de plus de 20 %)), = aucune variation (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation
inférieure ou égale à 25 %). Cette liste n'est pas exhaustive. Toutes les études d'interaction ont été
conduites chez des adultes.
Médicaments par
Effet sur les
aires thérapeutiques
/ mécanisme
concentration
C
Commentaires
s des
max
ASC
Cmin
cliniques
d'interaction
médicaments
possible
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II
Losartan
losartan
2,51
1,56
--
Aucun ajustement de
50 mg dose unique
(2,00 - 3,15)
(1,28 - 1,89)
la posologie n'est
acide
2,18
--
nécessaire.
carboxylique
(1,88 - 2,53)
du losartan
Valsartan
valsartan
1,36
1,31
--
Aucun ajustement de
80 mg dose unique
(1,17 - 1,58)
(1,16 - 1,49)
la posologie n'est
nécessaire.
(Inhibition de
l'OATP1B1/3)
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine
digoxine
1,72
1,48
--
La prudence et une
0,5 mg dose unique
(1,45 - 2,04)
(1,40 - 1,57)
surveillance des
concentrations
(Inhibition de la P-
thérapeutiques de la
gp)
digoxine sont
recommandées.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate
dabigatran
2,05
2,38
--
L'utilisation
150 mg dose unique
(1,72 - 2,44)
(2,11 - 2,70)
concomitante est
contre-indiquée (voir
(Inhibition de la P-
rubrique 4.3).
gp)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
glécaprévir
0,33
0,34
--
L'utilisation
200 mg deux fois par
(0,27 - 0,41)
(0,28 - 0,40)
concomitante peut
jour
pibrentasvir
0,50
0,49
--
entraîner une
(0,42 - 0,59)
(0,43 - 0,55)
réduction de l'effet
(Induction de la P-
thérapeutique de
gp/CYP3A)
Maviret et elle est
Phénytoïne,
Non étudié.
donc contre-indiquée
phénobarbital,
Attendu : glécaprévir et pibrentasvir
(voir rubrique 4.3).
primidone
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine
glécaprévir
6,52
8,55
L'utilisation
600 mg dose unique
(5,06 - 8,41)
(7,01 - 10,4)
--
concomitante est
--
contre-indiquée (voir
(Inhibition de
pibrentasvir
rubrique 4.3).
l'OATP1B1/3)
Rifampicine 600 mg
glécaprévir
0,14
0,12
--
une fois par joura
(0,11 - 0,19)
(0,09 - 0,15)
pibrentasvir
0,17
0,13
--
(Induction de la P-
(0,14 - 0,20)
(0,11 - 0,15)
gp/BCRP/CYP3A)
PRODUITS CONTENANT DE L'ÉTHINYLESTRADIOL
Éthinylestradiol
EE
1,31
1,28
1,38
L'administration
(EE)/Norgestimate
(1,24 - 1,38)
(1,23 - 1,32)
(1,25 - 1,52)
concomitante de
35 µg/250 µg une
1,44
1,45
Maviret avec des
fois par jour
orelgestromin
(1,34 - 1,54)
(1,33 - 1,58)
produits contenant de
e
l'éthinylestradiol est
norgestrel
1,54
1,63
1,75
contre-indiquée en
(1,34 - 1,76)
(1,50 - 1,76)
(1,62 - 1,89)
raison du risque
EE/Lévonorgestrel
EE
1,30
1,40
1,56
d'élévation du taux
(1,18 - 1,44)
(1,33 - 1,48)
(1,41 - 1,72)
d'ALAT (voir
fois par jour
norgestrel
1,37
1,68
1,77
rubrique 4.3).
(1,23 - 1,52)
(1,57 - 1,80)
(1,58 - 1,98)
Aucun ajustement
posologique n'est
nécessaire avec le
lévonorgestrel, la
noréthistérone ou le
norgestimate utilisés
comme contraceptifs
progestatifs.
PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis
Non étudié.
L'utilisation
(Hypericum
Attendu : glécaprévir et pibrentasvir
concomitante peut
perforatum)
entraîner une
réduction de l'effet
(Induction de la P-
thérapeutique de
gp/CYP3A)
Maviret et elle est
donc contre-indiquée
(voir rubrique 4.3).
ANTIVIRAUX ANTI-VIH
Atazanavir +
glécaprévir
4,06
6,53
14,3
L'administration
ritonavir
(3,15 - 5,23)
(5,24 - 8,14)
(9,85 - 20,7)
concomitante avec
300/100 mg une fois
pibrentasvir
1,29
1,64
2,29
l'atazanavir est contre-
par jourb
(1,15 - 1,45)
(1,48 - 1,82)
(1,95 - 2,68)
indiquée en raison du
risque d'élévation du
taux d'ALAT (voir
rubrique 4.3).
Darunavir + ritonavir glécaprévir
3,09
4,97
8,24
L'administration
800/100 mg une fois
(2,26 - 4,20)
(3,62 - 6,84)
(4,40 - 15,4)
concomitante avec le
par jour
1,66
darunavir n'est pas
pibrentasvir
(1,25 - 2,21)
recommandée.
Éfavirenz/emtricitabi
ténofovir
1,29
1,38
L'utilisation
ne/fumarate de
(1,23 - 1,35)
(1,31 - 1,46)
concomitante
ténofovir disoproxil
L'effet de l'éfavirenz/l'emtricitabine/fumarate de ténofovir
d'éfavirenz peut
600/200/300 mg une
disoproxil sur le glécaprévir et le pibrentasvir n'a pas été
entraîner une
fois par jour
directement quantifié dans le cadre de cette étude, mais
réduction de l'effet
l'exposition au glécaprévir et au pibrentasvir était
thérapeutique de
significativement inférieure par rapport aux témoins historiques.
Maviret et n'est donc
pas recommandée.
Aucune interaction
cliniquement
significative n'est
attendue avec le
fumarate de ténofovir
disoproxil.
Elvitégravir/cobicista
ténofovir
Aucun ajustement de
t/emtricitabine/
glécaprévir
2,50
3,05
4,58
la posologie n'est
ténofovir alafénamide
(2,08 - 3,00)
(2,55 - 3,64)
(3,15 - 6,65)
nécessaire.
pibrentasvir
1,57
1,89
(Inhibition de la P-
(1,39 - 1,76)
(1,63 - 2,19)
gp, de la BCRP et de
l'OATP par le
cobicistat, inhibition
de l'OATP par
l'elvitégravir)
Lopinavir/ritonavir
glécaprévir
2,55
4,38
18,6
L'administration
400/100 mg deux fois
(1,84 - 3,52)
(3,02 - 6,36)
(10,4 - 33,5)
concomitante n'est pas
par jour
pibrentasvir
1,40
2,46
5,24
recommandée.
(1,17 - 1,67)
(2,07 - 2,92)
(4,18 - 6,58)
Raltégravir
raltégravir
1,34
1,47
2,64
Aucun ajustement de
400 mg deux fois par
(0,89 - 1,98)
(1,15 - 1,87)
(1,42 - 4,91)
la posologie n'est
jour
nécessaire.
sofosbuvir
1,66
2,25
--
Aucun ajustement de
400 mg dose unique
(1,23 - 2,22)
(1,86 - 2,72)
la posologie n'est
GS-331007
1,85
nécessaire.
(Inhibition de la P-
(1,67 - 2,04)
gp/BCRP)
glécaprévir
pibrentasvir
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine
22,0
8,28
--
L'administration
10 mg une fois par
atorvastatine
(16,4 - 29,5)
(6,06 - 11,3)
concomitante avec
jour
l'atorvastatine et la
simvastatine est
(Inhibition de
contre-indiquée (voir
l'OATP1B1/3, de la
rubrique 4.3).
P-gp, de la BCRP, du
CYP3A)
Simvastatine
1,99
2,32
--
5 mg une fois par
simvastatine
(1,60 - 2,48)
(1,93 - 2,79)
jour
10,7
4,48
--
simvastatine
(7,88 - 14,6)
(3,11 - 6,46)
(Inhibition de
acide
l'OATP1B1/3, de la
P-gp, de la BCRP)
Lovastatine
lovastatine
1,70
--
L'administration
10 mg une fois par
(1,40 - 2,06)
concomitante n'est pas
jour
lovastatine
5,73
4,10
--
recommandée. En cas
acide
(4,65 - 7,07)
(3,45 - 4,87)
d'utilisation de la
(Inhibition de
lovastatine, la dose ne
l'OATP1B1/3, de la
doit pas dépasser
P-gp, de la BCRP)
20 mg/jour et une
surveillance adaptée
doit être mise en place.
Pravastatine
pravastatine
2,23
2,30
--
La prudence est
10 mg une fois par
(1,87 - 2,65)
(1,91 - 2,76)
recommandée. La dose
jour
de pravastatine ne doit
pas dépasser 20 mg
(Inhibition de
par jour et la dose de
l'OATP1B1/3)
rosuvastatine ne doit
Rosuvastatine
5,62
2,15
--
pas dépasser 5 mg par
5 mg une fois par
rosuvastatine
(4,80 - 6,59)
(1,88 - 2,46)
jour.
jour
(Inhibition de
l'OATP1B1/3,
BCRP)
Fluvastatine,
Non étudié.
Les interactions avec
Pitavastatine
Attendu : fluvastatine et pitavastatine
la fluvastatine et la
pitavastatine sont
probables et la
prudence est
recommandée pendant
le traitement en
association. Une faible
dose de statine est
recommandée au
début du traitement
par AAD.
glécaprévirc
1,30
1,37
1,34
L'utilisation de
100 mg dose unique
(0,95 - 1,78)
(1,13 - 1,66)
(1,12 - 1,60)
Maviret n'est pas
pibrentasvir
1,26
recommandée chez les
(1,15 - 1,37)
patients nécessitant
Ciclosporine
glécaprévir
4,51
5,08
--
des doses stables de
400 mg dose unique
(3,63 - 6,05)
(4,11 - 6,29)
ciclosporine > 100 mg
pibrentasvir
1,93
--
par jour.
(1,78 - 2,09)
Si le traitement en
association est
inévitable, son
utilisation peut être
envisagée, si le
bénéfice l'emporte sur
le risque, avec une
surveillance clinique
étroite.
Tacrolimus
tacrolimus
1,50
1,45
--
L'association de
1 mg dose unique
(1,24 - 1,82)
(1,24 - 1,70)
Maviret avec le
tacrolimus doit être
(Inhibition du
glécaprévir
utilisée avec prudence.
