Lynparza 100 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’olaparib.
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’olaparib.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 0,24 mg de sodium par comprimé de 100 mg et 0,35 mg de sodium par
comprimé de 150 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune à jaune foncé, ovale, biconvexe, portant l’inscription « OP100 » sur une face et lisse
sur l’autre face.
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
Comprimé vert à gris-vert, ovale, biconvexe, portant l’inscription « OP150 » sur une face et lisse sur
l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Cancer de l’ovaire
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le :
traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO
III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif avec mutation
des gènes
BRCA1/2
(germinale et/ou somatique) et qui sont en réponse partielle ou complète à
une première ligne de chimiothérapie à base de platine.
traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial de haut grade de
l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine et qui sont
en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
2
Lynparza en association au bévacizumab est indiqué pour le :
traitement d’entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial avancé (stades FIGO
III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en
réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à
base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en
recombinaison homologue (HRD), défini par une mutation des gènes
BRCA1/2
et/ou une
instabilité génomique (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du
sein localement avancé ou métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes
BRCA1/2.
Les patients doivent avoir été précédemment traités avec une anthracycline et un taxane au
stade (néo)adjuvant ou métastatique sauf si les patients n’étaient pas éligibles à ces traitements (voir
rubrique 5.1).
Les patients atteints d’un cancer du sein récepteurs hormonaux (RH)-positifs doivent également avoir
présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérés comme
non éligibles à l’hormonothérapie.
Adénocarcinome du pancréas
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patients adultes atteints d’un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes
BRCA1/2
et dont la
maladie n’a pas présenté de progression après au moins 16 semaines d’une chimiothérapie de première
ligne à base de platine.
Cancer de la prostate
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, avec mutation des gènes
BRCA1/2
(germinale et/ou
somatique) et qui ont progressé après un traitement antérieur incluant une hormonothérapie de
nouvelle génération.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Sélection des patients
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire avancé avec mutation des gènes BRCA après une
chimiothérapie de première ligne :
Avant d'initier un traitement par Lynparza pour le traitement d'entretien de première ligne du cancer
épithélial de haut grade de l'ovaire (CEO), du cancer des trompes de Fallope (CTF) ou du cancer
péritonéal primitif (CPP), les patientes doivent avoir une confirmation qu’elles sont porteuses d’une
mutation germinale et/ou somatique délétère ou suspectée délétère des gènes de prédisposition au
cancer du sein (BRCA) 1 ou 2 utilisant une méthode de test validée.
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine :
Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test
BRCA1/2
avant d'utiliser Lynparza en monothérapie pour le
traitement d'entretien d'une récidive du CEO, du CTF ou du CPP, qui sont en réponse complète ou
partielle à une chimiothérapie à base de platine.
Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD en association au bévacizumab:
Avant d’initier un traitement par Lynparza en association au bévacizumab pour le traitement
d’entretien de première ligne du CEO, du CTF ou du CPP, les patientes doivent avoir confirmation de
3
la présence d’une mutation délétère ou suspectée délétère des gènes
BRCA1/2
et/ou d’une instabilité
génomique, en utilisant une méthode de test validée (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein métastatique HER2-négatif avec mutation
gBRCA1/2
:
Pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 (Human
Epidermal Growth Factor
Receptor 2)
négatif et concernant les mutations germinales des gènes de prédisposition au cancer du
sein (gBRCA1/2), les patients doivent avoir une mutation délétère confirmée ou suspectée gBRCA1/2
avant que le traitement par Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel gBRCA1/2 doit être déterminé
par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée. Les données démontrant la
validation clinique des tests tumoraux
BRCA1/2
dans le cancer du sein ne sont actuellement pas
disponibles.
Traitement d’entretien de l’adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation
gBRCA
après
une chimiothérapie de première ligne :
Pour le traitement d’entretien de l’adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale
des gènes
BRCA1/2
après une chimiothérapie de première ligne, les patients doivent avoir la
confirmation qu’ils sont porteurs d’une mutation gBRCA1/2 délétère ou présumée délétère avant que
le traitement par Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel gBRCA1/2 doit être déterminé par un
laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée. Les données démontrant la validation
clinique des tests tumoraux
BRCA1/2
dans l’adénocarcinome du pancréas ne sont actuellement pas
disponibles.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2
:
Pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) avec mutation des gènes
BRCA1/2,
les patients doivent avoir une confirmation de mutation délétère ou suspectée délétère de
BRCA1/2
(en utilisant un échantillon de l’ADN tumoral ou un échantillon de sang) avant que le
traitement par Lynparza ne soit initié (voir rubrique 5.1). Le statut mutationnel des gènes
BRCA 1/2
doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
Une consultation génétique concernant les patients testés pour les mutations des gènes
BRCA1/2
doit
être effectuée conformément aux réglementations locales.
Posologie
Lynparza se présente en comprimés de 100 mg et 150 mg.
La dose recommandée de Lynparza en monothérapie ou en association au bévacizumab est de 300 mg
(deux comprimés de 150 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 600 mg. Le
comprimé de 100 mg est disponible en cas de réduction de dose.
Lynparza en monothérapie
Les patientes atteintes d’un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine (PSR) et qui sont en réponse (complète ou
partielle) à une chimiothérapie à base de platine doivent commencer le traitement avec Lynparza au
plus tard 8 semaines après la fin de la dernière dose de leur schéma de traitement à base de platine.
Lynparza en association au bévacizumab
Dans le cas d’une utilisation de Lynparza en association au bévacizumab pour le traitement d’entretien
de première ligne d’un cancer épithélial avancé de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif suite à une première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au
bévacizumab, la dose de bévacizumab est de 15 mg/kg une fois toutes les 3 semaines. Se référer au
résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab (voir rubrique 5.1).
4
Durée de traitement
Traitement d’entretien de première ligne pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé
ayant une mutation du gène BRCA :
Les patientes peuvent poursuivre le traitement jusqu’à progression radiologique de la maladie, jusqu’à
toxicité inacceptable ou jusqu’à 2 ans s’il n’y a aucun signe radiologique de la maladie après 2 ans de
traitement. Les patientes présentant des signes de la maladie à 2 ans qui, selon l’avis du médecin
traitant, peuvent tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine :
Pour les patientes atteintes d’un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif récidivant sensible au platine, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à
progression de la maladie sous-jacente ou jusqu’à toxicité inacceptable.
Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD en association au bévacizumab:
Les patientes peuvent continuer leur traitement par Lynparza jusqu’à progression radiologique de la
maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 2 ans s’il n’y a aucun signe radiologique de la maladie après
2 ans de traitement. Les patientes présentant des signes de la maladie à 2 ans, qui, selon l'avis du
médecin traitant, peuvent tirer un bénéfice de la poursuite du traitement par Lynparza, peuvent être
traitées au-delà des 2 ans. Se référer au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab en ce
qui concerne la durée totale de traitement recommandée, d’un maximum de 15 mois incluant la
période d’administration avec la chimiothérapie et la période d’administration en traitement
d’entretien (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation
gBRCA1/2
:
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
Traitement d’entretien de l’adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation
gBRCA
après
une chimiothérapie de première ligne :
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou la
survenue d’une toxicité inacceptable.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2
:
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
jusqu’à toxicité inacceptable. La castration médicale par un analogue de l’hormone de libération des
de la lutéinostimuline (LHRH) doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n’ayant pas
subi de castration chirurgicale.
Il n'existe pas de données d’efficacité ou de sécurité sur un re-traitement d’entretien par Lynparza
après une première ou une nouvelle rechute chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ou sur
un re-traitement chez les patientes atteintes d’un cancer du sein (voir rubrique 5.1).
Différences importantes de posologie entre Lynparza comprimés et gélules
Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué par Lynparza gélules (50 mg) sur
une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité
de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque
formulation doivent donc être suivies.
Oubli d'une dose
Si un patient oublie une dose de Lynparza, il doit prendre la prochaine dose normale au moment
prévu.
5
Adaptations de la dose lors d’effets indésirables
Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées,
des vomissements, des diarrhées et une anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée (voir
rubrique 4.8).
La réduction de dose recommandée est de 250 mg (un comprimé de 150 mg et un comprimé de
100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 500 mg).
Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg (deux
comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) est
recommandée.
Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n’est pas recommandée et
l’utilisation d’alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit
être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg (un comprimé de
100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Si un inhibiteur modéré du
CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg (un
comprimé de 150 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre
31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux
fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubrique 5.2).
Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patients ayant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).
Lynparza n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) car la sécurité et la
pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces patients. Lynparza peut être utilisé chez les patients
ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque potentiel. Chez
ces patients, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.
Insuffisance hépatique
Lynparza peut être administré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée
(classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique 5.2). Lynparza n’est pas
recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh
C), car la sécurité et la pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces patients.
Patients non caucasiens
Les données cliniques disponibles chez les patients non caucasiens sont limitées. Cependant, aucune
adaptation de la dose n’est nécessaire sur la base de l’appartenance ethnique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
6
Mode d’administration
Lynparza est utilisé par voie orale.
Les comprimés de Lynparza doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés,
dissous ni divisés. Les comprimés de Lynparza peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Toxicité hématologique
Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patients traités par Lynparza, incluant des
diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et
de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de
Terminologie Standard pour les Événements Indésirables (CTCAE :
Common Terminology Criteria
for Adverse Events)).
Les patients ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la
toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure n’est pas résolue (les taux
d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade CTCAE
1).
La détermination
initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est
recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique ensuite afin de
rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement
(voir rubrique 4.8).
Si un patient développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions
sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés
doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines
d’interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une
analyse cytogénétique du sang.
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
L’incidence globale des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez
les patients traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques, incluant un suivi de la
survie à long terme, était < 1,5 %, avec une incidence plus élevée chez les patientes atteintes d’un
cancer de l’ovaire récidivant sensible au platine avec une mutation des gènes
BRCA
ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivies pendant 5 ans
(voir rubrique 4.8). La majorité des événements ont eu une évolution fatale. La durée du traitement par
l’olaparib chez les patients ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à > 4 ans.
Si un SMD et/ou une LAM sont suspectés, le patient doit être adressé à un hématologue pour des
examens approfondis incluant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour
analyse cytogénique. Si, suite aux investigations menées pour toxicité hématologique prolongée, le
diagnostic de SMD et/ou de LAM est confirmé, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient
traité de façon appropriée.
Pneumopathie
Des cas de pneumopathie, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez < 1,0 % des patients traités
par Lynparza dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de
profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre
de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente,
antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas
d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou
d’apparition d'une anomalie à la radiographie thoracique, le traitement par Lynparza doit être
7
interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie est confirmée, le
traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
Toxicité embryo-fœtale
En raison de son mécanisme d’action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au fœtus en cas
d’administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que
l’olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-fœtale et des malformations fœtales
majeures lors d’expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’Homme de 300 mg
deux fois par jour.
Grossesse/contraception
Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant
toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. Deux
méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées. Les patients de sexe
masculin et leurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza (voir rubrique 4.6).
Interactions
L’administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être
co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L’administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
n’est pas recommandée. Si un patient recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un inducteur
puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l’efficacité de
Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg ou 150 mg,
c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Les études cliniques de l’olaparib en association avec d’autres médicaments anticancéreux, y compris
les agents endommageant l’ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité
myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n’est pas adaptée pour une
association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
L’association de l’olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les
patients doivent être étroitement surveillés.
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur l’olaparib
Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de
l'olaparib.
Une étude clinique évaluant l'impact de l’itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A, a montré que
la co-administration avec l’olaparib augmentait la C
max
moyenne de l’olaparib de 42 % (IC à 90 % :
33-52 %) et l’ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs
puissants connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine,
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les
inhibiteurs modérés (par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas
8
recommandés avec Lynparza (voir rubrique 4.4). Si des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
doivent être co-administrés, la dose de Lynparza devra être réduite. La réduction de dose
recommandée de Lynparza est de 100 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de
200 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou 150 mg pris deux fois par jour (soit une dose
quotidienne totale de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est
également recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse lors d’un traitement par
Lynparza car c’est un inhibiteur du CYP3A.
Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la
co-administration avec l’olaparib diminuait la C
max
moyenne de l’olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76-
67 %) et l’ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine,
névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible
que l’efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L’amplitude de l’effet des inducteurs
modérés à puissants (par exemple l’éfavirenz, la rifabutine) sur l’exposition à l’olaparib n’a pas été
établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n’est également pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet de l’olaparib sur les autres médicaments
L’olaparib inhibe le CYP3A4
in vitro
et devrait inhiber faiblement le CYP3A
in vivo.
Par conséquent,
une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à
marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l’ergot de
seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l’olaparib. Une
surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant des substrats du CYP3A
avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l’olaparib.
L’induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée
in vitro,
le CYP2B6 étant le plus susceptible
d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d’induction du CYP2C9, du CYP2C19 et
de la P-gp par l’olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l’olaparib peut réduire
l’exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de
co-administration. L’efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-
administration avec l’olaparib (voir rubriques 4.4 et 4.6).
In vitro,
l’olaparib inhibe le transporteur d’efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas
être exclu que l’olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes
avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et
colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ce type
de médicaments de façon concomitante.
In vitro,
il a été montré que l’olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l’OATP1B1, de l’OCT1, de
l’OCT2, de l’OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse
augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de
l’OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l’OTC1 (par
exemple metformine), de l’OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l’OAT3 (par exemple
furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple
metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l’olaparib est administré en
association avec une statine.
Association avec l’anastrozole, le létrozole et le tamoxifène
Une étude clinique a été conduite afin d’évaluer l’association de l’olaparib avec l’anastrozole, le
létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n’a été observée avec l’anastrozole ni avec
le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l’exposition à l’olaparib de 27 %. La pertinence clinique de
cet effet est inconnue. L’olaparib n’affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.
9
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par Lynparza et
ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes
les femmes en âge de procréer avant le traitement et doit être régulièrement envisagé pendant toute la
durée du traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de
commencer le traitement par Lynparza, pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir
rubrique 4.4). Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées.
Il est possible que l’olaparib réduise l’exposition aux substrats du CYP2C9 par induction enzymatique,
l’efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut donc être réduite en cas de co-administration
avec l’olaparib. Par conséquent, l’ajout d’une méthode contraceptive non hormonale doit être envisagé
pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Pour les femmes atteintes d’un cancer hormono-dépendant,
deux méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées.
Contraception chez les hommes
Le passage de l’olaparib ou ses métabolites dans le liquide séminal n’est pas connu. Les patients de
sexe masculin ayant des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de
procréer doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza. Les partenaires de sexe féminin des patients de sexe masculin doivent
également utiliser une méthode de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer (voir
rubrique 4.4). Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de don de sperme pendant le
traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza.
Grossesse
Des études chez l’animal ont démontré une toxicité sur la reproduction dont des effets tératogènes
graves et des effets sur la survie embryo-fœtale chez le rat à des doses d’exposition maternelle
systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l’Homme (voir rubrique 5.3). Il n'y a
pas de données sur l'utilisation de l’olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du
mécanisme d'action de l’olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant
1 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de
procréer / contraception chez les femmes » pour plus d’informations sur l’utilisation des méthodes de
contraception et les tests de grossesse).
Allaitement
Il n’y a pas d’études chez l’animal sur l’excrétion de l’olaparib dans le lait maternel. L’excrétion de
l’olaparib ou ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Lynparza est contre-indiqué
pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés
pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la
conception n’a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-fœtale (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lynparza a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients prenant Lynparza peuvent ressentir de la fatigue, une asthénie ou des sensations
vertigineuses. Les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de
véhicules ou de l'utilisation de machines.
10
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le traitement par Lynparza a été associé à des effets indésirables d'intensité généralement légère ou
modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement. Les effets
indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les patients recevant
Lynparza en monothérapie (≥10 %) étaient des nausées, une fatigue, une anémie, des vomissements,
des diarrhées, une diminution de l’appétit, des céphalées, une toux, une dysgueusie, une dyspnée, une
neutropénie, des sensations vertigineuses, une dyspepsie, une leucopénie et une thrombocytopénie.
Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenus chez > 2 % des patients étaient une anémie (16 %), une
neutropénie (5 %), une fatigue/asthénie (5 %), une thrombocytopénie (3 %) et une leucopénie (2%).
Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose
en monothérapie étaient l’anémie (17 %), la fatigue/asthénie (6 %), les vomissements (6 %), les
nausées (6 %), et la neutropénie (6 %). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt
définitif du traitement étaient l'anémie (1,8 %), la thrombocytopénie (0,8 %), la fatigue/asthénie
(0,7%), les nausées (0,6 %), la neutropénie (0,5%) et les vomissements (0,5%).
Lorsque Lynparza est utilisé en association au bévacizumab, le profil de sécurité est généralement
conforme à celui observé pour ces médicaments, individuellement.
Des événements indésirables ont entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d’olaparib
chez 57,4 % des patients lorsqu’il était utilisé en association au bévacizumab et l’arrêt définitif du
traitement par olaparib/bévacizumab et placebo/bévacizumab chez respectivement 20,4 % et 5,6 % des
patients. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions
de dose étaient l’anémie (21,5 %), la nausée (9,5 %) et la fatigue/asthénie (5,2 %). Les effets
indésirables qui ont le plus souvent entraîné l’arrêt définitif du traitement étaient l’anémie (3,6 %), la
nausée (3,4 %) et la fatigue/asthénie (1,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 3077 patients atteints de tumeurs solides et
traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des
patients traités par Lynparza en monothérapie où l’exposition des patients au traitement est connue.
Les effets indésirables médicamenteux sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA,
puis par termes préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes
préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent
(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
11
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables
Effets indésirables
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Fréquence des effets indésirables
tout grade CTCAE
Fréquence des effets
indésirables de grade
CTCAE 3 et plus
Peu fréquent
Syndrome myélodysplasique /
Leucémie aiguë myéloïde
Peu fréquent
Syndrome myélodysplasique / Leucémie
aiguë myéloïde
a
Très fréquent
Anémie
a
, Neutropénie
a
,
Thrombocytopénie
a
, Leucopénie
a
Fréquent
Lymphopénie
a
Très fréquent
Anémie
a
Fréquent
Neutropénie
a
,
Thrombocytopénie
a
,
Leucopénie
a
Peu fréquent
Lymphopénie
a
Rare
Hypersensibilité
a
Peu fréquent
Diminution de l'appétit
Peu fréquent
Sensations vertigineuses,
Céphalées
Fréquent
Dyspnée
a
Peu fréquent
Toux
a
Fréquent
Vomissements, Diarrhée,
Nausées
Peu fréquent
Stomatite
a
, Douleur abdominale
haute
Rare
Dyspepsie
Peu fréquent :
Eruption cutanée
a
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système nerveux
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Peu fréquent
Hypersensibilité
a
,
Angioedème
*
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Très fréquent
Sensations vertigineuses, Céphalées,
Dysgueusie
a
Très fréquent
Toux
a
, Dyspnée
a
Très fréquent
Vomissements, Diarrhée, Nausées,
Dyspepsie
Fréquent
Stomatite
a
, Douleur abdominale haute
Affection de la
peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent :
Eruption cutanée
a
Peu fréquent
Dermatite
a
Rare
Erythème noueux
12
Effets indésirables
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
Fréquence des effets indésirables
tout grade CTCAE
Fréquence des effets
indésirables de grade
CTCAE 3 et plus
Fréquent
Fatigue (y compris asthénie)
Très fréquent
Fatigue (y compris asthénie)
Fréquent
Créatinine sanguine augmentée
Peu fréquent
Volume globulaire moyen augmenté
Rare
Créatinine sanguine augmentée
a
*
SMD/LAM inclut les termes préférés (PT) suivants : leucémie aïgue myéloïde, syndrome myélodysplasique et
leucémie myéloïde.
Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l’hématocrite, diminution
de l’hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.
Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et
diminution du nombre de neutrophiles.
Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.
Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.
Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.
Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité.
Dysgueusie inclut les PT suivants :dysgueusie et altération du goût.
Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.
Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d’effort.
Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse,
éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.
Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.
Comme observé en expérience post-commercialisation.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique
L’anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1
ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés.
L’anémie a été l’effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études
cliniques. Le délai médian d’apparition de l’anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines
pour les événements de grade CTCAE ≥3). L’anémie a été prise en charge par des interruptions de
traitement et des réductions de dose (voir rubrique 4.2), et, le cas échéant, par des transfusions
sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l’incidence de l’anémie
était de 39,2 % (17,2 % de grade CTCAE ≥3) et les incidences des interruptions de traitement, des
réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l’anémie étaient respectivement de 17,8 %,
11,1 % et 2,2 % ; 21,8 % des patientes traitées par l’olaparib ont eu besoin d’une ou plusieurs
transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l’olaparib et la diminution de
l’hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions)
des paramètres hématologiques ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été
observées aux incidences suivantes : 20 % pour le taux d’hémoglobine, 20 % pour le nombre absolu
de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 30 % pour le nombre de
lymphocytes et 20 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tous arrondis).
13
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles
ou normales jusqu’à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d’environ 68 %.
A l’arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L’élévation du VGM ne semblait pas
avoir de conséquence clinique.
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance
mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de
rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui
pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
supplémentaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les
études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues
(0,4%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés au cours du suivi de tolérance à
long terme (taux calculé sur la base de l’ensemble de la population évaluée pour l’innocuité de 16108
patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les
patients présentaient des facteurs contributifs potentiels au développement d’un SMD et/ou d’une
LAM ; ils avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient
également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas
concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein
(gBRCA
1/2).
L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une
mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (2,3% et 1,6%, respectivement). Certains
patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse.
Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire
BRCAm
récidivant sensible au platine ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à
progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib ≥ 2
ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8,2% chez les patientes recevant
l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras
olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie.
L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras
olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste <1,5% après 5 ans
de suivi en première intention lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une
ligne de chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,2% dans l'étude SOLO1 et
0,7% dans l’étude PAOLA-1, formulation en comprimés). Pour la réduction et la gestion des risques,
voir la rubrique 4.4.
Autres résultats biologiques
Dans les études cliniques avec Lynparza, l’incidence des variations (augmentations) de la
créatininémie ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d’environ 11 %. Les
données d'une étude en double aveugle, contrôlée
versus
placebo, ont montré une augmentation
médiane de la créatininémie jusqu’à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps
et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À
l’inclusion, 90 % des patients avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des
valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.
Toxicités gastro-intestinales
Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de
traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec
une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des
patients. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patients et peuvent
être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n’est pas requise.
14
Dans le traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire, les patientes ont présenté des
nausées (77 % avec l'olaparib, 38 % avec le placebo), des vomissements (40 % avec l'olaparib, 15 %
avec le placebo), une diarrhée (34 % avec l'olaparib, 25 % avec le placebo) et une dyspepsie (17 %
avec l'olaparib, 12 % avec le placebo). Les nausées ont entraîné l'arrêt du traitement chez 2,3 % des
patientes traitées par l'olaparib (grade CTCAE 2) et 0,8 % des patientes traitées par placebo (grade
CTCAE 1) ; 0,8 % et 0,4 % des patientes traitées par l'olaparib ont interrompu le traitement en raison
de vomissements et de dyspepsie de bas grade (grade CTCAE 2), respectivement. Aucune patiente
traitée par olaparib ou placebo n'a arrêté son traitement en raison de diarrhée. Aucune patiente traitée
par placebo n'a interrompu son traitement en raison de vomissements ou de dyspepsie. Les nausées ont
entraîné une interruption de dose et des réductions de dose chez 14 % et 4 %, respectivement, des
patientes traitées par l'olaparib. Les vomissements ont entraîné l'interruption du traitement chez 10 %
des patientes traitées par l’olaparib ; aucune patiente traitée par l'olaparib n'a présenté de
vomissements entraînant une réduction de la dose.
Population pédiatrique
Aucune étude n’a été menée chez les patients pédiatriques.
Autres populations particulières
Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patients non caucasiens.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L’expérience du surdosage avec l’olaparib est limitée. Aucun effet indésirable inattendu n’a été
rapporté chez un petit nombre de patients ayant pris une dose quotidienne allant jusqu’à 900 mg
d’olaparib en comprimés sur deux jours. Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n’existe
aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins
doivent suivre les mesures d’accompagnement général et le traitement du patient doit être
symptomatique.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XK01
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1,
PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules
tumorales
in vitro
et la croissance tumorale
in vivo
soit en monothérapie soit en association avec des
chimiothérapies de référence.
Les PARPs sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN ; un aspect
important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP
s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation
par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associée à l’ADN, il
empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation.
Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin (CDBs) de l’ADN quand les
fourches de réplication rencontrent l’adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la voie de
réparation par recombinaison homologue (HRR :
Homologous recombination repair)
est efficace pour
réparer ces CDBs de l’ADN. Dans les cellules cancéreuses ne présentant pas des composants
15
fonctionnels essentiels pour une HRR efficace tels que
BRCA1
ou
2,
les CDBs de l’ADN ne peuvent
pas être réparées fidèlement ou efficacement, conduisant à une déficience de la recombinaison
homologue (HRD) importante. À la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l’erreur sont
activées, comme la voie classique de jonction des extrémités non homologues (NHEJ :
Non-
Homologous End Joining),
conduisant à un degré élevé d’instabilité génomique. Après un certain
nombre de cycles de réplication, l’instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et
entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont déjà une
quantité élevée d’ADN endommagé par rapport aux cellules normales. La voie HRR peut être
compromise par d’autres mécanismes, même si l’aberrance en cause et la pénétrance ne sont pas
totalement élucidées. L’absence de voie HRR totalement fonctionnelle est l’un des déterminants clés
de la sensibilité au platine dans le cancer de l’ovaire et peut-être d’autres cancers.
Sur des modèles
in vivo
ayant un déficit des gènes
BRCA1/2,
l’olaparib donné après un traitement par
platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en
comparaison au traitement par platine seul, en corrélation avec la période de traitement d’entretien par
l’olaparib.
Détection des mutations
BRCA1/2
Des tests génétiques doivent être effectués par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé. Des
tests locaux ou centralisés de dépistage des mutations
BRCA1/2
germinales et/ou somatiques dans des
échantillons de sang ou de tumeurs ont été utilisés dans différentes études. L’ADN obtenu à partir
d’un échantillon de tissu ou de sang a été testé dans la plupart des études, le test de l’ADNct étant
utilisé pour des analyses exploratoires. Selon le test utilisé et le consensus international sur la
classification, les mutations
BRCA1/2
ont été identifiées comme étant délétères/suspectées délétères ou
pathogènes/probablement pathogènes. Le statut positif de la déficience de la recombinaison
homologue (HRD) peut être défini par la détection d’une mutation des gènes
BRCA1/2
classée comme
délétère/suspectée délétère ou pathogène/probablement pathogène. La détection de ces mutations peut
être combinée au score HRD positif (ci-dessous) pour déterminer le statut positif de la HRD.
Détection de l’instabilité génomique
Les altérations génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue ayant été étudiées
dans PAOLA-1 incluent la perte d’hétérozygotie au niveau du génome, le déséquilibre allélique
télomérique et la transition à grande échelle, qui sont des mesures continues avec des critères
prédéfinis et un score. Le score composite d’instabilité génomique (GIS [genomic
instability score],
également désigné par score HRD) est déterminé lorsque les mesures combinées et les scores
respectifs sont utilisés pour évaluer l’ampleur d’aberrations génomiques spécifiques accumulées dans
les cellules tumorales. Un score bas définit une faible probabilité de HRD des cellules tumorales et un
score élevé détermine une probabilité supérieure de déficience de recombinaison homologue des
cellules tumorales au moment du prélèvement de l’échantillon par rapport à l’exposition aux agents
endommageant l’ADN. Des valeurs limites validées doivent être utilisées pour déterminer la positivité
du GIS.
Le statut positif de la HRD peut être défini par un score GIS composite pour les altérations
génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue évalué par un laboratoire
expérimenté utilisant un test validé.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement d’entretien de première ligne pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé
avec mutation du gène BRCA
Étude SOLO1
La sécurité et l’efficacité de l’olaparib en traitement d’entretien ont été étudiées chez les patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé nouvellement diagnostiqué (stades FIGO III-IV)
endométrioïde ou séreux de haut grade présentant une mutation des gènes
BRCA1/2
(BRCA1/2m) suite
à une première ligne de chimiothérapie à base de platine dans le cadre d’une étude de phase III
16
multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo. 391 patientes ont été
randomisées dans cette étude (à raison de 2/1) qui recevaient soit Lynparza (300 mg [comprimés de
2 x 150 mg] deux fois par jour) soit le placebo. Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse à la
première ligne de chimiothérapie à base de platine ; réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP).
Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression radiologique de la maladie sous-jacente, jusqu’à
toxicité inacceptable ou jusqu’à 2 ans. Pour les patientes qui sont restées en réponse clinique complète
(à savoir aucun signe radiologique de la maladie), la durée maximale du traitement était de 2 ans ;
toutefois, les patientes qui présentaient des signes de maladie restant stable (à savoir aucun signe de
progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà de 2 ans.
Les patientes présentant des mutations germinales ou somatiques des gènes
BRCA1/2
ont été
identifiées de manière prospective soit par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test
local (n=208) ou un test centralisé (n=181), soit par un test sur un échantillon tumoral en utilisant un
test local (n=2). Lors du test germinal centralisé, des mutations délétères ou suspectées délétères ont
été identifiées chez 95,3 % (365/383) et 4,7 % (18/383) des patientes, respectivement. D’importants
réarrangements des gènes
BRCA1/2
ont été détectés chez 5,5 % (21/383) des patientes randomisées.
Le statut
gBRCAm
des patientes incluses via le test local a été confirmé rétrospectivement par le test
centralisé. Un test rétrospectif des patientes ayant des échantillons tumoraux disponibles a été réalisé à
l’aide du test centralisé, et a donné des résultats positifs chez 341 patientes, dont 95 % présentaient
une mutation éligible (connue [n=47] ou probablement pathogène [n=277]) et 2 patientes gBRCAwt
ont été confirmées comme ayant uniquement une
sBRCAm.
Dans SOLO1, 389 patientes étaient
porteuses d’une mutation germinale du gène
BRCA1/2m
et 2 présentaient une mutation somatique du
gène
BRCA1/2m.
Les caractéristiques démographiques et à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les
bras olaparib et placebo. L’âge médian était de 53 ans dans les deux bras. Le cancer de l’ovaire était la
tumeur primaire chez 85 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus fréquent (96 %),
l’histologie endométrioïde a été rapportée chez 2 % des patientes. La plupart des patientes avaient un
statut de performance ECOG 0 (78 %), il n’y a pas de données chez les patientes avec un indice
fonctionnel compris entre 2 et 4. Soixante-trois pour cent (63 %) des patientes ont eu une chirurgie
initiale de réduction et la majorité d'entre elles (75 %) n'avaient pas de maladie résiduelle
macroscopique. Une chirurgie de réduction d'intervalle a été réalisée chez 35 % des patientes et 82 %
d'entre elles ne présentaient pas de maladie résiduelle macroscopique. Sept patientes, toutes de stade
IV, n'ont eu aucune chirurgie cytoréductrice. Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de
chimiothérapie à base de platine. Il n'y avait aucun signe de maladie au début de l'étude (RC), défini
par l'investigateur comme l'absence de signes radiologiques de maladie et d'antigène 125 (CA-125) du
cancer dans la limite de la normale, chez 73 % et 77 % des patientes des bras olaparib et placebo,
respectivement. La RP, définie comme la présence de lésions mesurables ou non mesurables au début
de l'étude ou d'un CA-125 élevé, a été détectée chez 27 % et 23 % des patientes des bras olaparib et
placebo, respectivement. Quatre-vingt-treize pourcent (93 %) des patientes avaient été randomisées
dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. L’étude a exclu les
patientes qui avaient été traitées par bévacizumab, par conséquent, il n’existe pas de données
d’efficacité et de sécurité chez des patientes sous olaparib qui ont été traitées précédemment par
bévacizumab. Il existe des données très limitées chez les patientes avec une mutation
BRCA
d’origine
somatique.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) définie comme le temps entre la
randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité
incluaient le temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie
globale (SG), le temps entre la randomisation et l’arrêt du traitement ou le décès (TDT), le temps entre
la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST) et la qualité de vie
liée à la santé (QVLS). Les patientes avaient une évaluation tumorale à l’inclusion puis toutes les
12 semaines pendant 3 ans, puis toutes les 24 semaines en fonction de la date de randomisation,
jusqu’à progression radiologique objective de la maladie.
17
L'étude a démontré une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la SSP
évaluée par l’investigateur avec l’olaparib par rapport au placebo. L’évaluation par l’investigateur de
la SSP a été confirmée par l’analyse en aveugle par un comité de revue radiologique indépendant
centralisé (BICR). Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de la SG (21 %)
étaient immatures, avec un HR de 0,95 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,53, valeur de p=0,9). Les résultats
d'efficacité sont présentés dans le tableau 2 et les figures 1 et 2.
Tableau 2 Résultats d’efficacité pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé
BRCA1/2m
nouvellement diagnostiqué dans l’étude SOLO1
Olaparib 300 mg deux fois
par jour
SSP (maturité 51%)
a
Nombre d’événements/nombre total de
patientes (%)
Durée médiane (mois)
HR (IC à 95 %)
b
Valeur de p (situation bilatérale)
SSP2 (maturité 31%)
Nombre d’événements/nombre total de
patientes (%)
Durée médiane (mois)
HR (IC à 95)
c
Valeur de p (situation bilatérale)
TFST (maturité 49 %)
Nombre d’événements/nombre total de
patientes (%)
Durée médiane (mois)
HR (IC à 95 %)
c
Valeur* de p (situation bilatérale)
a
Placebo
c
102/260 (39)
NA
0,30 (0,23-0,41)
p < 0,0001
96/131 (73)
13,8
69/260 (27)
NA
0,50 (0,35-0,72)
p=0,0002
52/131 (40)
41,9
99/260 (38)
51,8
0,30 (0,22-0,40)
p < 0,0001
94/131 (72)
15,1
Basé sur des estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression à 24 et 36 mois était de 74 %
et 60 % pour l'olaparib contre 35 % et 27 % pour le placebo ; le délai médian de suivi était de 41 mois pour les deux bras
olaparib et placebo.
b
Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L’analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels
de Cox incluant la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine (RC ou RP) comme covariable.
c
Sur les 94 patientes du groupe placebo qui ont reçu un traitement ultérieur, 49 (52 %) ont reçu un inhibiteur PARP.
*
Non contrôlé pour la multiplicité.
NA
Non atteinte ; IC intervalle de confiance ; SSP survie sans progression ; SSP2 le temps entre la randomisation et la
seconde progression ou le décès ; SG survie globale ; TFST le temps entre la randomisation et le premier traitement
anticancéreux suivant ou le décès.
18
Figure 1
SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d’un cancer
de l’ovaire avancé
BRCA1/2m
nouvellement diagnostiqué (maturité 51 % - évaluation
de l'investigateur)
Figure 2
SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d’un cancer de
l’ovaire
BRCA1/2m
avancé nouvellement diagnostiqué (maturité 21 %)
19
Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patientes en fonction des signes de la
maladie au début de l'étude. Les patientes présentant une RC définie par l'investigateur présentaient un
HR de 0,34 (IC à 95 % : 0,24-0,47) ; la SSP médiane n'a pas été atteinte avec l'olaparib contre
15,3 mois avec le placebo. Après 24 et 36 mois, respectivement, 68 % et 45 % des patientes sont
restées en RC dans le groupe traité par l'olaparib, et 34% et 22 % des patientes dans le groupe placebo.
Les patientes présentant une RP au début de l'étude avaient une SSP avec un HR de 0,31 (IC à 95 % :
0,18, 0,52 ; SSP médiane de 30,9 mois sous olaparib
vs
8,4 mois sous placebo). Les patientes
présentant une RP au début de l'étude ont obtenu une RC (15 % dans le bras olaparib et 4 % dans le
bras placebo à 24 mois, sont restées en RC à 36 mois) ou avaient une autre RP/stabilité de la maladie
(43 % dans le groupe olaparib et 15 % dans le groupe placebo à 24 mois ; 17 % dans le groupe
olaparib et 15 % dans le groupe placebo à 36 mois). La proportion de patientes qui ont progressé dans
les 6 mois suivant la dernière dose de chimiothérapie à base de platine était de 3,5 % pour l'olaparib et
de 8,4 % pour le placebo.
