Lixiana 30 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 15 mg, comprimés pelliculés
Lixiana 30 mg, comprimés pelliculés
Lixiana 60 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 15 mg contient 15 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 30 mg contient 30 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé de 60 mg contient 60 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds de couleur orange (6,7 mm de diamètre) portant la mention « DSC
L15 » gravée.
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds de couleur rose (8,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC L30 »
gravée.
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds de couleur jaune (10,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC
L60 » gravée.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Lixiana est indiqué dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie
systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et
présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive,
hypertension artérielle, âge 75 ans, diabète, antécédent d'AVC ou d'accident ischémique
transitoire (AIT).
Lixiana est indiqué dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie
pulmonaire (EP) et pour la prévention de la récidive de TVP et d'EP chez les patients adultes (voir
rubrique 4.4 pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instables).


Posologie
Prévention de l'AVC et de l'embolie systémique
La dose recommandée d'edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour.
Chez les patients présentant une FANV, le traitement par l'edoxaban doit être poursuivi à long
terme.
Traitement de la TVP et de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (ETEV)
La dose recommandée d'edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour après administration
initiale d'un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours (voir rubrique 5.1).
L'edoxaban et l'anticoagulant parentéral initial ne doivent pas être administrés simultanément.
Pour le traitement de la TVP et de l'EP (évènements thromboemboliques veineux (ETEV)) et la
prévention de la récidive d'ETEV, la durée du traitement sera personnalisée après une évaluation
rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement (voir rubrique 4.4). Une
durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera basée sur la présence de facteurs de risque
transitoires (par exemple chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues
doivent être envisagées en présence de facteurs de risque permanents ou d'une TVP ou d'une EP
idiopathique.
Dans la FANV et les ETEV, la dose recommandée d'edoxaban est de 30 mg en une prise par jour
chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants :
· insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] de 15 à 50 ml/min) ;
· poids faible 60 kg ;
· traitement concomitant par les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) suivants : ciclosporine,
dronédarone, érythromycine ou kétoconazole.

Tableau 1 : Synthèse de la posologie dans la FANV et les ETEV (TVP et EP)
Schéma posologique
Dose recommandée
60 mg d'edoxaban en
1 seule prise par jour
Dose recommandée chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants
Insuffisance rénale
Modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 ml/min)
30 mg d'edoxaban en
Poids faible
60 kg
1 seule prise par jour
Inhibiteurs de la P-gp
Ciclosporine, dronédarone, érythromycine,
kétoconazole
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose d'edoxaban, la dose doit être prise immédiatement et le traitement doit
être poursuivi le lendemain à la dose prescrite en une prise par jour. Le patient ne doit pas prendre
deux fois la dose prescrite le même jour pour compenser une dose oubliée.

Relais du traitement par et de l'edoxaban
Un traitement anticoagulant continu est important chez les patients présentant une FANV ou un
ETEV. Dans certaines situations, un changement de traitement anticoagulant peut être justifié
(Tableau 2).

Relais par l'edoxaban
De
À
Recommandation
Arrêter l'AVK et commencer le traitement par
Antivitamine K (AVK)
Edoxaban
l'edoxaban lorsque l'INR (International Normalised
Ratio) est 2,5.
Anticoagulants oraux
autres que les AVK
Arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l'apixaban
· dabigatran
Edoxaban
et commencer le traitement par l'edoxaban au
· rivaroxaban
moment prévu de la prochaine dose de
l'anticoagulant oral (voir rubrique 5.1).
· apixaban
Ces médicaments ne doivent pas être administrés
simultanément.
Anticoagulants par voie sous-cutanée (héparine de
bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux) :
arrêter l'anticoagulant sous-cutané et commencer le
Anticoagulants
traitement par l'edoxaban au moment de la
parentéraux
Edoxaban
prochaine dose prévue de l'anticoagulant
sous-cutané.
Héparine non fractionnée (HNF) par voie
intraveineuse :
arrêter la perfusion et commencer le traitement par
l'edoxaban 4 heures plus tard.

De
À
Recommandation
Il existe un risque d'anticoagulation insuffisante
lors du relais de l'edoxaban par un AVK. Une
anticoagulation continue adéquate doit être assurée
lors du relais par un autre anticoagulant.

Option par voie orale : chez les patients recevant
une dose de 60 mg, administrer une dose
d'edoxaban de 30 mg une fois par jour avec une
dose d'AVK appropriée.
Chez les patients recevant actuellement une dose de
30 mg (en raison d'un ou plusieurs des facteurs
cliniques suivants : insuffisance rénale modérée à
sévère [ClCr de 15 à 50 ml/min], poids faible ou
administration concomitante de certains inhibiteurs
de la P-gp), administrer une dose d'edoxaban de
15 mg une fois par jour avec une dose d'AVK
appropriée.
Les patients ne doivent pas recevoir une dose de
charge d'AVK afin d'obtenir rapidement un INR
stable compris entre 2 et 3. Il est recommandé de
tenir compte de la dose d'entretien de l'AVK et du
fait que le patient recevait ou non antérieurement un
AVK ou d'utiliser un algorithme valide de
Edoxaban
AVK
traitement par AVK guidé par l'INR conformément
à la pratique locale.
Une fois un INR 2,0 atteint, le traitement par
l'edoxaban doit être arrêté. Chez la majorité des
patients (85 %), un INR 2,0 doit pouvoir être
atteint dans les 14 jours de traitement concomitant
par edoxaban et AVK. Après 14 jours, il est
recommandé d'arrêter l'edoxaban et de continuer à
ajuster la dose d'AVK pour obtenir un INR compris
entre 2 et 3.
Pendant les 14 premiers jours de traitement
concomitant, il est recommandé de mesurer l'INR
au moins 3 fois, immédiatement avant la prise de la
dose quotidienne d'edoxaban afin de minimiser
l'effet de l'edoxaban sur les mesures de l'INR. Le
traitement concomitant par edoxaban et AVK peut
augmenter jusqu'à 46 % la valeur de l'INR mesuré
après la dose d'edoxaban.
Option par voie parentérale : arrêter le traitement
par l'edoxaban et administrer un anticoagulant par
voie parentérale et l'AVK au moment de la
prochaine dose prévue d'edoxaban. Une fois un
INR stable 2,0 atteint, arrêter l'anticoagulant
parentéral et poursuivre le traitement par AVK.
De
À
Recommandation
Anticoagulants Arrêter le traitement par l'edoxaban et commencer
Edoxaban
oraux autres que le traitement par l'anticoagulant non AVK au
les AVK
moment de la prochaine dose prévue d'edoxaban.
Ces médicaments ne doivent pas être administrés
simultanément. Arrêter le traitement par l'edoxaban
Edoxaban
Anticoagulants
parentéraux
et commencer le traitement par l'anticoagulant
parentéral au moment de la prochaine dose prévue
d'edoxaban.

Populations particulières
Patients âgés
Aucune réduction de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
La fonction rénale doit être évaluée en calculant la ClCr chez tous les patients avant l'instauration du
traitement par l'edoxaban afin d'exclure les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr
< 15 ml/min), d'utiliser la dose appropriée d'edoxaban chez les patients ayant une ClCr de 15 à
50 ml/min (30 mg en une seule prise par jour) et chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min
(60 mg en une seule prise par jour) et de décider de l'utilisation d'edoxaban chez les patients
présentant une augmentation de la ClCr (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est
suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation ou
d'association avec certains médicaments).
La méthode utilisée pour estimer la fonction rénale (ClCr en ml/min) pendant le développement
clinique de l'edoxaban était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante :
·
Pour la créatinine en mol/l :
1,23 × (140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)
créatininémie [mol/l]
·
Pour la créatinine en mg/dl :
(140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)
72 × créatininémie [mg/dl]
Cette méthode est recommandée pour l'évaluation de la ClCr des patients avant et pendant le
traitement par l'edoxaban.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), la dose
recommandée d'edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 ml/min), la
dose recommandée d'edoxaban est de 30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2).
L'utilisation d'edoxaban n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale
terminale (IRT) (ClCr < 15 ml/min) ou sous dialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
L'utilisation d'edoxaban est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique
associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir
rubrique 4.3).
rubriques 4.4 et 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée
d'edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 5.2). L'edoxaban doit être utilisé
avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir
rubrique 4.4).
Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase (ALAT) ou
aspartate transaminase (AST) > 2 x la limite supérieure de la normale (LSN)) ou de la bilirubine
totale 1,5 x LSN, étaient exclus des études cliniques. L'edoxaban doit donc être utilisé avec
prudence dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant
l'instauration du traitement par l'edoxaban.
Poids
Chez les patients pesant 60 kg, la dose recommandée d'edoxaban est de 30 mg en une seule prise
par jour (voir rubrique 5.2).

Sexe
Aucune réduction de la dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Administration concomitante de Lixiana avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
Chez les patients recevant de façon concomitante Lixiana et les inhibiteurs de la P-gp suivants :
ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée de Lixiana est de
30 mg en une seule prise par jour (voir rubrique 4.5).
Aucune réduction de la dose n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'amiodarone, de
quinidine ou de vérapamil (voir rubrique 4.5).
L'utilisation de Lixiana avec d'autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du
VIH, n'a pas été étudiée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'edoxaban chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
Le traitement par Lixiana peut être instauré ou poursuivi chez les patients susceptibles de nécessiter
une cardioversion. En cas de cardioversion guidée par échocardiographie transoesophagienne (ETO)
chez des patients qui n'étaient pas traités antérieurement par des anticoagulants, le traitement par
Lixiana doit débuter au moins
2 heures avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation
adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). La cardioversion doit être réalisée dans les 12 heures suivant la
dose de Lixiana le jour de l'intervention.
Pour tous les patients bénéficiant d'une cardioversion : la prise de Lixiana conformément à la
prescription doit être vérifiée avant la cardioversion. Les décisions concernant l'instauration et la
durée du traitement doivent suivre les recommandations établies pour le traitement anticoagulant
chez les patients bénéficiant d'une cardioversion.
Mode d'administration
Voie orale.
L'edoxaban peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler des comprimés entiers, les comprimés de Lixiana peuvent
être écrasés et mélangés à de l'eau ou à de la compote de pommes et administrés immédiatement par
voie orale (voir rubrique 5.2).
d'eau, puis administrés immédiatement par une sonde naso-gastrique qui doit être ensuite rincée avec
de l'eau (voir rubrique 5.2). Les comprimés de Lixiana écrasés sont stables dans l'eau et la compote
de pommes pendant une durée allant jusqu'à 4 heures.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement
significatif.
Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut
comprendre : ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut
risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou
ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou
suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires
majeures intrarachidiennes ou intracérébrales.
Hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple HNF, HBPM (énoxaparine,
daltéparine, etc.), dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine,
dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans des circonstances spécifiques de relais de
traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou en cas d'administration d'HNF aux doses nécessaires
pour le maintien de la perméabilité d'un cathéter central veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'edoxaban 15 mg n'est pas indiqué en monothérapie, car l'efficacité du traitement peut être
diminuée. Il n'est indiqué que dans le cadre du relais de l'edoxaban 30 mg (chez les patients
présentant un ou plusieurs facteurs cliniques d'augmentation de l'exposition ; voir tableau 1) par un
AVK, avec une dose d'AVK appropriée (voir tableau 2, rubrique 4.2).
Risque hémorragique

L'edoxaban augmente le risque de saignement et peut provoquer des saignements graves,
susceptibles d'engager le pronostic vital. Comme les autres anticoagulants, l'edoxaban doit être
utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement. Le traitement par
l'edoxaban doit être interrompu en cas d'hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).
Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple : épistaxis, saignement
gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le
traitement au long cours par l'edoxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des
dosages de l'hémoglobine/de l'hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte,
en complément d'une surveillance clinique appropriée.
Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de
saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de
symptômes de complications hémorragiques et d'anémie après l'instauration du traitement (voir
rubrique 4.8). Toute diminution inexpliquée de l'hémoglobine ou de la pression artérielle doit
conduire à rechercher la présence de saignement.
L'effet anticoagulant de l'edoxaban ne peut pas être surveillé de façon fiable par des analyses
biologiques standards.
(voir rubrique 4.9).
L'hémodialyse ne permet pas une élimination significative de l'edoxaban (voir rubrique 5.2).

Patients âgés
Des précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante d'edoxaban et d'acide
acétylsalicylique (AAS) chez les patients âgés car le risque de saignement peut être plus élevé (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr
de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min, mais non dialysés), l'aire sous la courbe (ASC)
plasmatique est augmentée de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une
fonction rénale normale (voir la rubrique 4.2 pour la réduction de dose).
Lixiana n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou sous
dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Fonction rénale dans la FANV

Une tendance à une diminution de l'efficacité avec l'augmentation de la ClCr a été observée avec
l'edoxaban par rapport à un traitement par warfarine bien géré (voir rubrique 5.1 pour les données de
l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 et pour des données supplémentaires issues des études E314 et
ETNA-AF).
Chez les patients présentant une FANV et ayant une ClCr élevée, l'edoxaban ne doit être utilisé
qu'après une évaluation attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel.
Évaluation de la fonction rénale : la ClCr doit être contrôlée au début du traitement chez tous les
patients et si cela est cliniquement indiqué par la suite (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique

L'edoxaban n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
L'edoxaban doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère
ou modérée (voir rubrique 4.2).
Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la
bilirubine totale 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. L'edoxaban doit donc être utilisé
avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé
avant l'instauration du traitement par l'edoxaban.
Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par
edoxaban pendant plus d'un an.
Interruption en cas d'intervention chirurgicale et d'autres interventions

Si l'anticoagulation doit être interrompue pour diminuer le risque de saignement en cas
d'intervention chirurgicale ou d'autres interventions, le traitement par l'edoxaban doit être
interrompu le plus tôt possible et de préférence au moins 24 heures avant l'intervention.
Pour décider si une intervention doit être différée jusqu'à 24 heures après la dernière dose
d'edoxaban, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l'urgence de
l'intervention. Le traitement par l'edoxaban doit être réinstauré après l'intervention chirurgicale ou
que le délai d'apparition de l'effet thérapeutique anticoagulant de l'edoxaban est de 1 à 2 heures. Si
le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période péri-opératoire,
envisager l'administration d'un anticoagulant par voie parentérale puis effectuer le relais par
l'edoxaban en une seule prise par jour (voir rubrique 4.2).
Interactions avec d'autres médicaments modifiant l'hémostase

L'administration concomitante de médicaments modifiant l'hémostase peut majorer le risque de
saignement. Ils incluent l'AAS, les antiagrégants plaquettaires (AAP) inhibiteurs des récepteurs
P2Y12, les autres antithrombotiques, les traitements fibrinolytiques, les inhibiteurs sélectifs de la
recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline (IRSNA) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pris de façon régulière
(voir rubrique 4.5).

Prothèses valvulaires cardiaques et sténose mitrale modérée à sévère

L'edoxaban n'a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques, chez les
patients pendant les trois premiers mois suivant l'implantation d'une valve cardiaque biologique
présentant ou non une fibrillation atriale ou chez les patients présentant une sténose mitrale modérée
à sévère. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients.
Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse
ou une embolectomie pulmonaire
L'edoxaban n'est pas recommandé en alternative à l'HNF chez les patients présentant une embolie
pulmonaire hémodynamiquement instables ou chez les patients susceptibles d'être traités par
thrombolyse ou embolectomie pulmonaire, car la sécurité et l'efficacité de l'edoxaban n'ont pas été
établies dans ces situations cliniques.
Patients présentant un cancer évolutif
L'efficacité et la sécurité de l'edoxaban dans le traitement et/ou la prévention des ETEV chez les
patients présentant un cancer évolutif n'ont pas été établies.
Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) contenant de l'edoxaban ne sont pas recommandés
pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome
des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du
lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD
pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en
cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.
Paramètres de la coagulation

Bien que le traitement par l'edoxaban ne nécessite pas de surveillance de routine, l'effet de
l'anticoagulation peut être estimé par un dosage quantitatif étalonné de l'activité anti-facteur Xa
(anti-FXa), ce qui peut aider à la décision clinique dans des situations particulières, par exemple, en
cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d'urgence (voir également rubrique 5.2).
L'edoxaban augmente les valeurs des tests standards de la coagulation tels que le temps de Quick
(TQ), l'INR et le temps de céphaline activée (TCA) en raison de l'inhibition du facteur Xa (FXa).
Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont toutefois
faibles, sujettes à un degré de variabilité important et ne sont pas utiles pour surveiller l'effet
anticoagulant de l'edoxaban.

L'edoxaban est absorbé essentiellement au niveau de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal.
Par conséquent, les médicaments ou pathologies qui augmentent la vidange gastrique et la motilité
intestinale peuvent diminuer la dissolution et l'absorption de l'edoxaban.
Inhibiteurs de la P-gp

L'edoxaban est un substrat de la P-gp, un transporteur d'efflux. Dans les études pharmacocinétiques
(PK), l'administration concomitante d'edoxaban avec les inhibiteurs de la P-gp ciclosporine,
dronédarone, érythromycine, kétoconazole, quinidine ou vérapamil a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de l'edoxaban. La dose d'edoxaban doit être diminuée à 30 mg en une
prise par jour en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dronédarone,
l'érythromycine ou le kétoconazole. Selon les données cliniques, une réduction de la dose n'est pas
nécessaire en cas d'administration concomitante d'edoxaban avec la quinidine, le vérapamil ou
l'amiodarone (voir rubrique 4.2).
L'utilisation d'edoxaban avec d'autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du
virus de l'immunodéficience humaine (VIH), n'a pas été étudiée.
L'edoxaban doit être administré à la dose de 30 mg en une prise par jour en cas d'association avec
les inhibiteurs de la P-gp suivants :
· Ciclosporine : l'administration concomitante d'une dose unique de 500 mg de ciclosporine et
d'une dose unique de 60 mg d'edoxaban a augmenté de respectivement 73 % et 74 % l'ASC et la
concentration sérique maximale (Cmax) de l'edoxaban.
· Dronédarone : l'administration de dronédarone 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec
une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 5 a augmenté de respectivement 85 % et 46 %
l'ASC et la Cmax de l'edoxaban.
· Érythromycine : l'administration d'érythromycine 500 mg quatre fois par jour pendant 8 jours
avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 7 a augmenté de respectivement 85 % et 68 %
l'ASC et la Cmax de l'edoxaban.
· Kétoconazole : l'administration de kétoconazole 400 mg une fois par jour pendant 7 jours avec
une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 4 a augmenté de respectivement 87 % et 89 %
l'ASC et la Cmax de l'edoxaban.
La dose recommandée d'edoxaban est de 60 mg en une prise par jour en cas d'association avec les
inhibiteurs de la P-gp suivants :
· Quinidine : l'administration de quinidine 300 mg une fois par jour les jours 1 et 4 et trois fois par
jour les jours 2 et 3 avec une dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 3 a augmenté de
respectivement 77 % et 85 % l'ASC0-24 et la Cmax de l'edoxaban.
· Vérapamil : l'administration de vérapamil 240 mg une fois par jour pendant 11 jours avec une
dose unique de 60 mg d'edoxaban le jour 10 a augmenté d'environ 53 % l'ASC et la Cmax de
l'edoxaban.
· Amiodarone : l'administration concomitante d'amiodarone 400 mg une fois par jour et
d'edoxaban 60 mg une fois par jour a augmenté de 40 % l'ASC et de 66 % la Cmax. Ces
augmentations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Dans l'étude
ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans la FANV, les résultats d'efficacité et de sécurité ont été
comparables chez les patients recevant ou non un traitement concomitant par l'amiodarone.

Inducteurs de la P-gp

L'administration concomitante d'edoxaban et de rifampicine, un inducteur de la P-gp, a entraîné une
diminution de l'ASC moyenne de l'edoxaban et une demi-vie plus courte, associée à une réduction
possible de ses effets pharmacodynamiques. L'utilisation concomitante d'edoxaban et d'autres
inducteurs puissants de la P-gp (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis
plasmatiques d'edoxaban. L'edoxaban doit être utilisé avec précaution en cas d'administration
concomitante d'inducteurs de la P-gp.
Substrats de la P-gp

Digoxine : l'administration concomitante d'edoxaban 60 mg une fois par jour les jours 1 à 14 et de
doses répétées de digoxine 0,25 mg deux fois par jour (jours 8 et 9) et 0,25 mg une fois par jour
(jours 10 à 14) a augmenté de 17 % la Cmax de l'edoxaban, sans effet significatif sur l'ASC ou la
clairance rénale à l'état d'équilibre. Lorsque les effets de l'edoxaban sur la PK de la digoxine ont
également été examinés, la Cmax de la digoxine était augmentée d'environ 28 % et l'ASC de 7 %, ce
qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.
Aucune modification de la dose n'est
nécessaire lorsque l'edoxaban est administré avec la digoxine.
Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS et ISRS/IRSNA

Anticoagulants : l'administration concomitante d'edoxaban et d'autres anticoagulants est
contre-indiquée en raison de l'augmentation du risque de saignement (voir rubrique 4.3).
AAS : l'administration concomitante d'AAS (100 mg ou 325 mg) et d'edoxaban a allongé le temps
de saignement par rapport à chaque médicament administré seul.
L'administration concomitante d'AAS à dose élevée (325 mg) a augmenté de respectivement 35 %
et 32 % la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre de l'edoxaban. L'utilisation régulière d'AAS à dose
élevée (325 mg) en association avec l'edoxaban n'est pas recommandée. L'administration
concomitante d'AAS à des doses supérieures à 100 mg ne doit être effectuée que sous surveillance
médicale.
Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AAS (à dose faible 100 mg/jour),
d'autres AAP et de thiénopyridines était autorisée et a entraîné une augmentation des saignements
majeurs d'environ 2 fois par rapport à l'absence de traitement concomitant, de manière comparable
toutefois dans les groupes recevant l'edoxaban et la warfarine (voir rubrique 4.4). L'administration
concomitante d'AAS à faible dose ( 100 mg) n'a pas modifié l'exposition maximale ou totale à
l'edoxaban, que ce soit après une dose unique ou à l'état d'équilibre.
L'edoxaban peut être administré en association avec l'AAS à faible dose ( 100 mg/jour).

Antiagrégants plaquettaires : dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'administration concomitante de
thiénopyridines (par exemple le clopidogrel) en monothérapie était autorisée et a entraîné une
augmentation des saignements cliniquement significatifs, bien que le risque de saignement ait été
plus faible avec l'edoxaban qu'avec la warfarine (voir rubrique 4.4).

L'expérience de l'utilisation de l'edoxaban avec une bithérapie antiplaquettaire ou des agents
fibrinolytiques est très limitée.

AINS : l'administration concomitante de naproxène et d'edoxaban a augmenté le temps de
saignement par rapport à chaque médicament administré seul. Le naproxène n'a pas eu d'effet sur la
Cmax et l'ASC de l'edoxaban. Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'AINS a
entraîné une augmentation des saignements cliniquement significatifs. L'utilisation régulière d'AINS
avec l'edoxaban n'est pas recommandée.
ISRS/IRSNA : comme avec d'autres anticoagulants, les patients peuvent présenter un risque accru de
saignement en cas d'utilisation concomitante d'ISRS ou d'IRSNA en raison de leurs effets rapportés
sur les plaquettes (voir rubrique 4.4).


L'edoxaban a augmenté de 28 % la Cmax de la digoxine administrée de façon concomitante ;
cependant, l'ASC n'a pas été modifiée. L'edoxaban n'a pas eu d'effet sur la Cmax et l'ASC de la
quinidine.
L'edoxaban a diminué de respectivement 14 % et 16 % la Cmax et l'ASC du vérapamil administré de
façon concomitante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse au cours du traitement par l'edoxaban.
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de l'edoxaban chez la femme enceinte n'ont pas été établies. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Du
fait de la toxicité potentielle sur la reproduction, du risque intrinsèque de saignement et des données
indiquant que l'edoxaban traverse la barrière placentaire, Lixiana est contre-indiqué pendant la
grossesse (voir rubrique 4.3).
Allaitement
La sécurité et l'efficacité de l'edoxaban chez les femmes qui allaitent n'ont pas été établies. Les
données des études effectuées chez l'animal indiquent que l'edoxaban est excrété dans le lait. En
conséquence, Lixiana est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit
être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Lixiana.
Fertilité
Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer les effets de l'edoxaban sur la fertilité humaine.
Aucun effet n'a été observé dans une étude sur la fertilité mâle et femelle chez le rat (voir
rubrique 5.3).


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lixiana n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité de l'edoxaban a été établi sur la base des données de deux études de phase III
(21 105 patients présentant une FANV et 8 292 patients présentant un ETEV [TVP et EP]) et de
l'expérience depuis la commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l'edoxaban sont :
épistaxis (7,7 %), hématurie (6,9 %) et anémie (5,3 %).
Les saignements peuvent survenir dans tous les sites/organes et peuvent être sévères, voire fatals
(voir rubrique 4.4).

Le tableau 3 présente la liste des effets indésirables rapportés dans les deux études pivots de phase III
menées chez des patients présentant un ETEV et une FANV combinées pour les deux indications et
des effets indésirables du médicament identifiés depuis la commercialisation. Les effets indésirables
sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA et fréquence selon la convention
suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare
( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Liste des effets indésirables rapportés chez les patients présentant une FANV ou un
ETEV
Classe de systèmes d'organes
Fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie
Fréquent
Thrombopénie
Peu fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Peu fréquent
Réaction anaphylactique
Rare
OEdème allergique
Rare
Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses
Fréquent
Céphalées
Fréquent
Hémorragie intracrânienne (HIC)
Peu fréquent
Hémorragie sous-arachnoïdienne
Rare
Affections oculaires

Hémorragie conjonctivale/sclérale
Peu fréquent
Hémorragie intraoculaire
Peu fréquent
Affections cardiaques

Hémorragie péricardique
Rare
Affections vasculaires

Autres hémorragies
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis
Fréquent
Hémoptysie
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale basse
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale haute
Fréquent
Hémorragie buccale/pharyngée
Fréquent
Nausées
Fréquent
Hémorragie rétropéritonéale
Rare
Affections hépatobiliaires
Élévation de la bilirubinémie
Fréquent
Élévation des gamma-glutamyl-transférases
Fréquent
Fréquence
Élévation de la phosphatase alcaline sanguine
Peu fréquent
Élévation des transaminases
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hémorragie des tissus mous sous-cutanés
Fréquent
Rash
Fréquent
Prurit
Fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Hémorragie intramusculaire (sans syndrome de compression des loges)
Rare
Hémarthrose
Rare
Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie macroscopique/hémorragie urétrale
Fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Hémorragie vaginale1
Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Hémorragie au site de ponction
Fréquent
Investigations

Anomalies du bilan hépatique
Fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Hémorragie du site opératoire
Peu fréquent
Hémorragie sous-durale
Rare
Hémorragie peropératoire
Rare
1 Les taux de notification sont basés sur la population féminine des études cliniques. Des
saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment chez les femmes âgées de moins de 50 ans,
tandis qu'ils ont été peu fréquents chez les femmes de plus de 50 ans.
Description de certains effets indésirables
Anémie hémorragique
En raison du mode d'action pharmacologique du produit, l'utilisation d'edoxaban peut être associée
à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut
entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les
évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l'étendue du saignement et/ou de
l'anémie (voir rubrique 4.9). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par
exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de
manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l'edoxaban comparé au traitement par
AVK. Si nécessaire, des dosages de l'hémoglobine/de l'hématocrite pourraient permettre de détecter
un saignement occulte, en complément d'une surveillance clinique appropriée. Le risque de
saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple, en cas d'hypertension
artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l'hémostase (voir rubrique
4.4). Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications
hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses,
de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d'état de choc inexpliqué.
Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu'un syndrome de
compression des loges et une insuffisance rénale due à l'hypoperfusion, ont été rapportées sous
toute affection chez un patient sous anticoagulant.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.
Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels
de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir
Annexe V.

4.9 Surdosage
Un surdosage d'edoxaban peut entraîner une hémorragie. Les données concernant des cas de
surdosage sont très limitées.
Aucun antidote spécifique permettant de contrer les effets pharmacodynamiques de l'edoxaban n'est
disponible.
L'administration rapide de charbon actif peut être envisagée en cas de surdosage d'edoxaban afin
d'en limiter l'absorption. Cette recommandation est fondée sur le traitement habituel d'un surdosage
médicamenteux et sur les données disponibles avec des composés similaires ; l'utilisation de charbon
actif pour diminuer l'absorption de l'edoxaban n'a pas été étudiée spécifiquement dans le
programme clinique de l'edoxaban.
Prise en charge des saignements
En cas de survenue de complication à type de saignement chez un patient recevant de l'edoxaban,
l'administration de la dose suivante d'edoxaban devra être différée ou le traitement devra être
interrompu, si nécessaire. La demi-vie de l'edoxaban est d'environ 10 à 14 heures (voir
rubrique 5.2). La prise en charge devra être définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation
de l'hémorragie. Un traitement symptomatique approprié pourra être utilisé si besoin, tel que la
compression mécanique (en cas d'épistaxis sévère par exemple), une hémostase chirurgicale avec
contrôle du saignement, le remplissage vasculaire et la correction hémodynamique, les transfusions
sanguines (concentrés de globules rouges ou plasma frais congelé, selon l'anémie ou la
coagulopathie associée) ou plaquettaires.
En cas de saignement engageant le pronostic vital ne pouvant pas être contrôlé par les mesures telles
qu'une transfusion ou le rétablissement de l'hémostase, l'administration d'un concentré de 4 facteurs
du complexe prothrombinique (CCP) à la dose de 50 UI/kg inverse les effets de l'edoxaban
30 minutes après la fin de la perfusion.
L'administration de facteur VIIa recombinant (rFVIIa) peut également être envisagée. Cependant,
l'expérience clinique de l'utilisation de ce produit chez les personnes traitées par l'edoxaban est
limitée.
En fonction des disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être
envisagée en cas de saignements majeurs.
Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante de l'edoxaban
n'est attendu.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'agents anti-fibrinolytiques (acide tranexamique, acide
aminocaproïque) chez les personnes traitées par l'edoxaban. En outre, il n'existe pas de justification
scientifique sur des bénéfices potentiels ni d'expérience de l'utilisation des agents hémostatiques
systémiques (desmopressine, aprotinine) chez les personnes traitées par l'edoxaban. Étant donné la
forte liaison de l'edoxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa ; code ATC :
B01AF03

Mécanisme d'action
L'edoxaban est un inhibiteur direct et réversible hautement sélectif du FXa, la sérine protéase située
dans la voie commune finale de la cascade de la coagulation. L'edoxaban inhibe le FXa libre et
interrompt l'activité de la prothrombinase. L'inhibition du FXa dans la cascade de coagulation
diminue la formation de thrombine, allonge le temps de coagulation et réduit le risque de formation
de thrombus.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de l'edoxaban apparaissent rapidement, en 1 à 2 heures, ce qui
correspond à l'exposition maximale au médicament (Cmax). Les effets pharmacodynamiques mesurés
par le dosage de l'activité anti-FXa sont prévisibles et corrélés à la dose et à la concentration
d'edoxaban. Du fait de l'inhibition du FXa, l'edoxaban allonge également le temps de coagulation
dans les tests tels que le TQ et le TCA. Les modifications observées lors de ces tests de coagulation
sont attendues à la dose thérapeutique ; cependant, elles sont faibles, soumises à une forte variabilité
et ne sont pas utiles pour surveiller l'effet anticoagulant de l'edoxaban.
Effets des marqueurs de la coagulation en cas de relais du rivaroxaban, du dabigatran ou de
l'apixaban par l'edoxaban
Dans les études de pharmacologie clinique, des volontaires sains ont reçu le rivaroxaban 20 mg une
fois par jour, le dabigatran 150 mg deux fois par jour ou l'apixaban 5 mg deux fois par jour, suivis
d'une dose unique d'edoxaban 60 mg le jour 4. L'effet sur le TQ et sur d'autres marqueurs de la
coagulation (par exemple activité anti-FXa, TCA) a été mesuré. Après le relais par l'edoxaban le
jour 4, la valeur du TQ était équivalente à celle observée le jour 3 d'administration de rivaroxaban et
d'apixaban. Pour le dabigatran, il a été observé une activité supérieure sur le TCA après
l'administration d'edoxaban suivant celle de dabigatran par rapport à celle observée après
l'administration d'edoxaban seul. Cela est probablement dû à l'effet rémanent du traitement par le
dabigatran, mais qui n'a toutefois pas entraîné d'allongement du temps de saignement.
Sur la base de ces données, en cas de relais de ces anticoagulants par l'edoxaban, la première dose
d'edoxaban peut être administrée au moment de la prochaine dose prévue de l'anticoagulant
précédent (voir rubrique 4.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique
Le programme clinique de l'edoxaban dans la fibrillation atriale visait à démontrer l'efficacité et la
sécurité de deux doses d'edoxaban par rapport à la warfarine pour la prévention de l'accident
vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients présentant une FANV et un risque
modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'évènements emboliques systémiques (EES).
Dans l'étude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (étude de phase III multicentrique, randomisée en double
aveugle, avec double placebo, en groupes parallèles, basée sur la survenue des évènements),
21 105 patients ayant un score CHADS2 (insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge
75 ans, diabète et antécédents d'accident vasculaire cérébral) moyen de 2,8 ont été randomisés
dans les groupes de traitement par edoxaban 30 mg une fois par jour, edoxaban 60 mg une fois par
jour ou warfarine. Chez les patients des deux groupes de traitement par edoxaban, la dose était
diminuée de moitié en présence d'un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale
modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min), poids faible ( 60 kg) ou traitement concomitant par certains
inhibiteurs de la P-gp (vérapamil, quinidine, dronédarone).
secondaires étaient : critère composite d'AVC, d'EES et de décès de cause cardiovasculaire (CV) ;
évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), critère composite regroupant infarctus
du myocarde non fatal, AVC non fatal, EES non fatal et décès de cause CV ou hémorragique ; critère
composite d'AVC, d'EES et de décès toutes causes.
L'exposition médiane au médicament à l'étude était de 2,5 ans dans les deux groupes de traitement
par l'edoxaban 60 mg et 30 mg. La durée médiane de suivi de l'étude était de 2,8 ans dans les deux
groupes de traitement par l'edoxaban 60 mg et 30 mg. L'exposition médiane était respectivement de
15 471 patients-années et 15 840 patients-années et la durée médiane de suivi de respectivement
19 191 patients-années et 19 216 patients-années pour les groupes 60 mg et 30 mg.
Dans le groupe recevant la warfarine, le TTR (temps passé dans l'intervalle thérapeutique, INR de
2,0 à 3,0) médian a été de 68,4 %.
L'analyse d'efficacité principale visait à démontrer la non-infériorité de l'edoxaban par rapport à la
warfarine en termes de premier AVC ou EES survenu pendant le traitement ou au cours des trois
jours suivant la prise de la dernière dose dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm).
L'edoxaban 60 mg a été non-inférieur à la warfarine pour le critère principal d'efficacité d'AVC ou
d'EES (la limite supérieure de l'intervalle de confiance [IC] à 97,5 % du risque relatif (RR) était en
dessous de la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,38) (Tableau 4).

(population ITTm, période de traitement)
Edoxaban 60 mg
Critère principal
(incluant les patients dont la
Warfarine
dose a été réduite à 30 mg)
(N = 7 012)
(N = 7 012)
Premier AVC/EESa


n
182
232
Taux d'évènements (%/an)b
1,18
1,50
RR (IC à 97,5 %)
0,79 (0,63 ; 0,99)
Valeur p pour la non-inférioritéc
< 0,0001

Premier AVC ischémique

n
135
144
Taux d'évènements (%/an)b
0,87
0,93
RR (IC à 95 %)
0,94 (0,75 ; 1,19)

Premier AVC hémorragique

n
40
76
Taux d'évènements (%/an)b
0,26
0,49
RR (IC à 95 %)
0,53 (0,36 ; 0,78)

Premier EES

n (%/an)a
8 (0,05)
13 (0,08)
RR (IC à 95 %)
0,62 (0,26 ; 1,50)

Abréviations : RR = risque relatif versus warfarine, IC = intervalle de confiance, n = nombre
d'évènements, ITTm = intention de traiter modifiée, N = nombre de patients dans la population
ITTm, EES = évènement embolique systémique.
a Un patient peut être comptabilisé dans plusieurs lignes.
b Le taux d'évènements (%/an) est calculé comme le nombre d'évènements/exposition en
patients-années.
c La valeur du p bilatérale est basée sur une borne de non-infériorité de 1,38.
Pendant la période totale de l'étude dans la population ITT (analyse définie pour démontrer la
supériorité), des accidents vasculaires cérébraux ou des EES évalués par le comité d'adjudication
sont survenus chez 296 patients du groupe edoxaban 60 mg (1,57 % par an) et 337 patients du
groupe recevant la warfarine (1,80 % par an). Par rapport aux patients traités par la warfarine, le
risque relatif (RR) dans le groupe edoxaban 60 mg était de 0,87 (IC à 99 % : 0,71 ; 1,07 ; p = 0,08
pour la supériorité).
Dans les analyses en sous-groupes de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe
60 mg dont la dose avait été réduite à 30 mg (en raison d'un poids 60 kg, d'une insuffisance rénale
modérée ou d'un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp), le taux d'évènements a été
de 2,29 % par an pour le critère principal versus 2,66 % par an chez les patients appariés du groupe
recevant la warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,66 ; 1,13)].
Les résultats d'efficacité dans les principaux sous-groupes prédéfinis (incluant les patients dont la
dose a été réduite) incluant l'âge, le poids, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents
d'AVC ou d'AIT, la présence de diabète et l'utilisation d'inhibiteurs de la P-gp ont généralement été
cohérents avec les résultats du critère principal d'efficacité dans la population totale de l'étude.
Le RR (edoxaban 60 mg versus warfarine) d'évènements du critère principal dans les centres ayant
un temps moyen passé dans l'intervalle thérapeutique de l'INR (TTR) plus faible variait de 0,73 à
0,80 dans les trois quartiles inférieurs (TTR 57,7 % à 73,9 %). Il était de 1,07 dans les centres où
dans l'intervalle thérapeutique).
Il a été observé une interaction statistiquement significative entre l'effet de l'edoxaban versus
warfarine sur le critère principal de l'étude (AVC/EES) et la fonction rénale (valeur p = 0,0042 ;
population ITTm, période totale de l'étude).
Le tableau 5 présente le nombre d'AVC ischémiques/EES par catégorie de ClCr chez les patients
présentant une FANV dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48. Le taux d'évènements diminue avec
l'augmentation de la ClCr dans les deux groupes de traitement.

Tableau 5 : Nombre d'AVC ischémiques/EES par catégorie de ClCr dans l'étude
ENGAGE AF-TIMI 48, population ITTm, période totale de l'étude
Sous-groupe
Edoxaban 60 mg
Warfarine

de ClCr
(N = 7 012)
(N = 7 012)
(ml/min)
n
Nombre
Taux
n
Nombre
Taux
RR (IC à 95 %)
d'évène- d'évène-
d'évène-
d'évène-
ments
ments
ments
ments
(%/an)
(%/an)
30 et 50
1 302
63
1,89
1 305
67
2,05
0,93 (0,66 ; 1,31)
> 50 et 70
2 093
85
1,51
2 106
95
1,70
0,88 (0,66 ; 1,18)
> 70 et 90
1 661
45
0,99
1 703
50
1,08
0,92 (0,61 ; 1,37)
> 90 et 110
927
27
1,08
960
26
0,98
1,10 (0,64 ; 1,89)
> 110 et 130 497
14
1,01
469
10
0,78
1,27 (0,57 ; 2,85)
> 130
462
10
0,78
418
3
0,25
--*
Abréviations : ClCr = clairance de la créatinine ; N = nombre de patients dans la population ITTm,
période totale de l'étude ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients dans le
sous-groupe ; RR = risque relatif versus warfarine ; IC = intervalle de confiance.
*RR non calculé si le nombre d'évènements était < 5 dans un groupe de traitement.
Dans les sous-groupes définis selon la fonction rénale, les résultats des critères d'efficacité
secondaires étaient cohérents avec ceux du critère principal.
Le test de supériorité a été effectué sur la population ITT et sur la durée totale de l'étude.
Les taux d'AVC et d'EES ont été plus faibles chez les patients du groupe edoxaban 60 mg que chez
ceux du groupe warfarine (1,57 % et 1,80 % par an respectivement), avec un RR de 0,87 (IC à 99 % :
0,71 ; 1,07 ; p = 0,0807 pour la supériorité).
Le risque relatif (IC à 99 %) des critères composites prédéfinis pour la comparaison de l'edoxaban
60 mg à warfarine était de 0,87 (0,76 ; 0,99) pour les AVC, EES et décès de cause CV, de 0,89
(0,78 ; 1,00) pour les MACE et de 0,90 (0,80 ; 1,01) pour les AVC, EES et décès toutes causes.
Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, le nombre de décès toutes causes (évalués par le comité
d'adjudication) a été de 769 évènements (3,99 % par an) chez les patients traités par edoxaban 60 mg
(incluant les patients dont la dose a été réduite à 30 mg) versus 836 évènements (4,35 % par an) chez
les patients traités par warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,91 (0,83 ; 1,01)].
Décès toutes causes (évalués par le comité d'adjudication) par sous-groupes de fonction rénale
(edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,68 ; 0,97)] ; ClCr
> 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,87 (0,75 ; 1,02)] ; ClCr 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,15
(0,95 ; 1,40)].
patients dont la dose a été réduite à 30 mg) par rapport à la warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,86 (0,77 ;
0,97)].
Données d'efficacité évaluées par le comité d'adjudication pour la mortalité cardiovasculaire par
sous-groupes de fonction rénale (edoxaban versus warfarine) : ClCr de 30 à 50 ml/min [RR (IC à
95 %) : 0,80 (0,65 ; 0,99)] ; ClCr > 50 et < 80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 0,75 (0,62 ; 0,90)] ; ClCr
80 ml/min [RR (IC à 95 %) : 1,16 (0,92 ; 1,46)].
Le critère principal d'évaluation de la tolérance était les saignements majeurs.
Il a été observé une réduction significative du risque de saignements majeurs dans le groupe
edoxaban 60 mg par rapport au groupe warfarine (2,75 % et 3,43 % par an respectivement) [RR (IC
à 95 %) : 0,80 (0,71 ; 0,91) ; p = 0,0009], d'hémorragies intracrâniennes (0,39 % et 0,85 % par an
respectivement) [RR: 0,47 (IC à 95 % 0,34 ; 0,63) ; p < 0,0001] et d'autres types de saignements
(Tableau 6).
La réduction des saignements fatals a également été significative pour le groupe edoxaban 60 mg par
rapport au groupe warfarine (0,21 % et 0,38 % [RR (IC à 95 %) : 0,55 (0,36 ; 0,84) ; p = 0,0059 pour
la supériorité], principalement en raison de la réduction des hémorragies intracrâniennes fatales [RR
(IC à 95 %) : 0,58 (0,35 ; 0,95) ; p = 0,0312].
tolérance pendant la période de traitement

Edoxaban 60 mg
(incluant les patients dont
la dose a été réduite à
Warfarine
30 mg)
(N = 7 012)
(N = 7 012)
Saignements majeurs

n
418
524
Taux d'évènements (%/an)a
2,75
3,43
RR (IC à 95 %)
0,80 (0,71 ; 0,91)
Valeur p
0,0009
HICb

n
61
132
Taux d'évènements (%/an)a
0,39
0,85
RR (IC à 95 %)
0,47 (0,34 ; 0,63)

Saignements fatals

n
32
59
Taux d'évènements (%/an)a
0,21
0,38
RR (IC à 95 %)
0,55 (0,36 ; 0,84)

Saignements NMCS

n
1 214
1 396
Taux d'évènements (%/an)a
8,67
10,15
RR (IC à 95 %)
0,86 (0,80 ; 0,93)

Tous saignements confirmésc

n
1 865
2 114
Taux d'évènements (%/an)a
14,15
16,40
RR (IC à 95 %)
0,87 (0,82 ; 0,92)

Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne, RR = risque relatif versus warfarine,
IC = intervalle de confiance, NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs,
n = nombre de patients ayant présenté des évènements,
N = nombre de patients inclus dans la population d'évaluation de la tolérance.
a Le taux d'évènements (%/an) est calculé comme le nombre d'évènements/exposition en patients-
années.
b Le terme HIC comprend : AVC hémorragique primaire, hémorragie sous-arachnoïdienne,
hémorragie épidurale/sous-durale et AVC ischémique avec transformation hémorragique majeure.
Toutes les HIC rapportées sur les formulaires Saignements cérébraux et non intracrâniens des
cahiers d'observation électroniques (eCRF) évaluées et confirmées par le comité d'adjudication
sont incluses dans le nombre d'HIC.
c Le terme « Tous saignements confirmés » comprend les saignements définis par le comité
d'adjudication comme cliniquement manifestes.
Remarque : un patient peut être inclus dans plusieurs sous-catégories s'il a présenté un évènement de
ces catégories.
Le premier évènement de chaque catégorie est inclus dans l'analyse.
Les tableaux 7, 8 et 9 présentent respectivement les nombres d'évènements de saignements majeurs,
de saignements fatals et d'hémorragies intracrâniennes par catégorie de ClCr chez les patients
présentant une FANV dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48. Le taux d'évènements diminue avec
l'augmentation de la ClCr dans les deux groupes de traitement.
l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de
traitementa
Sous-groupe
Edoxaban 60 mg
Warfarine

de ClCr
(N = 7 012)
(N = 7 012)
(ml/min)
n
Nombre
Taux
n
Nombre
Taux
RR (IC à 95 %)
d'évène- d'évène-
d'évène-
d'évène-
ments
ments
ments
ments
(%/an)
(%/an)
30 et 50
1 302
96
3,91
1 305
128
5,23
0,75 (0,58 ; 0,98)
> 50 et 70
2 093
148
3,31
2 106
171
3,77
0,88 (0,71 ; 1,10)
> 70 et 90
1 661
108
2,88
1 703
119
3,08
0,93 (0,72 ; 1,21)
> 90 et 110
927
29
1,33
960
56
2,48
0,54 (0,34 ; 0,84)
> 110 et 130 497
20
1,70
469
24
2,14
0,79 (0,44 ; 1,42)
> 130
462
13
1,18
418
21
2,08
0,58 (0,29 ; 1,15)

Tableau 8 : Nombre d'évènements de saignements fatals par catégorie de ClCr dans l'étude
ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période de traitementa
Sous-groupe
Edoxaban 60 mg
Warfarine

de ClCr
(N = 7 012)
(N = 7 012)
(ml/min)
n
Nombre
Taux
n
Nombre
Taux
RR (IC à 95 %)
d'évène- d'évène-
d'évène-
d'évène-
ments
ments
ments
ments
(%/an)
(%/an)
30 et 50
1 302
9
0,36
1 305
18
0,72
0,51 (0,23 ; 1,14)
> 50 et 70
2 093
8
0,18
2 106
23
0,50
0,35 (0,16 ; 0,79)
> 70 et 90
1 661
10
0,26
1 703
9
0,23
1,14 (0,46 ; 2,82)
> 90 et 110
927
2
0,09
960
3
0,13
--*
> 110 et 130 497
1
0,08
469
5
0,44
--*
> 130
462
2
0,18
418
0
0,00
--*

dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, analyse de la tolérance pendant la période
de traitementa
Sous-groupe
Edoxaban 60 mg
Warfarine

de ClCr
(N = 7 012)
(N = 7 012)
(ml/min)
n
Nombre
Taux
n
Nombre
Taux
RR (IC à 95 %)
d'évène- d'évène-
d'évène-
d'évène-
ments
ments
ments
ments
(%/an)
(%/an)
30 et 50
1 302
16
0,64
1 305
35
1,40
0,45 (0,25 ; 0,81)
> 50 et 70
2 093
19
0,42
2 106
51
1,10
0,38 (0,22 ; 0,64)
> 70 et 90
1 661
17
0,44
1 703
35
0,89
0,50 (0,28 ; 0,89)
> 90 et 110
927
5
0,23
960
6
0,26
0,87 (0,27 ; 2,86)
> 110 et 130 497
2
0,17
469
3
0,26
--*
> 130
462
1
0,09
418
1
0,10
--*
Abréviations : N = nombre de patients dans la population ITTm, période totale de l'étude ;
ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre de patients dans le sous-groupe.
RR = risque relatif versus warfarine ; IC = intervalle de confiance.
*RR non calculé si le nombre d'évènements était < 5 dans un groupe de traitement.
a Période de traitement : temps entre la première dose et la dernière dose de traitement à l'étude
plus 3 jours.
Dans les analyses en sous-groupes de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, chez les patients du groupe
edoxaban 60 mg dont la dose a été réduite à 30 mg en raison d'un poids 60 kg, d'une insuffisance
rénale modérée ou d'un traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, un saignement majeur
a été rapporté chez 104 patients recevant la dose réduite de 30 mg d'edoxaban (3,05 % par an) versus
166 patients appariés du groupe warfarine (4,85 % par an) [RR (IC à 95 %) : 0,63 (0,50 ; 0,81)].
Dans l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, l'edoxaban 60 mg a amélioré significativement,
comparativement à la warfarine, le bénéfice clinique net (premier AVC, EES, saignement majeur ou
décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de l'étude) [RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,83 ; 0,96) ;
p = 0,0024].
Traitement de la TVP et de l'EP et prévention des récidives de TVP et d'EP (ETEV)
Le programme clinique de l'edoxaban dans les ETEV visait à démontrer l'efficacité et la sécurité de
l'edoxaban dans le traitement de la TVP et de l'EP et pour la prévention des récidives.
Dans l'étude pivot Hokusai-VTE, 8 292 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement
héparinique initial (énoxaparine ou héparine non fractionnée) suivi de l'edoxaban 60 mg une fois par
jour ou du comparateur. Dans le groupe comparateur, les patients ont reçu le traitement héparinique
initial en association avec la warfarine dont la dose était adaptée pour atteindre un INR dans
l'intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0, puis la warfarine seule. La durée de traitement allait de 3 mois
jusqu'à 12 mois et était déterminée par l'investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du
patient.
Les patients traités par edoxaban étaient en majorité caucasiens (69,6 %) et asiatiques (21,0 %),
3,8 % étaient noirs et 5,3 % étaient classés dans la catégorie « Autre groupe ethnique ».
La durée du traitement a été d'au moins 3 mois chez 3 718 patients (91,6 %) recevant l'edoxaban
versus 3 727 patients (91,4 %) recevant la warfarine ; d'au moins 6 mois chez 3 495 patients
(86,1 %) recevant l'edoxaban versus 3 491 patients (85,6 %) recevant la warfarine et de 12 mois
chez 1 643 patients (40,5 %) recevant l'edoxaban versus 1 659 patients (40,4 %) recevant la
warfarine.
composite de récidive de TVP symptomatique, d'EP symptomatique non fatale et d'EP fatale
survenant chez les patients pendant la période de 12 mois de l'étude. Les critères secondaires
d'efficacité incluaient le critère clinique composite de récidive d'ETEV et de décès toutes causes.
La dose réduite d'edoxaban de 30 mg une fois par jour était administrée chez les patients présentant
un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à
50 ml/min), poids 60 kg, traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.
Dans l'étude Hokusai-VTE (Tableau 10), l'edoxaban a été non-inférieur à la warfarine pour le critère
principal d'efficacité de récidives d'ETEV, survenues chez 130 patients sur 4 118 (3,2 %) du groupe
edoxaban versus 146 patients sur 4 122 (3,5 %) du groupe warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,89 (0,70 ;
1,13) ; p < 0,0001 pour la non-infériorité]. Dans le groupe recevant la warfarine, le TTR (INR de 2,0
à 3,0) médian a été de 65,6 %. Chez les patients présentant une EP (avec ou sans TVP), une récidive
d'ETEV a été observée chez 47 patients (2,8 %) traités par l'edoxaban et 65 patients (3,9 %) traités
par la warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,73 (0,50 ; 1,06)].

Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude Hokusai-VTE ­ Population ITTm, période totale
de l'étude
Critère principala
Edoxaban 60 mg
Edoxaban versus
(incluant les patients
warfarine
dont la dose a été
Warfarine
RR (IC à 95 %)b
réduite à 30 mg)
(N = 4 122)
Valeur pc
(N = 4 118)
Tous patients présentant
130 (3,2)
146 (3,5)
0,89 (0,70 ; 1,13)
une récidive d'ETEV
Valeur p < 0,0001
symptomatique
c, n (%)
(non-infériorité)
EP avec ou sans TVP
73 (1,8)
83 (2,0)
EP fatale/Décès pour
24 (0,6)
24 (0,6)
lesquels une EP ne peut
être exclue
EP non fatale
49 (1,2)
59 (1,4)
TVP seulement
57 (1,4)
63 (1,5)
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; TVP = thrombose veineuse profonde ; ITTm = intention
de traiter modifiée ; RR = risque relatif versus warfarine ; n = nombre de patients ayant présenté des
évènements ; N = nombre de patients dans la population ITTm ; EP = embolie pulmonaire ;
ETEV = évènements thromboemboliques veineux.
a Critère principal d'efficacité : récidive d'ETEV symptomatique évaluée par le comité
d'adjudication (critère composite de TVP, EP non fatale et EP fatale).
b
Le RR et l'IC bilatéral sont basés sur le modèle de régression pour risques proportionnels de
Cox incluant le traitement et les facteurs suivants de stratification lors de la randomisation
utilisés comme covariables : diagnostic initial (EP avec ou sans TVP, TVP seulement), facteurs
de risque initiaux (facteurs temporaires, tous autres facteurs) et nécessité de la dose de 30 mg
d'edoxaban ou de placebo d'edoxaban au moment de la randomisation (oui/non).
c
La valeur p concerne la marge de non-infériorité prédéfinie de 1,5.
Chez les patients dont la dose d'edoxaban avait été réduite à 30 mg (essentiellement en raison d'un
poids faible ou de la fonction rénale), 15 patients (2,1 %) ont présenté une récidive d'ETEV versus
22 patients (3,1 %) recevant la warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,69 (0,36 ; 1,34)].
Des évènements du critère secondaire composite de récidive d'ETEV et de décès toutes causes sont
survenus chez 138 patients (3,4 %) du groupe edoxaban et 158 patients (3,9 %) du groupe warfarine
[RR (IC à 95 %) : 0,87 (0,70 ; 1,10)].
été de 3,3 % (136 évènements) chez les patients traités par edoxaban 60 mg (incluant les patients
dont la dose a été réduite à 30 mg) versus 3,2% (130 évènements) chez les patients traités par
warfarine.
Dans une analyse en sous-groupe prédéfinie des patients présentant une EP, 447 patients (30,6 %)
traités par l'edoxaban et 483 patients (32,2 %) traités par la warfarine ont été identifiés comme
présentant une EP et un taux de propeptide N-terminal du peptide natriurétique de type B
(NT-proBNP) 500 pg/ml. Des évènements du critère principal d'efficacité sont survenus chez
respectivement 14 (3,1 %) et 30 (6,2 %) patients des groupes edoxaban et warfarine [RR (IC à
95 %) : 0,50 (0,26 ; 0,94)].
Les résultats d'efficacité dans les principaux sous-groupes prédéfinis (avec réduction de la dose si
nécessaire) incluant l'âge, le poids, le sexe et l'état de la fonction rénale étaient cohérents avec les
résultats du critère principal d'efficacité dans la population totale de l'étude.
Le critère principal de tolérance était les saignements cliniquement significatifs (saignements
majeurs ou saignements non majeurs mais cliniquement significatifs).

Le tableau 11 présente une synthèse des évènements hémorragiques évalués par le comité
d'adjudication dans la population d'évaluation de la tolérance pendant la période de traitement. Il a
été observé pour le critère principal de tolérance qui est un critère composite incluant les
saignements majeurs ou non majeurs mais cliniquement significatifs (NMCS), une réduction
significative dans le groupe traité par edoxaban par rapport à la warfarine. Ils sont survenus chez
349 patients sur 4 118 (8,5 %) du groupe edoxaban et chez 423 patients sur 4 122 (10,3 %) du
groupe warfarine [RR (IC à 95 %) : 0,81 (0,71 ; 0,94) ; p = 0,004 pour la supériorité].

tolérance, période de traitementa

Edoxaban 60 mg
(incluant les patients dont la
Warfarine
dose a été réduite à 30 mg)
(N = 4 122)
(N = 4 118)
Saignements cliniquement

significatifs
(Majeurs et NMCS),b, n (%)
n
349 (8,5)
423 (10,3)
RR (IC à 95 %)
0,81 (0,71 ; 0,94)
Valeur p
0,004 (pour la supériorité)

Saignements majeurs n (%)

n
56 (1,4)
66 (1,6)
RR (IC à 95 %)
0,84 (0,59 ; 1,21)
HIC fatale
0
6 (0,1)
HIC non fatale
5 (0,1)
12 (0,3)
Saignements NMCS

n
298 (7,2)
368 (8,9)
RR (IC à 95 %)
0,80 (0,68 ; 0,93)

Tous saignements

n
895 (21,7)
1 056 (25,6)
RR (IC à 95 %)
0,82 (0,75 ; 0,90)
Abréviations : HIC = hémorragie intracrânienne ; RR = risque relatif versus warfarine ;
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients de la population d'évaluation de la tolérance ;
n = nombre d'évènements ; NMCS = non majeurs mais cliniquement significatifs.
a Période de traitement : temps entre la première dose et la dernière dose de traitement à l'étude
plus 3 jours.
b Critère principal de tolérance : saignements cliniquement significatifs (critère composite de
saignements majeurs et de saignements non majeurs mais cliniquement significatifs).
Dans les analyses en sous-groupe de l'étude Hokusai-VTE, chez les patients dont la dose d'edoxaban
avait été réduite à 30 mg en raison d'un poids 60 kg, d'une insuffisance rénale modérée ou d'un
traitement concomitant par des inhibiteurs de la P-gp, 58 patients (7,9 %) ont présenté un saignement
majeur ou un saignement NMCS versus 92 patients (12,8 %) recevant la warfarine [RR (IC à 95 %) :
0,62 (0,44 ; 0,86)].
Dans l'étude Hokusai-VTE, le RR (IC à 95 %) d'évènements du critère du bénéfice clinique net
(récidive d'ETEV, saignement majeur ou décès toutes causes ; population ITTm, durée totale de
l'étude) était de 1,00 (0,85 ; 1,18) lorsque l'edoxaban a été comparé à la warfarine.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant
une FANV et ayant une ClCr élevée (ClCr > 100 ml/min)
Une étude randomisée en double aveugle dédiée (étude E314) a été menée chez 607 patients
présentant une FANV et ayant une ClCr élevée (ClCr > 100 ml/min, mesurée selon la formule de
Cockcroft-Gault) avec pour objectif principal d'évaluer la PK/PD d'une dose de 60 mg d'edoxaban
en une prise par jour par rapport à un schéma posologique de 75 mg en une prise par jour. En plus du
critère principal PK/PD, l'étude comportait l'évaluation des critères cliniques d'accident vasculaire
cérébral et de saignements sur une période de traitement de 12 mois.
Comme il était attendu, dans le sous-groupe de patients ayant une ClCr élevée (ClCr > 100 ml/min),
une dose d'edoxaban de 75 mg en une prise par jour a induit une augmentation d'environ 25 % de
l'exposition par rapport à une dose d'edoxaban de 60 mg en une prise par jour.
d'accident ischémique transitoire (AIT) et d'évènement embolique systémique (EES) évalués par le
comité d'adjudication était limité et les évènements comprenaient 2 cas d'AVC dans le groupe
edoxaban 60 mg (0,7 % ; IC à 95 % : 0,1 % ; 2,4 %) et 3 cas d'AVC dans le groupe edoxaban 75 mg
(1 % ; IC à 95 % : 0,2 % ; 2,9 %).
Des évènements de saignement majeur évalués par le comité d'adjudication sont survenus chez
2 patients du groupe edoxaban 60 mg (0,7 % ; IC à 95 % : 0,1 % ; 2,4 %) versus 3 patients du groupe
edoxaban 75 mg (1,0 % ; IC à 95 % : 0,2 % ; 2,9 %). Sur les deux saignements majeurs rapportés
dans le groupe edoxaban 60 mg, l'un est survenu dans une région/un organe critiques (hémorragie
intraoculaire) et l'autre était une hémorragie intramusculaire. Sur les trois saignements majeurs
rapportés dans le groupe edoxaban 75 mg, deux sont survenus dans une région/un organe critiques
(hémorragie cérébrale, dont un cas d'issue fatale) et l'autre était une hémorragie gastro-intestinale
haute (ayant engagé le pronostic vital). Il a également été observé 9 saignements non majeurs mais
cliniquement significatifs (NMCS) dans le groupe edoxaban 60 mg (3 %) et 7 saignements NMCS
dans le groupe edoxaban 75 mg (2,3 %).
Outre l'étude clinique E314, une étude observationnelle prospective multicentrique internationale
post-autorisation (ETNA-AF) a été menée dans 10 pays européens ; 13 980 patients ont été inclus
dans l'étude. Dans cette population, 1 826 patients avaient une ClCr > 100 ml/min et ont reçu
l'edoxaban 60 mg conformément aux critères posologiques figurant dans le RCP. Le taux annuel
d'évènements du critère composite d'AVC ischémique ou d'embolie systémique était de 0,39 % et le
taux annuel d'évènements de saignement majeur était de 0,73 %.
Au vu de la totalité des données des études ENGAGE AF, E314 et ETNA-AF, il est attendu que chez
les patients présentant une FANV et ayant une ClCr élevée traités par l'edoxaban 60 mg, le taux
annuel d'AVC ischémique ou d'embolie systémique soit 1 %. Chez les patients présentant une
FANV et ayant une ClCr élevée (ClCr > 100 ml/min), l'augmentation de la dose au-delà de 60 mg ne
devrait pas conférer une protection supérieure contre l'accident vasculaire cérébral et peut être
associée à une augmentation des effets indésirables. Par conséquent, un schéma posologique de
60 mg d'edoxaban en une prise par jour est recommandé chez ces patients, après une évaluation
attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel (voir rubrique 4.4).

Patients bénéficiant d'une cardioversion
Une étude multicentrique prospective, randomisée en ouvert, avec évaluation en aveugle du critère
de l'étude (ENSURE-AF) a été menée chez 2 199 patients (naïfs d'anticoagulants oraux et
préalablement traités) présentant une FANV chez lesquels une cardioversion était programmée
randomisés selon un rapport 1:1 pour comparer l'edoxaban 60 mg en une prise par jour à
l'énoxaparine/warfarine pour maintenir un INR thérapeutique de 2,0 à 3,0 ; le TTR moyen sous
warfarine était de 70,8 %. Au total, 2 149 patients ont été traités par l'edoxaban (N = 1 067) ou
l'énoxaparine/warfarine (N = 1 082). Les patients traités par edoxaban recevaient 30 mg en une prise
par jour s'ils présentaient un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale
modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min), poids faible ( 60 kg) ou traitement concomitant par certains
inhibiteurs de la P-gp. Une cardioversion a été réalisée chez la majorité des patients des groupes
edoxaban et warfarine (83,7 % et 78,9 % respectivement) ou les patients ont présenté un retour
spontané en rythme sinusal (6,6 % et 8,6 % respectivement). La cardioversion guidée par ETO (dans
les 3 jours suivant l'instauration du traitement) ou conventionnelle (avec au moins 21 jours de
traitement préalable) était utilisée. Les patients restaient sous traitement pendant 28 jours après la
cardioversion.
Le critère principal d'efficacité était un critère composite d'AVC, EES, IDM et décès de cause CV.
Au total, 5 évènements thromboemboliques sont survenus (0,5%, IC à 95 % : 0,15 % ; 1,06 %) chez
les patients du groupe edoxaban (N = 1 095) et 11 évènements (1,0 %, IC à 95 % : 0,50 % ; 1,78 %)
chez les patients du groupe warfarine (N = 1 104) ; odds ratio (OR) 0,46 (IC à 95 % : 0,12 ; 1,43) ;
population ITT, période totale de l'étude d'une durée moyenne de 66 jours.
NMCS. Au total, 16 évènements hémorragiques ont été rapportés (1,5%, IC à 95 % : 0,86 % ;
2,42 %) chez les patients du groupe edoxaban (N = 1 067) et 11 évènements (1,0 %, IC à 95 % :
0,51 % ; 1,81 %) chez les patients du groupe warfarine (N = 1 082) ; OR 1,48 (IC à 95 % : 0,64 ;
3,55), population d'analyse de la tolérance, période de traitement.
Cette étude exploratoire a montré des taux faibles de saignements majeurs, de saignements NMCS et
de thromboembolies dans les deux groupes de traitement dans le contexte de la cardioversion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec l'edoxaban dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prévention des thromboses artérielles et le traitement et la prévention des ETEV (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'edoxaban est absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 1 à 2 heures.
La biodisponibilité absolue est d'environ 62 %. La prise d'aliments augmente l'exposition maximale
dans une mesure variable, mais a un effet minime sur l'exposition totale. L'edoxaban était administré
au cours ou en dehors des repas dans les études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTE.
L'edoxaban est faiblement soluble à pH 6,0. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la
pompe à protons n'a pas d'effet significatif sur l'exposition à l'edoxaban.
Dans une étude menée chez 30 volontaires sains, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax de
l'edoxaban 60 mg administré par voie orale sous forme de comprimé écrasé mélangé à de la compote
de pommes ou sous forme de suspension dans l'eau administrée par sonde naso-gastrique, étaient
équivalentes à celles observées avec le comprimé intact. Du fait du profil pharmacocinétique
proportionnel à la dose prévisible de l'edoxaban, les résultats de biodisponibilité issus de cette étude
sont probablement applicables aux doses d'edoxaban plus faibles.
Distribution
Le profil pharmacocinétique est biphasique. Le volume de distribution moyen est de 107 (Écart
type : 19,9) litres.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 55 %. Il n'y a pas d'accumulation
cliniquement significative de l'edoxaban (rapport d'accumulation 1,14) en cas d'administration une
fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours.
Biotransformation
L'edoxaban sous forme inchangée est la forme prédominante dans le plasma. L'edoxaban est
métabolisé par hydrolyse (par la carboxylestérase 1), conjugaison ou oxydation par les CYP3A4/5
(< 10 %). L'edoxaban possède trois métabolites actifs ; le principal métabolite (M-4) formé par
hydrolyse est actif et représente moins de 10 % de l'exposition à la molécule mère chez les
volontaires sains. L'exposition aux autres métabolites est inférieure à 5 %.
L'edoxaban est un
substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais pas des transporteurs d'influx tels que le polypeptide
transporteur d'anions organiques OATP1B1, les transporteurs d'anions organiques OAT1 ou OAT3
ou le transporteur de cations organiques OCT2. Son métabolite actif est un substrat d'OATP1B1.
Élimination
Chez les volontaires sains, la clairance totale estimée est de 22 (± 3) litres/heure ; la clairance rénale
représente 50 % de la clairance totale (11 litres/heure). Environ 35 % de la dose administrée sont
du reste de la dose. Après administration orale, le t1/2 est de 10 à 14 heures.
Linéarité/non-linéarité
Chez les volontaires sains, l'edoxaban présente une pharmacocinétique relativement proportionnelle
aux doses de 15 mg à 60 mg.
Populations particulières

Patients âgés
Après prise en compte de la fonction rénale et du poids, l'âge n'a pas eu d'effet supplémentaire
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'edoxaban dans une analyse
pharmacocinétique de population de l'étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE
AF-TIMI 48).

Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr
de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min mais non dialysés), les ASC plasmatiques sont
augmentées de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale
normale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le profil des métabolites est modifié et les
métabolites actifs sont formés en quantités plus importantes.
Il existe une corrélation linéaire entre la concentration plasmatique d'edoxaban et l'activité anti-FXa,
quelle que soit la fonction rénale.
Par rapport aux volontaires sains, l'exposition totale est augmentée de 93 % chez les patients atteints
d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse péritonéale.
La modélisation PK de population indique que l'exposition est multipliée par deux environ chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) par rapport aux patients
ayant une fonction rénale normale.

Le tableau 12 ci-dessous présente l'activité anti-FXa de l'edoxaban par catégorie de ClCr dans
chaque indication.

Dose d'edoxaban
ClCr
Activité anti-FXa de
Activité anti-FXa de
(ml/min)
l'edoxaban post-dose
l'edoxaban pré-dose
(UI/ml)1
(UI/ml)2
Médiane [2,5 ­ IC à 97,5 %]
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV
30 mg une fois par 30 et 50
2,92
0,53
jour
[0,33 ; 5,88]
[0,11 ; 2,06]
60 mg une fois par > 50 et 70
4,52
0,83
jour*
[0,38 ; 7,64]
[0,16 ; 2,61]
> 70 et 90
4,12
0,68
[0,19 ; 7,55]
[0,05 ; 2,33]
> 90 et 110
3,82
0,60
[0,36 ; 7,39]
[0,14 ; 3,57]
> 110 et 130
3,16
0,41
[0,28 ; 6,71]
[0,15 ; 1,51]
> 130
2,76
0,45
[0,12 ; 6,10]
[0,00 ; 3,10]
Traitement de la TVP, de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (ETEV)
30 mg une fois par 30 et 50
2,21
0,22
jour
[0,14 ­ 4,47]
[0,00 ; 1,09]
60 mg une fois par > 50 et 70
3,42
0,34
jour *
[0,19 ­ 6,13]
[0,00 ; 3,10]
> 70 et 90
2,97
0,24
[0,24 ; 5,82]
[0,00 ; 1,77]
> 90 et 110
2,82
0,20
[0,14 ; 5,31]
[0,00 ; 2,52]
> 110 et 130
2,64
0,17
[0,13 ; 5,57]
[0,00 ; 1,86]
> 130
2,39
0,13
[0,10 ; 4,92]
[0,00 ; 2,43]

* Réduction de la dose à 30 mg en raison d'un poids faible 60 kg ou d'un traitement concomitant
par des inhibiteurs de la P-gp spécifiques.
1 Post-dose correspond à la Cmax (les échantillons post-dose étaient prélevés 1 à 3 heures après
l'administration d'edoxaban).
2 Pré-dose correspond à la Cmin.
Bien que le traitement par l'edoxaban ne nécessite pas de surveillance de routine, l'effet de
l'anticoagulation peut être estimé par un dosage quantitatif étalonné de l'activité anti-FXa, ce qui
peut être utile dans des situations particulières lorsque la connaissance de l'exposition à l'edoxaban
peut aider à la décision clinique, par exemple, en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale
d'urgence (voir également rubrique 4.4).
Une séance d'hémodialyse de 4 heures a diminué de moins de 9 % l'exposition totale à l'edoxaban.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la pharmacocinétique et
la pharmacodynamique ont été comparables à celles observées dans le groupe de témoins sains
appariés. L'edoxaban n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique 4.2).
Après prise en compte du poids, le sexe n'a pas eu d'effet supplémentaire cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de l'edoxaban dans une analyse pharmacocinétique de population de
l'étude pivot de phase III dans la FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).
Origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48, les
expositions maximales et totales ont été comparables chez les patients asiatiques et non asiatiques.

Poids
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'étude ENGAGE AF-TIMI 48 menée dans la
FANV, la Cmax et l'ASC étaient augmentées de respectivement 40 % et 13 % chez les patients ayant
un poids médian faible (55 kg) par rapport aux patients ayant un poids médian élevé (84 kg). Dans
les études cliniques de phase III (dans les deux indications de FANV et ETEV), la dose d'edoxaban
était diminuée de 50 % chez les patients pesant 60 kg ; chez ces patients, l'efficacité a été
comparable à celle observée chez les patients recevant la warfarine, avec une incidence plus faible de
saignements.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le TQ, l'INR, le TCA et l'activité anti-FXa sont corrélés linéairement aux concentrations
d'edoxaban.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse ou phototoxicité n'ont pas révélé
de risque particulier pour l'homme.
Toxicité pour la reproduction
L'edoxaban a induit des saignements vaginaux à doses élevées chez la rate et la lapine mais n'a pas
eu d'effet sur les performances de reproduction des rats mâles et femelles.
Chez le rat, il n'a pas été observé d'effets sur la fertilité mâle ou femelle.
Dans les études de reproduction effectuées chez l'animal, une incidence plus élevée d'anomalies de
la vésicule biliaire a été observée chez le lapin à la dose de 200 mg/kg, soit environ 65 fois la dose
maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 60 mg/jour sur la base de la surface corporelle
totale en mg/m2. Une augmentation des pertes post-implantatoires a été observée chez la rate à la
dose de 300 mg/kg/jour (environ 49 fois la DMRH) et chez la lapine à la dose de 200 mg/kg/jour
(environ 65 fois la DMRH).
L'edoxaban est excrété dans le lait de rates allaitantes.
Évaluation du risque environnemental (ERE)
Le principe actif, le tosilate d'edoxaban, est persistant dans l'environnement (pour les instructions
concernant l'élimination, voir la rubrique 6.6).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :
Mannitol (E421)
Amidon prégélatinisé
Crospovidone (E1202)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage :
Hypromellose (E464)
Macrogol (8000)
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Cire de carnauba
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Oxyde de fer rouge (E172)

Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
Oxyde de fer jaune (E172)


6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/aluminium en boîtes de 10 comprimés pelliculés.
Plaquettes en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes contenant
10 x 1 comprimé pelliculé.
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Plaquettes en PVC/aluminium en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés
pelliculés.
Plaquettes en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes contenant 10 x 1,
50 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé.
Flacons en PEHD avec bouchon à vis en PP contenant 90 comprimés pelliculés.
Plaquettes en PVC/aluminium en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimés
pelliculés.
Plaquettes en PVC/aluminium prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes contenant 10 x 1,
50 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé.
Flacons en PEHD avec bouchon à vis en PP contenant 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/029
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028, EU/1/15/993/030

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 juin 2015
Date du dernier renouvellement : 24 février 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen, Bayern
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la mise sur le marché de Lixiana dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché doit convenir avec l'autorité compétente nationale (ACN) du contenu et de la
forme du programme d'éducation, incluant les médias de communication, les modalités de
distribution et tous les autres aspects du programme.
L'objectif du programme d'éducation est de minimiser le risque de saignements graves ou
d'hémorragie chez les patients traités par Lixiana, en garantissant la sensibilisation des prescripteurs
à ce risque et en présentant des recommandations pour la sélection des patients appropriés, la
posologie correcte ainsi que la gestion du risque.
Le programme est également destiné à garantir que les médecins qui ont l'intention de prescrire
Lixiana connaissent la Carte de surveillance du patient et savent que la carte doit être remise à tous
les patients traités par Lixiana et étudiée avec eux.
lequel Lixiana est commercialisé, tous les professionnels de santé susceptibles d'utiliser Lixiana
reçoivent le matériel d'éducation suivant :
· Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ;
· guide de prescription destiné aux professionnels de santé ;
· carte de surveillance du patient.
Le guide de prescription destiné aux professionnels de santé devra comporter les éléments essentiels
suivants :
· Informations pertinentes sur le risque de saignement.
· Informations détaillées sur la population présentant potentiellement un risque accru de
saignement.
· Contre-indications.
· Recommandations pour l'adaptation de la dose dans les populations à risque, incluant les
patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, un poids faible et les patients
recevant un traitement concomitant par certains inhibiteurs de la P-gp.
· Recommandations pour le relais par ou de Lixiana.
· Recommandations concernant les interventions chirurgicales ou actes invasifs et l'arrêt
temporaire du traitement.
· Conduite à tenir en cas de surdosage et d'hémorragie.
· Utilisation des tests de coagulation et interprétation des tests.
· Information que tous les patients doivent recevoir une carte de surveillance du patient et être
conseillés sur :
les signes ou symptômes de saignement et le moment auquel ils doivent consulter un
médecin ;
l'importance de l'observance du traitement ;
la nécessité de porter la carte de surveillance du patient sur eux en permanence ;
la nécessité d'informer les professionnels de santé qu'ils sont traités par Lixiana en cas
d'intervention chirurgicale ou d'acte invasif.
La carte de surveillance du patient doit comporter les messages de sécurité essentiels suivants :
· signes ou symptômes de saignement et moment auquel le patient doit consulter un médecin ;
· importance de l'observance du traitement ;
· nécessité pour le patient de porter la carte de surveillance du patient sur lui en permanence ;
· nécessité d'informer les professionnels de santé du traitement par Lixiana en cas
d'intervention chirurgicale ou d'acte invasif.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE

BOÎTE DES COMPRIMÉS DE 15 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
10 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/993/001 10 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/016 10 x 1 comprimé pelliculé
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lixiana 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

_________________________________________________________________________________
Un code QR et le texte ci-dessous peuvent être imprimés sur la face intérieure du couvercle de la
boîte :
Lixiana doit être pris une fois par jour, de préférence au même moment chaque jour.
Prenez Lixiana comme l'a recommandé votre médecin :
Le matin À midi Le soir

www.dspatient.eu
Ou scannez le code QR avec votre téléphone mobile :
Insérer le code QR
Ce sont vos derniers comprimés restants.
Veuillez consulter votre médecin pour le renouvellement de la prescription de Lixiana.
N'arrêtez pas de prendre Lixiana sans l'avis de votre médecin.

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE DE 10 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 15 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ CONTENANT
10 X 1 COMPRIMÉ PELLICULÉ DE 15 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE




BOÎTE DES COMPRIMÉS DE 30 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
10 x 1 comprimé pelliculé
50 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/993/002 10 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/004 14 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/005 28 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/006 30 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/007 56 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/008 60 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/009 84 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/010 90 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/011 98 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/012 100 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/013 10 x 1 comprimé pelliculé
EU/1/15/993/014 50 x 1 comprimé pelliculé
EU/1/15/993/015 100 x 1 comprimé pelliculé
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lixiana 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

PC
SN
NN

_________________________________________________________________________________
Un code QR et le texte ci-dessous peuvent être imprimés sur la face intérieure du couvercle de la
boîte :
Lixiana doit être pris une fois par jour, de préférence au même moment chaque jour.
Prenez Lixiana comme l'a recommandé votre médecin :
Le matin À midi Le soir
Pour plus d'informations, consultez le site :
www.dspatient.eu
Ou scannez le code QR avec votre téléphone mobile :
Insérer le code QR
Ce sont vos derniers comprimés restants.
Veuillez consulter votre médecin pour le renouvellement de la prescription de Lixiana.
N'arrêtez pas de prendre Lixiana sans l'avis de votre médecin.

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE DE 10 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 30 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE DE 14 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 30 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
LU, MA, ME, JE, VE, SA, DI
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ CONTENANT
10 X 1 COMPRIMÉ PELLICULÉ DE 30 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE



CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

BOÎTE ET ÉTIQUETTE DU FLACON EN PEHD DE COMPRIMÉS DE 30 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/993/029
90 comprimés pelliculés (flacon en PEHD)
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale. (Uniquement sur l'étiquette du flacon)
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lixiana 30 mg (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du
flacon)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
SN (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
NN (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)



EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES COMPRIMÉS DE 60 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
10 x 1 comprimé pelliculé
50 x 1 comprimé pelliculé
100 x 1 comprimé pelliculé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/993/003 10 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/017 14 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/018 28 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/019 30 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/020 56 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/021 60 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/022 84 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/023 90 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/024 98 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/025 100 comprimés pelliculés
EU/1/15/993/026 10 x 1 comprimé pelliculé
EU/1/15/993/027 50 x 1 comprimé pelliculé
EU/1/15/993/028 100 x 1 comprimé pelliculé
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lixiana 60 mg
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

_________________________________________________________________________________
Un code QR et le texte ci-dessous peuvent être imprimés sur la face intérieure du couvercle de la
boîte :
Lixiana doit être pris une fois par jour, de préférence au même moment chaque jour.
Prenez Lixiana comme l'a recommandé votre médecin :
Le matin À midi Le soir
Pour plus d'informations, consultez le site :
www.dspatient.eu
Ou scannez le code QR avec votre téléphone mobile :
Insérer le code QR
Ce sont vos derniers comprimés restants.
Veuillez consulter votre médecin pour le renouvellement de la prescription de Lixiana.
N'arrêtez pas de prendre Lixiana sans l'avis de votre médecin.

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE DE 10 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 60 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE DE 14 COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 60 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
LU, MA, ME, JE, VE, SA, DI
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE PRÉDÉCOUPÉE POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ CONTENANT
10 X 1 COMPRIMÉ PELLICULÉ DE 60 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Daiichi-Sankyo (logo)
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE




CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

BOÎTE ET ÉTIQUETTE DU FLACON EN PEHD DE COMPRIMÉS DE 60 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Daiichi Sankyo Europe GmbH
81366 Munich
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/993/030
90 comprimés pelliculés (flacon en PEHD)
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale. (Uniquement sur l'étiquette du flacon)
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lixiana 60 mg (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du
flacon)
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
SN (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)
NN (Uniquement sur la boîte, pas sur l'étiquette du flacon)


CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT

Lixiana
comprimés pelliculés
edoxaban

Veuillez porter cette carte sur vous en permanence.
Montrez-la à votre médecin, pharmacien, chirurgien ou dentiste avant tout traitement médical ou
intervention chirurgicale.
INFORMATIONS SUR LE PATIENT

Nom du/de la patient(e) :
Date de naissance :
En cas d'urgence, veuillez contacter :
Nom :
No de téléphone :
INFORMATIONS SUR LE TRAITEMENT
(À remplir par le médecin)

Lixiana a été prescrit à une dose en une prise par jour de :
mg
Début du traitement le :
/
(mm/aa)
Groupe sanguin :
Autres médicaments/pathologies :
INFORMATIONS SUR LE PRESCRIPTEUR

Pour plus d'informations ou en cas d'urgence, veuillez contacter :
Nom du médecin :
Numéro de téléphone, cachet :
Signature du médecin :



INFORMATIONS DESTINÉES AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ
· Lixiana est un anticoagulant oral inhibiteur du facteur Xa.
· Si une intervention invasive est nécessaire, le traitement par Lixiana doit être arrêté au moins
24 heures avant l'intervention et des précautions appropriées doivent être prises.
· Lixiana peut augmenter le risque de saignement. En cas de saignement cliniquement significatif,
le traitement doit être arrêté immédiatement.
Quick (TQ) ou le temps de céphaline activée (TCA) ne sont pas des mesures utiles de l'effet de
Lixiana. Cependant, un dosage étalonné de l'activité anti-FXa peut aider à guider les décisions
cliniques.
Pour plus d'informations, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Daiichi Sankyo [LOGO]
À PROPOS DE VOTRE TRAITEMENT
Votre médecin vous a prescrit Lixiana, un médicament anticoagulant, qui fluidifie votre sang et aide
à prévenir la formation de caillots sanguins. Il est important de prendre votre médicament en suivant
exactement les indications de votre médecin.
· Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte, puis
poursuivez le lendemain comme d'habitude ; ne prenez pas deux fois la dose prescrite le même
jour.
· Ne commencez pas à prendre d'autres médicaments (y compris des médicaments en vente libre)
sans l'avis de votre médecin.
· N'arrêtez pas de prendre Lixiana sans avoir consulté votre médecin car cela pourrait augmenter
votre risque de formation d'un caillot sanguin.
· Veuillez lire la notice présente dans chaque boîte de Lixiana.
QUAND DEVEZ-VOUS CONSULTER UN MÉDECIN

RISQUE DE SAIGNEMENT
La prise d'un médicament anticoagulant tel que Lixiana peut augmenter votre risque de saignement.
Il est donc important de connaître les signes et symptômes possibles de saignement et de consulter
immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des signes ou symptômes suivants :
· ecchymoses ou saignements sous la peau ;
· présence de sang dans les urines ;
· présence de sang dans les expectorations en toussant ;
· vomissements de sang ou de matières ressemblant à du marc de café ;
· saignements de nez ou saignements de plaies prolongés ;
· selles noires ;
· sensations vertigineuses ou mal de tête soudain ;
· fatigue inexpliquée ;
· saignements vaginaux abondants, incluant des règles plus abondantes que d'habitude ou
prolongées.
Si vous présentez des symptômes inhabituels, consultez votre médecin.



B. NOTICE

Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
edoxaban
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Lixiana et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lixiana
3.
Comment prendre Lixiana
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Lixiana
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lixiana et dans quels cas est-il utilisé
Lixiana contient de l'edoxaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments
appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant
l'activité du facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine.
Lixiana est utilisé chez les adultes :
-
pour prévenir la formation de caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire
cérébral)
et dans les autres vaisseaux sanguins du corps s'ils présentent une irrégularité du
rythme cardiaque appelée fibrillation atriale non valvulaire et au moins un facteur de risque
supplémentaire, tel qu'insuffisance cardiaque, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou
hypertension artérielle ;
-
pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde)

et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire), et
pour
prévenir la
réapparition de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lixiana

Ne prenez jamais Lixiana
-
si vous êtes allergique à l'edoxaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous présentez des saignements ;
si vous avez une maladie ou une prédisposition qui augmente le risque de saignements graves
(par exemple un ulcère de l'estomac, une blessure ou un saignement dans le cerveau, ou une
intervention chirurgicale récente du cerveau ou des yeux) ;
-
si vous prenez d'autres médicaments pour empêcher la formation de caillots sanguins
(warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou héparine par exemple), sauf lors d'un
changement de traitement anticoagulant ou si vous portez un cathéter veineux ou artériel par
lequel de l'héparine est administrée pour empêcher son obstruction ;
-
si vous présentez une maladie de foie augmentant les risques de saignement ;
-
si vous avez une pression artérielle élevée (hypertension) non contrôlée ;
-
si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Lixiana.
-
si vous présentez un risque accru de saignement, ce qui pourrait être le cas si vous présentez
l'une des conditions suivantes :
· insuffisance rénale terminale ou dialyse ;
· maladie de foie sévère ;
· troubles hémorragiques ;
· atteinte des vaisseaux sanguins du fond de l'oeil (rétinopathie) ;
· saignement récent dans le cerveau (hémorragie intracrânienne ou cérébrale) ;
· atteinte des vaisseaux sanguins dans le cerveau ou la colonne vertébrale.
-
si vous êtes porteur d'une valve cardiaque mécanique.
Lixiana 15 mg ne doit être utilisé que lors du remplacement de Lixiana 30 mg par un antivitamine K
(par exemple la warfarine) (voir rubrique 3 « Comment prendre Lixiana »).
Faites attention avec Lixiana,
-
si vous savez que vous souffrez d'une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une
affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins),
dites-le à votre médecin ; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié.
Si vous avez besoin d'une intervention chirurgicale,
-
il est très important que vous preniez Lixiana exactement à l'heure indiquée par votre médecin
avant et après l'opération. Si possible, le traitement doit être interrompu au moins 24 heures
avant une intervention chirurgicale. Votre médecin déterminera quand vous devez
recommencer à prendre Lixiana.
En cas d'urgence, votre médecin aidera à déterminer les mesures appropriées en ce qui
concerne Lixiana.

Enfants et adolescents
L'utilisation de Lixiana n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de
18 ans. Il n'existe pas d'informations concernant son utilisation chez l'enfant et l'adolescent.

Autres médicaments et Lixiana
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Si vous prenez l'un des médicaments suivants :
·
certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (par exemple kétoconazole),
·
des médicaments utilisés pour traiter les troubles du rythme cardiaque (par exemple
dronédarone, quinidine, vérapamil),
·
d'autres médicaments utilisés pour fluidifier le sang (par exemple héparine, clopidogrel ou
antivitamine K tels que la warfarine, l'acénocoumarol, la phenprocoumone, ou dabigatran,
rivaroxaban, apixaban),
·
des antibiotiques (par exemple, érythromycine),
des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d'organe après une transplantation (par
exemple ciclosporine),
·
des anti-inflammatoires et des antidouleurs (le naproxène ou l'acide acétylsalicylique par
exemple),
·
des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

Si vous êtes dans l'une de ces situations ci-dessus,
informez votre médecin avant de prendre
Lixiana, car ces médicaments peuvent augmenter les effets de Lixiana et le risque de saignement.
Votre médecin décidera si vous devez être traité(e) par Lixiana et si une surveillance est nécessaire.

Si vous prenez l'un des médicaments suivants :
·
certains médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, carbamazépine,
phénobarbital),
·
du millepertuis, un produit à base de plante utilisé pour traiter l'anxiété et la dépression légère,
·
de la rifampicine, un antibiotique.

Si vous êtes dans l'une de ces situations ci-dessus, informez votre médecin avant de prendre
Lixiana, car ces médicaments peuvent diminuer les effets de Lixiana. Votre médecin décidera si vous
devez être traité(e) par Lixiana et si une surveillance est nécessaire.

Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Lixiana si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous êtes en âge de procréer
(capable d'être enceinte), vous devez utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement
par Lixiana. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par Lixiana, informez
immédiatement votre médecin qui déterminera votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lixiana n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
3.
Comment prendre Lixiana
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie
La dose recommandée est d'un comprimé de
60 mg en une prise par jour.

-
Si vous présentez une insuffisance rénale, votre médecin pourra diminuer la dose à un
comprimé de
30 mg une fois par jour.
-
Si vous pesez 60 kg ou moins, la dose recommandée est d'un comprimé de
30 mg une fois par
jour
.
-
Si votre médecin vous a prescrit des médicaments qui sont des inhibiteurs de la P-gp,
ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée est d'un
comprimé de
30 mg une fois par jour.

Comment prendre les comprimés
Les comprimés doivent être pris de préférence avec de l'eau.
Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Si vous avez des difficultés pour avaler le comprimé entier, demandez à votre médecin quelles sont
les autres façons de prendre Lixiana. Le comprimé peut être écrasé et mélangé à de l'eau ou à de la
compote de pommes immédiatement avant la prise. Si nécessaire, votre médecin pourra également
vous administrer le comprimé de Lixiana écrasé par l'intermédiaire d'une sonde naso-gastrique.
Remplacement d'antivitamines K (par exemple, warfarine) par Lixiana
Arrêtez de prendre l'antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des analyses
de sang et vous indiquera quand vous devez commencer à prendre Lixiana.
Remplacement d'anticoagulants oraux non AVK (dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) par Lixiana
Arrêtez de prendre le médicament précédent (par exemple dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) et
commencez à prendre Lixiana au moment de la prochaine prise prévue.
Remplacement d'anticoagulants parentéraux (par exemple, héparine) par Lixiana
L'administration de l'anticoagulant (par exemple héparine) étant arrêtée, commencez à prendre
Lixiana au moment de la prochaine prise prévue de l'anticoagulant.

Remplacement de Lixiana par des antivitamines K (par exemple, warfarine)
Si vous prenez actuellement 60 mg de Lixiana :
Votre médecin vous dira de diminuer votre dose de Lixiana à un comprimé à 30 mg une fois par jour
et de le prendre avec un antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des
analyses de sang et vous indiquera quand vous devez arrêter de prendre Lixiana.
Si vous prenez actuellement 30 mg de Lixiana (dose réduite) :
Votre médecin vous dira de diminuer votre dose de Lixiana à un comprimé à 15 mg une fois par jour
et de le prendre avec un antivitamine K (par exemple warfarine). Votre médecin demandera des
analyses de sang et vous indiquera quand vous devez arrêter de prendre Lixiana.

Remplacement de Lixiana par des anticoagulants oraux non AVK (dabigatran, rivaroxaban ou
apixaban)
Arrêtez de prendre Lixiana et commencez à prendre l'anticoagulant non AVK (par exemple
dabigatran, rivaroxaban ou apixaban) au moment de la prochaine dose prise de Lixiana.
Remplacement de Lixiana par des anticoagulants parentéraux (par exemple, héparine)
Arrêtez de prendre Lixiana et commencez le traitement anticoagulant parentéral (par exemple
héparine) au moment de la prochaine prise prévue de Lixiana.

Patients bénéficiant d'une cardioversion :
Si une intervention appelée cardioversion est nécessaire pour rétablir votre rythme cardiaque anormal
en rythme normal, prenez Lixiana aux moments prescrits par votre médecin pour éviter la formation
de caillots sanguins dans le cerveau et dans d'autres vaisseaux sanguins du corps.

Si vous avez pris plus de Lixiana que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Lixiana.
Si vous avez pris plus de Lixiana que la dose recommandée, vous pouvez avoir un risque accru de
saignement.

Si vous oubliez de prendre Lixiana
Vous devez prendre le comprimé dès que vous vous en rendez compte, puis continuer le lendemain
en prenant le comprimé une fois par jour comme d'habitude. Ne prenez pas de dose double le même
jour pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Lixiana
N'arrêtez pas de prendre Lixiana sans en avoir d'abord parlé avec votre médecin car Lixiana traite et
prévient des maladies graves.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Comme les autres médicaments comparables (médicaments anticoagulants), Lixiana peut provoquer
des saignements qui peuvent engager le pronostic vital. Dans certains cas, le saignement peut ne pas
être apparent.
Si vous présentez un épisode de saignement qui ne cesse pas spontanément ou si vous présentez des
symptômes qui peuvent traduire un saignement excessif (sensations anormales de faiblesse, fatigue,
pâleur, sensations vertigineuses, mal de tête ou gonflement inexpliqué), consultez immédiatement
votre médecin.
Votre médecin pourra décider de surveiller plus étroitement votre santé ou de modifier votre
traitement.

Liste générale des effets indésirables éventuels :

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
·
douleurs abdominales ;
·
anomalies du bilan hépatique ;
·
saignement au niveau de la peau ou sous la peau ;
·
anémie (taux faible de globules rouges) ;
·
saignements de nez ;
·
saignements vaginaux ;
·
éruption cutanée ;
·
saignement dans l'intestin ;
·
saignement dans la bouche et/ou la gorge ;
·
présence de sang dans les urines ;
·
saignement après un traumatisme (ponction) ;
·
saignement dans l'estomac ;
·
sensations vertigineuses ;
·
nausées (mal au coeur) ;
·
maux de tête ;
·
démangeaisons.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100) :
·
saignement dans les yeux ;
·
saignement d'une plaie chirurgicale après une intervention ;
·
présence de sang dans les crachats en toussant ;
·
saignement dans le cerveau ;
·
autres types de saignements ;
·
nombre faible de plaquettes dans le sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;
·
réaction allergique ;
·
urticaire.


Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 1 000) :
·
saignement dans les muscles ;
·
saignement dans les articulations ;
·
saignement dans l'abdomen ;
·
saignement dans le coeur ;
·
saignement à l'intérieur du crâne ;
·
saignement après une intervention chirurgicale ;
·
choc allergique ;
·
gonflement d'une région du corps causé par une réaction allergique.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir plus
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Lixiana
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur chaque
plaquette ou sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Lixiana
- La substance active est l'edoxaban (sous forme de tosilate).
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 15 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).

Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 30 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 60 mg d'edoxaban (sous forme de tosilate).
- Les autres composants sont :
Lixiana 15 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), cire
de carnauba, oxide de fer rouge (E172), oxide de fer jaune (E172).
Lixiana 30 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), cire
de carnauba, oxide de fer rouge (E172).
Lixiana 60 mg comprimés pelliculés
Noyau du comprimé : mannitol (E421), amidon prégélatinisé, crospovidone (E1202),
hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), cire
de carnauba, oxide de fer jaune (E172).
Les comprimés pelliculés de Lixiana 15 mg sont ronds (diamètre 6,7 mm), de couleur orange, et
portent la mention « DSC L15 » gravée sur une face.
Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10 comprimés pelliculés ou sous plaquettes
prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes de 10 x 1 comprimé pelliculé.
Les comprimés pelliculés de Lixiana 30 mg sont ronds (diamètre 8,5 mm), de couleur rose, et portent
la mention « DSC L30 » gravée sur une face.
Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés
pelliculés ou sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes de 10 x 1, 50 x 1 ou
100 x 1 comprimé pelliculé ou en flacons de 90 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés de Lixiana 60 mg sont ronds (diamètre 10,5 mm), de couleur jaune, et
portent la mention « DSC L60 » gravée sur une face.
Ils sont présentés sous plaquettes en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés
pelliculés ou sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l'unité en boîtes de 10 x 1, 50 x 1 ou
100 x 1 comprimé pelliculé ou en flacons de 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne

Fabricant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Allemagne
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
UAB 'SERVIER PHARMA'
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Tel: +370 (5) 2 63 86 28

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Daiichi Sankyo Europe GmbH
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
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Tel: +49-(0) 89 7808 0
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