CYP3A4 et de la P-
Une augmentation de
gp)
pibrentasvir
l'exposition au
tacrolimus est
attendue. Par
conséquent, un suivi
thérapeutique
pharmacologique du
tacrolimus est
recommandé et un
ajustement de la
posologie de
tacrolimus doit être
fait en conséquence.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole
glécaprévir
0,78
0,71
--
Aucun ajustement de
20 mg une fois par
(0,60 - 1,00)
(0,58 - 0,86)
la posologie n'est
jour
--
nécessaire.
pibrentasvir
(Augmentation du pH
gastrique)
Oméprazole
glécaprévir
0,36
0,49
--
40 mg une fois par
(0,21 - 0,59)
(0,35 - 0,68)
jour (1 heure avant le
--
petit-déjeuner)
pibrentasvir
Oméprazole
glécaprévir
0,54
0,51
--
40 mg une fois par
(0,44 - 0,65)
(0,45 - 0,59)
jour (le soir en dehors
--
des repas)
pibrentasvir
ANTI-VITAMINE K
Anti-vitamine K
Non étudié.
Une surveillance
étroite de l'INR est
recommandée avec
tous les anti-
vitamine K en raison
des modifications de la
fonction hépatique qui
peuvent survenir lors
du traitement par
Maviret.
AAD = antiviral à action directe.
Des études supplémentaires d'interaction médicamenteuse ont été conduites avec les médicaments
suivants et elles n'ont montré aucune interaction cliniquement significative avec Maviret : abacavir,
amlodipine, buprénorphine, caféine, dextrométhorphane, dolutégravir, emtricitabine, félodipine,
lamivudine, lamotrigine, méthadone, midazolam, naloxone, noréthistérone ou autres contraceptifs à
base de progestatif seul, rilpivirine, ténofovir alafénamide et tolbutamide.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou les données disponibles sont limitées (moins de 300 cas de grossesse)
concernant l'utilisation du glécaprévir ou du pibrentasvir chez la femme enceinte.
Les études menées chez le rat /la souris avec le glécaprévir ou le pibrentasvir n'indiquent pas d'effet
délétère direct ou indirect en matière de toxicité sur la reproduction. Une toxicité maternelle associée à
la perte embryofoetale a été observée chez le lapin avec le glécaprévir, ce qui a empêché l'évaluation
du glécaprévir aux doses cliniques dans cette espèce (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution,
l'utilisation de Maviret n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le glécaprévir ou le pibrentasvir sont excrétés dans le lait maternel. Les données
pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du glécaprévir et du
pibrentasvir dans le lait (pour plus de détails voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu. La décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/éviter le
traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données quant à l'effet du glécaprévir et/ou du pibrentasvir sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du glécaprévir ou du
pibrentasvir sur la fertilité à des niveaux d'exposition supérieurs aux expositions chez l'Homme à la
dose recommandée (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Maviret n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans des études cliniques poolées de phase 2 et 3 chez des patients adultes atteints d'hépatite C
chronique avec un génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6 traités par Maviret, les effets indésirables les plus
fréquemment reportés (incidence 10 %) étaient des céphalées et de la fatigue. Moins de 0,1 % des
patients traités par Maviret ont présenté des effets indésirables graves (accident ischémique
transitoire). La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement par Maviret en raison
d'effets indésirables était de 0,1 %.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'enregistrement de Phase 2 et 3 chez
des adultes infectés par le VHC avec ou sans cirrhose traités par Maviret en 8, 12 ou 16 semaines, ou
lors de la surveillance après commercialisation. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence d'un effet est définie comme suit : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 5 : Effets indésirables identifiés sous Maviret
Fréquence
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
angioedème
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalées
Affections gastro-intestinales
Fréquent
diarrhées, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée
prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue
Fréquent
asthénie
Investigations
Fréquent
augmentation de la bilirubine totale
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse
La sécurité d'emploi de Maviret chez les patients ayant une maladie rénale chronique (y compris
patients dialysés) et présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, 2, 3,
4, 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) a été évaluée chez des adultes
dans les études EXPEDITION-4 (n = 104) et EXPEDITION-5 (n = 101). Les effets indésirables les
plus fréquents observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient un prurit
(17 %) et de la fatigue (12 %) dans l'étude EXPEDITION-4 et le prurit (14,9%) dans l'étude
EXPEDITION-5.
Effets indésirables chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
La sécurité d'emploi de Maviret a été évaluée chez 100 patients adultes transplantés hépatiques ou
rénaux atteints d'une infection chronique par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4 ou 6 sans cirrhose
(MAGELLAN-2). Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients transplantés était comparable
à celui observé chez les patients des études de phase 2 et 3. Les effets indésirables observés chez 5 %
ou plus des patients recevant Maviret pour 12 semaines étaient des céphalées (17 %), de la fatigue
(16 %), des nausées (8 %) et un prurit (7 %).
Sécurité d'emploi chez les patients co-infectés VHC/VIH-1
Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients adultes co-infectés par le VHC/VIH-1
(ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2) a été comparable à celui observé chez les patients adultes
mono-infectés par le VHC.
Population pédiatrique
La sécurité de Maviret chez les adolescents infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 repose sur les
données d'une étude de phase 2/3 en ouvert incluant 47 patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans
traités par des comprimés de Maviret pendant 8 à 16 semaines (DORA Partie 1). Les effets
La sécurité de Maviret chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans infectés par un VHC de
génotypes 1 à 6 repose sur les données d'une étude de phase 2/3 en ouvert incluant 80 patients âgés de
3 ans à moins de 12 ans traités par Maviret granulés enrobés avec une posologie basée sur le poids
pendant 8, 12 ou 16 semaines (DORA Partie 2). Le profil des effets indésirables observés était
comparable à celui observé dans les études cliniques de Maviret comprimés pelliculés chez les
adolescents et les adultes. Diarrhées, nausées et vomissements sont apparus avec une fréquence
légèrement plus élevée chez les patients pédiatriques comparés aux adolescents (effets indésirables :
3,8 % vs 0 %, 3,8 % vs 0 % et 7,5 % vs 2,1 %, respectivement).
Augmentation de la bilirubine sérique
Une augmentation de la bilirubine totale correspondant à au moins 2 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) a été constatée chez 1,3 % des patients en lien avec l'inhibition du métabolisme et des
transporteurs de la bilirubine médiée par le glécaprévir. Ces augmentations de la bilirubine étaient
asymptomatiques, temporaires et se produisaient généralement en début de traitement. Ces élévations
de la bilirubine étaient principalement indirectes et n'étaient pas associées à une élévation du taux
d'ALAT. Une hyperbilirubinémie directe a été rapportée chez 0,3 % des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La plus forte dose documentée administrée à des volontaires sains est de 1 200 mg une fois par jour
pendant 7 jours pour le glécaprévir et de 600 mg une fois par jour pendant 10 jours pour le
pibrentasvir. Des élévations asymptomatiques du taux d'ALAT sérique (> 5 x LSN) ont été observées
chez 1 volontaire sain sur 70 après administration de doses répétées de glécaprévir (700 mg ou
800 mg) une fois par jour pendant 7 jours. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le
patient pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité (voir rubrique 4.8). Un traitement
symptomatique approprié doit être instauré immédiatement. L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer
significativement le glécaprévir et le pibrentasvir.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AP57
Mécanisme d'action
Maviret est une association à dose fixe de deux antiviraux à action directe pangénotypique, le
glécaprévir (inhibiteur de la protéase NS3/4A) et le pibrentasvir (inhibiteur de la NS5A), qui ciblent
plusieurs étapes du cycle de vie du VHC.
Glécaprévir
Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC qui est nécessaire au
clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A,
NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentielle à la réplication virale.
Activité antivirale
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons
chimériques codant pour des séquences de NS3 ou de NS5A provenant de souches biologiques sont
présentées dans le Tableau 6.
Tableau 6. Activité du glécaprévir et du pibrentasvir contre des lignées cellulaires de réplicons
des génotypes 1 à 6 du VHC
CE
CE
Sous-type de VHC
50 du glécaprévir,
50 du pibrentasvir,
nM
nM
1a
0,85
0,0018
1b
0,94
0,0043
2a
2,2
0,0023
2b
4,6
0,0019
3a
1,9
0,0021
4a
2,8
0,0019
5a
ND
0,0014
6a
0,86
0,0028
ND = Non disponible
L'activité in vitro du glécaprévir a également été étudiée au cours d'une analyse biochimique, avec des
IC50 basses similaires quel que soit le génotype.
Les CE50 du glécaprévir et du pibrentasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences
de NS3 ou de NS5A provenant d'isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 7.
Glécaprévir
Pibrentasvir
Sous-type
de VHC
Nombre d'isolats
CE50 médiane, nM
Nombre d'isolats
CE50 médiane, nM
cliniques
(intervalle)
cliniques
(intervalle)
0,08
0,0009
1a
11
11
(0,05 0,12)
(0,0006 0,0017)
0,29
0,0027
1b
9
8
(0,20 0,68)
(0,0014 0,0035)
1,6
0,0009
2a
4
6
(0,66 1,9)
(0,0005 0,0019)
2,2
0,0013
2b
4
11
(1,4 3,2)
(0,0011 0,0019)
2,3
0,0007
3a
2
14
(0,71 3,8)
(0,0005 0,0017)
0,41
0,0005
4a
6
8
(0,31 0,55)
(0,0003 0,0013)
0,0012
4b
ND
ND
3
(0,0005 0,0018)
0,17
0,0014
4d
3
7
(0,13 0,25)
(0,0010 0,0018)
5a
1
0,12
1
0,0011
0,0007
6a
ND
ND
3
(0,0006 0,0010)
6e
ND
ND
1
0,0008
6p
ND
ND
1
0,0005
ND = Non disponible
Résistance
En culture cellulaire
Le phénotype des protéines NS3 ou NS5A porteuses de substitutions d'acides aminés sélectionnées en
culture cellulaire ou importantes pour la classe d'inhibiteurs a été caractérisé dans des réplicons.
Les substitutions importantes pour la classe des inhibiteurs de la protéase du VHC en position 36, 43,
54, 55, 56, 155, 166 ou 170 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur l'activité du glécaprévir.