Traitement d’entretien du cancer de l’ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)
Étude SOLO2
La sécurité et l’efficacité de l’olaparib en traitement d’entretien ont été étudiées dans un essai de
phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo conduit chez des patientes atteintes
d’un cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine
(platinum-sensitive
relapsed
ou PSR) avec mutation germinale des gènes
BRCA1/2.
Cette étude a
comparé l’efficacité du traitement d’entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux
fois par jour) administré jusqu’à la progression de la maladie, avec un traitement par placebo chez
295 patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire endométrioïde ou séreux de haut grade et PSR
(randomisation selon un rapport de 2/1 : 196 olaparib et 99 placebo), en réponse (RC ou RP) à une
chimiothérapie contenant du platine.
Les patientes ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine et dont la
maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l’avant-dernière chimiothérapie à base de platine ont été
incluses. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement par l’olaparib ou un autre
inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu de traitement antérieur par bévacizumab, sauf
dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation.
Toutes les patientes présentaient une mutation gBRCA1/2m à l’inclusion. Les patientes présentant des
mutations des gènes
BRCA1/2
ont été identifiées soit par un test sur la lignée germinale dans le sang
avec un test local ou par un test centralisé Myriad
®
, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un
test local. D’importants réarrangements des gènes
BRCA1/2
ont été détectés chez 4,7 % (14/295) des
patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L’âge médian était de 56 ans dans les deux bras. Le
cancer de l’ovaire était la tumeur primaire chez >80 % des patientes. Le type histologique séreux était
le plus fréquent (>90 %), l’histologie endométrioïde a été rapportée chez 6 % des patientes. Dans le
bras olaparib, 55 % des patientes n’avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 45 % avaient
reçu 3 lignes de traitement ou plus. Dans le bras placebo, 61 % des patientes n’avaient reçu que
2 lignes de traitement antérieures, 39 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des
patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (81 %), il n’y a pas de données chez les patientes avec
un indice fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était >12 mois chez 60 % des
patientes et >6-12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure avec
platine était complète chez 47 % des patientes et partielle chez 53 % des patientes. Dans les bras
olaparib et placebo, 17 % et 20 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab
antérieurement.
Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1.
Les critères secondaires d'efficacité étaient le SSP2 ; la SG, le TDT, le TFST, le TSST ; et la HRQoL.
20
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration cliniquement significative de la
SSP évaluée par l’investigateur avec l’olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,30 (IC à 95 %
0,22-0,41 ; p < 0,0001 ; médiane 19,1 mois olaparib
vs
5,5 mois placebo). L’évaluation par
l’investigateur de la SSP a été confirmée par l’analyse en aveugle par un comité de revue radiologique
indépendant (HR 0,25 ; IC à 95 % 0,18-0,35 ; p < 0,0001 ; médiane 30,2 mois olaparib et 5,5 mois
placebo). À 2 ans, 43 % des patientes traitées par olaparib étaient exemptes de progression contre
seulement 15 % des patientes traitées par placebo.
Un résumé des résultats de l’objectif principal pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire
gBRCA1/2m PSR dans l’étude SOLO2 est présenté dans le Tableau 3 et la Figure 3.
Tableau 3
Résumé des résultats de l’objectif principal pour les patientes atteintes d’un cancer de
l’ovaire gBRCA1/2m PSR dans l’étude SOLO2
Olaparib 300 mg en comprimés deux
fois par jour
SSP (maturité 63 %)
Nombre d’événements/nombre total de
107/196 (55)
80/99 (81)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
19,1 (16,3-25,7)
5,5 (5,2-5,8)
HR (IC à 95 %)
a
0,30 (0,22-0,41)
Valeur de p (situation bilatérale)
p < 0,0001
a
HR =
Hazard Ratio.
Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L’analyse a été réalisée au moyen d’un modèle des
risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le
temps jusqu’à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l’avant-dernière chimiothérapie à base de
platine comme covariables.
SSP survie sans progression ; IC intervalle de confiance
Placebo
Figure 3
SOLO2 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d’un cancer
de l’ovaire gBRCA1/2m PSR (maturité 63 % - évaluation de l’investigateur)
Proportion de patientes sans événement
Temps depuis la randomisation (mois)
- - - - - - - - -
Placebo deux fois par jour --------------Olaparib 300 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
196
99
182
70
156
37
134
22
118
18
104
17
89
14
82
12
32
7
29
6
3
0
2
0
0
0
Olaparib 300 mg deux
fois par jour
Placebo deux fois par
SSP survie sans progression
21
Au moment de l’analyse finale de SG (61% de maturité), le HR était de 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00 ;
p=0,0537 ; suivi médian de 51,7 mois pour olaparib vs 38,8 mois pour le placebo) qui n’a pas atteint la
significativité statistique. Les critères d’évaluation secondaires TFST et SSP2 ont démontré une
amélioration persistante et statistiquement significative de l’olaparib par rapport au placebo. Les
résultats de SG, de TFST et de SSP2 sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 4.
Tableau 4
Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes
de cancer de l’ovaire gBRCA1/2m PSR dans l’étude SOLO2
Olaparib 300 mg en comprimés deux
fois par jour
SG (maturité 61%)
Nombre d’événements/nombre total de 116/196 (59)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
a
Valeur de p* (situation bilatérale)
TFST (maturité 71 %)
Nombre d’événements/nombre total de
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
a
Valeur de p* (situation bilatérale)
SSP2 (maturité 40 %)
Nombre d’événements/nombre total de
70/196 (36)
49/99 (50)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
NA (24,1-NA)
18,4 (15,4-22,8)
a
HR (IC à 95 %)
0,50 (0,34-0,72)
Valeur de p (situation bilatérale)
p = 0,0002
*
Pas de contrôle afin de tenir compte des analyses multiples.
a
HR =
Hazard Ratio.
Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L’analyse a été réalisée au moyen d’un modèle des
risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le
temps jusqu’à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l’avant-dernière chimiothérapie à base de
platine comme covariables.
NA non atteinte ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la randomisation et le début du premier traitement
suivant ou le décès ; SSP2 temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès
139/196 (71)
27,4 (22,6-31,1)
0,37 (0,28-0,48)
p < 0,0001
86/99 (87)
7,2 (6,3-8,5)
51,7 (41,5-59,1)
0,74 (0,54-1,00)
p=0,0537
65/99 (66)
38,8 (31,4-48,6)
Placebo
22
Figure 4
SOLO2: courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d’un cancer de
l’ovaire BRCA1/2m récidivant sensible au platine (maturité 61%)
Olaparib 300mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
Proportion de patients sans évènement
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque :
Olaparib 300mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
Parmi les patientes entrées dans l’essai avec une maladie mesurable (lésions cibles à l’inclusion), un
taux de réponse objective de 41 % a été obtenu dans le bras Lynparza
versus
17 % dans le bras
placebo. Parmi les patientes traitées par Lynparza et entrées dans l’étude avec des signes de maladie
(lésions cibles ou non cibles à l’inclusion), 15,0 % ont présenté une réponse complète contre 9,1 % des
patientes sous placebo.
Au moment de l’analyse de la SSP, la durée médiane de traitement était de 19,4 mois pour l’olaparib
et 5,6 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ de l'olaparib de
300 mg deux fois par jour. L’incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des
arrêts de traitement en raison d’un événement indésirable était de 45,1 %, 25,1 % et 10,8 %,
respectivement. Les interruptions de traitement ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers mois et
les réductions de dose au cours des 3-6 premiers mois de traitement. Les effets indésirables ayant
entraîné le plus fréquemment une interruption de traitement ou une réduction de dose étaient l’anémie,
les nausées et les vomissements.
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) n'indiquent aucune différence chez les
patientes traitées par l’olaparib par rapport au placebo, comme l’indique l’écart par rapport à
l’inclusion de l’indice de résultat de l’essai TOI de l’évaluation fonctionnelle dans le traitement du
cancer de l’ovaire FACT-O.
Étude 19 (D0810C00019)
La sécurité et l’efficacité de l’olaparib en traitement d’entretien chez des patientes atteintes d’un
cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif PSR, après au moins deux lignes de
chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un grand essai de phase II
randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (Étude 19). Cette étude a comparé l’efficacité
du traitement d’entretien par Lynparza en gélules (400 mg [8 gélules de 50 mg] deux fois par jour)
23
administré jusqu’à la progression de la maladie, avec un traitement par placebo chez 265 patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade PSR (136 olaparib et 129 placebo) en réponse
(RC ou RP) suite à une chimiothérapie contenant du platine. Le critère principal d'évaluation était la
SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'efficacité
étaient la SG, le taux de contrôle de la maladie (TCM) défini comme RC/RP + MS (maladie stabilisée)
confirmée, l’HRQoL et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du TFST et du
TSST ont également été réalisées.
Les patientes dont la maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l’avant-dernière chimiothérapie à
base de platine ont été incluses. L’inclusion ne nécessitait pas la mise en évidence d’une mutation des
gènes
BRCA1/2
(le statut mutationnel
BRCA
chez certaines patientes a été déterminé
rétrospectivement). Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par l’olaparib
ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par
bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Un re-
traitement avec l’olaparib n’était pas autorisé après progression sous olaparib.
Les patientes présentant des mutations des gènes
BRCA1/2
ont été identifiées soit par un test sur la
lignée germinale dans le sang avec un test local ou par un test centralisé Myriad, soit par un test sur un
échantillon tumoral avec un test réalisé par Foundation Medicine. D’importants réarrangements des
gènes
BRCA1/2
ont été détectés chez 7,4 % (10/136) des patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L’âge médian était de 59 ans dans les deux bras. Le
cancer de l’ovaire était la tumeur primaire chez 86 % des patientes. Dans le bras olaparib, 44 % des
patientes n’avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 56 % avaient reçu 3 lignes de
traitement ou plus. Dans le bras placebo, 49 % des patientes n’avaient reçu que 2 lignes de traitement
antérieures, 51 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des patientes avaient un
indice fonctionnel ECOG 0 (77 %), il n’y a pas de données chez les patientes avec un indice
fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était > 12 mois chez 60 % des patientes et 6-
12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure au platine était complète
chez 45 % des patientes et partielle chez 55 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 6 % et
5 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP avec l’olaparib en comparaison au placebo dans l’ensemble de la population, avec un HR
de 0,35 (IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001 ; médiane 8,4 mois olaparib
versus
4,8 mois placebo). Lors
de l’analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] 9 mai 2016), à 79 % de
maturité, le
hazard ratio
comparant l’olaparib avec le placebo a été de 0,73 (IC à 95 % 0,55-0,95 ;
p=0,02138 (n’a pas atteint le seuil de significativité pré-spécifié de <0,0095) ; médiane 29,8 mois
olaparib
versus
27,8 mois placebo). Dans le groupe traité par l’olaparib, 23,5 % (n=32/136) des
patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans contre 3,9 % (n=5/128) des patientes sous
placebo. Même si le nombre de patientes était limité, 13,2 % (n=18/136) des patientes du groupe traité
par l’olaparib ont poursuivi le traitement pendant ≥5 ans contre 0,8 % (n=1/128) dans le groupe
placebo.
Une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d’un cancer de
l’ovaire avec mutation des gènes
BRCA1/2
(n=136, 51,3 % ; comprenant 20 patientes identifiées avec
une tumeur présentant une mutation somatique des gènes
BRCA1/2)
comme le sous-groupe tirant le
bénéfice maximal du traitement d’entretien par l’olaparib en monothérapie. Un bénéfice a également
été observé chez les patientes présentant des gènes
BRCA1/2
de type sauvage/des variants de
signification incertaine (BRCA1/2wt/VUS), quoique dans une moindre mesure. Il n’y avait pas de
stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
Un résumé des résultats de l’objectif principal pour les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avec
mutation des gènes
BRCA1/2
et
BRCA1/2wt/VUS
PSR dans l’étude 19 est présenté dans le Tableau 5
et pour toutes les patientes de l’étude 19 dans le Tableau 5 et la Figure 5.
24
Tableau 5
Résumé des résultats de l’objectif principal pour toutes les patientes et les patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire avec mutation des gènes
BRCA1/2
et
BRCA1/2 wt/VUS
PSR dans
l’Étude 19
Toutes les patientes
a
Olaparib
400 mg
en gélules
deux fois
par jour
SSP – DCO 30 juin 2010
Nombre
d’événements/nombre
total de patientes (%)
Durée médiane
(mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
b
Valeur de p (situation
bilatérale)
a
Patientes avec mutation
des gènes
BRCA1/2
Olaparib
400 mg en
gélules
deux fois
par jour
Placebo
BRCA1/2 wt/VUS
Olaparib
400 mg en
gélules deux
fois par jour
Placebo
Placebo
60/136 (44) 94/129 (73)
26/74 (35)
46/62 (74)
32/57 (56)
44/61 (72)
8,4
(7,4-11,5)
4,8
(4,0-5,5)
11,2
(8,3-NA)
4,3
(3,0-5,4)
7,4
(5,5-10,3)
0,54 (0,34-0,85)
p = 0,00745
5,5
(3,7-5,6)
0,35 (0,25-0,49)
p < 0,00001
0,18 (0,10–0,31)
p < 0,00001
b
« Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes
BRCA1/2,
BRCA1/2wt/VUS
et statut
BRCA1/2
inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées en tant que
sous-groupe distinct dans le tableau).
HR =
Hazard Ratio.
Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L’analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l’origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
NA, non atteinte ; SSP survie sans progression ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance
25
Figure 5
Proportion de patientes sans événement
Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SSP dans la population FAS (maturité 58 % -
évaluation de l’investigateur) DCO 30 juin 2010
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo deux fois par jour
- - - - - - - - -
Olaparib 400 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
136
129
106
72
53
24
24
7
7
1
0
0
Olaparib 400 mg
deux fois par jour
Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SSP survie sans progression
Un résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes d'un cancer de
l’ovaire avec mutation des gènes
BRCA1/2
et
BRCA1/2wt
/
VUS PSR
dans l'étude 19 est présenté dans
le tableau 6 et pour toutes les patientes de l'étude 19 dans le Tableau 6 et la Figure 6.
26
Tableau 6
Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires pour toutes les patientes et
les patientes atteintes d'un cancer de l’ovaire avec mutation des gènes
BRCA1/2
et
BRCA1/2wt/VUS
PSR dans l’Étude 19
Toutes les patientes
a
Olaparib
400 mg
en gélules
deux fois
par jour
SG - DCO 9 mai 2016
Nombre
d’événements/nombre
total de patientes (%)
Durée médiane
(mois) (IC à 95 %)
98/136 (72) 112/129 (87)
49/74 (66)
50/62 (81)
c
45/57 (79)
57/61 (93)
Placebo
Patientes avec mutation
des gènes
BRCA1/2
Olaparib
400 mg en
gélules
deux fois
par jour
Placebo
BRCA1/2wt/VUS
Olaparib
400 mg en
gélules deux
fois par jour
Placebo
29,8
(26,9-
35,7)
27,8
(24,9-33,7)
34,9
(29,2-54,6)
30,2
(23,1-40,7)
24,5
(19,8-35,0)
0,84 (0,57-1,25)
p = 0,39749
26,6
(23,1-32,5)
HR (IC à 95 %)
b
Valeur de p
*
(situation bilatérale)
0,73 (0,55–0,95)
p = 0,02138
0,62 (0,42–0,93)
p = 0,02140
TFST – DCO 9 mai 2016
Nombre
d’événements/nombre
total de patientes (%)
Durée médiane
(mois) (IC à 95 %)
106/136
(78)
13,3
(11,3-
15,7)
124/128 (97)
55/74 (74)
59/62 (95)
47/57 (83)
60/61 (98)
6,7
(5,7-8,2)
15,6
(11,9-28,2)
6,2
(5,3-9,2)
12,9
(7,8-15,3)
0,45 (0,30-0,66)
p = 0,00006
6,9
(5,7-9,3)
HR (IC à 95 %)
b
Valeur de p
*
(situation bilatérale)
*
0,39 (0,30–0,52)
p < 0,00001
0,33 (0,22-0,49)
p < 0,00001
a
b
c
Il n’y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes ni pour toutes les patientes
concernant le TFST.
« Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes
BRCA1/2,
BRCA1/2wt/VUS
et statut
BRCA1/2
inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées dans le
tableau en tant que sous-groupe distinct).
HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L’analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l’origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation du gène BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un
traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
SG survie globale ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la
randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès.
27
Figure 6
Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SG dans la population FAS (maturité 79 %)
DCO 9 mai 2016
Proportion de patientes en vie
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo deux fois par jour
- - - - - - - - -
Olaparib 400 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
136
129
129
122
117
112
97
90
79
75
62
57
52
44
43
37
42
32
41
27
37
24
35
18
33
14
21
9
4
1
0
0
0
0
Olaparib 400 mg deux fois par jour
Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SG survie globale
Au moment de l'analyse de la SSP, la durée médiane du traitement était de 8 mois pour l'olaparib et de
4 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ d’olaparib de 400 mg
deux fois par jour. L’incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de
traitement en raison d’un événement indésirable était de 34,6 %, 25,7 % et 5,9 %, respectivement. Les
interruptions de traitement et les réductions de dose ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers
mois de traitement. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption de
traitement ou une réduction de dose étaient les nausées, l’anémie, les vomissements, la neutropénie et
la fatigue. L'incidence de l’effet indésirable anémie était de 22,8 % (7,4 % de grade CTCAE ≥3).
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) mesurés par les taux d’amélioration ou
d’aggravation du TOI et du FACT-O total n'indiquent aucune différence chez les patientes traitées par
l’olaparib par rapport au placebo.
Etude OPINION
L’étude OPINION est une étude de phase IIIb, simple bras, multicentrique, évaluant l’olaparib en
traitement d’entretien chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire PSR, des trompes de Fallope
ou péritonéal primitif en réponse à deux lignes ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne
présentaient pas de mutation
gBRCA
délétère connue ou suspectée. Les patientes dont la maladie était
en réponse complète (RC) ou en réponse partielle (RP) après une chimiothérapie à base de platine ont
été recrutées. Au total, 279 patientes ont été recrutées et ont reçu un traitement par olaparib jusqu'à
progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les tests centralisés ont confirmé
que 90,7 % des patients n'étaient pas atteints d’une mutation
gBRCA
et que 9,7 % étaient atteints du
sBRCAm.
28
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs
selon la version modifiée de RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la
survie globale (SG).
L'olaparib, utilisé comme traitement d'entretien, a démontré une activité clinique chez les patientes
atteintes d'un cancer de l’ovaire (PSR) non muté
gBRCA.
Au moment de l'analyse primaire de la SSP,
les données sur la SG étaient matures à 30 %.
Un résumé du résultat de l’objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l’ovaire (PSR)
non muté
gBRCA
dans OPINION est présenté dans le tableau 7.
Tableau 7
Résumé de la SSP : patientes non muté
gBRCA
avec cancer de l’ovaire (PSR)
dans OPINION
Olaparib comprimés 300 mg 2x/j
SSP (75 % de maturité) (DCO 2 Octobre 2020)
Nombre d’évènements : nombre total de patients
(%)
Médiane SSP (IC à 95%), mois
a
a
210 : 279 (75,3)
9,2 (7,6 - 10,9)
Calculée en utilisant la technique de Kaplan Meier.
Les intervalles de confiance pour la SSP médiane ont été calculés selon la méthode Brookmeyer Crowley.
2x/j
Deux fois par jour ; SSP Survie sans progression ; DCO limite de recueil des données (data
cut-off);
IC Intervalle de
confiance.
Traitement d’entretien de première ligne du cancer de l’ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD
Etude PAOLA-1
L’étude PAOLA-1 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo, comparant l’efficacité et la sécurité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg]
deux fois par jour) en association au bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel administrés une fois
toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) au placebo associé au bévacizumab pour le
traitement d’entretien du cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l’ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif suite à une première ligne associant une chimiothérapie à
base de platine au bévacizumab. Le traitement par bévacizumab pouvait être administré pendant un
maximum de 15 mois/22 cycles, incluant la période d’administration avec la chimiothérapie et la
période d’administration en traitement d’entretien.
L’étude a randomisé 806 patientes (rapport de randomisation de 2 :1 : 537 olaparib/bévacizumab et
269 placebo/bévacizumab) qui n’avaient aucun signe de maladie (no evidence of disease, NED) suite à
une résection chirurgicale complète ou qui étaient en réponse complète (RC) ou en réponse partielle
(RP) après la fin d’un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au
bévacizumab. Les patientes avaient terminé un minimum de 4 et un maximum de 9 cycles, la majorité
(63 %) ayant reçu 6 cycles de chimiothérapie de première ligne à base de platine et taxane, avec un
minimum de 2 cycles de bévacizumab en association aux 3 derniers cycles de chimiothérapie. Le
nombre médian de cycles de bévacizumab avant la randomisation était de 5.
Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de
réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine) et
selon le statut tBRCAm, déterminé par des tests locaux prospectifs. Les patientes ont poursuivi le
bévacizumab en traitement d’entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines
et au maximum 9 semaines après l’administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le
traitement par Lynparza a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie sous-jacente, toxicité
inacceptable ou jusqu’à 2 ans. Les patientes qui, selon l’avis du médecin traitant, pouvaient tirer un
bénéfice de la poursuite du traitement, pouvaient être traitées au-delà de 2 ans.
29
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les
deux bras dans la population ITT et dans les sous-groupes définis par les biomarqueurs selon le statut
tBRCAm (défini de manière prospective et rétrospective), GIS et HRD (défini dans cette étude par une
association des deux biomarqueurs). L’âge médian des patientes était de 61 ans. La plupart des
patientes dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0 (70 %). L’ovaire était la
localisation de la tumeur primaire chez 86 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus
fréquent (96 %) et l’histologie endométrioïde a été rapportée chez 2 % des patientes. La plupart des
patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63 %). Toutes les patientes avaient reçu une
première ligne de traitement associant une chimiothérapie à base de platine au bévacizumab.
L’inclusion des patientes n’était pas limitée par le résultat de la chirurgie, 63 % ayant obtenu une
cytoréduction complète après chirurgie primaire ou intervallaire et 37 % ayant une maladie résiduelle
macroscopique. Dans les 2 bras, 30 % des patientes présentaient une mutation tBRCA au moment de la
sélection. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion des sous-groupes
définis par les biomarqueurs étaient conformes à celles de la population ITT. Dans le sous-groupe
HRD-positif, 65 % des patientes présentaient une cytoréduction complète et 35 % présentaient une
maladie macroscopique résiduelle. Dans la population globale recrutée, 30 % des patientes des deux
bras étaient tBRCAm (mutation délétère/pathogène) lors de la sélection selon un test local et pour 4 %
des patientes, le statut
BRCAm
était inconnu. Une analyse rétrospective des échantillons cliniques
disponibles a été conduite chez 97 % des patientes pour confirmer le statut tBRCAm et étudier le score
d'instabilité génomique tel que décrit ci-dessus. Parmi les patientes non-tBRCAm, 29 % (19 % de la
population globale) présentaient un GIS positif, prédéfini dans cette étude comme un score composite
≥42. Lorsque le statut tBRCAm et le score GIS positif étaient combinés, les patientes ayant un statut de
la HRD positif, négatif et inconnu de leurs tumeurs représentaient respectivement 48 %, 34 % et 18 %
de la population globale des patientes.
Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps entre
la randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères d’évaluation de la
réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiés,
version 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité incluaient le temps entre
la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le temps entre la
randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant (time
from randomisation to first
subsequent anti-cancer therapy,
TFST) ou le décès et la qualité de vie liée à la santé (health
related
quality of life
(HRQoL)). Les patientes avaient une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1
à l’inclusion puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou
augmentation du CA 125) jusqu’à 42 mois ou jusqu’à progression radiologique objective de la
maladie.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par l’investigateur
avec l’olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59 ; IC à 95% [0,49 - 0,72], p
< 0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l’olaparib/bévacizumab
vs
16,6 mois pour le
placebo/bévacizumab) dans la population en ITT. Ces résultats étaient conformes à l’analyse de la SSP
par le BICR. Toutefois, les patientes définies comme positives sur la base des biomarqueurs (tBRCAm,
GIS, HRD, positivité définie par un tBRCAm et/ou une positivité de GIS) ont tiré le bénéfice maximal.
L’analyse finale de la SSP2 (DCO 22 mars 2020, 53% de maturité) dans la population totale était
statistiquement significative (HR 0,78, IC à 95% 0,64-0,95, p=0,0125) avec une médiane de 36,5 mois
pour le bras olaparib/bévacizumab vs 32,6 mois pour le bras placebo/bévacizumab. Les données de
survie globale étaient immatures dans la population globale et les sous-groupes définis par les
biomarqueurs. Soixante pourcent (60%) des patientes dans le bras olaparib/bévacizumab et 74% dans
le bras placebo/bévacizumab ont reçu un traitement ultérieur et parmi ces patientes, 20% et 47% dans
les bras olaparib/bévacizumab et placebo/bévacizumab, respectivement, ont reçu un inhibiteur de
PARP.
Chez les patientes tBRCAm en tant que sous-groupe randomisé (241/806 patientes), la SSP médiane
pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois vs 22,0 mois pour le bras placebo/bévacizumab
30
(HR = 0,34, IC à 95 % 0,23, 0,51) et pour la SG (DCO 22 mars 2020), l’HR était de 0,68 (IC à 95 %
0,40, 1,19).
Les résultats d'efficacité dans les autres analyses de sous-groupes des biomarqueurs, sur la base des
échantillons tumoraux analysés de manière rétrospective, sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8
Résumé des résultats d’efficacité clés pour les patientes atteintes d’un cancer
de l’ovaire avancé avec un statut de déficience de recombinaison homologue
(HRD) positif défini par tBRCAm et/ou GIS dans PAOLA-1
tBRCAm
*,
c
(n = 235)
Olaparib/
bévacizumab
Placebo/
bévacizumab
GIS positif
*, d
(n = 152)
Olaparib/
bévacizumab
Placebo/
bévacizumab
HRD positif
*
(n = 387)
Olaparib/
bévacizumab
Placebo/
bévacizumab
SSP, évaluation par l’investigateur (46 % de maturité) DCO 22 mars 2019
a
Nombre
d’événements/
nombre total
de patientes
(%)
Durée
médiane
(mois)
HR [IC à 95
%]
b
Nombre
d’événements/
nombre total
de patientes
(%)
Durée
médiane
(mois)
HR [IC à 95
%]
b
Nombre
d’événements/
nombre total
de patientes
(%)
Durée
médiane
(mois)
HR [IC à 95
%]
b
*
44/158 (28)
52/77 (68)
43/97 (44)
40/55 (73)
87/255
(34)
92/132
(70)
37,2
18,8
28,1
16,6
37,2
17,7
0,28 [0,19 - 0,42]
0,43 [0,28 - 0,66]
0,33 [0,25 - 0,45]
SSP2, évaluation par l’investigateur (40 % de maturité) DCO 22 mars 2020
44/158 (28)
37/77 (48)
41/97 (42)
33/55 (60)
85/255 (33)
70/132
(53)
NA
42,2
50,3
30,1
50,3
35,4
0,53 [0,34 – 0,82]
0,60 [0,38 – 0,96]
0,56 [0,41 – 0,77]
SG intermédiaire (27 % de maturité) DCO 22 mars 2020
42/132
(32)
31/158 (20)
23/77 (30)
30/97 (31)
19/55 (35)
61/255 (24)
NA
NA
NA
45,8
NA
NA
0,61 [0,36 - 1,06]
0,84 [0,48 - 1,52]
0,70 [0,47 - 1,04]
Sous-groupe pré-planifié
31
a
b
D’après les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patientes sans progression à 12 et 24 mois était
de 89 % et 66 % pour le bras olaparib/bévacizumab
vs
71 % et 29 % pour le bras placebo/bévacizumab
Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen
d'un modèle des risques
proportionnels de Cox stratifié selon les résultats du traitement de première ligne et du statut tBRCA lors de la
sélection.
c
Statut tBRCAm par Myriad
d
Score d’instabilité génomique (GIS) par Myriad ≥42 (valeur seuil prédéfinie)
IC Intervalle de confiance ; HR Hazard Ratio ; NA non atteint ; DCO limite de recueil des données (data
cut-off)
Figure 7
PAOLA-1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patientes atteintes d’un
cancer de l’ovaire avancé avec un statut positif de la HRD (46 % de maturité -
évaluation par l’investigateur)
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bévacizumab
Proportion de patientes sans événement
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque:
Olaparib + bévacizumab
Placebo + bévacizumab
Cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2
Étude OlympiAD (D0819C00003)
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’olaparib chez des patients atteints d’un cancer du sein
métastatique HER2-négatif, présentant une mutation gBRCA1/2 ont été étudiées dans le cadre d’un
essai de phase III randomisé, en ouvert et contrôlé (OlympiAD). Dans cette étude, 302 patients
présentant une mutation délétère documentée ou suspectée délétère gBRCA ont été randomisés selon
un rapport de 2/1 afin de recevoir soit Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour)
soit une chimiothérapie laissée au choix du médecin (capécitabine 42 %, éribuline 35 % ou
vinorelbine 17 %) jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients présentant
des mutations des gènes
BRCA1/2
ont été identifiés par un test sur la lignée germinale dans le sang
avec un test local ou par un test centralisé Myriad. Les patients ont été stratifiés selon les éléments
suivants : chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique (oui/non), récepteurs
hormonaux positifs (RH) vs triple négatif (CSTN), traitement antérieur à base de platine pour le cancer
du sein (oui/non). Le critère principal d’évaluation était la SSP évaluée par un comité de revue
indépendant centralisé en aveugle (blinded
independent central review,
BICR) selon les critères
RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation étaient la SSP2, la SG, le taux de réponse objective
(TRO) et l’HRQoL.
32
Les patients devaient avoir reçu un traitement avec une anthracycline, sauf contre-indication, et un
taxane au stade (néo)adjuvant ou métastatique. Les patients atteints d’une maladie avec RH + (RE
et/ou RP positifs) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie (en adjuvant ou métastatique) et
avoir progressé sous hormonothérapie, ou avoir une maladie pour laquelle le médecin traitant juge que
le traitement par hormonothérapie est inadapté. Un traitement antérieur à base de platine a été autorisé
au stade métastatique à condition qu'il n'y ait eu aucun signe de progression de la maladie pendant le
traitement à base de platine et au stade (néo)adjuvant à condition que la dernière prise ait été reçue au
moins 12 mois avant la randomisation. Aucun traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y
compris l'olaparib, n'a été autorisé.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre le bras olaparib et le bras comparateur (voir Tableau 9).
Tableau 9
OlympiAD
Caractéristiques démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients dans
Olaparib 300 mg deux fois par jour
n=205
Âge - Année (médiane)
Sexe (%)
Féminin
Masculin
Origine éthnique (%)
Caucasien
Asiatique
Autre
Indice fonctionnel ECOG (%)
0
1
Classification des maladies
Métastatique
Localement avancée
Nouveau cancer du sein métastatique
(%)
Statut des récepteurs hormonaux (%)
RH+
CSTN
Type de mutation
gBRCA (%)
gBRCA1
gBRCA2
gBRCA1 et gBRCA2
≥2 Sites métastatiques (%)
Localisation des métastases (%)
Osseuse seulement
Autre
Maladie mesurable par le BICR (%)
16 (8)
189 (92)
167 (81)
117 (57)
84 (41)
4 (2)
159 (78)
103 (50)
102 (50)
205 (100)
0
26 (13)
148 (72)
57 (28)
134 (65)
66 (32)
5 (2)
200 (98)
5 (2)
44
Chimiothérapie
n=97
45
95 (98)
2 (2)
63 (65)
28 (29)
6 (6)
62 (64)
35 (36)
97 (100)
0
12 (12)
49 (51)
48 (49)
51 (53)
46 (47)
0
72 (74)
6 (6)
91 (94)
66 (68)
33
Maladie évolutive au moment de la
randomisation (%)
159 (78)
73 (75)
Grade de la tumeur au moment du diagnostic
Bien différencié (G1)
Modérément différencié (G2)
Peu différencié (G3)
Indifférencié (G4)
Non évaluable (GX)
Manquante
5 (2)
52 (25)
108 (53)
4 (2)
27 (13)
9 (4)
2 (2)
23 (24)
55 (57)
0
15 (16)
2 (2)
Nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour les cancers du sein métastatique (%)
0
1
2
Traitement antérieur à base de
platine (%)
Au stade (néo)adjuvant seulement
Au stade métastatique seulement
Au stade (néo)adjuvant et métastatique
68 (33)
80 (39)
57 (28)
55 (27)
12 (6)
40 (20)
3 (1)
31 (32)
42 (43)
24 (25)
21 (22)
6 (6)
14 (14)
1 (1)
Traitement antérieur avec une anthracycline
Au stade (néo)adjuvant
Au stade métastatique
Traitement antérieur avec un taxane
Au stade (néo)adjuvant
Au stade métastatique
Traitement antérieur avec une
anthracycline et un taxane
146 (71)
107 (52)
204 (99,5)
66 (68)
41 (42)
96 (99)
169 (82)
41 (20)
76 (78)
16 (17)
Comme traitement ultérieur, 0,5 % et 8 % des patients ont reçu respectivement un inhibiteur de PARP
dans les bras de traitement et comparateur ; 29 % et 42 % des patients, respectivement, ont reçu
ultérieurement un traitement à base de platine.
Une amélioration statistiquement significative de la SSP, critère principal d'efficacité, a été démontrée
chez les patients traités par l'olaparib comparativement à ceux du bras comparateur (voir Tableau 10 et
Figure 8).
Tableau 10
Résumé des principaux résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un cancer du
sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2 dans l’étude OlympiAD
Olaparib 300 mg deux fois par
jour
SSP (maturité 77 %) – DCO 9 décembre 2016
Nombre d’événements/nombre total de
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
Valeur de p (situation bilatérale)
a
163/205 (80)
7,0 (5,7-8,3)
0,58 (0,43-0,80)
p = 0,0009
71/97 (73)
4,2 (2,8-4,3)
Chimiothérapie
34
SSP2 (maturité 65 %) - DCO 25 septembre 2017
b
Nombre d’événements/nombre total de
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
Valeur de p (situation bilatérale)
a
130/205 (63)
12,8 (10,9-14,3)
0,55 (0,39-0,77)
p=0,0005
65/97 (67)
9,4 (7,4-10,3)
SG (maturité 64 %) – DCO 25 septembre 2017
Nombre d’événements/nombre total de
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
HR (IC à 95 %)
Valeur de p (situation bilatérale)
a
TRO Confirmé - DCO 9 décembre 2016
Nombre de patients présentant une
réponse objective/nombre total de
patients présentant une maladie
mesurable (%)
IC à 95 %
DR – DCO 9 décembre 2016
Médiane, mois (IC à 95 %)
a
b
c
d
130/205 (63)
19,3 (17,2-21,6)
c
0,90 (0,66-1,23)
p = 0,5131
62/97 (64)
17,1 (13,9-21,9)
87/167 (52)
d
15/66 (23)
44,2-59,9
13,3-35,7
6,9 (4,2-10,2)
7,9 (4,5-12,2)
Basé sur un test du log rank stratifié.
Analyse post-hoc.
La durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 25,3 mois pour l'olaparib contre 26,3 mois pour le
comparateur.
Les réponses confirmées (par le BICR) ont été définies comme réponses complètes ou réponses partielles confirmées
par une imagerie répétée au moins quatre semaines après la visite lorsque la réponse a été observée pour la première
fois. Dans le bras olaparib 8 % des patients avec une maladie mesurable ont présenté une réponse complète contre
1,5 % des patients du bras comparateur ; 74/167 (44 %) des patients du bras olaparib ont présenté une réponse partielle
contre 14/66 (21 %) des patients du bras chimiothérapie. Dans le sous-groupe de patients atteints du cancer du sein
triple négatif CSTN, le TRO confirmé était de 48 % (41/86) dans le bras olaparib et 12 % (4/33) dans le bras
comparateur. Dans le sous-groupe de patients RH+, le TRO confirmé était de 57 % (46/81) dans le bras olaparib et de
33 % (11/33) dans le bras comparateur.
IC intervalle de confiance ; DR durée de la réponse, DCO date limite de recueil des données ; HR hazard ratio ; RH+
Récepteurs hormonaux positifs ; TRO taux de réponse objective ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ;
SSP2 temps écoulé jusqu’à la seconde progression ou le décès, CSTN cancer du sein triple négatif.
35
Figure 8
Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le BICR chez les
patients atteints d’un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une
mutation germinale des gènes
BRCA1/2
(maturité 77 %) DCO 9 décembre 2016
Des résultats concordants ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis (voir
Figure 9). L'analyse en sous-groupe a révélé que l'olaparib présentait un avantage en termes de SSP
par rapport au comparateur dans le sous-groupe de patients atteints d’un CSTN (HR 0,43 ; IC à 95 % :
0,29-0,63, n = 152) et RH+ (HR 0,82 ; IC à 95 % : 0,55-1,26, n = 150).
Figure 9
SSP (BICR), Graphique en forêt (Forest plot) par sous-groupe prédifini
36
Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients qui n'avaient pas progressé avec une
chimiothérapie autre que la chimiothérapie à base de platine, la SSP médiane dans le bras sous
olaparib (n=22) était de 8,3 mois (IC à 95 % : 3,1-16,7) et de 2,8 mois (IC à 95 % : 1,4-4,2) dans le
bras sous chimiothérapie (n=16) avec un HR de 0,54 (IC à 95 % : 0,24-1,23). Cependant, le nombre de
patients est trop limité pour que l'on puisse tirer des conclusions significatives sur l'efficacité dans ce
sous-groupe.
Sept patients de sexe masculin ont été randomisés (5 sous olaparib et 2 sous comparateur). Au moment
de l’analyse de la SSP, 1 patient avait une réponse partielle confirmée avec une durée de réponse de
9,7 mois dans le bras olaparib. Il n’y a pas eu de réponse confirmée dans le bras comparateur.
Figure 10
Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients atteints d’un
cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2
(maturité 64 %) DCO 25 septembre 2017
L'analyse de la SG chez les patients sans chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique
a indiqué un bénéfice chez ces patients avec un HR de 0,45 (IC à 95 % : 0,27-0,77), tandis que pour
les autres lignes thérapeutiques, le HR dépassait 1.
Traitement d’entretien de l’adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale de
BRCA après une chimiothérapie de première ligne :
Étude POLO
La sécurité et l’efficacité de l’olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans le cadre d’un
essai randomisé (3 :2), en double aveugle, contrôlé
versus
placebo et multicentrique chez 154 patients
atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes
BRCA1/2.
Les patients ont recu soit Lynparza 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour (n=92) soit le
placebo (n=62) jusqu’à la progression radiologique de la maladie ou la survenue d’une toxicité
inacceptable. Les patients ne devaient pas présenter de progression de la maladie au cours d’une
chimiothérapie de première ligne à base de platine, et devaient avoir reçu au minimum 16 semaines de
traitement continu à base de platine qui pouvait être ensuite arrêté à tout moment en raison d’une
toxicité inacceptable tandis que les autres agents étaient poursuivis selon le schéma posologique prévu
ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable pour le ou les autres composants. Les patients qui
pouvaient tolérer une chimiothérapie complète contenant du platine jusqu'à la progression de la
37
maladie n'ont pas été pris en compte pour cette étude. Le traitement d’entretien était débuté entre 4 et
8 semaines après la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne en
l’absence de signe de progression et si toutes les toxicités du traitement anticancéreux antérieur étaient
revenues à un grade CTCAE 1, sauf en cas d’alopécie, de neuropathie périphérique de grade 3 et d’une
hémoglobinémie ≥9 g/dL.
Trente-et-un pour cent (31 %) des patients présentant une mutation germinale de
BRCA1/2
ont été
identifiés d’après les résultats d’un test local antérieur et 69 % des patients par un test centralisé. Dans
le bras olaparib, 32 % des patients étaient porteurs d’une mutation germinale de
BRCA1,
64 % étaient
porteurs d’une mutation germinale de
BRCA2
et 1 % étaient porteurs à la fois d’une mutation
germinale de
BRCA1
et
BRCA2.
Dans le bras placebo, 26 % des patients étaient porteurs d’une
mutation germinale de
BRCA1,
73 % étaient porteurs d’une mutation germinale de
BRCA2
et aucun
patient n’était porteur à la fois d’une mutation germinale de
BRCA1
et
BRCA2.
Le statut
BRCAm
de
tous les patients identifiés d’après les résultats d’un test local antérieur a été confirmé, le cas échéant,
par un test centralisé. Quatre-vingt-dix-huit pour cent (98 %) des patients étaient porteurs d’une
mutation délétère et 2 % étaient porteurs d’une mutation présumée délétère. D’importants
réarrangements des gènes
BRCA1/2
ont été détectés chez 5,2 % (8/154) des patients randomisés.
Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées
entre les bras olaparib et placebo. L’âge médian était de 57 ans dans les deux bras ; 30 % des patients
du bras olaparib avaient ≥65 ans contre 20 % dans le bras placebo. Cinquante-huit pour cent (58 %)
des patients du bras olaparib et 50 % des patients du bras placebo étaient de sexe masculin. Dans le
bras olaparib, 89 % des patients étaient caucasiens et 11 % étaient non caucasiens ; dans le bras
placebo, 95 % des patients étaient caucasiens et 5 % étaient non caucasiens. La plupart des patients
avaient un indice de performance ECOG de 0 (71 % dans le bras olaparib et 61 % dans le bras
placebo). Pour l’ensemble des patients, les sites des métastases avant la chimiothérapie étaient le foie
72 %, les poumons 10 % et d’autres sites 50 %. La durée médiane entre le diagnostic initial et la
randomisation dans les deux bras était de 6,9 mois (entre 3,6 à 38,4 mois).
Au total, 75 % des patients ont reçu un traitement par FOLFIRINOX avec une médiane de 9 cycles
(min-max 4-61), 8 % ont reçu un traitement par FOLFOX ou XELOX, 4 % ont reçu un traitement par
GEMOX, et 3 % ont reçu l’association gemcitabine + cisplatine ; les 10 % de patients restants ont reçu
d’autres schémas de chimiothérapies. La durée de la chimiothérapiede première ligne pour une
maladie métastatique était de 4 à 6 mois, >6 à <12 mois et
≥
12 mois respectivement chez 77 %, 19 %
et 4 % des patients dans le bras olaparib et 80 %, 17 % et 3 % dans le bras placebo avec environ
1 mois de délai entre la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne et
le début du traitement de l’étude dans les deux bras. Comme meilleure réponse à la chimiothérapie de
première ligne, 7 % des patients sous olaparib et 5 % des patients sous placebo ont présenté une
réponse complète, 44 % des patients sous olaparib et 44 % des patients sous placebo ont présenté une
réponse partielle, et 49 % des patients sous olaparib et 50 % des patients sous placebo ont présenté une
maladie stable. Au moment de la randomisation, une maladie mesurable a été rapportée chez 85 % et
84 % des patients dans les bras olaparib ou placebo, respectivement. La durée médiane entre le début
de la chimiothérapie de première ligne à base de platine et la randomisation était de 5,7 mois (entre 3,4
et 33,4 mois).
Au moment de l’analyse de la SSP, 33 % des patients du bras olaparib et 13 % du bras placebo
recevaient le traitement de l’étude. Quarante-neuf pour cent des patients (49 %) du bras olaparib et
74 % du bras placebo ont reçu un traitement ultérieur. Quarante-deux pour cent des patients (42 %) du
bras olaparib et 55 % du bras placebo ont reçu du platine comme traitement ultérieur. Un pourcent
(1 %) des patients du bras olaparib et 15 % du bras placebo ont reçu un inhibiteur de PARP comme
traitement ultérieur. Parmi les 33 (36 %) et 28 (45 %) patients ayant reçu un premier traitement
ultérieur contenant du platine, dans les bras olaparib et placebo, la maladie a été rapportée comme
stable chez 8 patients contre 6, tandis que 1 patient contre 2 ont présenté une réponse, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé
entre la randomisation et la progression, déterminée par le BICR selon les critères RECIST 1.1
(Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors)
modifiés, pour évaluer les patients sans preuve de
38
maladie ou le décès. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité incluaient la survie globale
(SG), le temps écoulé entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), le temps
écoulé entre la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le
taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DR), le taux de réponse, le délai de réponse
et la qualité de vie liée à la santé (QdVLS).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP avec l’olaparib par rapport
au placebo (Tableau 11). L’évaluation par le BICR de la SSP était conforme à l’évaluation de
l’investigateur.
Au moment de l’analyse finale de la SG, le pourcentage de patients qui étaient encore en vie et
toujours suivis était de 28% dans le bras olaparib et de 18% dans le bras placebo.
Tableau 11 Résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas
métastatique avec mutation gBRCA dans l’étude POLO
Olaparib 300 mg 2x/j
Placebo
SSP (68 % de maturité) (BICR, DCO 15 janvier 2019)
Nombre d’événements/nombre
60/92 (65)
44/62 (71)
total de patients (%)
Durée médiane, mois (IC à 95 %)
7,4 (4,14-11,01)
3,8 (3,52-4,86)
c,d
HR (IC à 95 %)
0,53 (0,35-0,82)
Valeur de p (bilatérale)
p = 0,0038
e
SG (70% de maturité) (DCO 21 juillet 2020)
Nombre d’événements/nombre
61/92 (66)
47/62 (76)
total de patients (%)
Durée médiane, mois (IC à 95 %)
19,0 (15,28-26,32)
19,2 (14,32-26,12)
d
HR (IC à 95 %)
0,83 (0,56-1,22)
Valeur de p (bilatérale)
p = 0,3487
a
D’après les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patients en vie et sans progression à 12 et
24 mois était de 34 % et 22 % pour l’olaparib vs 15 % et 10 % pour le placebo
b
Pour la SSP, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et
de 3,8 mois dans le bras placebo.
c
Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib.
d
L'analyse a été réalisée au moyen d'un test du
log-rank.
e
Pour la SG, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et
de 23,9 mois dans le bras placebo.
2x/j, deux fois par jour ; IC, intervalle de confiance ; HR,
Hazard Ratio
; SG, survie globale, SSP, survie
sans progression.
a,b
39
Figure 11
Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints d’un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (68 % de maturité –
BICR, DCO 15 janvier 2019)
___Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
_ _ _ Placebo deux fois par jour en comprimés
Probabilité de survie sans progression
Nombre de patients à risque :
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
Placebo deux fois par jour en comprimés
Figure 12
Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints d’un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (70 % de maturité, DCO
21 juillet 2020)
Olaparib 300 mg deux fois par jour (N=92)
Placebo deux fois par jour (N=62)
Probabilité de survie globale
Nombre de patients à risque
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
40
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2 :
Étude PROfound
La sécurité et l’efficacité de l’olaparib ont été étudiées chez des hommes présentant un cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) dans le cadre d’une étude de phase III
multicentrique, randomisée, en ouvert, ayant évalué l’efficacité de Lynparza
versus
un bras
comparateur recevant un agent hormonal de nouvelle génération (NHA : new hormonal agent,
enzalutamide ou acétate d’abiratérone) au choix de l’investigateur.
Les patients devaient avoir progressé sous un précédent NHA pour le traitement d’un cancer de la
prostate résistant à la castration (CPRC) et/ou métastatique. Pour être inclus dans la Cohorte A, les
patients devaient avoir présenté des mutations délétères ou suspectées délétères dans les gènes
BRCA1
ou
BRCA2.
Des patients présentant des mutations dans les gènes
ATM
ont également été randomisés
dans la Cohorte A, mais un rapport bénéfice-risque favorable n’a pas pu être démontré dans ce sous-
groupe de patients.
Des patients présentant des mutations au sein d’autres gènes ont été randomisés dans la Cohorte B.
Dans cette étude, 387 patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir soit l’olaparib
(300 mg [2 x comprimés de 150 mg] deux fois par jour), soit un comparateur. 245 patients (162 sous
olaparib et 83 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte A et 142 patients (94 sous olaparib et
48 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte B. Les patients ont été stratifiés selon l’utilisation
antérieure de taxane et selon la présence d’une maladie mesurable. Le traitement a été poursuivi
jusqu’à progression de la maladie. Les patients randomisés dans le bras comparateur avaient la
possibilité de passer sous olaparib lors de la progression radiologique confirmée par le BICR. Les
patients avec mutation des gènes
BRCA1
ou
BRCA2
détectées au niveau de leurs tumeurs ont été
recrutés en utilisant un test prospectif centralisé, à l’exception de 3 patients recrutés d’après les
résultats d’un test local.
Sur les 160 patients avec mutation des gènes
BRCA1
ou
BRCA2
de l’étude PROfound, 114 patients
ont été testés rétrospectivement afin de déterminer si la mutation des gènes
BRCA1/2
était d’origine
germinale ou somatique. Chez ces patients, 63 mutations des gènes
BRCA1/2
ont été identifiées dans
l’échantillon germinal sanguin et l’origine a donc été déterminée comme germinale. Les 51 patients
restants n’ont pas eu de mutations des gènes
BRCA1/2
identifiées dans l’échantillon germinal sanguin
et l’origine des mutations des gènes
BRCA1/2
a donc été déterminée comme somatique. Pour les 46
patients restants, l’origine somatique ou germinale est inconnue.
Les caractéristiques démographiques et à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les
bras olaparib et comparateur chez les patients avec mutation des gènes
BRCA1/2.
L’âge médian était
respectivement de 68 ans et de 67 ans dans le bras olaparib et le bras comparateur. Le traitement
antérieur dans le bras olaparib était un taxane pour 71 % des patients, l’enzalutamide pour 41 %,
l’acétate d’abiratérone pour 37 % et à la fois l’enzalutamide et l’acétate d’abiratérone pour 20 %. Le
traitement antérieur dans le bras comparateur était un taxane pour 60 % des patients, l’enzalutamide
pour 50 %, l’acétate d’abiratérone pour 36 % et à la fois l’enzalutamide et l’acétate d’abiratérone pour
14 %. Cinquante-huit pour cent (58 %) des patients du bras olaparib et 55 % des patients du bras
comparateur présentaient une maladie mesurable à l’entrée dans l’étude. La proportion de patients
avec des métastases osseuses, ganglionnaires, respiratoires et hépatiques étaient de respectivement
89 %, 62 %, 23 % et 12 % dans le bras olaparib et de respectivement 86 %, 71 %, 16 % et 17 % dans
le bras comparateur. La plupart des patients dans les deux bras de traitement avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou de 1 (93 %). Les scores de douleur (pire douleur BPI-SF) à l’inclusion
étaient 0-<2 (52 %), 2-3 (10 %) ou >3 (34 %) dans le bras olaparib et 0-<2 (45 %), 2-3 (7 %) ou >3
(45 %) dans le bras comparateur. Le taux médian de PSA à l’inclusion était de 57,48 µg/L dans le bras
olaparib et de 103,95 µg/L dans le bras comparateur.
41
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression radiologique (SSPr) dans la
Cohorte A, déterminée par le BICR en utilisant les critères RECIST 1.1 (tissus mous) et du Prostate
Cancer Working Group (PCWG3) (os). Les critères secondaires clés d’évaluation incluaient le taux de
réponse objective (TRO) confirmée par le BICR, la SSPr par le BICR, le délai de progression de la
douleur (DPD) et la survie globale (SG).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par le BICR et de
la SG finale pour l’olaparib vs comparateur dans la Cohorte A.
Les résultats pour les patients avec mutation des gènes
BRCA1/2
sont présentés dans le tableau 12. Les
patients avec mutation des gènes
BRCA1/2
ont obtenu une amélioration statistiquement significative
de la SSPr évaluée par le BICR en faveur du bras olaparib versus le bras NHA au choix de
l’investigateur. L’analyse finale de la SG a démontré une amélioration statistiquement significative de
la SG chez les patients avec mutation des gènes
BRCA1/2
randomisés dans le bras Lynparza versus
comparateur.
Tableau 12
Résumé des résultats d’efficacité clés chez les patients présentant un CPRCm avec
mutation des gènes
BRCA1/2
de l'étude PROfound
Olaparib 300 mg deux
fois par jour
(N = 102)
SSPr par BICR
a,b,c
DCO 4 juin 2019
Nombre d'événements/nombre total de patients (%)
SSPr médiane (IC à 95 %) [mois]
HR [IC à 95 %]
c
TRO confirmé par le BICR
a
Nombre de répondeurs objectifs/nombre total de patients
avec une maladie mesurable à l'inclusion (%)
Odds ratio (IC à 95 %)
SG
a
DCO 20 mars 2020
c
Nombre d'événements/nombre total de patients (%)
SG médiane (IC à 95 %) [mois]
HR [IC à 95 %]
a
Non contrôlé pour la multiplicité
b
SSPr - maturité 71 %
c
NHA au choix de
l’investigateur
(N = 58)
62/102 (61)
c
51/58 (88)
c
9,8 [7,6 - 11,3]
3,0 [1,8 - 3,6]
0,22 [0,15 - 0,32]
25/57 (44)
NC (NC, NC)
53/102 (52)
41/58 (71)
20,1 [17,4 - 26,8]
14,4 [10,7 - 18,9]
0,63 [0,42 - 0,95]
0/33 (0)
L’HR et l’IC ont été calculés en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox contenant les conditions de
traitement, les facteurs, et les traitements par interaction des facteurs.
BICR Comité de revue indépendant centralisé en aveugle (blinded independent central review) ; IC Intervalle de confiance ;
HR Hazard ratio ; NC Non calculable ; NHA Agent hormonal de nouvelle génération (new hormonal agent) ; TRO Taux de
réponse objective ; SG Survie globale ; SSPr Survie sans progression radiologique.
42
Figure 13
Patients avec mutation
BRCA1/2
: courbe de Kaplan-Meier de la SSPr (évaluée par le
BICR)
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l’investigateur
Probabilité de survie sans progression radiologique
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l’investigateur
Figure 14
Patients avec mutation
BRCA1/2
: courbe de Kaplan-Meier de la SG
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l’investigateur
Probabilité de survie globale
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l’investigateur
43
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Lynparza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication du cancer de l'ovaire (sauf pour les rhabdomyosarcomes et les tumeurs germinales) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l’olaparib à la dose de 300 mg en comprimés est caractérisée par une
clairance plasmatique apparente de ~7 l/h, un volume de distribution apparent de ~158 l et une demi-
vie terminale de 15 heures. En cas d’administration répétée, un rapport d’accumulation (ASC) de 1,8 a
été observé et la pharmacocinétique (PK) a semblé dépendante du temps dans une faible mesure.
Absorption
Après administration orale d’olaparib sous forme de comprimés (2 x 150 mg), l’absorption est rapide,
les concentrations plasmatiques maximales médianes étant typiquement atteintes au bout de
1,5 heures.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t
max
retardé de 2,5 heures et C
max
réduite
d’environ 21 %) mais n’affecte pas significativement l’étendue de l’absorption de l’olaparib (ASC
augmentée de 8 %). Par conséquent, Lynparza peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir
rubrique 4.2).
Distribution
La liaison
in vitro
aux protéines plasmatiques est approximativement de 82 % à 10 µg/ml, ce qui
correspond approximativement à la C
max
.
In vitro,
la liaison de l’olaparib aux protéines plasmatiques humaines a été dose-dépendante ; la
fraction liée a été approximativement de 91 % à 1 μg/ml, diminuant à 82 % à 10 μg/ml et à 70 % à
40 μg/ml. Dans les solutions de protéines purifiées, la fraction de l’olaparib liée à l’albumine a été
approximativement de 56 %, quelles que soient les concentrations d’olaparib. En utilisant la même
méthode de dosage, la fraction liée à l’alpha-1 glycoprotéine acide a été de 29 % à 10 μg/ml, avec une
tendance à une liaison plus faible aux concentrations plus élevées.
Biotransformation
In vitro,
les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme
de l'olaparib (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de
14
C-olaparib à des femmes, l’olaparib inchangé a représenté la majorité
de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans
l'urine et dans les fèces (respectivement, 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est
important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain
nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une
sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés, respectivement, dans le plasma,
l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe
pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les
principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite
majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité, respectivement urinaire et fécale).
In vitro,
l’olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l’UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou
des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n’est pas attendu d’inhibition dépendante
du temps cliniquement significative d’une de ces enzymes CYP. L’olaparib a inhibé l’UGT1A1
in
vitro,
toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n’est pas cliniquement
importante.
In vitro,
l’olaparib est un substrat du transporteur d’efflux P-gp, mais cela ne devrait
toutefois pas être cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
44
Les données
in vitro
ont également montré que l’olaparib n’est pas un substrat de l’OATP1B1, de
l’OATP1B3, de l’OCT1, de la BCRP ou du MRP2, et qu’il n’est pas un inhibiteur de l’OATP1B3, de
l’OAT1 ou du MRP2.
Élimination
Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de
14
C-olaparib, ~86 %
de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La
majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.
Populations particulières
Dans les analyses PK de la population, l’âge des patients, le sexe, le poids corporel, la localisation de
la tumeur ou l’origine ethnique (y compris les patients caucasiens et japonais) n’ont pas été des
covariables significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et
80 ml/min), l’ASC a augmenté de 24 % et la C
max
de 15 % par rapport aux patients ayant une fonction
rénale normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n’est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31
et 50 ml/min), l’ASC a augmenté de 44 % et la C
max
de 26 % par rapport aux patients ayant une
fonction rénale normale. Un ajustement de dose de Lynparza est recommandé chez les patients ayant
une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l’ASC a
augmenté de 15 % et la C
max
de 13 % et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée
(classification de Child-Pugh B), l’ASC a augmenté de 8 % et la C
max
a diminué de 13 %
comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de
Lynparza n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir
rubrique 4.2). Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère
(classification de Child-Pugh C).
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique avec l’olaparib n’a été menée chez les patients pédiatriques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et
les chiens, des doses orales quotidiennes d’olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de
la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées des
paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications étaient réversibles dans les 4 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Chez le rat, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastro-intestinal
ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à celles
observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré
qu’une exposition directe à l’olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests
ex vivo.
45
Génotoxicité
L’olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s’est montré clastogène dans des cellules de
mammifère
in vitro.
Lors d'une administration orale chez des rats, l’olaparib a induit la formation de
micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie
connue de l’olaparib et elle indique un potentiel génotoxique chez l'être humain.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l’olaparib.
Toxicologie sur la reproduction
Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu’à l’implantation, bien qu’un
allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et le
taux de gestation n'ont pas été affectés. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie
embryo-fœtale.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n’induisant pas de toxicité
maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et
entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des malformations majeures au niveau des
yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des
anomalies viscérales et squelettiques.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Copovidone
Silice colloïdale anhydre
Mannitol
Stéarylfumarate de sodium
Pelliculage du comprimé
Hypromellose
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172) (comprimés de 150 mg uniquement)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
46
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette non perforée en aluminium/aluminium contenant 8 comprimés pelliculés.
Présentations :
56 comprimés pelliculés (7 plaquettes).
Emballage multiple contenant 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/002 56 comprimés pelliculés (100 mg)
EU/1/14/959/003 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (100 mg)
EU/1/14/959/004 56 comprimés pelliculés (150 mg)
EU/1/14/959/005 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (150 mg)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2014
Date du dernier renouvellement : 1 octobre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
47
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, de taille 0, portant la mention « OLAPARIB 50 mg » et le logo AstraZeneca
imprimé à l'encre noire.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes
d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène
BRCA
(germinale et/ou somatique) et qui
sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation délétère suspectée ou confirmée (germinale
ou somatique) du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA) avant que le traitement par
Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel
BRCA
doit être déterminé par un laboratoire expérimenté
utilisant une méthode de test validée (voir rubrique 5.1).
Une consultation génétique pour les patientes porteuses de mutations du gène
BRCA1/2
doit être
effectuée conformément aux réglementations locales.
Posologie
La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose
quotidienne totale de 800 mg.
Les patientes doivent commencer le traitement avec Lynparza au plus tard 8 semaines après la fin de
leur schéma posologique à base de platine.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
jusqu’à toxicité inacceptable. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une
nouvelle rechute (voir rubrique 5.1).
Différences importantes de posologie entre Lynparza gélules et comprimés
Lynparza gélules (50 mg) ne doit pas être substitué par Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur
une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité
48
de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque
formulation doivent donc être suivies.
Oubli d'une dose
Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment
prévu.
Adaptations de la dose lors d’effets indésirables
Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées,
des vomissements, des diarrhées et une anémie et une diminution de la dose peut être envisagée (voir
rubrique 4.8).
La réduction de dose recommandée est de 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale
de 400 mg).
Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par
jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) est recommandée.
Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n’est pas recommandée et
l’utilisation d’alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit
être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg deux fois par jour
(soit une dose quotidienne totale de 300 mg). Si un inhibiteur modéré du CYP3A doit être co-
administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 200 mg deux fois par jour (soit une
dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Populations particulières
Patientes âgées
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre
31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 300 mg deux fois par jour (soit une dose
quotidienne totale de 600 mg) (voir rubrique 5.2).
Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).
Lynparza n’est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) car la sécurité et la
pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être utilisé chez les
patientes ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l’emporte sur le risque
potentiel. Chez ces patientes, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés
étroitement.
Insuffisance hépatique
Lynparza peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée
(classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique 5.2). Lynparza n’est pas
recommandé chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh
C), car la sécurité et la pharmacocinétique n’ont pas été étudiées chez ces patientes.
Patientes non-caucasiennes
Les données cliniques disponibles chez les patientes non caucasiennes sont limitées. Cependant,
aucune adaptation de la dose n’est nécessaire sur la base de l’appartenance ethnique (voir
rubrique 5.2).
49
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescentes n’ont pas été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Lynparza est utilisé par voie orale.
Compte tenu de l’effet de la nourriture sur l’absorption de l’olaparib, les patientes doivent prendre
Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s’abstenir de manger pendant de
préférence au moins les deux heures suivantes.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Toxicité hématologique
Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par Lynparza, incluant des
diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et
de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2, selon les critères du CTCAE
:
Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Les patientes ne doivent pas débuter le traitement
par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure
n’est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade
CTCAE
1).
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une
surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon
périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres
au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions
sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés
doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines
d’interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une
analyse cytogénétique du sang.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
L’incidence globale des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez
les patients traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques, incluant un suivi de la
survie à long terme, était < 1,5 %, avec une incidence plus élevée chez les patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine avec une mutation du gène
BRCA
ayant reçu au moins
deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivies pendant 5 ans (voir
rubrique 4.8). La majorité des événements ont eu une évolution fatale. La durée du traitement par
l’olaparib chez les patientes ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à > 4 ans.
Si un SMD et/ou une LAM sont suspectés, le patient doit être adressé à un hématologue pour des
examens approfondis incluant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour
analyse cytogénétique. Si, suite aux investigations ménées pour toxicité hématologique prolongée, le
diagnostic de SMD et/ou de LAM est confirmé, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient
traité de façon appropriée.
Pneumopathie
Des cas de pneumopathie, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez < 1,0 % des patientes
traitées par Lynparza dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas
de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain
nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-
50
jacente, antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas
d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou
d’apparition d'une anomalie à la radiographie thoracique, le traitement par Lynparza doit être
interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie est confirmée, le
traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.
Toxicité embryo-fœtale
En raison de son mécanisme d’action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au fœtus en cas
d’administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que
l’olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-fœtale et des malformations fœtales
majeures lors d’expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’Homme de 400 mg
deux fois par jour.
Grossesse/contraception
Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant
toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza (voir
rubrique 4.6). Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées.
Interactions
L’administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être
co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L’administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
n’est pas recommandée. Si une patiente recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un
inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l’efficacité
de Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacodynamiques
Les études cliniques de l’olaparib en association avec d’autres médicaments anticancéreux, y compris
les agents endommageant l’ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité
myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n’est pas adaptée pour une
association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
L’association de l’olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les
patientes doivent être étroitement surveillées.
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur l’olaparib
Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de
l'olaparib.
Une étude clinique évaluant l'impact de l’itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A a montré que la
co-administration avec l’olaparib augmentait la C
max
moyenne de l’olaparib de 42 % (IC à 90 % : 33-
52 %) et l’ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de
protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les inhibiteurs modérés
(par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas recommandés avec
Lynparza (voir rubrique 4.4). Si des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être co-
administrés, la dose de Lynparza devra être réduite. La réduction de dose recommandée de Lynparza
est de 150 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) avec un inhibiteur
puissant du CYP3A ou 200 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg)
avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est également recommandé de ne
51
pas consommer de jus de pamplemousse lors d’un traitement par Lynparza car c’est un inhibiteur du
CYP3A.
Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la
co-administration avec l’olaparib diminuait la C
max
moyenne de l’olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76-
67 %) et l’ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine,
névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible
que l’efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L’amplitude de l’effet des inducteurs
modérés à puissants (par exemple l’éfavirenz, la rifabutine) sur l’exposition à l’olaparib n’a pas été
établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n’est également pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet de l’olaparib sur les autres médicaments
L’olaparib inhibe le CYP3A4
in vitro
et devrait inhiber faiblement le CYP3A
in vivo.
Par conséquent,
une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à
marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l’ergot de
seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l’olaparib. Une
surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant des substrats du CYP3A
avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l’olaparib.
L’induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée
in vitro,
le CYP2B6 étant le plus susceptible
d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d’induction du CYP2C9, du CYP2C19 et
de la P-gp par l’olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l’olaparib peut réduire
l’exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de
co-administration. L’efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-
administration avec l’olaparib (voir aussi rubriques 4.4 et 4.6).
In vitro,
l’olaparib inhibe le transporteur d’efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas
être exclu que l’olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes
avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et
colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant ce type
de médicaments de façon concomitante.
In vitro,
il a été montré que l’olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l’OATP1B1, de l’OCT1, de
l’OCT2, de l’OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse
augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de
l’OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l’OTC1 (par
exemple metformine), de l’OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l’OAT3 (par exemple
furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple
metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l’olaparib est administré en
association avec une statine.
Association avec l’anastrozole, le létrozole et le tamoxifène
Une étude clinique a été conduite afin d’évaluer l’association de l’olaparib avec l’anastrozole, le
létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n’a été observée avec l’anastrozole ni avec
le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l’exposition à l’olaparib de 27 %. La pertinence clinique de
cet effet est inconnue. L’olaparib n’affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par Lynparza et
ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes
les femmes en âge de procréer avant le traitement et doit être régulièrement envisagé pendant toute la
durée du traitement.
52
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de
commencer le traitement par Lynparza, pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir
rubrique 4.4). Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées.
Il est possible que l’olaparib réduise l’exposition aux substrats du CYP2C9 par induction enzymatique,
l’efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut donc être réduite en cas de co-administration
avec l’olaparib. Par conséquent, l’ajout d’une méthode contraceptive non hormonale doit être envisagé
pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Pour les femmes atteintes d’un cancer hormono-dépendant,
deux méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées.
Grossesse
Des études chez l’animal ont démontré une toxicité sur la reproduction dont des effets tératogènes
graves et des effets sur la survie embryo-fœtale chez le rat à des doses d’exposition maternelle
systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l’Homme (voir rubrique 5.3). Il n'y a
pas de données sur l'utilisation de l’olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du
mécanisme d'action de l’olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant
1 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de
procréer/contraception chez les femmes » pour plus d’informations sur l’utilisation des méthodes de
contraception et les tests de grossesse).
Allaitement
Il n’y a pas d’études chez l’animal sur l’excrétion de l’olaparib dans le lait maternel. L’excrétion de
l’olaparib ou ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Lynparza est contre-indiqué
pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés
pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n’existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la
conception n’a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-fœtale (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lynparza a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patientes prenant Lynparza peuvent ressentir de la fatigue, une asthénie ou des sensations
vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de
véhicules ou de l'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le traitement par Lynparza en monothérapie a été associé à des effets indésirables d'intensité
généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du
traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les
patients recevant Lynparza en monothérapie (≥10 %) étaient des nausées, une fatigue, une anémie, des
vomissements, des diarrhées, une diminution de l’appétit, des céphalées, une toux, une dysgueusie,
une dyspnée, une neutropénie, des sensations vertigineuses, une dyspepsie, une leucopénie et une
thrombocytopénie.
Les effets indésirables de grade ≥ 3 survenus chez > 2 % des patients étaient une anémie (16%), une
neutropénie (5 %), une fatigue/asthénie (5 %), une thrombocytopénie (3 %) et une leucopénie (2%).
Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose
étaient l’anémie (17 %), la fatigue/asthénie (6%), les vomissements (6 %), les nausées (6 %) et la
neutropénie (6.0%). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt définitif du
53
traitement étaient l'anémie (1,8 %), la thrombocytopénie (0,8%), la fatigue/asthénie (0,7 %), les
nausées (0,6 %), la neutropénie (0,5%) et les vomissements (0,5%).
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 3077 patients atteints de tumeurs solides et
traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des
patients traités par Lynparza en monothérapie où l’exposition des patients au traitement est connue.
Les effets indésirables sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA, puis par termes
préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont
présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de
survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent
(≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
tout grade CTCAE
indésirables de grade
CTCAE 3 et plus
Peu fréquent
Syndrome myélodysplasique/ Leucémie
aiguë myéloïde
a
Peu fréquent
Syndrome myélodysplasique/
Leucémie aiguë myéloïde
Très fréquent
Anémie
a
, Neutropénie
a
,
Thrombocytopénie
a
, Leucopénie
a
Fréquent
Lymphopénie
a
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système nerveux
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Peu fréquent
Hypersensibilité
a
,
Angioedème
*
Très fréquent
Diminution de l'appétit
Très fréquent
Sensations vertigineuses, Céphalées,
Dysgueusie
a
Très fréquent
Toux
a
, Dyspnée
a
Très fréquent
Anémie
a
Fréquent
Neutropénie
a
,
Thrombocytopénie
a
,
Leucopénie
a
Peu fréquent
Lymphopénie
a
Rare
Hypersensibilité
a
Peu fréquent
Diminution de l'appétit
Peu fréquent
Sensations vertigineuses,
Céphalées
Fréquent
Dyspnée
a
Peu fréquent
Toux
a
54
Classe de
systèmes
d'organes selon
MedDRA
Affections
gastro-
intestinales
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
tout grade CTCAE
indésirables de grade
CTCAE 3 et plus
Très fréquent
Vomissements, Diarrhée, Nausées,
Dyspepsie
Fréquent
Stomatite
a
, Douleur abdominale haute
Fréquent
Vomissements, Diarrhée,
Nausées
Peu fréquent
Stomatite
a
, Douleur abdominale
haute
Rare
Dyspepsie
Peu fréquent
Eruption cutanée
a
Affection de la
peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Eruption cutanée
a
Peu fréquent
Dermatite
a
Rare
Erythème noueux
Très fréquent
Fatigue (y compris asthénie)
Fréquent
Créatinine sanguine augmentée
Peu fréquent
Volume globulaire moyen augmenté
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
Fréquent
Fatigue (y compris asthénie)
Rare
Créatinine sanguine augmentée
a
*
SMD/LAM inclut les termes préférents suivants : leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie
myéloïde.
Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l’hématocrite, diminution
de l’hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.
Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et
diminution du nombre de neutrophiles.
Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.
Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.
Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.
Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensitivité.
Dysgueusie inclut les PT suivants : dysgueusie et alteration du goût.
Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.
Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d’effort.
Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse,
éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.
Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.
Comme observé en expérience post-commercialisation.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique
L’anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1
ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés.
L’anémie a été l’effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études
55
cliniques. Le délai médian d’apparition de l’anémie était d’environ 4 semaines (environ 7 semaines
pour les événements de grade CTCAE ≥ 3). L’anémie a été prise en charge par des interruptions de
dose et des réductions de dose (voir rubrique 4.2), et, le cas échéant, par des transfusions sanguines.
Dans l’étude 19, l’incidence de l’anémie était de 22,8 % (7,4 % de grade CTCAE ≥3) et les incidences
d’interruption de traitement, de réduction de dose et d’arrêt de traitement en raison de l’anémie étaient
respectivement de 2,9 %, 5,1 % et 0 %. 16,2 % des patientes traitées par l’olaparib ont eu besoin d’une
ou plusieurs transfusions sanguines durant le traitement. Une relation exposition-réponse entre
l’olaparib et la diminution de l’hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec
Lynparza, des variations (diminutions) des paramètres hématologiques ≥ 2 grades de toxicité CTCAE
par rapport aux valeurs initiales ont été observées aux incidences suivantes : 20 % pour le taux
d’hémoglobine, 20 % pour le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de
plaquettes, 30 % pour le nombre de lymphocytes et 20 % pour le nombre de leucocytes (les % sont
tous arrondis).
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles
ou normales jusqu’à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d’environ 68 %.
A l’arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L’élévation du VGM ne semblait pas
avoir de conséquence clinique.
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance
mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de
rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui
pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
supplémentaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les
études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues
(0,4%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés lors du suivi de tolérance à long
terme (taux calculé sur la base de l’ensemble de la population évaluée pour l’innocuité de 16108
patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les
patients présentaient des facteurs contributifs potentiels au développement d’un SMD et/ou d’une
LAM ; ils avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient
également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas
concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein
(gBRCA1/2). L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une
mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (2,3% et 1,6%, respectivement). Certains
patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse.
Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire
BRCAm
récidivant sensible au platine ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à
progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib ≥ 2
ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8,2% chez les patientes recevant
l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras
olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie.
L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras
olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste <1,5% après 5 ans
de suivi lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une première ligne de
chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,2% dans l'étude SOLO1 et 0,7% dans
l’étude PAOLA-1, formulation en comprimés). Pour la réduction et la gestion des risques, voir la
rubrique 4.4.
Autres résultats biologiques
Dans les études cliniques avec Lynparza, l’incidence des variations (augmentations) de la
créatininémie ≥ 2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d’environ 11 %. Les
données d'une étude en double aveugle, contrôlée
versus
placebo, ont montré une augmentation
56
médiane de la créatininémie jusqu’à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps
et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À
l’inclusion, 90 % des patientes avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient
des valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.
Toxicités gastro-intestinales
Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de
traitement par Lynparza chez la majorité des patientes. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec
une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des
patientes. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patientes et
peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un
traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n’est pas requise.
Population pédiatrique
Aucune étude n’a été menée chez les patientes pédiatriques.
Autres populations particulières
Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patientes non caucasiennes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n’existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures
d’accompagnement général et le traitement de la patiente doit être symptomatique.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XK01
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1,
PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules
tumorales
in vitro
et la croissance tumorale
in vivo
soit en monothérapie soit en association avec des
chimiothérapies de référence.
Les PARPs sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN ; un aspect
important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP
s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation
par excision de base (BER). Quand l’olaparib est lié au site actif de la PARP associée à l’ADN, il
empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation.
Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin (CDBs) de l’ADN quand les
fourches de réplication rencontrent l’adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par
recombinaison homologue (HRR :
Homologous recombination repair)
qui requiert des gènes
BRCA
1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces CDBs de l’ADN. En l’absence de gènes
BRCA
1 et
BRCA
2 fonctionnels, les CDBs de l’ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. À la
place de cela, des voies alternatives et sujettes à l’erreur sont activées, comme la voie de jonction des
extrémités non homologues (NHEJ :
Non-Homologous End Joining)
conduisant à une augmentation
de l’instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l’instabilité génomique
peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné
57
que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d’ADN endommagé par rapport aux cellules
normales.
Sur des modèles
in vivo
ayant un déficit du gène
BRCA,
l’olaparib donné après un traitement par
platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en
comparaison au traitement par platine seul.
Détection d’une mutation du gène
BRCA
Des tests locaux ou centralisés de dépistage des mutations
BRCA1/2
dans des échantillons de sang ou
de tumeurs ont été utilisés dans différentes études. Selon le test utilisé et le consensus international sur
la classification, les mutations
BRCA1/2
ont été identifiées comme étant délétères/suspectées délétères
ou pathogènes/probablement pathogènes. Les tests génétiques devraient être effectués par un
laboratoire expérimenté utilisant un test validé.
Efficacité clinique
Study 19
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes
d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive
relapsed
ou PSR), après au moins deux lignes de
chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé,
en double aveugle, contrôlé
versus
placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement
d'entretien par l’olaparib administré jusqu’à la progression de la maladie
versus
l'absence de traitement
d'entretien chez 265 patientes atteintes d’un cancer séreux de l’ovaire PSR (136 olaparib et
129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]) confirmée selon les
critères RECIST et/ou critère CA-125 comme défini par le
Gynecologic Cancer InterGroup
(GCIG)
(au moins 50 % de réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement
confirmée 28 jours plus tard) suite à deux lignes de chimiothérapie contenant du platine ou plus. Le
critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les
critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG (survie globale), le TCM (taux
de contrôle de la maladie) défini comme RC/RP + MS (maladie stabilisée) confirmé, le critère de
qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie.
Des analyses exploratoires du temps jusqu’au premier traitement suivant ou au décès (TFST) et du
temps jusqu'au second traitement suivant ou au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont
également été réalisées.
Seules les patientes atteintes d’un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) avec une
maladie dont la sensibilité au platine était intermédiaire (intervalle libre de 6 à 12 mois) et les patientes
avec une maladie sensible au platine (intervalle libre > 12 mois) en réponse suite à la dernière ligne de
chimiothérapie à base de platine ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir
reçu auparavant de traitement par l’olaparib ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient
avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée
immédiatement avant la randomisation. Un re-traitement avec l’olaparib n’était pas autorisé après
progression sous olaparib. La plupart des patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (77 %), il
n’y a pas de données chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4.
Les patientes ont été randomisées dans l’étude avec une médiane de 40 jours après avoir terminé leur
dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 traitements antérieurs de
chimiothérapie (intervalle 2 à 11) et 2,6 traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine
(intervalle 2 à 8). L’intervalle sans platine était > 12 mois chez 60 % des patientes et de 6-12 mois
chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie au platine antérieure était complète chez 45 %
des patientes et partielle chez 55 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 6 % et 5 % des
patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe
placebo. Un total de 32 (23,5 %) patientes ont reçu le traitement pendant
2 ans dans le groupe
58
olaparib contre 5 (3,9 %) patientes dans le groupe placebo. Un total de 18 (13,2 %) patientes ont reçu
le traitement pendant ≥ 5 ans dans le groupe olaparib contre 1 (0,8 %) patiente dans le groupe placebo.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP avec l’olaparib en comparaison au placebo dans l’ensemble de la population, avec un
hazard
ratio
(HR) de 0,35 (IC à 95 % 0,25-0,49 ; p <0,00001) ; médiane 8,4 mois olaparib
versus
4,8 mois
placebo). Lors de l’analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] 9 mai 2016) à
79 % de maturité, le HR comparant l’olaparib avec le placebo a été de 0,73 (IC à 95 % 0,55-0,95 ;
p = 0,02138 [n’a pas atteint le seuil de significativité pré-spécifié de <0,0095] ; médiane 29,8 mois
olaparib
versus
27,8 mois placebo).
Une analyse en sous-groupes programmée au préalable en fonction du statut de mutation du gène
BRCA
a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène
BRCA
(n=136 ;
51,3 %) comme le sous-groupe tirant le bénéfice maximal du traitement d'entretien par l’olaparib en
monothérapie. L’inclusion ne nécessitait pas la mise en évidence d’une mutation des gènes
BRCA1/2
(le statut mutationnel
BRCA
chez certaines patientes a été déterminé rétrospectivement). Les données
sont limitées chez les patientes ayant des tumeurs avec une mutation du gène
BRCA
d’origine
somatique ; 10 patientes dans le bras olaparib et 10 patientes dans le bras placebo ont été caractérisées
comme ayant une mutation somatique des gènes
BRCA1/2.
Il n’y avait pas de stratégie de tests
multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
Les patientes avec mutation du gène
BRCA
(n=136) ont obtenu une amélioration statistiquement
significative de la SSP, du TFST et du TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour
les patientes traitées par l’olaparib
versus
placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p <0,00001 ;
médiane 11,2 mois
versus
4,3 mois). L’évaluation par l’investigateur de la SSP était conforme à
l’analyse en aveugle par un comité de revue radiologique indépendant. Lors de l’analyse finale (DCO
9 mai 2016), le temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès
(TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l’olaparib (HR 0,33 ; IC à 95 % 0,22-
0,49 ; p <0,00001 ; médiane de 15,6 mois
versus
6,2 mois). Le temps entre la randomisation et le
début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes
traitées par l’olaparib (HR 0,43 ; IC à 95 % 0,29-0,64 ; p=0,00003 ; médiane de 21,4 mois
versus
15,3 mois). Pour le critère secondaire SG, le HR pour l’olaparib
versus
placebo a été de 0,62 (IC
à 95 % 0,42-0,93 ; p=0,02140 ; médiane 34,9 mois
versus
30,2 mois) (Tableau 2). Dans le groupe
traité par l’olaparib, 28,4 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥ 2 ans et 14,9 %
pendant ≥ 5 ans. Dans le groupe sous placebo, 8,1 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant
≥ 2 ans et 1,6 % pendant ≥ 5 ans. Au sein de la population avec mutation du gène
BRCA,
le taux de
contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57 % et 24 % pour les patientes des groupes olaparib et
placebo respectivement.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l’olaparib et le placebo
concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL
mesurée par les taux d'amélioration ou d’aggravation du FACT/NCCN Ovarian Symptom Index
(FOSI), de l'indice de résultat de l’essai (Trial
Outcome Index
: TOI) et du score total de l’évaluation
fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).
Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation du gène
BRCA
sont
présentés dans le Tableau 2 et les Figures 1 et 2.
59
Tableau 2 Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patientes sensibles au platine avec
mutation du gène
BRCA
en rechute d’un cancer de l’ovaire dans l’étude 19
SSP (DCO 30 juin
N (événements/ SSP médiane
HR
a
IC à
Valeur de
2010)
patientes) (%)
(mois)
95 %
p*
(situation
bilatérale)
Olaparib 400 mg
26/74 (35)
11,2
deux fois par jour
0,18
0,10-0,31 < 0,00001
Placebo
46/62 (74)
4,3
TSST- une
N
TSST médian
HR
a
IC à
Valeur de
approximation de la
(mois)
95 %
p*
SSP2 (DCO 9 mai
(situation
2016)
bilatérale)
Olaparib 400 mg
53/74 (72)
21,4
deux fois par jour
0,43
0,29-0,64 0,00003
Placebo
56/62 (90)
15,3
SG (maturité 73 %)
N
SG médiane
Valeur de
(DCO 9 mai 2016)
(mois)
IC à
p*
HR
a
95 %
(situation
bilatérale)
Olaparib 400 mg deux 49/74 (66)
34,9
fois par jour
0,62
0,42-0,93 0,02140
b
Placebo
50/62 (81)
30,2
*
Il n’y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
a
b
N
HR =
Hazard Ratio.
Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l’origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation du gène
BRCA
(14/62 ; 22,6 %) ont reçu
un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ; IC
intervalle de confiance ; DCO date limite de recueil des données ; TSST temps entre la randomisation et le début du
second traitement suivant ou le décès.
60
Figure 1 Étude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes avec mutation de
BRCA
(maturité 53 % - évaluation de l'investigateur)
Mois
n-olaparib
n-placebo
0
74
62
3
59
35
6
34
13
9
15
2
12
5
0
15
0
0
-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____ placebo, abscisse=temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SSP (survie sans progression), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib, n-
placebo=nombre de patientes à risque-placebo
Figure 2
Étude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes avec mutation de
BRCA
(maturité 73 %)
Mois
n-
olaparib
n-
placebo
0
74
62
6
69
58
12
65
52
18
56
40
24
50
34
30
39
29
36
33
25
42
27
20
48
27
19
54
27
15
60
25
13
66
23
10
72
22
9
78
16
6
84
3
0
90
0
0
96
0
0
-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____ placebo, abscisse = temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SG (survie globale), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib, n-
placebo=nombre de patientes à risque-placebo
61
Dans l’étude 19, 20 patientes ont été identifiées avec une tumeur présentant une mutation somatique
du gène
BRCA
(une mutation dans la tumeur mais sauvage dans la lignée germinale). Les données
limitées pour ces patientes avec une tumeur présentant une mutation somatique du gène
BRCA
(sBRCA) montrent que moins d’événements « progression » ou « décès » ont été rapportés pour les
patientes sous olaparib en comparaison au placebo (Tableau 3).
Tableau 3 Résumé de la survie sans progression et de la survie globale : population avec mutation
sBRCA
dans l’étude 19
N
événements/patientes
(%)
SSP
Olaparib 400 mg 2 fois par jour
3/10 (30 %)
Placebo
8/10 (80 %)
SG
Olaparib 400 mg 2 fois par jour
6/10 (60 %)
Placebo
8/10 (80 %)
ORZORA
La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’olaparib en traitement d’entretien chez des patientes atteintes
d’un cancer de l’ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive
relapsed
ou PSR) porteuses de mutations
BRCA
germinale ou somatique et qui sont en réponse complète ou partielle après un traitement avec au moins
2 lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine ; ont été étudiées dans une étude
multicentrique, simple bras, en ouvert, de phase IV (ORZORA).
Le critère d’évaluation principal était d’évaluer l’efficacité en vraie vie de l’olaparib en monothérapie
en traitement d’entretien par la survie sans progression (SSP), évaluée par l’investigateur selon les
critères modifiés
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
(RECIST) v1.1 chez des patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire
BRCAm
ou sBRCAm. Les critères secondaires d’efficacité ont inclus
la survie globale (SG) pour les patientes avec un cancer de l’ovaire
BRCAm
ou sBRCAm. Cent
quarante-cinq patientes ont été inclues dans la cohort
BRCAm
(87 patientes gBRCAm, 55 patientes
sBRCAm et 3 patientes avec un statut mutationnel germinal ou somatique indéterminé).
L’étude a démontré que la SSP pour les patientes présentant une mutation sBRCAm était cohérente
avec celle observée pour les patientes
BRCAm
et gBRCAm. Au moment de l’analyse de la SSP, les
données de SG étaient matures à 30%. Le résumé des principaux résultats d’efficacité chez les
patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire PSR et
BRCAm
dans l’étude ORZORA est présenté dans le
Tableau 4.
Tableau 4 Résumé des principaux résultats d’efficacité de l’étude ORZORA chez des patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire PSR et
BRCAm
Olaparib gélules 400 mg deux fois par jour
Cohorte
BRCAm
Patientes sBRCAm
Patientes gBRCAm
n=145
n=55
n=87
SSP
Nombre
d’évènements/nombre
total de patientes (%)
SSP médiane (IC à
95%), mois
88/145 (61)
18,0 (14,3 ; 22.1)
35/55 (64)
16,6 (12,4 ; 22,2)
52/87 (60)
19,3 (14,3 ; 27,6)
62
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Lynparza dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'indication du cancer de l'ovaire (sauf pour les rhabdomyosarcomes et les tumeurs germinales) (voir
rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l’olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules est caractérisée
par une clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h, un volume de distribution apparent de ~167 l et
une demi-vie terminale de 11,9 heures.
Absorption
Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations
plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout de 1 à 3 heures. En cas d'administration
répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en ~3 à 4 jours.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t
max
retardé de 2 heures) et augmente
marginalement l’étendue de l’absorption de l’olaparib (ASC augmentée d’approximativement 20 %).
Par conséquent il est recommandé que les patientes prennent Lynparza au moins une heure après une
prise de nourriture et s’abstiennent de manger pendant de préférence au moins les deux heures
suivantes (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison
in vitro
aux protéines est approximativement de 82 % aux concentrations cliniquement
pertinentes de 10 µg/ml.
In vitro,
la liaison de l’olaparib aux protéines plasmatiques humaines a été dose-dépendante ; la
fraction liée a été approximativement de 91 % à 1 μg/ml, diminuant à 82 % à 10 μg/ml et à 70 % à
40 μg/ml. Dans les solutions de protéines purifiées, la fraction de l’olaparib liée à l’albumine a été
approximativement de 56 %, quelles que soient les concentrations de l’olaparib. En utilisant la même
méthode de dosage, la fraction liée à l’alpha-1 glycoprotéine acide a été de 29 % à 10 μg/ml, avec une
tendance à une liaison plus faible aux concentrations plus élevées.
Biotransformation
In vitro,
les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme
de l'olaparib (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de
14
C-olaparib à des femmes, l’olaparib inchangé a représenté la majorité
de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois
dans l'urine et dans les fèces (respectivement, 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib
est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain
nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une
sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma,
l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la substance dosée. Un groupe
pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les
principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite
majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité, respectivement urinaire et fécale).
In vitro,
l’olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l’UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou
des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n’est pas attendu d’inhibition dépendante
du temps cliniquement significative d’une de ces enzymes CYP. L’olaparib a inhibé l’UGT1A1
in
vitro,
toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n’est pas cliniquement
importante.
In vitro,
l’olaparib est un substrat du transporteur d’efflux P-gp, mais cela ne devrait
toutefois pas être cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
63
Les données
in vitro
ont également montré que l’olaparib n’est pas un substrat de l’OATP1B1, de
l’OATP1B3, de l’OCT1, de la BCRP ou du MRP2, et qu’il n’est pas un inhibiteur de l’OATP1B3, de
l’OAT1 ou du MRP2.
Élimination
Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de
14
C-olaparib, ~86 %
de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La
majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.
Populations particulières
Dans les analyses PK de la population, l’âge des patientes, le poids corporel ou l’origine ethnique (y
compris les patientes caucasiennes et japonaises) n’ont pas été des covariables significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et
80 ml/min), l’ASC a augmenté de 24 % et la C
max
de 15 % par rapport aux patientes ayant une fonction
rénale normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n’est nécessaire chez les patientes ayant une
insuffisance rénale légère.
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31
et 50 ml/min), l’ASC a augmenté de 44 % et la C
max
de 26 % par rapport aux patientes ayant une
fonction rénale normale. Un ajustement de dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant
une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l’ASC a
augmenté de 15 % et la C
max
de 13 % et chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée
(classification de Child-Pugh B), l’ASC a augmenté de 8 % et la C
max
a diminué de 13 %
comparativement aux patientes ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de
Lynparza n’est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir
rubrique 4.2). Il n’existe pas de données chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère
(classification de Child-Pugh C).
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique avec l’olaparib n’a été menée chez les patients pédiatriques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et
les chiens, des doses orales quotidiennes d’olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de
la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des
paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications étaient réversibles dans les 4 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Chez les rats, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastro-
intestinal ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à
celles observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également
montré qu’une exposition directe à l’olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors
de tests
ex vivo.
Génotoxicité
L’olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s’est montré clastogène dans des cellules de
mammifère
in vitro.
Lors d'une administration orale chez des rats, l’olaparib a induit la formation de
micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie
connue de l’olaparib et elle indique un potentiel génotoxique chez l'être humain.
64
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l’olaparib.
Toxicologie sur la reproduction
Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu’à l’implantation, bien qu’un
allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et le
taux de gestation n'ont pas été affectés. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie
embryo-fœtale.
Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n’induisant pas de toxicité
maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et
entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des malformations majeures au niveau des
yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des
anomalies viscérales et squelettiques.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Macrogol-32 glycérides lauriques
Enveloppe de la gélule
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Gomme gellane (E418)
Acétate de potassium
Encre d'impression
Laque
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler. Toutes les gélules qui ont été congelées doivent être jetées.
Lynparza gélules peut être conservé jusqu’à 3 mois à une température ne dépassant pas 30°C. Les
gélules doivent être jetées après cette période.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant contenant 112 gélules.
Boîte de 448 gélules (4 flacons de 112 gélules).
65
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2014
Date du dernier renouvellement : 1 octobre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
66
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
67
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Royaume-Uni
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
68
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Étude d’efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de confirmer davantage
l’efficacité de l’olaparib comme traitement d’entretien après une première ligne
de chimiothérapie à base de platine chez les patientes atteintes d’un cancer de
l'ovaire séreux de haut grade
BRCA
muté, le titulaire d’AMM doit soumettre les
résultats mis à jour de la SSP2, SG et SG finale de l’étude D0816C00001
(SOLO1), une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle
contrôlée versus placebo.
Le rapport d'étude clinique doit être présenté avant :
Date
Décembre
2023
69
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
70
A. ÉTIQUETAGE
71
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
72
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
74
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
75
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE MULTIPLE EXTÉRIEUR – contenant le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Emballage multiple : 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
76
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
77
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE MULTIPLE EXTÉRIEUR – contenant le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Emballage multiple : 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
78
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE INTÉRIEURE – sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
Élément d’un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
80
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
81
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE INTÉRIEURE – sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
Élément d’un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
82
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
83
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés
olaparib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés
olaparib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
448 gélules (4 flacons de 112 gélules)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza comprimés sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
86
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON/ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
112 gélules.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza comprimés sans l’avis de votre médecin.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
88
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
89
B. NOTICE
90
Notice : Information du patient
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien
ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Comment prendre Lynparza
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Lynparza
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Lynparza et comment fonctionne-t-il
Lynparza contient la substance active olaparib. L’olaparib est un type de médicament anticancéreux
appelé inhibiteur de PARP (inhibiteur de la poly [adénosine diphosphate-ribose] polymérase).
Les inhibiteurs de PARP peuvent détruire les cellules cancéreuses qui ne parviennent pas à réparer les
lésions de l’ADN. Ces cellules cancéreuses spécifiques peuvent être identifiées par :
la réponse à la chimiothérapie à base de platine, ou
la recherche des gènes défectueux de réparation de l’ADN, tels que les gènes
BRCA
(BReast
CAncer gene ou gène du cancer du sein).
Dans quels cas Lynparza est-il utilisé
Lynparza est utilisé pour le traitement
d’un type de cancer de l’ovaire (avec mutation du gène
BRCA)
qui a répondu à un
premier traitement de chimiothérapie standard à base de platine.
o
Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteinte d’un cancer de l’ovaire avec
mutation du gène
BRCA.
de la réapparition (récidive) du cancer de l’ovaire.
Il est utilisé après réponse du cancer à un
traitement antérieur par chimiothérapie standard à base de platine.
d’un type de cancer de l’ovaire (HRD positif défini par une mutation des gènes
BRCA
ou
une instabilité génomique) qui a répondu à un premier traitement de chimiothérapie
standard à base de platine associé au bévacizumab.
Lynparza est utilisé en association avec
le bévacizumab.
91
d’un certain type de cancer du sein (HER2-négatif avec une mutation des gènes
BRCA)
qui s’est propagé au-delà de la tumeur d’origine.
Vous devez avoir déjà reçu une
chimiothérapie avant ou après la propagation de votre cancer.
o
Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d’un cancer du sein présentant
une mutation des gènes
BRCA.
d’un type de cancer du pancréas (avec mutation des gènes
BRCA)
qui a répondu à un
premier traitement par chimiothérapie standard à base de platine.
o
Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d'un cancer du pancréas avec
mutation des gènes
BRCA.
d’un type de cancer de la prostate (avec mutation des gènes
BRCA)
qui s’est propagé au-
delà de la tumeur d’origine et ne répond plus au traitement médical ou chirurgical visant
à diminuer le taux de testostérone.
Vous devez avoir reçu certains traitements hormonaux, tels que l’enzalutamide ou l'acétate
d’abiratérone.
o
Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d'un cancer de la prostate avec
mutation des gènes
BRCA.
Quand Lynparza est utilisé en association avec d’autres médicaments anti-cancéreux, il est important
que vous lisiez les notices de ces autres médicaments. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation
de ces médicaments, demandez plus d’informations à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Ne prenez jamais Lynparza
si vous êtes allergique à l’olaparib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous allaitez (voir la rubrique 2 ci-dessous pour plus d’informations).
Ne prenez pas Lynparza si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Lynparza.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant votre
traitement par Lynparza
si vous avez un faible nombre de cellules sanguines lors de votre test sanguin. Il peut s'agir d’un
faible nombre de globules rouges ou blancs ou d’un faible nombre de plaquettes. Voir la
rubrique 4 pour plus d'informations sur ces effets indésirables, y compris les signes et les
symptômes que vous avez besoin de reconnaître (par exemple, fièvre ou infection, ecchymoses
ou saignements). Cela peut rarement être un signe de problèmes plus graves au niveau de la
moelle osseuse tels que le « syndrome myélodysplasique » (SMD) ou la « leucémie aiguë
myéloïde » (LAM).
si vous présentez une aggravation ou de nouveaux symptômes d'essoufflement, de toux ou de
respiration sifflante. Il a été rapporté chez un petit nombre de patients traités par Lynparza une
inflammation des poumons (pneumopathie). Une pneumopathie est une maladie grave qui peut
souvent nécessiter un traitement à l'hôpital.
Si vous pensez que vous pourriez être dans l’un des cas ci-dessus, adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant le traitement par Lynparza.
92
Tests et contrôles
Votre médecin vérifiera votre bilan sanguin avant et pendant le traitement par Lynparza.
Vous aurez un test sanguin
avant le traitement
tous les mois pendant la première année de traitement
à intervalles réguliers décidés par votre médecin après la première année de traitement.
Si votre nombre de cellules sanguines chute à un niveau faible, vous pourriez avoir besoin d’une
transfusion sanguine (il vous sera donné du sang neuf ou des produits fabriqués à base de sang d’un
donneur).
Autres médicaments et Lynparza
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et à
base de plantes. En effet, Lynparza peut modifier la façon dont certains médicaments agissent.
Certains médicaments peuvent également avoir un effet sur la manière dont Lynparza agit.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez ou pourriez prendre
l’un des médicaments suivants
d’autres médicaments anticancéreux
un vaccin ou un médicament qui affaiblit le système immunitaire, car vous devrez peut-être être
surveillé de manière étroite
itraconazole, fluconazole - utilisés pour traiter les infections fongiques
télithromycine, clarithromycine, érythromycine - utilisées pour traiter les infections bactériennes
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir, télaprévir, névirapine,
éfavirenz - utilisés pour traiter les infections virales, y compris le VIH
rifampicine, rifapentine, rifabutine - utilisées pour traiter les infections bactériennes, y compris la
tuberculose
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisés comme sédatifs ou pour traiter les crises
convulsives et l'épilepsie
des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis
(Hypericum perforatum)
- utilisés
principalement dans la dépression
digoxine, diltiazem, furosémide, vérapamil, valsartan - utilisés pour traiter les affections
cardiaques ou une pression sanguine élevée
bosentan - utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire
les statines, par exemple simvastatine, pravastatine, rosuvastatine - utilisées pour diminuer les
taux de cholestérol sanguin
dabigatran – utilisé pour fluidifier le sang
glibenclamide, metformine, répaglinide - utilisés pour traiter le diabète
les alcaloïdes de l’ergot de seigle - utilisés pour traiter les migraines et les céphalées
fentanyl - utilisé pour traiter les douleurs cancéreuses
pimozide, quétiapine - utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale
cisapride - utilisé pour traiter les problèmes d’estomac
colchicine – utilisée pour traiter la goutte
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus - utilisés pour supprimer le système immunitaire
méthotrexate - utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments
ci-dessus ou tout autre médicament. Les médicaments énumérés ici peuvent ne pas être les seuls
susceptibles d’affecter Lynparza.
Lynparza avec des boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Lynparza. Cela peut affecter le
fonctionnement du médicament.
93
Contraception, grossesse et allaitement
Femmes
Vous ne devez pas prendre Lynparza si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir. Ce dernier peut
causer des dommages sur l’enfant à naître.
Vous ne devez pas tomber enceinte en prenant ce médicament. Si vous avez des rapports sexuels,
vous devez utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant que vous prenez ce
médicament et pendant un mois après avoir pris la dernière dose de Lynparza. L’effet de
Lynparza sur l’efficacité de certains contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Informez votre
médecin si vous prenez un contraceptif hormonal ; il pourrait vous recommander d’ajouter une
méthode contraceptive non hormonale.
Vous devez faire un test de grossesse avant de commencer à prendre Lynparza, de façon régulière
pendant votre traitement et 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous tombez
enceinte pendant cette période, vous devez tout de suite en parler à votre médecin.
Le passage de Lynparza dans le lait maternel n’est pas connu. Vous ne devez pas allaiter si vous
prenez Lynparza ni pendant 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous
planifiez d’allaiter, informez votre médecin.
Hommes
Vous devez utiliser un préservatif lorsque vous avez des rapports sexuels avec une femme,
même si elle est enceinte, pendant que vous prenez et pendant 3 mois après avoir pris la dernière
prise de Lynparza. Nous ignorons si Lynparza passe dans le sperme.
Votre partenaire de sexe féminin doit également utiliser une méthode de contraception
appropriée.
Vous ne devez pas faire de don de sperme pendant que vous prenez Lynparza et pendant 3 mois
après avoir pris la dernière prise de Lynparza.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lynparza peut influencer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous
ressentez des étourdissements, une faiblesse ou une fatigue pendant la prise de Lynparza, ne conduisez
pas de véhicule et n’utilisez pas de machines.
Informations sur les autres composants de ce médicament
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg ou 150 mg ;
c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Lynparza
Votre médecin vous a prescrit Lynparza
comprimés pelliculés.
Sachez toutefois que Lynparza se
présente également en
gélule
de 50 mg.
Les doses de Lynparza comprimés et gélules ne sont pas les mêmes.
La prise d’une dose erronée ou d’une gélule à la place d’un comprimé pourrait conduire à ce que
Lynparza n’agisse pas correctement ou entraîne davantage d’effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
Comment prendre ce médicament
Avalez les comprimés de Lynparza en entier, avec ou sans nourriture.
Prenez Lynparza une fois le matin et une fois le soir.
Vous ne devez pas mâcher, écraser, dissoudre ni diviser les comprimés car cela pourrait affecter la
vitesse d’absorption du médicament dans l’organisme.
94
Quelle quantité prendre
Votre médecin vous dira combien de comprimés de Lynparza vous devez prendre. Il est important
que vous preniez chaque jour la dose totale recommandée. Continuez ainsi tant que votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous dit de le faire.
La dose habituelle recommandée est de 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour - au
total 4 comprimés par jour.
Votre médecin peut vous prescrire une dose différente
si vous avez des problèmes rénaux. Il vous sera demandé de prendre 200 mg (2 comprimés de
100 mg) deux fois par jour – au total 4 comprimés par jour.
si vous prenez certains médicaments susceptibles d’affecter Lynparza (voir rubrique 2).
si vous présentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Lynparza (voir rubrique 4).
Votre médecin pourra diminuer votre dose ou arrêter le traitement, soit sur une courte période de
temps soit définitivement.
Si vous avez pris plus de Lynparza que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Lynparza que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin
ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Lynparza
Si vous oubliez de prendre Lynparza, prenez la dose normale suivante au moment habituel. Ne prenez
pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
sensation d’essoufflement, sensation d’être très fatigué, pâleur de la peau ou battements
cardiaques rapides – il peut s’agir des symptômes d’une diminution du nombre de globules
rouges (anémie).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
réactions allergiques (ex : un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
urticaire, difficultés à respirer ou avaler, étourdissements, qui sont les signes et symptômes des
réactions d’hypersensibilité).
problèmes graves au niveau de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë
myéloïde). Voir rubrique 2.
95
Les autres effets indésirables incluent
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
nausées
vomissements
sensation de fatigue ou de faiblesse
indigestion ou brûlures d'estomac (dyspepsie)
perte de l'appétit
maux de tête
changements du goût des aliments (dysgueusie)
étourdissements
toux
essouflement
diarrhée - si elle s’aggrave, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets indésirables
très fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) – vous pourriez remarquer les
symptômes suivants :
o
ecchymoses ou saignements pendant une durée plus longue que d’habitude lorsque
vous vous blessez
faible nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie ou neutropénie) pouvant diminuer
votre capacité à combattre les infections et pouvant être associé à une fièvre.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
éruption cutanée ou éruption cutanée avec démangeaisons sur peau gonflée et rouge (dermatite)
douleur dans la bouche (stomatite)
douleur dans la région de l’estomac sous les côtes (douleur abdominale haute)
Effets indésirables
fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
faible nombre de globules blancs (lymphopénie) pouvant diminuer votre capacité à combattre les
infections et pouvant être associé à une fièvre
augmentation de la créatininémie – ce test est utilisé pour vérifier le fonctionnement de vos reins.
Effets indésirables
peu fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
augmentation de la taille des globules rouges (asymptomatique).
Rare
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Inflammation douloureuse du tissu adipeux sous la peau (érythème noueux).
Votre médecin analysera votre sang tous les mois pendant la première année de traitement et à
intervalles réguliers par la suite. Votre médecin vous dira s’il y a des modifications dans votre sang
susceptibles de devoir être traitées.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez contacter
immédiatement votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
96
5.
Comment conserver Lynparza
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Lynparza
La substance active est l’olaparib.
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg de Lynparza contient 100 mg d’olaparib.
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg de Lynparza contient 150 mg d’olaparib.
Les autres composants (excipients) sont
Noyau du comprimé : copovidone, silice colloïdale anhydre, mannitol, stéarylfumarate de sodium.
Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
jaune (E172), oxyde de fer noir (E172) (comprimés de 150 mg uniquement).
Voir rubrique 2 « Informations sur les autres composants de ce médicament ».
Comment se présente Lynparza et contenu de l’emballage extérieur
Lynparza 100 mg sont des comprimés pelliculés jaunes à jaunes foncés, ovales, biconvexes, portant la
mention « OP100 » sur une face et lisse sur l’autre face.
Lynparza 150 mg sont des comprimés pelliculés verts à gris-verts, ovales, biconvexes, portant la
mention « OP150 » sur une face et lisse sur l’autre face.
Lynparza se présente en boîtes contenant 56 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 8 comprimés
chacune), ou en emballages multiples contenant 112 comprimés pelliculés (2 boîtes de 56).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
97
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
България
АстраЗе½ека България ЕООД
Тел.: +359 24455000
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 6871500
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
98
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
99
Notice : Information du patient
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Comment prendre Lynparza
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Lynparza
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Lynparza et comment fonctionne-t-il
Lynparza contient la substance active olaparib. L’olaparib est un type de médicament anticancéreux
appelé inhibiteur de PARP (inhibiteur de la poly [adénosine diphosphate-ribose] polymérase).
Chez les patientes avec des mutations (modifications) de certains gènes appelés
BRCA
(BReast
CAncer gene ou gène du cancer du sein), qui sont à risque de développer certaines formes de cancer,
les inhibiteurs de PARP sont capables de déclencher la mort des cellules cancéreuses en bloquant une
enzyme qui permet de réparer l'ADN.
Dans quels cas Lynparza est-il utilisé
Lynparza est utilisé pour le traitement d’un type de cancer de l'ovaire appelé « cancer de l’ovaire avec
mutation du gène
BRCA
». Il est utilisé après réponse du cancer à un traitement antérieur par
chimiothérapie standard à base de platine. Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteinte d'un
cancer avec mutation du gène
BRCA.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Ne prenez jamais Lynparza
si vous êtes allergique à l’olaparib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous allaitez (voir la rubrique 2 ci-dessous pour plus d’informations).
Ne prenez pas Lynparza si vous êtes dans l’un des cas ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Lynparza.
100
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant ou pendant votre
traitement par Lynparza
si vous avez un faible nombre de cellules sanguines lors de votre test sanguin. Il peut s'agir d’un
faible nombre de globules rouges ou blancs ou d’un faible nombre de plaquettes. Voir la
rubrique 4 pour plus d'informations sur ces effets indésirables, y compris les signes et les
symptômes que vous avez besoin de reconnaître (par exemple, fièvre ou infection, ecchymoses
ou saignements). Cela peut rarement être un signe de problèmes plus graves au niveau de la
moelle osseuse tels que le « syndrome myélodysplasique » (SMD) ou la « leucémie aiguë
myéloïde » (LAM).
si vous présentez une aggravation ou de nouveaux symptômes d'essoufflement, de toux ou de
respiration sifflante. Il a été rapporté chez un petit nombre de patientes traitées par Lynparza une
inflammation des poumons (pneumopathie). Une pneumopathie est une maladie grave qui peut
souvent nécessiter un traitement à l'hôpital.
Si vous pensez que vous pourriez être dans l’un des cas ci-dessus, adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant le traitement par Lynparza.
Tests et contrôles
Votre médecin vérifiera votre bilan sanguin avant et pendant le traitement par Lynparza.
Vous aurez un test sanguin
avant le traitement
tous les mois pendant la première année de traitement
à intervalles réguliers décidés par votre médecin après la première année de traitement.
Si votre nombre de cellules sanguines chute à un niveau faible, vous pourriez avoir besoin d’une
transfusion sanguine (il vous sera donné du sang neuf ou des produits fabriqués à base de sang d’un
donneur).
Autres médicaments et Lynparza
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et à
base de plantes. En effet, Lynparza peut modifier la façon dont certains médicaments agissent.
Certains médicaments peuvent également avoir un effet sur la manière dont Lynparza agit.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez ou pourriez prendre l’un des
médicaments suivants
d’autres médicaments anticancéreux
un vaccin ou un médicament qui affaiblit le système immunitaire, car vous devrez peut-être être
surveillée de manière étroite
itraconazole, fluconazole - utilisés pour traiter les infections fongiques
télithromycine, clarithromycine, érythromycine - utilisées pour traiter les infections bactériennes
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir, télaprévir,
névirapine, éfavirenz - utilisés pour traiter les infections virales, y compris le VIH
rifampicine, rifapentine, rifabutine - utilisées pour traiter les infections bactériennes, y compris
la tuberculose
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisés comme sédatifs ou pour traiter les crises
convulsives et l'épilepsie
des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis
(Hypericum perforatum)
- utilisés
principalement dans la dépression
digoxine, diltiazem, furosémide, vérapamil, valsartan - utilisés pour traiter les affections
cardiaques ou une pression sanguine élevée
bosentan - utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire
101
les statines, par exemple simvastatine, pravastatine, rosuvastatine - utilisées pour diminuer les
taux de cholestérol sanguin
dabigatran – utilisé pour fluidifier le sang
glibenclamide, metformine, répaglinide - utilisés pour traiter le diabète
les alcaloïdes de l’ergot de seigle - utilisés pour traiter les migraines et les céphalées
fentanyl - utilisé pour traiter les douleurs cancéreuses
pimozide, quétiapine - utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale
cisapride - utilisé pour traiter les problèmes d’estomac
colchicine – utilisée pour traiter la goutte
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus - utilisés pour supprimer le système immunitaire
méthotrexate - utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus
ou tout autre médicament. Les médicaments énumérés ici peuvent ne pas être les seuls susceptibles
d’affecter Lynparza.
Lynparza avec des boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Lynparza. Cela peut affecter le
fonctionnement du médicament.
Contraception, grossesse et allaitement
Vous ne devez pas prendre Lynparza si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir. Ce dernier
peut causer des dommages sur l’enfant à naître.
Vous ne devez pas tomber enceinte en prenant ce médicament. Si vous avez des rapports
sexuels, vous devez utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant que vous prenez
ce médicament et pendant un mois après avoir pris la dernière dose de Lynparza. L’effet de
Lynparza sur l’efficacité de certains contraceptifs hormonaux n’est pas connu. Informez votre
médecin si vous prenez un contraceptif hormonal ; il pourrait vous recommander d’ajouter une
méthode contraceptive non hormonale.
Vous devez faire un test de grossesse avant de commencer à prendre Lynparza, de façon
régulière pendant votre traitement et 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si
vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez tout de suite en parler à votre médecin.
Le passage de Lynparza dans le lait maternel n’est pas connu. Vous ne devez pas allaiter si vous
prenez Lynparza ni pendant 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous
planifiez d’allaiter, informez votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lynparza peut influencer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous
ressentez des étourdissements, une faiblesse ou une fatigue pendant la prise de Lynparza, ne conduisez
pas de véhicule ou n’utilisez pas de machines.
3.
Comment prendre Lynparza
Votre médecin vous a prescrit Lynparza
gélules.
Sachez toutefois que Lynparza se présente également
en
comprimés
de 100 mg et 150 mg.
Les doses de Lynparza gélules et comprimés ne sont pas les mêmes.
La prise d’une dose erronée ou d’un comprimé à la place d’une gélule pourrait conduire à ce
que Lynparza n’agisse pas correctement ou entraîne davantage d’effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
102
Comment prendre ce médicament
Prenez une dose (8 gélules) de Lynparza par voie orale avec de l’eau, une fois le matin et une
fois le soir.
Prenez Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture. Ne mangez pas pendant, de
préférence, au moins les deux heures suivant la prise de Lynparza.
Quelle quantité prendre
Votre médecin vous dira combien de gélules de Lynparza vous devez prendre. Il est important
que vous preniez chaque jour la dose totale recommandée. Continuez ainsi tant que votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous dit de le faire.
La dose habituelle recommandée est de 8 gélules (400 mg) à prendre par voie orale deux fois
par jour (au total 16 gélules par jour).
Votre médecin peut vous prescrire une dose différente
si vous avez des problèmes rénaux. Il vous sera demandé de prendre 6 gélules (300 mg) deux
fois par jour - au total 12 gélules par jour
si vous prenez certains médicaments susceptibles d’affecter Lynparza (voir rubrique 2)
si vous présentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Lynparza (voir
rubrique 4). Votre médecin pourra diminuer votre dose ou arrêter le traitement, soit sur une
courte période de temps soit définitivement.
Si vous avez pris plus de Lynparza que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Lynparza que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin
ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Lynparza
Si vous oubliez de prendre Lynparza, prenez la dose normale suivante au moment habituel. Ne prenez
pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
sensation d’essoufflement, sensation de fatigue, pâleur de la peau ou battements cardiaques
rapides – il peut s’agir des symptômes d’une diminution du nombre de globules rouges (anémie).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
réactions allergiques (ex : un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
urticaire, difficultés à respirer ou avaler, étourdissements, qui sont les signes et symptômes des
réactions d’hypersensibilité).
problèmes graves au niveau de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë
myéloïde). Voir rubrique 2.
103
Les autres effets indésirables incluent
Très fréquent
(pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)
nausées
vomissements
sensation de fatigue ou de faiblesse
indigestion ou brûlures d'estomac (dyspepsie)
perte de l'appétit
maux de tête
changements du goût des aliments (dysgueusie)
étourdissements
toux
essoufflement
diarrhée - si elle s’aggrave, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets indésirables
très fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie) – vous pourriez remarquer
les symptômes suivants :
o
ecchymoses ou saignements pendant une durée plus longue que d’habitude lorsque
vous vous blessez
faible nombre de globules blancs (leucopénie et neutropénie) pouvant diminuer votre capacité à
combattre les infections et pouvant être associé à une fièvre.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
éruption cutanée, éruption cutanée avec démangeaisons sur peau gonflée et rouge (dermatite)
douleur dans la bouche (stomatite)
douleur dans la région de l’estomac sous les côtes (douleur abdominale haute).
Effets indésirables
fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
faible nombre de globules blancs (lymphopénie) pouvant diminuer votre capacité à combattre
les infections et pouvant être associé à une fièvre
augmentation de la créatininémie – ce test est utilisé pour vérifier le fonctionnement de vos
reins.
Effets indésirables
peu fréquents
pouvant se manifester dans les analyses de sang
augmentation de la taille des globules rouges (asymptomatique).
Rare
(pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Inflammation douloureuse du tissu adipeux sous la peau (érythème noueux).
Votre médecin analysera votre sang tous les mois pendant la première année de traitement et à
intervalles réguliers par la suite. Votre médecin vous dira s’il y a des modifications dans votre sang
susceptibles de devoir être traitées.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez contacter
immédiatement votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
104
5.
Comment conserver Lynparza
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler. Jeter toutes les gélules de Lynparza qui ont été congelées.
Si vous préférez, vous pouvez garder Lynparza gélules en dehors du réfrigérateur (à une température
ne dépassant pas 30°C) jusqu’à 3 mois. Après cette période, jetez toutes les gélules qui n’ont pas été
utilisées. Il est recommandé que vous notiez la date à laquelle les gélules ont été retirées du
réfrigérateur et la date après laquelle elles devraient être jetées.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Lynparza
La substance active est l'olaparib. Chaque gélule contient 50 mg d’olaparib.
Les autres composants (excipients) sont
Contenu de la gélule : macrogol-32-glycérides lauriques.
Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171), gomme gellane (E418),
acétate de potassium.
Encre d'impression : laque, oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Lynparza et contenu de l’emballage extérieur
Lynparza est une gélule blanche, opaque, portant la mention « OLAPARIB 50 mg » et le logo
AstraZeneca imprimé à l'encre noire.
Lynparza se présente en flacons en plastique PEHD contenant 112 gélules. Une boîte contient
448 gélules (4 flacons de 112 gélules).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Royaume-Uni
105
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
България
АстраЗе½ека България ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 000
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 6871500
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
106
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
107
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'olaparib.
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'olaparib.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 0,24 mg de sodium par comprimé de 100 mg et 0,35 mg de sodium par
comprimé de 150 mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Comprimé jaune à jaune foncé, ovale, biconvexe, portant l'inscription « OP100 » sur une face et lisse
sur l'autre face.
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
Comprimé vert à gris-vert, ovale, biconvexe, portant l'inscription « OP150 » sur une face et lisse sur
l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Cancer de l'ovaire
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le :
traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial avancé (stades FIGO
III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif avec mutation
des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou somatique) et qui sont en réponse partielle ou complète à
une première ligne de chimiothérapie à base de platine.
traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de haut grade de
l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine et qui sont
en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial avancé (stades FIGO
III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif et qui sont en
réponse partielle ou complète à une première ligne de traitement associant une chimiothérapie à
base de platine au bévacizumab et dont le cancer est associé à un statut positif de la déficience en
recombinaison homologue (HRD), défini par une mutation des gènes BRCA1/2 et/ou une
instabilité génomique (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du
sein localement avancé ou métastatique HER2-négatif et présentant une mutation germinale des gènes
BRCA1/2. Les patients doivent avoir été précédemment traités avec une anthracycline et un taxane au
stade (néo)adjuvant ou métastatique sauf si les patients n'étaient pas éligibles à ces traitements (voir
rubrique 5.1).
Les patients atteints d'un cancer du sein récepteurs hormonaux (RH)-positifs doivent également avoir
présenté une progression pendant ou après une hormonothérapie antérieure ou être considérés comme
non éligibles à l'hormonothérapie.
Adénocarcinome du pancréas
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patients adultes atteints d'un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2 et dont la
maladie n'a pas présenté de progression après au moins 16 semaines d'une chimiothérapie de première
ligne à base de platine.
Cancer de la prostate
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration, avec mutation des gènes BRCA1/2 (germinale et/ou
somatique) et qui ont progressé après un traitement antérieur incluant une hormonothérapie de
nouvelle génération.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Sélection des patients
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire avancé avec mutation des gènes BRCA après une
chimiothérapie de première ligne :
Avant d'initier un traitement par Lynparza pour le traitement d'entretien de première ligne du cancer
épithélial de haut grade de l'ovaire (CEO), du cancer des trompes de Fallope (CTF) ou du cancer
péritonéal primitif (CPP), les patientes doivent avoir une confirmation qu'elles sont porteuses d'une
mutation germinale et/ou somatique délétère ou suspectée délétère des gènes de prédisposition au
cancer du sein (BRCA) 1 ou 2 utilisant une méthode de test validée.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine :
Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test BRCA1/2 avant d'utiliser Lynparza en monothérapie pour le
traitement d'entretien d'une récidive du CEO, du CTF ou du CPP, qui sont en réponse complète ou
partielle à une chimiothérapie à base de platine.
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD en association au bévacizumab:
Avant d'initier un traitement par Lynparza en association au bévacizumab pour le traitement
d'entretien de première ligne du CEO, du CTF ou du CPP, les patientes doivent avoir confirmation de
Cancer du sein métastatique HER2-négatif avec mutation gBRCA1/2 :
Pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 (Human Epidermal Growth Factor
Receptor 2) négatif et concernant les mutations germinales des gènes de prédisposition au cancer du
sein (gBRCA1/2), les patients doivent avoir une mutation délétère confirmée ou suspectée gBRCA1/2
avant que le traitement par Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel gBRCA1/2 doit être déterminé
par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée. Les données démontrant la
validation clinique des tests tumoraux BRCA1/2 dans le cancer du sein ne sont actuellement pas
disponibles.
Traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA après
une chimiothérapie de première ligne :
Pour le traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale
des gènes BRCA1/2 après une chimiothérapie de première ligne, les patients doivent avoir la
confirmation qu'ils sont porteurs d'une mutation gBRCA1/2 délétère ou présumée délétère avant que
le traitement par Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel gBRCA1/2 doit être déterminé par un
laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée. Les données démontrant la validation
clinique des tests tumoraux BRCA1/2 dans l'adénocarcinome du pancréas ne sont actuellement pas
disponibles.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2 :
Pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) avec mutation des gènes
BRCA1/2, les patients doivent avoir une confirmation de mutation délétère ou suspectée délétère de
BRCA1/2 (en utilisant un échantillon de l'ADN tumoral ou un échantillon de sang) avant que le
traitement par Lynparza ne soit initié (voir rubrique 5.1). Le statut mutationnel des gènes BRCA 1/2
doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.
Une consultation génétique concernant les patients testés pour les mutations des gènes BRCA1/2 doit
être effectuée conformément aux réglementations locales.
Posologie
Lynparza se présente en comprimés de 100 mg et 150 mg.
La dose recommandée de Lynparza en monothérapie ou en association au bévacizumab est de 300 mg
(deux comprimés de 150 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 600 mg. Le
comprimé de 100 mg est disponible en cas de réduction de dose.
Lynparza en monothérapie
Les patientes atteintes d'un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine (PSR) et qui sont en réponse (complète ou
partielle) à une chimiothérapie à base de platine doivent commencer le traitement avec Lynparza au
plus tard 8 semaines après la fin de la dernière dose de leur schéma de traitement à base de platine.
Lynparza en association au bévacizumab
Dans le cas d'une utilisation de Lynparza en association au bévacizumab pour le traitement d'entretien
de première ligne d'un cancer épithélial avancé de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif suite à une première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au
bévacizumab, la dose de bévacizumab est de 15 mg/kg une fois toutes les 3 semaines. Se référer au
résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab (voir rubrique 5.1).
Traitement d'entretien de première ligne pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé
ayant une mutation du gène BRCA :
Les patientes peuvent poursuivre le traitement jusqu'à progression radiologique de la maladie, jusqu'à
toxicité inacceptable ou jusqu'à 2 ans s'il n'y a aucun signe radiologique de la maladie après 2 ans de
traitement. Les patientes présentant des signes de la maladie à 2 ans qui, selon l'avis du médecin
traitant, peuvent tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine :
Pour les patientes atteintes d'un cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou
péritonéal primitif récidivant sensible au platine, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à
progression de la maladie sous-jacente ou jusqu'à toxicité inacceptable.
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD en association au bévacizumab:
Les patientes peuvent continuer leur traitement par Lynparza jusqu'à progression radiologique de la
maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 2 ans s'il n'y a aucun signe radiologique de la maladie après
2 ans de traitement. Les patientes présentant des signes de la maladie à 2 ans, qui, selon l'avis du
médecin traitant, peuvent tirer un bénéfice de la poursuite du traitement par Lynparza, peuvent être
traitées au-delà des 2 ans. Se référer au résumé des caractéristiques du produit du bévacizumab en ce
qui concerne la durée totale de traitement recommandée, d'un maximum de 15 mois incluant la
période d'administration avec la chimiothérapie et la période d'administration en traitement
d'entretien (voir rubrique 5.1).
Cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2 :
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
toxicité inacceptable.
Traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA après
une chimiothérapie de première ligne :
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou la
survenue d'une toxicité inacceptable.
Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation des gènes BRCA1/2 :
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
jusqu'à toxicité inacceptable. La castration médicale par un analogue de l'hormone de libération des
de la lutéinostimuline (LHRH) doit être poursuivie pendant le traitement chez les patients n'ayant pas
subi de castration chirurgicale.
Il n'existe pas de données d'efficacité ou de sécurité sur un re-traitement d'entretien par Lynparza
après une première ou une nouvelle rechute chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ou sur
un re-traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (voir rubrique 5.1).
Différences importantes de posologie entre Lynparza comprimés et gélules
Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) ne doit pas être substitué par Lynparza gélules (50 mg) sur
une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité
de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque
formulation doivent donc être suivies.
Oubli d'une dose
Si un patient oublie une dose de Lynparza, il doit prendre la prochaine dose normale au moment
prévu.
La réduction de dose recommandée est de 250 mg (un comprimé de 150 mg et un comprimé de
100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 500 mg).
Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg (deux
comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) est
recommandée.
Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et
l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit
être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg (un comprimé de
100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Si un inhibiteur modéré du
CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg (un
comprimé de 150 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre
31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux
fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubrique 5.2).
Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patients ayant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).
Lynparza n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine 30 ml/min) car la sécurité et la
pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patients. Lynparza peut être utilisé chez les patients
ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Chez
ces patients, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.
Insuffisance hépatique
Lynparza peut être administré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée
(classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique 5.2). Lynparza n'est pas
recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh
C), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patients.
Patients non caucasiens
Les données cliniques disponibles chez les patients non caucasiens sont limitées. Cependant, aucune
adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Lynparza est utilisé par voie orale.
Les comprimés de Lynparza doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés,
dissous ni divisés. Les comprimés de Lynparza peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicité hématologique
Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patients traités par Lynparza, incluant des
diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et
de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de
Terminologie Standard pour les Événements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria
for Adverse Events)). Les patients ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la
toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure n'est pas résolue (les taux
d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade CTCAE 1). La détermination
initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est
recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique ensuite afin de
rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement
(voir rubrique 4.8).
Si un patient développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions
sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés
doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines
d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une
analyse cytogénétique du sang.
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
L'incidence globale des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez
les patients traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques, incluant un suivi de la
survie à long terme, était < 1,5 %, avec une incidence plus élevée chez les patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine avec une mutation des gènes BRCA ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivies pendant 5 ans
(voir rubrique 4.8). La majorité des événements ont eu une évolution fatale. La durée du traitement par
l'olaparib chez les patients ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à > 4 ans.
Si un SMD et/ou une LAM sont suspectés, le patient doit être adressé à un hématologue pour des
examens approfondis incluant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour
analyse cytogénique. Si, suite aux investigations menées pour toxicité hématologique prolongée, le
diagnostic de SMD et/ou de LAM est confirmé, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient
traité de façon appropriée.
Pneumopathie
Des cas de pneumopathie, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez < 1,0 % des patients traités
par Lynparza dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de
profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre
de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente,
antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas
d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou
d'apparition d'une anomalie à la radiographie thoracique, le traitement par Lynparza doit être
Toxicité embryo-foetale
En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au foetus en cas
d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que
l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales
majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 300 mg
deux fois par jour.
Grossesse/contraception
Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant
toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. Deux
méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées. Les patients de sexe
masculin et leurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza (voir rubrique 4.6).
Interactions
L'administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être
co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L'administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
n'est pas recommandée. Si un patient recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un inducteur
puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l'efficacité de
Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg ou 150 mg,
c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Les études cliniques de l'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris
les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité
myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une
association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
L'association de l'olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les
patients doivent être étroitement surveillés.
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur l'olaparib
Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de
l'olaparib.
Une étude clinique évaluant l'impact de l'itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A, a montré que
la co-administration avec l'olaparib augmentait la Cmax moyenne de l'olaparib de 42 % (IC à 90 % :
33-52 %) et l'ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs
puissants connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine,
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les
inhibiteurs modérés (par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas
Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la
co-administration avec l'olaparib diminuait la Cmax moyenne de l'olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76-
67 %) et l'ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine,
névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible
que l'efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L'amplitude de l'effet des inducteurs
modérés à puissants (par exemple l'éfavirenz, la rifabutine) sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été
établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n'est également pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet de l'olaparib sur les autres médicaments
L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et devrait inhiber faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent,
une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à
marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de
seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib. Une
surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant des substrats du CYP3A
avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l'olaparib.
L'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible
d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d'induction du CYP2C9, du CYP2C19 et
de la P-gp par l'olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l'olaparib peut réduire
l'exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de
co-administration. L'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-
administration avec l'olaparib (voir rubriques 4.4 et 4.6).
In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas
être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes
avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et
colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ce type
de médicaments de façon concomitante.
In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OCT1, de
l'OCT2, de l'OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse
augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de
l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par
exemple metformine), de l'OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l'OAT3 (par exemple
furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple
metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administré en
association avec une statine.
Association avec l'anastrozole, le létrozole et le tamoxifène
Une étude clinique a été conduite afin d'évaluer l'association de l'olaparib avec l'anastrozole, le
létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n'a été observée avec l'anastrozole ni avec
le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l'exposition à l'olaparib de 27 %. La pertinence clinique de
cet effet est inconnue. L'olaparib n'affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par Lynparza et
ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes
les femmes en âge de procréer avant le traitement et doit être régulièrement envisagé pendant toute la
durée du traitement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de
commencer le traitement par Lynparza, pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir
rubrique 4.4). Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées.
Il est possible que l'olaparib réduise l'exposition aux substrats du CYP2C9 par induction enzymatique,
l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut donc être réduite en cas de co-administration
avec l'olaparib. Par conséquent, l'ajout d'une méthode contraceptive non hormonale doit être envisagé
pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Pour les femmes atteintes d'un cancer hormono-dépendant,
deux méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées.
Contraception chez les hommes
Le passage de l'olaparib ou ses métabolites dans le liquide séminal n'est pas connu. Les patients de
sexe masculin ayant des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de
procréer doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la
dernière dose de Lynparza. Les partenaires de sexe féminin des patients de sexe masculin doivent
également utiliser une méthode de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer (voir
rubrique 4.4). Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de don de sperme pendant le
traitement et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza.
Grossesse
Des études chez l'animal ont démontré une toxicité sur la reproduction dont des effets tératogènes
graves et des effets sur la survie embryo-foetale chez le rat à des doses d'exposition maternelle
systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme (voir rubrique 5.3). Il n'y a
pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du
mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant
1 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de
procréer / contraception chez les femmes » pour plus d'informations sur l'utilisation des méthodes de
contraception et les tests de grossesse).
Allaitement
Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de
l'olaparib ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué
pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés
pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la
conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lynparza a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients prenant Lynparza peuvent ressentir de la fatigue, une asthénie ou des sensations
vertigineuses. Les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de
véhicules ou de l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le traitement par Lynparza a été associé à des effets indésirables d'intensité généralement légère ou
modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement. Les effets
indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les patients recevant
Lynparza en monothérapie (10 %) étaient des nausées, une fatigue, une anémie, des vomissements,
des diarrhées, une diminution de l'appétit, des céphalées, une toux, une dysgueusie, une dyspnée, une
neutropénie, des sensations vertigineuses, une dyspepsie, une leucopénie et une thrombocytopénie.
Les effets indésirables de grade 3 survenus chez > 2 % des patients étaient une anémie (16 %), une
neutropénie (5 %), une fatigue/asthénie (5 %), une thrombocytopénie (3 %) et une leucopénie (2%).
Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose
en monothérapie étaient l'anémie (17 %), la fatigue/asthénie (6 %), les vomissements (6 %), les
nausées (6 %), et la neutropénie (6 %). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt
définitif du traitement étaient l'anémie (1,8 %), la thrombocytopénie (0,8 %), la fatigue/asthénie
(0,7%), les nausées (0,6 %), la neutropénie (0,5%) et les vomissements (0,5%).
Lorsque Lynparza est utilisé en association au bévacizumab, le profil de sécurité est généralement
conforme à celui observé pour ces médicaments, individuellement.
Des événements indésirables ont entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose d'olaparib
chez 57,4 % des patients lorsqu'il était utilisé en association au bévacizumab et l'arrêt définitif du
traitement par olaparib/bévacizumab et placebo/bévacizumab chez respectivement 20,4 % et 5,6 % des
patients. Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions
de dose étaient l'anémie (21,5 %), la nausée (9,5 %) et la fatigue/asthénie (5,2 %). Les effets
indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt définitif du traitement étaient l'anémie (3,6 %), la
nausée (3,4 %) et la fatigue/asthénie (1,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 3077 patients atteints de tumeurs solides et
traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des
patients traités par Lynparza en monothérapie où l'exposition des patients au traitement est connue.
Les effets indésirables médicamenteux sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA,
puis par termes préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes
préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Effets indésirables
Classe de
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
systèmes
tout grade CTCAE
indésirables de grade
d'organes selon
CTCAE 3 et plus
MedDRA
Tumeurs
Peu fréquent
Peu fréquent
bénignes,
Syndrome myélodysplasique / Leucémie
Syndrome myélodysplasique /
malignes et non
aiguë myéloïdea
Leucémie aiguë myéloïde
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques
Anémiea, Neutropéniea,
Anémiea
et du système
Thrombocytopéniea, Leucopéniea
Fréquent
lymphatique
Fréquent
Neutropéniea,
Lymphopéniea
Thrombocytopéniea,
Leucopéniea
Peu fréquent
Lymphopéniea
Affections du
Peu fréquent
Rare
système
Hypersensibilitéa,
Hypersensibilitéa
immunitaire
Angioedème*
Troubles du
Très fréquent
Peu fréquent
métabolisme et
Diminution de l'appétit
Diminution de l'appétit
de la nutrition
Affections du
Très fréquent
Peu fréquent
système nerveux
Sensations vertigineuses, Céphalées,
Sensations vertigineuses,
Dysgueusiea
Céphalées
Affections
Très fréquent
Fréquent
respiratoires,
Touxa, Dyspnéea
Dyspnéea
thoraciques et
Peu fréquent
médiastinales
Touxa
Affections
Très fréquent
Fréquent
gastro-
Vomissements, Diarrhée, Nausées,
Vomissements, Diarrhée,
intestinales
Dyspepsie
Nausées
Fréquent
Peu fréquent
Stomatitea, Douleur abdominale haute
Stomatitea, Douleur abdominale
haute
Rare
Dyspepsie
Affection de la
Fréquent :
Peu fréquent :
peau et du tissu
Eruption cutanéea
Eruption cutanéea
sous-cutané
Peu fréquent
Dermatitea
Rare
Erythème noueux
Classe de
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
systèmes
tout grade CTCAE
indésirables de grade
d'organes selon
CTCAE 3 et plus
MedDRA
Troubles
Très fréquent
Fréquent
généraux et
Fatigue (y compris asthénie)
Fatigue (y compris asthénie)
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Rare
Créatinine sanguine augmentée
Créatinine sanguine augmentée
Peu fréquent
Volume globulaire moyen augmenté
a
SMD/LAM inclut les termes préférés (PT) suivants : leucémie aïgue myéloïde, syndrome myélodysplasique et
leucémie myéloïde.
Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution
de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.
Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et
diminution du nombre de neutrophiles.
Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.
Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.
Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.
Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité.
Dysgueusie inclut les PT suivants :dysgueusie et altération du goût.
Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.
Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d'effort.
Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse,
éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.
Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.
*
Comme observé en expérience post-commercialisation.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique
L'anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1
ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés.
L'anémie a été l'effet indésirable de grade CTCAE 3 le plus fréquemment rapporté dans les études
cliniques. Le délai médian d'apparition de l'anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines
pour les événements de grade CTCAE 3). L'anémie a été prise en charge par des interruptions de
traitement et des réductions de dose (voir rubrique 4.2), et, le cas échéant, par des transfusions
sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l'incidence de l'anémie
était de 39,2 % (17,2 % de grade CTCAE 3) et les incidences des interruptions de traitement, des
réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l'anémie étaient respectivement de 17,8 %,
11,1 % et 2,2 % ; 21,8 % des patientes traitées par l'olaparib ont eu besoin d'une ou plusieurs
transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l'olaparib et la diminution de
l'hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions)
des paramètres hématologiques 2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été
observées aux incidences suivantes : 20 % pour le taux d'hémoglobine, 20 % pour le nombre absolu
de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 30 % pour le nombre de
lymphocytes et 20 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tous arrondis).
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance
mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de
rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui
pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
supplémentaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les
études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues
(0,4%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés au cours du suivi de tolérance à
long terme (taux calculé sur la base de l'ensemble de la population évaluée pour l'innocuité de 16108
patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les
patients présentaient des facteurs contributifs potentiels au développement d'un SMD et/ou d'une
LAM ; ils avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient
également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas
concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein
(gBRCA 1/2). L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une
mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (2,3% et 1,6%, respectivement). Certains
patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse.
Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCAm récidivant sensible au platine ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à
progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib 2
ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8,2% chez les patientes recevant
l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras
olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie.
L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras
olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste <1,5% après 5 ans
de suivi en première intention lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une
ligne de chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,2% dans l'étude SOLO1 et
0,7% dans l'étude PAOLA-1, formulation en comprimés). Pour la réduction et la gestion des risques,
voir la rubrique 4.4.
Autres résultats biologiques
Dans les études cliniques avec Lynparza, l'incidence des variations (augmentations) de la
créatininémie 2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d'environ 11 %. Les
données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation
médiane de la créatininémie jusqu'à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps
et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À
l'inclusion, 90 % des patients avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des
valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.
Toxicités gastro-intestinales
Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de
traitement par Lynparza chez la majorité des patients. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec
une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des
patients. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patients et peuvent
être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques.
Autres populations particulières
Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patients non caucasiens.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L'expérience du surdosage avec l'olaparib est limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été
rapporté chez un petit nombre de patients ayant pris une dose quotidienne allant jusqu'à 900 mg
d'olaparib en comprimés sur deux jours. Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n'existe
aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins
doivent suivre les mesures d'accompagnement général et le traitement du patient doit être
symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XK01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1,
PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules
tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des
chimiothérapies de référence.
Les PARPs sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect
important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP
s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation
par excision de base (BER). Quand l'olaparib est lié au site actif de la PARP associée à l'ADN, il
empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation.
Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin (CDBs) de l'ADN quand les
fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la voie de
réparation par recombinaison homologue (HRR : Homologous recombination repair) est efficace pour
réparer ces CDBs de l'ADN. Dans les cellules cancéreuses ne présentant pas des composants
Sur des modèles in vivo ayant un déficit des gènes BRCA1/2, l'olaparib donné après un traitement par
platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en
comparaison au traitement par platine seul, en corrélation avec la période de traitement d'entretien par
l'olaparib.
Détection des mutations BRCA1/2
Des tests génétiques doivent être effectués par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé. Des
tests locaux ou centralisés de dépistage des mutations BRCA1/2 germinales et/ou somatiques dans des
échantillons de sang ou de tumeurs ont été utilisés dans différentes études. L'ADN obtenu à partir
d'un échantillon de tissu ou de sang a été testé dans la plupart des études, le test de l'ADNct étant
utilisé pour des analyses exploratoires. Selon le test utilisé et le consensus international sur la
classification, les mutations BRCA1/2 ont été identifiées comme étant délétères/suspectées délétères ou
pathogènes/probablement pathogènes. Le statut positif de la déficience de la recombinaison
homologue (HRD) peut être défini par la détection d'une mutation des gènes BRCA1/2 classée comme
délétère/suspectée délétère ou pathogène/probablement pathogène. La détection de ces mutations peut
être combinée au score HRD positif (ci-dessous) pour déterminer le statut positif de la HRD.
Détection de l'instabilité génomique
Les altérations génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue ayant été étudiées
dans PAOLA-1 incluent la perte d'hétérozygotie au niveau du génome, le déséquilibre allélique
télomérique et la transition à grande échelle, qui sont des mesures continues avec des critères
prédéfinis et un score. Le score composite d'instabilité génomique (GIS [genomic instability score],
également désigné par score HRD) est déterminé lorsque les mesures combinées et les scores
respectifs sont utilisés pour évaluer l'ampleur d'aberrations génomiques spécifiques accumulées dans
les cellules tumorales. Un score bas définit une faible probabilité de HRD des cellules tumorales et un
score élevé détermine une probabilité supérieure de déficience de recombinaison homologue des
cellules tumorales au moment du prélèvement de l'échantillon par rapport à l'exposition aux agents
endommageant l'ADN. Des valeurs limites validées doivent être utilisées pour déterminer la positivité
du GIS.
Le statut positif de la HRD peut être défini par un score GIS composite pour les altérations
génomiques associées à une déficience de recombinaison homologue évalué par un laboratoire
expérimenté utilisant un test validé.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement d'entretien de première ligne pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé
avec mutation du gène BRCA
Étude SOLO1
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées chez les patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué (stades FIGO III-IV)
endométrioïde ou séreux de haut grade présentant une mutation des gènes BRCA1/2 (BRCA1/2m) suite
à une première ligne de chimiothérapie à base de platine dans le cadre d'une étude de phase III
Les patientes présentant des mutations germinales ou somatiques des gènes BRCA1/2 ont été
identifiées de manière prospective soit par un test sur la lignée germinale dans le sang avec un test
local (n=208) ou un test centralisé (n=181), soit par un test sur un échantillon tumoral en utilisant un
test local (n=2). Lors du test germinal centralisé, des mutations délétères ou suspectées délétères ont
été identifiées chez 95,3 % (365/383) et 4,7 % (18/383) des patientes, respectivement. D'importants
réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 5,5 % (21/383) des patientes randomisées.
Le statut gBRCAm des patientes incluses via le test local a été confirmé rétrospectivement par le test
centralisé. Un test rétrospectif des patientes ayant des échantillons tumoraux disponibles a été réalisé à
l'aide du test centralisé, et a donné des résultats positifs chez 341 patientes, dont 95 % présentaient
une mutation éligible (connue [n=47] ou probablement pathogène [n=277]) et 2 patientes gBRCAwt
ont été confirmées comme ayant uniquement une sBRCAm. Dans SOLO1, 389 patientes étaient
porteuses d'une mutation germinale du gène BRCA1/2m et 2 présentaient une mutation somatique du
gène BRCA1/2m.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les
bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. Le cancer de l'ovaire était la
tumeur primaire chez 85 % des patientes. Le type histologique séreux était le plus fréquent (96 %),
l'histologie endométrioïde a été rapportée chez 2 % des patientes. La plupart des patientes avaient un
statut de performance ECOG 0 (78 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec un indice
fonctionnel compris entre 2 et 4. Soixante-trois pour cent (63 %) des patientes ont eu une chirurgie
initiale de réduction et la majorité d'entre elles (75 %) n'avaient pas de maladie résiduelle
macroscopique. Une chirurgie de réduction d'intervalle a été réalisée chez 35 % des patientes et 82 %
d'entre elles ne présentaient pas de maladie résiduelle macroscopique. Sept patientes, toutes de stade
IV, n'ont eu aucune chirurgie cytoréductrice. Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de
chimiothérapie à base de platine. Il n'y avait aucun signe de maladie au début de l'étude (RC), défini
par l'investigateur comme l'absence de signes radiologiques de maladie et d'antigène 125 (CA-125) du
cancer dans la limite de la normale, chez 73 % et 77 % des patientes des bras olaparib et placebo,
respectivement. La RP, définie comme la présence de lésions mesurables ou non mesurables au début
de l'étude ou d'un CA-125 élevé, a été détectée chez 27 % et 23 % des patientes des bras olaparib et
placebo, respectivement. Quatre-vingt-treize pourcent (93 %) des patientes avaient été randomisées
dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. L'étude a exclu les
patientes qui avaient été traitées par bévacizumab, par conséquent, il n'existe pas de données
d'efficacité et de sécurité chez des patientes sous olaparib qui ont été traitées précédemment par
bévacizumab. Il existe des données très limitées chez les patientes avec une mutation BRCA d'origine
somatique.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) définie comme le temps entre la
randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères modifiés Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité
incluaient le temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie
globale (SG), le temps entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le temps entre
la randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST) et la qualité de vie
liée à la santé (QVLS). Les patientes avaient une évaluation tumorale à l'inclusion puis toutes les
12 semaines pendant 3 ans, puis toutes les 24 semaines en fonction de la date de randomisation,
jusqu'à progression radiologique objective de la maladie.
Tableau 2 Résultats d'efficacité pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé BRCA1/2m
nouvellement diagnostiqué dans l'étude SOLO1
Olaparib 300 mg deux fois
Placeboc
par jour
SSP (maturité 51%)a
Nombre d'événements/nombre total de
102/260 (39)
96/131 (73)
patientes (%)
Durée médiane (mois)
NA
13,8
HR (IC à 95 %)b
0,30 (0,23-0,41)
Valeur de p (situation bilatérale)
p < 0,0001
SSP2 (maturité 31%)
Nombre d'événements/nombre total de
69/260 (27)
52/131 (40)
patientes (%)
Durée médiane (mois)
NA
41,9
HR (IC à 95) c
0,50 (0,35-0,72)
Valeur de p (situation bilatérale)
p=0,0002
TFST (maturité 49 %)
Nombre d'événements/nombre total de
99/260 (38)
94/131 (72)
patientes (%)
Durée médiane (mois)
51,8
15,1
HR (IC à 95 %) c
0,30 (0,22-0,40)
Valeur* de p (situation bilatérale)
p < 0,0001
a
Basé sur des estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression à 24 et 36 mois était de 74 %
et 60 % pour l'olaparib contre 35 % et 27 % pour le placebo ; le délai médian de suivi était de 41 mois pour les deux bras
olaparib et placebo.
b
Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques proportionnels
de Cox incluant la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine (RC ou RP) comme covariable.
c
Sur les 94 patientes du groupe placebo qui ont reçu un traitement ultérieur, 49 (52 %) ont reçu un inhibiteur PARP.
*
Non contrôlé pour la multiplicité.
NA
Non atteinte ; IC intervalle de confiance ; SSP survie sans progression ; SSP2 le temps entre la randomisation et la
seconde progression ou le décès ; SG survie globale ; TFST le temps entre la randomisation et le premier traitement
anticancéreux suivant ou le décès.
Figure 1
SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d'un cancer
de l'ovaire avancé BRCA1/2m nouvellement diagnostiqué (maturité 51 % - évaluation
de l'investigateur)
Figure 2
SOLO1 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire BRCA1/2m avancé nouvellement diagnostiqué (maturité 21 %)
Traitement d'entretien du cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)
Étude SOLO2
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans un essai de
phase III randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo conduit chez des patientes atteintes
d'un cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine
(platinum-sensitive relapsed ou PSR) avec mutation germinale des gènes BRCA1/2. Cette étude a
comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux
fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie, avec un traitement par placebo chez
295 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire endométrioïde ou séreux de haut grade et PSR
(randomisation selon un rapport de 2/1 : 196 olaparib et 99 placebo), en réponse (RC ou RP) à une
chimiothérapie contenant du platine.
Les patientes ayant reçu au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine et dont la
maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine ont été
incluses. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant un traitement par l'olaparib ou un autre
inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu de traitement antérieur par bévacizumab, sauf
dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation.
Toutes les patientes présentaient une mutation gBRCA1/2m à l'inclusion. Les patientes présentant des
mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées soit par un test sur la lignée germinale dans le sang
avec un test local ou par un test centralisé Myriad ®, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un
test local. D'importants réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 4,7 % (14/295) des
patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 56 ans dans les deux bras. Le
cancer de l'ovaire était la tumeur primaire chez >80 % des patientes. Le type histologique séreux était
le plus fréquent (>90 %), l'histologie endométrioïde a été rapportée chez 6 % des patientes. Dans le
bras olaparib, 55 % des patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 45 % avaient
reçu 3 lignes de traitement ou plus. Dans le bras placebo, 61 % des patientes n'avaient reçu que
2 lignes de traitement antérieures, 39 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des
patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (81 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec
un indice fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était >12 mois chez 60 % des
patientes et >6-12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure avec
platine était complète chez 47 % des patientes et partielle chez 53 % des patientes. Dans les bras
olaparib et placebo, 17 % et 20 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab
antérieurement.
Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1.
Les critères secondaires d'efficacité étaient le SSP2 ; la SG, le TDT, le TFST, le TSST ; et la HRQoL.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration cliniquement significative de la
SSP évaluée par l'investigateur avec l'olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,30 (IC à 95 %
0,22-0,41 ; p < 0,0001 ; médiane 19,1 mois olaparib vs 5,5 mois placebo). L'évaluation par
l'investigateur de la SSP a été confirmée par l'analyse en aveugle par un comité de revue radiologique
indépendant (HR 0,25 ; IC à 95 % 0,18-0,35 ; p < 0,0001 ; médiane 30,2 mois olaparib et 5,5 mois
placebo). À 2 ans, 43 % des patientes traitées par olaparib étaient exemptes de progression contre
seulement 15 % des patientes traitées par placebo.
Un résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire
gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2 est présenté dans le Tableau 3 et la Figure 3.
Tableau 3
Résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2
Olaparib 300 mg en comprimés deux
Placebo
fois par jour
SSP (maturité 63 %)
Nombre d'événements/nombre total de
107/196 (55)
80/99 (81)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
19,1 (16,3-25,7)
5,5 (5,2-5,8)
HR (IC à 95 %) a
0,30 (0,22-0,41)
Valeur de p (situation bilatérale)
p < 0,0001
a
HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le
temps jusqu'à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l'avant-dernière chimiothérapie à base de
platine comme covariables.
SSP survie sans progression ; IC intervalle de confiance
Figure 3
SOLO2 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes atteintes d'un cancer
de l'ovaire gBRCA1/2m PSR (maturité 63 % - évaluation de l'investigateur)
e
n
t
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
p
a
t
i
e
n
t
e
s
s
a
n
s
é
v
é
n
e
m
Temps depuis la randomisation (mois)
- - - - - - - - - Placebo deux fois par jour --------------Olaparib 300 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
196
182
156
134
118
104
89
82
32
29
3
2
0
Olaparib 300 mg deux
fois par jour
99
70
37
22
18
17
14
12
7
6
0
0
0
Placebo deux fois par
SSP survie sans progression
Tableau 4
Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes
de cancer de l'ovaire gBRCA1/2m PSR dans l'étude SOLO2
Olaparib 300 mg en comprimés deux
Placebo
fois par jour
SG (maturité 61%)
Nombre d'événements/nombre total de 116/196 (59)
65/99 (66)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
51,7 (41,5-59,1)
38,8 (31,4-48,6)
HR (IC à 95 %) a
0,74 (0,54-1,00)
Valeur de p* (situation bilatérale)
p=0,0537
TFST (maturité 71 %)
Nombre d'événements/nombre total de
139/196 (71)
86/99 (87)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
27,4 (22,6-31,1)
7,2 (6,3-8,5)
HR (IC à 95 %) a
0,37 (0,28-0,48)
Valeur de p* (situation bilatérale)
p < 0,0001
SSP2 (maturité 40 %)
Nombre d'événements/nombre total de
70/196 (36)
49/99 (50)
patientes (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
NA (24,1-NA)
18,4 (15,4-22,8)
HR (IC à 95 %) a
0,50 (0,34-0,72)
Valeur de p (situation bilatérale)
p = 0,0002
*
Pas de contrôle afin de tenir compte des analyses multiples.
a
HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec la réponse à la chimiothérapie précédente à base de platine (RC ou RP) et le
temps jusqu'à progression de la maladie (> 6-12 mois et > 12 mois) avec l'avant-dernière chimiothérapie à base de
platine comme covariables.
NA non atteinte ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la randomisation et le début du premier traitement
suivant ou le décès ; SSP2 temps entre la randomisation et la seconde progression ou le décès
SOLO2: courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire BRCA1/2m récidivant sensible au platine (maturité 61%)
Olaparib 300mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
e
n
t
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
p
a
t
i
e
n
t
s
s
a
n
s
é
v
è
n
e
m
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque :
Olaparib 300mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
Parmi les patientes entrées dans l'essai avec une maladie mesurable (lésions cibles à l'inclusion), un
taux de réponse objective de 41 % a été obtenu dans le bras Lynparza versus 17 % dans le bras
placebo. Parmi les patientes traitées par Lynparza et entrées dans l'étude avec des signes de maladie
(lésions cibles ou non cibles à l'inclusion), 15,0 % ont présenté une réponse complète contre 9,1 % des
patientes sous placebo.
Au moment de l'analyse de la SSP, la durée médiane de traitement était de 19,4 mois pour l'olaparib
et 5,6 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ de l'olaparib de
300 mg deux fois par jour. L'incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des
arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable était de 45,1 %, 25,1 % et 10,8 %,
respectivement. Les interruptions de traitement ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers mois et
les réductions de dose au cours des 3-6 premiers mois de traitement. Les effets indésirables ayant
entraîné le plus fréquemment une interruption de traitement ou une réduction de dose étaient l'anémie,
les nausées et les vomissements.
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) n'indiquent aucune différence chez les
patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo, comme l'indique l'écart par rapport à
l'inclusion de l'indice de résultat de l'essai TOI de l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du
cancer de l'ovaire FACT-O.
Étude 19 (D0810C00019)
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif PSR, après au moins deux lignes de
chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un grand essai de phase II
randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (Étude 19). Cette étude a comparé l'efficacité
du traitement d'entretien par Lynparza en gélules (400 mg [8 gélules de 50 mg] deux fois par jour)
Les patientes dont la maladie avait récidivé >6 mois après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à
base de platine ont été incluses. L'inclusion ne nécessitait pas la mise en évidence d'une mutation des
gènes BRCA1/2 (le statut mutationnel BRCA chez certaines patientes a été déterminé
rétrospectivement). Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par l'olaparib
ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par
bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Un re-
traitement avec l'olaparib n'était pas autorisé après progression sous olaparib.
Les patientes présentant des mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées soit par un test sur la
lignée germinale dans le sang avec un test local ou par un test centralisé Myriad, soit par un test sur un
échantillon tumoral avec un test réalisé par Foundation Medicine. D'importants réarrangements des
gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 7,4 % (10/136) des patientes randomisées.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 59 ans dans les deux bras. Le
cancer de l'ovaire était la tumeur primaire chez 86 % des patientes. Dans le bras olaparib, 44 % des
patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement antérieures, 56 % avaient reçu 3 lignes de
traitement ou plus. Dans le bras placebo, 49 % des patientes n'avaient reçu que 2 lignes de traitement
antérieures, 51 % avaient reçu 3 lignes de traitement ou plus. La plupart des patientes avaient un
indice fonctionnel ECOG 0 (77 %), il n'y a pas de données chez les patientes avec un indice
fonctionnel compris entre 2 et 4. L'intervalle sans platine était > 12 mois chez 60 % des patientes et 6-
12 mois chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie antérieure au platine était complète
chez 45 % des patientes et partielle chez 55 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 6 % et
5 % des patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP avec l'olaparib en comparaison au placebo dans l'ensemble de la population, avec un HR
de 0,35 (IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001 ; médiane 8,4 mois olaparib versus 4,8 mois placebo). Lors
de l'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] 9 mai 2016), à 79 % de
maturité, le hazard ratio comparant l'olaparib avec le placebo a été de 0,73 (IC à 95 % 0,55-0,95 ;
p=0,02138 (n'a pas atteint le seuil de significativité pré-spécifié de <0,0095) ; médiane 29,8 mois
olaparib versus 27,8 mois placebo). Dans le groupe traité par l'olaparib, 23,5 % (n=32/136) des
patientes ont poursuivi le traitement pendant 2 ans contre 3,9 % (n=5/128) des patientes sous
placebo. Même si le nombre de patientes était limité, 13,2 % (n=18/136) des patientes du groupe traité
par l'olaparib ont poursuivi le traitement pendant 5 ans contre 0,8 % (n=1/128) dans le groupe
placebo.
Une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 (n=136, 51,3 % ; comprenant 20 patientes identifiées avec
une tumeur présentant une mutation somatique des gènes BRCA1/2) comme le sous-groupe tirant le
bénéfice maximal du traitement d'entretien par l'olaparib en monothérapie. Un bénéfice a également
été observé chez les patientes présentant des gènes BRCA1/2 de type sauvage/des variants de
signification incertaine (BRCA1/2wt/VUS), quoique dans une moindre mesure. Il n'y avait pas de
stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
Un résumé des résultats de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec
mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt/VUS PSR dans l'étude 19 est présenté dans le Tableau 5
et pour toutes les patientes de l'étude 19 dans le Tableau 5 et la Figure 5.
Résumé des résultats de l'objectif principal pour toutes les patientes et les patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2 wt/VUS PSR dans
l'Étude 19
Toutes les patientesa
Patientes avec mutation
BRCA1/2 wt/VUS
des gènes BRCA1/2
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
400 mg
400 mg en
400 mg en
en gélules
gélules
gélules deux
deux fois
deux fois
fois par jour
par jour
par jour
SSP DCO 30 juin 2010
Nombre
60/136 (44) 94/129 (73)
26/74 (35)
46/62 (74)
32/57 (56)
44/61 (72)
d'événements/nombre
total de patientes (%)
Durée médiane
8,4
4,8
11,2
4,3
7,4
5,5
(mois) (IC à 95 %)
(7,4-11,5)
(4,0-5,5)
(8,3-NA)
(3,0-5,4)
(5,5-10,3)
(3,7-5,6)
HR (IC à 95 %) b
0,35 (0,25-0,49)
0,18 (0,100,31)
0,54 (0,34-0,85)
Valeur de p (situation
p < 0,00001
p < 0,00001
p = 0,00745
bilatérale)
a
« Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes BRCA1/2,
BRCA1/2wt/VUS et statut BRCA1/2 inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées en tant que
sous-groupe distinct dans le tableau).
b
HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l'origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
NA, non atteinte ; SSP survie sans progression ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance
Figure 5
Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SSP dans la population FAS (maturité 58 % -
évaluation de l'investigateur) DCO 30 juin 2010
e
n
t
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
p
a
t
i
e
n
t
e
s
s
a
n
s
é
v
é
n
e
m
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo deux fois par jour - - - - - - - - - Olaparib 400 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
136
106
53
24
7
0
Olaparib 400 mg
deux fois par jour
129
72
24
7
1
0
Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SSP survie sans progression
Un résumé des principaux résultats des objectifs secondaires chez les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt / VUS PSR dans l'étude 19 est présenté dans
le tableau 6 et pour toutes les patientes de l'étude 19 dans le Tableau 6 et la Figure 6.
Résumé des principaux résultats des objectifs secondaires pour toutes les patientes et
les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 et BRCA1/2wt/VUS
PSR dans l'Étude 19
Toutes les patientesa
Patientes avec mutation
BRCA1/2wt/VUS
des gènes BRCA1/2
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
400 mg
400 mg en
400 mg en
en gélules
gélules
gélules deux
deux fois
deux fois
fois par jour
par jour
par jour
SG - DCO 9 mai 2016
Nombre
98/136 (72) 112/129 (87)
49/74 (66)
50/62 (81) c
45/57 (79)
57/61 (93)
d'événements/nombre
total de patientes (%)
Durée médiane
29,8
27,8
34,9
30,2
24,5
26,6
(mois) (IC à 95 %)
(26,9-
(24,9-33,7)
(29,2-54,6)
(23,1-40,7)
(19,8-35,0)
(23,1-32,5)
35,7)
HR (IC à 95 %)b
0,73 (0,550,95)
0,62 (0,420,93)
0,84 (0,57-1,25)
Valeur de p*
p = 0,02138
p = 0,02140
p = 0,39749
(situation bilatérale)
TFST DCO 9 mai 2016
Nombre
106/136
124/128 (97)
55/74 (74)
59/62 (95)
47/57 (83)
60/61 (98)
d'événements/nombre (78)
total de patientes (%)
Durée médiane
13,3
6,7
15,6
6,2
12,9
6,9
(mois) (IC à 95 %)
(11,3-
(5,7-8,2)
(11,9-28,2)
(5,3-9,2)
(7,8-15,3)
(5,7-9,3)
15,7)
HR (IC à 95 %)b
0,39 (0,300,52)
0,33 (0,22-0,49)
0,45 (0,30-0,66)
Valeur de p*
p < 0,00001
p < 0,00001
p = 0,00006
(situation bilatérale)
*
Il n'y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes ni pour toutes les patientes
concernant le TFST.
a
« Toutes les patientes » comprend les sous-groupes suivants : patientes avec mutation des gènes BRCA1/2,
BRCA1/2wt/VUS et statut BRCA1/2 inconnu (11 patientes présentant un statut inconnu, non représentées dans le
tableau en tant que sous-groupe distinct).
b
HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l'origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
c
Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation du gène BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un
traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
SG survie globale ; DCO date limite de recueil des données ; IC intervalle de confiance ; TFST temps entre la
randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès.
Figure 6
Étude 19 : courbe de Kaplan Meier de la SG dans la population FAS (maturité 79 %)
DCO 9 mai 2016
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
p
a
t
i
e
n
t
e
s
e
n
v
i
e
Temps depuis la randomisation (mois)
--------------Placebo deux fois par jour - - - - - - - - - Olaparib 400 mg deux fois par jour
Nombre de patientes à risque :
136
129
117
97
79
62
52
43
42
41
37
35
33
21
4
0
0
Olaparib 400 mg deux fois par jour
129
122
112
90
75
57
44
37
32
27
24
18
14
9
1
0
0
Placebo
DCO Date limite de recueil des données ; FAS population totale analysée ; SG survie globale
Au moment de l'analyse de la SSP, la durée médiane du traitement était de 8 mois pour l'olaparib et de
4 mois pour le placebo. La majorité des patientes sont restées à la dose de départ d'olaparib de 400 mg
deux fois par jour. L'incidence des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de
traitement en raison d'un événement indésirable était de 34,6 %, 25,7 % et 5,9 %, respectivement. Les
interruptions de traitement et les réductions de dose ont été plus fréquentes au cours des 3 premiers
mois de traitement. Les effets indésirables ayant entraîné le plus fréquemment une interruption de
traitement ou une réduction de dose étaient les nausées, l'anémie, les vomissements, la neutropénie et
la fatigue. L'incidence de l'effet indésirable anémie était de 22,8 % (7,4 % de grade CTCAE 3).
Les résultats des données déclarées par la patiente (PRO) mesurés par les taux d'amélioration ou
d'aggravation du TOI et du FACT-O total n'indiquent aucune différence chez les patientes traitées par
l'olaparib par rapport au placebo.
Etude OPINION
L'étude OPINION est une étude de phase IIIb, simple bras, multicentrique, évaluant l'olaparib en
traitement d'entretien chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire PSR, des trompes de Fallope
ou péritonéal primitif en réponse à deux lignes ou plus de chimiothérapie à base de platine et qui ne
présentaient pas de mutation gBRCA délétère connue ou suspectée. Les patientes dont la maladie était
en réponse complète (RC) ou en réponse partielle (RP) après une chimiothérapie à base de platine ont
été recrutées. Au total, 279 patientes ont été recrutées et ont reçu un traitement par olaparib jusqu'à
progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Les tests centralisés ont confirmé
que 90,7 % des patients n'étaient pas atteints d'une mutation gBRCA et que 9,7 % étaient atteints du
sBRCAm.
L'olaparib, utilisé comme traitement d'entretien, a démontré une activité clinique chez les patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire (PSR) non muté gBRCA. Au moment de l'analyse primaire de la SSP,
les données sur la SG étaient matures à 30 %.
Un résumé du résultat de l'objectif principal pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (PSR)
non muté gBRCA dans OPINION est présenté dans le tableau 7.
Tableau 7
Résumé de la SSP : patientes non muté gBRCA avec cancer de l'ovaire (PSR)
dans OPINION
Olaparib comprimés 300 mg 2x/j
SSP (75 % de maturité) (DCO 2 Octobre 2020)
Nombre d'évènements : nombre total de patients
210 : 279 (75,3)
(%)
Médiane SSP (IC à 95%), moisa
9,2 (7,6 - 10,9)
a Calculée en utilisant la technique de Kaplan Meier.
Les intervalles de confiance pour la SSP médiane ont été calculés selon la méthode Brookmeyer Crowley.
2x/j Deux fois par jour ; SSP Survie sans progression ; DCO limite de recueil des données (data cut-off); IC Intervalle de
confiance.
Traitement d'entretien de première ligne du cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la
HRD
Etude PAOLA-1
L'étude PAOLA-1 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo, comparant l'efficacité et la sécurité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg]
deux fois par jour) en association au bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel administrés une fois
toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) au placebo associé au bévacizumab pour le
traitement d'entretien du cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l'ovaire, des
trompes de Fallope ou péritonéal primitif suite à une première ligne associant une chimiothérapie à
base de platine au bévacizumab. Le traitement par bévacizumab pouvait être administré pendant un
maximum de 15 mois/22 cycles, incluant la période d'administration avec la chimiothérapie et la
période d'administration en traitement d'entretien.
L'étude a randomisé 806 patientes (rapport de randomisation de 2 :1 : 537 olaparib/bévacizumab et
269 placebo/bévacizumab) qui n'avaient aucun signe de maladie (no evidence of disease, NED) suite à
une résection chirurgicale complète ou qui étaient en réponse complète (RC) ou en réponse partielle
(RP) après la fin d'un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine au
bévacizumab. Les patientes avaient terminé un minimum de 4 et un maximum de 9 cycles, la majorité
(63 %) ayant reçu 6 cycles de chimiothérapie de première ligne à base de platine et taxane, avec un
minimum de 2 cycles de bévacizumab en association aux 3 derniers cycles de chimiothérapie. Le
nombre médian de cycles de bévacizumab avant la randomisation était de 5.
Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de
réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine) et
selon le statut tBRCAm, déterminé par des tests locaux prospectifs. Les patientes ont poursuivi le
bévacizumab en traitement d'entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines
et au maximum 9 semaines après l'administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le
traitement par Lynparza a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie sous-jacente, toxicité
inacceptable ou jusqu'à 2 ans. Les patientes qui, selon l'avis du médecin traitant, pouvaient tirer un
bénéfice de la poursuite du traitement, pouvaient être traitées au-delà de 2 ans.
Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps entre
la randomisation et la progression, évaluée par l'investigateur selon les critères d'évaluation de la
réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modifiés,
version 1.1, ou le décès. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le temps entre
la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le temps entre la
randomisation et le premier traitement anticancéreux suivant (time from randomisation to first
subsequent anti-cancer therapy, TFST) ou le décès et la qualité de vie liée à la santé (health related
quality of life (HRQoL)). Les patientes avaient une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1
à l'inclusion puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou
augmentation du CA 125) jusqu'à 42 mois ou jusqu'à progression radiologique objective de la
maladie.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par l'investigateur
avec l'olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59 ; IC à 95% [0,49 - 0,72], p
< 0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 16,6 mois pour le
placebo/bévacizumab) dans la population en ITT. Ces résultats étaient conformes à l'analyse de la SSP
par le BICR. Toutefois, les patientes définies comme positives sur la base des biomarqueurs (tBRCAm,
GIS, HRD, positivité définie par un tBRCAm et/ou une positivité de GIS) ont tiré le bénéfice maximal.
L'analyse finale de la SSP2 (DCO 22 mars 2020, 53% de maturité) dans la population totale était
statistiquement significative (HR 0,78, IC à 95% 0,64-0,95, p=0,0125) avec une médiane de 36,5 mois
pour le bras olaparib/bévacizumab vs 32,6 mois pour le bras placebo/bévacizumab. Les données de
survie globale étaient immatures dans la population globale et les sous-groupes définis par les
biomarqueurs. Soixante pourcent (60%) des patientes dans le bras olaparib/bévacizumab et 74% dans
le bras placebo/bévacizumab ont reçu un traitement ultérieur et parmi ces patientes, 20% et 47% dans
les bras olaparib/bévacizumab et placebo/bévacizumab, respectivement, ont reçu un inhibiteur de
PARP.
Chez les patientes tBRCAm en tant que sous-groupe randomisé (241/806 patientes), la SSP médiane
pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois vs 22,0 mois pour le bras placebo/bévacizumab
Les résultats d'efficacité dans les autres analyses de sous-groupes des biomarqueurs, sur la base des
échantillons tumoraux analysés de manière rétrospective, sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8
Résumé des résultats d'efficacité clés pour les patientes atteintes d'un cancer
de l'ovaire avancé avec un statut de déficience de recombinaison homologue
(HRD) positif défini par tBRCAm et/ou GIS dans PAOLA-1
tBRCAm*, c
GIS positif*, d
HRD positif *
(n = 235)
(n = 152)
(n = 387)
Olaparib/
Placebo/
Olaparib/
Placebo/
Olaparib/
Placebo/
bévacizumab
bévacizumab
bévacizumab
bévacizumab
bévacizumab
bévacizumab
SSP, évaluation par l'investigateur (46 % de maturité) DCO 22 mars 2019a
Nombre
d'événements/
87/255
92/132
nombre total
44/158 (28)
52/77 (68)
43/97 (44)
40/55 (73)
(34)
(70)
de patientes
(%)
Durée
médiane
37,2
18,8
28,1
16,6
37,2
17,7
(mois)
HR [IC à 95
%]b
0,28 [0,19 - 0,42]
0,43 [0,28 - 0,66]
0,33 [0,25 - 0,45]
SSP2, évaluation par l'investigateur (40 % de maturité) DCO 22 mars 2020
Nombre
d'événements/
nombre total
44/158 (28)
37/77 (48)
41/97 (42)
33/55 (60)
85/255 (33)
70/132
de patientes
(53)
(%)
Durée
médiane
NA
42,2
50,3
30,1
50,3
35,4
(mois)
HR [IC à 95
0,53 [0,34 0,82]
0,60 [0,38 0,96]
0,56 [0,41 0,77]
%] b
SG intermédiaire (27 % de maturité) DCO 22 mars 2020
Nombre
d'événements/
42/132
nombre total
31/158 (20)
23/77 (30)
30/97 (31)
19/55 (35)
61/255 (24)
(32)
de patientes
(%)
Durée
médiane
NA
NA
NA
45,8
NA
NA
(mois)
HR [IC à 95
0,61 [0,36 - 1,06]
0,84 [0,48 - 1,52]
0,70 [0,47 - 1,04]
%] b
*
Sous-groupe pré-planifié
D'après les estimations de KaplanMeier, la proportion de patientes sans progression à 12 et 24 mois était
de 89 % et 66 % pour le bras olaparib/bévacizumab vs 71 % et 29 % pour le bras placebo/bévacizumab
b
Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des risques
proportionnels de Cox stratifié selon les résultats du traitement de première ligne et du statut tBRCA lors de la
sélection.
c
Statut tBRCAm par Myriad
d
Score d'instabilité génomique (GIS) par Myriad 42 (valeur seuil prédéfinie)
IC Intervalle de confiance ; HR Hazard Ratio ; NA non atteint ; DCO limite de recueil des données (data cut-off)
Figure 7
PAOLA-1 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire avancé avec un statut positif de la HRD (46 % de maturité -
évaluation par l'investigateur)
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bévacizumab
e
n
t
P
r
o
p
o
r
t
i
o
n
d
e
p
a
t
i
e
n
t
e
s
s
a
n
s
é
v
é
n
e
m
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patientes à risque:
Olaparib + bévacizumab
Placebo + bévacizumab
Cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2
Étude OlympiAD (D0819C00003)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'olaparib chez des patients atteints d'un cancer du sein
métastatique HER2-négatif, présentant une mutation gBRCA1/2 ont été étudiées dans le cadre d'un
essai de phase III randomisé, en ouvert et contrôlé (OlympiAD). Dans cette étude, 302 patients
présentant une mutation délétère documentée ou suspectée délétère gBRCA ont été randomisés selon
un rapport de 2/1 afin de recevoir soit Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour)
soit une chimiothérapie laissée au choix du médecin (capécitabine 42 %, éribuline 35 % ou
vinorelbine 17 %) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients présentant
des mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiés par un test sur la lignée germinale dans le sang
avec un test local ou par un test centralisé Myriad. Les patients ont été stratifiés selon les éléments
suivants : chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique (oui/non), récepteurs
hormonaux positifs (RH) vs triple négatif (CSTN), traitement antérieur à base de platine pour le cancer
du sein (oui/non). Le critère principal d'évaluation était la SSP évaluée par un comité de revue
indépendant centralisé en aveugle (blinded independent central review, BICR) selon les critères
RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient la SSP2, la SG, le taux de réponse objective
(TRO) et l'HRQoL.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien
équilibrées entre le bras olaparib et le bras comparateur (voir Tableau 9).
Tableau 9
Caractéristiques démographiques et caractéristiques à l'inclusion des patients dans
OlympiAD
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Chimiothérapie
n=205
n=97
Âge - Année (médiane)
44
45
Sexe (%)
Féminin
200 (98)
95 (98)
Masculin
5 (2)
2 (2)
Origine éthnique (%)
Caucasien
134 (65)
63 (65)
Asiatique
66 (32)
28 (29)
Autre
5 (2)
6 (6)
Indice fonctionnel ECOG (%)
0
148 (72)
62 (64)
1
57 (28)
35 (36)
Classification des maladies
Métastatique
205 (100)
97 (100)
Localement avancée
0
0
Nouveau cancer du sein métastatique 26 (13)
12 (12)
(%)
Statut des récepteurs hormonaux (%)
RH+
103 (50)
49 (51)
CSTN
102 (50)
48 (49)
Type de mutation gBRCA (%)
gBRCA1
117 (57)
51 (53)
gBRCA2
84 (41)
46 (47)
gBRCA1 et gBRCA2
4 (2)
0
2 Sites métastatiques (%)
159 (78)
72 (74)
Localisation des métastases (%)
Osseuse seulement
16 (8)
6 (6)
Autre
189 (92)
91 (94)
Maladie mesurable par le BICR (%)
167 (81)
66 (68)
159 (78)
73 (75)
randomisation (%)
Grade de la tumeur au moment du diagnostic
Bien différencié (G1)
5 (2)
2 (2)
Modérément différencié (G2)
52 (25)
23 (24)
Peu différencié (G3)
108 (53)
55 (57)
Indifférencié (G4)
4 (2)
0
Non évaluable (GX)
27 (13)
15 (16)
Manquante
9 (4)
2 (2)
Nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour les cancers du sein métastatique (%)
0
68 (33)
31 (32)
1
80 (39)
42 (43)
2
57 (28)
24 (25)
Traitement antérieur à base de
55 (27)
21 (22)
platine (%)
Au stade (néo)adjuvant seulement
12 (6)
6 (6)
Au stade métastatique seulement
40 (20)
14 (14)
Au stade (néo)adjuvant et métastatique
3 (1)
1 (1)
Traitement antérieur avec une anthracycline
Au stade (néo)adjuvant
169 (82)
76 (78)
Au stade métastatique
41 (20)
16 (17)
Traitement antérieur avec un taxane
Au stade (néo)adjuvant
146 (71)
66 (68)
Au stade métastatique
107 (52)
41 (42)
Traitement antérieur avec une
204 (99,5)
96 (99)
anthracycline et un taxane
Comme traitement ultérieur, 0,5 % et 8 % des patients ont reçu respectivement un inhibiteur de PARP
dans les bras de traitement et comparateur ; 29 % et 42 % des patients, respectivement, ont reçu
ultérieurement un traitement à base de platine.
Une amélioration statistiquement significative de la SSP, critère principal d'efficacité, a été démontrée
chez les patients traités par l'olaparib comparativement à ceux du bras comparateur (voir Tableau 10 et
Figure 8).
Tableau 10
Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un cancer du
sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2 dans l'étude OlympiAD
Olaparib 300 mg deux fois par
Chimiothérapie
jour
SSP (maturité 77 %) DCO 9 décembre 2016
Nombre d'événements/nombre total de
163/205 (80)
71/97 (73)
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
7,0 (5,7-8,3)
4,2 (2,8-4,3)
HR (IC à 95 %)
0,58 (0,43-0,80)
Valeur de p (situation bilatérale)a
p = 0,0009
Nombre d'événements/nombre total de
130/205 (63)
65/97 (67)
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
12,8 (10,9-14,3)
9,4 (7,4-10,3)
HR (IC à 95 %)
0,55 (0,39-0,77)
Valeur de p (situation bilatérale)a
p=0,0005
SG (maturité 64 %) DCO 25 septembre 2017
Nombre d'événements/nombre total de
130/205 (63)
62/97 (64)
patients (%)
Durée médiane (mois) (IC à 95 %)
19,3 (17,2-21,6)c
17,1 (13,9-21,9)
HR (IC à 95 %)
0,90 (0,66-1,23)
Valeur de p (situation bilatérale)a
p = 0,5131
TRO Confirmé - DCO 9 décembre 2016
Nombre de patients présentant une
87/167 (52)d
15/66 (23)
réponse objective/nombre total de
patients présentant une maladie
mesurable (%)
IC à 95 %
44,2-59,9
13,3-35,7
DR DCO 9 décembre 2016
Médiane, mois (IC à 95 %)
6,9 (4,2-10,2)
7,9 (4,5-12,2)
a
Basé sur un test du log rank stratifié.
b
Analyse post-hoc.
c
La durée médiane du suivi chez les patients censurés était de 25,3 mois pour l'olaparib contre 26,3 mois pour le
comparateur.
d
Les réponses confirmées (par le BICR) ont été définies comme réponses complètes ou réponses partielles confirmées
par une imagerie répétée au moins quatre semaines après la visite lorsque la réponse a été observée pour la première
fois. Dans le bras olaparib 8 % des patients avec une maladie mesurable ont présenté une réponse complète contre
1,5 % des patients du bras comparateur ; 74/167 (44 %) des patients du bras olaparib ont présenté une réponse partielle
contre 14/66 (21 %) des patients du bras chimiothérapie. Dans le sous-groupe de patients atteints du cancer du sein
triple négatif CSTN, le TRO confirmé était de 48 % (41/86) dans le bras olaparib et 12 % (4/33) dans le bras
comparateur. Dans le sous-groupe de patients RH+, le TRO confirmé était de 57 % (46/81) dans le bras olaparib et de
33 % (11/33) dans le bras comparateur.
IC intervalle de confiance ; DR durée de la réponse, DCO date limite de recueil des données ; HR hazard ratio ; RH+
Récepteurs hormonaux positifs ; TRO taux de réponse objective ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ;
SSP2 temps écoulé jusqu'à la seconde progression ou le décès, CSTN cancer du sein triple négatif.
Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le BICR chez les
patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une
mutation germinale des gènes BRCA1/2 (maturité 77 %) DCO 9 décembre 2016
Des résultats concordants ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis (voir
Figure 9). L'analyse en sous-groupe a révélé que l'olaparib présentait un avantage en termes de SSP
par rapport au comparateur dans le sous-groupe de patients atteints d'un CSTN (HR 0,43 ; IC à 95 % :
0,29-0,63, n = 152) et RH+ (HR 0,82 ; IC à 95 % : 0,55-1,26, n = 150).
Figure 9
SSP (BICR), Graphique en forêt (Forest plot) par sous-groupe prédifini
Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients qui n'avaient pas progressé avec une
chimiothérapie autre que la chimiothérapie à base de platine, la SSP médiane dans le bras sous
olaparib (n=22) était de 8,3 mois (IC à 95 % : 3,1-16,7) et de 2,8 mois (IC à 95 % : 1,4-4,2) dans le
bras sous chimiothérapie (n=16) avec un HR de 0,54 (IC à 95 % : 0,24-1,23). Cependant, le nombre de
patients est trop limité pour que l'on puisse tirer des conclusions significatives sur l'efficacité dans ce
sous-groupe.
Sept patients de sexe masculin ont été randomisés (5 sous olaparib et 2 sous comparateur). Au moment
de l'analyse de la SSP, 1 patient avait une réponse partielle confirmée avec une durée de réponse de
9,7 mois dans le bras olaparib. Il n'y a pas eu de réponse confirmée dans le bras comparateur.
Figure 10
Étude OlympiAD : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patients atteints d'un
cancer du sein métastatique HER2-négatif et présentant une mutation gBRCA1/2
(maturité 64 %) DCO 25 septembre 2017
L'analyse de la SG chez les patients sans chimiothérapie antérieure pour le cancer du sein métastatique
a indiqué un bénéfice chez ces patients avec un HR de 0,45 (IC à 95 % : 0,27-0,77), tandis que pour
les autres lignes thérapeutiques, le HR dépassait 1.
Traitement d'entretien de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale de
BRCA après une chimiothérapie de première ligne :
Étude POLO
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien ont été étudiées dans le cadre d'un
essai randomisé (3 :2), en double aveugle, contrôlé versus placebo et multicentrique chez 154 patients
atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale des gènes BRCA1/2.
Les patients ont recu soit Lynparza 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour (n=92) soit le
placebo (n=62) jusqu'à la progression radiologique de la maladie ou la survenue d'une toxicité
inacceptable. Les patients ne devaient pas présenter de progression de la maladie au cours d'une
chimiothérapie de première ligne à base de platine, et devaient avoir reçu au minimum 16 semaines de
traitement continu à base de platine qui pouvait être ensuite arrêté à tout moment en raison d'une
toxicité inacceptable tandis que les autres agents étaient poursuivis selon le schéma posologique prévu
ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable pour le ou les autres composants. Les patients qui
pouvaient tolérer une chimiothérapie complète contenant du platine jusqu'à la progression de la
Trente-et-un pour cent (31 %) des patients présentant une mutation germinale de BRCA1/2 ont été
identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur et 69 % des patients par un test centralisé. Dans
le bras olaparib, 32 % des patients étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA1, 64 % étaient
porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et 1 % étaient porteurs à la fois d'une mutation
germinale de BRCA1 et BRCA2. Dans le bras placebo, 26 % des patients étaient porteurs d'une
mutation germinale de BRCA1, 73 % étaient porteurs d'une mutation germinale de BRCA2 et aucun
patient n'était porteur à la fois d'une mutation germinale de BRCA1 et BRCA2. Le statut BRCAm de
tous les patients identifiés d'après les résultats d'un test local antérieur a été confirmé, le cas échéant,
par un test centralisé. Quatre-vingt-dix-huit pour cent (98 %) des patients étaient porteurs d'une
mutation délétère et 2 % étaient porteurs d'une mutation présumée délétère. D'importants
réarrangements des gènes BRCA1/2 ont été détectés chez 5,2 % (8/154) des patients randomisés.
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées
entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras ; 30 % des patients
du bras olaparib avaient 65 ans contre 20 % dans le bras placebo. Cinquante-huit pour cent (58 %)
des patients du bras olaparib et 50 % des patients du bras placebo étaient de sexe masculin. Dans le
bras olaparib, 89 % des patients étaient caucasiens et 11 % étaient non caucasiens ; dans le bras
placebo, 95 % des patients étaient caucasiens et 5 % étaient non caucasiens. La plupart des patients
avaient un indice de performance ECOG de 0 (71 % dans le bras olaparib et 61 % dans le bras
placebo). Pour l'ensemble des patients, les sites des métastases avant la chimiothérapie étaient le foie
72 %, les poumons 10 % et d'autres sites 50 %. La durée médiane entre le diagnostic initial et la
randomisation dans les deux bras était de 6,9 mois (entre 3,6 à 38,4 mois).
Au total, 75 % des patients ont reçu un traitement par FOLFIRINOX avec une médiane de 9 cycles
(min-max 4-61), 8 % ont reçu un traitement par FOLFOX ou XELOX, 4 % ont reçu un traitement par
GEMOX, et 3 % ont reçu l'association gemcitabine + cisplatine ; les 10 % de patients restants ont reçu
d'autres schémas de chimiothérapies. La durée de la chimiothérapiede première ligne pour une
maladie métastatique était de 4 à 6 mois, >6 à <12 mois et 12 mois respectivement chez 77 %, 19 %
et 4 % des patients dans le bras olaparib et 80 %, 17 % et 3 % dans le bras placebo avec environ
1 mois de délai entre la dernière dose du ou des composants de la chimiothérapie de première ligne et
le début du traitement de l'étude dans les deux bras. Comme meilleure réponse à la chimiothérapie de
première ligne, 7 % des patients sous olaparib et 5 % des patients sous placebo ont présenté une
réponse complète, 44 % des patients sous olaparib et 44 % des patients sous placebo ont présenté une
réponse partielle, et 49 % des patients sous olaparib et 50 % des patients sous placebo ont présenté une
maladie stable. Au moment de la randomisation, une maladie mesurable a été rapportée chez 85 % et
84 % des patients dans les bras olaparib ou placebo, respectivement. La durée médiane entre le début
de la chimiothérapie de première ligne à base de platine et la randomisation était de 5,7 mois (entre 3,4
et 33,4 mois).
Au moment de l'analyse de la SSP, 33 % des patients du bras olaparib et 13 % du bras placebo
recevaient le traitement de l'étude. Quarante-neuf pour cent des patients (49 %) du bras olaparib et
74 % du bras placebo ont reçu un traitement ultérieur. Quarante-deux pour cent des patients (42 %) du
bras olaparib et 55 % du bras placebo ont reçu du platine comme traitement ultérieur. Un pourcent
(1 %) des patients du bras olaparib et 15 % du bras placebo ont reçu un inhibiteur de PARP comme
traitement ultérieur. Parmi les 33 (36 %) et 28 (45 %) patients ayant reçu un premier traitement
ultérieur contenant du platine, dans les bras olaparib et placebo, la maladie a été rapportée comme
stable chez 8 patients contre 6, tandis que 1 patient contre 2 ont présenté une réponse, respectivement.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé
entre la randomisation et la progression, déterminée par le BICR selon les critères RECIST 1.1
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) modifiés, pour évaluer les patients sans preuve de
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP avec l'olaparib par rapport
au placebo (Tableau 11). L'évaluation par le BICR de la SSP était conforme à l'évaluation de
l'investigateur.
Au moment de l'analyse finale de la SG, le pourcentage de patients qui étaient encore en vie et
toujours suivis était de 28% dans le bras olaparib et de 18% dans le bras placebo.
Tableau 11 Résultats d'efficacité pour les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas
métastatique avec mutation gBRCA dans l'étude POLO
Olaparib 300 mg 2x/j
Placebo
SSP (68 % de maturité)a,b (BICR, DCO 15 janvier 2019)
Nombre d'événements/nombre
60/92 (65)
44/62 (71)
total de patients (%)
Durée médiane, mois (IC à 95 %)
7,4 (4,14-11,01)
3,8 (3,52-4,86)
HR (IC à 95 %)c,d
0,53 (0,35-0,82)
Valeur de p (bilatérale)
p = 0,0038
SG (70% de maturité)e (DCO 21 juillet 2020)
Nombre d'événements/nombre
61/92 (66)
47/62 (76)
total de patients (%)
Durée médiane, mois (IC à 95 %)
19,0 (15,28-26,32)
19,2 (14,32-26,12)
HR (IC à 95 %)d
0,83 (0,56-1,22)
Valeur de p (bilatérale)
p = 0,3487
a
D'après les estimations de KaplanMeier, la proportion de patients en vie et sans progression à 12 et
24 mois était de 34 % et 22 % pour l'olaparib vs 15 % et 10 % pour le placebo
b
Pour la SSP, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et
de 3,8 mois dans le bras placebo.
c
Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib.
d
L'analyse a été réalisée au moyen d'un test du log-rank.
e
Pour la SG, la durée médiane du suivi pour les patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et
de 23,9 mois dans le bras placebo.
2x/j, deux fois par jour ; IC, intervalle de confiance ; HR, Hazard Ratio ; SG, survie globale, SSP, survie
sans progression.
Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints d'un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (68 % de maturité
BICR, DCO 15 janvier 2019)
___Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
_ _ _ Placebo deux fois par jour en comprimés
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é
d
e
s
u
r
v
i
e
s
a
n
s
p
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
Nombre de patients à risque :
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Olaparib 300 mg deux fois par jour en comprimés
Placebo deux fois par jour en comprimés
Figure 12
Étude POLO : Courbe de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints d'un
adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation gBRCA (70 % de maturité, DCO
21 juillet 2020)
Olaparib 300 mg deux fois par jour (N=92)
Placebo deux fois par jour (N=62)
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é
d
e
s
u
r
v
i
e
g
l
o
b
a
l
e
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
Olaparib 300 mg deux fois par jour
Placebo deux fois par jour
La sécurité et l'efficacité de l'olaparib ont été étudiées chez des hommes présentant un cancer de la
prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) dans le cadre d'une étude de phase III
multicentrique, randomisée, en ouvert, ayant évalué l'efficacité de Lynparza versus un bras
comparateur recevant un agent hormonal de nouvelle génération (NHA : new hormonal agent,
enzalutamide ou acétate d'abiratérone) au choix de l'investigateur.
Les patients devaient avoir progressé sous un précédent NHA pour le traitement d'un cancer de la
prostate résistant à la castration (CPRC) et/ou métastatique. Pour être inclus dans la Cohorte A, les
patients devaient avoir présenté des mutations délétères ou suspectées délétères dans les gènes BRCA1
ou BRCA2. Des patients présentant des mutations dans les gènes ATM ont également été randomisés
dans la Cohorte A, mais un rapport bénéfice-risque favorable n'a pas pu être démontré dans ce sous-
groupe de patients.
Des patients présentant des mutations au sein d'autres gènes ont été randomisés dans la Cohorte B.
Dans cette étude, 387 patients ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir soit l'olaparib
(300 mg [2 x comprimés de 150 mg] deux fois par jour), soit un comparateur. 245 patients (162 sous
olaparib et 83 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte A et 142 patients (94 sous olaparib et
48 sous comparateur) ont été inclus dans la Cohorte B. Les patients ont été stratifiés selon l'utilisation
antérieure de taxane et selon la présence d'une maladie mesurable. Le traitement a été poursuivi
jusqu'à progression de la maladie. Les patients randomisés dans le bras comparateur avaient la
possibilité de passer sous olaparib lors de la progression radiologique confirmée par le BICR. Les
patients avec mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 détectées au niveau de leurs tumeurs ont été
recrutés en utilisant un test prospectif centralisé, à l'exception de 3 patients recrutés d'après les
résultats d'un test local.
Sur les 160 patients avec mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 de l'étude PROfound, 114 patients
ont été testés rétrospectivement afin de déterminer si la mutation des gènes BRCA1/2 était d'origine
germinale ou somatique. Chez ces patients, 63 mutations des gènes BRCA1/2 ont été identifiées dans
l'échantillon germinal sanguin et l'origine a donc été déterminée comme germinale. Les 51 patients
restants n'ont pas eu de mutations des gènes BRCA1/2 identifiées dans l'échantillon germinal sanguin
et l'origine des mutations des gènes BRCA1/2 a donc été déterminée comme somatique. Pour les 46
patients restants, l'origine somatique ou germinale est inconnue.
Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les
bras olaparib et comparateur chez les patients avec mutation des gènes BRCA1/2. L'âge médian était
respectivement de 68 ans et de 67 ans dans le bras olaparib et le bras comparateur. Le traitement
antérieur dans le bras olaparib était un taxane pour 71 % des patients, l'enzalutamide pour 41 %,
l'acétate d'abiratérone pour 37 % et à la fois l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone pour 20 %. Le
traitement antérieur dans le bras comparateur était un taxane pour 60 % des patients, l'enzalutamide
pour 50 %, l'acétate d'abiratérone pour 36 % et à la fois l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone pour
14 %. Cinquante-huit pour cent (58 %) des patients du bras olaparib et 55 % des patients du bras
comparateur présentaient une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude. La proportion de patients
avec des métastases osseuses, ganglionnaires, respiratoires et hépatiques étaient de respectivement
89 %, 62 %, 23 % et 12 % dans le bras olaparib et de respectivement 86 %, 71 %, 16 % et 17 % dans
le bras comparateur. La plupart des patients dans les deux bras de traitement avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou de 1 (93 %). Les scores de douleur (pire douleur BPI-SF) à l'inclusion
étaient 0-<2 (52 %), 2-3 (10 %) ou >3 (34 %) dans le bras olaparib et 0-<2 (45 %), 2-3 (7 %) ou >3
(45 %) dans le bras comparateur. Le taux médian de PSA à l'inclusion était de 57,48 µg/L dans le bras
olaparib et de 103,95 µg/L dans le bras comparateur.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par le BICR et de
la SG finale pour l'olaparib vs comparateur dans la Cohorte A.
Les résultats pour les patients avec mutation des gènes BRCA1/2 sont présentés dans le tableau 12. Les
patients avec mutation des gènes BRCA1/2 ont obtenu une amélioration statistiquement significative
de la SSPr évaluée par le BICR en faveur du bras olaparib versus le bras NHA au choix de
l'investigateur. L'analyse finale de la SG a démontré une amélioration statistiquement significative de
la SG chez les patients avec mutation des gènes BRCA1/2 randomisés dans le bras Lynparza versus
comparateur.
Tableau 12
Résumé des résultats d'efficacité clés chez les patients présentant un CPRCm avec
mutation des gènes BRCA1/2 de l'étude PROfound
Olaparib 300 mg deux
NHA au choix de
fois par jour
l'investigateur
(N = 102)
(N = 58)
SSPr par BICRa,b,c DCO 4 juin 2019
Nombre d'événements/nombre total de patients (%)
62/102 (61) c
51/58 (88)c
SSPr médiane (IC à 95 %) [mois]
9,8 [7,6 - 11,3]
3,0 [1,8 - 3,6]
HR [IC à 95 %]c
0,22 [0,15 - 0,32]
TRO confirmé par le BICRa
Nombre de répondeurs objectifs/nombre total de patients
25/57 (44)
0/33 (0)
avec une maladie mesurable à l'inclusion (%)
Odds ratio (IC à 95 %)
NC (NC, NC)
SGa DCO 20 mars 2020 c
Nombre d'événements/nombre total de patients (%)
53/102 (52)
41/58 (71)
SG médiane (IC à 95 %) [mois]
20,1 [17,4 - 26,8]
14,4 [10,7 - 18,9]
HR [IC à 95 %]
0,63 [0,42 - 0,95]
a Non contrôlé pour la multiplicité
b SSPr - maturité 71 %
c L'HR et l'IC ont été calculés en utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox contenant les conditions de
traitement, les facteurs, et les traitements par interaction des facteurs.
BICR Comité de revue indépendant centralisé en aveugle (blinded independent central review) ; IC Intervalle de confiance ;
HR Hazard ratio ; NC Non calculable ; NHA Agent hormonal de nouvelle génération (new hormonal agent) ; TRO Taux de
réponse objective ; SG Survie globale ; SSPr Survie sans progression radiologique.
Patients avec mutation BRCA1/2 : courbe de Kaplan-Meier de la SSPr (évaluée par le
BICR)
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é
d
e
s
u
r
v
i
e
s
a
n
s
p
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
r
a
d
i
o
l
o
g
i
q
u
e
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
Figure 14
Patients avec mutation BRCA1/2 : courbe de Kaplan-Meier de la SG
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
é
d
e
s
u
r
v
i
e
g
l
o
b
a
l
e
Temps depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Olaparib 300 mg deux fois par jour
NHA au choix de l'investigateur
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 300 mg en comprimés est caractérisée par une
clairance plasmatique apparente de ~7 l/h, un volume de distribution apparent de ~158 l et une demi-
vie terminale de 15 heures. En cas d'administration répétée, un rapport d'accumulation (ASC) de 1,8 a
été observé et la pharmacocinétique (PK) a semblé dépendante du temps dans une faible mesure.
Absorption
Après administration orale d'olaparib sous forme de comprimés (2 x 150 mg), l'absorption est rapide,
les concentrations plasmatiques maximales médianes étant typiquement atteintes au bout de
1,5 heures.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (tmax retardé de 2,5 heures et Cmax réduite
d'environ 21 %) mais n'affecte pas significativement l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC
augmentée de 8 %). Par conséquent, Lynparza peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir
rubrique 4.2).
Distribution
La liaison in vitro aux protéines plasmatiques est approximativement de 82 % à 10 µg/ml, ce qui
correspond approximativement à la Cmax.
In vitro, la liaison de l'olaparib aux protéines plasmatiques humaines a été dose-dépendante ; la
fraction liée a été approximativement de 91 % à 1 g/ml, diminuant à 82 % à 10 g/ml et à 70 % à
40 g/ml. Dans les solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine a été
approximativement de 56 %, quelles que soient les concentrations d'olaparib. En utilisant la même
méthode de dosage, la fraction liée à l'alpha-1 glycoprotéine acide a été de 29 % à 10 g/ml, avec une
tendance à une liaison plus faible aux concentrations plus élevées.
Biotransformation
In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme
de l'olaparib (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de 14C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité
de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans
l'urine et dans les fèces (respectivement, 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est
important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain
nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une
sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés, respectivement, dans le plasma,
l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant < 1 % de la substance dosée. Un groupe
pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les
principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite
majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité, respectivement urinaire et fécale).
In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou
des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante
du temps cliniquement significative d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in
vitro, toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement
importante. In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais cela ne devrait
toutefois pas être cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
Élimination
Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de 14C-olaparib, ~86 %
de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La
majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.
Populations particulières
Dans les analyses PK de la population, l'âge des patients, le sexe, le poids corporel, la localisation de
la tumeur ou l'origine ethnique (y compris les patients caucasiens et japonais) n'ont pas été des
covariables significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et
80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par rapport aux patients ayant une fonction
rénale normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31
et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par rapport aux patients ayant une
fonction rénale normale. Un ajustement de dose de Lynparza est recommandé chez les patients ayant
une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l'ASC a
augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée
(classification de Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 %
comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de
Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir
rubrique 4.2). Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère
(classification de Child-Pugh C).
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et
les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de
la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées des
paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications étaient réversibles dans les 4 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Chez le rat, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastro-intestinal
ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à celles
observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré
qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests
ex vivo.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.
Toxicologie sur la reproduction
Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu'à l'implantation, bien qu'un
allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et le
taux de gestation n'ont pas été affectés. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie
embryo-foetale.
Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité
maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et
entraîné des anomalies du développement foetal, y compris des malformations majeures au niveau des
yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des
anomalies viscérales et squelettiques.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Copovidone
Silice colloïdale anhydre
Mannitol
Stéarylfumarate de sodium
Pelliculage du comprimé
Hypromellose
Macrogol 400
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172) (comprimés de 150 mg uniquement)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette non perforée en aluminium/aluminium contenant 8 comprimés pelliculés.
Présentations :
56 comprimés pelliculés (7 plaquettes).
Emballage multiple contenant 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/002 56 comprimés pelliculés (100 mg)
EU/1/14/959/003 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (100 mg)
EU/1/14/959/004 56 comprimés pelliculés (150 mg)
EU/1/14/959/005 112 comprimés pelliculés (2 packs de 56) (150 mg)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2014
Date du dernier renouvellement : 1 octobre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, de taille 0, portant la mention « OLAPARIB 50 mg » et le logo AstraZeneca
imprimé à l'encre noire.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes
d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique) et qui
sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation délétère suspectée ou confirmée (germinale
ou somatique) du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA) avant que le traitement par
Lynparza ne soit initié. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté
utilisant une méthode de test validée (voir rubrique 5.1).
Une consultation génétique pour les patientes porteuses de mutations du gène BRCA1/2 doit être
effectuée conformément aux réglementations locales.
Posologie
La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit gélules) prise deux fois par jour, soit une dose
quotidienne totale de 800 mg.
Les patientes doivent commencer le traitement avec Lynparza au plus tard 8 semaines après la fin de
leur schéma posologique à base de platine.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou
jusqu'à toxicité inacceptable. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une
nouvelle rechute (voir rubrique 5.1).
Différences importantes de posologie entre Lynparza gélules et comprimés
Lynparza gélules (50 mg) ne doit pas être substitué par Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur
une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité
Oubli d'une dose
Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment
prévu.
Adaptations de la dose lors d'effets indésirables
Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées,
des vomissements, des diarrhées et une anémie et une diminution de la dose peut être envisagée (voir
rubrique 4.8).
La réduction de dose recommandée est de 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale
de 400 mg).
Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par
jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) est recommandée.
Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et
l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit
être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg deux fois par jour
(soit une dose quotidienne totale de 300 mg). Si un inhibiteur modéré du CYP3A doit être co-
administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 200 mg deux fois par jour (soit une
dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Populations particulières
Patientes âgées
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées.
Insuffisance rénale
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre
31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 300 mg deux fois par jour (soit une dose
quotidienne totale de 600 mg) (voir rubrique 5.2).
Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale
légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).
Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine 30 ml/min) car la sécurité et la
pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être utilisé chez les
patientes ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque
potentiel. Chez ces patientes, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés
étroitement.
Insuffisance hépatique
Lynparza peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée
(classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique 5.2). Lynparza n'est pas
recommandé chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh
C), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
Patientes non-caucasiennes
Les données cliniques disponibles chez les patientes non caucasiennes sont limitées. Cependant,
aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir
rubrique 5.2).
Mode d'administration
Lynparza est utilisé par voie orale.
Compte tenu de l'effet de la nourriture sur l'absorption de l'olaparib, les patientes doivent prendre
Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s'abstenir de manger pendant de
préférence au moins les deux heures suivantes.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toxicité hématologique
Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par Lynparza, incluant des
diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et
de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2, selon les critères du CTCAE :
Common Terminology Criteria for Adverse Events). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement
par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure
n'est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade
CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une
surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon
périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres
au cours du traitement (voir rubrique 4.8).
Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions
sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés
doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines
d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une
analyse cytogénétique du sang.
Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
L'incidence globale des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez
les patients traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques, incluant un suivi de la
survie à long terme, était < 1,5 %, avec une incidence plus élevée chez les patientes atteintes d'un
cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine avec une mutation du gène BRCA ayant reçu au moins
deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivies pendant 5 ans (voir
rubrique 4.8). La majorité des événements ont eu une évolution fatale. La durée du traitement par
l'olaparib chez les patientes ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à > 4 ans.
Si un SMD et/ou une LAM sont suspectés, le patient doit être adressé à un hématologue pour des
examens approfondis incluant une analyse de la moelle osseuse et un prélèvement sanguin pour
analyse cytogénétique. Si, suite aux investigations ménées pour toxicité hématologique prolongée, le
diagnostic de SMD et/ou de LAM est confirmé, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient
traité de façon appropriée.
Pneumopathie
Des cas de pneumopathie, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez < 1,0 % des patientes
traitées par Lynparza dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas
de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain
nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-
Toxicité embryo-foetale
En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au foetus en cas
d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que
l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales
majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 400 mg
deux fois par jour.
Grossesse/contraception
Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant
toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza (voir
rubrique 4.6). Deux méthodes de contraception très efficaces et complémentaires sont recommandées.
Interactions
L'administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être
co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques 4.2 et 4.5).
L'administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
n'est pas recommandée. Si une patiente recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un
inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l'efficacité
de Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Les études cliniques de l'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris
les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité
myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une
association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
L'association de l'olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée.
Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les
patientes doivent être étroitement surveillées.
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur l'olaparib
Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de
l'olaparib.
Une étude clinique évaluant l'impact de l'itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A a montré que la
co-administration avec l'olaparib augmentait la Cmax moyenne de l'olaparib de 42 % (IC à 90 % : 33-
52 %) et l'ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de
protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les inhibiteurs modérés
(par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas recommandés avec
Lynparza (voir rubrique 4.4). Si des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être co-
administrés, la dose de Lynparza devra être réduite. La réduction de dose recommandée de Lynparza
est de 150 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) avec un inhibiteur
puissant du CYP3A ou 200 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg)
avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est également recommandé de ne
Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la
co-administration avec l'olaparib diminuait la Cmax moyenne de l'olaparib de 71 % (IC à 90 % : 76-
67 %) et l'ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants
connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine,
névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible
que l'efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L'amplitude de l'effet des inducteurs
modérés à puissants (par exemple l'éfavirenz, la rifabutine) sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été
établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n'est également pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Effet de l'olaparib sur les autres médicaments
L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et devrait inhiber faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent,
une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à
marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de
seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib. Une
surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant des substrats du CYP3A
avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avec l'olaparib.
L'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible
d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d'induction du CYP2C9, du CYP2C19 et
de la P-gp par l'olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l'olaparib peut réduire
l'exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de
co-administration. L'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-
administration avec l'olaparib (voir aussi rubriques 4.4 et 4.6).
In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas
être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes
avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et
colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant ce type
de médicaments de façon concomitante.
In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OCT1, de
l'OCT2, de l'OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse
augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de
l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par
exemple metformine), de l'OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l'OAT3 (par exemple
furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple
metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administré en
association avec une statine.
Association avec l'anastrozole, le létrozole et le tamoxifène
Une étude clinique a été conduite afin d'évaluer l'association de l'olaparib avec l'anastrozole, le
létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n'a été observée avec l'anastrozole ni avec
le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l'exposition à l'olaparib de 27 %. La pertinence clinique de
cet effet est inconnue. L'olaparib n'affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par Lynparza et
ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes
les femmes en âge de procréer avant le traitement et doit être régulièrement envisagé pendant toute la
durée du traitement.
Il est possible que l'olaparib réduise l'exposition aux substrats du CYP2C9 par induction enzymatique,
l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut donc être réduite en cas de co-administration
avec l'olaparib. Par conséquent, l'ajout d'une méthode contraceptive non hormonale doit être envisagé
pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Pour les femmes atteintes d'un cancer hormono-dépendant,
deux méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées.
Grossesse
Des études chez l'animal ont démontré une toxicité sur la reproduction dont des effets tératogènes
graves et des effets sur la survie embryo-foetale chez le rat à des doses d'exposition maternelle
systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme (voir rubrique 5.3). Il n'y a
pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du
mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace au cours du traitement et pendant
1 mois après avoir reçu la dernière dose de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de
procréer/contraception chez les femmes » pour plus d'informations sur l'utilisation des méthodes de
contraception et les tests de grossesse).
Allaitement
Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de
l'olaparib ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué
pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés
pharmacologiques du produit (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la
conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lynparza a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patientes prenant Lynparza peuvent ressentir de la fatigue, une asthénie ou des sensations
vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de
véhicules ou de l'utilisation de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le traitement par Lynparza en monothérapie a été associé à des effets indésirables d'intensité
généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du
traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les
patients recevant Lynparza en monothérapie (10 %) étaient des nausées, une fatigue, une anémie, des
vomissements, des diarrhées, une diminution de l'appétit, des céphalées, une toux, une dysgueusie,
une dyspnée, une neutropénie, des sensations vertigineuses, une dyspepsie, une leucopénie et une
thrombocytopénie.
Les effets indésirables de grade 3 survenus chez > 2 % des patients étaient une anémie (16%), une
neutropénie (5 %), une fatigue/asthénie (5 %), une thrombocytopénie (3 %) et une leucopénie (2%).
Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné des interruptions et/ou des réductions de dose
étaient l'anémie (17 %), la fatigue/asthénie (6%), les vomissements (6 %), les nausées (6 %) et la
neutropénie (6.0%). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt définitif du
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 3077 patients atteints de tumeurs solides et
traités par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des
patients traités par Lynparza en monothérapie où l'exposition des patients au traitement est connue.
Les effets indésirables sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA, puis par termes
préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont
présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de
survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (1/10) ; fréquent
(1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à <1/100) ; rare (1/10 000 à <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables
Effets indésirables
Classe de
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
systèmes
tout grade CTCAE
indésirables de grade
d'organes selon
CTCAE 3 et plus
MedDRA
Tumeurs
Peu fréquent
Peu fréquent
bénignes,
Syndrome myélodysplasique/ Leucémie
Syndrome myélodysplasique/
malignes et non
aiguë myéloïdea
Leucémie aiguë myéloïde
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques
Anémiea, Neutropéniea,
Anémiea
et du système
Thrombocytopéniea, Leucopéniea
Fréquent
lymphatique
Fréquent
Neutropéniea,
Lymphopéniea
Thrombocytopéniea,
Leucopéniea
Peu fréquent
Lymphopéniea
Affections du
Peu fréquent
Rare
système
Hypersensibilitéa,
Hypersensibilitéa
immunitaire
Angioedème*
Troubles du
Très fréquent
Peu fréquent
métabolisme et
Diminution de l'appétit
Diminution de l'appétit
de la nutrition
Affections du
Très fréquent
Peu fréquent
système nerveux
Sensations vertigineuses, Céphalées,
Sensations vertigineuses,
Dysgueusiea
Céphalées
Affections
Très fréquent
Fréquent
respiratoires,
Touxa, Dyspnéea
Dyspnéea
thoraciques et
Peu fréquent
médiastinales
Touxa
Classe de
Fréquence des effets indésirables
Fréquence des effets
systèmes
tout grade CTCAE
indésirables de grade
d'organes selon
CTCAE 3 et plus
MedDRA
Affections
Très fréquent
Fréquent
gastro-
Vomissements, Diarrhée, Nausées,
Vomissements, Diarrhée,
intestinales
Dyspepsie
Nausées
Fréquent
Peu fréquent
Stomatitea, Douleur abdominale haute
Stomatitea, Douleur abdominale
haute
Rare
Dyspepsie
Affection de la
Fréquent
Peu fréquent
peau et du tissu
Eruption cutanéea
Eruption cutanéea
sous-cutané
Peu fréquent
Dermatitea
Rare
Erythème noueux
Troubles
Très fréquent
Fréquent
généraux et
Fatigue (y compris asthénie)
Fatigue (y compris asthénie)
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Rare
Créatinine sanguine augmentée
Créatinine sanguine augmentée
Peu fréquent
Volume globulaire moyen augmenté
a
SMD/LAM inclut les termes préférents suivants : leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie
myéloïde.
Anémie inclut les PT suivants : anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution
de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges.
Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et
diminution du nombre de neutrophiles.
Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie.
Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs.
Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie.
Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilité médicamenteuse et hypersensitivité.
Dysgueusie inclut les PT suivants : dysgueusie et alteration du goût.
Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive.
Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d'effort.
Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.
Eruption cutanée inclut les PT suivants : érythème, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption érythémateuse,
éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse.
Dermatite inclut les PT suivants : dermatite et dermatite allergique.
*
Comme observé en expérience post-commercialisation.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Toxicité hématologique
L'anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1
ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés.
L'anémie a été l'effet indésirable de grade CTCAE 3 le plus fréquemment rapporté dans les études
Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles
ou normales jusqu'à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d'environ 68 %.
A l'arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L'élévation du VGM ne semblait pas
avoir de conséquence clinique.
La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance
mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de
rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui
pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement
supplémentaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde
Les SMD/LAM sont des effets indésirables graves qui ont été rapportés peu fréquemment dans les
études cliniques conduites en monothérapie à la dose thérapeutique, toutes indications confondues
(0,4%). L'incidence était de 0,5%, y compris les événements rapportés lors du suivi de tolérance à long
terme (taux calculé sur la base de l'ensemble de la population évaluée pour l'innocuité de 16108
patients exposés à au moins une dose d'olaparib par voie orale dans les études cliniques). Tous les
patients présentaient des facteurs contributifs potentiels au développement d'un SMD et/ou d'une
LAM ; ils avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine. Beaucoup de patients avaient
également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas
concernaient des patients porteurs de mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein
(gBRCA1/2). L'incidence des cas de SMD/LAM était similaire chez les patients présentant une
mutation gBRCA1 et ceux présentant une mutation gBRCA2 (2,3% et 1,6%, respectivement). Certains
patients avaient des antécédents de cancer ou de dysplasie de la moelle osseuse.
Chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCAm récidivant sensible au platine ayant reçu au
moins deux lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine et le traitement à l'étude jusqu'à
progression de la maladie (étude SOLO2, formulation en comprimés, avec traitement par olaparib 2
ans chez 45% des patientes), l'incidence des SMD/LAM était de 8,2% chez les patientes recevant
l'olaparib et de 4% chez les patientes recevant le placebo après un suivi de 5 ans. Dans le bras
olaparib, 9 cas de SMD/LAM sur 16 sont survenus après l'arrêt de l'olaparib lors du suivi de la survie.
L'incidence des SMD/LAM a été observée dans le contexte d'une survie globale prolongée dans le bras
olaparib et d'une apparition tardive des SMD/LAM. Le risque de SMD/LAM reste <1,5% après 5 ans
de suivi lorsque le traitement d'entretien par l'olaparib est administré après une première ligne de
chimiothérapie à base de platine pendant une durée de 2 ans (1,2% dans l'étude SOLO1 et 0,7% dans
l'étude PAOLA-1, formulation en comprimés). Pour la réduction et la gestion des risques, voir la
rubrique 4.4.
Autres résultats biologiques
Dans les études cliniques avec Lynparza, l'incidence des variations (augmentations) de la
créatininémie 2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d'environ 11 %. Les
données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation
Toxicités gastro-intestinales
Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de
traitement par Lynparza chez la majorité des patientes. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec
une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des
patientes. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patientes et
peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un
traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été menée chez les patientes pédiatriques.
Autres populations particulières
Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les patientes non caucasiennes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de
surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures
d'accompagnement général et le traitement de la patiente doit être symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XK01
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1,
PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules
tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des
chimiothérapies de référence.
Les PARPs sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect
important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP
s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation
par excision de base (BER). Quand l'olaparib est lié au site actif de la PARP associée à l'ADN, il
empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation.
Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin (CDBs) de l'ADN quand les
fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par
recombinaison homologue (HRR : Homologous recombination repair) qui requiert des gènes
BRCA 1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces CDBs de l'ADN. En l'absence de gènes
BRCA 1 et BRCA 2 fonctionnels, les CDBs de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. À la
place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la voie de jonction des
extrémités non homologues (NHEJ : Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation
de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique
peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné
Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib donné après un traitement par
platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en
comparaison au traitement par platine seul.
Détection d'une mutation du gène BRCA
Des tests locaux ou centralisés de dépistage des mutations BRCA1/2 dans des échantillons de sang ou
de tumeurs ont été utilisés dans différentes études. Selon le test utilisé et le consensus international sur
la classification, les mutations BRCA1/2 ont été identifiées comme étant délétères/suspectées délétères
ou pathogènes/probablement pathogènes. Les tests génétiques devraient être effectués par un
laboratoire expérimenté utilisant un test validé.
Efficacité clinique
Study 19
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes
d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive relapsed ou PSR), après au moins deux lignes de
chimiothérapie contenant du platine, ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé,
en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement
d'entretien par l'olaparib administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement
d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire PSR (136 olaparib et
129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]) confirmée selon les
critères RECIST et/ou critère CA-125 comme défini par le Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG)
(au moins 50 % de réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement
confirmée 28 jours plus tard) suite à deux lignes de chimiothérapie contenant du platine ou plus. Le
critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les
critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG (survie globale), le TCM (taux
de contrôle de la maladie) défini comme RC/RP + MS (maladie stabilisée) confirmé, le critère de
qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie.
Des analyses exploratoires du temps jusqu'au premier traitement suivant ou au décès (TFST) et du
temps jusqu'au second traitement suivant ou au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont
également été réalisées.
Seules les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) avec une
maladie dont la sensibilité au platine était intermédiaire (intervalle libre de 6 à 12 mois) et les patientes
avec une maladie sensible au platine (intervalle libre > 12 mois) en réponse suite à la dernière ligne de
chimiothérapie à base de platine ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir
reçu auparavant de traitement par l'olaparib ou un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient
avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée
immédiatement avant la randomisation. Un re-traitement avec l'olaparib n'était pas autorisé après
progression sous olaparib. La plupart des patientes avaient un indice fonctionnel ECOG 0 (77 %), il
n'y a pas de données chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4.
Les patientes ont été randomisées dans l'étude avec une médiane de 40 jours après avoir terminé leur
dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 traitements antérieurs de
chimiothérapie (intervalle 2 à 11) et 2,6 traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine
(intervalle 2 à 8). L'intervalle sans platine était > 12 mois chez 60 % des patientes et de 6-12 mois
chez 40 % des patientes. La réponse à la chimiothérapie au platine antérieure était complète chez 45 %
des patientes et partielle chez 55 % des patientes. Dans les bras olaparib et placebo, 6 % et 5 % des
patientes avaient respectivement reçu du bévacizumab antérieurement.
Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe
placebo. Un total de 32 (23,5 %) patientes ont reçu le traitement pendant 2 ans dans le groupe
L'étude a atteint son objectif principal, en démontrant une amélioration statistiquement significative de
la SSP avec l'olaparib en comparaison au placebo dans l'ensemble de la population, avec un hazard
ratio (HR) de 0,35 (IC à 95 % 0,25-0,49 ; p <0,00001) ; médiane 8,4 mois olaparib versus 4,8 mois
placebo). Lors de l'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] 9 mai 2016) à
79 % de maturité, le HR comparant l'olaparib avec le placebo a été de 0,73 (IC à 95 % 0,55-0,95 ;
p = 0,02138 [n'a pas atteint le seuil de significativité pré-spécifié de <0,0095] ; médiane 29,8 mois
olaparib versus 27,8 mois placebo).
Une analyse en sous-groupes programmée au préalable en fonction du statut de mutation du gène
BRCA a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA (n=136 ;
51,3 %) comme le sous-groupe tirant le bénéfice maximal du traitement d'entretien par l'olaparib en
monothérapie. L'inclusion ne nécessitait pas la mise en évidence d'une mutation des gènes BRCA1/2
(le statut mutationnel BRCA chez certaines patientes a été déterminé rétrospectivement). Les données
sont limitées chez les patientes ayant des tumeurs avec une mutation du gène BRCA d'origine
somatique ; 10 patientes dans le bras olaparib et 10 patientes dans le bras placebo ont été caractérisées
comme ayant une mutation somatique des gènes BRCA1/2. Il n'y avait pas de stratégie de tests
multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration statistiquement
significative de la SSP, du TFST et du TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour
les patientes traitées par l'olaparib versus placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p <0,00001 ;
médiane 11,2 mois versus 4,3 mois). L'évaluation par l'investigateur de la SSP était conforme à
l'analyse en aveugle par un comité de revue radiologique indépendant. Lors de l'analyse finale (DCO
9 mai 2016), le temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès
(TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33 ; IC à 95 % 0,22-
0,49 ; p <0,00001 ; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Le temps entre la randomisation et le
début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes
traitées par l'olaparib (HR 0,43 ; IC à 95 % 0,29-0,64 ; p=0,00003 ; médiane de 21,4 mois versus
15,3 mois). Pour le critère secondaire SG, le HR pour l'olaparib versus placebo a été de 0,62 (IC
à 95 % 0,42-0,93 ; p=0,02140 ; médiane 34,9 mois versus 30,2 mois) (Tableau 2). Dans le groupe
traité par l'olaparib, 28,4 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant 2 ans et 14,9 %
pendant 5 ans. Dans le groupe sous placebo, 8,1 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant
2 ans et 1,6 % pendant 5 ans. Au sein de la population avec mutation du gène BRCA, le taux de
contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57 % et 24 % pour les patientes des groupes olaparib et
placebo respectivement.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'olaparib et le placebo
concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL
mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation du FACT/NCCN Ovarian Symptom Index
(FOSI), de l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index : TOI) et du score total de l'évaluation
fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).
Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation du gène BRCA sont
présentés dans le Tableau 2 et les Figures 1 et 2.
SSP (DCO 30 juin
N (événements/
SSP médiane
HR a
IC à
Valeur de
2010)
patientes) (%)
(mois)
95 %
p*
(situation
bilatérale)
Olaparib 400 mg
26/74 (35)
11,2
deux fois par jour
0,18
0,10-0,31
< 0,00001
Placebo
46/62 (74)
4,3
TSST- une
N
TSST médian
HRa
IC à
Valeur de
approximation de la
(mois)
95 %
p*
SSP2 (DCO 9 mai
(situation
2016)
bilatérale)
Olaparib 400 mg
53/74 (72)
21,4
deux fois par jour
0,43
0,29-0,64
0,00003
Placebo
56/62 (90)
15,3
SG (maturité 73 %)
N
SG médiane
Valeur de
(DCO 9 mai 2016)
(mois)
p*
HRa
IC à
95 %
(situation
bilatérale)
Olaparib 400 mg deux 49/74 (66)
34,9
fois par jour
0,62
0,42-0,93
0,02140
Placebo
b
50/62 (81)
30,2
*
Il n'y avait pas de stratégie de tests multiples en place pour les analyses en sous-groupes.
a
HR = Hazard Ratio. Une valeur <1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, l'origine ethnique, la sensibilité au platine et la
réponse au dernier traitement par platine.
b
Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation du gène BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu
un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
N
Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG survie globale ; SSP survie sans progression ; IC
intervalle de confiance ; DCO date limite de recueil des données ; TSST temps entre la randomisation et le début du
second traitement suivant ou le décès.
Figure 1 Étude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes avec mutation de BRCA
(maturité 53 % - évaluation de l'investigateur)
Mois
0
3
6
9
12
15
n-olaparib
74
59
34
15
5
0
n-placebo
62
35
13
2
0
0
-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____ placebo, abscisse=temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SSP (survie sans progression), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib, n-
placebo=nombre de patientes à risque-placebo
Figure 2
Étude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes avec mutation de
BRCA (maturité 73 %)
Mois
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
90
96
n-
74
69
65
56
50
39
33
27
27
27
25
23
22
16
3
0
0
olaparib
n-
62
58
52
40
34
29
25
20
19
15
13
10
9
6
0
0
0
placebo
-----olaparib 400 mg deux fois par jour, ____ placebo, abscisse = temps depuis la randomisation en
mois, ordonnée=SG (survie globale), n-olaparib= nombre de patientes à risque-olaparib, n-
placebo=nombre de patientes à risque-placebo
Tableau 3 Résumé de la survie sans progression et de la survie globale : population avec mutation
sBRCA dans l'étude 19
N
événements/patientes
(%)
SSP
Olaparib 400 mg 2 fois par jour
3/10 (30 %)
Placebo
8/10 (80 %)
SG
Olaparib 400 mg 2 fois par jour
6/10 (60 %)
Placebo
8/10 (80 %)
ORZORA
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes atteintes
d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade, y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif,
récidivant et sensible au platine (platinum-sensitive relapsed ou PSR) porteuses de mutations BRCA
germinale ou somatique et qui sont en réponse complète ou partielle après un traitement avec au moins
2 lignes antérieures de chimiothérapie à base de platine ; ont été étudiées dans une étude
multicentrique, simple bras, en ouvert, de phase IV (ORZORA).
Le critère d'évaluation principal était d'évaluer l'efficacité en vraie vie de l'olaparib en monothérapie
en traitement d'entretien par la survie sans progression (SSP), évaluée par l'investigateur selon les
critères modifiés Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1 chez des patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire BRCAm ou sBRCAm. Les critères secondaires d'efficacité ont inclus
la survie globale (SG) pour les patientes avec un cancer de l'ovaire BRCAm ou sBRCAm. Cent
quarante-cinq patientes ont été inclues dans la cohort BRCAm (87 patientes gBRCAm, 55 patientes
sBRCAm et 3 patientes avec un statut mutationnel germinal ou somatique indéterminé).
L'étude a démontré que la SSP pour les patientes présentant une mutation sBRCAm était cohérente
avec celle observée pour les patientes BRCAm et gBRCAm. Au moment de l'analyse de la SSP, les
données de SG étaient matures à 30%. Le résumé des principaux résultats d'efficacité chez les
patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire PSR et BRCAm dans l'étude ORZORA est présenté dans le
Tableau 4.
Tableau 4 Résumé des principaux résultats d'efficacité de l'étude ORZORA chez des patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire PSR et BRCAm
Olaparib gélules 400 mg deux fois par jour
Cohorte BRCAm
Patientes sBRCAm
Patientes gBRCAm
n=145
n=55
n=87
SSP
Nombre
88/145 (61)
35/55 (64)
52/87 (60)
d'évènements/nombre
total de patientes (%)
SSP médiane (IC à
18,0 (14,3 ; 22.1)
16,6 (12,4 ; 22,2)
19,3 (14,3 ; 27,6)
95%), mois
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules est caractérisée
par une clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h, un volume de distribution apparent de ~167 l et
une demi-vie terminale de 11,9 heures.
Absorption
Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations
plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout de 1 à 3 heures. En cas d'administration
répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en ~3 à 4 jours.
La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t max retardé de 2 heures) et augmente
marginalement l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC augmentée d'approximativement 20 %).
Par conséquent il est recommandé que les patientes prennent Lynparza au moins une heure après une
prise de nourriture et s'abstiennent de manger pendant de préférence au moins les deux heures
suivantes (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison in vitro aux protéines est approximativement de 82 % aux concentrations cliniquement
pertinentes de 10 µg/ml.
In vitro, la liaison de l'olaparib aux protéines plasmatiques humaines a été dose-dépendante ; la
fraction liée a été approximativement de 91 % à 1 g/ml, diminuant à 82 % à 10 g/ml et à 70 % à
40 g/ml. Dans les solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine a été
approximativement de 56 %, quelles que soient les concentrations de l'olaparib. En utilisant la même
méthode de dosage, la fraction liée à l'alpha-1 glycoprotéine acide a été de 29 % à 10 g/ml, avec une
tendance à une liaison plus faible aux concentrations plus élevées.
Biotransformation
In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme
de l'olaparib (voir rubrique 4.5).
Après administration orale de 14C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité
de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois
dans l'urine et dans les fèces (respectivement, 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib
est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain
nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une
sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma,
l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la substance dosée. Un groupe
pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les
principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite
majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité, respectivement urinaire et fécale).
In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou
des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante
du temps cliniquement significative d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in
vitro, toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement
importante. In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais cela ne devrait
toutefois pas être cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
Élimination
Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de 14C-olaparib, ~86 %
de la radioactivité administrée ont été récupérés : ~44 % dans l'urine et ~42 % dans les fèces. La
majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.
Populations particulières
Dans les analyses PK de la population, l'âge des patientes, le poids corporel ou l'origine ethnique (y
compris les patientes caucasiennes et japonaises) n'ont pas été des covariables significatives.
Insuffisance rénale
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et
80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par rapport aux patientes ayant une fonction
rénale normale. Aucun ajustement de dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une
insuffisance rénale légère.
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31
et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par rapport aux patientes ayant une
fonction rénale normale. Un ajustement de dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant
une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.2).
Aucune donnée n'est disponible chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une
pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Insuffisance hépatique
Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l'ASC a
augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % et chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée
(classification de Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 %
comparativement aux patientes ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de
Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir
rubrique 4.2). Il n'existe pas de données chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère
(classification de Child-Pugh C).
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité de doses répétées
Dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et
les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de
la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des
paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications étaient réversibles dans les 4 semaines
suivant l'arrêt du traitement. Chez les rats, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastro-
intestinal ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à
celles observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également
montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors
de tests ex vivo.
Génotoxicité
L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est montré clastogène dans des cellules de
mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de
micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie
connue de l'olaparib et elle indique un potentiel génotoxique chez l'être humain.
Toxicologie sur la reproduction
Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu'à l'implantation, bien qu'un
allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et le
taux de gestation n'ont pas été affectés. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie
embryo-foetale.
Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité
maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et
entraîné des anomalies du développement foetal, y compris des malformations majeures au niveau des
yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des
anomalies viscérales et squelettiques.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Macrogol-32 glycérides lauriques
Enveloppe de la gélule
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Gomme gellane (E418)
Acétate de potassium
Encre d'impression
Laque
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler. Toutes les gélules qui ont été congelées doivent être jetées.
Lynparza gélules peut être conservé jusqu'à 3 mois à une température ne dépassant pas 30°C. Les
gélules doivent être jetées après cette période.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en plastique PEHD avec fermeture de sécurité enfant contenant 112 gélules.
Boîte de 448 gélules (4 flacons de 112 gélules).
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 décembre 2014
Date du dernier renouvellement : 1 octobre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Royaume-Uni
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque)
est franchie.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de confirmer davantage
l'efficacité de l'olaparib comme traitement d'entretien après une première ligne
de chimiothérapie à base de platine chez les patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire séreux de haut grade BRCA muté, le titulaire d'AMM doit soumettre les
résultats mis à jour de la SSP2, SG et SG finale de l'étude D0816C00001
(SOLO1), une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle
contrôlée versus placebo.
Le rapport d'étude clinique doit être présenté avant :
Décembre
2023
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE MULTIPLE EXTÉRIEUR contenant le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Emballage multiple : 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE MULTIPLE EXTÉRIEUR contenant le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
Emballage multiple : 112 (2 boîtes de 56) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BOÎTE INTÉRIEURE sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
Élément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/003
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
BOÎTE INTÉRIEURE sans le cadre bleu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
Élément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza gélules sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 100 mg, comprimés
olaparib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 150 mg, comprimés
olaparib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
448 gélules (4 flacons de 112 gélules)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza comprimés sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
lynparza 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON/ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
112 gélules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas passer à Lynparza comprimés sans l'avis de votre médecin.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/959/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Lynparza 100 mg, comprimés pelliculés
Lynparza 150 mg, comprimés pelliculés
olaparib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien
ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
3.
Comment prendre Lynparza
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lynparza
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Lynparza et comment fonctionne-t-il
Lynparza contient la substance active olaparib. L'olaparib est un type de médicament anticancéreux
appelé inhibiteur de PARP (inhibiteur de la poly [adénosine diphosphate-ribose] polymérase).
Les inhibiteurs de PARP peuvent détruire les cellules cancéreuses qui ne parviennent pas à réparer les
lésions de l'ADN. Ces cellules cancéreuses spécifiques peuvent être identifiées par :
la réponse à la chimiothérapie à base de platine, ou
la recherche des gènes défectueux de réparation de l'ADN, tels que les gènes BRCA (BReast
CAncer gene ou gène du cancer du sein).
Dans quels cas Lynparza est-il utilisé
Lynparza est utilisé pour le traitement
d'un type de cancer de l'ovaire (avec mutation du gène BRCA) qui a répondu à un
premier traitement de chimiothérapie standard à base de platine.
o Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteinte d'un cancer de l'ovaire avec
mutation du gène BRCA.
de la réapparition (récidive) du cancer de l'ovaire. Il est utilisé après réponse du cancer à un
traitement antérieur par chimiothérapie standard à base de platine.
d'un type de cancer de l'ovaire (HRD positif défini par une mutation des gènes BRCA ou
une instabilité génomique) qui a répondu à un premier traitement de chimiothérapie
standard à base de platine associé au bévacizumab. Lynparza est utilisé en association avec
le bévacizumab.
d'un certain type de cancer du sein (HER2-négatif avec une mutation des gènes BRCA)
qui s'est propagé au-delà de la tumeur d'origine. Vous devez avoir déjà reçu une
chimiothérapie avant ou après la propagation de votre cancer.
o Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d'un cancer du sein présentant
une mutation des gènes BRCA.
d'un type de cancer du pancréas (avec mutation des gènes BRCA) qui a répondu à un
premier traitement par chimiothérapie standard à base de platine.
o Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d'un cancer du pancréas avec
mutation des gènes BRCA.
d'un type de cancer de la prostate (avec mutation des gènes BRCA) qui s'est propagé au-
delà de la tumeur d'origine et ne répond plus au traitement médical ou chirurgical visant
à diminuer le taux de testostérone.
Vous devez avoir reçu certains traitements hormonaux, tels que l'enzalutamide ou l'acétate
d'abiratérone.
o Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteint d'un cancer de la prostate avec
mutation des gènes BRCA.
Quand Lynparza est utilisé en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux, il est important
que vous lisiez les notices de ces autres médicaments. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation
de ces médicaments, demandez plus d'informations à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Ne prenez jamais Lynparza
si vous êtes allergique à l'olaparib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous allaitez (voir la rubrique 2 ci-dessous pour plus d'informations).
Ne prenez pas Lynparza si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Lynparza.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant votre
traitement par Lynparza
si vous avez un faible nombre de cellules sanguines lors de votre test sanguin. Il peut s'agir d'un
faible nombre de globules rouges ou blancs ou d'un faible nombre de plaquettes. Voir la
rubrique 4 pour plus d'informations sur ces effets indésirables, y compris les signes et les
symptômes que vous avez besoin de reconnaître (par exemple, fièvre ou infection, ecchymoses
ou saignements). Cela peut rarement être un signe de problèmes plus graves au niveau de la
moelle osseuse tels que le « syndrome myélodysplasique » (SMD) ou la « leucémie aiguë
myéloïde » (LAM).
si vous présentez une aggravation ou de nouveaux symptômes d'essoufflement, de toux ou de
respiration sifflante. Il a été rapporté chez un petit nombre de patients traités par Lynparza une
inflammation des poumons (pneumopathie). Une pneumopathie est une maladie grave qui peut
souvent nécessiter un traitement à l'hôpital.
Si vous pensez que vous pourriez être dans l'un des cas ci-dessus, adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant le traitement par Lynparza.
Vous aurez un test sanguin
avant le traitement
tous les mois pendant la première année de traitement
à intervalles réguliers décidés par votre médecin après la première année de traitement.
Si votre nombre de cellules sanguines chute à un niveau faible, vous pourriez avoir besoin d'une
transfusion sanguine (il vous sera donné du sang neuf ou des produits fabriqués à base de sang d'un
donneur).
Autres médicaments et Lynparza
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et à
base de plantes. En effet, Lynparza peut modifier la façon dont certains médicaments agissent.
Certains médicaments peuvent également avoir un effet sur la manière dont Lynparza agit.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez ou pourriez prendre
l'un des médicaments suivants
d'autres médicaments anticancéreux
un vaccin ou un médicament qui affaiblit le système immunitaire, car vous devrez peut-être être
surveillé de manière étroite
itraconazole, fluconazole - utilisés pour traiter les infections fongiques
télithromycine, clarithromycine, érythromycine - utilisées pour traiter les infections bactériennes
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir, télaprévir, névirapine,
éfavirenz - utilisés pour traiter les infections virales, y compris le VIH
rifampicine, rifapentine, rifabutine - utilisées pour traiter les infections bactériennes, y compris la
tuberculose
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisés comme sédatifs ou pour traiter les crises
convulsives et l'épilepsie
des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) - utilisés
principalement dans la dépression
digoxine, diltiazem, furosémide, vérapamil, valsartan - utilisés pour traiter les affections
cardiaques ou une pression sanguine élevée
bosentan - utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire
les statines, par exemple simvastatine, pravastatine, rosuvastatine - utilisées pour diminuer les
taux de cholestérol sanguin
dabigatran utilisé pour fluidifier le sang
glibenclamide, metformine, répaglinide - utilisés pour traiter le diabète
les alcaloïdes de l'ergot de seigle - utilisés pour traiter les migraines et les céphalées
fentanyl - utilisé pour traiter les douleurs cancéreuses
pimozide, quétiapine - utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale
cisapride - utilisé pour traiter les problèmes d'estomac
colchicine utilisée pour traiter la goutte
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus - utilisés pour supprimer le système immunitaire
méthotrexate - utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez l'un des médicaments
ci-dessus ou tout autre médicament. Les médicaments énumérés ici peuvent ne pas être les seuls
susceptibles d'affecter Lynparza.
Lynparza avec des boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Lynparza. Cela peut affecter le
fonctionnement du médicament.
Vous ne devez pas prendre Lynparza si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir. Ce dernier peut
causer des dommages sur l'enfant à naître.
Vous ne devez pas tomber enceinte en prenant ce médicament. Si vous avez des rapports sexuels,
vous devez utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant que vous prenez ce
médicament et pendant un mois après avoir pris la dernière dose de Lynparza. L'effet de
Lynparza sur l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux n'est pas connu. Informez votre
médecin si vous prenez un contraceptif hormonal ; il pourrait vous recommander d'ajouter une
méthode contraceptive non hormonale.
Vous devez faire un test de grossesse avant de commencer à prendre Lynparza, de façon régulière
pendant votre traitement et 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous tombez
enceinte pendant cette période, vous devez tout de suite en parler à votre médecin.
Le passage de Lynparza dans le lait maternel n'est pas connu. Vous ne devez pas allaiter si vous
prenez Lynparza ni pendant 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous
planifiez d'allaiter, informez votre médecin.
Hommes
Vous devez utiliser un préservatif lorsque vous avez des rapports sexuels avec une femme,
même si elle est enceinte, pendant que vous prenez et pendant 3 mois après avoir pris la dernière
prise de Lynparza. Nous ignorons si Lynparza passe dans le sperme.
Votre partenaire de sexe féminin doit également utiliser une méthode de contraception
appropriée.
Vous ne devez pas faire de don de sperme pendant que vous prenez Lynparza et pendant 3 mois
après avoir pris la dernière prise de Lynparza.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lynparza peut influencer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous
ressentez des étourdissements, une faiblesse ou une fatigue pendant la prise de Lynparza, ne conduisez
pas de véhicule et n'utilisez pas de machines.
Informations sur les autres composants de ce médicament
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 100 mg ou 150 mg ;
c'est à dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Lynparza
Votre médecin vous a prescrit Lynparza
comprimés pelliculés. Sachez toutefois que Lynparza se
présente également en
gélule de 50 mg.
Les doses de Lynparza comprimés et gélules ne sont pas les mêmes.
La prise d'une dose erronée ou d'une gélule à la place d'un comprimé pourrait conduire à ce que
Lynparza n'agisse pas correctement ou entraîne davantage d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
Comment prendre ce médicament
Avalez les comprimés de Lynparza en entier, avec ou sans nourriture.
Prenez Lynparza une fois le matin et une fois le soir.
Vous ne devez pas mâcher, écraser, dissoudre ni diviser les comprimés car cela pourrait affecter la
vitesse d'absorption du médicament dans l'organisme.
Votre médecin vous dira combien de comprimés de Lynparza vous devez prendre. Il est important
que vous preniez chaque jour la dose totale recommandée. Continuez ainsi tant que votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous dit de le faire.
La dose habituelle recommandée est de 300 mg (2 comprimés de 150 mg) deux fois par jour - au
total 4 comprimés par jour.
Votre médecin peut vous prescrire une dose différente
si vous avez des problèmes rénaux. Il vous sera demandé de prendre 200 mg (2 comprimés de
100 mg) deux fois par jour au total 4 comprimés par jour.
si vous prenez certains médicaments susceptibles d'affecter Lynparza (voir rubrique 2).
si vous présentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Lynparza (voir rubrique 4).
Votre médecin pourra diminuer votre dose ou arrêter le traitement, soit sur une courte période de
temps soit définitivement.
Si vous avez pris plus de Lynparza que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Lynparza que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin
ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Lynparza
Si vous oubliez de prendre Lynparza, prenez la dose normale suivante au moment habituel. Ne prenez
pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
sensation d'essoufflement, sensation d'être très fatigué, pâleur de la peau ou battements
cardiaques rapides il peut s'agir des symptômes d'une diminution du nombre de globules
rouges (anémie).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
réactions allergiques (ex : un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
urticaire, difficultés à respirer ou avaler, étourdissements, qui sont les signes et symptômes des
réactions d'hypersensibilité).
problèmes graves au niveau de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë
myéloïde). Voir rubrique 2.
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
nausées
vomissements
sensation de fatigue ou de faiblesse
indigestion ou brûlures d'estomac (dyspepsie)
perte de l'appétit
maux de tête
changements du goût des aliments (dysgueusie)
étourdissements
toux
essouflement
diarrhée - si elle s'aggrave, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets indésirables
très fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) vous pourriez remarquer les
symptômes suivants :
o ecchymoses ou saignements pendant une durée plus longue que d'habitude lorsque
vous vous blessez
faible nombre de globules blancs dans le sang (leucopénie ou neutropénie) pouvant diminuer
votre capacité à combattre les infections et pouvant être associé à une fièvre.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
éruption cutanée ou éruption cutanée avec démangeaisons sur peau gonflée et rouge (dermatite)
douleur dans la bouche (stomatite)
douleur dans la région de l'estomac sous les côtes (douleur abdominale haute)
Effets indésirables
fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
faible nombre de globules blancs (lymphopénie) pouvant diminuer votre capacité à combattre les
infections et pouvant être associé à une fièvre
augmentation de la créatininémie ce test est utilisé pour vérifier le fonctionnement de vos reins.
Effets indésirables
peu fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
augmentation de la taille des globules rouges (asymptomatique).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Inflammation douloureuse du tissu adipeux sous la peau (érythème noueux).
Votre médecin analysera votre sang tous les mois pendant la première année de traitement et à
intervalles réguliers par la suite. Votre médecin vous dira s'il y a des modifications dans votre sang
susceptibles de devoir être traitées.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez contacter
immédiatement votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Lynparza
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Lynparza
La substance active est l'olaparib.
Chaque comprimé pelliculé de 100 mg de Lynparza contient 100 mg d'olaparib.
Chaque comprimé pelliculé de 150 mg de Lynparza contient 150 mg d'olaparib.
Les autres composants (excipients) sont
Noyau du comprimé : copovidone, silice colloïdale anhydre, mannitol, stéarylfumarate de sodium.
Pelliculage du comprimé : hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
jaune (E172), oxyde de fer noir (E172) (comprimés de 150 mg uniquement).
Voir rubrique 2 « Informations sur les autres composants de ce médicament ».
Comment se présente Lynparza et contenu de l'emballage extérieur
Lynparza 100 mg sont des comprimés pelliculés jaunes à jaunes foncés, ovales, biconvexes, portant la
mention « OP100 » sur une face et lisse sur l'autre face.
Lynparza 150 mg sont des comprimés pelliculés verts à gris-verts, ovales, biconvexes, portant la
mention « OP150 » sur une face et lisse sur l'autre face.
Lynparza se présente en boîtes contenant 56 comprimés pelliculés (7 plaquettes de 8 comprimés
chacune), ou en emballages multiples contenant 112 comprimés pelliculés (2 boîtes de 56).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 41 03 7080
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Lynparza 50 mg, gélules
olaparib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
3.
Comment prendre Lynparza
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lynparza
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lynparza et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Lynparza et comment fonctionne-t-il
Lynparza contient la substance active olaparib. L'olaparib est un type de médicament anticancéreux
appelé inhibiteur de PARP (inhibiteur de la poly [adénosine diphosphate-ribose] polymérase).
Chez les patientes avec des mutations (modifications) de certains gènes appelés BRCA (BReast
CAncer gene ou gène du cancer du sein), qui sont à risque de développer certaines formes de cancer,
les inhibiteurs de PARP sont capables de déclencher la mort des cellules cancéreuses en bloquant une
enzyme qui permet de réparer l'ADN.
Dans quels cas Lynparza est-il utilisé
Lynparza est utilisé pour le traitement d'un type de cancer de l'ovaire appelé « cancer de l'ovaire avec
mutation du gène BRCA ». Il est utilisé après réponse du cancer à un traitement antérieur par
chimiothérapie standard à base de platine. Un test est utilisé pour déterminer si vous êtes atteinte d'un
cancer avec mutation du gène BRCA.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lynparza
Ne prenez jamais Lynparza
si vous êtes allergique à l'olaparib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
si vous allaitez (voir la rubrique 2 ci-dessous pour plus d'informations).
Ne prenez pas Lynparza si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Lynparza.
si vous avez un faible nombre de cellules sanguines lors de votre test sanguin. Il peut s'agir d'un
faible nombre de globules rouges ou blancs ou d'un faible nombre de plaquettes. Voir la
rubrique 4 pour plus d'informations sur ces effets indésirables, y compris les signes et les
symptômes que vous avez besoin de reconnaître (par exemple, fièvre ou infection, ecchymoses
ou saignements). Cela peut rarement être un signe de problèmes plus graves au niveau de la
moelle osseuse tels que le « syndrome myélodysplasique » (SMD) ou la « leucémie aiguë
myéloïde » (LAM).
si vous présentez une aggravation ou de nouveaux symptômes d'essoufflement, de toux ou de
respiration sifflante. Il a été rapporté chez un petit nombre de patientes traitées par Lynparza une
inflammation des poumons (pneumopathie). Une pneumopathie est une maladie grave qui peut
souvent nécessiter un traitement à l'hôpital.
Si vous pensez que vous pourriez être dans l'un des cas ci-dessus, adressez-vous à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant ou pendant le traitement par Lynparza.
Tests et contrôles
Votre médecin vérifiera votre bilan sanguin avant et pendant le traitement par Lynparza.
Vous aurez un test sanguin
avant le traitement
tous les mois pendant la première année de traitement
à intervalles réguliers décidés par votre médecin après la première année de traitement.
Si votre nombre de cellules sanguines chute à un niveau faible, vous pourriez avoir besoin d'une
transfusion sanguine (il vous sera donné du sang neuf ou des produits fabriqués à base de sang d'un
donneur).
Autres médicaments et Lynparza
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et à
base de plantes. En effet, Lynparza peut modifier la façon dont certains médicaments agissent.
Certains médicaments peuvent également avoir un effet sur la manière dont Lynparza agit.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez ou pourriez prendre l'un des
médicaments suivants
d'autres médicaments anticancéreux
un vaccin ou un médicament qui affaiblit le système immunitaire, car vous devrez peut-être être
surveillée de manière étroite
itraconazole, fluconazole - utilisés pour traiter les infections fongiques
télithromycine, clarithromycine, érythromycine - utilisées pour traiter les infections bactériennes
inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir, télaprévir,
névirapine, éfavirenz - utilisés pour traiter les infections virales, y compris le VIH
rifampicine, rifapentine, rifabutine - utilisées pour traiter les infections bactériennes, y compris
la tuberculose
phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital - utilisés comme sédatifs ou pour traiter les crises
convulsives et l'épilepsie
des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) - utilisés
principalement dans la dépression
digoxine, diltiazem, furosémide, vérapamil, valsartan - utilisés pour traiter les affections
cardiaques ou une pression sanguine élevée
bosentan - utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire
les statines, par exemple simvastatine, pravastatine, rosuvastatine - utilisées pour diminuer les
taux de cholestérol sanguin
dabigatran utilisé pour fluidifier le sang
glibenclamide, metformine, répaglinide - utilisés pour traiter le diabète
les alcaloïdes de l'ergot de seigle - utilisés pour traiter les migraines et les céphalées
fentanyl - utilisé pour traiter les douleurs cancéreuses
pimozide, quétiapine - utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale
cisapride - utilisé pour traiter les problèmes d'estomac
colchicine utilisée pour traiter la goutte
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus - utilisés pour supprimer le système immunitaire
méthotrexate - utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez l'un des médicaments ci-dessus
ou tout autre médicament. Les médicaments énumérés ici peuvent ne pas être les seuls susceptibles
d'affecter Lynparza.
Lynparza avec des boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Lynparza. Cela peut affecter le
fonctionnement du médicament.
Contraception, grossesse et allaitement
Vous ne devez pas prendre Lynparza si vous êtes enceinte ou pourriez le devenir. Ce dernier
peut causer des dommages sur l'enfant à naître.
Vous ne devez pas tomber enceinte en prenant ce médicament. Si vous avez des rapports
sexuels, vous devez utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant que vous prenez
ce médicament et pendant un mois après avoir pris la dernière dose de Lynparza. L'effet de
Lynparza sur l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux n'est pas connu. Informez votre
médecin si vous prenez un contraceptif hormonal ; il pourrait vous recommander d'ajouter une
méthode contraceptive non hormonale.
Vous devez faire un test de grossesse avant de commencer à prendre Lynparza, de façon
régulière pendant votre traitement et 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si
vous tombez enceinte pendant cette période, vous devez tout de suite en parler à votre médecin.
Le passage de Lynparza dans le lait maternel n'est pas connu. Vous ne devez pas allaiter si vous
prenez Lynparza ni pendant 1 mois après avoir pris la dernière prise de Lynparza. Si vous
planifiez d'allaiter, informez votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lynparza peut influencer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous
ressentez des étourdissements, une faiblesse ou une fatigue pendant la prise de Lynparza, ne conduisez
pas de véhicule ou n'utilisez pas de machines.
3.
Comment prendre Lynparza
Votre médecin vous a prescrit Lynparza
gélules. Sachez toutefois que Lynparza se présente également
en
comprimés de 100 mg et 150 mg.
Les doses de Lynparza gélules et comprimés ne sont pas les mêmes.
La prise d'une dose erronée ou d'un comprimé à la place d'une gélule pourrait conduire à ce
que Lynparza n'agisse pas correctement ou entraîne davantage d'effets indésirables.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
Prenez une dose (8 gélules) de Lynparza par voie orale avec de l'eau, une fois le matin et une
fois le soir.
Prenez Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture. Ne mangez pas pendant, de
préférence, au moins les deux heures suivant la prise de Lynparza.
Quelle quantité prendre
Votre médecin vous dira combien de gélules de Lynparza vous devez prendre. Il est important
que vous preniez chaque jour la dose totale recommandée. Continuez ainsi tant que votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous dit de le faire.
La dose habituelle recommandée est de 8 gélules (400 mg) à prendre par voie orale deux fois
par jour (au total 16 gélules par jour).
Votre médecin peut vous prescrire une dose différente
si vous avez des problèmes rénaux. Il vous sera demandé de prendre 6 gélules (300 mg) deux
fois par jour - au total 12 gélules par jour
si vous prenez certains médicaments susceptibles d'affecter Lynparza (voir rubrique 2)
si vous présentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Lynparza (voir
rubrique 4). Votre médecin pourra diminuer votre dose ou arrêter le traitement, soit sur une
courte période de temps soit définitivement.
Si vous avez pris plus de Lynparza que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Lynparza que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin
ou l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Lynparza
Si vous oubliez de prendre Lynparza, prenez la dose normale suivante au moment habituel. Ne prenez
pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
sensation d'essoufflement, sensation de fatigue, pâleur de la peau ou battements cardiaques
rapides il peut s'agir des symptômes d'une diminution du nombre de globules rouges (anémie).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
réactions allergiques (ex : un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
urticaire, difficultés à respirer ou avaler, étourdissements, qui sont les signes et symptômes des
réactions d'hypersensibilité).
problèmes graves au niveau de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique ou leucémie aiguë
myéloïde). Voir rubrique 2.
Très fréquent (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
nausées
vomissements
sensation de fatigue ou de faiblesse
indigestion ou brûlures d'estomac (dyspepsie)
perte de l'appétit
maux de tête
changements du goût des aliments (dysgueusie)
étourdissements
toux
essoufflement
diarrhée - si elle s'aggrave, informez-en immédiatement votre médecin.
Effets indésirables
très fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie) vous pourriez remarquer
les symptômes suivants :
o ecchymoses ou saignements pendant une durée plus longue que d'habitude lorsque
vous vous blessez
faible nombre de globules blancs (leucopénie et neutropénie) pouvant diminuer votre capacité à
combattre les infections et pouvant être associé à une fièvre.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
éruption cutanée, éruption cutanée avec démangeaisons sur peau gonflée et rouge (dermatite)
douleur dans la bouche (stomatite)
douleur dans la région de l'estomac sous les côtes (douleur abdominale haute).
Effets indésirables
fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
faible nombre de globules blancs (lymphopénie) pouvant diminuer votre capacité à combattre
les infections et pouvant être associé à une fièvre
augmentation de la créatininémie ce test est utilisé pour vérifier le fonctionnement de vos
reins.
Effets indésirables
peu fréquents pouvant se manifester dans les analyses de sang
augmentation de la taille des globules rouges (asymptomatique).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
Inflammation douloureuse du tissu adipeux sous la peau (érythème noueux).
Votre médecin analysera votre sang tous les mois pendant la première année de traitement et à
intervalles réguliers par la suite. Votre médecin vous dira s'il y a des modifications dans votre sang
susceptibles de devoir être traitées.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez contacter
immédiatement votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Lynparza
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler. Jeter toutes les gélules de Lynparza qui ont été congelées.
Si vous préférez, vous pouvez garder Lynparza gélules en dehors du réfrigérateur (à une température
ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3 mois. Après cette période, jetez toutes les gélules qui n'ont pas été
utilisées. Il est recommandé que vous notiez la date à laquelle les gélules ont été retirées du
réfrigérateur et la date après laquelle elles devraient être jetées.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Lynparza
La substance active est l'olaparib. Chaque gélule contient 50 mg d'olaparib.
Les autres composants (excipients) sont
Contenu de la gélule : macrogol-32-glycérides lauriques.
Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171), gomme gellane (E418),
acétate de potassium.
Encre d'impression : laque, oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Lynparza et contenu de l'emballage extérieur
Lynparza est une gélule blanche, opaque, portant la mention « OLAPARIB 50 mg » et le logo
AstraZeneca imprimé à l'encre noire.
Lynparza se présente en flacons en plastique PEHD contenant 112 gélules. Une boîte contient
448 gélules (4 flacons de 112 gélules).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Royaume-Uni
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 2 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 41 03 7080
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS