Lorviqua 100 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lorlatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 1,58 mg de lactose monohydraté.
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lorlatinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 4,20 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose clair, rond (8 mm), à libération immédiate, comportant les inscriptions
gravées « Pfizer » sur une face et « 25 » et « LLN » sur l'autre face.
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose foncé, ovale (8,5 × 17 mm), à libération immédiate, comportant les
inscriptions gravées « Pfizer » sur une face et « LLN 100 » sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Lorviqua en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du
poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé non
préalablement traité par un inhibiteur de l'ALK.
Lorviqua en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC
ALK-positif avancé dont la maladie a progressé après :
ALK ; ou
crizotinib et au moins un autre ITK ALK.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par lorlatinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation
des traitements anticancéreux.
La détection d'un CPNPC ALK-positif est nécessaire pour la sélection des patients à traiter par
lorlatinib car ce sont les seuls patients pour lesquels un bénéfice a été démontré. L'évaluation du
CPNPC ALK-positif doit être effectuée par des laboratoires ayant démontré leur compétence dans la
technologie spécifique utilisée. Une mauvaise exécution du test peut engendrer des résultats peu
fiables.
Posologie
La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement par lorlatinib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une
toxicité inacceptable.
Retard de prise ou oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose de Lorviqua, le patient doit prendre la dose oubliée dès qu'il s'en aperçoit,
sauf s'il reste moins de 4 heures avant la prise de la dose suivante ; dans ce cas, le patient ne doit pas
prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une
dose oubliée.
Adaptations posologiques
Une interruption des administrations ou une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire en
fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les niveaux de réduction posologique de
lorlatinib sont résumés ci-dessous :
Première réduction posologique : 75 mg à prendre par voie orale, une fois par jour
Deuxième réduction posologique : 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour
Le traitement par lorlatinib devra être interrompu définitivement si le patient est incapable de tolérer la
dose de 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour.
Les recommandations d'adaptation posologique en cas de toxicités et pour les patients développant un
bloc auriculo-ventriculaire (AV) sont indiquées dans le tableau 1.
Tableau 1.
Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Dosage de lorlatinib
Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie légère
(cholestérol entre la LSN et 300 mg/dl ou
entre la LSN et 7,75 mmol/l)
OU
Instaurer ou modifier un traitement hypolipémiantb en
fonction des informations de prescription respectives ;
Hypercholestérolémie modérée
poursuivre le traitement par lorlatinib à la même dose.
(cholestérol entre 301 et 400 mg/dl ou
entre 7,76 et 10,34 mmol/l)
OU
Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Dosage de lorlatinib
Hypertriglycéridémie légère
(triglycérides entre 150 et 300 mg/dl ou
1,71 et 3,42 mmol/l)
OU
Hypertriglycéridémie modérée
(triglycérides entre 301 et 500 mg/dl ou
3,43 et 5,7 mmol/l)
Hypercholestérolémie sévère
(cholestérol entre 401 et 500 mg/dl ou
Instaurer un traitement hypolipémiantb ; si un
entre 10,35 et 12,92 mmol/l)
traitement hypolipémiant est déjà instauré, augmenter
la dose administréeb en fonction des informations de
OU
prescription respectives ou instaurer un autre
traitement hypolipémiant. Poursuivre le traitement par
Hypertriglycéridémie sévère
lorlatinibb à la même dose et sans interruption.
(triglycérides entre 501 et 1 000 mg/dl ou
5,71 et 11,4 mmol/l)
Instaurer un traitement hypolipémiantb ou augmenter
la dose administréeb en fonction des informations de
prescription respectives, ou instaurer un autre
traitement hypolipémiant. Suspendre le traitement par
Hypercholestérolémie engageant le pronostic lorlatinibb jusqu'à ce qu'un grade de sévérité modéré
vital
ou léger de l'hypercholestérolémie et/ou de
(cholestérol au-dessus de 500 mg/dl ou au-
l'hypertriglycéridémie soit de nouveau atteint.
dessus de 12,92 mmol/l)
Reprendre la même dose de lorlatinib tout en
OU
augmentant le traitement hypolipémiantb jusqu'à la
dose maximale en fonction des informations de
Hypertriglycéridémie engageant le pronostic prescription respectives.
vital
(triglycérides au-dessus de 1 000 mg/dl ou
En cas de réapparition d'une hypercholestérolémie
au-dessus de 11,4 mmol/l)
et/ou une hypertriglycéridémie sévère malgré le
traitement hypolipémiantb à la dose maximale en
fonction des informations de prescription respectives,
réduire la posologie du lorlatinib au palier de dose
inférieur.
Effets sur le système nerveux central (SNC) (comprend les effets psychotiques et les
changements au niveau de la cognition, de l'humeur, de l'état mental ou de l'élocution)
Grade 2 : modéré
Suspendre le traitement jusqu'à résolution de la
OU
toxicité à un grade 1. Reprendre ensuite le lorlatinib
au palier de dose inférieur.
Grade 3 : sévère
Grade 4 : Pronostic vital engagé/Intervention Interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.
urgente indiquée
Augmentation de la lipase/l'amylase
Grade 3 : sévère
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à un retour
OU
des taux de lipase ou d'amylase aux valeurs initiales.
Reprendre ensuite le lorlatinib au palier dose inférieur.
Grade 4 : pronostic vital engagé/intervention
urgente indiquée
Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Dosage de lorlatinib
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que
les symptômes soient revenus à leurs valeurs initiales
et envisager d'instaurer un traitement par corticoïdes.
Grade 1 : léger
Reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose
inférieur.
OU
Interrompre définitivement l'administration de
Grade 2 : modéré
lorlatinib en cas de récidive de la PID/pneumopathie
inflammatoire ou échec d'un traitement par lorlatinib
et stéroïdes reçu pendant 6 semaines.
Grade 3 : sévère
OU
Interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.
Grade 4 : pronostic vital engagé/intervention
urgente indiquée
Allongement de l'intervalle PR/Bloc auriculo-ventriculaire (AV)
Poursuivre le traitement par lorlatinib à la même dose
et sans interruption.
Prendre en compte les effets des médicaments
Bloc AV du 1er degré :
concomitants.
asymptomatique
Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique
susceptible d'allonger l'intervalle PR.
Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes
susceptibles d'être liés au bloc AV.
Suspendre le traitement par lorlatinib.
Prendre en compte les effets des médicaments
concomitants.
Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique
Bloc AV du 1er degré :
susceptible d'allonger l'intervalle PR.
symptomatique
Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes
susceptibles d'être liés au bloc AV. En cas de
disparition des symptômes, reprendre le traitement par
lorlatinib au palier de dose inférieur.
Suspendre le traitement par lorlatinib.
Prendre en compte les effets des médicaments
concomitants.
Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique
Bloc AV du 2e degré :
susceptible d'allonger l'intervalle PR. ·Surveiller
asymptomatique
étroitement l'ECG/les symptômes susceptibles d'être
liés au bloc AV. Si l'ECG suivant n'indique pas un
bloc AV du 2e degré, reprendre le traitement par
lorlatinib au palier de dose inférieur.
Suspendre le traitement par lorlatinib.
Prendre en compte les effets des médicaments
concomitants
Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique
susceptible d'allonger l'intervalle PR.
Bloc AV du 2e degré :
Se référer à l'observation et à la surveillance
symptomatique
cardiaque :
Envisager la pose d'un pacemaker si le bloc AV
symptomatique persiste.
Si amélioration clinique et disparition des signes de
bloc AV du 2e degré ou apparition d'un bloc AV du 1er
Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Dosage de lorlatinib
degré asymptomatique, reprendre le traitement par
lorlatinib au palier de dose inférieur.
Suspendre le traitement par lorlatinib.
Prendre en compte les effets des médicaments
concomitants.
Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique
susceptible d'allonger l'intervalle PR.
Se référer à l'observation et à la surveillance
cardiaque. La pose d'un pacemaker peut être
préconisée en cas de symptômes sévères associés à un
Bloc AV complet
bloc AV. Si le bloc AV ne disparaît pas, la pose d'un
pacemaker permanent peut être envisagée.
Reprise du traitement par lorlatinib :
- à la dose maximale chez les patients contrôlés par
un pacemaker.
- au palier de dose inférieur chez les patients non
appareillés, asymptomatiques et pour lesquels
l'intervalle PR est inférieur à 200 msec.
Hypertension
Grade 3 (PAS supérieure ou égale à
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que
160 mmHg ou PAD supérieure ou égale à
l'hypertension revienne à un grade 1 (PAS inférieure
100 mmHg ; intervention médicale
à 140 mmHg et PAD inférieure à 90 mmHg), puis
indiquée ; plus d'un médicament
reprendre le traitement par lorlatinib à la même dose.
antihypertenseur, ou renforcement du
traitement antihypertenseur antérieur)
Si une hypertension de grade 3 réapparaît, suspendre
le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que
l'hypertension revienne à un grade 1, puis reprendre
le traitement à une dose réduite.
Si un contrôle adéquat de l'hypertension ne peut être
obtenu avec une prise en charge médicale optimale,
interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.
Grade 4 (conséquences pouvant engager le
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que
pronostic vital, intervention urgente
l'hypertension revienne à un grade 1, puis reprendre
indiquée)
le traitement à une dose réduite ou interrompre
définitivement le traitement par lorlatinib.
Si une hypertension de grade 4 réapparaît, interrompre
définitivement le traitement par lorlatinib.
Hyperglycémie
Grade 3
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que
l'hyperglycémie soit correctement contrôlée, puis
OU
reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose
inférieure.
Grade 4 (hyperglycémie persistante
supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement
Si un contrôle adéquat de l'hyperglycémie ne peut être
anti-hyperglycémique optimal)
obtenu avec une prise en charge médicale optimale,
interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.
Autres effets indésirables
Grade 1 : léger
Envisager de ne pas modifier la dose ou réduire au
OU
palier de dose inférieur, selon les indications cliniques.
Grade 2 : modéré
Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables
Effet indésirablea
Dosage de lorlatinib
Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à
résolution des symptômes à un grade 2 ou retour aux
Supérieur ou égal au grade 3 : sévère
valeurs initiales.
Reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose
inférieur.
Abréviations : SNC = système nerveux central ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; PAD = pression artérielle diastolique ;
ECG = électrocardiogramme ; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A ; NCI = National Cancer
Institute (Institut national du cancer, INCa) ; PAS = pression artérielle systolique ; LSN = limite supérieure de la
normale.
a Les catégories de grades sont basées sur la classification CTCAE du NCI.
b Le traitement hypolipémiant peut inclure : inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase, acide nicotinique, dérivés de
l'acide fibrique ou ester éthylique des acides gras oméga 3.
Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A4/5
L'utilisation concomitante de lorlatinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du
CYP3A4/5 et des produits à base de jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations
plasmatiques de lorlatinib. La prise d'un autre médicament concomitant moins susceptible d'inhiber le
CYP3A4/5 doit être envisagée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-
administré, la dose initiale de lorlatinib, de 100 mg une fois par jour, doit être réduite à 75 mg une fois
par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2). Si l'utilisation concomitante de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5
est interrompue, le traitement par lorlatinib doit être repris à la dose utilisée avant le début de la prise
de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une période de sevrage de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur
puissant du CYP3A4/5.
Populations particulières
Personnes âgées ( 65 ans)
Les données disponibles relatives à cette population étant limitées, aucune recommandation
posologique ne peut être formulée pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une fonction rénale
normale et une insuffisance rénale légère ou modérée [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
absolu : 30 ml/min]. Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale sévère
(DFGe absolu < 30 ml/min) de prendre une dose réduite de lorlatinib, par exemple une dose initiale de
75 mg à prendre quotidiennement par voie orale (voir rubrique 5.2). Aucune information n'est
disponible chez les patients sous dialyse rénale.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance
hépatique légère. Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du lorlatinib chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. En conséquence, il est déconseillé aux
patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère de prendre du lorlatinib (voir
rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas
été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Lorviqua doit être administré par voie orale.
Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose de lorlatinib environ à la même heure chaque
jour, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés en entier
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au lorlatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hyperlipidémie
L'utilisation de lorlatinib a été associée à une élévation de la cholestérolémie et de la triglycéridémie
(voir rubrique 4.8). Le délai médian de survenue d'une hypercholestérolémie sévère et d'une
hypertriglycéridémie sévère est de 104 jours (intervalle : 29 à 518 jours) et de 120 jours (intervalle : 15
à 780 jours), respectivement. La cholestérolémie et la triglycéridémie doivent faire l'objet d'une
surveillance avant le début du traitement par lorlatinib, 2, 4 et 8 semaines après l'instauration du
traitement ; puis à intervalles réguliers. L'instauration d'un traitement hypolipémiant ou la majoration
d'un traitement hypolipémiant peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Effets sur le système nerveux central
Des effets sur le système nerveux central (SNC) ont été observés chez les patients recevant le
lorlatinib, notamment des effets psychotiques et des changements des fonctions cognitives, de
l'humeur, de l'état mental ou de l'élocution (voir rubrique 4.8). Il peut être nécessaire de modifier la
dose ou d'interrompre le traitement chez les patients présentant des effets sur le SNC (voir
rubrique 4.2).
Bloc auriculo-ventriculaire
Le lorlatinib a été étudié chez une population excluant les patients présentant un bloc AV du 2e ou du
3e degré (sauf pour les patients appareillés) ou tout bloc AV avec un intervalle PR > 220 msec. Un
allongement de l'intervalle PR et un bloc AV ont été observés chez des patients recevant le lorlatinib
(voir rubrique 5.2). Il est nécessaire de surveiller l'électrocardiogramme (ECG) avant l'instauration du
traitement par lorlatinib puis tous les mois, en particulier chez les patients prédisposés à développer
des troubles cardiaques cliniquement significatifs. Une adaptation posologique peut être nécessaire
chez les patients développant un bloc AV (voir rubrique 4.2).
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée chez des patients
traités par lorlatinib ayant fait l'objet d'une évaluation de la FEVG à l'inclusion et au cours d'au moins
une visite de suivi. D'après les données issues des études cliniques disponibles, il est impossible de
déterminer une relation de causalité entre le lorlatinib et les modifications de la contractilité cardiaque.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque cardiaque et ceux qui souffrent de pathologies
pouvant affecter la FEVG, il est recommandé une surveillance cardiaque, notamment une évaluation
de la FEVG avant et pendant le traitement. Chez les patients qui développent des signes/symptômes
cardiaques significatifs en cours de traitement, une surveillance cardiaque, notamment une évaluation
de la FEVG est recommandée.
Augmentation de la lipase et de l'amylase
Une augmentation de la lipase et/ou de l'amylase a été observée chez des patients traités par lorlatinib
(voir rubrique 4.8). Le délai médian d'apparition d'une augmentation de la lipasémie et de
l'amylasémie est de 141 jours (intervalle : 1 à 1 091 jours) et de 138 jours (intervalle : 1 à 1 112 jours),
respectivement. Le risque de pancréatite doit être considéré chez les patients recevant du lorlatinib en
Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie inflammatoire
Des effets indésirables pulmonaires sévères ou engageant le pronostic vital, évocateurs d'une
PID/pneumopathie inflammatoire, ont été observés avec le lorlatinib (voir rubrique 4.8). Tout patient
présentant une aggravation de symptômes respiratoires évocateurs d'une PID/pneumopathie
inflammatoire (par ex., dyspnée, toux et fièvre) doit être rapidement examiné afin de pouvoir
diagnostiquer une éventuelle PID/pneumopathie inflammatoire. Le traitement par lorlatinib devra être
interrompu temporairement et/ou définitivement en fonction de la sévérité de cet effet (voir
rubrique 4.2).
Hypertension
Une hypertension a été rapportée chez des patients recevant du lorlatinib (voir rubrique 4.8). La
pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par lorlatinib. La pression
artérielle doit être surveillée après 2 semaines et au moins une fois par mois par la suite pendant le
traitement par lorlatinib. Le traitement par lorlatinib doit être suspendu et repris à une dose réduite ou
définitivement interrompu en fonction de la sévérité (voir rubrique 4.2).
Hyperglycémie
Une hyperglycémie est survenue chez des patients recevant du lorlatinib (voir rubrique 4.8). La
glycémie à jeun doit être évaluée avant l'instauration du traitement par lorlatinib et surveillée
régulièrement par la suite conformément aux recommandations nationales. Le traitement par lorlatinib
doit être suspendu et repris à une dose réduite ou définitivement interrompu en fonction de la sévérité
(voir rubrique 4.2).
Interactions médicamenteuses
Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et
de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, a été associée à des élévations de l'alanine
aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sans augmentation de la
bilirubine totale et de la phosphatase alcaline (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante d'un
inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Aucun changement
cliniquement significatif des tests de la fonction hépatique n'a été observé chez des sujets sains après
administration de l'association du lorlatinib avec le modafinil, un inducteur modéré du CYP3A4/5
(voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5, présentant un indice
thérapeutique étroit, notamment l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le
fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus doit être
évitée car le lorlatinib réduit la concentration de ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Fertilité et grossesse
Durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après la prise de la dernière dose,
les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace, y compris des préservatifs ; les patients de sexe masculin dont la partenaire est
enceinte doivent utiliser des préservatifs (voir rubrique 4.6). La fertilité masculine peut être perturbée
durant le traitement par lorlatinib (voir rubrique 5.3). Avant de débuter le traitement, les hommes
doivent se renseigner sur la préservation efficace de la fertilité. Il doit être conseillé aux femmes en
âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Les patientes
doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace tout au long du
Intolérance au lactose
Ce médicament contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1mmol de sodium (23 mg) par comprimé de 25 mg ou de 100 mg.
Les patients aux régimes pauvres en sodium doivent être informés que ce médicament est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4 et par
l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT)1A4, avec des contributions mineures du
CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3.
Effet des médicaments sur le lorlatinib
Inducteurs du CYP3A4/5
La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administrée par voie orale à la dose de 600 mg
une fois par jour pendant 12 jours, a réduit l'aire sous courbe (AUCinf) moyenne de lorlatinib de 85 %
et sa Cmax de 76 % par voie orale à la dose unique de 100 mg de lorlatinib chez des volontaires sains ;
des augmentations de l'ASAT et de l'ALAT ont également été observées. L'administration
concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par ex., rifampicine,
carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) peut diminuer les concentrations
plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 avec le lorlatinib est
contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Aucun changement cliniquement significatif des résultats
des tests de la fonction hépatique n'a été observé après administration de l'association d'une dose
orale unique de 100 mg de lorlatinib avec l'inducteur modéré du CYP3A4/5, le modafinil (400 mg une
fois par jour pendant 19 jours), chez des volontaires sains. L'utilisation concomitante du modafinil n'a
eu aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du lorlatinib.
Inhibiteurs du CYP3A4/5
L'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré par voie orale à la dose de 200 mg une
fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'AUCinf de lorlatinib moyenne de 42 % et la Cmax de 24 %
par voie orale à la dose unique de 100 mg de lorlatinib chez des volontaires sains. L'administration
concomitante de lorlatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (par ex., le bocéprévir, le
cobicistat, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, la troléandomycine, le voriconazole, le
ritonavir, le paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et le
ritonavir en association avec de l'elvitégravir, de l'indinavir, du lopinavir ou du tipranavir) peut
augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. Pouvant également augmenter les
concentrations plasmatiques de lorlatinib, les produits à base de pamplemousse doivent être évités. Il
est recommandé d'utiliser d'autre médicament ayant un faible potentiel d'inhibition du CYP3A4/5.
Une diminution de la dose de lorlatinib est recommandée en cas d'administration concomitante d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.2).
Substrats du CYP3A4/5
Les études in vitro ont montré que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un
inducteur du CYP3A4/5. Le lorlatinib 150 mg, par voie orale, une fois par jour pendant 15 jours, a
diminué l'AUCinf et la Cmax du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) à raison d'une dose unique
de 2 mg par voie orale de 61 % et de 50 %, respectivement ; le lorlatinib est donc un inducteur modéré
du CYP3A. Ainsi, l'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5,
présentant un indice thérapeutique étroit, notamment l'alfentanil, la ciclosporine, la
dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine,
le sirolimus et le tacrolimus, doit être évitée car le lorlatinib peut diminuer la concentration de ces
médicaments (voir rubrique 4.4).
Substrats du CYP2B6
Le lorlatinib 100 mg une fois par jour pendant 15 jours a diminué l'AUCinf et la Cmax du bupropion (un
substrat combiné du CYP2B6 et du CYP3A4) à raison d'une dose orale unique de 100 mg de 49,5 %
et 53 %, respectivement. Le lorlatinib est donc un faible inducteur du CYP2B6, et aucun ajustement
posologique n'est nécessaire lorsque le lorlatinib est utilisé en association avec des médicaments qui
sont principalement métabolisés par le CYP2B6.
Substrats du CYP2C9
Le lorlatinib 100 mg une fois par jour pendant 15 jours a diminué l'AUCinf et la Cmax du tolbutamide
(un substrat sensible du CYP2C9) à raison d'une dose orale unique de 500 mg de 43 % et 15 %,
respectivement. Ainsi, le lorlatinib est un faible inducteur du CYP2C9, et aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour les médicaments qui sont principalement métabolisés par le
CYP2C9. Cependant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en cas de traitement
concomitant avec des médicaments à index thérapeutique étroit métabolisés par le CYP2C9 (par
exemple, anticoagulants coumariniques).
Substrats de l'UGT
Le lorlatinib 100 mg une fois par jour pendant 15 jours a diminué l'AUCinf et la Cmax du paracétamol
(un substrat de l'UGT, de la SULT et du CYP1A2, 2A6, 2D6 et 3A4) à raison d'une dose orale unique
de 500 mg de 45 % et 28 %, respectivement. Ainsi, le lorlatinib est un faible inducteur de l'UGT, et
aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les médicaments qui sont principalement
métabolisés par l'UGT. Cependant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en cas de
traitement concomitant avec des médicaments à index thérapeutique étroit métabolisés par l'UGT.
Substrats de la glycoprotéine-P
Le lorlatinib 100 mg une fois par jour pendant 15 jours a diminué l'AUCinf et la Cmax du fexofénadine
[un substrat sensible de la glycoprotéine-P (P-gp)] à raison d'une dose orale unique de 60 mg de 67 %
et 63 %, respectivement. Ainsi, le lorlatinib est un inducteur modéré de la P-gp. Les médicaments qui
sont des substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit (par exemple, digoxine, dabigatran étexilate)
doivent être utilisés avec prudence en association avec le lorlatinib en raison de la probabilité d'une
réduction des concentrations plasmatiques de ces substrats.
Études d'inhibition et d'induction in vitro d'autres enzymes CYP
In vitro, le lorlatinib est peu susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses par induction du
CYP1A2.
Les études in vitro ont montré que le lorlatinib était susceptible d'inhiber BCRP (tractus gastro-
intestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 et OAT3 à des concentrations cliniquement
significatives. Le lorlatinib doit être utilisé avec prudence en association avec des substrats de BCRP,
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 et OAT3, car des changements cliniquement pertinents dans
l'exposition plasmatique de ces substrats ne peuvent être exclus.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le
traitement par lorlatinib. Les patientes doivent utiliser une méthode hautement efficace de
contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut
rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si le recours à une méthode
de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la
méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après
l'arrêt du traitement.
Durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après l'administration de la
dernière dose, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser
une méthode efficace de contraception, y compris des préservatifs. Les patients de sexe masculin dont
la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs.
Grossesse
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofoetale (voir rubrique 5.3). Il
n'existe pas de données sur l'utilisation du lorlatinib chez la femme enceinte. Le lorlatinib est
susceptible d'avoir des effets délétères pour le foetus, en cas d'utilisation chez la femme enceinte.
Le lorlatinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le lorlatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Le lorlatinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il convient d'arrêter l'allaitement pendant le
traitement par lorlatinib et au cours des 7 jours suivant l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Les résultats non cliniques relatifs à la sécurité indiquent que le traitement par lorlatinib peut entraîner
une altération de la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). On ignore si le lorlatinib affecte la fertilité
féminine. Avant d'initier le traitement, les hommes doivent se renseigner sur la préservation efficace
de la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lorlatinib a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines car les
patients peuvent développer des effets indésirables sur le SNC (voir rubrique 4.8).
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : hypercholestérolémie (81,1 %),
hypertriglycéridémie (67,2 %), oedème (55,7 %), neuropathie périphérique (43,7 %), prise de poids
(30,9 %), effets cognitifs (27,7 %), fatigue (27,3 %), arthralgie (23,5 %), diarrhée (22,9 %) et troubles
de l'humeur (21,0 %).
Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7,4 % des patients recevant du lorlatinib. Les
effets indésirables graves les plus fréquents étaient les effets cognitifs et la pneumopathie.
Des diminutions de la posologie du fait d'effets indésirables ont été nécessaires chez 20,0 % des
patients traités par lorlatinib. Les oedèmes et la neuropathie périphérique ont été les effets indésirables
qui ont le plus fréquemment nécessité une diminution de la posologie. En raison des effets
indésirables, le traitement a dû être interrompu définitivement chez 3,2 % des patients traités par
lorlatinib. Les effets indésirables cognitifs, la neuropathie périphérique, la pneumopathie et les effets
psychotiques sont ceux qui ont le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le tableau 2 présente les effets indésirables apparus chez 476 patients adultes traités par lorlatinib
100 mg une fois par jour, atteints d'un cancer CPNPC au cours de l'étude A (N = 327) et de l'étude
CROWN (N = 149).
Les effets indésirables répertoriés dans le tableau 2 sont présentés par classe de systèmes d'organes et
catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 2.
Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes et effet
Catégorie de fréquence
Tous
Grades 3-4
indésirable
grades
%
%
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Très fréquent
18,5
4,2
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Hypercholestérolémiea
Très fréquent
81,1
18,3
Hypertriglycéridémieb
Très fréquent
67,2
19,3
Hyperglycémie
Fréquent
9,2
3,2
Affections psychiatriques
Effets sur l'humeurc
Très fréquent
21,0
1,5
Effets psychotiquesd
Fréquent
6,5
0,4
Changements de l'état mental
Fréquent
2,0
1,7
Affections du système nerveux
Effets cognitifse
Très fréquent
27,7
2,9
Neuropathie périphériquef
Très fréquent
43,7
2,7
Céphalées
Très fréquent
17,9
0,6
Troubles de la paroleg
Fréquent
8,2
0,6
Affections oculaires
Troubles visuels h
Très fréquent
17,2
0,2
Affections vasculaires
Hypertension
Très fréquent
13,0
6,1
Catégorie de fréquence
Tous
Grades 3-4
indésirable
grades
%
%
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Pneumopathie inflammatoirei
Fréquent
1,9
0,6
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
22,9
1,5
Nausées
Très fréquent
17,6
0,6
Constipation
Très fréquent
17,4
0,2
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Eruption cutanéej
Très fréquent
13,7
0,2
Affections musculo-squelettiques et
systémiques
Arthralgie
Très fréquent
23,5
0,8
Myalgiek
Très fréquent
19,3
0,2
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
OEdèmel
Très fréquent
55,7
2,7
Fatiguem
Très fréquent
27,3
1,3
Investigations
Prise de poids
Très fréquent
30,9
10,1
Lipase augmentée
Très fréquent
12,4
6,9
Amylase augmentée
Très fréquent
11,3
2,7
Allongement de l'intervalle PR sur
l'électrocardiogramme
Peu fréquent
0,8
0
Les effets indésirables représentant le même concept médical ou la même maladie ont été regroupés et
rapportés comme un seul effet indésirable dans le tableau ci-dessus. Les termes véritablement rapportés dans
les études et contribuant à l'effet indésirable pertinent sont indiqués entre parenthèses, comme indiqué ci-
dessous.
a Hypercholestérolémie (y compris augmentation du cholestérol sanguin, hypercholestérolémie).
b Hypertriglycéridémie (y compris augmentation des triglycérides sanguins, hypertriglycéridémie).
c Trouble de l'humeur (y compris trouble affectif, labilité affective, agressivité, agitation, colère, anxiété,
trouble bipolaire I, état dépressif, dépression, symptôme dépressif, humeur euphorique, irritabilité, manie,
humeur modifiée, sautes d'humeur, attaque de panique, changement de personnalité, stress).
d Effets psychotiques (y compris hallucination auditive, hallucination, hallucination visuelle).
e Effets cognitifs (comprenant à la fois des événements répertoriés dans la classe de systèmes d'organes
« Affections du système nerveux » : amnésie, dysfonctionnement cognitif, démence, troubles de l'attention,
atteinte de la mémoire, détérioration mentale et des événements répertoriés dans la classe de systèmes
d'organes « Affections psychiatriques » : déficit de l'attention/trouble d'hyperactivité, état confusionnel,
délire, désorientation, trouble de la lecture). Parmi ces effets, les termes de la classe de systèmes d'organes
« Affections du système » nerveux ont été rapportés plus fréquemment que les termes de la classe de
systèmes d'organes « Affections psychiatriques ».
f Neuropathie périphérique (y compris : sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la
marche, hypoesthésie, dysfonction motrice, faiblesse musculaire, névralgie, neuropathie périphérique,
neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie
du nerf sciatique poplité externe, trouble sensoriel).
g Troubles de la parole (dysarthrie, élocution lente, trouble de l'élocution).
h Troubles visuels (y compris diplopie, photophobie, photopsie, vision floue, baisse de l'acuité visuelle,
défauts visuels, corps flottants du vitré).
i
Pneumopathie inflammatoire (y compris pneumopathie interstitielle diffuse, opacité pulmonaire,
pneumopathie inflammatoire).
j
Eruption cutanée (y compris dermatite acnéiforme, éruption maculopapulaire, éruption prurigineuse,
éruption cutanée).k
Myalgie (y compris douleur musculo-squelettique, myalgie).
l
OEdème (y compris oedème généralisé, oedème, oedème périphérique, gonflement périphérique, gonflement).
m Fatigue (y compris asthénie, fatigue).
Hypercholestérolémie/Hypertriglycéridémie
Une hypercholestérolémie ou une hypertriglycéridémie ont été rapportées chez respectivement 81,1 %
et 67,2 % des patients. Parmi ces patients, 62,8 % et 47,9 % ont manifesté une hypercholestérolémie
ou hypertriglycéridémie légère ou modérée, respectivement (voir rubrique 4.4). Le délai médian de
survenue de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie a été de 15 jours (intervalle pour
l'hypercholestérolémie : 1 à 784 jours ; intervalle pour l'hypertriglycéridémie : 1 à 796 jours). La
durée médiane de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie a été de 451 et 427 jours,
respectivement.
Effets sur le système nerveux central
Les principaux effets indésirables sur le SNC ont été les suivants : troubles cognitifs (27,7 %), troubles
de l'humeur (21,0 %), troubles de la parole (8,2 %) et effets psychotiques (6,5 %) ; ils ont été
généralement légers, transitoires et réversibles avec un espacement des doses et/ou la réduction de la
posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, a été
l'atteinte de la mémoire (11,3 %) ; les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents ont été
l'état confusionnel et le trouble cognitif (1,7 % et 0,8 %, respectivement). Le trouble de l'humeur le
plus fréquent, tous grades confondus, a été l'anxiété (6,5 %), et les effets de grade 3 ou 4 les plus
fréquents ont été l'irritabilité et la dépression (0,8 % et 0,4 %, respectivement). Le trouble de la parole
le plus fréquent, tous grades confondus, a été la dysarthrie (4,0 %) ; et les effets de grade 3 ou 4 ont été
la dysarthrie, l'élocution lente et le trouble de l'élocution (0,2 % chacun). L'effet psychotique le plus
fréquent, tous grades confondus, a été l'hallucination (3,7 %) et les effets de grade 3 ou 4 les plus
fréquents ont été l'hallucination, l'hallucination auditive et l'hallucination visuelle (0,3 % chacune).
Le délai médian de survenue des troubles cognitifs, des troubles de l'humeur, des troubles de la parole
et des effets psychotiques a été respectivement de 109, 43, 49 et 23 jours. La durée médiane des
troubles cognitifs, des troubles de l'humeur, des troubles de la parole et des effets psychotiques a été
respectivement de 223, 143, 147 et 74 jours.
Hypertension
Des effets indésirables à type d'hypertension ont été rapportés chez 13 % des patients de l'étude A et
CROWN (B7461006). Parmi ceux-ci, des effets indésirables à type d'hypertension légers ou modérés
sont survenus chez 6,9 % des patients (voir rubrique 4.4). Le délai médian de survenue de
l'hypertension a été de 208 jours (intervalle : 1 à 1 028 jours). La durée médiane de l'hypertension a
été de 219 jours.
Hyperglycémie
Des effets indésirables à type d'hyperglycémie ont été rapportés chez 9,2 % des patients de l'étude A
et CROWN (B7461006). Parmi ceux-ci, des effets indésirables à type d'hyperglycémie légers ou
modérés sont survenus chez 6,1 % des patients (voir rubrique 4.4). Le délai médian de survenue de
l'hyperglycémie a été de 145 jours (intervalle : 1 à 1 058 jours). La durée médiane de l'hyperglycémie
a été de 113 jours.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La prise en charge d'un surdosage médicamenteux doit comprendre des soins de support. En fonction
de l'effet dose-dépendant sur l'intervalle PR, une surveillance de l'ECG est recommandée. Il n'existe
aucun antidote au lorlatinib.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC :
L01ED05
Mécanisme d'action
Le lorlatinib est un inhibiteur sélectif, compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP) des tyrosines
kinases de l'ALK et de c-ros oncogène 1 (ROS1).
Dans le cadre d'études non cliniques, le lorlatinib a inhibé les activités catalytiques de l'ALK non-muté
et des kinases ALK mutantes cliniquement significatives dans des essais sur les enzymes
recombinantes et cellulaires. Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée chez les souris
portant des xénogreffes de tumeurs exprimant des fusions de l'EML4 (echinoderm
microtubule-associated protein-like 4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations ALK
L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutants ALK, G1202R et I1171T, sont connus
pour conférer une résistance à l'alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib. Le lorlatinib a
également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique. L'activité du lorlatinib a été
démontrée chez la souris portant des implants de tumeur cervicale EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M
orthotopiques.
Efficacité clinique
CPNPC ALK-positif avancé non précédemment traité (étude CROWN)
L'efficacité du lorlatinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif qui
n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour une maladie métastatique a été établie au
cours d'une étude B7461006 multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur
actif (étude CROWN). Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et un CPNPC ALK-positif identifié par le test VENTANA
ALK (D5F3) CDx. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases cérébrales
asymptomatiques, traitées ou non, notamment des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les
patients devaient avoir terminé leur radiothérapie, notamment l'irradiation stéréotaxique ou partielle
du cerveau dans les 2 semaines précédant la randomisation ; l'irradiation du cerveau entier dans les
4 semaines précédant la randomisation.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 100 mg de lorlatinib par voie orale
une fois par jour ou 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour. La randomisation a été
stratifiée en fonction de l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et de la présence ou de
l'absence de métastases cérébrales à l'inclusion. Le traitement dans les deux bras a été poursuivi
jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère de jugement
principal était la survie sans progression (SSP) à partir de l'analyse centralisée en aveugle du Comité
de Revue Indépendant (CRI) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) version 1.1 (v1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie
globale (SG), la SSP selon l'évaluation de l'investigateur, la SSP2 et l'évaluation tumorale selon
l'analyse centralisée en aveugle du CRI, notamment le taux de réponse objective (TRO), la durée de la
réponse (DDR) et le temps jusqu'à progression intracrânienne. Chez les patients présentant des
métastases cérébrales à l'inclusion, les critères d'évaluation supplémentaires étaient le taux de réponse
objective intracrânienne (TRO IC) et la durée de la réponse intracrânienne (DDR IC), le tout
déterminé par l'analyse centralisée en aveugle du CRI.
Au total, 296 patients ont été randomisés pour recevoir le lorlatinib (n = 149) et le crizotinib (n = 147).
Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : âge
médian de 59 ans (intervalle : 26 à 90 ans), âge 65 ans (35 %), 59 % de femmes, 49 % de caucasiens,
Les résultats de l'étude CROWN sont résumés dans le tableau 3. Au moment du gel des données, les
données de SG et de SSP2 n'étaient pas matures.
Tableau 3.
Résultats de l'efficacité globale de l'étude CROWN
Lorlatinib
Crizotinib
Paramètre d'efficacité
N = 149
N = 147
Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95%)a
18
15
(16 ; 20)
(13 ; 18)
Survie sans progression selon le CRI
Nombre de patients avec événement, n (%)
41 (28 %)
86 (59 %)
Maladie évolutive, n (%)
32 (22 %)
82 (56 %)
Décès, n (%)
9 (6 %)
4 (3 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
9 (8 ; 11)
Rapport de risque (IC à 95 %)b
0,28 (0,19 ; 0,41)
Valeur p*
< 0,0001
Survie globale
Nombre de patients avec événement, n (%)
23 (15 %)
28 (19 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
NA (NA ; NA)
Rapport de risque (IC à 95 %)b
0,72 (0,41 ; 1,25)
Survie sans progression selon l'INV
Nombre de patients avec événement, n (%)
40 (27 %)
104 (71 %)
Maladie évolutive, n (%)
34 (23 %)
99 (67 %)
Décès, n (%)
6 (4 %)
5 (3 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
9 (7 ; 11)
Rapport de risque (IC à 95 %)b
0,21 (0,14 ; 0,31)
Valeur p*
< 0,0001
Réponse globale selon le CRI
Taux de réponse globale, n (%)
113 (76 %)
85 (58 %)
(IC à 95 %)c
(68 ; 83)
(49, 66)
Temps jusqu'à progression intracrânienne
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
16.6 (11 ; NA)
Rapport de risque (IC à 95 %)b
0,07 (0,03 ; 0,17)
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs
113
85
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
11 (9 ; 13)
Réponse globale intracrânienne chez les
patients présentant des lésions mesurables
du SNC à l'inclusion
N = 17
N = 13
Taux de réponse intracrânienne, n (%)
14 (82 %)
3 (23 %)
(IC à 95 %)c
(57 ; 96)
(5 ; 54)
Taux de réponse complète
71 %
8 %
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs
14
3
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
10 (9 ; 11)
Crizotinib
Paramètre d'efficacité
N = 149
N = 147
Réponse globale intracrânienne chez les
patients présentant des lésions mesurables
ou non mesurables du SNC à l'inclusion
N = 38
N = 40
Taux de réponse intracrânienne, n (%)
25 (66 %)
8 (20 %)
(IC à 95 %)c
(49 ; 80)
(9 ; 36)
Taux de réponse complète
61 %
15 %
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs
25
8
Médiane, en mois (IC à 95 %)a
NA (NA ; NA)
9 (6 ; 11)
Abréviations : CRI = comité de revue indépendant ; IC = intervalle de confiance ; SNC = système nerveux central ;
INV = évaluation de l'investigateur ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint.
* Valeur p basée sur un test du log-rank stratifié unilatéral.
a D'après la méthode de Brookmeyer et Crowley.
b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox ; selon les risques proportionnels, un
rapport de risque < 1 indique une réduction du taux de risque en faveur du lorlatinib.
c À l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par analyse centralisée en
aveugle du comité de revue indépendant dans l'étude CROWN
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients.
Le bénéfice du traitement par lorlatinib était comparable dans tous les sous-groupes de caractéristiques
initiales des patients et de la maladie, notamment les patients avec métastases cérébrales à l'inclusion
(n = 38, RR = 0,2, IC à 95 % : 0,10­0,43) et les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion
(n = 111, RR = 0,32, IC à 95 % : 0,20­0,49).
L'utilisation du lorlatinib dans le traitement du CPNPC ALK-positif avancé, après un traitement par au
moins un ITK-ALK de seconde génération, a été évaluée au cours de l'étude A, une étude de phase 1/2
multicentrique, à bras unique. Au total, 139 patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé,
prétraités par au moins un ITK-ALK de seconde génération, ont été inclus dans la phase 2 de l'étude.
Les patients ont reçu le lorlatinib par voie orale à la dose recommandée de 100 mg une fois par jour,
de façon continue.
Le critère principal d'efficacité dans la phase II de l'étude était le TRO, incluant le TRO intracrânien
(IC), conformément au comité de revue indépendant (CRI) en fonction du critère RECIST modifié
v 1.1. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la DDR, la DDR IC, le délai de réponse
tumorale (DRT) et la SSP.
Les caractéristiques démographiques des 139 patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé,
après un traitement par au moins un ITK-ALK de seconde génération, étaient : 56 % de femmes,
48 % de Caucasiens et 38 % d'Asiatiques ; l'âge médian était de 53 ans (intervalle : 29-83 ans) avec
16 % des patients 65 ans. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 96 % des
patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 67 % des patients. Sur
139 patients, 20 % ont précédemment reçu 1 ITK-ALK, à l'exception du crizotinib ; 47 % ont
précédemment reçu 2 ITK-ALK et 33 % ont précédemment reçu 3 ITK-ALK ou plus.
Les principaux résultats d'efficacité pour l'étude A sont inclus dans les tableaux 4 et 5.
Tableau 4.
Résultats d'efficacité globale provenant de l'étude A en fonction du traitement
antérieur
1 ITK-ALKa
2 ou plusieurs ITK-ALKa
avec ou sans chimiothérapie
avec ou sans chimiothérapie
Paramètre d'efficacité
antérieure
antérieure
(N = 28)
(N = 111)
Taux de réponse objectiveb
42,9 %
39,6 %
(IC à 95 %)
(24,5 ; 62,8)
(30,5 ; 49,4)
Réponse complète, n
1
2
Réponse partielle, n
11
42
Durée de la réponse
Médiane, mois
5,6
9,9
(IC à 95 %)
(4,2 ; NA)
(5,7 ; 24,4)
Survie sans progression
Médiane, mois
5,5
6,9
(IC à 95 %)
(2,9 ; 8,2)
(5,4 ; 9,5)
Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; CRI = Comité de
revue indépendant ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ;
ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.
a
Alectinib, brigatinib ou céritinib
b
Selon l'ICR.
Résultats d'efficacité intracrânienne* provenant de l'étude A en fonction du
traitement antérieur
1 ITK-ALKa
2 ou plusieurs ITK-ALK
avec ou sans chimiothérapie
avec ou sans chimiothérapie
Paramètre d'efficacité
antérieure
antérieure
(N = 9)
(N = 48)
Taux de réponse objectiveb
66,7 %
52,1 %
(IC à 95 %)
(29,9 ; 92,5)
(37,2 ; 66,7)
Réponse complète, n
2
10
Réponse partielle, n
4
15
Durée de la réponse
intracrânienne
Médiane, mois
NA
12,4
(IC à 95 %)
(4,1 ; NA)
(6,0 ; NA)
Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; CRI = Comité de
revue indépendant; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ; ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.
*
Chez les patients présentant au moins une métastase cervicale mesurable à l'inclusion
a
Alectinib, brigatinib ou céritinib.
b
Selon le CRI.
Concernant l'évaluation de l'efficacité chez les 139 patients, 56 ont présenté une réponse objective
confirmée par le CRI, avec un DRT médian de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,6 mois). Le TRO était de
49,1 % (IC à 95 % : 35,1 ; 63,2) chez les asiatiques et de 31,5 % (IC à 95 % : 21,1 ; 43,4) chez les non
asiatiques. Parmi les 31 patients ayant une réponse intracrânienne (IC) tumorale objective et au moins
une métastase cérébrale mesurable à l'inclusion confirmée par le CRI, le DRT IC médian était de
1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,2 mois). Le TRO IC était de 54,5 % (IC à 95 % : 32,2 ; 75,6) chez les
asiatiques et de 46,4 % chez les non asiatiques (IC à 95 % : 27,5 ; 66,1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le lorlatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du cancer des poumons (cancer du poumon non à petites cellules) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les concentrations maximales de lorlatinib dans le plasma sont rapidement atteintes avec le Tmax
médian de 1,2 heure après la prise d'une dose unique de 100 mg et de 2,0 heures après la prise de
plusieurs doses de 100 mg une fois par jour.
Suite à l'administration orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de
80,8 % (IC à 90 % : 75,7 ; 86,2) par rapport à l'administration par voie intraveineuse.
L'administration de lorlatinib au cours d'un repas riche en graisses et très calorique s'est traduite par
une exposition supérieure de 5 % par rapport aux conditions de jeûne. Le lorlatinib peut être
administré au cours ou en dehors des repas.
À 100 mg une fois par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne géométrique (coefficient
de variation [CV] en %) était de 577 (42) ng/ml et l'AUC24 était de 5 650 (39) ng h/ml chez les patients
Distribution
In vitro, la liaison du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66 % avec une liaison
modérée à l'albumine ou à la 1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
Chez l'être humain, le lorlatinib subit une oxydation et une glucuronidation comme principales voies
métaboliques. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par les
CYP3A4 et UGT1A4, avec une contribution mineure des CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 et UGT1A3.
Dans le plasma, un métabolite de l'acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage par oxydation des
liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été observé comme métabolite majeur, représentant
21 % de la radioactivité circulante. Le métabolite par clivage oxydatif est pharmacologiquement
inactif.
Élimination
La demi-vie plasmatique du lorlatinib après la prise d'une dose unique de 100 mg était de 23,6 heures.
La demi-vie plasmatique effective estimée du lorlatinib à l'état d'équilibre après achèvement de
l'auto-induction était de 14,83 heures. Suite à l'administration orale d'une dose radiomarquée de
100 mg de lorlatinib, 47,7 % de la radioactivité en moyenne ont été récupérés dans les urines tandis
que 40,9 % de la radioactivité ont été récupérés dans les selles, avec une récupération totale moyenne
de 88,6 %.
Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles humains, représentant 44 %
et 9,1 % de la radioactivité totale, respectivement. Moins de 1 % de lorlatinib inchangé a été détecté
dans les urines.
De plus, le lorlatinib est un inducteur via le récepteur du pregnane X (PXR) humain et le récepteur de
l'androstane constitutif humain (CAR).
Linéarité/non-linéarité
À une dose unique, l'exposition systémique du lorlatinib (AUCinf et Cmax) a augmenté d'une manière
dose-dépendante au-delà de l'intervalle de doses allant de 10 à 200 mg. Il existe peu de données
disponibles concernant l'intervalle de doses allant de 10 à 200 mg. Toutefois, aucune déviation par
rapport à la linéarité n'a été observée pour l'AUCinf et la Cmax après la prise d'une dose unique.
Après l'administration de plusieurs doses une fois par jour, la Cmax du lorlatinib a augmenté
proportionnellement à la dose et l'AUCtau a augmenté légèrement moins que proportionnellement sur
l'intervalle de doses allant de 10 à 200 mg une fois par jour.
Par ailleurs, les expositions plasmatiques de lorlatinib à l'état d'équilibre sont inférieures à celles
attendues de la pharmacocinétique d'une dose unique, ce qui évoque un effet net d'auto-induction
temps-dépendant.
Insuffisance hépatique
Le lorlatinib étant métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les
concentrations plasmatiques du lorlatinib. Les études cliniques menées ont exclu les patients
présentant un taux d'ASAT ou d'ALAT > 2,5 × LSN, ou en cas de tumeur maligne sous-jacente,
> 5,0 × LSN ou une bilirubine totale > 1,5 × LSN. Les analyses pharmacocinétiques de population ont
montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de manière cliniquement significative chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 50). Aucun ajustement posologique n'est
Insuffisance rénale
Moins de 1 % de la dose administrée a été détectée comme lorlatinib inchangé dans les urines. Les
analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition plasmatique à l'état
d'équilibre au lorlatinib et les valeurs de la Cmax augmentaient légèrement avec l'aggravation de
l'altération initiale de la fonction rénale. Selon une étude sur l'insuffisance rénale, aucun ajustement
de la dose initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée [DFGe basé sur l'équation MDRD (Modification of diet in renal disease) - DFGe dérivé (en
ml/min/1,73 m2) × surface corporelle mesurée/1,73 30 ml/min]. Dans cette étude, l'AUCinf du
lorlatinib augmentait de 41 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe absolu
< 30 ml/min) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe
absolu 90 ml/min). Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale sévère de
prendre une dose réduite de lorlatinib, par exemple une dose initiale de 75 mg à prendre
quotidiennement par voie orale (voir rubrique 4.2). Aucune information n'est disponible chez les
patients sous dialyse rénale.
Âge, sexe, origine ethnique, poids corporel et phénotype
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients présentant un CPNPC avancé et chez
les volontaires sains indiquent qu'il n'existe aucun effet cliniquement significatif de l'âge, du sexe, de
l'origine ethnique, du poids corporel et des phénotypes pour CYP3A5 et CYP2C19.
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'étude A, 2 patients (0,7 %) présentaient des valeurs absolues de la correction de Fridericia QTc
(QTcF) > 500 msec et 5 patients (1,8 %) présentaient une modification de QTcF > 60 msec par rapport
à l'inclusion.
En outre, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg) avec et sans une dose
de 200 mg d'itraconazole une fois par jour a été évalué dans une étude croisée à deux sens chez
16 volontaires sains. Aucune augmentation du QTc moyen n'a été observée aux concentrations
moyennes de lorlatinib au cours de cette étude.
Chez les 295 patients qui ont reçu du lorlatinib à la posologie recommandée de 100 mg une fois par
jour et qui ont fait l'objet de mesures ECG au cours de l'étude A, lorlatinib a été évalué dans la
population dont les patients avec un intervalle QTc > 470 msec étaient exclus. Dans la population
étudiée, la modification moyenne maximale de l'intervalle PR était de 16,4 msec (borne supérieure de
l'IC bilatéral à 90 % :19,4 msec) par rapport à l'inclusion (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Parmi eux,
7 patients présentaient un intervalle PR > 200 msec à l'inclusion. Parmi les 284 patients qui
présentaient un intervalle PR < 200 msec, 14 % ont présenté un allongement de l'intervalle PR
200 msec après avoir commencé le lorlatinib. L'allongement de l'intervalle PR s'est produit de
façon dépendante de la concentration. Un bloc auriculo-ventriculaire est survenu chez 1,0 % des
patients.
Parmi les patients qui ont développé un allongement de l'intervalle PR, une modification de la dose
pourrait être nécessaire (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité par administration répétée
Les principales toxicités observées étaient une inflammation au niveau de plusieurs tissus (peau et col
de l'utérus chez les rats ; poumons, trachée, peau, ganglions lymphatiques et/ou cavité buccale incluant
l'os mandibulaire chez les chiens ; associée à une élévation des globules blancs, fibrinogène et/ou
Génotoxicité
Le lorlatinib n'est pas mutagène mais il est aneugène in vitro et in vivo avec un niveau d'effet non
observé pour l'aneugénicité approximativement 16,5 fois l'exposition clinique humaine à 100 mg en
fonction de l'AUC.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.
Toxicité sur la reproduction
Une dégénérescence des tubes séminifères et/ou une atrophie des testicules, ainsi que des changements
épididymaires (inflammation et/ou vacuolisation) ont été observés chez le rat et le chien. Au niveau de
la prostate, une atrophie glandulaire minimale à légère a été observée chez le chien à une dose
équivalente à l'exposition clinique humaine à la posologie recommandée. Les effets sur organes
reproducteurs masculins étaient partiellement à complètement réversibles.
Dans les études de toxicité embryo-foetale, menées chez le rat et le lapin, respectivement, une embryo-
létalité accrue, un poids corporel foetal inférieur et des malformations du foetus ont été observés. Les
anomalies morphologiques du foetus incluaient des torsions des membres, des doigts surnuméraires,
une laparoschisis, des malformations des reins, une tête bombée, un palais voûté et une dilatation des
ventricules du cerveau. L'exposition aux doses les plus faibles avec des effets embryo-foetaux chez
l'animal était équivalente à l'exposition clinique humaine à 100 mg, en fonction de l'AUC.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Hydrogénophosphate de calcium,
Glycolate d'amidon sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Lactose monohydraté
Macrogol
Triacétine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en OPA/Alu/PVC avec feuille de protection aluminium contenant 10 comprimés pelliculés.
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque boîte contient 90 comprimés pelliculés sous 9 plaquettes.
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
Chaque boîte contient 30 comprimés pelliculés sous 3 plaquettes.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1355/002
EU/1/19/1355/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 mai 2019
Date du dernier renouvellement : 31 mars 2021
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Etude d'efficacité post-autorisation (PAES): Afin de mieux caractériser l'efficacité du 30 juin 2025
lorlatinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé non
préalablement traité par un inhibiteur de l'ALK, le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché soumettra les résultats, notamment les données de survie globale (SG)
de l'étude CROWN de phase III (B7461006) comparant le lorlatinib au crizotinib
dans le même contexte. Le rapport d'étude clinique sera soumis d'ici le :
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin de confirmer l'efficacité du lorlatinib chez les patients dont la maladie a
30 juin 2024
progressé après traitement par alectinib ou céritinib comme première ligne de
traitement par ITK anti-ALK, le titulaire de l'AMM doit conduire une étude à un
seul bras, évaluant les patients dans cette même situation (B7461027). Le rapport
d'étude clinique sera soumis pour le :
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
lorlatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lorlatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1355/003
90 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lorviqua 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOSOUDÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lorviqua 25 mg, comprimés
lorlatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer (comme logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
lorlatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lorlatinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose (voir la notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1355/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lorviqua 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOSOUDÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lorviqua 100 mg, comprimés
lorlatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer (comme logo du titulaire de l'AMM)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Lorviqua 25 mg, comprimés pelliculés
Lorviqua 100 mg, comprimés pelliculés
lorlatinib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Lorviqua et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lorviqua
3.
Comment prendre Lorviqua
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lorviqua
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lorviqua et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Lorviqua
Lorviqua contient la substance active lorlatinib, un médicament utilisé pour le traitement des adultes
atteints d'une forme de cancer du poumon avancé appelé cancer du poumon non à petites cellules
(CPNPC). Lorviqua appartient à la famille des médicaments inhibiteurs d'enzyme appelé kinase du
lymphome anaplasique (ALK). Lorviqua est administré uniquement aux patients présentant une
altération d'un gène ALK, voir la rubrique ci-dessous.
Dans quels cas est-il utilisé
Lorviqua est utilisé pour traiter les adultes atteints d'un type de cancer du poumon appelé cancer du
poumon non à petites cellules (CPNPC). Il est utilisé si votre cancer du poumon :
-
est ALK-positif -- cela signifie que vos cellules cancéreuses présentent une anomalie dans un
gène qui fabrique une enzyme appelée ALK (kinase du lymphome anaplasique), voir
Comment
Lorviqua agit-il, ci-dessous ; et
- est avancé.
Lorviqua peut vous être prescrit si :
-
vous n'avez pas été préalablement traité par un inhibiteur de l'ALK ; ou
- vous aviez été traité par un médicament appelé alectinib ou céritinib qui sont des inhibiteurs
d'ALK, ou si
- vous aviez été traité par un médicament appelé crizotinib suivi par un autre inhibiteur d'ALK.
Comment Lorviqua agit-il
Lorviqua inhibe un type d'enzyme appelé tyrosine kinase et déclenche la mort des cellules cancéreuses
chez les patients présentant des altérations des gènes ALK. Lorviqua n'est administré qu'aux patients
dont la maladie est due à une altération du gène de la tyrosine kinase de l'ALK.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lorviqua
Ne prenez jamais Lorviqua
-
si vous êtes allergique au lorlatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous prenez l'un de ces médicaments :
rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose)
carbamazépine, phénytoïne (utilisée pour traiter l'épilepsie)
enzalutamide (utilisé pour traiter le cancer de la prostate)
mitotane (utilisé pour traiter le cancer des glandes surrénales)
médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base de
plantes)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Lorviqua :
-
si vous présentez des taux élevés de cholestérol ou de triglycérides dans le sang.
- si vous présentez des taux élevés d'enzymes comme l'amylase ou la lipase dans le sang ou une
maladie telle qu'une pancréatite, qui peut augmenter les taux de ces enzymes.
- si vous présentez des problèmes cardiaques, y compris une insuffisance cardiaque, un rythme
cardiaque lent, ou si les résultats d'un électrocardiogramme (ECG) montrent que vous présentez
une anomalie de l'activité électrique de votre coeur appelée allongement de l'intervalle PR ou
bloc AV.
- si vous présentez une toux, des douleurs à la poitrine, un essoufflement ou une aggravation des
symptômes respiratoires, ou si vous avez déjà eu une affection pulmonaire appelée
pneumopathie inflammatoire.
- si vous présentez une pression artérielle élevée.
- si vous présentez une glycémie élevée.
En cas de doute, parlez à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière avant de prendre
Lorviqua.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez :
-
Des problèmes cardiaques : des modifications du rythme cardiaque (rapide ou lent), des
étourdissements, des évanouissements, des sensations vertigineuses ou un essoufflement. Ces
symptômes pourraient être le signe de problèmes cardiaques. Il se peut que votre médecin
vérifie que vous ne présentez aucune anomalie cardiaque durant votre traitement par Lorviqua.
Si les résultats sont anormaux, votre médecin pourra décider de réduire votre dose de Lorviqua
ou d'arrêter votre traitement.
- Des problèmes d'élocution, des difficultés à parler, y compris des difficultés à articuler ou une
élocution lente. Votre médecin pourra vous prescrire des examens plus poussés et il pourra
décider de réduire votre dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.
- Des changements de l'état mental, des troubles de l'humeur ou de la mémoire, tels que
changements d'humeur (y compris dépression, euphorie et saute d'humeur), irritabilité,
agressivité, agitation, de l'anxiété ou des changements au niveau de la personnalité et épisodes
de confusion ou perte de contact avec la réalité, comme le fait de croire, de voir ou d'entendre
des choses qui ne sont pas réelles. Votre médecin pourra vous prescrire des examens plus
poussés et il pourra décider de réduire votre dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.
- Des douleurs dans le dos ou l'abdomen (ventre), une coloration jaune de la peau et des yeux
(jaunisse), des nausées ou des vomissements. Ces symptômes pourraient être des signes de
pancréatite. Votre médecin pourra vous prescrire des examens plus poussés et il pourra décider
de réduire votre dose de Lorviqua.
Une toux, des douleurs à la poitrine, une aggravation des symptômes respiratoires existants.
Votre médecin pourra vous prescrire des examens plus poussés et il pourra vous prescrire
d'autres médicaments tels que des antibiotiques et des stéroïdes. Votre médecin pourra décider
de réduire votre dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.
- Des maux de tête, des sensations vertigineuses, une vision trouble, des douleurs à la poitrine ou
un essoufflement. Ces symptômes peuvent être des signes d'hypertension. Votre médecin
pourra procéder à des examens complémentaires et vous traiter avec des médicaments
permettant de contrôler votre pression artérielle. Votre médecin pourra décider de réduire votre
dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.
- Une sensation de soif intense, un besoin d'uriner plus fréquent que d'habitude, une sensation de
faim intense, des maux d'estomac, une faiblesse ou une fatigue, ou une confusion. Ces
symptômes peuvent être des signes d'hyperglycémie. Votre médecin pourra procéder à des
examens complémentaires et vous traiter avec des médicaments permettant de contrôler votre
glycémie. Votre médecin pourra décider de réduire votre dose de Lorviqua ou d'arrêter votre
traitement.
Votre médecin pourra vous faire passer des examens plus poussés et il pourra décider de réduire votre
dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement si vous :
-
présentez des problèmes de foie. Informez immédiatement votre médecin si vous vous sentez
plus fatigué que d'habitude, que votre peau et le blanc de vos yeux prennent une teinte jaune,
que vos urines deviennent foncées ou marron (couleur du thé), si vous présentez des nausées,
des vomissements, une perte d'appétit, si vous avez des douleurs sur le côté droit de l'estomac, si
vous avez des démangeaisons ou si vous vous faites des bleus plus facilement que d'habitude.
Votre médecin pourra vous faire faire des analyses de sang pour contrôler votre fonction
hépatique.
- êtes atteint(e) de problèmes rénaux.
Voir
Effets indésirables éventuels à la rubrique 4 pour plus d'informations.
Enfants et adolescents
Ce médicament n'est indiqué que chez les adultes et ne doit pas être administré aux enfants et aux
adolescents.
Tests et contrôles
Des analyses de sang vous seront prescrites avant et pendant votre traitement. Ces analyses ont pour
but de contrôler les taux de cholestérol, de triglycérides et des enzymes amylase ou lipase dans votre
sang avant que vous ne commenciez le traitement par Lorviqua, ainsi qu'à intervalles réguliers durant
le traitement.
Autres médicaments et Lorviqua
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, notamment des médicaments à base de plantes ainsi que des
médicaments disponibles en vente libre. En effet, Lorviqua peut affecter le mode d'action d'autres
médicaments. Certains médicaments peuvent également affecter le mode d'action de Lorviqua.
Vous ne devez pas prendre Lorviqua avec certains médicaments. Ceux-ci sont listés dans le
paragraphe
Ne prenez jamais Lorviqua, au début de la rubrique 2.
En particulier, informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez l'un des
médicaments suivants :
-
bocéprévir ­ médicament utilisé pour traiter l'hépatite C.
- buproprion ­ médicament utilisé pour traiter la dépression ou aider les personnes à arrêter de
fumer.
- dihydroergotamine, ergotamine ­ médicaments utilisés pour traiter les maux de tête de type
migraine.
- éfavirenz, cobicistat, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir
et/ou du dasabuvir, et ritonavir en association avec de l'elvitégravir, de l'indinavir, du lopinavir
- kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole ­ médicaments utilisés pour traiter les
infections fongiques. Aussi troléandomycine, un médicament utilisé pour traiter certains types
d'infections bactériennes.
- quinidine ­ médicament utilisé pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque et d'autres
problèmes cardiaques.
- pimozide ­ médicament utilisé pour traiter les problèmes de santé mentale.
- alfentanil et fentanyl ­ médicaments utilisés pour traiter les douleurs aiguës.
- ciclosporine, sirolimus et tacrolimus ­ médicaments utilisés pour prévenir le rejet lors de greffes
d'organes.
Lorviqua avec des aliments et boissons
Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse ni manger des pamplemousses durant votre
traitement par Lorviqua, ceux-ci pouvant modifier la quantité de Lorviqua dans votre organisme.
Grossesse, allaitement et fertilité
-
Contraception ­ informations pour les femmes
Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant que vous prenez ce médicament. Si vous êtes
en âge d'avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace
(par exemple, contraception double-barrière telle que préservatif et diaphragme) durant votre
traitement et pendant au moins 5 semaines après l'arrêt du traitement. Le lorlatinib peut réduire
l'efficacité des méthodes contraceptives hormonales (par exemple, la pilule contraceptive). Par
conséquent, les contraceptifs hormonaux ne peuvent pas être considérés comme hautement
efficaces. Si une contraception hormonale est inévitable, elle doit être utilisée en association
avec un préservatif. Renseignez-vous auprès de votre médecin sur les méthodes de
contraception adaptées pour vous et votre partenaire.
-
Contraception ­ informations pour les hommes
Vous ne devez pas concevoir un enfant durant le traitement par Lorviqua car ce médicament
pourrait être nocif pour le bébé. S'il existe une possibilité de concevoir un enfant alors que vous
prenez ce médicament, vous devez utiliser un préservatif durant le traitement puis pendant au
moins 14 semaines après l'arrêt du traitement. Renseignez-vous auprès de votre médecin sur les
méthodes de contraception adaptées pour vous et votre partenaire.
-
Grossesse
Ne prenez pas Lorviqua si vous êtes enceinte. Cela pourrait être nocif pour votre bébé.
Si votre partenaire de sexe masculin est traité par Lorviqua, il doit utiliser un préservatif
durant le traitement puis pendant au moins 14 semaines après l'arrêt du traitement.
Si vous débutez une grossesse pendant que vous prenez le médicament ou dans les
5 semaines suivant la prise de votre dernière dose, informez-en immédiatement votre
médecin.
-
Allaitement
N'allaitez pas pendant que vous prenez ce médicament ni dans les 7 jours suivant la prise de la
dernière dose. En effet, on ne sait pas si Lorviqua passe dans le lait maternel ; dans ce cas, il
pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Fertilité
Lorviqua peut affecter la fertilité masculine. Renseignez-vous auprès de votre médecin au sujet
de la préservation de la fertilité avant de prendre Lorviqua.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous devez faire particulièrement attention si vous conduisez ou utilisez des machines pendant votre
traitement par Lorviqua en raison de ses effets sur votre état mental.
Lorviqua contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Lorviqua contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé de 25 mg ou 100 mg,
3.
Comment prendre Lorviqua
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de
doute.
-
La dose recommandée est d'un comprimé de 100 mg à prendre par la bouche, une fois par jour.
- Prenez la dose environ à la même heure tous les jours.
- Vous pouvez prendre les comprimés au cours des repas ou entre les repas, en prenant soin de ne
consommer ni pamplemousse ni jus de pamplemousse.
- Avalez les comprimés en entier ; ne pas mâcher, broyer ou dissoudre les comprimés.
- Si vous ne vous sentez pas bien, votre médecin pourra diminuer votre dose, interrompre votre
traitement pendant une courte période ou l'arrêter définitivement.
Si vous vomissez après avoir pris Lorviqua
Si vous vomissez après avoir pris une dose de Lorviqua, ne prenez pas de dose supplémentaire ;
prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
Si vous avez pris plus de Lorviqua que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés par accident, informez-en immédiatement votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Il se peut que vous nécessitiez une prise en charge médicale.
Si vous oubliez de prendre Lorviqua
Ce que vous devez faire lorsque vous oubliez de prendre un comprimé dépend du temps qu'il reste
jusqu'à la prise de votre prochaine dose.
-
Si vous devez prendre votre prochaine dose dans les 4 heures ou plus, prenez le comprimé
oublié dès que vous vous en apercevez. Prenez ensuite le comprimé suivant à l'heure habituelle.
- Si vous devez prendre votre prochaine dose dans moins de 4 heures, ne prenez pas la dose
oubliée. Prenez le comprimé suivant à l'heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Lorviqua
Il est important de prendre Lorviqua tous les jours, aussi longtemps que votre médecin vous le
demande. Si vous n'êtes pas capable de prendre le médicament en respectant la prescription de votre
médecin ou que vous avez le sentiment de ne plus en avoir besoin, discutez-en immédiatement avec
votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez l'un des effets indésirables
suivants (voir également rubrique 2
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Lorviqua)
. Il se peut que votre médecin réduise votre dose, interrompe votre traitement pendant une
courte période ou l'arrête définitivement :
-
toux, essoufflement, douleurs à la poitrine ou aggravation de problèmes respiratoires
- pouls lent (50 battements par minute ou moins), sensation de fatigue, sensations vertigineuses,
- douleurs abdominales (ventre), mal au dos, nausées, vomissements, démangeaisons ou
coloration jaune de la peau et des yeux
- changements de l'état mental, apparition de troubles cognitifs, notamment confusion, perte de
mémoire, diminution de la capacité de concentration ; changements de l'humeur incluant une
irritabilité et des sautes d'humeur ; changements au niveau de la parole incluant des problèmes
d'élocution telles que des difficultés à articuler ou une élocution lente ; ou perte de contact avec
la réalité, comme le fait de croire, de voir ou d'entendre des choses qui ne sont pas réelles
Les autres effets indésirables de Lorviqua peuvent comprendre :
Très fréquents : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
-
augmentation du cholestérol et des triglycérides dans le sang (lipides dans le sang qui seraient
détectés lors des analyses de sang)
- gonflement des membres ou de la peau (oedèmes)
- problèmes oculaires tels que difficultés à voir d'un seul oeil ou des deux yeux, vision double ou
perception de flash lumineux
- problèmes nerveux au niveau de vos bras et de vos jambes, tels que douleurs, engourdissement,
sensations inhabituelles comme brûlures, picotements et fourmillements, difficultés à marcher
ou difficultés avec les activités habituelles de la vie quotidienne comme l'écriture
- augmentation dans le sang du taux de lipase et/ou d'amylase qui seraient détectées lors des
analyses de sang
- diminution du nombre de globules rouges, appelé anémie, qui serait détecté lors des analyses de
sang
- diarrhée
- constipation
- douleur dans les articulations
- prise de poids
- maux de tête
- éruption cutanée
- douleur musculaire
- augmentation de la pression artérielle
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
-
augmentation de la glycémie
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Lorviqua
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou qu'il a été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Lorviqua
-
La substance active est le lorlatinib.
Lorviqua 25 mg : chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient 25 mg de lorlatinib.
Lorviqua 100 mg : chaque comprimé pelliculé (comprimé) contient 100 mg de lorlatinib.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, glycolate
d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, lactose monohydraté, macrogol, triacétine, dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer noir (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
Voir
Lorviqua contient du lactose et
Lorviqua contient du sodium à la rubrique 2.
Comment se présente Lorviqua et contenu de l'emballage extérieur
Lorviqua 25 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rose clair, ronds, comportant les
inscriptions gravées « Pfizer » sur une face et « 25 » et « LLN » sur l'autre face.
Lorviqua 25 mg est conditionné sous plaquettes de 10 comprimés, disponibles en boîtes contenant 90
comprimés (9 plaquettes).
Lorviqua 100 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés rose foncé, ovales, comportant les
inscriptions gravées « Pfizer » sur une face et « LLN 100 » sur l'autre face.
Lorviqua 100 mg est conditionné sous plaquettes de 10 comprimés, disponibles en boîtes contenant
30 comprimés (3 plaquettes).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel: + 370 52 51 4000
Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
: + 359 2 970 4333
Tel: + 36-1-488-37-00
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: + 420 283 004 111
Tel: + 35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: + 49 (0)30 550055-51000
Tlf: + 47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: + 372 666 7500
Tel: + 43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
: + 30 210 6785 800
Tel.: + 48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: + 34 91 490 99 00
Tel: + 351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: + 40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: + 354 540 8000
Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: + 39 06 33 18 21
Tel: + 46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: + 357 22 817690
Tel: + 44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel: + 371 670 35 775
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L'Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.