Les substitutions d'acides aminés en position 168 dans la protéine NS3 n'ont pas eu d'impact sur le
génotype 2, tandis que certaines substitutions en position 168 ont réduit la sensibilité au glécaprévir
d'un facteur pouvant aller jusqu'à 55 (génotypes 1, 3, 4) voire > 100 (génotype 6). Certaines
substitutions en position 156 ont réduit la sensibilité au glécaprévir (génotypes 1 à 4) d'un
facteur > 100. Les substitutions d'acides aminés en position 80 n'ont pas réduit la sensibilité au
glécaprévir sauf la substitution Q80R dans le génotype 3a, qui a réduit la sensibilité au glécaprévir
d'un facteur de 21.
Les substitutions uniques importantes pour la classe des inhibiteurs de la NS5A en position 24, 28, 30,
31, 58, 92 ou 93 dans la protéine NS5A dans les génotypes 1 à 6 n'ont pas eu d'impact sur l'activité
du pibrentasvir. Spécifiquement dans le génotype 3a, les substitutions A30K ou Y93H n'ont pas eu
d'impact sur l'activité du pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions dans les génotypes 1a
et 3a (y compris A30K+Y93H dans le génotype 3a) ont entraîné des réductions de la sensibilité au
pibrentasvir. Dans les réplicons de génotype 3b, la présence des polymorphismes naturels K30 et M31
dans la NS5A a réduit la sensibilité au pibrentasvir d'un facteur 24 comparé à l'activité du pibrentasvir
sur les réplicons de génotype 3a.
Études chez les patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron
(pegIFN), ribavirine (RBV) et/ou sofosbuvir avec ou sans cirrhose
Dans les études cliniques d'enregistrement de phase 2 et 3, vingt-deux des quelque 2 300 patients
adultes traités par Maviret pendant 8, 12 ou 16 semaines ont présenté un échec virologique (2 infectés
par le VHC de génotype 1, 2 par le génotype 2, 18 par le génotype 3).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec virologique, l'un était
porteur de substitutions apparues sous traitement de type A156V dans la NS3 et Q30R/L31M/H58D
dans la NS5A, et l'autre de substitutions Q30R/H58D dans la NS5A (tandis que Y93N était présente à
l'inclusion et après traitement).
Parmi les 2 patients infectés par le VHC de génotype 2, aucune substitution apparue sous traitement
n'a été observée dans la NS3 ou la NS5A (le polymorphisme M31 dans la NS5A était présent à
l'inclusion et après traitement chez les 2 patients).
Parmi les 18 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités par Maviret pendant 8, 12 ou
16 semaines et ayant présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type
Y56H/N, Q80K/R, A156G, ou Q168L/R ont été observées dans la NS3 chez 11 patients. A166S ou
Q168R étaient présentes à l'inclusion et après traitement chez 5 patients. Des substitutions apparues
sous traitement de type M28G, A30G/K, L31F, P58T, ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez
16 patients, et A30K (n = 9) ou Y93H (n = 5) étaient présentes chez 13 patients à l'inclusion et après
traitement.
Études chez les patients adultes avec ou sans cirrhose compensée préalablement traités par
inhibiteurs de la protéase NS3/4A et/ou de la NS5A
Dix patients sur les 113 traités par Maviret dans l'étude MAGELLAN-1 pendant 12 ou 16 semaines
ont présenté un échec virologique. Parmi les 10 patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant
présenté un échec virologique, des substitutions apparues sous traitement de type V36A/M, R155K/T,
A156G/T/V ou D168A/T dans la NS3 ont été observées chez 7 patients. Cinq sur ces 10 patients
présentaient des combinaisons de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E dans la NS3 à l'inclusion et
après traitement. L'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1 ayant présenté un échec
virologique avaient une ou plusieurs substitutions de type L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M,
délétion P32, H58C/D ou Y93H dans la NS5A à l'inclusion, et d'autres substitutions apparues sous
traitement de type M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H ont été observées dans la NS5A chez 7
d'entre eux au moment de l'échec virologique.
Treize des 177 patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 (tous les échecs
virologiques présentaient une infection de génotype GT1a) qui étaient préalablement traités par un
inhibiteur de la NS5A + sofosbuvir, traités avec Maviret dans l'étude B16-439 pendant 12 semaines
(9 sur 13) ou 16 semaines (4 sur 13), ont présenté un échec virologique. Parmi les 13 échecs
virologiques, des substitutions apparues sous traitement ont été observées dans la NS3 chez 4 patients
au moment de l'échec virologique : A156V (n = 2) ou R155W + A156G (n = 2) ; 3 patients sur 4
présentaient aussi une substitution Q80K à l'inclusion et au moment de l'échec virologique. Douze des
13 échecs virologiques présentaient un ou plusieurs polymorphismes dans la NS5A détectés au niveau
de positions d'acides aminés de référence (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ou
Y93H/N) à l'inclusion et 10 ont développé des substitutions additionnelles dans la NS5A (M28A/S/T
(n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), dél. P32 (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)) au moment de
l'échec du traitement.
Effet des polymorphismes d'acides aminés du VHC présents à l'inclusion sur la réponse au traitement
Une analyse poolée de patients adultes naïfs de traitement ou préalablement traités par peg-interféron,
ribavirine et/ou sofosbuvir ayant reçu Maviret lors d'études cliniques de phase 2 et 3 a été menée afin
Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 : Les polymorphismes présents à l'inclusion dans les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6
n'ont pas eu d'impact sur le résultat du traitement.
Génotype 3 : Chez les patients ayant reçu le traitement à la dose recommandée (n = 313), les
polymorphismes de la NS5A (Y93H inclus) ou de la NS3 présents à l'inclusion n'ont pas eu d'impact
pertinent sur le résultat du traitement. Tous les patients (15/15) porteurs d'Y93H et 77 % (17/22) des
porteurs d'A30K dans la NS5A à l'inclusion ont obtenu une RVS12. La prévalence globale d'A30K et
d'Y93H à l'inclusion était de 7,0 % et de 4,8 %, respectivement. La capacité à évaluer l'impact des
polymorphismes de la NS5A à l'inclusion était limitée chez les patients naïfs de traitement atteints de
cirrhose et chez les patients préalablement traités en raison de la faible prévalence d'A30K (3,0 %,
4/132) ou d'Y93H (3,8 %, 5/132).
Résistance croisée
Les données in vitro indiquent que la majorité des substitutions d'acides aminés associées à la
résistance dans la NS5A en position 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93, qui confèrent une résistance à
l'ombitasvir, au daclatasvir, au lédipasvir, à l'elbasvir ou au velpatasvir n'ont pas affecté la sensibilité
au pibrentasvir. Certaines combinaisons de substitutions de la NS5A à ces positions ont montré des
réductions de la sensibilité au pibrentasvir. Le glécaprévir a été pleinement actif en présence de
substitutions associées à la résistance dans la NS5A, tandis que le pibrentasvir a été pleinement actif
en présence de substitutions associées à la résistance dans la NS3. Le glécaprévir et le pibrentasvir ont
tous deux été pleinement actifs en présence de substitutions associées à la résistance aux inhibiteurs
nucléosidiques et non nucléosidiques de NS5B.
Efficacité et sécurité cliniques
Le Tableau 8 résume les études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC
de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Tableau 8 : Études cliniques menées avec Maviret chez des patients infectés par le VHC de
génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6
Génotype (G)
Étude clinique
Résumé du plan de l'étude
Patients NT ou PRS-PT sans cirrhose
G1
ENDURANCE-1a
Maviret pendant 8 semaines (n = 351) ou 12 semaines (n = 352)
SURVEYOR-1
Maviret pendant 8 semaines (n = 34)
G2
ENDURANCE-2
Maviret (n = 202) ou placebo (n = 100) pendant 12 semaines
SURVEYOR-2b
Maviret pendant 8 semaines (n = 199) ou 12 semaines (n = 25)
G3
Maviret pendant 8 semaines (n = 157) ou 12 semaines (n = 233)
ENDURANCE-3
Sofosbuvir + daclatasvir pendant 12 semaines (n = 115)
Maviret pendant 8 semaines (NT uniquement, n = 29) ou
SURVEYOR-2
12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (PT uniquement, n = 22)
G4, 5, 6
ENDURANCE-4
Maviret pendant 12 semaines (n = 121)
ENDURANCE-5,6
Maviret pendant 8 semaines (n = 75)
SURVEYOR-1
Maviret pendant 12 semaines (n = 32)
Maviret pendant 8 semaines (n = 58)
Maviret pendant 8 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 356) ou
G1-6
VOYAGE-1f
16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 6)
Patients NT ou PRS-PT avec cirrhose
G1, 2, 4, 5, 6
EXPEDITION-1
Maviret pendant 12 semaines (n = 146)
G3
Maviret pendant 12 semaines (NT uniquement, n = 64), ou
SURVEYOR-2d
16 semaines (PT uniquement, n = 51)
G5, 6
ENDURANCE-5,6
Maviret pendant 12 semaines (n = 9)
G1-6
Maviret pendant 12 semaines (G1, 2, 4, 5 et 6 et G3 NT) (n = 157)
VOYAGE-2f
ou 16 semaines (G3 PT uniquement) (n = 3)
G1-6
EXPEDITION-8
Maviret pendant 8 semaines (n = 343) (NT uniquement)
Patients atteints de MRC de stade 3b, 4 ou 5 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-4
Maviret pendant 12 semaines (n = 104)
Maviret pendant 8 semaines (n = 84) ou 12 semaines (n = 13) ou
G1-6
EXPEDITION-5
16 semaines (n = 4)
Patients PT par inhibiteur de la NS5A et/ou IP avec ou sans cirrhose
G1, 4
MAGELLAN-1e
Maviret pendant 12 semaines (n = 66) ou 16 semaines (n = 47)
G1
Maviret pendant 12 semaines (n = 78) ou 16 semaines (n = 78) ou
B16-439
Maviret + RBV pendant 12 semaines (n = 21)g
Patients co-infectés VHC/VIH-1 avec ou sans cirrhose
G1-6
EXPEDITION-2
Maviret pendant 8 semaines (n = 137) ou 12 semaines (n = 16)
Patients transplantés hépatiques ou rénaux
G1-6
MAGELLAN-2
Maviret pendant 12 semaines (n = 100)
Patients adolescents (12 ans à moins de 18 ans)
G1-6
DORA (Partie 1)a
Maviret pendant 8 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 3)
Enfants (3 ans à moins de 12 ans)
G1-6
DORA (Partie 2)a
Maviret pendant 8 (n = 78), 12 (n = 1) ou 16 semaines (n = 1)
NT = naïfs de traitement ; PRS-PT = préalablement traités (incluant par peg-IFN (ou IFN) et/ou RBV
et/ou sofosbuvir) ; IP = inhibiteur de protéase ; MRC = maladie rénale chronique.
a. ENDURANCE-1 a inclus 33 patients co-infectés par le VIH-1. DORA a inclus 3 patients co-
infectés
par le VIH-1.
b. G2 inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 Maviret pendant 8 semaines (n = 54) ou 12 semaines
(n =25) ; G2 inclus dans SURVEYOR-2 Partie 4 Maviret pendant 8 semaines (n = 145).
c. G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Parties 1 et 2 Maviret pendant 8 semaines (n = 29) ou
12 semaines (n = 54) ; G3 sans cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 Maviret pendant
12 semaines (n = 22) ou 16 semaines (n = 22).
d. G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 2 Maviret pendant 12 semaines (n = 24) ou
16 semaines (n = 4) ; G3 avec cirrhose inclus dans SURVEYOR-2 Partie 3 Maviret pendant
12 semaines (n = 40) ou 16 semaines (n = 47).
e. G1 et G4 inclus dans MAGELLAN-1 Partie 1 Maviret pendant 12 semaines (n = 22) ; G1 et G4
inclus dans MAGELLAN-1 Partie 2 Maviret pendant 12 semaines (n = 44) ou 16 semaines (n = 47).
f. VOYAGE-1 et VOYAGE-2 étaient des études asiatiques.
g. Maviret n'est pas recommandé pour le retraitement des patients préalablement traités par un
inhibiteur de la protéase NS3/4A et/ou par un inhibiteur de la NS5A (voir rubrique 4.4).
Les taux sériques d'ARN du VHC étaient mesurés au cours des études cliniques par le test Roche
COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (version 2.0) avec une limite inférieure de quantification (LIQ)
de 15 UI/mL (sauf pour SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2, où le test utilisé était le test Roche COBAS
TaqMan d'amplification en chaîne par polymérase en temps réel après transcription inverse (RT-
PCR), version 2.0, avec une LIQ de 25 UI/mL). La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par
un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère
principal de jugement dans toutes les études pour déterminer le niveau de guérison de l'infection au
VHC.
Tableau 9 : RVS12 chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs
de traitement ou préalablement traitésa par peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir ayant
reçu le traitement à la durée recommandée (données poolées des études ENDURANCE-1b,
SURVEYOR-1, -2, et EXPEDITION-1, 2b, -4 et 8)
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 4
Génotype 5
Génotype 6
RVS12 chez les patients sans cirrhose
8 semaines
99,2 %
98,1 %
95,2 %
100 %
92,3 %
(470/474)
(202/206)
(59/62)
(2/2)
(12/13)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,2 %
0 %
0 %
0 %
0 %
traitement
(1/474)
(0/206)
(0/62)
(0/2)
(0/13)
Rechutec
0 %
1,0 %
0 %
0 %
0 %
(0/471)
(2/204)
(0/61)
(0/2)
(0/13)
Autred
0,6 %
1,0 %
4,8 %
0 %
7,7 %
(3/474)
(2/206)
(3/62)
(0/2)
(1/13)
RVS12 chez les patients avec cirrhose
8 semaines
97,8 %
100 %
100 %
100 %
100 %
(226/231)
(26/26)
(13/13)
(1/1)
(9/9)
12 semaines
96,8 %
90,0 %
100 %
100 %
(30/31)
(9/10)
(8/8)
---
(1/1)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0 %
0 %
0 %
0 %
0 %
traitement
(0/262)
(0/36)
(0/21)
(0/1)
(0/10)
Rechutec
0,4 %
0 %
0 %
0 %
0 %
(1/256)
(0/35)
(0/20)
(0/1)
(0/10)
Autred
1,9 % (5/262)
2,8 %
0 %
0 %
0 %
(1/36)
(0/21)
(0/1)
(0/10)
EV = échec virologique
a. Le pourcentage de patients préalablement traités par PRS est de 26 %, 14 %, 24 %, 0 % et 13 %
pour le génotype 1, 2, 4, 5 et 6, respectivement. Aucun des patients infectés par un VHC G5 n'était
PT-PRS, et 3 patients infectés par un VHC G6 étaient PT-PRS.
b. Inclut, au total, 154 patients co-infectés par le VIH-1 ayant reçu le traitement à la durée
recommandée dans le cadre des études ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2.
c. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC LIQ après la réponse en fin de traitement
parmi les patients ayant terminé le traitement.
d. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 présentant une maladie
rénale terminale recrutés dans l'étude EXPEDITION-4, 97,8 % (91/93) ont obtenu une RVS12 sans
échec virologique.
Le taux global de RVS12 était de 97,6 % (82/84). Le taux de RVS12 était de 95,7 % (22/23) pour les
patients infectés par le VHC de génotype 5 et de 98,4 % (60/61) pour les patients infectés par le VHC
de génotype 6. Un patient NT infecté par le VHC de génotype 5 sans cirrhose a présenté une rechute,
et un patient NT infecté par le VHC de génotype 6 avec une cirrhose compensée a présenté un échec
virologique sous traitement.
Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 avec une cirrhose qui ont reçu Maviret
pendant 8 semaines
La sécurité et l'efficacité de Maviret pendant 8 semaines chez les patients adultes présentant une
hépatite C chronique de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement avec une cirrhose compensée ont
été évaluées dans une étude à bras unique, menée en ouvert (EXPEDITION-8).
Sur les 280 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 34 à 88) ; 81,8 % avaient un VHC
de génotype 1, 10 % avaient un VHC de génotype 2, 4,6 % avaient un VHC de génotype 4, 0,4 %
avaient un VHC de génotype 5, 3,2 % avaient un VHC de génotype 6 ; 60 % étaient des hommes,
9,6 % étaient noirs.
Le taux global de RVS12 était de 98,2 % (275/280). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Patients infectés par le VHC de génotype 3
L'efficacité de Maviret chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 3, naïfs de
traitement ou préalablement traités par des associations de peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir,
a été démontrée dans le cadre des études cliniques ENDURANCE-3 (patients adultes naïfs de
traitement sans cirrhose), EXPEDITION-8 (patients adultes naïfs de traitement avec cirrhose) et
SURVEYOR-2 Partie 3 (patients adultes avec ou sans cirrhose et/ou préalablement traités).
L'étude ENDURANCE-3 était une étude ouverte partiellement randomisée, avec contrôle actif portant
sur des patients naïfs de traitement et infectés par un VHC de génotype 3. Les patients étaient
randomisés (2:1) pour recevoir soit Maviret pendant 12 semaines, soit l'association sofosbuvir et
daclatasvir pendant 12 semaines ; l'étude a par la suite inclus un troisième bras (non randomisé) de
traitement par Maviret pendant 8 semaines. L'étude EXPEDITION-8 était une étude à bras unique,
menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement, avec cirrhose compensée et infectés par un
VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, qui ont reçu Maviret pendant 8 semaines. L'étude SURVEYOR-2
Partie 3 était une étude menée en ouvert ayant évalué l'efficacité de Maviret pendant 16 semaines chez
des patients préalablement traités sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et infectés par un VHC de
génotype 3. Parmi les patients préalablement traités, 46 % (42/91) étaient en échec thérapeutique après
un traitement antérieur à base de sofosbuvir.
RVS
Maviret 8 semaines
Maviret 12 semaines
SOF+DCV pendant
N = 157
N = 233
12 semaines
N = 115
94,9 % (149/157)
95,3 % (222/233)
96,5 % (111/115)
Différence entre les traitements -1,2 % ;
Intervalle de confiance à 95 % (-5,6 % à 3,1 %)
Différence entre les traitements -0,4 % ;
Intervalle de confiance à 97,5 % (-5,4 % à
4,6 %)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous
0,6 % (1/157)
0,4 % (1/233)
0 % (0/115)
traitement
Rechutea
3,3 % (5/150)
1,4 % (3/222)
0,9 % (1/114)
Autreb
1,3 % (2/157)
3,0 % (7/233)
2,6 % (3/115)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC LIQ après la réponse en fin de traitement parmi les
patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou sortis de
l'étude.
Dans une étude poolée de patients adultes naïfs de traitement sans cirrhose (incluant des données de
phase 2 et 3) ou la RVS12 a été évaluée selon la présence de A30K à l'inclusion, un taux numérique
de RVS12 plus bas a été obtenu chez les patients avec A30K traités pendant 8 semaines par rapport à
ceux traités pendant 12 semaines [78 % (14/18) vs 93 % (13/14)].
Tableau 11 : RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans cirrhose
(SURVEYOR-2 Partie 3 et EXPEDITION-8)
Naïfs de traitement
Naïfs de traitement
Préalablement traités
avec cirrhose
avec cirrhose
avec ou sans cirrhose
Maviret
Maviret
Maviret
8 semaines
12 semaines
16 semaines
(N = 63)
(N = 40)
(N = 69)
RVS
95,2 % (60/63)
97,5 % (39/40)
95,7 % (66/69)
Résultat pour les patients sans RVS12
EV sous traitement
0 % (0/63)
0 % (0/40)
1,4 % (1/69)
Rechutea
1,6 % (1/62)
0 % (0/39)
2,9 % (2/68)
Autreb
3,2 % (2/63)
2,5 % (1/40)
0 % (0/69)
RVS en fonction du statut cirrhotique
Sans cirrhose
NA
NA
95,5 % (21/22)
Avec cirrhose
95,2 % (60/63)
97,5 % (39/40)
95,7 % (45/47)
a. La rechute est définie comme un taux d'ARN du VHC LIQ après la réponse en fin de
traitement parmi les patients ayant terminé le traitement.
b. Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, perdus de vue ou
sortis de l'étude.
Sur l'ensemble des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une maladie rénale
terminale recrutés dans EXPEDITION-4, 100 % (11/11) ont obtenu une RVS12.
Patients infectés par un VHC de génotype 3b
Le génotype 3b est un sous-type retrouvé chez un relativement faible nombre de patients infectés par
le VHC en Chine et dans quelques pays en Asie du Sud et du Sud-Est, mais rarement en dehors de ces
régions. Les études VOYAGE-1 et VOYAGE-2 ont été conduites en Chine, à Singapour et en Corée
du Sud chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose (VOYAGE-1)
ou avec une cirrhose compensée (VOYAGE-2), naïfs de traitement (NT) ou ayant préalablement été
traités par des combinaisons d'interféron, de peg interféron, de ribavirine et/ou de sofosbuvir (PT-
Parmi les patients infectés par un VHC de génotype 3b sans cirrhose, on a observé un taux de RVS12
de 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) pour les patients NT et 50 % (2/4) pour les patients PT-PRS]
numériquement plus bas comparé aux patients infectés par un VHC de génotype 3a sans cirrhose
(92,9 % (13/14)). Trois patients infectés par un VHC de génotype 3b NT ont présenté une rechute et
deux patients infectés par un VHC de génotype 3b PT-PRS ont présenté un échec virologique pendant
le traitement. Parmi les patients avec une cirrhose compensée, le taux global de RVS12 pour les
patients infectés par un VHC de génotype 3b était de 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) pour les patients NT
et 100 % (1/1) pour les patients PT-PRS] et de 100 % (6/6) pour les patients infectés par un VHC de
génotype 3a. Un patient infecté par un VHC de génotype 3b NT a présenté une rechute.
Taux de RVS12 globale provenant d'études cliniques chez des patients adultes naïfs de traitement ou
préalablement traités avec ou sans cirrhose
Chez les patients naïfs de traitement (NT) ou ceux préalablement traités par des associations
d'interféron, peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir (PT-PRS) ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,5 % (1 395/1 431) ont obtenu une RVS12 globale, tandis que 0,2 % (3/1 431) ont
présenté un échec virologique sous traitement et 0,9 % (12/1 407) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT ou PT-PRS avec cirrhose compensée ayant reçu le traitement à la durée
recommandée, 97,1 % (431/444) ont obtenu une RVS12 (parmi lesquels 97,7 % [335/343] de patients
NT ont obtenu une RVS12), tandis que 0,2 % (1/444) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 0,9 % (4/434) une rechute après le traitement.
Chez les patients NT sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée de 8 semaines,
97,5 % (749/768) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,1 % (1/768) ont présenté un échec virologique
sous traitement et 0,7 % (5/755) une rechute après le traitement.
Chez les patients PT-PRS sans cirrhose ayant reçu le traitement à la durée recommandée, 98,2 %
(215/219) ont obtenu une RVS12, tandis que 0,5 % (1/219) ont présenté un échec virologique sous
traitement et 1,4 % (3/218) une rechute après le traitement.
La présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a eu aucun impact sur l'efficacité. Le taux de RVS12
chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 NT ou PT-PRS traités pendant 8 ou 12 semaines (sans
cirrhose et avec cirrhose compensée, respectivement) a été de 98,2 % (165/168) pour les études
ENDURANCE-1 et EXPEDITION-2. Un sujet a présenté un échec virologique sous traitement
(0,6 %, 1/168) et aucun sujet n'a rechuté (0 %, 0/166).
Étude clinique chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux
MAGELLAN-2 était une étude simple bras, en ouvert, portant sur 100 patients adultes transplantés
rénaux ou hépatiques infectés par un VHC de génotype 1-6 sans cirrhose ayant reçu Maviret pendant
12 semaines. L'étude a inclus des patients qui étaient naïfs de traitement contre le VHC ou qui ont été
antérieurement traités par des associations (peg) interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir, à l'exception
des sujets infectés par un génotype 3 qui étaient tous naïfs de traitement.
Sur les 100 patients traités, l'âge médian était de 60 ans (intervalle : 39 à 78) ; 57 % étaient infectés
par le génotype 1 du VHC, 13 % le génotype 2, 24 % le génotype 3, 4 % le génotype 4, 2 % le
génotype 6 ; 75 % étaient des hommes ; 8 % étaient noirs ; 66 % étaient naïfs de traitement contre le
VHC ; aucun n'avait de cirrhose et 80 % avaient un état de fibrose initial de stade F0 ou F1 ; 80 % des
patients étaient transplantés hépatiques et 20 % étaient transplantés rénaux. Les immunosuppresseurs
autorisés en co-administration étaient la ciclosporine 100 mg/jour, le tacrolimus, le sirolimus,
l'évérolimus, l'azathioprine, l'acide mycophénolique, la prednisone et la prednisolone.
Étude clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale
EXPEDITION-5 était une étude menée en ouvert portant sur 101 patients adultes infectés par un VHC
de génotype 1-6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et atteint d'une maladie rénale chronique de
stade 3b, 4 ou 5. Les patients étaient soit naïfs de traitement soit préalablement traités par des
associations peg-interféron, ribavirine et/ou sofosbuvir et ont reçu Maviret pendant 8, 12, ou
16 semaines selon la durée de traitement approuvée.
Parmi les 101 patients traités, l'âge médian était de 58 ans (intervalle : 32-87) ; 53 % étaient infectés
par un VHC de génotype 1 ; 27 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 15 % étaient infectés
par un VHC de génotype 3 ; 4 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 59 % étaient des
hommes ; 73 % étaient blancs ; 80 % étaient naïfs de traitement VHC ; 13 % étaient cirrhotiques et
65 % avaient une fibrose de stade F0 ou F1 à l'inclusion ; 7 % avaient une maladie rénale chronique
de stade 3b ; 17 % avaient une maladie rénale chronique de stade 4 et 76 % avaient une maladie rénale
chronique de stade 5 (tous sous dialyse) ; 84 patients ont été traités pendant 8 semaines, 13 patients ont
été traités pendant 12 semaines et 4 patients ont été traités pendant 16 semaines.
Le taux global de RVS12 était de 97 % (98/101). Il n'y a eu aucun échec virologique.
Durabilité de la réponse virologique soutenue
Dans une étude de suivi à long terme (M13-576), 99,5 % (374/376) des sujets adultes ayant obtenu
une RVS12 dans les précédentes études cliniques sur Maviret ont conservé cette RVS jusqu'à leur
dernière visite de suivi (durée médiane du suivi : 35,5 mois) : 100 %, 99,6 % et 95,8 % des sujets
ayant été traités par Maviret pendant 8, 12 et 16 semaines, respectivement. Parmi les 2 sujets n'ayant
pas conservé une RVS, l'un a présenté une rechute tardive 390 jours après la fin du traitement par
Maviret, tandis que l'autre a présenté une réinfection par un VHC de génotype différent.
Patients âgés
Les études cliniques sur Maviret ont inclus 328 patients âgés de 65 ans et plus (13,8 % du nombre total
de patients). Les taux de réponse observés chez les patients 65 ans sont similaires à ceux des patients
< 65 ans, dans tous les groupes de traitement.
Population pédiatrique
L'efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques de Maviret chez des enfants âgés de 3 ans
à moins de 18 ans a été démontré dans une étude, l'étude DORA, menée en ouvert et composée de
deux parties, la Partie 1 et la Partie 2.
L'étude DORA Partie 1 a évalué la sécurité et l'efficacité de Maviret 300 mg/120 mg (trois comprimés
pelliculés de 100 mg/40 mg) pendant 8 ou 16 semaines chez 47 adolescents âgés de 12 ans à moins de
18 ans. L'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 17) ; 79 % étaient infectés par un VHC de
génotype 1 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 2 ; 9 % étaient infectés par un VHC de
génotype 3 ; 6 % étaient infectés par un VHC de génotype 4 ; 55 % étaient des femmes ; 11 % étaient
noirs ; 77 % étaient naïfs de traitement VHC ; 23 % avaient préalablement été traités par interféron ;
4 % étaient co-infectés par le VIH ; aucun n'avait de cirrhose ; le poids moyen était de 59 kg
(intervalle : 32 à 109 kg).
Dans l'étude DORA Partie 1, le taux de RVS12 global était de 100 % (47/47). Aucun patient n'a
présenté d'échec virologique.
L'étude DORA Partie 2 a évalué la sécurité et l'efficacité de Maviret granulés en fonction du poids
corporel pendant 8, 12 ou 16 semaines chez 80 enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans. 18 patients
ont reçu une dose inférieure à la dose recommandée et 62 patients ont reçu la dose finale
Dans l'étude DORA Partie 2, le taux de RVS12 global était de 98,4 % (61/62) pour les patients ayant
reçu la dose finale recommandée. Aucun patient ayant reçu la dose finale recommandée n'a présenté
d'échec virologique. Un enfant âgé de 9 ans infecté par un VHC de génotype 3b qui avait reçu la dose
inférieure initiale a présenté un échec virologique. L'enfant était porteur des substitutions K30R et
V31M à l'inclusion et, lors de la rechute, était porteur de la substitution apparue sous traitement Y93H
dans la NS5A ; aucune substitution à l'inclusion ou apparue sous traitement n'a été détectée dans la
NS3.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret sont présentées dans le Tableau 12.
Tableau 12 : Propriétés pharmacocinétiques des composants de Maviret chez des sujets sains
Glécaprévir
Pibrentasvir
Absorption
Tmax (h)a des comprimés
5,0
5,0
Tmax (h)a des granulés
3,0-4,0
3,0-5,0
Effet de l'alimentation (par rapport au
83-163 %
40-53 %
jeûne)b sur les comprimés pour les
adultes
Effet de l'alimentation (par rapport au
131-168 %
56-115 %
jeûne)b sur les granulés
Distribution
% de liaison aux protéines plasmatiques
97,5
> 99,9
humaines
Rapport sang/plasma
0,57
0,62
Biotransformation
Biotransformation
secondaire
aucun
Élimination
Principale voie d'élimination
Excrétion biliaire
Excrétion biliaire
t1/2 (h) à l'état d'équilibre
6-9
23-29
% de la dose excrété dans les urinesc
0,7
0
% de la dose excrété dans les fècesc
92,1d
96,6
Transport
Substrat de transporteur
P-gp, BCRP et
P-gp et BCRP non
OATP1B1/3
exclue
a. Tmax médian suite à l'administration de doses uniques de glécaprévir et de pibrentasvir chez des
sujets sains.
b. Exposition systémique moyenne avec des repas à teneur lipidique modérée ou élevée.
c. Administration d'une dose unique de [14C]glécaprévir ou de [14C]pibrentasvir dans des études
d'équilibre de masse.
d. Les métabolites oxydatifs ou leurs sous-produits représentaient 26 % de la dose radioactive. Aucun
métabolite du glécaprévir n'a été observé dans le plasma.
Chez les patients atteints d'hépatite C chronique non cirrhotiques, après 3 jours de traitement en
monothérapie soit par le glécaprévir 300 mg par jour (N = 6) soit par le pibrentasvir 120 mg par jour
(N = 8) seuls, la moyenne géométrique des valeurs d'ASC24 était de 13 600 ng·h/mL pour le
glécaprévir et de 459 ng·h/mL pour le pibrentasvir. L'estimation des paramètres pharmacocinétiques à
Linéarité/non-linéarité
L'ASC du glécaprévir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose (une
dose de 1 200 mg une fois par jour a entraîné une exposition 516 fois supérieure à celle obtenue avec
la dose de 200 mg une fois par jour), ce qui pourrait être lié à la saturation des transporteurs d'influx et
d'efflux.
L'ASC du pibrentasvir a augmenté de façon plus importante que proportionnellement à la dose jusqu'à
120 mg (augmentation de l'exposition de plus de 10 fois à 120 mg une fois par jour par rapport à
30 mg une fois par jour), mais présentait une pharmacocinétique linéaire aux doses 120 mg.
L'augmentation non linéaire de l'exposition à une dose < 120 mg pourrait être liée à la saturation des
transporteurs d'efflux.
La biodisponibilité du pibrentasvir lorsqu'il était administré concomitamment au glécaprévir est 3 fois
supérieure à celle du pibrentasvir seul. Le glécaprévir est affecté à moindre mesure par
l'administration concomitante de pibrentasvir.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Race/origine ethnique
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise en fonction de la race ou de l'origine
ethnique.
Sexe
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise en fonction du sexe.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Maviret n'est requise chez les patients âgés. L'analyse
pharmacocinétique de population effectuée chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la
tranche d'âge analysée (12 à 88 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition
au glécaprévir ou au pibrentasvir.
Population pédiatrique
Aux doses recommandées en fonction du poids corporel du patient, les expositions au glécaprévir et au
pibrentasvir chez les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans se situaient dans l'intervalle d'exposition
efficace chez les adultes dans les études de phase 2/3. Maviret est disponible sous forme de comprimé
pour les enfants âgés de 12 ans à moins de 18 ans ou pesant plus de 45 kg. Les granulés n'ont pas été
étudiés chez les enfants âgés de plus de 12 ans. Les comprimés et les granulés ne sont pas
interchangeables. Les propriétés pharmacocinétiques du glécaprévir et du pibrentasvir n'ont pas été
établies chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
Insuffisance rénale
L'ASC du glécaprévir et du pibrentasvir était augmentée de 56 % chez les patients non infectés par
le VHC présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale non dialysés par
rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale normale. L'ASC du glécaprévir et du
pibrentasvir était similaire avec et sans dialyse ( 18 % de différence) chez les patients non infectés
par le VHC dépendants de la dialyse. Dans l'analyse pharmacocinétique de population regroupant des
Dans l'ensemble, les variations de l'exposition de Maviret chez les patients infectés par le VHC
présentant une insuffisance rénale qu'ils soient dialysés ou non n'étaient pas cliniquement
significatives.
Insuffisance hépatique
À la dose clinique, par rapport aux patients non infectés par le VHC présentant une fonction hépatique
normale, l'ASC du glécaprévir était augmentée de 33 % chez les patients Child-Pugh A, augmentée de
100 % chez les patients Child-Pugh B, et multipliée par 11 chez les patients Child-Pugh C. L'ASC du
pibrentasvir était similaire chez les patients Child-Pugh A, augmentée de 26 % chez les patients Child-
Pugh B, et augmentée de 114 % chez les patients Child-Pugh C. Des augmentations plus importantes
peuvent être attendues si l'on prend en compte la concentration de produit non lié.
L'analyse pharmacocinétique de population a démontré que, suite à l'administration de Maviret chez
des patients infectés par le VHC présentant une cirrhose compensée, l'exposition du glécaprévir était
multipliée par 2 environ alors que l'exposition au pibrentasvir était similaire à celle observée chez les
patients infectés par le VHC non cirrhotiques. Le mécanisme des différences d'exposition au
glécaprévir chez les patients atteints d'hépatite C chronique entre les patients cirrhotiques et les
patients non cirrhotiques n'est pas connu.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le glécaprévir et le pibrentasvir n'ont pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in
vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique
sur lymphocytes humains du sang périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez le rongeur.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée avec le glécaprévir et le pibrentasvir.
Aucun effet sur l'accouplement, la fertilité féminine ou masculine, ou le développement embryonnaire
précoce n'a été observé chez les rongeurs jusqu'à la dose maximale testée. Les expositions
systémiques (ASC) au glécaprévir et au pibrentasvir étaient environ 63 et 102 fois supérieures,
respectivement, par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.
Lors des études de reproduction chez l'animal, aucun effet délétère sur le développement n'a été
observé lorsque les composants de Maviret étaient administrés séparément au cours de l'organogénèse
à des niveaux d'exposition jusqu'à 53 fois supérieurs (rats ; glécaprévir) ou 51 et 1,5 fois (souris et
lapins, respectivement ; pibrentasvir) à ceux observés chez l'homme avec la dose de Maviret
recommandée. L'apparition d'une toxicité maternelle (anorexie, poids plus faible et gain de poids
corporel plus faible) avec une toxicité embryofoetale (augmentation des pertes post-implantation et du
nombre de résorptions et diminution du poids foetal moyen), a empêché l'évaluation du glécaprévir
chez le lapin aux niveaux d'exposition clinique. Aucun des deux composants n'a eu d'effet sur le
développement péri-/post-natal des rongeurs dans des études au cours desquelles les niveaux
d'exposition systémique (ASC) maternelle au glécaprévir et au pibrentasvir étaient respectivement
environ 47 fois et 74 fois ceux observés chez l'homme à la dose recommandée. Le glécaprévir
inchangé était le principal composant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture
qu'elles allaitaient. Le pibrentasvir était le seul composant observé dans le lait de rates sans effet sur la
progéniture qu'elles allaitaient.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du granulé
Copovidone
Tocofersolan
Monocaprylate de propylèneglycol
Dioxyde de silicium colloïdal
Croscarmellose sodique (dans les granulés de glécaprévir uniquement)
Fumarate de stéaryle sodique
Enrobage du granulé
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane
Macrogol
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les granulés enrobés de Maviret sont disponibles en sachets constitués de film de polyéthylène
téréphthalate (PET) /aluminium/polyéthylène dans des boîtes. Chaque boîte contient 28 sachets.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
8.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/003
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 juillet 2017
Date du dernier renouvellement : 22 mars 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots pour les comprimés pelliculés
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
ALLEMAGNE
ou
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
PAYS-BAS
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots pour les granulés enrobés
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
84 (4 x 21) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 100 mg/40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE INTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
21 comprimés pelliculés.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Prendre les 3 comprimés contenus dans 1 plaquette en une prise par jour avec de la nourriture
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 100 mg/40 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 100 mg/40 mg comprimés
glécaprévir/pibrentasvir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AbbVie (comme le logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque sachet contient 50 mg de glécaprevir et 20 mg de pibrentasvir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du propylène glycol. Consulter la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
granulés enrobés
28 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1213/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
maviret 50 mg/20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
AbbVie (comme le logo)
Maviret 100 mg/40 mg, comprimés pelliculés
glécaprévir/pibrentasvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Maviret
3.
Comment prendre Maviret
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Maviret
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
Maviret est un médicament antiviral utilisé pour traiter les adultes et les enfants (de 3 ans et plus)
atteints d'hépatite C chronique (à long terme). Il s'agit d'une maladie infectieuse qui endommage le
foie, causée par le virus de l'hépatite C. Maviret contient les substances actives glécaprévir et
pibrentasvir.
Maviret empêche le virus de l'hépatite C de se multiplier et d'infecter de nouvelles cellules. Ceci
permet à l'infection d'être éliminée de l'organisme.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Maviret
Ne prenez jamais Maviret :
si vous êtes allergique au glécaprévir, au pibrentasvir ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez des problèmes de foie sévères autres que l'hépatite C.
si vous prenez l'un des médicaments suivants :
atazanavir (pour une infection par le VIH)
atorvastatine ou simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol sanguin)
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (traitements habituellement
utilisé pour l'épilepsie)
dabigatran étexilate (pour prévenir les caillots de sang)
des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (tels que les contraceptifs, y compris
les anneaux vaginaux, les patchs transdermiques et les comprimés)
rifampicine (pour traiter des infections)
millepertuis (Hypericum perforatum), (remède à base de plantes utilisé pour traiter la
dépression légère).
Ne prenez jamais Maviret si l'une des mentions ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-
vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Maviret.
si vous avez des problèmes de foie autres que l'hépatite C ;
si vous êtes infecté ou avez été infecté par le virus de l'hépatite B.
si vous êtes diabétique. Il est possible que vos taux de glucose dans le sang soient plus
étroitement surveillés et/ou que votre traitement contre le diabète soit ajusté après le début du
traitement par Maviret. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre dans
le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme Maviret.
Analyses de sang
Votre médecin demandera des analyses de sang avant, pendant et après votre traitement par Maviret.
Votre médecin pourra ainsi :
décider si vous pouvez prendre Maviret et pendant combien de temps
confirmer que votre traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
votre organisme.
Enfants
Ne donnez jamais ce médicament à des enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg
L'utilisation de Maviret chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n'a pas encore
été étudiée.
Autres médicaments et Maviret
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Maviret si vous prenez l'un des
médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier
la dose de ces médicaments.
Informez votre médecin de la prise des médicaments suivants avant de prendre Maviret
Médicament
Utilisation du médicament
ciclosporine, tacrolimus
immunosuppression (blocage de
l'activité du système immunitaire)
darunavir, éfavirenz, lopinavir, ritonavir
traitement de l'infection par le VIH
digoxine
traitement de problèmes cardiaques
fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, traitement visant à réduire le taux de
rosuvastatine
cholestérol sanguin
warfarine et autres médicaments similaires*
traitement pour prévenir les caillots de
sang
*Votre médecin pourrait augmenter la fréquence de vos analyses sanguines pour vérifier si le
mécanisme de coagulation de votre sang est correct.
Si vous êtes concerné(e) par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Maviret.
Grossesse et contraception
Les effets de Maviret pendant la grossesse ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, pensez être
enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament car l'utilisation de Maviret au cours de la grossesse n'est pas recommandée. Les
contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol ne doivent pas être utilisés en association avec Maviret.
Allaitement
Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin avant de prendre Maviret
. On ne sait pas si les
deux médicaments contenus dans Maviret passent dans le lait maternel.
Maviret contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Maviret contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Maviret
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous dira combien de temps vous devez prendre Maviret.
Maviret comprimés est destiné aux adultes, enfants de 12 ans et plus, ou enfants pesant 45 kg ou plus.
Maviret granulés enrobés est destiné aux enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans et pesant de 12 kg à
moins de 45 kg.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée pour les adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, ou enfants pesant au
moins 45 kg est de trois comprimés de Maviret 100 mg/40 mg en une prise, une fois par jour.
Les trois comprimés contenus dans une plaquette correspondent à la dose quotidienne.
Comment prendre Maviret
Prenez les comprimés avec de la nourriture.
Avalez les comprimés entiers.
Ne pas mâcher, écraser ou casser les comprimés car cela pourrait modifier la quantité de
Maviret dans votre sang.
Si vous êtes malade (vomissements) après la prise de Maviret cela peut avoir une incidence sur la
quantité de Maviret dans votre sang. Ceci pourrait limiter l'action de Maviret.
Si vous vomissez
moins de 3 heures après la prise de Maviret, prenez une autre dose.
Si vous vomissez
plus de 3 heures après la prise de Maviret, ne prenez pas d'autres doses
jusqu'à la prochaine dose prévue.
Si vous avez pris plus de Maviret que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre
médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Prenez la boîte du médicament avec vous afin de
pouvoir montrer au médecin ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Maviret
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament.
Si vous oubliez une dose, essayez de déterminer combien de temps s'est écoulé depuis l'heure où vous
auriez dû prendre Maviret :
Si vous vous apercevez de votre oubli
dans les 18 heures suivant le moment où vous prenez
habituellement Maviret, prenez la dose dès que possible. Prenez ensuite la dose suivante au
moment prévu.
Si vous vous apercevez de votre oubli
plus de 18 heures après le moment où vous prenez
habituellement Maviret, attendez et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de
dose double pour compenser l'oubli d'un comprimé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 patient sur 10
sensation de grande fatigue
maux de tête
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10
sensation de mal au coeur (nausées)
diarrhées
sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
augmentation du résultat d'un test biologique évaluant la fonction du foie (bilirubine)
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100
gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge, de l'abdomen, des bras ou des
jambes
Fréquence inconnue : ne peut être estimée à partir des données disponibles
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Maviret
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Maviret
Les substances actives sont le glécaprévir et le pibrentasvir. Chaque comprimé contient 100 mg de
glécaprévir et 40 mg de pibrentasvir.
Les autres composants sont :
colloïdale anhydre, monocaprylate de propylèneglycol (type II), croscarmellose sodique,
fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage : hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde de titane, macrogol 3350,
oxyde de fer rouge (E172).
Maviret contient du lactose et du sodium. Voir rubrique 2.
Comment se présente Maviret et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Maviret sont de couleur rose, de forme oblongue, avec des faces bombées
(biconvexes), comprimés pelliculés (comprimés) de 18,8 mm x 10,0 mm de dimensions et portent la
mention « NXT » gravée sur une face.
Les comprimés de Maviret sont emballés dans des plaquettes fermées par un film en aluminium,
contenant chacune 3 comprimés. Maviret est disponible en boîte de 84 comprimés en 4 boîtes de
21 comprimés pelliculés chacune.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricant
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
ou
AbbVie Logistics B.V
Zuiderzeelaan 53
8017 JV Zwolle
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tel: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
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Tel: +386 (1)32 08 060
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Tel: +421 2 5050 0777
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Pour écouter ou pour demander une copie cette notice en <Braille>, <gros caractères> ou <
audio>, veuillez contacter le représentant local du titulaire de l'Autorisation de Mise sur le
Marché.
Maviret 50 mg/20 mg granulés enrobés en sachet
glécaprévir/pibrentasvir
Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle
contient des informations importantes pour votre enfant.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur
être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Maviret
3.
Comment prendre Maviret
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Maviret
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions d'utilisation
1.
Qu'est-ce que Maviret et dans quel cas est-il utilisé
Maviret est un médicament antiviral utilisé pour traiter les enfants âgés de 3 ans et plus atteints
d'hépatite C chronique (à long terme). Il s'agit d'une maladie infectieuse qui endommage le foie,
causée par le virus de l'hépatite C. Maviret contient les substances actives glécaprévir et pibrentasvir.
Maviret empêche le virus de l'hépatite C de se multiplier et d'infecter de nouvelles cellules. Ceci
permet à l'infection d'être éliminée de l'organisme.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne Maviret
Ne donnez jamais Maviret :
si votre enfant est allergique au glécaprévir, au pibrentasvir ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si votre enfant a des problèmes de foie sévères autres que l'hépatite C.
si votre enfant prend l'un des médicaments suivants :
atazanavir (pour une infection par le VIH)
atorvastatine ou simvastatine (pour réduire le taux de cholestérol sanguin)
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (traitements habituellement
utilisés pour l'épilepsie)
dabigatran étexilate (pour prévenir les caillots de sang)
des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (tels que les contraceptifs, y compris
les anneaux vaginaux, les patchs transdermiques et les comprimés)
rifampicine (pour traiter des infections)
millepertuis (Hypericum perforatum), (remède à base de plantes utilisé pour traiter la
dépression légère).
Ne donnez jamais Maviret à votre enfant si l'une des mentions ci-dessus le concerne. En cas de doute,
adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de donner Maviret.
si votre enfant a des problèmes de foie autres que l'hépatite C ;
si votre enfant est infecté ou a été infecté par le virus de l'hépatite B ;
si votre enfant est diabétique. Il est possible que les taux de glucose dans le sang de votre enfant
soient plus étroitement surveillés et/ou que son traitement contre le diabète soit ajusté après le
début du traitement par Maviret. Certains patients diabétiques ont présenté de faibles taux de sucre
dans le sang (hypoglycémie) après avoir débuté un traitement par des médicaments comme
Maviret.
Analyses de sang
Le médecin de votre enfant demandera des analyses de sang avant, pendant et après son traitement par
Maviret. Le médecin pourra ainsi :
décider si votre enfant peut prendre Maviret et pendant combien de temps
confirmer que le traitement a été efficace et vérifier l'absence du virus de l'hépatite C dans
l'organisme de votre enfant.
Enfants âgés de moins de 3 ans
Ne donnez jamais ce médicament à des enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg.
L'utilisation de Maviret chez les enfants de moins de 3 ans ou pesant moins de 12 kg n'a pas encore
été étudiée.
Autres médicaments et Maviret
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou
pourrait prendre tout autre médicament.
Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien avant de donner Maviret si votre enfant
prend l'un des médicaments mentionnés dans le tableau ci-dessous. Le médecin pourrait avoir besoin
de modifier la dose de ces médicaments.
Informez le médecin de votre enfant de la prise des médicaments suivants avant de
donner Maviret
Médicament
Utilisation du médicament
ciclosporine, tacrolimus
immunosuppression (blocage de
l'activité du système immunitaire)
darunavir, éfavirenz, lopinavir, ritonavir
traitement de l'infection par le VIH
digoxine
traitement de problèmes cardiaques
fluvastatine, lovastatine, pitavastatine, pravastatine, traitement visant à réduire le taux de
rosuvastatine
cholestérol sanguin
warfarine et autres médicaments similaires*
traitement pour prévenir les caillots de
sang
*Le médecin de votre enfant pourrait augmenter la fréquence des analyses sanguines pour vérifier si le
mécanisme de coagulation du sang de votre enfant est correct.
Si votre enfant est concerné par l'une des mentions ci-dessus (ou si vous avez un doute), parlez-en à
son médecin ou à votre pharmacien avant de donner Maviret.
Maviret contient du propylène glycol
Ce médicament contient 4 mg de propylène glycol dans chaque sachet.
Maviret contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par sachet, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Maviret
Veillez à toujours donner ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre
enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en
cas de doute. Les granulés enrobés de Maviret sont destinés aux enfants âgés de 3 ans à moins de
12 ans et pesant entre 12 kg et moins de 45 kg. Les comprimés de Maviret sont destinés aux adultes,
aux enfants âgés de 12 ans et plus ou aux enfants pesant 45 kg ou plus.
Le médecin de votre enfant vous dira combien de temps votre enfant doit prendre Maviret.
Quelle quantité prendre
La dose recommandée pour les enfants âgés de 3 ans à moins de 12 ans est basée sur le poids corporel
de l'enfant, comme l'indique le tableau ci-dessous.
Poids de l'enfant (kg)
Nombre de sachets une fois par jour
De 12 kg à moins de 20 kg
3 sachets
De 20 kg à moins de 30 kg
4 sachets
De 30 kg à moins de 45 kg
5 sachets
Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, adressez-vous au médecin de votre enfant afin de donner des
comprimés de Maviret.
Comment prendre Maviret
Donnez Maviret une fois par jour juste avant ou après une collation ou un repas.
Mélangez tous les granulés contenus dans le sachet avec une petite quantité de la nourriture
recommandée et avalez. Les granulés ne doivent pas être écrasés ou mâchés (voir les Instructions
d'utilisation pour la nourriture recommandée).
Ne donnez pas les granulés de Maviret par une sonde d'alimentation.
Si votre enfant est malade (vomissements) après la prise de Maviret, cela peut avoir une incidence sur
la quantité de Maviret dans son sang. Ceci pourrait limiter l'action de Maviret.
S'il vomit moins de 3 heures après la prise de Maviret, donnez une autre dose.
S'il vomit plus de 3 heures après la prise de Maviret, ne donnez pas d'autres doses jusqu'à la
prochaine dose prévue.
Si votre enfant a pris plus de Maviret qu'il n'aurait dû
Si votre enfant dépasse accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter
le médecin de votre enfant ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Prenez la boîte du médicament
avec vous afin de pouvoir montrer au médecin ce que votre enfant a pris.
Si vous oubliez de donner Maviret
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament.
Si votre enfant oublie une dose, essayez de déterminer combien de temps s'est écoulé depuis l'heure
où il aurait dû prendre Maviret :
Si vous vous apercevez de l'oubli dans les 18 heures suivant le moment où votre enfant prend
habituellement Maviret, donnez la dose dès que possible. Donnez ensuite la dose suivante au
moment prévu.
Si vous vous apercevez de l'oubli plus de 18 heures après le moment où votre enfant prend
habituellement Maviret, attendez et donnez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne donnez pas
de dose double pour compenser la dose oubliée .
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations au
médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, parlez-en au médecin de votre enfant ou
à votre pharmacien :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 patient sur 10
sensation de grande fatigue
maux de tête
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
sensation de mal au coeur (nausées)
diarrhée
sensation de faiblesse ou de manque d'énergie (asthénie)
augmentation du résultat d'un test biologique évaluant la fonction du foie (bilirubine)
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100
gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge, de l'abdomen, des bras ou des
jambes
Fréquence inconnue : ne peut être estimée à partir des données disponibles
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à
votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Maviret
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le sachet après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Maviret
Les substances actives sont le glécaprévir et le pibrentasvir. Chaque sachet contient 50 mg de
glécaprévir et 20 mg de pibrentasvir.
Les autres composants sont : Copovidone, tocofersolan, propylène glycol monocaprylate,
dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique (dans les granulés de glécaprévir
uniquement), fumarate de stéaryle sodique, hypromellose (E464), lactose monohydraté, dioxyde
de titane, macrogol, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)
Maviret contient du lactose, du propylène glycol et du sodium. Voir rubrique 2.
Comment se présente Maviret et contenu de l'emballage extérieur
Les granulés enrobés de Maviret sont emballés dans des sachets en film de
polyester/aluminium/polyéthylène contenus dans des boîtes. Chaque boîte contient 28 sachets. Chaque
sachet contient des granulés roses et jaunes.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Allemagne
Fabricant
AbbVie S.r.l.
S.R. 148 Pontina km 52 SNC
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AbbVie SA
AbbVie UAB
Tél/Tel: +32 10 477811
Tél: +370 5 205 3023
Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA
.: +359 2 90 30 430
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 10 477811
Ceská republika
Magyarország
AbbVie s.r.o.
AbbVie Kft.
Tel: +420 233 098 111
Tél.: +36 1 455 8600
Danmark
Malta
AbbVie A/S
V.J.Salomone Pharma Limited
Tlf: +45 72 30-20-28
Tél: +356 22983201
Deutschland
Nederland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
AbbVie B.V.
Tél: 00800 222843 33 (gebührenfrei)
Tél: +31 (0)88 322 2843
Tél: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti
Norge
AbbVie AS
Tél: +372 623 1011
Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich
AbbVie ..
AbbVie GmbH
: +30 214 4165 555
Tél: +43 1 20589-0
España
Polska
AbbVie Spain, S.L.U.
AbbVie Polska Sp. z o.o.
Tél: +34 91 384 09 10
Tél.: +48 22 372 78 00
France
Portugal
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AbbVie, Lda.
Tél : +33 (0)1 45 60 13 00
Tél: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
România
AbbVie d.o.o.
AbbVie S.R.L.
Tél: +385 (0)1 5625 501
Tél: +40 21 529 30 35
Irlande
Slovenija
AbbVie Limited
AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o.
Tél: +353 (0)1 4287900
Tél: +386 (1)32 08 060
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AbbVie s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tél: +421 2 5050 0777
Italia
Suomi/Finland
AbbVie S.r.l.
AbbVie Oy
Tél: +39 06 928921
Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Sverige
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd
AbbVie AB
: +357 22 34 74 40
Tél: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
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AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Tel: +371 67605000
Tel: +44 (0)1628 561090
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Pour écouter ou demander une copie de cette notice en <braille>, <gros caractères> ou <audio>,
veuillez contacter le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
7. Instructions d'utilisation
Veuillez lire l'intégralité de la rubrique 7 avant d'utiliser les granulés de Maviret en sachets.
Poids de l'enfant (kg)
Nombre de sachetsquotidien
Quantité (approximative) de
nourriture
De 12 kg à moins de 20 kg
3 sachets
Environ 1 à 2 cuillères à café (5 à
De 20 kg à moins de 30 kg
4 sachets
10 mL) de la nourriture
De 30 kg à moins de 45 kg
5 sachets
recommandée indiquée à l'étape 2
Pour les enfants pesant 45 kg ou plus, adressez-vous au médecin de votre enfant afin de donner des
comprimés de Maviret.
Ne donnez pas plus de 5 sachets.
Étape 2. Choisissez la nourriture adaptée à mélanger avec les granulés de Maviret
La nourriture adéquate doit adhérer à la cuillère. Elle doit être molle, à faible
teneur en eau et peut être avalée sans mâcher.
Exemple de nourritures recommandées :
Yaourt grec
Fromage frais / à pâte molle
Beurre de cacahuètes
Pâte à tartiner chocolat et noisettes
Confiture épaisse
Autre nourriture qui adhère à la cuillère
Remarque : en plus de la nourriture utilisée pour mélanger les granulés, Maviret
doit également être pris en même temps ou juste après un repas
ou une collation. La nourriture utilisée pour mélanger les granulés ne doit pas
remplacer le repas ou la collation à prendre avec Maviret.
Ne pas utiliser de nourriture qui coule de la cuillère, car le médicament pourrait
se dissoudre rapidement, avoir un goût amer et devenir moins efficace.
Ne pas
utiliser de nourriture à laquelle votre enfant est allergique.
Exemple de nourritures à
ne pas utiliser :
Liquides ou nourriture contenant de l'eau
Compote de pommes
Nourriture ou liquide réchauffé ou congelé
Pain ou autre nourriture nécessitant de mâcher
Yaourt non grec
Nourriture pour bébé
Nourriture qui coule de la cuillère
Pour plus d'informations sur la nourriture adaptée, contactez le médecin de
votre enfant ou votre pharmacien.
Étape 3. Rassemblez le matériel
Posez le matériel sur une surface propre :
Boîte contenant les sachets
Nourriture molle
Bol pour effectuer le mélange
Cuillère à café
Ciseaux
Étape 4. Mesurez la nourriture
Placez une petite quantité (1 à 2 cuillères à café ou 5 à 10 mL) de nourriture
molle dans un bol.
Les granulés contenus dans les sachets sont très petits ; placer d'abord la
nourriture dans le bol aidera donc à les contenir.
Étape 5. Préparez le sachet
Cherchez la ligne pointillée sur le sachet pour trouver l'extrémité haute.
Tenez le sachet à la verticale et tapotez le haut du sachet. Continuez de
tapoter jusqu'à ce que tous les granulés à l'intérieur tombent au fond.
Palpez soigneusement la partie supérieure du sachet pour vous assurer que
tous les granulés sont au fond.
Étape 6. Coupez le haut du sachet
Pincez le centre du sachet, au-dessus des granulés contenus dans le sachet.
Utilisez les ciseaux pour couper entièrement le haut du sachet.
Faites attention : les granulés sont très petits et peuvent facilement tomber.
Étape 7. Versez le sachet
Assurez-vous que le sachet est entièrement ouvert.
Versez délicatement tous les granulés (roses et jaunes) du sachet dans le bol
de nourriture.
Tapotez le sachet pour en faire sortir tous les granulés.
Répétez pour chaque sachet, en fonction de la dose quotidienne de votre
enfant.
Étape 8. Vérifiez le sachet
Examinez l'intérieur de chaque sachet pour vous assurer qu'aucun granulé ne
reste à l'intérieur.
Ne laissez
pas de granulés, car le médicament ne sera pas aussi efficace si la
dose complète n'est pas prise.
Étape 9. Mélangez
Utilisez la cuillère à café pour remuer doucement les granulés dans la
nourriture.
N'écrasez
pas les granulés. Si les granulés sont écrasés, ils auront un goût
amer.
Ne stockez
pas le mélange, donnez-le immédiatement à votre enfant.
Si le mélange n'est pas donné dans les 5 minutes, il pourrait avoir un goût amer.
Si le mélange n'est pas donné dans les 15 minutes, le médicament pourrait être
moins efficace. Jetez le tout et recommencez.
Utilisez la cuillère à café pour prendre une petite quantité de mélange.
Veillez à ce que votre enfant avale le mélange sans mâcher.
Répétez l'opération jusqu'à ce que votre enfant ait pris tout le mélange.
S'il reste des granulés, ajoutez de la nourriture et mélangez. Puis finissez la
dose.
Veillez à ce que votre enfant prenne la dose complète du médicament.
Si votre enfant oublie une dose, consultez la rubrique 3 « Comment prendre
Maviret » pour de plus amples informations.
Étape 11. Confirmez la dose pour le lendemain
Assurez-vous qu'il reste suffisamment de sachets pour la dose suivante de
Maviret de votre enfant.
Pour remplacer des sachets ou pour renouveler votre prescription, contactez le
médecin de votre enfant ou votre pharmacien.
Conclusions scientifiques et motifs de la modification des termes de l'/des autorisation(s) de mise
sur le marché
Compte tenu du Rapport d'Evaluation du PRAC concernant le rapport final de l'étude non-
interventionnelle imposée PASS pour le(s) produit(s) mentionné(s) ci-dessus, les conclusions
scientifiques du CHMP sont les suivantes :
L'étude observationnelle et la revue systématique/ méta-analyse n'ont pas montré de risque accru de
récurrence de carcinome hépatocellulaire chez les patients traités par antiviraux à action directe.
L'engagement lié à la mise en oeuvre d'une étude PASS pour les AAD est considéré rempli et les
produits respectifs doivent être retirés de la liste des médicaments sous surveillance renforcée.
Par conséquent, au vu des données disponibles concernant le rapport final de l'étude PASS, le PRAC a
considéré que les modifications de l'information produit étaient justifiées.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de l'/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives aux résultats de l'étude pour le(s) médicament(s)
mentionné(s) ci-dessus, le CHMP estime que le rapport bénéfice/risque de ce(s) médicament(s) est
inchangé, sous réserve des modifications proposées de l'information produit.
Le CHMP recommande que les termes de l'/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS