Lifmior 10 mg + vial
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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ANNEXE I
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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
4.1
INFORMATIONS S CLINIQUES
Indications thérapeutiques
C
e
m
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
éd
ic
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
am
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Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
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2
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Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH
2
et CH
3
, mais pas la région CH
1
de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique
d’etanercept est de 1,7 x 10
6
unités/mg.
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Chaque flacon contient 25 mg d’etanercept.
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Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l’enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
C
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LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
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Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
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Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
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Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
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Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique
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Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
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Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
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Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids
inférieur à 25 kg.
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La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
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Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
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Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée. LIFMIOR poudre pour solution doit être
reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection de LIFMIOR".
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
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Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
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Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d’emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
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Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard
d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
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Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
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Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
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Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
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4.3
Contre-indications
de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du
risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré
seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association
de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
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Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
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virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo
en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
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Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
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Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
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Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues
précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces
études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
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Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
am
L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
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Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
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Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.
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Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR, ils doivent
immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Population pédiatrique
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Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté
un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
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4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
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Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
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Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
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Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
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Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec
précaution.
Absence d’interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
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Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de
dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept à l’issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets indésirables à
l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu’en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
éd
ic
am
en
t
n'
es
10
tp
lu
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.
s
au
to
r
is
é
d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
Classe de
systemes
d’organes
éd
ic
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare
(≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
C
Infections et
infestations
e
m
Très fréquent
≥ 1/10
am
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
en
t
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
n'
es
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
tp
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
lu
s
Infection (y
compris
infection des
voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
Infections graves (y
compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose,
infection
opportuniste
(incluant infection
fongique invasive,
à protozoaires,
infection
bactérienne,
mycobactérienne
11
au
to
r
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
is
é
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
cutanée)*
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : « Affecti
ons de la peau et
du tissu sous-
cutané »),
formation
d’autoanticorps
*
Cancer cutané non
mélanomateux *
(voir rubrique 4.4)
Thrombocytopénie,
anémie, leucopénie,
neutropénie
Vascularite
(incluant
vascularite positive
aux anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Pancytopénie*
Affections du
système nerveux
C
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
e
m
éd
ic
am
en
t
Uvéites, sclérites
Aggravation d’une
insuffisance
12
n'
es
tp
Insuffisance
cardiaque
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Episodes de
démyélinisation
du SNC pouvant
évoquer une
sclérose en
plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu’une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4),
crise convulsive
lu
s
au
to
r
Aplasie
médullaire*
is
é
atypique,
infection virale, et
à légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique
4.4), lymphome,
leucémie
Carcinome à
cellules de Merkel
(voir rubrique 4.4)
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)*
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y compris
une première
atteinte ou
aggravation et
atteinte pustuleuse,
principalement
palmo-plantaire),
urticaire, éruption
psoriasiforme
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
C
e
m
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
13
éd
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am
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administration
Réactions au
site d’injection
(y compris
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
Fièvre
en
t
n'
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite
cutanée (incluant
la vascularite
d’hypersensibilité
), érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Lupus
érythémateux
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu ,
syndrome pseudo-
lupique
es
tp
lu
s
au
to
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Syndrome de
Lyell
congestive
de
novo
(voir
rubrique 4.4)
Maladie
interstitielle du
poumon (incluant
la pneumopathie
et la fibrose
pulmonaire)*
Hépatite auto-
immune*
is
é
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
C
e
m
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
14
éd
ic
am
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d’infections.
en
t
n'
es
tp
lu
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
s
au
to
r
is
é
essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
C
e
m
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra,
un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis qu’il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
éd
ic
am
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
en
t
n'
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
es
15
tp
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
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Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
C
e
m
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
éd
ic
am
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
en
t
n'
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16
tp
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Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
s
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En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
is
é
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
C
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
e
m
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez l’enfant atteint de
psoriasis en plaques.
éd
ic
am
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
en
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n'
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
es
17
tp
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
lu
s
au
to
r
is
é
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology
(ACR).
C
e
m
L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
éd
ic
am
en
t
Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d’extension des études thérapeutiques).
n'
es
18
tp
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
lu
s
au
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r
is
é
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.0
0.5
0.0
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Méthotrexate
Critère
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14%
5,7
3,0
18%
5,5
2,3
†,
37%
†,
C
e
m
éd
ic
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
am
en
t
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité
clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
n'
es
19
tp
*p < 0.05
lu
MTX
LIFMIOR 25 mg
s
STS
Erosions
SPA
STS
au
to
r
0.9
0.6*
0.6
1.3
1.5
1.2
1.3
Erosions
SPA
is
é
Modification depuis l’inclusion
éd
ic
am
C
e
m
─ STS ─
en
t
─ Érosions─
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons
de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
20
n'
es
─ SPA─
tp
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
lu
s
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure
que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
au
to
r
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Méthotrexate
Critère
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
is
é
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8
ème
semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16
ème
semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des
traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par
méthotrexate (stable depuis
2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante
25
mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois
par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans
une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
e
m
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
PsARC
Mois 3
Mois 6
21
éd
ic
am
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
en
t
n'
es
4
4
0
1
31
23
tp
lu
s
C
au
to
r
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
is
é
a : LIFMIOR 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l’activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de
handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Temps
Mois 12
ES = erreur standard à la moyenne.
a : p = 0,0001.
es
(n = 104)
Placebo
tp
lu
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR
comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p ≤ 0,001). L’effet de LIFMIOR
sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au
cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques
était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
s
n'
1,00 (0,29)
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop
faible de patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
C
e
m
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique
(VAS)
30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus
dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
22
éd
ic
am
en
t
au
to
r
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
is
é
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-
cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation
du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés
dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
C
e
m
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double
aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
23
éd
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n'
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s
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is
é
pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-
iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et
104.
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient
visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de
traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
C
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24
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dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à
l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
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L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les
réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
26
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Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
en
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REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25
50 mg
2 fois/sem 2 fois/sem
mg
2 fois/
50
50
2
sem
mg 1 mg 1
fois/
fois/ fois/
Placebo
Placebo sem
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n = 196
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
sem 12
sem 12
96
90
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12 sem
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
*p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
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Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune
corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration
30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation
30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
aggravation
30% de 3 des 6 critères et une amélioration
30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
27
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Population pédiatrique
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Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
es
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
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jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves
n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour
évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)
a
24 (23%)
PGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
56 (53%)
a
14 (13%)
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28
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Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l’AJI.
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Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude
initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
C
e
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de
10,4 l.
Elimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
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éd
ic
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l’etanercept à l’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
am
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
en
t
n'
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre
représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
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29
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Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
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é
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
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Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe
30
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Données de sécurité préclinique
am
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
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Patients âgés
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
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cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
C
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Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. LIFMIOR est fourni avec des seringues remplies d’eau pour
préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons de LIFMIOR, 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de solvant,
4, 8 ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
éd
ic
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6.4
Précautions particulières de conservation
en
t
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n’ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
n'
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31
4 ans.
tp
6.3
Durée de conservation
lu
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
s
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Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
is
é
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
9.
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
10.
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
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DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
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DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
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EU/1/16/1165/002
EU/1/16/1165/003
EU/1/16/1165/004
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Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
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Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection de LIFMIOR".
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Instructions pour l’utilisation et la manipulation
LIFMIOR est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l’injection sous-cutanée. LIFMIOR ne contient aucun agent conservateur
antibactérien, et les solutions préparées avec de l’eau pour préparations injectables doivent donc être
administrées le plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La
solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules
visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon – c’est normal. LIFMIOR ne doit pas être
utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas,
recommencez l’opération avec un autre flacon.
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d’etanercept.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d’etanercept.
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
C
e
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
m
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
éd
ic
am
en
t
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
n'
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
es
33
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH
2
et CH
3
, mais pas la région CH
1
de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique
d’etanercept est de 1,7 x 10
6
unités/mg.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Spondyloarthrite axiale
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l’enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
C
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
e
m
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
34
éd
ic
Posologie et mode d’administration
am
en
t
n'
es
tp
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
lu
s
au
to
r
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
is
é
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
C
e
m
Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids
inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
éd
ic
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
am
Population pédiatrique
La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg
doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant
pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les
doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe
en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
en
t
n'
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
es
35
tp
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s
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
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is
é
Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard
d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
C
e
m
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
36
éd
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t
n'
es
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
tp
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Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
is
é
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
C
e
m
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du
risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré
seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association
de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
37
éd
ic
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
am
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
en
t
n'
es
tp
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Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
au
to
r
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
is
é
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer
des réactions d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque LIFMIOR est administré chez des
personnes présentant une sensibilité au latex connue ou possible.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
38
C
e
m
éd
ic
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
am
en
t
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
n'
es
tp
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
lu
s
au
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r
is
é
C
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
e
m
éd
ic
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.
am
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t
n'
es
39
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR, ils doivent
immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
tp
lu
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r
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
is
é
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo
en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Population pédiatrique
C
e
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
m
éd
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Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
am
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t
Populations particulières
n'
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
es
40
tp
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
lu
s
au
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r
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
is
é
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues
précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces
études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté
un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de
dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept à l’issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets indésirables à
l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
41
C
e
m
éd
ic
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.
am
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
en
t
Absence d’interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
n'
es
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec
précaution.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu’en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
C
e
m
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
éd
ic
am
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
en
t
n'
es
42
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
tp
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
lu
s
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
au
to
r
is
é
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare
(≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
tp
lu
n'
es
Cancer cutané non
mélanomateux *
(voir rubrique 4.4)
s
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4)
Aplasie
médullaire*
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)*
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
,
en
t
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Thrombocytopénie,
anémie, leucopénie,
neutropénie
Vascularite
(incluant vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Pancytopénie*
C
e
m
Affections du
système nerveux
éd
ic
Réactions
allergiques
(voir :
« Affections de
la peau et du
tissu sous-
cutané »),
formation
d’autoanticorps
*
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
am
Episodes de
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu’une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
43
au
to
r
Infections et
infestations
Infection (y
compris
infection des
voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections graves (y
compris pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose,
infection
opportuniste
(incluant infection
fongique invasive, à
protozoaires,
infection
bactérienne,
mycobactérienne
atypique, infection
virale, et à
légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique 4.4),
lymphome,
leucémie
is
é
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
n'
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
e
m
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
C
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
éd
ic
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y compris
une première
atteinte ou
aggravation et
atteinte pustuleuse,
principalement
palmo-plantaire),
urticaire, éruption
psoriasiforme
es
44
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
tp
Réactions au
site d’injection
(y compris
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
lu
Maladie
interstitielle du
poumon (incluant la
pneumopathie et la
fibrose
pulmonaire)*
Hépatite auto-
immune*
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite cutanée
(incluant la
vascularite
d’hypersensibilité),
érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Lupus
érythémateux
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome pseudo-
lupique
Syndrome
de Lyell
am
Fièvre
en
t
s
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Uvéites, sclérites
Aggravation d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance
cardiaque
congestive
de novo
(voir rubrique 4.4)
au
to
r
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
is
é
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
lymphomes ont été rapportés.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
45
C
e
m
éd
ic
am
en
t
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
n'
es
tp
lu
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
s
au
to
r
is
é
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
C
e
m
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
éd
ic
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
am
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
en
t
n'
es
46
tp
lu
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires),virales (y compris zona), bactériennes
(incluant
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
s
au
to
r
is
é
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra,
un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis qu’il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
C
e
m
éd
ic
am
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
en
t
n'
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
es
47
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
tp
Population pédiatrique
lu
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
s
au
to
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is
é
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
48
C
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en
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n'
es
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
tp
lu
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
s
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is
é
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique et d’une étude chez l’enfant atteint de
psoriasis en plaques.
C
e
Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d’extension des études thérapeutiques).
L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
49
m
éd
ic
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
am
en
t
n'
es
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
tp
lu
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology
(ACR).
s
au
to
r
is
é
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
tp
1.0
0.5
0.0
1.3
1.5
lu
1.2
s
1.3
0.9
0.6*
0.6
STS
Erosions
SPA
n'
es
STS
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
50
C
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
e
m
éd
ic
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité
clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
am
en
t
au
to
r
24 Mois
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
Erosions
SPA
is
é
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
Modification depuis l’inclusion
C
e
m
éd
ic
am
en
t
─ STS ─
n'
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure
que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
es
─ Érosions─
51
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
tp
lu
─ SPA─
s
au
to
r
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14%
5,7
3,0
18%
5,5
2,3
†,
37%
†,
is
é
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Méthotrexate
Critère
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons
de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
C
e
m
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des
traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par
méthotrexate (stable depuis
2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante
25
mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois
par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans
une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
éd
ic
am
en
t
n'
es
52
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8
ème
semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16
ème
semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été
démontré qu’une injection unique de LIFMIOR 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections
simultanées de 25 mg/ml.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR
a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
4
4
0
1
31
23
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
m
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Placebo
Temps
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
- 0,03 (0,09)
a
C
e
Mois 12
ES = erreur standard à la moyenne.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
éd
ic
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR
comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p≤0,001). L’effet de LIFMIOR sur
l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de
la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
am
en
t
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l’activité de la maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de
handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p <0,001).
n'
es
53
tp
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : LIFMIOR 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
lu
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ACR 70
Mois 3
Mois 6
is
é
ACR 50
Mois 3
Mois 6
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop
faible de patients étudiés.
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique
(VAS)
30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus
dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-
cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation
du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
54
C
e
m
éd
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am
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t
n'
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é
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés
dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double
aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-
iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et
104.
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
C
e
m
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
55
éd
ic
am
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t
n'
es
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Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient
visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de
traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
C
e
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
m
éd
ic
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
am
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
en
t
n'
es
56
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
tp
lu
L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à
l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
s
au
to
r
is
é
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les
réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- -------------- Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/sem 2 fois/sem
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/ fois/
Placebo
Placebo
Placebo sem
Sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
a
a
(%)
12 24
12
24
12
12
24
a
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA
b
,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p
0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
es
57
tp
lu
s
au
to
r
is
é
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune
corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration
30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation
30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
aggravation
30% de 3 des 6 critères et une amélioration
30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
58
C
e
m
éd
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am
en
t
Population pédiatrique
n'
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
es
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves
n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour
évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)
a
24 (23%)
56 (53%)
a
14 (13%)
C
e
m
PGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
59
éd
ic
am
en
t
n'
es
tp
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l’AJI.
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude
initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
C
e
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de
10,4 l.
Elimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
m
éd
ic
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l’etanercept à l’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
am
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
en
t
n'
es
60
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre
représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
C
e
m
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe
61
éd
ic
Données de sécurité préclinique
am
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
en
t
n'
es
tp
lu
Patients âgés
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
s
au
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r
is
é
cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
6.2
Incompatibilités
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de LIFMIOR et 4, 8 ou 24 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
C
e
m
éd
ic
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
am
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
en
t
n'
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
es
62
tp
lu
s
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
au
to
r
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
is
é
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avant l’injection, la seringue pré-remplie à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue
atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à
jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l’administration d'une injection de LIFMIOR".
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
C
e
m
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
éd
ic
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
am
en
t
50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/16/1165/008
EU/1/16/1165/009
EU/1/16/1165/010
n'
es
63
25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/16/1165/005
EU/1/16/1165/006
EU/1/16/1165/007
tp
lu
s
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
au
to
r
is
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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
C
e
m
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l’adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
éd
ic
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
am
en
t
n'
Solution injectable.
es
64
tp
lu
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH
2
et CH
3
, mais pas la région CH
1
de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique
d’etanercept est de 1,7 x 10
6
unités/mg.
s
au
to
r
Chaque stylo pré-rempli contient 50 mg d’etanercept.
is
é
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l’adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte en cas d’échec, ou de contre-
indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l’enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d’administration
C
e
m
Le stylo pré-rempli de LIFMIOR est disponible en dosage de 50 mg. D’autres présentations de
LIFMIOR sont disponibles en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
65
éd
ic
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l’enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
am
en
t
n'
es
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l’adulte avec des signes
objectifs d’inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
tp
lu
s
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l’adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
au
to
r
is
é
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu’une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu’à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l’administration d’une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu’à l’obtention de la rémission, au maximum jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Le dosage 10 mg est plus approprié à l’administration aux enfants souffrant d’AJI ayant un poids
inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
C
e
m
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
éd
ic
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
am
en
t
Population pédiatrique
La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg
doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant
pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les
doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe
en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
n'
es
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Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
tp
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Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard
d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
C
e
m
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
67
éd
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am
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t
n'
es
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
tp
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Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
au
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Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions
d’hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque LIFMIOR est administré chez des personnes
présentant une sensibilité au latex connue ou possible.
C
e
m
éd
ic
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du
risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré
seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association
de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
am
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t
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
n'
Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
es
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Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
C
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de cancers
cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe
contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
e
m
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo
69
éd
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Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
am
en
t
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
n'
es
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
tp
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s
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
au
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en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables
d’augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leur titre d’un facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
C
e
m
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec d’autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues
70
éd
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t
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.
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Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez les patients sous LIFMIOR, ils doivent
immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
au
to
r
is
é
précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces
études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
Populations particulières
C
e
m
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté
un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
éd
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Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
am
Population pédiatrique
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t
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
n'
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71
tp
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Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
s
au
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Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
is
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seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec
précaution.
Absence d’interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de
dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept à l’issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets indésirables à
l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu’en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
72
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
tp
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
lu
s
au
to
r
is
é
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
C
e
m
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare
(≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
éd
ic
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
am
en
t
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
n'
es
73
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
tp
lu
s
4.8
Effets indésirables
au
to
r
is
é
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Infections et
infestations
C
e
m
éd
ic
am
Affections du
système nerveux
en
t
n'
Affections du
système
immunitaire
Réactions
allergiques
(voir : «
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané »),
formation
d’autoanticorps*
Vascularite(inclua
nt vascularite
positive aux
anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
es
74
tp
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Episodes de
démyélinisation
du SNC pouvant
évoquer une
sclérose en
plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu’une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Cancer cutané non
mélanomateux *
(voir rubrique 4.4)
lu
Pancytopénie*
s
Aplasie
médullaire*
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)*
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Thrombocytopénie
, anémie,
leucopénie,
neutropénie
au
to
r
Infection (y
compris
infection des
voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
is
é
Carcinome à
cellules de Merkel
(voir rubrique 4.4)
Infections graves
(y compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
Tuberculose,
infection
opportuniste
(incluant infection
fongique invasive,
à protozoaires,
infection
bactérienne,
mycobactérienne
atypique,
infection virale, et
à légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique
4.4), lymphome,
leucémie
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
multifocale (voir
rubrique 4.4),
crise convulsive
Aggravation d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Insuffisance
cardiaque
congestive
de
novo
(voir
rubrique 4.4)
Maladie
interstitielle du
poumon (incluant
la pneumopathie
et la fibrose
pulmonaire)*
Hépatite auto-
immune*
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris une
première atteinte
ou aggravation et
atteinte pustuleuse,
principalement
palmo-plantaire),
urticaire, éruption
psoriasiforme,
lu
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
C
*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
e
m
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
75
éd
ic
Réactions au
site d’injection
(y compris
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
am
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite
cutanée (incluant
la vascularite
d’hypersensibilité
), érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Lupus
érythémateux
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome pseudo-
lupique
Fièvre
en
t
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es
tp
s
Syndrome
de Lyell
au
to
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Affections
oculaires
Affections
cardiaques
Uvéites, sclérites
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
C
e
m
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d’infections.
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
76
éd
ic
am
en
t
n'
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
es
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
C
e
m
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra,
un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis qu’il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
77
éd
ic
am
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
en
t
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
n'
es
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1,
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%,
1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapports au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
C
e
m
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
éd
ic
am
en
t
n'
es
78
tp
lu
s
au
to
r
is
é
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
C
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
e
m
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l’adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d’une étude chez l’adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d’une
étude chez l’adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d’une étude chez l’adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, et d’une étude chez l’enfant atteint de
psoriasis en plaques.
éd
ic
am
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
en
t
n'
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
es
79
tp
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
lu
s
au
to
r
is
é
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology
(ACR).
C
e
m
L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
éd
ic
am
en
t
Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d’extension des études thérapeutiques).
n'
es
80
tp
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
lu
s
au
to
r
is
é
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2
1.3
0.9
0.6*
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
STS
C
e
m
éd
ic
am
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
en
t
n'
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité
clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
es
81
tp
lu
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au
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r
0.6
Erosions
SPA
is
é
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure
que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
es
82
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
tp
lu
s
au
to
r
DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14%
5,7
3,0
18%
5,5
2,3
†,
37%
†,
is
é
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Méthotrexate
Critère
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
Modification depuis l’inclusion
─ STS ─
─ Érosions─
─ SPA─
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons
de LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
C
e
m
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8
ème
semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16
ème
semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée. Il a été
démontré qu’une injection unique d’etanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections
simultanées de 25 mg/ml.
éd
ic
am
en
t
n'
es
83
tp
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s
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r
is
é
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d’amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L’ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR
a
(n = 101)
psoriasique
(n = 104)
ACR 20
Mois 3
15
59
b
Mois 6
13
50
b
ACR 50
Mois 3
Mois 6
ACR 70
Mois 3
Mois 6
n'
es
4
4
0
1
31
23
84
tp
lu
s
en
t
C
e
m
PsARC
Mois 3
Mois 6
a : LIFMIOR 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
am
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l’activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l’aide de l’indice de handicap du questionnaire HAQ. L’indice de
handicap était significativement amélioré à tous les temps d’évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l’inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l’étude quelle qu’en soit la raison étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de
éd
ic
au
to
r
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique chez l’adulte
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d’un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et
3
articulations douloureuses) dans au moins l’une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être
2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des
traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par
méthotrexate (stable depuis
2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante
25
mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois
par semaine pendant 6 mois. A la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans
une étude d’extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.
is
é
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR
comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p ≤ 0,001). L’effet de LIFMIOR
sur l’aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au
cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques
était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L’INCLUSION
Placebo
Temps
Mois 12
ES = erreur standard à la moyenne.
a : p = 0,0001.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
- 0,03 (0,09)
a
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l’exposition à long terme jusqu’à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d’efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop
faible de patients étudiés.
Le critère principal d’efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d’au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l’absence d’aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l’initiation
du traitement.
C
e
m
éd
ic
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l’administration à deux fois par semaine de
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique
(VAS)
30 pour la durée et l’intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
l’Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus
dans l’étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-
cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
am
en
t
n'
es
85
Aucune étude n’a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d’une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
(n = 101)
C
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L’efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines en double
aveugle. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d’efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d’au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d’une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu’à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-
iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l’inflammation à l’inclusion et aux semaines 12 et
104.
e
m
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
éd
ic
am
en
t
Dans une quatrième étude, la tolérance et l’efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d’efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
n'
es
86
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d’effectifs moins importants réalisés
dans la spondylarthrite ankylosante.
tp
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
lu
s
au
to
r
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46
a
3 mois
27
60
a
6 mois
23
58
a
ASAS 50
2 semaines
7
24
a
3 mois
13
45
a
6 mois
10
42
a
ASAS 70
2 semaines
2
12
b
3 mois
7
29
b
6 mois
5
28
b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
is
é
C
L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à
l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
87
e
m
éd
ic
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
am
en
t
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient
visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de
traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n’ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
n'
es
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l’inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l’état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
tp
lu
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l’ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
s
au
to
r
Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l’étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Des données complètes n’ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
is
é
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- -------------- Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/sem 2 fois/sem
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/ fois/
Placebo
Placebo
Placebo sem
sem
n=
n= n= n=
n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
sem
sem 12
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
apparentes
* p
0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
88
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
tp
lu
Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2,3 et 4 sont présentés ci-dessous.
s
au
to
r
is
é
C
e
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
Population pédiatrique
m
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
89
éd
ic
Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
am
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune
corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
en
t
n'
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
es
tp
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
lu
s
Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les
réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
au
to
r
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
is
é
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
C
e
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l’AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour
évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les
90
m
éd
ic
am
La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
en
t
n'
Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves
n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
es
tp
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
placebo ne se sont pas améliorés.
lu
s
au
to
r
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration
30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation
30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
aggravation
30% de 3 des 6 critères et une amélioration
30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
is
é
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
PGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
Abréviation : PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
56 (53%)
a
14 (13%)
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
C
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre
représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
91
e
m
éd
ic
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
am
en
t
La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude
initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
n'
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
es
tp
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
lu
s
au
to
r
is
é
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l’etanercept à l’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de
10,4 l.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
C
e
m
Population pédiatrique
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
éd
ic
Patients âgés
L’analyse des concentrations sériques d’etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l’impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
am
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
en
t
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
n'
es
92
Populations particulières
tp
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
lu
s
au
to
r
Elimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
is
é
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
5.3
Données de sécurité préclinique
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
e
C
m
6.3
30 mois.
6.4
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
éd
ic
6.2
Incompatibilités
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
am
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
en
t
n'
es
93
tp
LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe
cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
lu
s
au
to
r
Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
is
é
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie de LIFMIOR. La seringue contenue
dans le stylo est en en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique
4.4.
Boîtes de 2, 4 ou 12 stylos pré-remplis de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
C
e
m
9.
Date de première autorisation : 13 février 2017
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
éd
ic
EU/1/16/1165/011
EU/1/16/1165/012
EU/1/16/1165/013
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
am
en
t
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
es
94
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
tp
Des instructions complètes pour l’administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".
lu
s
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avant l’injection, le stylo pré-rempli à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo
atteint la température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
protéines translucides ou blanches.
au
to
r
is
é
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
4.1
Indications thérapeutiques
C
e
m
Traitement de l’arthrite psoriasique de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite de l’adolescent à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d’intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Psoriasis en plaques de l’enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l’enfant à partir de 6 ans et de l’adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
éd
ic
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l’adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
am
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
en
t
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
n'
es
95
tp
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d’une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH
2
et CH
3
, mais pas la région CH
1
de l’IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique
d’etanercept est de 1,7 x 10
6
unités/mg.
lu
s
au
to
r
Chaque présentation contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml
d’etanercept.
is
é
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de l’arthrite juvénile idiopathique ou du psoriasis en plaques de l’enfant.
La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
Posologie
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Population pédiatrique
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon de LIFMIOR 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste du
flacon doit être jeté.
C
e
m
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l’indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée. LIFMIOR poudre pour solution doit être
reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection de LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
96
éd
ic
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
am
Psoriasis en plaques de l’enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu’à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
en
t
Il n’y a généralement pas lieu d’utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l’indication arthrite juvénile idiopathique.
n'
Aucun essai clinique n’a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d’un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
es
tp
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administré deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
lu
s
au
to
r
is
é
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
C
e
m
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d’éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s’avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d’une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en œuvre avant d’initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
éd
ic
am
en
t
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
n'
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
es
97
tp
lu
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d’autres infections opportunistes n’ont pas été diagnostiquées, ce qui s’est traduit par un retard
d’initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l’évaluation du risque d’infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
compte.
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Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d’élimination moyenne d’etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Aggravation d’hépatite C
Des cas d’aggravation d’hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l’anakinra
L’administration concomitante de LIFMIOR et de l’anakinra a été associée à une augmentation du
risque d’infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu’il est administré
seul. Cette association n’a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l’association
de LIFMIOR et de l’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l’administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d’angiœdème et d’urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l’encontre des infections et des tumeurs malignes d’autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu’il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l’exclusion des
cancers
cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
98
C
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m
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t
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Réactivation de l’hépatite B
Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l’hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l’hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l’objet d’un dépistage de l’infection à VHB avant d’initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l’administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n’est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
is
é
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d’autres tumeurs malignes solides et hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation d’un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients
adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d’augmenter la
réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant
les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d’un
facteur 2 par rapport aux patients qui n’étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de
ces résultats est inconnue.
C
e
m
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d’aplasies médullaires, dont certains d’évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d’atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu’en cas d’apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR ils doivent
99
éd
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Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l’administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR.
en
t
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
n'
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Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
tp
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Des tumeurs malignes, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement ≤ 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
au
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immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé afin d’étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d’autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l’activité de la maladie.
Il est recommandé d’évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d’une maladie démyélinisante.
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d’une durée de 2 ans chez des patients adultes atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l’association de LIFMIOR et du méthotrexate n’a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
C
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m
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n’a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L’incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
éd
ic
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d’aggravation d’ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d’apparition
de novo
d’ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l’ICC ont été interrompues
précocement du fait d’un manque d’efficacité. Bien que non concluantes, les données d’une de ces
études suggèrent une tendance possible vers l’aggravation de l’ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
am
en
t
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
n'
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100
L'association de LIFMIOR à d'autres traitements systémiques ou de photothérapie dans le traitement
du psoriasis n'a pas été étudiée.
tp
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types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n’est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d’événements indésirables,
d’événements indésirables graves et d’infections graves n’a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s’impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
Population pédiatrique
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
C
Traitement concomitant avec l’abatacept
L’administration concomitante de l’abatacept et de LIFMIOR au cours d’études cliniques a entraîné
une augmentation de l’incidence des évènements indésirables graves. Cette association n’a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L’utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu’avec
précaution.
e
m
éd
ic
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté
un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L’association de LIFMIOR et de l’anakinra n’a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n’est par conséquent pas recommandée.
am
Traitement concomitant avec l’anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l’anakinra ont présenté un taux plus élevé d’infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l’anakinra seul (données
historiques).
en
t
n'
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d’arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII d’uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
es
101
tp
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
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Absence d’interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n’a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l’etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
d’interrompre l’allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
C
e
m
Fertilité
Il n’existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l’etanercept, ni
sur les effets de l’etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
éd
ic
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu’à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
am
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence de
dommage pour le fœtus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l’etanercept à l’issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n’a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d’une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d’effets indésirables à
l’issue de la grossesse chez les femmes exposées à l’etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n’a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l’âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n’a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d’infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l’etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu’en cas de réelle nécessité.
en
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Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu’à 3 semaines après l’arrêt du traitement.
is
é
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont
été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes (voir plus bas, Effets
indésirables chez l’adulte). Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont
décrites dans les rubriques suivantes.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d’uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d’AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
C
e
m
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Population adulte
Effets indésirables chez l’adulte
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d’injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d’injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
éd
ic
Quatre cas de syndrome d’activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l’arthrite juvénile idiopathique.
am
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l’étude d’extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l’ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d’intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
en
t
n'
es
103
tp
lu
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d’infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d’une plaie post-opératoire et du tissu mou.
s
au
to
r
is
é
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l’organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l’utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare
(≥1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
tp
lu
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Pancytopénie*
s
n'
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
éd
ic
am
en
t
Infections et
infestations
Infection (y
compris
infection des
voies
respiratoires
supérieures,
bronchites,
cystites,
infection
cutanée)*
Infections graves
(y compris
pneumonie,
cellulite, arthrite
bactérienne,
septicémie et
infection
parasitaire)*
e
m
Cancer cutané non
mélanomateux *
(voir rubrique 4.4)
es
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Tuberculose,
infection
opportuniste
(incluant infection
fongique invasive,
à protozoaires,
infection
bactérienne,
infection
mycobactérienne
atypique, virale, et
à légionelle)*
Mélanome malin
(voir rubrique 4.4),
lymphome,
leucémie
Aplasie
médullaire*
Thrombocytopénie,
anémie,
leucopénie,
neutropénie
C
104
au
to
r
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Réactivation de
l’hépatite B,
listériose
Carcinome à
cellules de
Merkel (voir
rubrique 4.4)
Histiocytose
hématophagique
(syndrome
d’activation
macrophagique)
†
is
é
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Affections du
système
immunitaire
Affections du
système nerveux
Affections
oculaires
Affections
cardiaques
éd
ic
Episodes de
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu’une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Insuffisance
cardiaque
congestive
de novo
(voir rubrique 4.4)
Maladie
interstitielle du
poumon (incluant
la pneumopathie et
la fibrose
pulmonaire)*
Hépatite auto-
immune*
Syndrome de
Stevens-Johnson,
Vascularite
am
C
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Prurit, éruption
cutanée
e
m
en
t
n'
Uvéites, sclérites
Aggravation d’une
insuffisance
cardiaque
congestive (voir
rubrique 4.4)
Elévation des
enzymes
hépatiques*
Angiœdème,
psoriasis (y
compris une
105
es
tp
lu
s
Syndrome de
Lyell
au
to
r
Réactions
allergiques
(voir : «
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané »),
formation
d’autoanticorps*
is
é
Vascularite
(incluant
vascularite positive
aux anticorps anti-
cytoplasme des
polynucléaires
neutrophiles)
Réactions
allergiques/
anaphylactiques
graves (y compris
angiœdème,
bronchospasme),
sarcoïdose
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Aggravation des
symptômes de
dermatomyosite
Classe de
systemes
d’organes
Très fréquent
≥ 1/10
Fréquent
≥ 1/100
à < 1/10
Peu fréquent
≥ 1/1 000 à
< 1/100
Rare
≥ 1/10 000 à
< 1/1 000
Très rare
< 1/10 000
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L’apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu’à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L’incidence des réactions au site de l’injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d’affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d’injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
106
C
e
m
éd
ic
am
en
t
Description de certains effets indésirables
n'
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
†
Voir le paragraphe
‘Effets
indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique’ ci-dessus.
es
tp
lu
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
Réactions au
site d’injection
(y compris
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
s
Fièvre
au
to
r
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
is
é
première atteinte
ou aggravation et
atteinte pustuleuse,
principalement
palmo-plantaire),
urticaire, éruption
psoriasiforme
cutanée (incluant
la vascularite
d’hypersensibilité),
érythème
polymorphe,
réactions
lichénoïdes
Lupus
érythémateux
cutané, lupus
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome pseudo-
lupique
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d’injection dans les groupes traités par LIFMIOR n’a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l’apparition d’une réaction cutanée au site d’injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d’injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d’injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant
Listeria
et
Legionella),
et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
essais cliniques, l’incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d’évènements rapporté à l’exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d’infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient
Candida, Pneumocystis, Aspergillus,
et
Histoplasma.
Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à
Pneumocystis,
d’infection
fongique systémique non spécifiée, ou d’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d’auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
107
C
e
m
éd
ic
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l’utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
am
en
t
Il n’y a pas eu de différence dans les taux d’infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d’une durée allant
jusqu’à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d’infection grave (pneumonie).
n'
es
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu’à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l’étude contrôlée versus traitement actif d’une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d’infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l’association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d’infections.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur
Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L’impact à long terme d’un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d’aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
C
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant de l’etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
e
m
Population pédiatrique
Voir Résumé du profil de tolérance, ci-dessus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
108
éd
ic
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l’etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) des événements indésirables d’élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
am
en
t
Traitement concomitant avec l’anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l’anakinra,
un taux plus élevé d’infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm
3
). Tandis qu’il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
n'
es
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l’etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l’etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l’etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
tp
lu
s
au
to
r
is
é
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n’a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d’attaque en
intraveineuse de 32 mg/m
2
, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m
2
administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d’effets
indésirables. Il n’existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu’etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline en tant
qu’élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d’action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d’action supposé d’etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d’autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l’activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l’arthrite juvénile idiopathique, d’une
étude chez l’enfant atteint de psoriasis en plaques, de quatre études chez l’adulte atteint de polyarthrite
rhumatoïde et de quatre études chez l’adulte atteint de psoriasis en plaques.
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
109
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L’etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l’activité biologique du TNF.
tp
lu
s
au
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r
is
é
Population pédiatrique
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie par une amélioration
30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation
30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
aggravation
30% de 3 des 6 critères et une amélioration
30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d’une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
d’une arthrite liée à l’enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d’une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d’AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l’ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d’évaluation secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l’AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d’une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n’a été réalisée pour
évaluer les effets d’un arrêt ou d’une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d’une AJI.
110
C
e
m
éd
ic
La sécurité à long terme d’une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d’une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’etanercept ont été de nature plus sévère.
am
en
t
Dans une étude d’extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l’étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu’à 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves
n’ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
n'
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is
é
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10%, et un PASI ≥ 12). Les
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(N = 106)
(N = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
PGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
C
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L’efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology
(ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
111
e
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La sécurité et l’efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d’extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l’étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L’expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l’étude
initiale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
am
en
t
Pendant une période randomisée d’arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu’à 48 semaines.
n'
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
es
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56 (53%)
a
s
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14 (13%)
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réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d’activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L’échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l’activité,
l’état mental, l’état général, l’état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l’étude. Tous les domaines de l’échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l’arrêt de LIFMIOR, les symptômes d’arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu’à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu’à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d’extension des études thérapeutiques).
C
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m
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ic
am
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d’érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l’inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d’effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n’étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
en
t
n'
L’efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d’évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n’avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu’à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l’essai et maintenues jusqu’à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l’amélioration
clinique, y compris le délai d’action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s’est maintenue jusqu’à 24 mois. A l’inclusion, les patients avaient un degré d’invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
es
112
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is
é
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D’ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
Modification depuis l’inclusion
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Mois
2.5
2.0
2.2
24 Mois
1.2
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.0
0.9
0.6*
0.5
0.0
STS
Erosions
SPA
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
STS
C
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am
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu’une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
en
t
n'
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l’efficacité
clinique, la tolérance, et l’évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d’ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
es
113
tp
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Erosions
SPA
is
é
0.6
1.3
1.5
1.3
C
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am
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t
n'
L’évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l’association était significativement meilleure
que chacune des monothérapies pour ralentir l’évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
es
114
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
†,
a : les patients qui n’avaient pas terminé les 12 mois de l’étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
tp
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DAS
Score à l’inclusion
b
Score semaine 52
b
Rémission
c
5,5
3,0
14%
5,7
3,0
18%
5,5
2,3
†,
37%
†,
is
é
RÉSULTATS D’EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Méthotrexate
Critère
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
Réponses ACR
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D’ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
Modification depuis l’inclusion
─ STS ─
─ Érosions─
─ SPA─
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de
LIFMIOR vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et
= p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l’étude quelle qu’en soit la raison
étaient considérés comme s’étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans les groupes LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l’étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
C
e
m
La tolérance et l’efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée
versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d’efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8
ème
semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16
ème
semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n’a pas été démontrée.
Psoriasis en plaques chez l’adulte
L’utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
115
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chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L’efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l’efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c’est-à-dire une amélioration par rapport à
l’inclusion d’au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L’étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
C
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Dans l’étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
am
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t
L’étude 4 a évalué 142 patients et les critères d’inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
n'
L’étude 3 a évalué 583 patients et les critères d’inclusion étaient les mêmes que dans l’étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
es
116
tp
L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d’inclusion que dans l’étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l’une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu’à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
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is
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Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L’étude 2 comprenait également une période d’arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d’au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l’inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre l’inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n’étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n’ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu’à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 continuait de
s’améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l’étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les
réponses d’efficacité ont continué à s’améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
C
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am
en
t
n'
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4
------------------ Etude 2--------------- --------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
----
----------LIFMIOR---------
--------
-------
LIFMIOR-------
LIFMIOR------
25 mg 50 mg
50
50
2 fois/ 2 fois/
mg 1 mg 1
25 mg
50 mg
sem
sem
fois/
fois/
Placebo 2 fois/sem 2 fois/sem Placebo
Placebo sem
sem
n=
n= n= n= n=
n=
n=
n=
n = 46
n=
n=
166
162 162 164 164
193
196
196
sem 12
96
90
sem
sem 12
sem
sem
Réponse sem 12 sem sem sem sem sem 12
a
a
12 24
12
24
12
12
24
a
(%)
PASI 50
14
58* 70 74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
b
DSGA ,
pas de
lésions
apparentes
ou
presque
pas de
lésions
apparentes
5
34* 39 49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu’à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
es
117
tp
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au
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é
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
Populations particulières
C
e
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d’etanercept n’a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d’ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
Enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l’arthrite juvénile idiopathique d’évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l’on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
118
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éd
ic
Insuffisance rénale
Bien que l’on détecte de la radioactivité dans les urines après l’administration d’etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d’etanercept n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d’ajustement de la posologie.
am
en
t
n'
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
es
tp
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l’incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
lu
s
Chez les patients traités par des doses autorisées d’etanercept dans des études cliniques d’une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d’anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
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is
é
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu’il n’y a aucune
corrélation entre le développement d’anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu’à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d’etanercept une fois par semaine jusqu’à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l’équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d’etanercept deux fois par semaine, jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d’etanercept deux fois par semaine.
Patients adultes
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l’équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l’administration d’une injection unique de 50 mg/ml d’etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l’etanercept à l’équilibre ont été de 466
gh/ml
et de 474
gh/ml
respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
Distribution
La courbe de concentration d’etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d’etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l’équilibre est de
10,4 l.
Elimination
L’etanercept est éliminé lentement par l’organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d’environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Il n’existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d’une proportionnalité par rapport à la dose administrée n’a pas fait l’objet d’une
évaluation particulière, mais il n’y a aucun signe de saturation de la clairance dans l’intervalle des
posologies proposées.
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
119
tp
lu
Absorption
L’etanercept est absorbé lentement depuis le site d’injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s’attendre à ce que les concentrations à l’équilibre
représentent environ deux fois celles que l’on mesure après administration unique. Après
l’administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65
0,66
g/ml,
l’aire sous la courbe étant de
235
96,6
gh/ml.
s
au
to
r
is
é
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité de LIFMIOR n’ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d’un organe cible. Au cours d’une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n’ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d’anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n’a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d’un organe
cible chez le singe cynomolgus n’ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d’une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
3 ans.
6.4
C
e
m
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée unique de 4
semaines maximum; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être
jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique.
éd
ic
D’un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. La
stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une
température ne dépassant pas 25°C après reconstitution.
Précautions particulières de conservation
am
6.3
Durée de conservation
en
t
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
n'
es
120
tp
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR est fourni avec des seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables. Les
seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4 flacons de LIFMIOR, 4 seringues pré-remplies d’eau pour préparations
injectables, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Des instructions complètes pour la préparation et l’administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l’administration d'une
injection de LIFMIOR".
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
C
e
m
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
éd
ic
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
am
en
t
n'
es
121
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
tp
lu
s
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
au
to
r
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
LIFMIOR est reconstitué avec 1 ml d’eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l’injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou
brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon –
c’est normal. LIFMIOR ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s’est pas dissoute dans
les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l’opération avec un autre flacon.
is
é
B.
C.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
C
e
m
éd
ic
am
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
en
t
n'
es
122
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
tp
ANNEXE II
lu
s
au
to
r
is
é
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Boehringer Ingelheim Pharma KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss,
Allemagne
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant, Hampshire
PO9 2NG
Royaume-Uni
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
C
e
m
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue
à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
123
éd
ic
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
am
en
t
n'
es
tp
lu
s
au
to
r
is
é
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé sera soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
124
La Carte de Surveillance du Patient doit contenir les éléments clés suivants pour les patients traités par
LIFMIOR :
Le risque d’infections opportunistes et de tuberculose (TB)
Le risque d’insuffisance cardiaque congestive (ICC)
tp
lu
Le matériel éducationnel destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants :
Un guide d’apprentissage pour aider à la formation des patients sur le bon usage du stylo pré-
rempli
Un stylo de démonstration sans aiguille
Des instructions d’utilisation à partager avec les patients
s
au
to
r
En amont de la mise sur le marché dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché doit valider avec l’autorité nationale compétente le matériel éducationnel final comprenant
l’information fournie à tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire le produit concernant
le bon emploi et la sécurité d’emploi du stylo pré-rempli et la carte de surveillance du patient destinée
à être remise aux patients utilisant LIFMIOR.
is
é
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
125
ETIQUETAGE ET NOTICE
tp
ANNEXE III
lu
s
au
to
r
is
é
C
am
en
t
n'
A. ETIQUETAGE
e
m
éd
ic
es
tp
lu
s
126
au
to
r
is
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR -
EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de LIFMIOR contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
8 flacons de poudre
8 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
8 aiguilles pour injection en acier inoxydable
8 adaptateurs pour flacon
16 tampons alcoolisés
e
C
m
24 flacons de poudre
24 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
24 aiguilles pour injection en acier inoxydable
24 adaptateurs pour flacon
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
127
éd
ic
am
en
t
n'
es
tp
lu
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
Solvant : Eau pour préparations injectables.
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution de LIFMIOR, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu’à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
C
e
m
13.
Lot
14.
15.
16.
LIFMIOR 25 mg
128
éd
ic
EU/1/16/1165/002
EU/1/16/1165/003
EU/1/16/1165/004
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
am
en
t
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'
es
tp
lu
s
au
to
r
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
is
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
129
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DU FLACON -
EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
130
tp
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE -
EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
6.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
t
1 ml d’eau pour préparations injectables
n'
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
es
131
tp
lu
s
au
to
r
is
é
Solvant pour LIFMIOR
Voie sous-cutanée
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (25 mg Seringue pré-remplie) –
EU/1/16/1165/005-007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie de LIFMIOR contient 25 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solution injectable en seringue pré-remplie
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
8 seringues pré-remplies
8 tampons alcoolisés
24 seringues pré-remplies
24 tampons alcoolisés
5.
C
e
m
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
éd
ic
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
am
en
t
n'
es
132
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
tp
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
Lot
14.
15.
16.
e
C
m
LIFMIOR 25 mg
éd
ic
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
am
EU/1/16/1165/005
EU/1/16/1165/006
EU/1/16/1165/007
en
t
n'
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
es
133
tp
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
lu
s
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
au
to
r
is
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
134
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE PRE-REMPLIE (25 mg Seringue pré-remplie)
EU/1/16/1165/005-007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
LIFMIOR 25 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
t
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
n'
es
135
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (50 mg Seringue pré-remplie) –
EU/1/16/1165/008-010
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie de LIFMIOR contient 50 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solution injectable en seringue pré-remplie
2 seringues pré-remplies
2 tampons alcoolisés
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
5.
C
e
m
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
éd
ic
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
am
en
t
n'
es
136
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
tp
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
Lot
14.
15.
16.
e
C
m
LIFMIOR 50 mg
éd
ic
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
am
EU/1/16/1165/008
EU/1/16/1165/009
EU/1/16/1165/010
en
t
n'
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
es
137
tp
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
lu
s
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
au
to
r
is
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
138
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE-PREREMPLIE (50 mg Seringue pré-remplie) –
EU/1/16/1165/008-010
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
LIFMIOR 50 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation
3.
EXP
4.
Lot
5.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
50 mg/1 ml
6.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
t
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
n'
es
139
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (50 mg Stylo pré-rempli) –
EU/1/16/1165/011-013
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli de LIFMIOR contient 50 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
2 stylos pré-remplis MYCLIC
2 tampons alcoolisés
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
12 stylos pré-remplis MYCLIC
12 tampons alcoolisés
5.
C
e
m
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Conseil d’injection :
Injecter la solution après qu’elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
éd
ic
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
am
en
t
n'
es
140
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
tp
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables.
lu
s
au
to
r
is
é
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
7.
8.
EXP
9.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
13.
Lot
14.
15.
16.
e
C
m
LIFMIOR 50 mg
éd
ic
NUMÉRO DU LOT
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
am
EU/1/16/1165/011
EU/1/16/1165/012
EU/1/16/1165/013
en
t
n'
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
es
141
tp
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
lu
s
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
au
to
r
is
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
t
n'
es
142
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DU STYLO PRE-REMPLI (50 mg Stylo pré-rempli) –
EU/1/16/1165/011-013
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
LIFMIOR 50 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
50 mg/1 ml
6.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
Stylo pré-rempli MYCLIC
am
en
t
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
n'
es
143
tp
lu
s
au
to
r
is
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (pour usage pédiatrique) -
EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de LIFMIOR contient 10 mg d’etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Respectez les directives données par le médecin.
e
C
m
Chaque flacon doit être utilisé pour une administration unique à un patient donné, et le reste de la
solution doit être jeté.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
éd
ic
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
am
en
t
n'
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144
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Les autres composants de LIFMIOR sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
Solvant : Eau pour préparations injectables.
s
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is
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LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/001
13.
Lot
14.
15.
16.
NUMÉRO DU LOT
e
C
m
LIFMIOR 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
éd
ic
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
am
en
t
n'
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145
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
tp
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au
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r
Après préparation de la solution de LIFMIOR, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu’à 6
heures maximum).
is
é
18.
PC :
SN :
NN :
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
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t
n'
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DU FLACON (pour usage pédiatrique) -
EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
6.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
AUTRES
C
e
m
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am
en
t
n'
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147
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LIFMIOR 10 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE (pour usage pédiatrique) -
EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
EXP
4.
Lot
5.
NUMÉRO DE LOT
DATE DE PÉREMPTION
6.
AUTRES
C
e
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en
t
1 ml d’eau pour préparations injectables
n'
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
es
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Solvant pour LIFMIOR
Voie sous-cutanée
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B. NOTICE
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Notice : Information de l’utilisateur
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (les deux côtés) avant d’utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
Comment utiliser LIFMIOR
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver LIFMIOR
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR (voir au verso)
Qu’est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l’inflammation
associée à certaines maladies.
C
e
m
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite
axiale
sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans
chacun de ces cas quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas suffisamment fait
d’effet ou ne vous conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas
approprié pour vous. Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples,
LIFMIOR peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les
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patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains,
poignets et pieds), LIFMIOR peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la
maladie.
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l’enfant et de
l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LIFMIOR
N'utilisez jamais LIFMIOR
Avertissements et précautions
C
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Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques :
Si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie :
Si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement par LIFMIOR.
Infections/diabète :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose :
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
151
am
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t
si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant
présentez des réactions allergiques telles qu’une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
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2.
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C
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m
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
éd
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n'
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LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la
tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou
si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer
immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser LIFMIOR.
Hépatite C :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence d’une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
Veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques ou une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux)
ou une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d’être utilisé
avec précaution.
Cancer :
Avant d’utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d’autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant.
Varicelle :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool :
LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
LIFMIOR n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
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s
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is
é
Maladie intestinale inflammatoire (MII) :
il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l’enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
Grossesse et allaitement
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
C
e
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
Posologie pour les adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d’injection de
LIFMIOR.
m
éd
ic
Comment utiliser LIFMIOR
am
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t
En effet en cas d’exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
n'
es
153
tp
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LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
au
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Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept et la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
is
é
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n’a pas d’effet après 12
semaines, votre médecin peut vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû
C
e
m
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’injecter LIFMIOR
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l’injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
éd
ic
am
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l’administration d’une injection de LIFMIOR ".
Ne pas mélanger la solution de LIFMIOR avec un
autre médicament.
en
t
n'
Mode et voie d’administration
es
154
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament.
tp
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Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
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La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l’enfant.
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Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration de LIFMIOR.
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
C
e
m
éd
ic
am
Signes d’infections
graves,
comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations
Signes de
troubles sanguins,
comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
comme de
la fatigue ou de l’essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
Signes de
cancers
: Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
en
t
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
n'
es
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Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou allez au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d’injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d’injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d’injection précédent.
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’autoanticorps).
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Rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou lésion des
poumons est « peu fréquent »).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
156
éd
ic
Très rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
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Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation); inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
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Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
C
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Que contient LIFMIOR
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque flacon de LIFMIOR 25 mg contient 25 mg
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l’emballage extérieur
LIFMIOR 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable
(poudre pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons unidoses, 4, 8 ou 24 seringues
157
éd
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Contenu de l’emballage et autres informations
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Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
n'
L’utilisation immédiate de la solution de LIFMIOR après sa préparation est recommandée. Cependant,
la solution peut être utilisée jusqu’à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
es
Avant de préparer la solution de LIFMIOR, LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à
une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après
quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé
dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date
LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines
après le retrait du réfrigérateur).
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d’eau pour préparations injectables, 4, 8 ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou
48 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Royaume-Uni
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
am
en
t
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
éd
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C
e
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
n'
Česká Republika
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
es
158
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: (+351) 21 423 55 00
tp
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
lu
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
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France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Introduction
Préparation de l’injection
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
Addition du solvant
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
Choix du site d’injection
Préparation du site d’injection et injection de la solution de LIFMIOR
Mise au rebut du matériel
Introduction
C
e
m
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l’injection soi-même ou pour administrer l’injection à un
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
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Royaume-Uni
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
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Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
is
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enfant. Ne tentez pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et
d’injection du produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
b.
Préparation de l’injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n’utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS
utiliser d'autre seringue.
1 Flacon de LIFMIOR
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
C
e
A l’aide d’un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon de
LIFMIOR. Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu’il
n’entre pas en contact avec d’autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.
Placez l’adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon de
LIFMIOR, de telle manière que la pointe de l’adaptateur pour flacon soit centrée à l’intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D’une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l’autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT
l’étui de l’adaptateur vers le bas jusqu’à ce que vous
sentiez que la pointe de l’adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L’ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE
(voir
Schéma 3).
Ne PAS
pousser l’adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l’adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
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Schéma 1
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Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon de LIFMIOR (voir Schéma 1).
Ne PAS
retirer le
bouchon gris ou l’opercule en aluminium au sommet du flacon.
tp
c.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
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Vérifiez les dates de péremption sur l’étiquette du flacon et sur l’étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l’année indiqués.
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Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d’une main, retirez l’emballage plastique de l’adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
m
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N’utilisez pas la seringue si l’embout a déjà été cassé. Utilisez alors un autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l’adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l’autre, fixez la seringue à l’adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l’ouverture de l’adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre
jusqu’à ce qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
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Schéma 6
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Retirez l’embout protecteur à l’extrémité de la seringue en cassant l’embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l’embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l’autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu’à ce qu’il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
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d.
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu’à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d’éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d’air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à LIFMIOR, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû
à la pression de l’air et n’est pas une anomalie.
Schéma 8
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
éd
ic
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l’adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
Schéma 10
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Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir aspiré la solution de LIFMIOR
dans la seringue, il peut y avoir de l’air dans la seringue. Cela n’est pas un problème car l’air
sera retiré lors d’une étape ultérieure.
162
am
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Schéma 9
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Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS
secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu’une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c’est normal.
Ne PAS
utiliser
LIFMIOR si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes.
Recommencez l’opération avec un autre coffret de traitement.
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Schéma 11
Avec le flacon maintenu à l’envers, dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
f.
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
am
L’aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l’étui en plastique, tenez d’une main l’extrémité courte et large. Placez l’autre main
sur la partie longue de l’étui.
Pour libérer l’aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l’extrémité la plus grande jusqu’à ce
que l’étui casse (voir Schéma 13).
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Une fois l’étui cassé, retirez l’extrémité courte et large de l’étui en plastique.
L’aiguille doit rester dans la partie longue de l’emballage.
En tenant l’aiguille et l’étui dans une main, prenez la seringue et insérez l’extrémité de celle-ci
dans l’ouverture de l’aiguille.
Attachez la seringue à l’aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce
qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
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(Remarque : une fois ces opérations terminées, il se peut qu’une petite quantité de liquide reste dans le
flacon. C’est normal.)
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Schéma 13
163
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S’assurer que l’extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
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Schéma 14
Schéma 15
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g.
Choix du site d’injection
Les trois sites d’injections recommandés pour LIFMIOR sont : (1) le devant du milieu des
cuisses ; (2) l’abdomen, à l’exception d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3)
la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n’utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
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Schéma 16
164
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d’air en poussant
lentement sur le piston jusqu’à ce que l’air soit évacué (voir Schéma 16).
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Retirez le protège-aiguille d’un mouvement ferme, dans l’axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l’aiguille avec d’autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l’aiguille.
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Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection antérieure.
Ne PAS
injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l’enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de
squames(« lésions de la peau psoriasique »).
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 19).
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Schéma 19
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Schéma 18
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D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle
d’injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l’aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
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Frottez la peau au niveau du site prévu de l’injection de LIFMIOR avec un tampon alcoolisé
suivant un mouvement circulaire.
Ne PAS
toucher à nouveau cette zone avant d’avoir pratiqué
l’injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
is
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h.
Préparation du site d’injection et injection de la solution de LIFMIOR
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS
frotter le site de l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d’injection avec un pansement.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS
être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
i.
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Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
is
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Notice : Information de l’utilisateur
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (les deux côtés) avant d’utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
Comment utiliser LIFMIOR
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver LIFMIOR
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR (voir au verso).
C
e
m
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l’inflammation
associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite
axiale
sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans
chacun de ces cas habituellement quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas
suffisamment fait effet ou ne vous conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas
approprié pour vous. Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
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Qu’est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
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Que contient cette notice ?
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Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples,
LIFMIOR peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les
patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains,
poignets et pieds), LIFMIOR peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la
maladie.
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l’enfant et de
l’adolescent:
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LIFMIOR
N'utilisez jamais LIFMIOR
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser LIFMIOR.
C
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Réactions allergiques :
Si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie :
Si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement par LIFMIOR.
Infections/diabète :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous ou l’enfant souffrez d’un diabète ou d’autres maladies
augmentant le risque d’infection.
Infections/surveillance :
Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant, pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ou l’enfant ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
168
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si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant
présentez des réactions allergiques telles qu’une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
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Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
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Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
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Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
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Tuberculose :
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la
tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou
si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer
immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser LIFMIOR.
Hépatite C :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence d’une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
Veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques ou une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux)
ou une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d’être utilisé
avec précaution.
Cancer :
Avant d’utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d’autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant.
Varicelle :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
Le protège-aiguille contient du latex (caoutchouc naturel) . Veuillez contacter votre
médecin avant l’utilisation de LIFMIOR, si une personne présentant une allergie au latex doit
manipuler le capuchon ou recevoir LIFMIOR.
Abus d'alcool :
LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
LIFMIOR n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) :
il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l’enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
Autres médicaments et LIFMIOR
Grossesse et allaitement
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
e
C
m
L’utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
La seringue pré-remplie est disponible en dosages de 25 mg et de 50 mg.
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am
En effet en cas d’exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
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LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
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Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
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LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
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Posologie pour les adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d’injection de
LIFMIOR.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n’a pas d’effet après 12
semaines, votre médecin peut vous dire d’arrêter le traitement.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
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Des instructions détaillées sur comment injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7,
"Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR ".
Ne pas
mélanger la solution de LIFMIOR avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
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Mode et voie d’administration
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Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament.
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Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
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La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
de LIFMIOR (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
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Utilisation chez les enfants et les adolescents
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Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
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Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Si vous oubliez d’injecter LIFMIOR
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l’injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
4.
Effets indésirables éventuels ?
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
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Signes d’infections
graves,
comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations
Signes de
troubles sanguins,
comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
comme de
la fatigue ou de l’essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
Signes de
cancers
: Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
172
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Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
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Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
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Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration de LIFMIOR.
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
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Réactions allergiques
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
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Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d’injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d’injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d’injection précédent.
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Très rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
173
am
Rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-
immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est «
peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou lésion des poumons
est « peu fréquent »).
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Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
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Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’autoanticorps).
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Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou allez au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Ne pas congeler.
Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement opalescente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou
presque transparentes. Cet aspect est normal pour LIFMIOR. N’utilisez pas la solution si elle est de
couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si
l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C
pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle
date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
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t
Après avoir pris une seringue du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
de LIFMIOR atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon.
L’utilisation immédiate est alors recommandée.
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A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
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Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur la seringue
pré-remplie après "EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
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Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
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Déclaration des effets secondaires
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de
solution, soit 25 mg d’etanercept.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active de LIFMIOR est l’etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 1,0 ml de
solution, soit 50 mg d’etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l’emballage extérieur
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Royaume-Uni
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Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
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en
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
n'
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 2, 4 ou
12 seringues pré-remplies et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
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175
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
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LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou
24 seringues pré-remplies et 4,8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
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Česká Republika
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
en
t
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
éd
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C
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Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
n'
es
176
Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Royaume-Uni
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
tp
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
lu
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Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
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Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation de l’injection
Etape 2 : Choix du site d’injection
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
Etape 4 : Mise au rebut du matériel
Introduction
Etape 1 : Préparation de l’injection
1.
2.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Retirez du réfrigérateur le coffret de LIFMIOR qui contient les seringues pré-remplies et placez-
les sur la surface de travail plane. A partir d’un des coins supérieurs, retirez le papier de
protection du dessus et des côtés du coffret. Retirez une seringue pré-remplie et un tampon
alcoolisé et placez-les sur la surface de travail. Ne secouez pas la seringue pré-remplie de
LIFMIOR. Rabattez le papier de protection sur le coffret et remettez dans le réfrigérateur le
coffret contenant les seringues pré-remplies restantes. Veuillez vous référer à la rubrique 5 pour
les instructions sur comment conserver LIFMIOR. Si vous avez des questions à ce sujet, veuillez
contacter votre médecin, un membre du personnel infirmier, ou votre pharmacien pour plus
d’informations.
Il est conseillé d’attendre 15 à 30 minutes afin que la solution dans la seringue pré-remplie
de LIFMIOR atteigne la température ambiante. NE RETIREZ PAS
le capuchon de
l’aiguille pendant que la seringue atteint la température ambiante. Attendre que la solution
atteigne la température ambiante permet de rendre l’injection plus confortable. Ne pas chauffer
LIFMIOR d’une quelconque façon (par exemple, ne pas chauffer dans un micro-ondes ou dans
de l’eau chaude).
Rassemblez les éléments supplémentaires dont vous aurez besoin pour votre injection. Cela
comprend le tampon alcoolisé de la boîte de LIFMIOR et une boule de coton ou de gaze.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau chaude.
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3.
4.
5.
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La solution de LIFMIOR ne doit pas être mélangée avec un autre médicament avant utilisation.
es
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Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l’injection soi-même ou pour administrer l’injection à un
enfant. Ne tentez pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et
d’injection du produit.
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is
é
6.
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour LIFMIOR. N’utilisez
pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles
décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l’aide.
Etape 2 : Choix du site d’injection
Schéma 1
2.
3.
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
1.
2.
C
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Nettoyez le site d’injection où LIFMIOR sera injecté avec le tampon alcoolisé en suivant un
mouvement circulaire.
NE TOUCHEZ PLUS
à cette zone avant de faire l’injection.
Prenez la seringue pré-remplie de la surface de travail. Enlevez le capuchon de l’aiguille d’un
mouvement ferme, dans l’axe de la seringue (voir Schéma 2).
Faites attention de ne pas tordre
le capuchon durant la manipulation pour ne pas endommager l’aiguille.
Quand vous retirez le capuchon de l’aiguille, il peut y avoir une goutte de liquide à l’extrémité
de l’aiguille ; c’est normal. Ne touchez pas l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact entre
l’aiguille et une autre surface. Ne pas toucher ou cogner le piston. Cela pourrait entraîner une
fuite de liquide.
am
Si vous-même ou l’enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
en
t
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection précédente. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Eviter les régions présentant des cicatrices ou des
marques (Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections précédentes).
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1.
Les trois sites d’injection recommandés pour LIFMIOR dans le cas de l’utilisation d’une
seringue pré-remplie sont : (1) le devant du milieu des cuisses ; (2) l’abdomen, à l’exception
d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; (3) la zone arrière du haut des bras (voir
Schéma 1). Si vous vous injectez vous-même le produit, n’utilisez pas la zone arrière du haut du
bras.
Schéma 2
3.
4.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
Schéma 3
am
5.
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 4).
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6.
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Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction. Un saignement léger peut survenir. Vous pouvez presser une boule
de coton ou de gaze sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de
l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d’injection avec un pansement.
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Schéma 4
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D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 3). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle d’injection
le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l’aiguille dans la
peau trop lentement, ou avec trop de force.
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Etape 4 : Mise au rebut du matériel
La seringue pré-remplie est seulement réservée à un usage unique. La seringue et l’aiguille ne
doivent
JAMAIS
être réutilisées.
NE JAMAIS
reboucher une aiguille. Eliminer l’aiguille et la
seringue conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
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Notice : Information d l’utilisateur
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (des deux côtés) avant d’utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
Comment utiliser LIFMIOR
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver LIFMIOR
Contenu de l’emballage et autres informations
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR (voir au verso)
Qu’est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l’activité d’une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l’inflammation
associée à certaines maladies.
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Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde
modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique,
de la
spondyloarthrite
axiale
sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante,
et du
psoriasis
modéré à sévère – dans
chacun de ces cas habituellement quand les autres traitements communément utilisés n’ont pas fait
suffisamment d’effet ou ne vous conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n’est pas
approprié pour vous. Qu’il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples,
LIFMIOR peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les
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patients ayant des articulations gonflées ou douloureuses de façon multiple et symétrique (mains,
poignets et pieds), LIFMIOR peut ralentir la destruction structurale de ces articulations causée par la
maladie.
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l’enfant et de
l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LIFMIOR
N'utilisez jamais LIFMIOR
Avertissements et précautions
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Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques :
Si vous ou l’enfant présentez des réactions allergiques telles qu’une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie :
Si vous ou l’enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
une intervention chirurgicale importante ou si vous développez une nouvelle infection par
LIFMIOR. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement.
Infections/diabète :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez des antécédents
d’infections récidivantes ou si vous souffrez d’un diabète ou d’autres maladies augmentant le
risque d’infection.
Infections/surveillance :
Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si vous ou l’enfant développez des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l’enfant pour détecter la présence d’éventuelles
infections, après que vous ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose :
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
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si vous ou l’enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l’etanercept ou à l’un des autres
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l’enfant
présentez des réactions allergiques telles qu’une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l’enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l’enfant avez une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
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2.
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Enfants et adolescents
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
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LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si vous ou l’enfant avez déjà contracté la
tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou
si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer
immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B
avant que vous ou l’enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l’hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser LIFMIOR.
Hépatite C :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l’enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l’existence d’une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux ou de la vue :
Veuillez informer votre médecin si vous ou
l’enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant avez
des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d’être utilisé
avec précaution.
Cancer :
Avant d’utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d’autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de votre peau ou de celle de l’enfant.
Varicelle :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l’utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex :
Le capuchon du stylo MYCLIC contient du latex (caoutchouc naturel). Veuillez
contacter votre médecin avant l’utilisation de LIFMIOR, si une personne présentant une allergie
au latex doit manipuler le capuchon ou recevoir LIFMIOR.
Abus d'alcool :
LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
LIFMIOR n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l’enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques :
Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
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poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l’enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) :
il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l’enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
Autres médicaments et LIFMIOR
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l’enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
C
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Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
On vous a prescrit un dosage à 50 mg de LIFMIOR. Un dosage à 25 mg de LIFMIOR est disponible
pour les doses de 25 mg.
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En effet en cas d’exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
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LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
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Grossesse et allaitement
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LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Posologie pour les adultes (âgés de 18 ans et plus)
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d’injection de
LIFMIOR.
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n’a pas d’effet après 12
semaines, votre médecin peut vous dire d’arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d’administration
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection en sous-cutanée).
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LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
Des instructions détaillées sur comment injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".
Ne pas mélanger la solution
de LIFMIOR avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
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La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l’enfant et prescrira le dosage approprié
de LIFMIOR (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
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Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu’à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
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Psoriasis en plaques,
Si vous oubliez d’injecter LIFMIOR
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l’injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d’injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
4.
Effets indésirables éventuels ?
Réactions allergiques
Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l’enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
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Effets indésirables graves
Signes d’infections
graves,
comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations
Signes de
troubles sanguins,
comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
comme de
la fatigue ou de l’essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
Signes de
cancers
: Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
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Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
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Si l’un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l’administration de LIFMIOR.
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
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Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d’injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d’injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d’injection précédent.
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Très rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée
(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
187
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Rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles
du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires
à ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-
immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est «
peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou lésion des poumons
est « peu fréquent »).
en
t
Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
n'
es
tp
lu
Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’autoanticorps).
s
au
to
r
is
é
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou allez au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue de la portée des enfants.
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
C
e
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
LIFMIOR. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
m
éd
ic
LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C
pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle
date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
am
en
t
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution de LIFMIOR atteigne la température ambiante.
Ne pas chauffer d’une quelconque façon.
L’utilisation immédiate est alors recommandée.
n'
es
188
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
tp
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
lu
s
au
to
r
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
is
é
Déclaration des effets secondaires
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 50 mg
d’etanercept.
Les autres composants sont :
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l’emballage extérieur
LIFMIOR est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution
pour injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou
brun pâle. Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 stylos et 2,4, ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles
de boîte peuvent ne pas être commercialisées.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
Česká Republika
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
éd
ic
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
am
en
t
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Royaume-Uni
e
m
C
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
n'
es
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
189
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
tp
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
au
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Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
en
t
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
éd
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Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
am
C
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m
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
190
n'
es
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Royaume-Uni
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
tp
lu
s
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
au
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Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: (+351) 21 423 55 00
is
é
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Introduction
Etape 1 : Préparation à l’injection de LIFMIOR
Etape 2 : Choix du site d’injection
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter
LIFMIOR. Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin
traitant ou un membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter LIFMIOR. Ne tentez
pas d’administrer une injection avant d’avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC
correctement. Si vous avez des questions sur la manière d’injecter, demandez l’aide de votre médecin
ou d'un membre du personnel infirmier.
Schéma 1
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton vert d’activation
Etape 1 : Préparation à l’injection de LIFMIOR
1.
2.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
a.
b.
3.
4.
C
e
m
5.
éd
ic
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de stylos
que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
Une boule de coton ou de gaze.
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo.
Si la date est dépassée, n’utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d’inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
LIFMIOR. N’utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l’aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l’aide.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes
afin que la solution de
LIFMIOR atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
ambiante permet de rendre l’injection plus confortable. Ne pas chauffer d’une quelconque
façon.
Toujours tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.
am
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
en
t
n'
es
191
Date de
péremption
tp
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Capuchon blanc de
l’aiguille
Fenêtre d’inspection
translucide
s
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é
En attendant que la solution dans le stylo atteigne la température ambiante, lisez l’Etape 2 (ci-
dessous), et choisissez un site d’injection.
Etape 2 : Choix du site d’injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d’injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
à plus de 5 cm au moins du nombril. Si quelqu’un d’autre vous fait l'injection, la zone arrière du
haut des bras peut aussi être utilisée.
Schéma 2
2.
1.
2.
3.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu’à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau.
Nettoyez le site d’injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l’injection.
C
e
m
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ic
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l’axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l’embout de protection violet de l’aiguille.
L’aiguille restera protégée à l’intérieur du stylo jusqu’à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l’aiguille n’est plus en place et que le stylo est tombé, n’utilisez pas le stylo .
am
en
t
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
n'
3.
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
es
192
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
tp
lu
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is
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Schéma 3
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de protection violet de l’aiguille
4.
5.
Pincez légèrement la peau autour du site d’injection entre le pouce et l’index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d’injection.
Pressez fermement
l’extrémité ouverte du stylo sur la peau
de manière à ce que l’embout de protection de
l’aiguille se rétracte totalement à l’intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
6.
C
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Tout en pressant fermement le stylo sur la peau afin de s’assurer que l’embout de l’aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton vert
sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
peau jusqu'à entendre un deuxième clic,
ou jusqu’à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter – Si vous ne parvenez pas à commencer l’injection comme décrit, pressez plus
fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton vert.
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L’embout de protection de l’aiguille
se rétracte dans le stylo
n'
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Schéma 5
7.
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
de l’aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6.
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L'embout de protection
violet de l’aiguille sort de
manière à recouvrir
l'aiguille
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
194
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Schéma 7.
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8.
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution LIFMIOR. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
9.
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
C
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Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
n'
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois – il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
es
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Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l’injection.
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Notice : Information de l’utilisateur
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (des deux côtés) avant d’utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit à un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas à d'autres
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de l’enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
Comment utiliser LIFMIOR
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver LIFMIOR
Contenu de l’emballage et autres informations
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR (voir au verso)
Qu’est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament biologique fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque
l’activité d’une autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant
l’inflammation associée à la maladie de l’enfant dont vous avez la charge.
C
e
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LIFMIOR est prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l’enfant et de l’adolescent:
Pour les types suivants d’arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l’âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l’âge de 12 ans
éd
ic
Pour l’arthrite liée à l’enthésite chez les patients à partir de l’âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d’autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
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Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser LIFMIOR
2.
N'utilisez jamais LIFMIOR
si l’enfant dont vous avez la charge est allergique à l’etanercept ou à l’un des autres composants
contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si l’enfant présente des réactions
allergiques telles qu’une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un
rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin
traitant.
si l’enfant a, ou risque de développer, une infection sanguine grave appelée septicémie. En cas
de doute, demandez conseil à votre médecin.
si l’enfant présente une infection quelle qu’elle soit. En cas de doute parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques :
Si l’enfant présente des réactions allergiques telles qu’une gêne
respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie :
Si l’enfant développe une nouvelle infection, ou doit subir une
intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement de
l’enfant.
Infections/diabète :
Veuillez informer votre médecin si l’enfant a des antécédents d’infections
récidivantes ou si l’enfant souffre d’un diabète ou d’autres maladies augmentant le risque
d’infection.
Infections/surveillance :
Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l’Europe. Si l’enfant développe des symptômes d’infection tels qu’une fièvre, des frissons ou
une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut décider de
continuer à suivre l’enfant pour détecter la présence d’éventuelles infections, après que l’enfant
ait arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose :
Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si l’enfant a déjà contracté la tuberculose ou
a été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou si d’autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B :
Veuillez informer votre médecin si l’enfant a ou a déjà eu une hépatite B. Votre
médecin devra effectuer un test de dépistage d’une infection par hépatite B avant que l’enfant
commence le traitement par LIFMIOR. Le traitement par LIFMIOR peut entraîner la
réactivation de l’hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B.
Si cela se produit, vous devez arrêter d’utiliser LIFMIOR.
Hépatite C :
Veuillez informer votre médecin si l’enfant a une hépatite C. Votre médecin peut
souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l’infection s’aggraverait.
Troubles sanguins :
Consultez immédiatement votre médecin si l’enfant présente des signes ou
symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou pâleur.
Ces symptômes peuvent traduire l’existence d’une anomalie des cellules sanguines pouvant
mettre la vie en danger, et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux et de la vue :
Veuillez informer votre médecin si l’enfant a une
sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou une myélite
C
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LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d’une polyarthrite ou
d’oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d’une arthrite liée à
l’enthésite ou d’une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d’un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
Informez votre médecin ou pharmacien si l’enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout
autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux obtenus sans
ordonnance. Vous ou l’enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments contenant les
substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu’en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
198
C
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ic
Vaccinations :
Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d’être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter le médecin de l’enfant avant de faire vacciner l’enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) :
il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l’enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
am
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t
Enfants et adolescents
n'
transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si LIFMIOR est un
traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive :
Veuillez parler à votre médecin si l’enfant a des
antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d’être utilisé
avec précaution.
Cancer :
Avant que l’enfant utilise LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si l’enfant a
présenté ou présente actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre
cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l’affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d’autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d’aspect de la peau de l’enfant.
Varicelle :
Veuillez informer votre médecin si l’enfant est exposé à la varicelle lors de
l’utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool :
LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l’abus
d’alcool. Veuillez informer votre médecin si l’enfant dont vous avez la charge a ou a eu des
problèmes d’abus d’alcool.
Granulomatose de Wegener :
LIFMIOR n’est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si l’enfant a une granulomatose de
Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques
: Veuillez informer votre médecin si l'enfant a un diabète ou
prend des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si besoin, de
diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
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Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
Utilisation chez les enfants et les adolescents
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Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n’a pas d’effet sur l’état de l’enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d’arrêter de prendre ce médicament.
Mode et voie d’administration
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
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Chez les patients atteints de polyarthrite ou d’oligoarthrite extensive à partir de l’âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite ou d’arthrite psoriasique à partir de l’âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu’à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
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Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste de la solution doit être
jeté.
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La dose et la fréquence d’administration adaptées à l’enfant et à l’adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l’enfant.
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Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l’impression que l’effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
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En effet en cas d’exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n’a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
l’administration d’une injection de LIFMIOR ".
Ne pas mélanger la solution de LIFMIOR avec un
autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n’auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l’utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N’oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d’utiliser LIFMIOR
Si vous oubliez une dose, vous devez la lui injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose
soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l’injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu’au jour où la dose suivante doit être injectée, n’administrez pas à l’enfant une dose double (2
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Réactions allergiques
Si l’un des effets indésirables suivants survient chez l’enfant, ne pas poursuivre l’administration de
LIFMIOR. Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de
votre hôpital le plus proche.
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Les réactions allergiques sévères sont rares. Si l’enfant a un des symptômes ci-dessus, il/elle peut
avoir une réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale
immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, l’enfant peut nécessiter une assistance médicale
urgente.
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Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d’anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
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4.
Effets indésirables éventuels ?
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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
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Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
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Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l’exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angiœdème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l’œil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation); inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
Rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000): Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l’ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d’une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d’une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
201
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Fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d’autoanticorps).
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Très fréquent
(peut affecter plus d’une personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d’injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d’injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d’injection précédent.
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Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou amener l’enfant au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
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Signes d’infections
graves,
comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations de l’enfant
Signes de
troubles sanguins,
comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux,
comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d’insuffisance
cardiaque ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque,
comme de
la fatigue ou de l’essoufflement à l’activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l’abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles de
l’enfant ou autour des lèvres de l’enfant
Signes de
cancers
: Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d’excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes
(dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d’une
inflammation des vaisseaux sanguins,
tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
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persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-
immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est «
peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence d’inflammation ou lésion des poumons
est « peu fréquent »).
Très rare
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après "EXP". La
date de péremption correspond au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution de LIFMIOR, LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à
une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après
quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s’il n’est pas utilisé
dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date
LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et la date à laquelle LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4
semaines après le retrait du réfrigérateur). Cette nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la
date de péremption mentionnée sur l’emballage extérieur.
Après avoir préparé la solution de LIFMIOR, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant,
la solution peut être utilisée jusqu’à 6 heures lorsqu’elle est conservée à une température ne dépassant
pas 25°C.
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
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Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
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Fréquence indéterminée
(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d’activation macrophagique) ; réapparition d’une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
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Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque flacon de LIFMIOR 10 mg poudre et solvant
pour solution injectable pour usage pédiatrique contient 10 mg d’etanercept. Après reconstitution, la
solution contient 10 mg/ml d’etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l’emballage extérieur
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
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België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
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Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Royaume-Uni
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Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malte
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
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LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique est fourni sous
forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre pour injection). Chaque coffret
contient 4 flacons, 4 seringues pré-remplies d’eau pour préparations injectables, 4 aiguilles, 4
adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
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Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
éd
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Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
am
Irlande
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
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Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Royaume-Uni
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
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România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
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Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Tel: (+351) 21 423 55 00
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7.
Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Introduction
Préparation de l’injection
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
Addition du solvant
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
Choix du site d’injection
Préparation du site d’injection et injection de la solution de LIFMIOR
Mise au rebut du matériel
Introduction
b.
Préparation de l’injection
c.
C
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Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n’utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS
utiliser d'autre seringue.
1 Flacon de LIFMIOR
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l’étiquette du flacon et sur l’étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l’année indiqués.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon de LIFMIOR (voir Schéma 1).
Ne PAS
retirer le
bouchon gris ou l’opercule en aluminium au sommet du flacon.
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Cette solution injectable ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou le même flacon avec un
autre médicament. Voir rubrique 5 pour les instructions sur comment conserver LIFMIOR.
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Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Le médecin de l’enfant ou son assistant(e) vous
expliquera la technique d’injection correcte et la quantité à injecter à l’enfant. Ne tentez pas
d’administrer une injection avant d’avoir bien compris le mode de préparation et d’injection du
produit.
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Schéma 1
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CORRECT
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Schéma 5
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Schéma 2
Schéma 3
Pendant que vous tenez le flacon d’une main, retirez l’emballage plastique de l’adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
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Retirez l’embout protecteur à l’extrémité de la seringue en cassant l’embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l’embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l’autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu’à ce qu’il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
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A l’aide d’un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon de
LIFMIOR. Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu’il
n’entre pas en contact avec d’autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l’emballage de l’adaptateur pour flacon.
Placez l’adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon de
LIFMIOR, de telle manière que la pointe de l’adaptateur pour flacon soit centrée à l’intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D’une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l’autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT
l’étui de l’adaptateur vers le bas jusqu’à ce que vous
sentiez que la pointe de l’adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L’ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE
(voir
Schéma 3).
Ne PAS
pousser l’adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l’adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
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INCORRECT
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Schéma 4
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Schéma 6
Schéma 7
d.
Addition du solvant
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Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS
secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu’une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c’est normal.
Ne PAS
utiliser
LIFMIOR si la poudre dans le flacon ne s’est pas complètement dissoute en 10 minutes.
Recommencez l’opération avec un autre coffret de traitement.
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En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu’à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d’éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d’air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à LIFMIOR, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû
à la pression de l’air et n’est pas une anomalie.
Schéma 8
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N’utilisez pas la seringue si l’embout entre l’extrémité et le col a déjà été cassé. Utilisez alors un
autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l’adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l’autre, fixez la seringue à l’adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l’ouverture de l’adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre
jusqu’à ce qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
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Avec le flacon maintenu à l’envers, dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
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Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Retirez seulement la quantité de liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir
aspiré la solution de LIFMIOR dans la seringue, il peut y avoir de l’air dans la seringue. Cela
n’est pas un problème car l’air sera retiré lors d’une étape ultérieure.
Schéma 11
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208
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Schéma 10
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Le médecin et/ou son assistant(e) doivent vous avoir expliqué la quantité correcte de solution à
retirer du flacon. Si le médecin n’a pas donné ces instructions, veuillez le/la contacter.
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l’adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
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f.
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S’assurer que l’extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
Mise en place de l’aiguille sur la seringue
L’aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l’étui en plastique, tenez d’une main l’extrémité courte et large. Placez l’autre main
sur la partie longue de l’étui.
Pour libérer l’aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l’extrémité la plus grande jusqu’à ce
que l’étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
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Retirez le protège-aiguille d’un mouvement ferme, dans l’axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l’aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l’aiguille avec d’autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l’aiguille.
Schéma 15
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Schéma 14
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Une fois l’étui cassé, retirez l’extrémité courte et large de l’étui en plastique.
L’aiguille doit rester dans la partie longue de l’emballage.
En tenant l’aiguille et l’étui dans une main, prenez la seringue et insérez l’extrémité de celle-ci
dans l’ouverture de l’aiguille.
Attachez la seringue à l’aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce
qu’elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
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En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d’air en poussant
lentement sur le piston jusqu’à ce que l’air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
Les trois sites d’injections recommandés pour LIFMIOR sont : (1) le devant du milieu des
cuisses ; (2) l’abdomen, à l’exception d’une zone d’environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3)
la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n’utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
h.
C
e
m
éd
ic
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d’une injection antérieure.
Ne PAS
injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l’emplacement des injections antérieures).
Si votre enfant a un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l’injection directement dans
les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames (« lésions de la peau
psoriasique »).
Préparation du site d’injection et injection de la solution de LIFMIOR
Frottez la peau au niveau du site prévu de l’injection de LIFMIOR avec un tampon alcoolisé
suivant un mouvement circulaire.
Ne PAS
toucher à nouveau cette zone avant d’avoir pratiqué
l’injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d’une main. De
l’autre main, tenez la seringue comme un crayon.
am
en
t
n'
es
210
tp
lu
s
au
to
r
g.
Choix du site d’injection
is
é
D’un mouvement court et rapide, enfoncez l’aiguille jusqu’au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l’expérience, vous trouverez l’angle
d’injection le plus approprié pour votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l’aiguille
dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
i.
C
e
m
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
éd
ic
Lorsque la seringue est vide, retirez l’aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l’injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS
frotter le site de l’injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d’injection avec un pansement.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS
être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
am
en
t
n'
es
211
tp
Schéma 19
lu
Lorsque l’aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent,
régulier (voir Schéma 19).
s
au
to
r
is
é
ANNEXE I
plus
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
n'est
médicament
Ce
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 25 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
autorisé
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d'environ 150 kilodaltons. L'activité spécifique
d'etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.
plus
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
n'est
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
INFORMATIONS S CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
médicament
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Ce
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
autorisé
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
plus
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-
indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
n'est
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l'enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l'enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
médicament
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
Ce
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
autorisé
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
plus
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
n'est
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le dosage 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un poids
inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
médicament
Psoriasis en plaques de l'enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
Ce
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection de LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
autorisé
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est
plus
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
n'est
d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard
d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
médicament
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
Ce
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l'administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant
autorisé
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n'est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
plus
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante de LIFMIOR et de l'anakinra a été associée à une augmentation du
n'est
risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu'il est administré
seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association
de LIFMIOR et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
médicament
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
Ce
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
autorisé
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne. plus
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
n'est
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
médicament
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo
en double aveugle chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont
également reçu un vaccin pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette
Ce
étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables
d'augmenter la réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique
polysaccharidique ; cependant les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient
augmenté leur titre d'un facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par LIFMIOR. La
signification clinique de ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par LIFMIOR
autorisé
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.
plus
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association de LIFMIOR et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
n'est
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L'utilisation de LIFMIOR en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
médicament
également de rares cas (< 0,1 %) d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l'ICC ont été interrompues
précocement du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces
Ce
études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients
.
Populations particulières
autorisé
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
plus
survenue des infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
n'est
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d'uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l'anakinra seul (données
historiques).
médicament
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté
un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association de LIFMIOR et de l'anakinra n'a pas démontré de
Ce
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Absence d'interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n'a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
autorisé
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
plus
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de
dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept à l'issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
n'est
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à
l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu'en cas de réelle nécessité.
médicament
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose de
Ce
LIFMIOR reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
autorisé
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l'organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
plus
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
n'est
rarement, au cours de l'utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques chez l'adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ; rare
(1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
médicament
d'organes
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Ce
Infections et
Infection (y
Infections graves (y Tuberculose,
Réactivation de
infestations
compris
compris
infection
l'hépatite B,
infection des
pneumonie,
opportuniste
listériose
voies
cellulite, arthrite
(incluant infection
respiratoires
bactérienne,
fongique invasive,
supérieures,
septicémie et
à protozoaires,
bronchites,
infection
infection
cystites,
parasitaire)*
bactérienne,
infection
mycobactérienne
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
d'organes
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
cutanée)*
atypique,
infection virale, et
à légionelle)*
Tumeurs
Cancer cutané non
Mélanome malin
Carcinome à
bénignes,
mélanomateux *
(voir rubrique
cellules de Merkel
malignes et non
(voir rubrique 4.4)
4.4), lymphome,
(voir rubrique 4.4)
précisées
leucémie
(incluant kystes
et polypes)
Affections
Thrombocytopénie,
Pancytopénie*
Aplasie
Histiocytose
hématologiques
anémie, leucopénie,
médullaire*
hématophagique
et du système
neutropénie
(syndrome
lymphatique
d'activation
macrophagique)*
autorisé
Affections du
Réactions
Vascularite
Réactions
Aggravation des
système
allergiques
(incluant
allergiques/
symptômes de
immunitaire
(voir : « Affecti
vascularite positive
anaphylactiques
dermatomyosite
ons de la peau et aux anticorps anti-
graves (y compris
du tissu sous-
cytoplasme des
angioedème,
cutané »),
polynucléaires
bronchospasme),
plus
formation
neutrophiles)
sarcoïdose
d'autoanticorps
*
Affections du
Episodes de
système nerveux
démyélinisation
du SNC pouvant
n'est
évoquer une
sclérose en
plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu'une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
médicament inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
Ce
neuropathie
motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4),
crise convulsive
Affections
Uvéites, sclérites
oculaires
Affections
Aggravation d'une
Insuffisance
cardiaques
insuffisance
cardiaque
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
d'organes
à < 1/10
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
cardiaque
congestive de
congestive (voir
novo (voir
rubrique 4.4)
rubrique 4.4)
Affections
Maladie
respiratoires,
interstitielle du
thoraciques et
poumon (incluant
médiastinales
la pneumopathie
et la fibrose
pulmonaire)*
Affections
Elévation des
Hépatite auto-
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de
Syndrome de
peau et du tissu
cutanée
psoriasis (y compris Stevens-Johnson,
Lyellautorisé
sous-cutané
une première
Vascularite
atteinte ou
cutanée (incluant
aggravation et
la vascularite
atteinte pustuleuse,
d'hypersensibilité
principalement
), érythème
palmo-plantaire),
polymorphe,
plus
urticaire, éruption
réactions
psoriasiforme
lichénoïdes
Affections
Lupus
musculo-
érythémateux
squelettiques et
cutané, lupus
systémiques
érythémateux
n'est
cutané subaigu ,
syndrome pseudo-
lupique
Troubles
Réactions au
Fièvre
généraux et
site d'injection
anomalies au
(y compris
site
saignement,
d'administration
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
médicament
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
Ce
dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d'injection dans les groupes traités par LIFMIOR n'a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
autorisé
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
plus
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
n'est
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l'association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
médicament
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
Ce
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
autorisé
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L'impact à long terme d'un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
plus
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4). n'est
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l'anakinra,
un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu'il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
médicament
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
Ce
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
autorisé
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
plus
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l'ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
n'est
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d'uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
médicament
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Ce
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d'attaque en
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
autorisé
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
plus
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
n'est
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
médicament
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Ce
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, et d'une étude chez l'enfant atteint de
psoriasis en plaques.
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
autorisé
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
plus
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt de LIFMIOR, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
n'est
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d'extension des études thérapeutiques).
L'efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
médicament
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
Ce
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d'effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D'ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.2
2.0
2.0
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
autorisé
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
plus
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité
clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
n'est
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Critère
Méthotrexate
médicament
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
Ce ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14%
18%
37%
,
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Critère
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
autorisé
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure
que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
plus
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
n'est
l
u
s
i
on
i
s
l
'
i
nc
pu
de
f
i
c
a
t
i
on
odi
M
STS Érosions SPA
médicament
Ce Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons
de LIFMIOR vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
autorisé
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
plus
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des
traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par
méthotrexate (stable depuis 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante 25
mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois
n'est
par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans
une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
médicament
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Ce
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l'activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de
handicap était significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR
autorisé
comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p 0,001). L'effet de LIFMIOR
sur l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au
cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques
était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
plus
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
n'est
ES = erreur standard à la moyenne.
a : p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop
faible de patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
médicament
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l'administration à deux fois par semaine de
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
Ce
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique
(VAS) 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus
dans l'étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20% d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l'absence d'aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation
du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
autorisé
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
plus
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
n'est
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés
dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
médicament
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en double
Ce
aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d'efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d'une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l'étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
autorisé
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
plus
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
n'est
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient
visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de
traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
médicament
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
Ce
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
autorisé
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
plus
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
n'est
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
médicament
Ce
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3-------- ---------------Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25
50 mg
2 fois/sem
2 fois/sem
mg
2 fois/
50
50
2
sem
mg 1 mg 1
fois/
fois/
fois/
Placebo
Placebo
sem
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 196
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
sem 12
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem
sem
(%)
12
24a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
autorisé
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
plus
pas de
lésions
apparentes
*p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
n'est
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
médicament
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
Ce
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les
réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune
corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
autorisé
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
plus
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
n'est
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
médicament
mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
Ce
aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves
n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
autorisé
d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
plus
l'AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour
évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
n'est
traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA 3, une surface cutanée atteinte 10%, et un PASI 12). Les
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
médicament LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
Ce
PASI 75, n (%)
60 (57%) a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%) a
24 (23%)
PGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L'expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l'étude
initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
autorisé
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
plus
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre
représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
n'est
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
Distribution
médicament
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de
10,4 l.
Ce
Elimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
autorisé
Patients âgés
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
plus
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les
n'est
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu'à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
médicament
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité de LIFMIOR n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
Ce
à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d'un organe
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
Trométamol.
Solvant
Eau pour préparations injectables
autorisé
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
plus
4 ans.
La stabilité physico-chimique d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une température ne
dépassant pas 25°C après reconstitution. D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué
doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de
n'est
conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
dépasser 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C, à moins que la reconstitution n'ait eu lieu
dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
médicament
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique. LIFMIOR est fourni avec des seringues remplies d'eau pour
Ce
préparations injectables. Les seringues sont en verre de type I.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons de LIFMIOR, 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de solvant,
4, 8 ou 24 aiguilles, 4, 8 ou 24 adaptateurs pour flacon et 8, 16 ou 48 tampons alcoolisés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
LIFMIOR est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l'injection sous-cutanée. LIFMIOR ne contient aucun agent conservateur
antibactérien, et les solutions préparées avec de l'eau pour préparations injectables doivent donc être
administrées le plus vite possible, au plus tard dans les six heures qui suivent la reconstitution. La
solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules
visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon c'est normal. LIFMIOR ne doit pas être
utilisé si toute la poudre du flacon ne s'est pas dissoute dans les 10 minutes. Si tel est le cas,
recommencez l'opération avec un autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection de LIFMIOR".
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
autorisé
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
plus
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/002
n'est
EU/1/16/1165/003
EU/1/16/1165/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
médicament
Ce
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 25 mg d'etanercept.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Chaque seringue pré-remplie contient 50 mg d'etanercept.
autorisé
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
plus
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d'environ 150 kilodaltons. L'activité spécifique
d'etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
n'est
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
médicament
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la
Ce
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
autorisé
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
plus
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
n'est
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-
indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l'enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
médicament
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l'enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
Ce
LIFMIOR est disponible en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles laissent supposer qu'une réponse
clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra
être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
autorisé
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Populations particulières
plus
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
n'est
Population pédiatrique
La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg
doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant
pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les
doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe
en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le dosage 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un poids
médicament
inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
Ce
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR". autorisé
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
plus
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
n'est
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard
d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
médicament
compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
Ce
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
autorisé
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
plus
réactivation de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l'administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant
n'est
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n'est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante de LIFMIOR et de l'anakinra a été associée à une augmentation du
risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu'il est administré
seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association
de LIFMIOR et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
médicament
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
Ce
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
autorisé
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
plus
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
n'est
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
médicament
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
Ce
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution
autorisé
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR, ils doivent
immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
plus
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
n'est
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association de LIFMIOR et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
médicament
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L'utilisation de LIFMIOR en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
Ce
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
autorisé
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
plus
contrôle. LIFMIOR n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
n'est
Populations particulières
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
médicament
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d'arthrite juvénile
Ce
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d'uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l'anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté
un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association de LIFMIOR et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
autorisé
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
plus
L'utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu'avec
précaution.
Absence d'interactions
Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
n'est
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n'a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de
dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
médicament
l'etanercept à l'issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
Ce
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à
l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
autorisé
d'interrompre l'allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
plus
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
n'est
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l'organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
médicament
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
Ce
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques chez l'adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
à < 1/10
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Infection (y
Infections graves (y
Tuberculose,
Réactivation de
infestations
compris
compris pneumonie, infection
l'hépatite B,
infection des
cellulite, arthrite
opportuniste
listériose
voies
bactérienne,
(incluant infection
respiratoires
septicémie et
fongique invasive, à
supérieures,
infection
protozoaires,
autorisé
bronchites,
parasitaire)*
infection
cystites,
bactérienne,
infection
mycobactérienne
cutanée)*
atypique, infection
virale, et à
légionelle)*
plus
Tumeurs
Cancer cutané non
Mélanome malin
Carcinome à
bénignes,
mélanomateux *
(voir rubrique 4.4),
cellules de
malignes et non
(voir rubrique 4.4)
lymphome,
Merkel (voir
précisées
leucémie
rubrique 4.4)
(incluant kystes
et polypes)
Affections
Thrombocytopénie,
Pancytopénie*
Aplasie
Histiocytose
n'est
hématologiques
anémie, leucopénie,
médullaire*
hématophagique
et du système
neutropénie
(syndrome
lymphatique
d'activation
macrophagique)*
Affections du
Réactions
Vascularite
Réactions
Aggravation des
système
allergiques
(incluant vascularite allergiques/
symptômes de
immunitaire
(voir :
positive aux
anaphylactiques
dermatomyosite
« Affections de
anticorps anti-
graves (y compris
la peau et du
cytoplasme des
angioedème,
tissu sous-
polynucléaires
bronchospasme),
cutané »),
neutrophiles)
sarcoïdose
formation
d'autoanticorps
*
Affections du
Episodes de
,
système nerveux
démyélinisation du
médicament SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
ou un tableau de
démyélinisation
Ce
localisée telle
qu'une névrite
optique ou une
myélite transverse
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à < 1/100
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
à < 1/10
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéites, sclérites
oculaires
autorisé
Affections
Aggravation d'une
Insuffisance
cardiaques
insuffisance
cardiaque
cardiaque
congestive de novo
congestive (voir
(voir rubrique 4.4)
rubrique 4.4)
Affections
Maladie
plus
respiratoires,
interstitielle du
thoraciques et
poumon (incluant la
médiastinales
pneumopathie et la
fibrose
pulmonaire)*
Affections
Elévation des
Hépatite auto-
n'est
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de
Syndrome
peau et du tissu
cutanée
psoriasis (y compris Stevens-Johnson,
de Lyell
sous-cutané
une première
Vascularite cutanée
atteinte ou
(incluant la
aggravation et
vascularite
atteinte pustuleuse,
d'hypersensibilité),
principalement
érythème
palmo-plantaire),
polymorphe,
urticaire, éruption
réactions
psoriasiforme
lichénoïdes
Affections
Lupus
musculo-
érythémateux
squelettiques et
cutané, lupus
systémiques
érythémateux
cutané subaigu,
médicament syndrome pseudo-
lupique
Troubles
Réactions au
Fièvre
généraux et
site d'injection
Ce
anomalies au site (y compris
d'administration
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
autorisé
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
plus
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d'injection dans les groupes traités par LIFMIOR n'a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
n'est
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de
réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
médicament
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
Ce
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l'association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires),virales (y compris zona), bactériennes
(incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
autorisé
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
plus
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
n'est
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L'impact à long terme d'un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
médicament
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
Ce
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
autorisé
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
plus
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
n'est
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l'ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
médicament
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
Ce
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
autorisé
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d'attaque en
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
plus
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
n'est
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
médicament
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
Ce
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique et d'une étude chez l'enfant atteint de
psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
autorisé
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology
(ACR).
plus
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
n'est
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt de LIFMIOR, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
médicament
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d'extension des études thérapeutiques).
L'efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
Ce
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d'effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D'ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
autorisé
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.2
2.0
2.0
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
plus
1.0
0.9
0.9
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
M
0.0
0.0
n'est
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité
clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
médicament
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
Ce
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Critère
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14%
18%
37%
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8autorisé
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
plus
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure
n'est
que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON DE LIFMIOR vs MÉTHOTREXATE
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
l
u
s
i
on
i
s
l
'
i
nc
médicament
pu
de
f
i
c
a
t
i
on
Ce odiM
STS Érosions SPA
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
autorisé
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas
plus
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée. Il a été
démontré qu'une injection unique de LIFMIOR 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections
simultanées de 25 mg/ml.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique n'est
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient
âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif ( 3 articulations gonflées et 3
articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale
(AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie
destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type
inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le
diamètre devait être 2 cm. Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86%), des
traitements de fond (80%), et des corticoïdes (24%). Les patients habituellement traités par
méthotrexate (stable depuis 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante 25
mg/semaine. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (basé sur les études de recherche de dose chez les
patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois
par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans
une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
médicament
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
Ce
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
autorisé
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : LIFMIOR 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
plus
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l'activité de la maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de
n'est
handicap était significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p <0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR
comparativement au groupe placebo (respectivement 73% vs 47%, p0,001). L'effet de LIFMIOR sur
l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de
la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était
observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
médicament
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Ce Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ES = erreur standard à la moyenne.
a. p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l'administration à deux fois par semaine de
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique
(VAS) 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
autorisé
l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus
dans l'étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-
cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
plus
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20% d'au moins 3 des 4
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l'absence d'aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
n'est
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation
du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE DANS
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
médicament
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
Ce 3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en double
aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
autorisé
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d'efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d'une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-
iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à l'inclusion et aux semaines 12 et
plus
104.
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
n'est
Efficacité de LIFMIOR contre placebo dans l'étude sur la SpA axiale : pourcentage de patients
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
médicament
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
Ce
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
autorisé
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à
l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
plus
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
n'est
d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
médicament
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
Ce
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3--------
-------------- Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/sem
2 fois/sem
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
sem
sem
fois/
fois/
Placebo
Placebo
Placebo
sem
Sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24 a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
autorisé
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque
pas de
lésions
plus
apparentes
* p 0,0001 comparé au placebo
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
n'est
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
médicament
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
Ce
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les
réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune
corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
autorisé
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
plus
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
n'est
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone ( 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
médicament
mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
Ce
aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves
n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
autorisé
d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
plus
l'AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour
évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
n'est
traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA 3, une surface cutanée atteinte 10%, et un PASI 12). Les
patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou
étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
médicament LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
Ce
PASI 75, n (%)
60 (57%) a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%) a
24 (23%)
PGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L'expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l'étude
initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
autorisé
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre
plus
représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR
n'est
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
médicament
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de
10,4 l.
Elimination
Ce
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
autorisé
Patients âgés
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
plus
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les
n'est
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu'à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
médicament
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité de LIFMIOR n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
Ce
à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d'un organe
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
autorisé
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
plus
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
n'est
Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 seringues pré-remplies de LIFMIOR et 4, 8 ou 24 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4).
médicament
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Seringue en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable, un protège
Ce
aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 seringues pré-remplies de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons
alcoolisés. Le protège aiguille contient du caoutchouc naturel (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Avant l'injection, la seringue pré-remplie à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que la seringue
atteint la température ambiante. La solution doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à
jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR".
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
autorisé
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
plus
25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
EU/1/16/1165/005
EU/1/16/1165/006
EU/1/16/1165/007
50 mg solution injectable en seringue pré-remplie n'est
EU/1/16/1165/008
EU/1/16/1165/009
EU/1/16/1165/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
médicament
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Ce
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque stylo pré-rempli contient 50 mg d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
autorisé
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d'environ 150 kilodaltons. L'activité spécifique
d'etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.
plus
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
n'est
La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
LIFMIOR en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y
compris le méthotrexate (sauf contre-indication).
LIFMIOR peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la
poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
médicament
LIFMIOR est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et
évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
Ce
Il a été montré que LIFMIOR, seul ou en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des
dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités
fonctionnelles.
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Rhumatisme psoriasique
Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au
traitement de fond antérieur. Il a été montré que LIFMIOR améliore les capacités fonctionnelles chez
les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux
articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes
polyarticulaires symétriques de la maladie.
Spondyloarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante (SA)
autorisé
Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate
au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale non radiographique
Traitement de la spondyloarthrite axiale non radiographique sévère de l'adulte avec des signes
objectifs d'inflammation, se traduisant par un taux élevé de protéine C réactive (CRP) et/ou des signes
plus
visibles à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en cas de réponse inadéquate aux anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Psoriasis en plaques
Traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte en cas d'échec, ou de contre-
indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le
n'est
méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis en plaques de l'enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du
rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondyloarthrite axiale non
radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l'enfant. La Carte de
Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
Le stylo pré-rempli de LIFMIOR est disponible en dosage de 50 mg. D'autres présentations de
médicament
LIFMIOR sont disponibles en dosages de 10, 25 et de 50 mg.
Posologie
Ce
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois,
l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été
démontrées (voir rubrique 5.1).
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique
La dose recommandée est de 25 mg de LIFMIOR administrée deux fois par semaine ou de 50 mg
administrée une fois par semaine.
Psoriasis en plaques
La dose recommandée de LIFMIOR est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg
administrée une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut
être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivie, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux
fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine. Le traitement par LIFMIOR doit être poursuivi
jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà
de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse après 12 semaines de
traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être
suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
autorisé
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Patients âgés
plus
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à
celles de l'adulte âgé de 18 à 64 ans.
Population pédiatrique
La dose de LIFMIOR dépend du poids des patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg
doivent recevoir une dose exacte calculée en mg/kg en utilisant les présentations poudre et solvant
n'est
pour solution injectable ou les présentations poudre pour solution injectable (voir ci-dessous pour les
doses en fonction des indications). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une dose fixe
en utilisant la seringue pré-remplie ou le stylo pré-rempli (50 mg/semaine).
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administrée deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
Le dosage 10 mg est plus approprié à l'administration aux enfants souffrant d'AJI ayant un poids
inférieur à 25 kg.
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
médicament
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
Ce
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques de l'enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
autorisé
Un traitement par LIFMIOR ne devrait pas être initié chez les patients ayant une infection active y
compris les infections chroniques ou localisées.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
plus
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est
n'est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard
d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
médicament
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Ce
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients précédemment infectés par le virus
autorisé
de l'hépatite B (VHB) et traités par un anti-TNF, y compris LIFMIOR. Cela inclut les cas de
réactivation de l'hépatite B chez les patients positifs pour les anticorps anti-HBc mais négatifs pour les
antigènes HBs. Les patients devront faire l'objet d'un dépistage de l'infection à VHB avant d'initier
un traitement par LIFMIOR. Si les résultats du dépistage sont positifs, il est recommandé de consulter
un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B ; des précautions devant être prises lors de
l'administration de LIFMIOR à des patients précédemment infectés par le VHB. Chez ces patients, il
plus
faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant
toute la durée du traitement et pendant plusieurs semaines après la fin du traitement. Aucune donnée
pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral associé à un anti-TNF
n'est disponible. Chez les patients qui développent une infection à VHB, le traitement par LIFMIOR
doit être interrompu et un traitement antiviral efficace associé à un traitement symptomatique, doit être
instauré.
n'est
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante de LIFMIOR et de l'anakinra a été associée à une augmentation du
risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu'il est administré
seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association
de LIFMIOR et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
médicament
recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ce
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du latex (caoutchouc naturel) pouvant causer des réactions
d'hypersensibilité lors de sa manipulation ou lorsque LIFMIOR est administré chez des personnes
présentant une sensibilité au latex connue ou possible.
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
autorisé
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
Dans les phases contrôlées des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de
lymphomes parmi les patients ayant reçu un anti-TNF que chez les patients contrôle. Cependant, la
survenue était rare et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des
plus
patients ayant reçu un traitement par anti-TNF. Après commercialisation, des cas de leucémie ont été
rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome
ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde quand la maladie est ancienne,
hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
n'est
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides ou hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
médicament
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
Ce
En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, un plus grand nombre de cas de cancers
cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe
contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR. Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez les patients sous LIFMIOR, ils doivent
autorisé
immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment
une numération formule sanguine, doivent être pratiqués en urgence ; si une atteinte hématologique est
confirmée, le traitement par LIFMIOR doit être arrêté.
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
plus
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie.
n'est
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.
Traitement associé
Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association de LIFMIOR et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
L'utilisation de LIFMIOR en association avec d'autres traitements systémiques ou la photothérapie
dans le traitement du psoriasis n'a pas été étudiée.
médicament
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
Ce
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l'ICC ont été interrompues
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
types a été significativement plus élevée chez les patients traités par LIFMIOR que dans le groupe
contrôle. LIFMIOR n'est pas recommandé dans le traitement de la granulomatose de Wegener.
autorisé
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
plus
Populations particulières
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
n'est
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII et d'uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
médicament
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Traitement concomitant avec l'anakinra
Ce
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l'anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté
un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L'utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu'avec
précaution.
Absence d'interactions
autorisé
Dans les essais cliniques, aucune interaction n'a été observée lorsque LIFMIOR était administré avec
des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), des analgésiques ou le méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur la
vaccination.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n'a été observée dans les études
plus
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception efficace pour éviter une
n'est
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de
dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
l'etanercept à l'issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à
l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de
médicament
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
Ce
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu'en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
d'interrompre l'allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
autorisé
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d'injection), les infections (telles
plus
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables graves ont aussi été rapportés avec LIFMIOR. Les anti-TNF, comme
LIFMIOR, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de
l'organisme contre l'infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100
n'est
traités par LIFMIOR. Les cas rapportés incluaient des infections fatales, des infections mettant en jeu
le pronostic vital et des septicémies. Diverses tumeurs malignes ont aussi été rapportées avec
l'utilisation de LIFMIOR, incluant des cancers du sein, du poumon, de la peau et des ganglions
lymphatiques (lymphome).
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques chez l'adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
médicament
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ; rare
(1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
Ce
des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
d'organes
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
Infections et
Infection (y
Infections graves
Tuberculose,
Réactivation de
infestations
compris
(y compris
infection
l'hépatite B,
infection des
pneumonie,
opportuniste
listériose
voies
cellulite, arthrite
(incluant infection
respiratoires
bactérienne,
fongique invasive,
supérieures,
septicémie et
à protozoaires,
bronchites,
infection
infection
cystites,
parasitaire)*
bactérienne,
infection
mycobactérienne
cutanée)*
atypique,
infection virale, et
à légionelle)*
Tumeurs
Cancer cutané non
Mélanome malin
Carcinome à
bénignes,
mélanomateux *
(voir rubrique
cellules de Merkel
autorisé
malignes et non
(voir rubrique 4.4)
4.4), lymphome,
(voir rubrique 4.4)
précisées
leucémie
(incluant kystes
et polypes)
Affections
Thrombocytopénie
Pancytopénie*
Aplasie
Histiocytose
hématologiques
, anémie,
médullaire*
hématophagique
plus
et du système
leucopénie,
(syndrome
lymphatique
neutropénie
d'activation
macrophagique)*
Affections du
Réactions
Vascularite(inclua
Réactions
Aggravation des
système
allergiques
nt vascularite
allergiques/
symptômes de
immunitaire
(voir : «
positive aux
anaphylactiques
dermatomyosite
Affections de la
anticorps anti-
graves (y compris
n'est
peau et du tissu
cytoplasme des
angioedème,
sous-cutané »),
polynucléaires
bronchospasme),
formation
neutrophiles)
sarcoïdose
d'autoanticorps*
Affections du
Episodes de
système nerveux
démyélinisation
du SNC pouvant
évoquer une
sclérose en
plaques ou un
tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu'une névrite
optique ou une
myélite transverse
médicament (voir rubrique
4.4), épisodes de
démyélinisation
périphérique,
Ce
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée (ne
d'organes
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
peut être estimée
sur la base des
données
disponibles)
multifocale (voir
rubrique 4.4),
crise convulsive
Affections
Uvéites, sclérites
oculaires
Affections
Aggravation d'une Insuffisance
cardiaques
insuffisance
cardiaque
cardiaque
congestive de
congestive (voir
novo (voir
rubrique 4.4)
rubrique 4.4)
Affections
Maladie
respiratoires,
interstitielle du
thoraciques et
poumon (incluant
médiastinales
la pneumopathie
autorisé
et la fibrose
pulmonaire)*
Affections
Elévation des
Hépatite auto-
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de
Syndrome
plus
peau et du tissu
cutanée
psoriasis (y
Stevens-Johnson,
de Lyell
sous-cutané
compris une
Vascularite
première atteinte
cutanée (incluant
ou aggravation et
la vascularite
atteinte pustuleuse, d'hypersensibilité
principalement
), érythème
n'est
palmo-plantaire),
polymorphe,
urticaire, éruption
réactions
psoriasiforme,
lichénoïdes
Affections
Lupus
musculo-
érythémateux
squelettiques et
cutané, lupus
systémiques
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome pseudo-
lupique
Troubles
Réactions au
Fièvre
généraux et
site d'injection
anomalies au site (y compris
d'administration
saignement,
contusion,
érythème,
démangeaison,
médicament
douleur,
gonflement)*
*Voir Description de certains effets indésirables, ci-dessous.
Ce
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
autorisé
Les réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Leur durée moyenne était approximativement de 3 à 5 jours. La majorité des réactions au site
d'injection dans les groupes traités par LIFMIOR n'a nécessité aucun traitement. La majorité des
patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes, ou
des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions « de rappel »
caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent accompagnée de
plus
réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et
ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
n'est
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
exclu que l'association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d'infections.
médicament
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
Ce
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
autorisé
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
anti-nucléaires a été mesuré (ANA), le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps antinucléaires ( 1:40) était plus élevé chez les patients traités par LIFMIOR (11%) que chez
les patients traités par placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux
anticorps anti-ADN natif était aussi plus élevé par dosage radio-immunologique (15% des patients
traités par LIFMIOR contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae
plus
(3% des patients traités par LIFMIOR contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de
patients traités par LIFMIOR ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon
similaire comparativement aux patients traités par placebo. L'impact à long terme d'un traitement par
LIFMIOR sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
n'est
développé d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
médicament
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l'anakinra,
un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
Ce
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu'il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont été
similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux
adultes et les autres particularités sont décrites dans les rubriques suivantes.
autorisé
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
d'infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
plus
de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1,
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
n'est
ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l'ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%,
1,0 événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapports au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d'uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
médicament
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
Ce
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d'attaque en
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
autorisé
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
plus
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
n'est
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
médicament
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Ce
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte
atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une
étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, d'une étude chez l'adulte atteint de
spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en
plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, et d'une étude chez l'enfant atteint de
psoriasis en plaques.
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été
quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les
autorisé
résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. LIFMIOR était significativement
supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de
la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la
raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité,
l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant
l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par LIFMIOR
plus
comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt de LIFMIOR, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
n'est
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d'extension des études thérapeutiques).
L'efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l'amélioration
clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
médicament
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
Ce
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d'effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D'ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.2
2.0
2.0
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
autorisé
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité
plus
clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
n'est
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
médicament
Ce
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Critère
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14%
18%
37%
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8autorisé
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS < 1,6
plus
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure
n'est
que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
médicament
Ce
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
l
u
s
i
on
i
s
l
'
i
nc
pu
de
autorisé
f
i
c
a
t
i
on
odi
M
STS Érosions SPA
plus
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons
de LIFMIOR vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
n'est
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
médicament
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle,
contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu
du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25
Ce
mg de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée. Il a été
démontré qu'une injection unique d'etanercept 50 mg/ml était bioéquivalente à deux injections
simultanées de 25 mg/ml.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20,
50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique
autorisé
(PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME
PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO
Pourcentage de patients
plus
Réponse du rhumatisme
Placebo
LIFMIOR a
psoriasique
(n = 104)
(n = 101)
ACR 20
Mois 3
15
59 b
Mois 6
13
50 b
ACR 50
n'est
Mois 3
4
38 b
Mois 6
4
37 b
ACR 70
Mois 3
0
11 b
Mois 6
1
9 c
PsARC
Mois 3
31
72 b
Mois 6
23
70 b
a : LIFMIOR 25 mg SC deux fois par semaine
b : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
c : p < 0,01, LIFMIOR vs placebo
médicament
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de
traitement. LIFMIOR a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant
l'activité de la maladie (p < 0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement
Ce
concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a
été évaluée à plusieurs moments à l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de
handicap était significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des
radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS
modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis
de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
EVOLUTION MOYENNE ANNUALISEE (ES) DU SCORE TOTAL DE SHARP DEPUIS
L'INCLUSION
Placebo
Etanercept
Temps
(n = 104)
(n = 101)
Mois 12
1,00 (0,29)
- 0,03 (0,09) a
ES = erreur standard à la moyenne.
a : p = 0,0001.
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par LIFMIOR pendant la période en
double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
autorisé
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la
forme mutilante, les preuves d'efficacité de LIFMIOR sont insuffisantes en raison du nombre trop
faible de patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma
posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une
plus
fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études,
randomisées, en double aveugle, qui ont comparé l'administration à deux fois par semaine de
n'est
LIFMIOR 25 mg versus placebo. Un total de 401 patients a été inclus dont 203 étaient traités par
LIFMIOR. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui
avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique
(VAS) 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores VAS
30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs
VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de
l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des
traitements de fond, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses
constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus
dans l'étude. Des doses de 25 mg de LIFMIOR (déterminées lors des études de recherche de dose chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-
cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration 20% d'au moins 3 des 4
médicament
domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le
patient, douleur dorsale, BASFI, et inflammation) et à l'absence d'aggravation du domaine restant.
Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50% et 70% sur
les mêmes critères. Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré des améliorations
Ce
significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation
du traitement.
UN ESSAI CONTRÔLÉ CONTRE PLACEBO
Pourcentage de Patients
Placebo
LIFMIOR
Réponse de la Spondylarthrite Ankylosante
n = 139
n = 138
ASAS 20
2 semaines
22
46 a
3 mois
27
60 a
6 mois
23
58 a
ASAS 50
2 semaines
7
24 a
3 mois
13
45 a
6 mois
10
42 a
ASAS 70
2 semaines
2
12 b
3 mois
7
29 b
6 mois
5
28 b
a : p < 0,001, LIFMIOR vs placebo
autorisé
b : p = 0,002, LIFMIOR vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu LIFMIOR, les réponses cliniques
sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de
traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui initialement recevaient ou non des
traitements concomitants.
plus
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés
dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la tolérance et l'efficacité de LIFMIOR 50 mg (deux injections sous-
cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine versus LIFMIOR 25 mg administré deux fois par
n'est
semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients
atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas
posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
L'efficacité de LIFMIOR dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été
évaluée dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines en double
aveugle. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de
SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification
ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la
SA. Les patients devaient également avoir une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux
AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg de
LIFMIOR par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d'efficacité
(ASAS 40) consistait en une amélioration de 40% d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS sans
médicament
aggravation du domaine restant.. La période de traitement en double aveugle était suivie d'une période
de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR par semaine
pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-
iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à l'inclusion et aux semaines 12 et
Ce
104.
Comparé au placebo, le traitement avec LIFMIOR a montré une amélioration statistiquement
significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus
à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
ayant atteint les objectifs
Réponse clinique en double aveugle à
Placebo
LIFMIOR
la semaine 12
N = 106 à 109*
N = 103 à 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Rémission partielle ASAS
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
*** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a : p < 0,001, b : < 0,01 et c : < 0,05 respectivement entre LIFMIOR et le placebo
A la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été
observée chez les patients recevant LIFMIOR. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale était de 3,8 pour les patients traités par LIFMIOR (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant
autorisé
reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur
initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par LIFMIOR était de 4,64
pour l'ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n=154).
Comparé au placebo, LIFMIOR a permis une amélioration significativement plus importante de la
plus
plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre
l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le
score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par LIFMIOR, les réponses cliniques étaient
visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de
traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également
n'est
maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux
signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par
radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés,
indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate
pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
médicament
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à
Ce
l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
autorisé
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2,3 et 4 sont présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4
plus
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3--------
-------------- Etude 4------
---
---
----------LIFMIOR---------
--------LIFMIOR-
-------
------
LIFMIOR-----
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/sem
2 fois/sem
2 fois/
2 fois/
mg 1 mg 1
n'est
sem
sem
fois/
fois/
Placebo
Placebo
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24 a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
apparentes
ou
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
presque médicament
pas de
lésions
apparentes
* p 0,0001 comparé au placebo
Ce
a : Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaque qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
autorisé
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les
réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles LIFMIOR a été
administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable
plus
aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
n'est
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune
corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
médicament
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
Ce
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
autorisé
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
plus
placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves
n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
n'est
La sécurité à long terme d'une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation
médicament
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l'AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
Ce
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour
évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle,
versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaque modéré à
sévère (défini par un score PGA 3, une surface cutanée atteinte 10%, et un PASI 12). Les
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%) a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%) a
24 (23%)
PGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Abréviation : PGA-Evaluation globale par le médecin
autorisé
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
plus
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
n'est
La sécurité et l'efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L'expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l'étude
initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre
médicament
représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
Ce
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de
10,4 l.
Elimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
autorisé
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
plus
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
n'est
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une
insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Patients âgés
L'analyse des concentrations sériques d'etanercept dans le cadre des études de pharmacocinétique a
été étudiée pour mesurer l'impact du grand âge. La clairance et le volume estimés chez les patients
âgés de 65 à 87 ans étaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de
65 ans.
Population pédiatrique
médicament
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
Ce
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
âgés (10 à 17 ans) aient des taux sériques proches de ceux des adultes, et que les plus jeunes enfants
aient des taux notablement plus bas.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité de LIFMIOR n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
autorisé
LIFMIOR n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d'un organe
cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
plus
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
n'est
Saccharose
Chlorure de sodium
Chlorhydrate de L-arginine
Phosphate monosodique dihydraté
Phosphate disodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
médicament
30 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée maximum
de 4 semaines, non renouvelable ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur.
LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Stylo pré-rempli (MYCLIC) contenant une seringue pré-remplie de LIFMIOR. La seringue contenue
dans le stylo est en en verre transparent (verre de type I) avec une aiguille de gauge 27 en acier
inoxydable, un protège-aiguille en caoutchouc et un piston en plastique.
Le capuchon du stylo pré-rempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique
4.4.
Boîtes de 2, 4 ou 12 stylos pré-remplis de LIFMIOR avec 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les
présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Avant l'injection, le stylo pré-rempli à usage unique de LIFMIOR doit atteindre la température
ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le protège aiguille ne doit pas être retiré pendant que le stylo
autorisé
atteint la température ambiante. Vue à travers la fenêtre d'inspection, la solution doit être limpide à
légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
protéines translucides ou blanches.
Des instructions complètes pour l'administration sont données dans la notice, à la rubrique 7
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR". plus
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
n'est
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/011
EU/1/16/1165/012
EU/1/16/1165/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
médicament
Date de première autorisation : 13 février 2017
Date du dernier renouvellement :
Ce
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque présentation contient 10 mg d'etanercept. Après reconstitution, la solution contient 10 mg/ml
d'etanercept.
Etanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs. Etanercept
est produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
Etanercept est un dimère d'une protéine chimère génétiquement modifiée qui a été obtenue en
autorisé
fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur 2 humain au facteur nécrosant des
tumeurs (TNFR2/p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine. Ce fragment Fc contient les régions
charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de l'IgG1. Etanercept est constitué de 934 acides
aminés et son poids moléculaire apparent est d'environ 150 kilodaltons. L'activité spécifique
d'etanercept est de 1,7 x 106 unités/mg.
plus
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).
n'est
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Arthrite juvénile idiopathique
Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l'oligoarthrite extensive de
l'enfant à partir de 2 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au
méthotrexate.
Traitement de l'arthrite psoriasique de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
médicament
inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
Traitement de l'arthrite liée à l'enthésite de l'adolescent à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate ou d'intolérance avérée au traitement de référence.
Ce
LIFMIOR n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Psoriasis en plaques de l'enfant
Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 6 ans et de l'adolescent en
cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par LIFMIOR doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience
du diagnostic et du traitement de l'arthrite juvénile idiopathique ou du psoriasis en plaques de l'enfant.
La Carte de Surveillance du Patient devra être donnée aux patients traités par LIFMIOR.
Posologie
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Population pédiatrique
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon de LIFMIOR 10 mg doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste du
flacon doit être jeté.
autorisé
Arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection), administré deux fois par
semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections ou de 0,8
mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine. L'arrêt du traitement doit
être envisagé chez les patients non répondeurs après 4 mois.
plus
Aucun essai clinique n'a été réalisé chez les enfants âgés de 2 à 3 ans. Des données limitées de
sécurité provenant d'un registre de patients suggèrent cependant que le profil de sécurité chez les
enfants âgés de 2 à 3 ans est similaire à celui des adultes et des enfants âgés de plus de 4 ans, à une
dose de 0,8 mg/kg par voie sous-cutanée chaque semaine (voir rubrique 5.1).
n'est
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans
l'indication arthrite juvénile idiopathique.
Psoriasis en plaques de l'enfant (6 ans et plus)
La dose recommandée est de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine
jusqu'à 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas de réponse
après 12 semaines de traitement.
Si la reprise du traitement par LIFMIOR est indiquée, le schéma de durée du traitement décrit ci-
dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par
semaine.
Il n'y a généralement pas lieu d'utiliser LIFMIOR chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans
l'indication psoriasis en plaques.
médicament
Mode d'administration
LIFMIOR est administré par injection sous-cutanée. LIFMIOR poudre pour solution doit être
reconstitué dans 1 ml de solvant avant utilisation (voir rubrique 6.6).
Ce
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection de LIFMIOR".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
Septicémie ou risque de septicémie.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés (ou indiqués) dans le dossier du patient.
Infections
Les infections doivent être recherchées chez les patients avant, pendant, et après le traitement par
LIFMIOR, en prenant en compte que la demi-vie d'élimination moyenne d'etanercept est
approximativement de 70 heures (entre 7 et 300 heures).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes, y compris des infections
fongiques invasives, listérioses et légionelloses, ont été rapportées avec LIFMIOR (voir rubrique 4.8).
Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des
parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et
autorisé
d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard
d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez
un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections
opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être évaluée et prise en
compte.
plus
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par LIFMIOR développant une
nouvelle infection. Le traitement par LIFMIOR doit être interrompu si le patient développe une
infection grave. La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIFMIOR chez les patients atteints d'infections
chroniques n'ont pas été évaluées. Les médecins doivent prescrire LIFMIOR avec précaution aux
patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, ou ayant un terrain prédisposant
aux infections comme un diabète sévère ou mal équilibré.
n'est
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec
localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR.
Avant de débuter un traitement par LIFMIOR, une recherche de tuberculose active ou inactive
(« latente ») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien
médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts
antérieurs avec un patient tuberculeux et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours.
Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie
pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations
locales). Il est recommandé de noter ces examens sur la Carte de Surveillance du patient. Il est rappelé
aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier
chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
médicament
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par LIFMIOR ne doit pas être initié. En cas
de diagnostic d'une tuberculose inactive (« latente »), un traitement antituberculeux prophylactique
approprié doit être mis en oeuvre avant d'initier LIFMIOR, et en accord avec les recommandations
locales. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par LIFMIOR doit être
Ce
soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par LIFMIOR.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant LIFMIOR. LIFMIOR
doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'hépatite C.
autorisé
Traitement concomitant avec l'anakinra
L'administration concomitante de LIFMIOR et de l'anakinra a été associée à une augmentation du
risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à LIFMIOR lorsqu'il est administré
seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association
de LIFMIOR et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).
plus
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
n'est
Réactions allergiques
Des réactions allergiques associées à l'administration de LIFMIOR ont été fréquemment rapportées.
Ces réactions allergiques ont inclus des cas d'angioedème et d'urticaire ; des réactions graves se sont
produites. En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par
LIFMIOR doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être institué.
Immunosuppression
Il est possible que les anti-TNF, y compris LIFMIOR, altèrent les défenses immunitaires du patient à
l'encontre des infections et des tumeurs malignes d'autant que le TNF est un médiateur de
l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire des cellules. Dans une étude de 49 patients
adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR, aucune diminution de
l'hypersensibilité retardée, des taux d'immunoglobuline ou de changement dans la numération de la
formule sanguine n'a été observé.
médicament
Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et
des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au
virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par LIFMIOR et un traitement
prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé.
Ce
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR chez des patients immunodéprimés n'ont pas été évaluées.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Tumeurs solides et troubles hématopoïétiques (à l'exclusion des cancers cutanés)
Divers cas de tumeurs malignes (cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après
commercialisation (voir rubrique 4.8.).
Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des
leucémies ou d'autres tumeurs malignes solides et hématopoïétiques chez les patients traités par anti-
TNF ne peut être écartée. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'un traitement par
anti-TNF chez des patients présentant des antécédents de tumeur maligne ou lors de la poursuite du
traitement chez des patients qui développent une tumeur maligne.
Des tumeurs malignes, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportées après la commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par anti-TNF incluant
LIFMIOR (initiation du traitement 18 ans). Environ la moitié des cas était des lymphomes. Les
autorisé
autres cas correspondaient à d'autres types de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares
habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes
chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Cancers cutanés
Des cas de cancers cutanés mélanomateux et non mélanomateux ont été rapportés chez des patients
plus
traités par anti-TNF dont LIFMIOR. Des cas de carcinomes à cellules de Merkel ont été rarement
rapportés après commercialisation chez des patients traités par LIFMIOR. Des examens périodiques
de la peau sont recommandés pour tous les patients, particulièrement ceux qui ont un facteur de risque
de cancer cutané.
En combinant les résultats des essais cliniques, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non
n'est
mélanomateux a été observé chez les patients recevant LIFMIOR par rapport au groupe contrôle,
particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients traités par LIFMIOR. Aucune
donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants
chez des patients traités par LIFMIOR.
Dans une étude clinique randomisée, contrôlée versus placebo en double aveugle chez des patients
adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin
pneumococcique polysaccharidique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des
patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR étaient capables d'augmenter la
réponse immunitaire des cellules B activées au vaccin pneumococcique polysaccharidique ; cependant
les titres en agrégat étaient modérément bas et quelques patients avaient augmenté leurs titres d'un
facteur 2 par rapport aux patients qui n'étaient pas traités par LIFMIOR. La signification clinique de
médicament
ces résultats est inconnue.
Formation d'auto-anticorps
LIFMIOR est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).
Ce
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et de très rares cas d'aplasies médullaires, dont certains d'évolution
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par LIFMIOR. Une attention particulière doit être
portée aux patients traités par LIFMIOR ayant des antécédents d'atteinte hématologique. Tous les
patients et les parents/entourage doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de
symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs
pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient sous LIFMIOR ils doivent
Troubles neurologiques
De rares cas de troubles de démyélinisation du SNC ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR (voir rubrique 4.8). De rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes ont
également été rapportés (dont le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie chronique
inflammatoire démyélinisante, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice
multifocale). Bien qu'aucun essai clinique n'ait été réalisé afin d'étudier le traitement par LIFMIOR
chez des patients atteints de sclérose en plaques, des essais réalisés avec d'autres anti-TNF chez des
patients atteints de sclérose en plaques ont mis en évidence une majoration de l'activité de la maladie.
Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque, avec une évaluation
neurologique avant de prescrire LIFMIOR chez des patients ayant des antécédents de maladie
démyélinisante ou en cas de survenue récente de maladie démyélinisante, ou chez les patients
considérés comme ayant un risque accru de développement d'une maladie démyélinisante.
Traitement associé
autorisé
Dans un essai clinique contrôlé d'une durée de 2 ans chez des patients adultes atteints de polyarthrite
rhumatoïde, l'association de LIFMIOR et du méthotrexate n'a pas montré de données de tolérance
inattendues, et le profil de tolérance de LIFMIOR associé au méthotrexate était similaire aux profils
rapportés dans les études avec LIFMIOR et le méthotrexate utilisés seuls. Des études à long terme
évaluant la tolérance de cette association sont actuellement en cours. La tolérance à long terme de
LIFMIOR en association avec d'autres traitements de fond n'a pas été établie.
plus
L'association de LIFMIOR à d'autres traitements systémiques ou de photothérapie dans le traitement
du psoriasis n'a pas été étudiée.
Insuffisance rénale et hépatique
Sur la base de données de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) aucun ajustement posologique n'est
n'est
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques ; l'expérience clinique chez de tels
patients est limitée.
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser LIFMIOR avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive (ICC). Ont été rapportés après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC,
avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous LIFMIOR. Ont été rapportés
également de rares cas (< 0,1 %) d'apparition de novo d'ICC, y compris chez des patients sans
antécédents cardiovasculaires connus. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux
importantes études cliniques évaluant LIFMIOR dans le traitement de l'ICC ont été interrompues
précocement du fait d'un manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données d'une de ces
études suggèrent une tendance possible vers l'aggravation de l'ICC, chez les patients qui recevaient
LIFMIOR.
Hépatite alcoolique
médicament
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés
traités par LIFMIOR ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, LIFMIOR n'a pas été
efficace et le taux de mortalité des patients traités par LIFMIOR était significativement plus élevé
après 6 mois. Par conséquent, LIFMIOR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
Ce
hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Un essai contrôlé versus placebo, dans lequel 89 patients adultes étaient traités par LIFMIOR ajouté au
traitement standard (incluant du cyclophosphamide ou du méthotrexate, et des glucocorticoïdes)
pendant une durée médiane de 25 mois, n'a pas démontré que LIFMIOR est un traitement efficace
dans la granulomatose de Wegener. L'incidence des tumeurs malignes non cutanées de différents
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation de LIFMIOR chez des patients qui
recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement
antidiabétique chez certains de ces patients.
Populations particulières
Patients âgés
Au cours des études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la
spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale en termes d'événements indésirables,
d'événements indésirables graves et d'infections graves n'a été observée chez les patients âgés de 65
ans ou plus recevant LIFMIOR comparé à des patients plus jeunes. Cependant, la prudence s'impose
en cas de traitement des patients âgés et une attention particulière doit être portée concernant la
survenue des infections.
autorisé
Population pédiatrique
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants aient si possible leurs vaccinations à jour conformément au
calendrier de vaccination en vigueur avant d'initier un traitement par LIFMIOR (voir Vaccinations ci-
dessus).
plus
Maladie intestinale inflammatoire (MII) et uvéite chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique (AJI)
Des cas de MII d'uvéite ont été rapportés chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR (voir
rubrique 4.8).
n'est
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Traitement concomitant avec l'anakinra
Les patients adultes traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté un taux plus élevé d'infections
graves par rapport aux patients traités soit par LIFMIOR seul, soit par l'anakinra seul (données
historiques).
De plus, dans un essai contrôlé, en double aveugle, versus placebo, chez des patients adultes recevant
un traitement de fond par le méthotrexate, les patients traités par LIFMIOR et l'anakinra ont présenté
un taux plus élevé d'infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par LIFMIOR
seul (voir rubriques 4.4 et 4.8). L'association de LIFMIOR et de l'anakinra n'a pas démontré de
bénéfice clinique supérieur et n'est par conséquent pas recommandée.
Traitement concomitant avec l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et de LIFMIOR au cours d'études cliniques a entraîné
médicament
une augmentation de l'incidence des évènements indésirables graves. Cette association n'a pas
démontré de bénéfice clinique supplémentaire ; par conséquent cette association n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Ce
Traitement concomitant avec la sulfasalazine
Dans une étude clinique chez des patients adultes traités par des doses stables de sulfasalazine et chez
lesquels LIFMIOR était ajouté, les patients du groupe recevant cette association ont présenté une
diminution significative du nombre moyen de globules blancs, par rapport aux groupes traités par
LIFMIOR ou la sulfasalazine seuls. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L'utilisation de LIFMIOR en association avec la sulfasalazine ne doit être envisagée qu'avec
précaution.
Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse significative n'a été observée dans les études
avec le méthotrexate, la digoxine et la warfarine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception efficace pour éviter une
grossesse pendant un traitement par LIFMIOR et jusqu'à 3 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Des études de toxicité sur la reproduction réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de
dommage pour le foetus ou pour le rat nouveau-né qui serait dû à l'etanercept. Les effets de
autorisé
l'etanercept à l'issue des grossesses ont été étudiés dans deux études de cohortes observationnelles. Un
taux plus élevé des malformations congénitales majeures était observé dans le cadre d'une étude
observationnelle comparant les grossesses exposées à l'etanercept au cours du premier trimestre
(n = 370) aux grossesses non exposées à l'etanercept ou à d'autres anti-TNF (n = 164) (odds ratio
ajusté de 2,4 ; IC à 95 % : 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures correspondaient
à ceux les plus fréquemment rencontrés dans la population générale et aucun profil particulier
plus
d'anomalie n'a été identifié. Il n'a été observé aucune modification de la fréquence des avortements
spontanés, de la mortinatalité, ou des malformations mineures. Dans le cadre d'une autre étude
observationnelle du registre menée dans plusieurs pays et comparant le risque d'effets indésirables à
l'issue de la grossesse chez les femmes exposées à l'etanercept au cours des 90 premiers jours de
grossesse (n = 425) à celles exposées à des médicaments non biologiques (n = 3 497), il n'a été
observé aucun risque accru de malformations congénitales majeures (odds ratio [OR] non ajusté de
n'est
1,22 ; IC à 95 % : 0,79-1,90 ; OR ajusté de 0,96 ; IC à 95 % : 0,58-1,60 après ajustement pour le pays,
la maladie maternelle, la parité, l'âge maternel et le tabagisme au début de la grossesse). De plus, cette
étude n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales mineures, de naissance prématurée,
de mortinatalité ou d'infections au cours de la première année de vie des nourrissons nés de femmes
exposées à l'etanercept pendant leur grossesse. Ainsi, LIFMIOR ne doit être utilisé pendant la
grossesse qu'en cas de réelle nécessité.
L'etanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons dont la mère avait été
traitée par LIFMIOR pendant la grossesse. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais les
nourrissons pourraient être exposés à un risque accru d'infection. Il est généralement déconseillé
d'administrer des vaccins vivants à des nourrissons jusqu'à 16 semaines après la dernière dose de
LIFMIOR reçue par la mère.
Allaitement
Il a été signalé que, suite à son administration sous-cutanée, l'etanercept était excrété dans le lait
médicament
maternel humain. Chez les rates allaitantes, après administration sous-cutanée, l'etanercept a été
excrété dans le lait et détecté dans le sérum des nouveau-nés. Du fait que les immunoglobulines,
comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétées dans le lait maternel, il doit être décidé soit
d'interrompre l'allaitement soit de suspendre le traitement par LIFMIOR, en tenant compte du
Ce
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données précliniques disponibles sur la toxicité péri- et postnatale de l'etanercept, ni
sur les effets de l'etanercept sur la fertilité et la fonction reproductrice générale.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Population pédiatrique
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont
été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes (voir plus bas, Effets
indésirables chez l'adulte). Les différences par rapport aux adultes et les autres particularités sont
décrites dans les rubriques suivantes.
Les types d'infections rapportés dans les essais cliniques chez des patients atteints d'arthrite juvénile
idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement peu sévères à modérés et similaires aux types
autorisé
d'infections communément observés chez des patients pédiatriques. Les événements indésirables
sévères rapportés ont été des varicelles avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie
d'une guérison sans séquelle (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble
de la personnalité, ulcère cutané, oesophagite / gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A,
diabète de type I et infection d'une plaie post-opératoire et du tissu mou.
plus
Dans une étude chez des enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 4 à 17 ans, 43 des 69
enfants (62%) ont présenté une infection en recevant LIFMIOR pendant les 3 mois de l'étude (partie 1
en ouvert) et la fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients
ayant poursuivi l'étude d'extension en ouvert pendant 12 mois. Les types et la proportion de
l'ensemble des événements indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique
étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques de LIFMIOR chez les adultes atteints de
n'est
polyarthrite rhumatoïde et étaient en majorité d'intensité légère. Plusieurs événements indésirables ont
été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu
LIFMIOR pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événement par patient-année), nausées (9%, 1,0
événement par patient-année), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par patient-année), et
vomissements (13%, 0,74 événement par patient-année).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques
dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Depuis la commercialisation, des cas de maladie intestinale inflammatoire et d'uvéite ont été rapportés
chez des patients atteints d'AJI traités par LIFMIOR ; un petit nombre de ces cas a récidivé lors de la
reprise du traitement par LIFMIOR (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques
médicament
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans et atteints de psoriasis en
plaques, les évènements indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études
antérieures réalisées chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
Ce
Population adulte
Effets indésirables chez l'adulte
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions au site d'injection (telles que
douleur, gonflement, démangeaison, rougeur et saignement au site d'injection), les infections (telles
que les infections respiratoires hautes, les bronchites, les cystites et les infections cutanées), les
réactions allergiques, le développement d'auto-anticorps, les démangeaisons et la fièvre.
Des effets indésirables hématologiques, neurologiques et auto-immuns graves ont également été
rapportés. Ceux-ci incluaient de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d'aplasie médullaire. Des
épisodes de démyélinisation, centrale et périphérique, ont été observés, respectivement rarement et très
rarement, au cours de l'utilisation de LIFMIOR. De cas rares de lupus, de syndrome lupique et de
vascularite ont été observés.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des essais cliniques chez l'adulte et
des données rapportées depuis la mise sur le marché.
autorisé
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés ci-dessous par ordre de
fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories
suivantes : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1000 à <1/100) ; rare
(1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
plus
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
n'est
disponibles)
Infections et
Infection (y
Infections graves
Tuberculose,
Réactivation de
infestations
compris
(y compris
infection
l'hépatite B,
infection des
pneumonie,
opportuniste
listériose
voies
cellulite, arthrite
(incluant infection
respiratoires
bactérienne,
fongique invasive,
supérieures,
septicémie et
à protozoaires,
bronchites,
infection
infection
cystites,
parasitaire)*
bactérienne,
infection
infection
cutanée)*
mycobactérienne
atypique, virale, et
à légionelle)*
Tumeurs
Cancer cutané non
Carcinome à
bénignes,
mélanomateux *
Mélanome malin
cellules de
malignes et non
(voir rubrique 4.4)
(voir rubrique 4.4),
Merkel (voir
médicament
précisées
lymphome,
rubrique 4.4)
(incluant kystes
leucémie
et polypes)
Affections
Thrombocytopénie, Pancytopénie*
Aplasie
Histiocytose
hématologiques
anémie,
médullaire*
hématophagique
Ce
et du système
leucopénie,
(syndrome
lymphatique
neutropénie
d'activation
macrophagique)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections du
Réactions
Vascularite
Réactions
Aggravation des
système
allergiques
(incluant
allergiques/
symptômes de
immunitaire
(voir : «
vascularite positive anaphylactiques
dermatomyosite
Affections de la
aux anticorps anti-
graves (y compris
peau et du tissu
cytoplasme des
angioedème,
sous-cutané »),
polynucléaires
bronchospasme),
formation
neutrophiles)
sarcoïdose
d'autoanticorps*
Affections du
Episodes de
système nerveux
démyélinisation du
SNC pouvant
évoquer une
sclérose en plaques
autorisé
ou un tableau de
démyélinisation
localisée telle
qu'une névrite
optique ou une
myélite transverse
plus
(voir rubrique 4.4),
épisodes de
démyélinisation
périphérique,
incluant syndrome
de Guillain-Barré,
polyneuropathie
n'est chronique
inflammatoire
démyélinisante,
polyneuropathie
démyélinisante et
neuropathie
motrice
multifocale (voir
rubrique 4.4), crise
convulsive
Affections
Uvéites, sclérites
oculaires
Affections
Aggravation d'une
Insuffisance
cardiaques
insuffisance
cardiaque
cardiaque
congestive de novo
congestive (voir
(voir rubrique 4.4)
médicament
rubrique 4.4)
Affections
Maladie
respiratoires,
interstitielle du
thoraciques et
poumon (incluant
Ce
médiastinales
la pneumopathie et
la fibrose
pulmonaire)*
Affections
Elévation des
Hépatite auto-
hépatobiliaires
enzymes
immune*
hépatiques*
Affections de la
Prurit, éruption
Angioedème,
Syndrome de
Syndrome de
peau et du tissu
cutanée
psoriasis (y
Stevens-Johnson,
Lyell
sous-cutané
compris une
Vascularite
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
systemes
1/10
1/100
1/1 000 à
1/10 000 à
< 1/10 000
indéterminée
d'organes
à < 1/10
< 1/100
< 1/1 000
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
première atteinte
cutanée (incluant
ou aggravation et
la vascularite
atteinte pustuleuse, d'hypersensibilité),
principalement
érythème
palmo-plantaire),
polymorphe,
urticaire, éruption
réactions
psoriasiforme
lichénoïdes
Affections
Lupus
musculo-
érythémateux
squelettiques et
cutané, lupus
systémiques
érythémateux
cutané subaigu,
syndrome pseudo-
autorisé
lupique
Troubles
Réactions au
Fièvre
généraux et
site d'injection
anomalies au site (y compris
d'administration
saignement,
contusion,
plus
érythème,
démangeaison,
douleur,
gonflement)*
*Voir : « Description de certains effets indésirables », ci-dessous.
Voir le paragraphe
`Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique' ci-dessus.
n'est
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
L'apparition de cent vingt-neuf nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un
total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR dans des essais
cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate
dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés
dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2
tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de
rhumatisme psoriasique traités par LIFMIOR sur une durée de 2 ans environ. Dans les études cliniques
conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs
malignes ont été rapportées chez des patients traités par LIFMIOR. Dans un groupe de 2711 patients
atteints de psoriasis en plaques et traités par LIFMIOR sur une durée maximale de 2,5 ans dans les
études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux
médicament
ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par LIFMIOR au cours des essais cliniques dans la
polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18
Ce
lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes (incluant cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été également
rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site de l'injection était significativement plus élevée chez les patients
atteints d'affections rhumatismales traités par LIFMIOR comparativement au placebo (36% vs 9%).
Les réactions au site d'injection sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6%
des patients traités par LIFMIOR ont développé des réactions au site d'injection comparé à 3,4% des
patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.
Infections graves
Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves (fatales,
mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou une administration intraveineuse
d'antibiotiques) n'a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde traités par LIFMIOR jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès
(diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée,
autorisé
diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection
buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique,
sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans
l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités
soit par LIFMIOR seul, soit par le méthotrexate seul, soit par LIFMIOR associé au méthotrexate, les
taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être
plus
exclu que l'association de LIFMIOR au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux
d'infections.
Il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection parmi les patients traités avec LIFMIOR et ceux
traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contre placebo d'une durée allant
jusqu'à 24 semaines. Les infections graves rapportées chez les patients traités par LIFMIOR incluaient
n'est
une cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholécystite, ostéomyélite, gastrite, appendicite, fasciite à
streptocoque, myosite, choc septique, diverticulite et abcès. Au cours des essais en double aveugle et
en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, il a été rapporté un cas d'infection grave (pneumonie).
Des infections graves ou fatales ont été rapportées lors de l'utilisation de LIFMIOR ; les agents
pathogènes identifiés sont des bactéries, des mycobactéries (y compris le bacille de la tuberculose),
des virus et des champignons. Certaines sont apparues quelques semaines après le début du traitement
par LIFMIOR chez des patients ayant des facteurs prédisposants (par exemple diabète, insuffisance
cardiaque, antécédents infectieux ou infection chronique) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir
rubrique 4.4). Un traitement avec LIFMIOR peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de
septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec LIFMIOR y compris des infections
fongiques invasives, parasitaires (y compris à protozoaires), virales (y compris zona), bactériennes
(incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des
médicament
essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09 % chez les 15 402 sujets
ayant reçu LIFMIOR. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100
patients-année. Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après
commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les
Ce
plus fréquemment rapportées concernaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus, et Histoplasma. Plus
de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives.
La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection
fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments chez les
patients adultes. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps
Ont été rapportés, de rares cas de patients (y compris ceux ayant un facteur rhumatoïde positif), ayant
développé d'autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions compatibles sur
le plan clinique et après biopsie, avec un lupus cutané subaigu ou un lupus discoïde.
Pancytopénie et aplasie médullaire
Après commercialisation des cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont été rapportés, dont
certains ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).
autorisé
Maladie interstitielle du poumon
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
(proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon chez les patients recevant de
l'etanercept sans méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,06 % (rare). Au cours des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) de la maladie interstitielle du poumon a été de
plus
0,47 % (peu fréquent). Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant
la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Traitement concomitant avec l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par LIFMIOR et l'anakinra,
un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à LIFMIOR seul et 2% des patients
n'est
(3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3). Tandis qu'il
présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
Elévation des enzymes hépatiques
Au cours des périodes en double aveugle des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans
toutes les indications, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation
des enzymes hépatiques chez les patients recevant de l'etanercept sans méthotrexate administré de
façon concomitante a été de 0,54 % (peu fréquent). Au cours des périodes en double aveugle des
essais cliniques contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le
méthotrexate, la fréquence (proportion d'incidence) des événements indésirables d'élévation des
enzymes hépatiques a été de 4,18 % (fréquent).
Hépatite auto-immune
Au cours des essais cliniques contrôlés menés sur l'etanercept dans toutes les indications, la fréquence
médicament
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune chez les patients recevant de l'etanercept sans
méthotrexate administré de façon concomitante a été de 0,02 % (rare). Au cours des essais cliniques
contrôlés qui autorisaient un traitement concomitant par l'etanercept et le méthotrexate, la fréquence
(proportion d'incidence) de l'hépatite auto-immune a été de 0,24 % (peu fréquent).
Ce
Population pédiatrique
Voir Résumé du profil de tolérance, ci-dessus.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
Surdosage
Aucune dose limite toxique n'a été observée durant les essais cliniques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde. La dose la plus élevée ayant été évaluée était une dose d'attaque en
intraveineuse de 32 mg/m2, suivie par des doses sous-cutanées de 16 mg/m2 administrées deux fois par
semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s'est auto-administré par erreur 62 mg de
LIFMIOR en sous-cutanée deux fois par semaine pendant trois semaines sans présenter d'effets
indésirables. Il n'existe aucun antidote connu de LIFMIOR.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB01
autorisé
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire
de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes
synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum
et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis,
l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des
taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones
plus
non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs
de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à
la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons
(p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes
n'est
membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité
biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs
dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les
récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF
à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant
qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie
plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante,
et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui
appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste
en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses
médicament
cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept
pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en
aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Ce
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une
étude chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques, de quatre études chez l'adulte atteint de polyarthrite
rhumatoïde et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR ont été évaluées dans une étude en 2 phases, de 69 enfants
ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de
la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés
de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à
sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non
stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les
patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par
injection) de LIFMIOR administré en sous-cutané deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les
patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous LIFMIOR, soit
recevoir un placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été
mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration 30% d'au moins 3 des 6 critères et
une aggravation 30% d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la
limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le
handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une
aggravation 30% de 3 des 6 critères et une amélioration 30% d'au plus 1 des 6 critères ainsi qu'un
autorisé
minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74%) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont
été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients
(24%) maintenus sous LIFMIOR ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients
(77%) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai
plus
de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu LIFMIOR et 28
jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90
jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous
LIFMIOR ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous
placebo ne se sont pas améliorés.
n'est
Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-
dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par LIFMIOR
pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves
n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par LIFMIOR (n=103), de LIFMIOR plus méthotrexate
(n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période
maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile
idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus
fréquemment rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8
contre 2%), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras, 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (15 patients
âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints
médicament
d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique
(âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par LIFMIOR à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par
injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la
majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique
Ce
des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation
globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans
l'AJI.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer
les effets de la poursuite du traitement par LIFMIOR chez les patients non répondeurs dans un délai de
3 mois après l'initiation du traitement par LIFMIOR. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour
évaluer les effets d'un arrêt ou d'une diminution de la dose recommandée de LIFMIOR après un
traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Les patients recevaient soit LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine
pendant 12 semaines. A 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75)
dans le groupe LIFMIOR comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES CHEZ LES ENFANTS ATTEINTS DE PSORIASIS EN
PLAQUES
LIFMIOR
Placebo
0.8 mg/kg
1 fois/sem
(N = 106)
(N = 105)
autorisé
PASI 75, n (%)
60 (57%) a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%) a
24 (23%)
PGA 'blanchi' ou 'quasi blanchi', n (%)
56 (53%) a
14 (13%)
Abréviation: PGA-Evaluation globale par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
plus
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les
réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la
période en double aveugle.
n'est
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-
randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en
comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe LIFMIOR. En traitement continu, les réponses
étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme de LIFMIOR 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine
ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de
psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-
dessus. L'expérience à long terme avec LIFMIOR était généralement comparable à celle de l'étude
initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de LIFMIOR a été évaluée dans une étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus
placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant
pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou 25 mg de LIFMIOR
médicament
ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois
consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de
la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology
(ACR).
Ce
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par LIFMIOR par rapport
au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : LIFMIOR 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et
6 mois ; ACR 50 : LIFMIOR 41% et 40%, placebo 8% et 5% respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01
LIFMIOR vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15% des patients recevant LIFMIOR ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois,
comparativement à moins de 5% des patients sous placebo. Parmi les patients recevant LIFMIOR, les
Après l'arrêt de LIFMIOR, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois
suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par LIFMIOR après des arrêts
allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant
LIFMIOR sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des
patients recevant LIFMIOR sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase
d'extension des études thérapeutiques).
L'efficacité de LIFMIOR a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée
autorisé
contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal
d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui
n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg de LIFMIOR
ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de
méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8
premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec LIFMIOR 25 mg l'amélioration
plus
clinique, y compris le délai d'action sous deux semaines, a été similaire à celle observée lors des essais
précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité
modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par LIFMIOR à 25 mg a entraîné
une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44% de patients obtenant un score de HAQ
normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
n'est
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et
exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le
Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à
l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg de LIFMIOR a eu constamment moins d'effet
sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. LIFMIOR à 25 mg a été significativement
supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le
groupe méthotrexate et le groupe LIFMIOR à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas
statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
médicament
Ce
MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE
D'ANCIENNETÉ INFÉRIEURE À 3 ANS
2.5
12 Mois
2.5
24 Mois
2.2
2.0
2.0
l
'
i
n
c
l
u
s
i
o
n
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2
1.0
0.9
0.9
1.0
0.8
0.6*
0.6
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
o
d
i
f
i
c
a
t
i
o
n
d
e
p
u
i
s
M
0.0
0.0
STS
Erosions
SPA
STS
Erosions SPA
autorisé
MTX
LIFMIOR 25 mg
*p < 0.05
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée, en double aveugle, l'efficacité
plus
clinique, la tolérance, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par
LIFMIOR seul (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose
médiane 20 mg) ou LIFMIOR associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez
682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
(médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond autre que
le méthotrexate.
n'est
Les patients traités par LIFMIOR associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et
ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à
24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats
présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au
méthotrexate comparé à LIFMIOR en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été
observés après 24 mois.
médicament
Ce
MÉTHOTREXATE vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS
AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate
LIFMIOR
LIFMIOR +
Critère
Méthotrexate
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
Réponses ACR a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Score à l'inclusion b
5,5
5,7
5,5
Score semaine 52 b
3,0
3,0
2,3
,
Rémissionc
14%
18%
37%
,
HAQ
Inclusion
1,7
1,7
1,8autorisé
Semaine 52
1,1
1,0
0,8
,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-
répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
plus
Valeurs du p lors des comparaisons deux à deux : = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes
LIFMIOR + méthotrexate vs LIFMIOR
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe
LIFMIOR que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure
n'est
que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
médicament
Ce
vs LIFMIOR ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR
D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
l
u
s
i
on
i
s
l
'
i
nc
pu
de
autorisé
f
i
c
a
t
i
on
odi
M
STS Érosions SPA
plus
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de
LIFMIOR vs méthotrexate, = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
méthotrexate vs méthotrexate et = p < 0,05 pour les comparaisons de LIFMIOR +
n'est
méthotrexate vs LIFMIOR
Des avantages significatifs avec LIFMIOR associé au méthotrexate comparativement à LIFMIOR en
monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des
avantages significatifs avec LIFMIOR en monothérapie comparativement au méthotrexate en
monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison
étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du
STS 0,5) à 24 mois était plus élevé dans les groupes LIFMIOR associé au méthotrexate,
comparativement à LIFMIOR seul et au méthotrexate seul (respectivement 62%, 50% et 36% ; p <
0,05). La différence entre LIFMIOR seul et méthotrexate seul a aussi été significative (p < 0,05).
Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients
sans aggravation étaient respectivement de 78%, 70% et 61%.
médicament
La tolérance et l'efficacité de LIFMIOR à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg en sous-
cutanée) administrée une fois par semaine a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée
versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du
placebo, 214 patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg
Ce
de LIFMIOR deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de LIFMIOR ont été similaires à la 8ème semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à
la 16ème semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Psoriasis en plaques chez l'adulte
L'utilisation de LIFMIOR est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients
« en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI <
50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins
L'efficacité de LIFMIOR versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis
modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études
comparant directement LIFMIOR aux autres traitements systémiques. A la place, l'efficacité et la
tolérance de LIFMIOR ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle
contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients
dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à
l'inclusion d'au moins 75% du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un
psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10% de la surface corporelle.
Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg de LIFMIOR (n = 57)
ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères
d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI 10 au moment du screening. LIFMIOR a été administré à
autorisé
des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par
semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement
en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses de LIFMIOR décrites ci-
dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement
en aveugle par LIFMIOR (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement
actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
plus
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans
cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg de LIFMIOR, ou du placebo, deux fois
par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg de LIFMIOR deux fois par
semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
n'est
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3.
Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg de LIFMIOR ou du placebo une fois par
semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg de LIFMIOR une fois par
semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion significativement plus élevée de
patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) comparativement au groupe traité par
placebo (2%) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56% des patients dans le groupe traité par LIFMIOR
avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5% des patients traités par placebo. Les résultats
principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
médicament
Ce
------------------ Etude 2---------------
--------------- Etude 3--------
---------------Etude 4------
---
----
----------LIFMIOR---------
--------
-------
LIFMIOR-------
LIFMIOR------
25 mg
50 mg
50
50
2 fois/
2 fois/
mg 1
mg 1
25 mg
50 mg
sem
sem
fois/
fois/
Placebo 2 fois/sem
2 fois/sem
Placebo
Placebo
sem
sem
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n =
n = 46
n =
n =
166
162 162
164
164
193
196
196
sem 12
96
90
Réponse
sem 12 sem sem sem sem sem 12
sem
sem 12
sem
sem
(%)
12
24a
12
24a
12
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA b,
pas de
lésions
autorisé
apparentes
ou
presque
pas de
lésions
plus
apparentes
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4
étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir LIFMIOR 25 mg deux
fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions
n'est
apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient LIFMIOR, des réponses significatives
comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues
durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui
avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50% à la semaine 24 arrêtaient le traitement.
L'apparition d'un rebond (PASI 150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la
perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués
chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les
symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois.
Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été
observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par LIFMIOR chez les
patients qui répondaient initialement au traitement.
médicament
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77%) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg
deux fois par semaine et avaient leur dose de LIFMIOR abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la
semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui
Ce
recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de
s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par LIFMIOR avait une proportion plus élevée de patients avec une
réponse PASI 75 à la semaine 12 (38%) comparativement au groupe traité par placebo (2%) (p <
0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les
réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui
pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou
continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le
jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre LIFMIOR
Des anticorps contre LIFMIOR ont été détectés dans le sérum de patients traités par etanercept. Ces
anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune
corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Chez les patients traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée
supérieure à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6%
chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme
psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante, de 7% chez les patients
autorisé
atteints de psoriasis, de 9,7% chez les enfants atteints de psoriasis, et de 4,8% chez les patients ayant
une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développé des anticorps contre LIFMIOR dans des essais à long
terme (de plus de 3,5 ans) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature
transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure
plus
à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par
semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été
approximativement de plus de 9%.
n'est
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques d'etanercept ont été déterminées par la méthode ELISA, qui détecte les
produits de dégradation réagissant au dosage ELISA ainsi que la molécule mère.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Bien que l'on détecte de la radioactivité dans les urines après l'administration d'etanercept
radiomarqué à des patients et à des volontaires sains, aucune augmentation des concentrations
d'etanercept n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence
d'une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter d'ajustement de la posologie.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation des concentrations d'etanercept n'a été observée chez les patients ayant une
médicament
insuffisance hépatique aiguë. La présence d'une insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter
d'ajustement de la posologie.
Population pédiatrique
Ce
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
Dans un essai de LIFMIOR dans l'arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire, 69
patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg de LIFMIOR/kg deux fois par semaine pendant trois
mois. Les courbes de concentration sériques étaient similaires à celles que l'on observe chez les
patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (âgés de 4 ans) ont eu
une clairance réduite (clairance augmentée quand elle est ajustée au poids) en comparaison aux enfants
plus âgés (âgés de 12 ans) et aux adultes. Une modélisation des dosages suggère que les enfants plus
Enfants atteints de psoriasis en plaques
Les enfants atteints de psoriasis en plaques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg/kg ((jusqu'à une dose
maximale de 50 mg par semaine) d'etanercept une fois par semaine jusqu'à 48 semaines. Les
concentrations sériques moyennes à l'équilibre ont varié de 1,6 à 2,1 mcg/ml aux semaines 12, 24 et
48. Ces concentrations moyennes chez les enfants atteints de psoriasis en plaques ont été similaires
aux concentrations observées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (traités par 0,4
mg/kg d'etanercept deux fois par semaine, jusqu'à une dose maximale de 50 mg par semaine). Ces
concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de
psoriasis en plaques traités par 25 mg d'etanercept deux fois par semaine.
Patients adultes
Absorption
L'etanercept est absorbé lentement depuis le site d'injection sous-cutanée, atteignant une
concentration maximale environ 48 heures après administration unique. La biodisponibilité absolue est
autorisé
de 76%. Avec deux doses par semaine, on peut s'attendre à ce que les concentrations à l'équilibre
représentent environ deux fois celles que l'on mesure après administration unique. Après
l'administration unique en sous-cutanée de 25 mg de LIFMIOR, la concentration sérique maximale
moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 0,66 g/ml, l'aire sous la courbe étant de
235 96,6 gh/ml.
plus
Les caractéristiques des concentrations sériques moyennes à l'équilibre chez les patients atteints de PR
étaient une Cmax de 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l, une Cmin de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, et une aire sous la courbe
partielle (ASC) de 297 mgh/l vs 316 mgh/l pour la dose de 50 mg de LIFMIOR une fois par semaine
(n = 21) vs 25 mg de LIFMIOR deux fois par semaine (n = 16) respectivement. Dans une étude en
ouvert, croisée, avec administration unique de deux posologies différentes chez des volontaires sains,
il a été démontré que l'administration d'une injection unique de 50 mg/ml d'etanercept était
n'est
bioéquivalente à deux injections simultanées de 25 mg/ml.
Dans une analyse pharmacocinétique de patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de
l'etanercept à l'équilibre ont été de 466 gh/ml et de 474 gh/ml respectivement pour
LIFMIOR 50 mg une fois par semaine (n = 154) et pour LIFMIOR 25 mg deux fois par semaine (n =
148).
Distribution
La courbe de concentration d'etanercept en fonction du temps est biexponentielle. Le volume de
distribution central d'etanercept est de 7,6 l, alors que le volume de distribution à l'équilibre est de
10,4 l.
Elimination
L'etanercept est éliminé lentement par l'organisme. Sa demi-vie est longue, environ 70 heures. Sa
médicament
clairance est d'environ 0,066 l/h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu
moins que celle observée chez les volontaires sains (0,11 l/h). De plus, la pharmacocinétique de
LIFMIOR chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de
psoriasis en plaques est similaire.
Ce
Il n'existe apparemment aucune différence pharmacocinétique entre les hommes et les femmes.
Linéarité
La recherche d'une proportionnalité par rapport à la dose administrée n'a pas fait l'objet d'une
évaluation particulière, mais il n'y a aucun signe de saturation de la clairance dans l'intervalle des
posologies proposées.
Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité de LIFMIOR n'ont fait apparaître aucune dose limite toxique ni de toxicité vis-
à-vis d'un organe cible. Au cours d'une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo LIFMIOR a été
considéré non génotoxique. Les études de carcinogénicité, et les évaluations standard de fertilité et de
toxicité postnatales, n'ont pas pu être réalisées avec LIFMIOR à cause du développement d'anticorps
neutralisants chez les rongeurs.
LIFMIOR n'a pas induit de mortalité ou de signe notable de toxicité chez la souris ou le rat à la dose
de 2000 mg/kg en administration unique sous-cutanée ou à la dose de 1000 mg/kg en injection unique
par voie intraveineuse. Aucune dose limite toxique de LIFMIOR ou de toxicité vis-à-vis d'un organe
cible chez le singe cynomolgus n'ont été mises en évidence après administration deux fois par semaine
en sous-cutané pendant 4 à 26 semaines consécutives d'une dose de 15 mg/kg. Cette dose correspond
à une aire sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques 27 fois supérieure à celle obtenue
chez les hommes traités à la dose recommandée de 25 mg.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
autorisé
6.1
Liste des excipients
Poudre
Mannitol (E421)
Saccharose
plus
Trométamol.
Solvant
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
n'est
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le médicament reconstitué doit être utilisé immédiatement. La
stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à une
température ne dépassant pas 25°C après reconstitution.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
médicament
LIFMIOR peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant une durée unique de 4
semaines maximum; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être
jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur.
Ce
Pour connaître les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (4 ml, verre de type I) avec bouchon en caoutchouc, opercule en
aluminium et capuchon en plastique.
Chaque coffret contient 4 flacons de LIFMIOR, 4 seringues pré-remplies d'eau pour préparations
injectables, 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
LIFMIOR est reconstitué avec 1 ml d'eau pour préparations injectables avant utilisation, et
administration de l'injection sous-cutanée. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou
brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut que de la mousse reste dans le flacon
c'est normal. LIFMIOR ne doit pas être utilisé si toute la poudre du flacon ne s'est pas dissoute dans
les 10 minutes. Si tel est le cas, recommencez l'opération avec un autre flacon.
Des instructions complètes pour la préparation et l'administration du flacon reconstitué de LIFMIOR
sont données dans la notice, à la rubrique 7 "Instructions pour la préparation et l'administration d'une
injection de LIFMIOR".
autorisé
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
plus
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'est
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 février 2017.
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
médicament
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
Ce
ANNEXE II
plus
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
n'est
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
médicament
Ce
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Boehringer Ingelheim Pharma KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss,
Allemagne
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
autorisé
Wyeth Pharmaceuticals
New Lane
Havant, Hampshire
PO9 2NG
Royaume-Uni
plus
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12,
2870 Puurs
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
n'est
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue
à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur
le portail web européen des médicaments.
Ce
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
Un PGR actualisé sera soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
En amont de la mise sur le marché dans chaque état membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur
le marché doit valider avec l'autorité nationale compétente le matériel éducationnel final comprenant
l'information fournie à tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire le produit concernant
le bon emploi et la sécurité d'emploi du stylo pré-rempli et la carte de surveillance du patient destinée
à être remise aux patients utilisant LIFMIOR.
Le matériel éducationnel destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants :
Un guide d'apprentissage pour aider à la formation des patients sur le bon usage du stylo pré-
autorisé
rempli
Un stylo de démonstration sans aiguille
Des instructions d'utilisation à partager avec les patients
La Carte de Surveillance du Patient doit contenir les éléments clés suivants pour les patients traités par
plus
LIFMIOR :
Le risque d'infections opportunistes et de tuberculose (TB)
Le risque d'insuffisance cardiaque congestive (ICC)
n'est
médicament
Ce
ANNEXE III
plus
ETIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
A. ETIQUETAGE
plus
n'est
médicament
Ce
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR - EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de LIFMIOR contient 25 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
Solvant : Eau pour préparations injectables.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
n'est
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
8 flacons de poudre
8 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
8 aiguilles pour injection en acier inoxydable
8 adaptateurs pour flacon
16 tampons alcoolisés
24 flacons de poudre
24 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
24 aiguilles pour injection en acier inoxydable
24 adaptateurs pour flacon
médicament
48 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Ce
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution de LIFMIOR, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu'à 6
autorisé
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
plus
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
n'est
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/002
EU/1/16/1165/003
EU/1/16/1165/004
13.
NUMÉRO DU LOT
médicament
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Ce
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
LIFMIOR 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
ETIQUETAGE DU FLACON - EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LIFMIOR 25 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
médicament
Ce
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE - EU/1/16/1165/002-004
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour LIFMIOR
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
n'est
1 ml d'eau pour préparations injectables
6.
AUTRES
médicament
Ce
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR (25 mg Seringue pré-remplie)
EU/1/16/1165/005-007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie de LIFMIOR contient 25 mg d'etanercept.
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables. plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
n'est
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
8 seringues pré-remplies
8 tampons alcoolisés
24 seringues pré-remplies
24 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
médicament
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
Ce
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
autorisé
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
plus
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'est
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/005
EU/1/16/1165/006
EU/1/16/1165/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
médicament
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Ce
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
LIFMIOR 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE PRE-REMPLIE (25 mg Seringue pré-remplie)
EU/1/16/1165/005-007
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LIFMIOR 25 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
25 mg/0,5 ml
6.
AUTRES
médicament
Ce
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR (50 mg Seringue pré-remplie)
EU/1/16/1165/008-010
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue pré-remplie de LIFMIOR contient 50 mg d'etanercept.
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables. plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue pré-remplie
n'est
2 seringues pré-remplies
2 tampons alcoolisés
4 seringues pré-remplies
4 tampons alcoolisés
12 seringues pré-remplies
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
médicament
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Injecter lentement, selon un angle de 45° à 90° avec la surface de la peau.
Ce
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
autorisé
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
plus
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'est
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/008
EU/1/16/1165/009
EU/1/16/1165/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
médicament
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Ce
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
LIFMIOR 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE-PREREMPLIE (50 mg Seringue pré-remplie)
EU/1/16/1165/008-010
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LIFMIOR 50 mg solution injectable
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
50 mg/1 ml
6.
AUTRES
médicament
Ce
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR (50 mg Stylo pré-rempli)
EU/1/16/1165/011-013
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo pré-rempli de LIFMIOR contient 50 mg d'etanercept.
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté et eau pour préparations injectables. plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC)
n'est
2 stylos pré-remplis MYCLIC
2 tampons alcoolisés
4 stylos pré-remplis MYCLIC
4 tampons alcoolisés
12 stylos pré-remplis MYCLIC
12 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
médicament
Conseil d'injection :
Injecter la solution après qu'elle ait atteint la température ambiante (15 à 30 minutes après avoir sorti
le produit du réfrigérateur).
Ce
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
autorisé
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
plus
MARCHÉ
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'est
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/011
EU/1/16/1165/012
EU/1/16/1165/013
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
médicament
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
Ce
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
LIFMIOR 50 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
ETIQUETAGE DU STYLO PRE-REMPLI (50 mg Stylo pré-rempli)
EU/1/16/1165/011-013
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LIFMIOR 50 mg, solution injectable en stylo pré-rempli
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire attentivement la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
50 mg/1 ml
6.
AUTRES
Stylo pré-rempli MYCLIC
médicament
Ce
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR (pour usage pédiatrique) - EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
etanercept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de LIFMIOR contient 10 mg d'etanercept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Les autres composants de LIFMIOR sont :
Poudre : Mannitol, saccharose et trométamol.
Solvant : Eau pour préparations injectables.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution injectable
4 flacons de poudre
n'est
4 seringues pré-remplies de 1 ml de solvant
4 aiguilles pour injection en acier inoxydable
4 adaptateurs pour flacon
8 tampons alcoolisés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Respectez les directives données par le médecin.
Chaque flacon doit être utilisé pour une administration unique à un patient donné, et le reste de la
médicament
solution doit être jeté.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
Ce
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation.
Après préparation de la solution de LIFMIOR, son utilisation immédiate est recommandée (jusqu'à 6
heures maximum).
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
autorisé
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
plus
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
n'est
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1165/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
médicament
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ce
LIFMIOR 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
ETIQUETAGE DU FLACON (pour usage pédiatrique) - EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
LIFMIOR 10 mg poudre pour injection
etanercept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
6.
AUTRES
médicament
Ce
ETIQUETAGE DE LA SERINGUE (pour usage pédiatrique) - EU/1/16/1165/001
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour LIFMIOR
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
plus
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
n'est
1 ml d'eau pour préparations injectables
6.
AUTRES
médicament
Ce
B. NOTICE
plus
n'est
médicament
Ce
LIFMIOR 25 mg poudre et solvant pour solution injectable
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (les deux côtés) avant d'utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
autorisé
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
plus
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
n'est
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
3.
Comment utiliser LIFMIOR
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver LIFMIOR
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR (voir au verso)
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l'inflammation
associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
médicament
polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite
axiale sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans
chacun de ces cas quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas suffisamment fait
d'effet ou ne vous conviennent pas.
Ce
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas
approprié pour vous. Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples,
LIFMIOR peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l'enfant et de
l'adolescent:
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
autorisé
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
plus
N'utilisez jamais LIFMIOR
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant
présentez des réactions allergiques telles qu'une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
n'est
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques : Si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie : Si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
médicament
une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement par LIFMIOR.
Infections/diabète : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
Ce augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose : Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Hépatite B : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser LIFMIOR.
Hépatite C : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR. autorisé
Troubles du système nerveux ou de la vue : Veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques ou une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux)
ou une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
plus
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d'être utilisé
avec précaution.
Cancer : Avant d'utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
n'est
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant.
Varicelle : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool : LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : LIFMIOR n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
médicament
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
Ce
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) : il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l'enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept et la sulfasalazine), même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
autorisé
LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
plus
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
n'est
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
médicament
Si vous avez l'impression que l'effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
Posologie pour les adultes (âgés de 18 ans et plus)
Ce
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection de
LIFMIOR.
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n'a pas d'effet après 12
semaines, votre médecin peut vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l'enfant.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
autorisé
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
plus
kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n'a pas d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament.
Mode et voie d'administration
n'est
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
l'administration d'une injection de LIFMIOR ". Ne pas mélanger la solution de LIFMIOR avec un
autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
médicament
seule fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'injecter LIFMIOR
Ce
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l'injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration de LIFMIOR.
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
autorisé
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
plus
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
n'est
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations
Signes de
troubles sanguins, comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, comme de
la fatigue ou de l'essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
médicament
Signes de
cancers : Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Ce
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d'injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d'injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d'injection précédent.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'autoanticorps).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
autorisé
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation); inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
plus
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
n'est
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite
auto-immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence
est « peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les
ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients
recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou lésion des
poumons est « peu fréquent »).
médicament
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
Ce carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané); activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ; réapparition d'une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l'étiquette après
"EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
autorisé
Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution de LIFMIOR, LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à
une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après
quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé
dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date
plus
LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines
après le retrait du réfrigérateur).
L'utilisation immédiate de la solution de LIFMIOR après sa préparation est recommandée. Cependant,
la solution peut être utilisée jusqu'à 6 heures après sa préparation si elle a été conservée à une
température ne dépassant pas 25°C.
n'est
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
Tout produit non utilisé dans les 6 heures doit être éliminé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
médicament
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque flacon de LIFMIOR 25 mg contient 25 mg
d'etanercept.
Ce
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l'emballage extérieur
LIFMIOR 25 mg est fourni sous forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable
(poudre pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou 24 flacons unidoses, 4, 8 ou 24 seringues
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
Pfizer Manufacturing Belgium NV
New Lane
Rijksweg 12,
Havant
2870 Puurs
Hampshire, PO9 2NG
Belgique
Royaume-Uni
autorisé
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
plus
Pfizer S.A. / N.V.
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
n'est
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
médicament
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Ce
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
autorisé
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer Innovations AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Royaume-Uni plus
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
n'est
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
Introduction
b.
Préparation de l'injection
c.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
d.
Addition du solvant
médicament
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
g.
Choix du site d'injection
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution de LIFMIOR
Ce
i.
Mise au rebut du matériel
a.
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée avec un autre médicament.
b.
Préparation de l'injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n'utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS utiliser d'autre seringue.
1 Flacon de LIFMIOR
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
autorisé
Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l'année indiqués.
c.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
plus
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon de LIFMIOR (voir Schéma 1).
Ne PAS retirer le
bouchon gris ou l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
Schéma 1
n'est
A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon de
LIFMIOR. Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu'il
n'entre pas en contact avec d'autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l'emballage de l'adaptateur pour flacon.
Placez l'adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon de
LIFMIOR, de telle manière que la pointe de l'adaptateur pour flacon soit centrée à l'intérieur
médicament
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
D'une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l'autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT l'étui de l'adaptateur vers le bas jusqu'à ce que vous
sentiez que la pointe de l'adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
Ce
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L'ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE(voir
Schéma 3).
Ne PAS pousser l'adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
que la pointe de l'adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
Schéma 3
Schéma 4
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d'une main, retirez l'emballage plastique de l'adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
autorisé
plus
Retirez l'embout protecteur à l'extrémité de la seringue en cassant l'embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l'embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l'autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce qu'il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
Schéma 6
n'est
N'utilisez pas la seringue si l'embout a déjà été cassé. Utilisez alors un autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l'adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l'autre, fixez la seringue à l'adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre
jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
médicament Schéma 7
Ce
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
piston jusqu'à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d'éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d'air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à LIFMIOR, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû
à la pression de l'air et n'est pas une anomalie.
Schéma 8
autorisé
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal.
Ne PAS utiliser
LIFMIOR si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes.
plus
Recommencez l'opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
n'est
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l'adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
Schéma 10
médicament
Ce
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
Pour les adultes, aspirez la totalité du volume. Pour les enfants, retirez seulement la quantité de
liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir aspiré la solution de LIFMIOR
dans la seringue, il peut y avoir de l'air dans la seringue. Cela n'est pas un problème car l'air
sera retiré lors d'une étape ultérieure.
Avec le flacon maintenu à l'envers, dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
autorisé
plus
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S'assurer que l'extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
(Remarque : une fois ces opérations terminées, il se peut qu'une petite quantité de liquide reste dans le
flacon. C'est normal.)
n'est
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
L'aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l'étui en plastique, tenez d'une main l'extrémité courte et large. Placez l'autre main
sur la partie longue de l'étui.
Pour libérer l'aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l'extrémité la plus grande jusqu'à ce
que l'étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
médicament
Ce
Une fois l'étui cassé, retirez l'extrémité courte et large de l'étui en plastique.
L'aiguille doit rester dans la partie longue de l'emballage.
En tenant l'aiguille et l'étui dans une main, prenez la seringue et insérez l'extrémité de celle-ci
dans l'ouverture de l'aiguille.
Attachez la seringue à l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce
qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l'aiguille.
Schéma 15
autorisé
plus
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d'air en poussant
lentement sur le piston jusqu'à ce que l'air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
n'est
g.
Choix du site d'injection
Les trois sites d'injections recommandés pour LIFMIOR sont : (1) le devant du milieu des
cuisses ; (2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3)
la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
médicament Schéma 17
Ce
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection antérieure.
Ne PAS injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de
squames(« lésions de la peau psoriasique »).
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution de LIFMIOR
Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection de LIFMIOR avec un tampon alcoolisé
suivant un mouvement circulaire.
Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué
l'injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
autorisé
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle
d'injection le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer
l'aiguille dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
plus
n'est
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
médicament
Ce
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d'injection avec un pansement.
i.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS être réutilisées. Eliminer la seringue et les
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (les deux côtés) avant d'utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
autorisé
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
plus
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
n'est
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
3.
Comment utiliser LIFMIOR
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver LIFMIOR
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR (voir au verso).
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l'inflammation
associée à certaines maladies.
médicament
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite
axiale sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans
chacun de ces cas habituellement quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas
Ce
suffisamment fait effet ou ne vous conviennent pas.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas
approprié pour vous. Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l'enfant et de
l'adolescent:
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
autorisé
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
plus
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
N'utilisez jamais LIFMIOR
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
n'est
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant
présentez des réactions allergiques telles qu'une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques : Si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
médicament
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie : Si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
une intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le
traitement par LIFMIOR.
Ce
Infections/diabète : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous ou l'enfant souffrez d'un diabète ou d'autres maladies
augmentant le risque d'infection.
Infections/surveillance : Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant, pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ou l'enfant ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose : Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si vous ou l'enfant avez déjà contracté la
tuberculose ou avez été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des
symptômes de tuberculose (tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou
si d'autres infections apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer
immédiatement votre médecin.
Hépatite B : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser LIFMIOR.
Hépatite C : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
autorisé
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux ou de la vue : Veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques ou une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux)
ou une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
plus
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d'être utilisé
avec précaution.
Cancer : Avant d'utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
n'est
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés
. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant.
Varicelle : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : Le protège-aiguille contient du latex (caoutchouc naturel) . Veuillez contacter votre
médecin avant l'utilisation de LIFMIOR, si une personne présentant une allergie au latex doit
manipuler le capuchon ou recevoir LIFMIOR.
médicament
Abus d'alcool : LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : LIFMIOR n'est pas recommandé pour le traitement de la
Ce granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter votre médecin sur ce point avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner l'enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) : il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l'enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
autorisé
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
plus
LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
En effet en cas d'exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
n'est
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou
médicament
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
Ce
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
La seringue pré-remplie est disponible en dosages de 25 mg et de 50 mg.
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection de
LIFMIOR.
Psoriasis en plaques
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n'a pas d'effet après 12
semaines, votre médecin peut vous dire d'arrêter le traitement.
autorisé
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
de LIFMIOR (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
plus
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
n'est
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n'a pas d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
Des instructions détaillées sur comment injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7,
médicament
"Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR ". Ne pas
mélanger la solution de LIFMIOR avec un autre médicament.
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
Ce
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l'injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels ?
autorisé
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration de LIFMIOR.
plus
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
n'est
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
médicament
les articulations
Signes de
troubles sanguins, comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Ce
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, comme de
la fatigue ou de l'essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
Signes de
cancers : Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou allez au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10) : Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d'injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d'injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
autorisé
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d'injection précédent.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'autoanticorps).
plus
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
n'est
démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) ; inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
médicament
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-
immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est «
peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions
Ce lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou lésion des poumons
est « peu fréquent »).
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
autorisé
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur la seringue
pré-remplie après "EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
plus
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les seringues pré-remplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
n'est
Après avoir pris une seringue du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la solution
de LIFMIOR atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d'une quelconque façon.
L'utilisation immédiate est alors recommandée.
LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C
pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle
date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement opalescente,
incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de protéines blanches ou
presque transparentes. Cet aspect est normal pour LIFMIOR. N'utilisez pas la solution si elle est de
couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si
médicament
l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
Ce
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de
solution, soit 25 mg d'etanercept.
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
La substance active de LIFMIOR est l'etanercept. Chaque seringue pré-remplie contient 1,0 ml de
solution, soit 50 mg d'etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l'emballage extérieur
autorisé
LIFMIOR 25 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 4, 8 ou
24 seringues pré-remplies et 4,8 ou 24 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
plus
LIFMIOR 50 mg solution injectable en seringue pré-remplie
LIFMIOR est fourni sous forme de seringue pré-remplie contenant une solution injectable limpide,
incolore à jaune pâle ou brun pâle (solution pour injection). Chaque coffret contient 2, 4 ou
12 seringues pré-remplies et 2, 4 ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles de boîte peuvent ne pas
être commercialisées.
n'est
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
Pfizer Manufacturing Belgium NV
New Lane
Rijksweg 12,
Havant
2870 Puurs
Hampshire, PO9 2NG
Belgique
médicament
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Ce
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer S.A. / N.V.
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
autorisé
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
plus
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
n'est
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
médicament
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Ce
Pfizer S.r.l.
Pfizer Innovations AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Royaume-Uni
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Etape 1 : Préparation de l'injection
Etape 2 : Choix du site d'injection
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
autorisé
Etape 4 : Mise au rebut du matériel
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin traitant ou son assistant(e) vous
plus
expliquera les techniques pour réaliser l'injection soi-même ou pour administrer l'injection à un
enfant. Ne tentez pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et
d'injection du produit.
La solution de LIFMIOR ne doit pas être mélangée avec un autre médicament avant utilisation.
n'est
Etape 1 : Préparation de l'injection
1.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
2.
Retirez du réfrigérateur le coffret de LIFMIOR qui contient les seringues pré-remplies et placez-
les sur la surface de travail plane. A partir d'un des coins supérieurs, retirez le papier de
protection du dessus et des côtés du coffret. Retirez une seringue pré-remplie et un tampon
alcoolisé et placez-les sur la surface de travail. Ne secouez pas la seringue pré-remplie de
LIFMIOR. Rabattez le papier de protection sur le coffret et remettez dans le réfrigérateur le
coffret contenant les seringues pré-remplies restantes. Veuillez vous référer à la rubrique 5 pour
les instructions sur comment conserver LIFMIOR. Si vous avez des questions à ce sujet, veuillez
contacter votre médecin, un membre du personnel infirmier, ou votre pharmacien pour plus
d'informations.
3.
Il est conseillé d'attendre 15 à 30 minutes afin que la solution dans la seringue pré-remplie
médicament
de LIFMIOR atteigne la température ambiante. NE RETIREZ PAS le capuchon de
l'aiguille pendant que la seringue atteint la température ambiante. Attendre que la solution
atteigne la température ambiante permet de rendre l'injection plus confortable. Ne pas chauffer
LIFMIOR d'une quelconque façon (par exemple, ne pas chauffer dans un micro-ondes ou dans
Ce de l'eau chaude).
4.
Rassemblez les éléments supplémentaires dont vous aurez besoin pour votre injection. Cela
comprend le tampon alcoolisé de la boîte de LIFMIOR et une boule de coton ou de gaze.
5.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau chaude.
Examinez la solution contenue dans la seringue. Elle doit être limpide ou légèrement
opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir des petites particules de
protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour LIFMIOR. N'utilisez
pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres que celles
décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l'aide.
Etape 2 : Choix du site d'injection
1.
Les trois sites d'injection recommandés pour LIFMIOR dans le cas de l'utilisation d'une
seringue pré-remplie sont : (1) le devant du milieu des cuisses ; (2) l'abdomen, à l'exception
d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; (3) la zone arrière du haut des bras (voir
Schéma 1). Si vous vous injectez vous-même le produit, n'utilisez pas la zone arrière du haut du
bras.
Schéma 1
autorisé
plus
2.
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection précédente. Ne pas injecter dans des régions où la peau est
n'est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Eviter les régions présentant des cicatrices ou des
marques (Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections précédentes).
3.
Si vous-même ou l'enfant avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection
directement dans les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames
(« lésions de la peau psoriasique »).
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
1.
Nettoyez le site d'injection où LIFMIOR sera injecté avec le tampon alcoolisé en suivant un
mouvement circulaire.
NE TOUCHEZ PLUS à cette zone avant de faire l'injection.
2.
Prenez la seringue pré-remplie de la surface de travail. Enlevez le capuchon de l'aiguille d'un
mouvement ferme, dans l'axe de la seringue (voir Schéma 2).
Faites attention de ne pas tordre
le capuchon durant la manipulation pour ne pas endommager l'aiguille.
médicament
Quand vous retirez le capuchon de l'aiguille, il peut y avoir une goutte de liquide à l'extrémité
de l'aiguille ; c'est normal. Ne touchez pas l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact entre
l'aiguille et une autre surface. Ne pas toucher ou cogner le piston. Cela pourrait entraîner une
fuite de liquide.
Ce
3.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
4.
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 3). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle d'injection
autorisé
le plus approprié pour vous ou votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l'aiguille dans la
peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 3
plus
n'est
5.
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 4).
Schéma 4
médicament
Ce
6.
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction. Un saignement léger peut survenir. Vous pouvez presser une boule
de coton ou de gaze sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de
l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le site d'injection avec un pansement.
La seringue pré-remplie est seulement réservée à un usage unique. La seringue et l'aiguille ne
doivent
JAMAIS être réutilisées.
NE JAMAIS reboucher une aiguille. Eliminer l'aiguille et la
seringue conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
LIFMIOR 50 mg solution injectable en stylo pré-rempli
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (des deux côtés) avant d'utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit pour vous ou un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez
autorisé
pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
plus
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
n'est
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
3.
Comment utiliser LIFMIOR
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver LIFMIOR
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR (voir au verso)
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque l'activité d'une
autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant l'inflammation
associée à certaines maladies.
Chez les adultes (âgés de 18 ans et plus), LIFMIOR peut être utilisé dans le traitement de la
médicament
polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, du
rhumatisme psoriasique, de la
spondyloarthrite
axiale sévère, y compris de la
spondylarthrite ankylosante, et du
psoriasis modéré à sévère dans
chacun de ces cas habituellement quand les autres traitements communément utilisés n'ont pas fait
suffisamment d'effet ou ne vous conviennent pas.
Ce
Pour la polyarthrite rhumatoïde, LIFMIOR est habituellement utilisé en association avec le
méthotrexate, cependant il peut aussi être utilisé seul si le traitement par méthotrexate n'est pas
approprié pour vous. Qu'il soit utilisé seul ou en association avec le méthotrexate, LIFMIOR peut
ralentir la destruction de vos articulations causée par la polyarthrite rhumatoïde et améliorer votre
capacité à réaliser des activités quotidiennes normales.
Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique avec des atteintes articulaires multiples,
LIFMIOR peut améliorer votre capacité à réaliser des activités quotidiennes normales. Chez les
LIFMIOR est également prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l'enfant et de
l'adolescent:
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
autorisé
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
plus
N'utilisez jamais LIFMIOR
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge êtes allergique à l'etanercept ou à l'un des autres
composants contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ou l'enfant
présentez des réactions allergiques telles qu'une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des
n'est
étourdissements ou un rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez
immédiatement votre médecin traitant.
si vous ou l'enfant avez ou présentez un risque de développer une infection sanguine grave
appelée septicémie. En cas de doute demandez conseil à votre médecin.
si vous ou l'enfant avez une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre
médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques : Si vous ou l'enfant présentez des réactions allergiques telles qu'une
gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie : Si vous ou l'enfant développez une nouvelle infection, ou devez subir
médicament
une intervention chirurgicale importante ou si vous développez une nouvelle infection par
LIFMIOR. Votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement.
Infections/diabète : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez des antécédents
d'infections récidivantes ou si vous souffrez d'un diabète ou d'autres maladies augmentant le
Ce risque d'infection.
Infections/surveillance : Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si vous ou l'enfant développez des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des
frissons ou une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut
décider de continuer à vous suivre ou à suivre l'enfant pour détecter la présence d'éventuelles
infections, après que vous ayez arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose : Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
Hépatite B : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez ou avez déjà eu une
hépatite B. Votre médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B
avant que vous ou l'enfant commenciez le traitement par LIFMIOR. Le traitement par
LIFMIOR peut entraîner la réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés
par le virus de l'hépatite B. Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser LIFMIOR.
Hépatite C : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez une hépatite C. Votre
médecin peut souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : Consultez immédiatement votre médecin si vous ou l'enfant avez des
signes ou symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou
pâleur. Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'une anomalie des cellules sanguines
pouvant mettre la vie en danger et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR. autorisé
Troubles du système nerveux ou de la vue : Veuillez informer votre médecin si vous ou
l'enfant avez une sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou
une myélite transverse (inflammation de la moelle épinière). Votre médecin déterminera si
LIFMIOR est un traitement approprié.
Insuffisance cardiaque congestive : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez
plus
des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d'être utilisé
avec précaution.
Cancer : Avant d'utiliser LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si vous avez présenté ou
présentez actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
n'est
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de votre peau ou de celle de l'enfant.
Varicelle : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant êtes exposé à la varicelle lors de
l'utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Latex : Le capuchon du stylo MYCLIC contient du latex (caoutchouc naturel). Veuillez
contacter votre médecin avant l'utilisation de LIFMIOR, si une personne présentant une allergie
au latex doit manipuler le capuchon ou recevoir LIFMIOR.
Abus d'alcool : LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez ou
médicament
avez eu des problèmes d'abus d'alcool.
Granulomatose de Wegener : LIFMIOR n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si vous ou l'enfant dont vous avez
la charge avez une granulomatose de Wegener, parlez-en à votre médecin.
Ce
Médicaments anti-diabétiques : Veuillez informer votre médecin si vous ou l'enfant avez un
diabète ou prenez des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si
besoin, de diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
Maladie intestinale inflammatoire (MII) : il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l'enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou l'enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux
obtenus sans ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments
contenant les substances actives anakinra ou abatacept.
autorisé
Grossesse et allaitement
LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
plus
En effet en cas d'exposition à LIFMIOR pendant la grossesse, votre bébé peut être exposé à un risque
accru d'infection. De plus, une étude a montré une augmentation de la fréquence des malformations
congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant la grossesse, en comparaison avec les
mères qui n'avaient pas reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments similaires (anti-TNF). Les types de
malformations congénitales rapportés ne présentaient pas de profil particulier. Une autre étude n'a
révélé aucun risque accru de malformations congénitales lorsque la mère avait reçu LIFMIOR pendant
n'est
la grossesse. Votre médecin vous aidera à déterminer si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux
risques éventuels pour votre bébé. Avant l'administration de tout vaccin, informez le médecin et les
autres professionnels de santé qui prennent en charge le bébé du traitement par LIFMIOR reçu
pendant la grossesse (pour plus d'informations, voir rubrique 2 « Vaccinations »).
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
3.
Comment utiliser LIFMIOR
médicament
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
Ce
On vous a prescrit un dosage à 50 mg de LIFMIOR. Un dosage à 25 mg de LIFMIOR est disponible
pour les doses de 25 mg.
Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale, y compris spondylarthrite
ankylosante
La dose habituelle est de 25 mg administrés deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine en
injection sous-cutanée. Cependant, votre médecin peut déterminer une autre fréquence d'injection de
LIFMIOR.
Psoriasis en plaques,
La dose habituelle est de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Toutefois, 50 mg deux fois par semaine peuvent être administrés jusqu'à 12 semaines, suivis par 25
mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
Votre médecin décidera de la durée pendant laquelle vous devrez prendre LIFMIOR et si une reprise
du traitement est nécessaire selon votre réponse au traitement. Si LIFMIOR n'a pas d'effet après 12
autorisé
semaines, votre médecin peut vous dire d'arrêter le traitement.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
et de sa maladie. Votre médecin déterminera la dose adaptée à l'enfant et prescrira le dosage approprié
plus
de LIFMIOR (10 mg, 25 mg ou 50 mg).
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg),
n'est
administré une fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
n'a pas d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament.
Le médecin vous donnera des instructions détaillées pour la préparation et la mesure de la bonne dose.
Mode et voie d'administration
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection en sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
médicament
Des instructions détaillées sur comment injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7,
"Utilisation du stylo pré-rempli MYCLIC pour injecter LIFMIOR". Ne pas mélanger la solution
de LIFMIOR avec un autre médicament.
Ce
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez une dose de LIFMIOR, vous devez l'injecter dès que possible, à moins que la
prochaine dose soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire d'injection de la
dose oubliée. Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire
une injection jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas une dose double
(deux doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels ?
autorisé
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
plus
Si l'un des effets indésirables suivants survient, ne pas poursuivre l'administration de LIFMIOR.
Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de votre hôpital le
plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
n'est
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
souvent démangent)
Les réactions allergiques sévères sont rares. Cependant, un des symptômes ci-dessus peut indiquer une
réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, vous ou l'enfant pouvez nécessiter une
assistance médicale urgente.
Signes d'
infections graves, comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
médicament
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations
Signes de
troubles sanguins, comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, comme des engourdissements ou des fourmillements,
Ce troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, comme de
la fatigue ou de l'essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles ou
autour des lèvres
Signes de
cancers : Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou allez au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d'injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d'injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
autorisé
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d'injection précédent.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'autoanticorps).
plus
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
n'est
démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation) inflammation
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) : Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ; troubles
du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes similaires
à ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la moelle
épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
persistantes de la peau, fièvre, douleurs des articulations, et fatigue) ; éruption cutanée qui peut
conduire à des cloques importantes et à un décollement cutané sévère ; réactions lichénoïdes
médicament
(éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-blanc filiformes sur les
muqueuses) ; inflammation du foie due à un dérèglement du système immunitaire (hépatite auto-
immune ; chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, la fréquence est «
peu fréquent ») ; trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau et les ganglions
Ce lymphatiques (sarcoïdose) ; inflammation ou lésion des poumons (chez les patients recevant
également un traitement par méthotrexate, la fréquence d'inflammation ou lésion des poumons
est « peu fréquent »).
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
autorisé
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte et sur le stylo pré-
rempli MYCLIC après "EXP". La date de péremption correspond au dernier jour du mois.
plus
A conserver au réfrigérateur (+ 2°C - + 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver les stylos pré-remplis dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
n'est
Après avoir pris un stylo pré-rempli du réfrigérateur,
attendez environ 15-30 minutes afin que la
solution de LIFMIOR atteigne la température ambiante. Ne pas chauffer d'une quelconque façon.
L'utilisation immédiate est alors recommandée.
LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C
pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après quoi il ne doit pas être mis à nouveau au
réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 4 semaines suivant le retrait du
réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et à quelle
date LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4 semaines après le retrait du réfrigérateur).
Examinez la solution contenue dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide.
Elle doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
LIFMIOR. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules autres
médicament
que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe, contactez votre
pharmacien pour obtenir de l'aide.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
Ce
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque stylo pré-rempli MYCLIC contient 50 mg
d'etanercept.
Les autres composants sont :
Saccharose, chlorure de sodium, chlorhydrate de L-arginine, phosphate monosodique dihydraté,
phosphate disodique dihydraté, et eau pour préparations injectables.
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l'emballage extérieur
LIFMIOR est fourni sous forme de solution injectable dans un stylo pré-rempli (MYCLIC) (solution
pour injection). Le stylo MYCLIC contient une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle ou
brun pâle. Chaque coffret contient 2, 4 ou 12 stylos et 2,4, ou 12 tampons alcoolisés. Toutes les tailles
de boîte peuvent ne pas être commercialisées.
autorisé
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
plus
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
Pfizer Manufacturing Belgium NV
n'est
New Lane
Rijksweg 12,
Havant
2870 Puurs
Hampshire, PO9 2NG
Belgique
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer S.A. / N.V.
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
médicament
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Ce
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
autorisé
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
plus
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
n'est
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer Innovations AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Royaume-Uni
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva médicament
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Ce
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
7.
Utilisation du stylo pré-rempli Myclic pour injecter LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment utiliser le stylo MYCLIC pour injecter
LIFMIOR. Veuillez lire ces instructions attentivement et les suivre étape par étape. Votre médecin
traitant ou un membre du personnel infirmier vous expliquera comment injecter LIFMIOR. Ne tentez
pas d'administrer une injection avant d'avoir bien compris comment utiliser le stylo MYCLIC
correctement. Si vous avez des questions sur la manière d'injecter, demandez l'aide de votre médecin
ou d'un membre du personnel infirmier.
Schéma 1
autorisé
Le stylo pré-rempli MYCLIC
Bouton vert d'activation
plus Capuchon blanc de
l'aiguille
Date de
Fenêtre d'inspection
péremption
translucide
n'est
Etape 1 : Préparation à l'injection de LIFMIOR
1.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
2.
Rassemblez les éléments dont vous aurez besoin pour votre injection, et placez-les sur la surface
choisie :
a.
Un stylo pré-rempli MYCLIC et un tampon alcoolisé (prenez-les dans le coffret de stylos
que vous gardez dans le réfrigérateur). Ne secouez pas le stylo.
b.
Une boule de coton ou de gaze.
3.
Vérifiez la date de péremption (mois/année) sur le stylo. Si la date est dépassée, n'utilisez pas
le stylo et contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
médicament
4.
Examinez la solution dans le stylo en regardant à travers la fenêtre d'inspection translucide. Elle
doit être limpide ou légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle, et peut contenir
des petites particules de protéines blanches ou presque transparentes. Cet aspect est normal pour
LIFMIOR. N'utilisez pas la solution si elle est de couleur anormale, trouble ou si des particules
Ce autres que celles décrites ci-dessus sont présentes. Si l'aspect de la solution vous préoccupe,
contactez votre pharmacien pour obtenir de l'aide.
5.
Ne retirez pas le capuchon blanc et attendez environ 15-30 minutes afin que la solution de
LIFMIOR atteigne la température ambiante. Attendre que la solution atteigne la température
ambiante permet de rendre l'injection plus confortable. Ne pas chauffer d'une quelconque
façon.
Toujours tenir le stylo hors de la vue et de la portée des enfants.
Etape 2 : Choix du site d'injection (voir Schéma 2)
1.
Le site d'injection recommandé est le milieu du devant des cuisses. Si vous le préférez, vous
pouvez utiliser de façon alternative la zone du ventre, mais assurez-vous de choisir un site situé
à plus de 5 cm au moins du nombril. Si quelqu'un d'autre vous fait l'injection, la zone arrière du
haut des bras peut aussi être utilisée.
Schéma 2
autorisé
plus
2.
Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au moins 3 cm du site de la dernière injection. Ne pas
injecter dans une peau sensible, contusionnée, ou indurée. Eviter les cicatrices ou les vergetures.
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
3.
Si vous avez un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans les
régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames.
n'est
Etape 3 : Injection de la solution de LIFMIOR
1.
Après avoir attendu environ 15-30 minutes que la solution dans le stylo se réchauffe jusqu'à
température ambiante, lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
2.
Nettoyez le site d'injection avec un tampon alcoolisé en suivant un mouvement circulaire, et
laissez sécher. Ne touchez plus à cette zone avant de faire l'injection.
3.
Prenez le stylo pré-rempli et enlevez le capuchon blanc de l'aiguille en le tirant dans l'axe (voir
Schéma 3). Pour éviter d'endommager l'aiguille contenue dans le stylo, ne pas tordre le
capuchon blanc lors de son retrait, et ne pas le remettre une fois retiré. Une fois le capuchon
retiré, vous verrez au bout du stylo une partie de l'embout de protection violet de l'aiguille.
L'aiguille restera protégée à l'intérieur du stylo jusqu'à ce que le stylo soit activé. Si le
capuchon de l'aiguille n'est plus en place et que le stylo est tombé, n'utilisez pas le stylo .
médicament
Ce
Capuchon blanc de l'aiguille
Embout de protection violet de l'aiguille
4.
Pincez légèrement la peau autour du site d'injection entre le pouce et l'index de votre main libre
peut rendre votre injection plus facile et plus confortable.
autorisé
5.
Positionnez le stylo à angle droit (90º) par rapport au site d'injection
. Pressez fermement
l'extrémité ouverte du stylo sur la peau de manière à ce que l'embout de protection de
l'aiguille se rétracte totalement à l'intérieur du stylo. On observera alors un léger creux dans la
peau (voir Schéma 4). Le stylo ne peut être déclenché que lorsque l'embout de l'aiguille est
plus
entièrement rétracté dans le stylo.
Schéma 4
n'est
L'embout de protection de l'aiguille
se rétracte dans le stylo
6.
Tout en pressant fermement le stylo sur la peau afin de s'assurer que l'embout de l'aiguille est
entièrement rétracté dans le stylo, pressez
le centre du bouton vert sur le dessus du stylo avec
votre pouce pour commencer l'injection (voir Schéma 5). Vous entendrez un clic lorsque vous
appuierez sur le centre du bouton.
Continuez de maintenir le stylo fermement contre votre
médicament
peau jusqu'à entendre un deuxième clic, ou jusqu'à 10 secondes après le premier clic (celui
des deux qui se produit en premier).
A noter Si vous ne parvenez pas à commencer l'injection comme décrit, pressez plus
Ce fermement le stylo contre votre peau, puis appuyez à nouveau sur le bouton vert.
7.
Lorsque vous entendez le deuxième "clic" (ou si vous n'entendez pas de deuxième "clic" au
bout de 10 secondes), votre injection est terminée (voir Schéma 6). Vous pouvez à présent
soulever le stylo (voir Schéma 7). Lorsque vous soulevez le stylo, l'embout de protection violet
autorisé
de l'aiguille sort de manière à recouvrir l'aiguille.
Schéma 6. Schéma 7.
plus
n'est
L'embout de protection
La fenêtre d'inspection est
violet de l'aiguille sort de
devenue violette
manière à recouvrir
l'aiguille
médicament
Ce
La fenêtre d'inspection du stylo doit à présent être entièrement violette, confirmant que la dose a
été injectée correctement (voir Schéma 8). Si la fenêtre n'est pas entièrement violette, contactez
un membre du personnel infirmier ou votre pharmacien pour vous aider, car le stylo peut ne pas
avoir injecté toute la solution LIFMIOR. Ne pas essayer de réutiliser le stylo, et ne pas essayer
d'utiliser un autre stylo sans l'accord d'un membre du personnel infirmier ou d'un pharmacien.
Schéma 8
La fenêtre d'inspection est
devenue violette
autorisé
9.
Si vous remarquez une goutte de sang au site d'injection, pressez une boule de coton ou de gaze
sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Ne pas frotter le site de l'injection.
plus
Etape 4 : Mise au rebut du stylo MYCLIC usagé
Le stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois il ne doit jamais être réutilisé. Eliminer le stylo
usagé conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du pharmacien.
Ne pas essayer de remettre le capuchon sur le stylo.
n'est
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
médicament
Ce
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique
Etanercept
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice (des deux côtés) avant d'utiliser ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Votre médecin vous donnera aussi une Carte de Surveillance du Patient qui comporte des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître, avant et pendant
votre traitement par LIFMIOR.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament a été prescrit à un enfant dont vous avez la charge. Ne le donnez pas à d'autres
autorisé
personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux
de l'enfant dont vous avez la charge.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
plus
Que contient cette notice ?
Les informations de cette notice sont organisées selon les 7 rubriques suivantes :
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
n'est
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
3.
Comment utiliser LIFMIOR
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver LIFMIOR
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR (voir au verso)
1.
Qu'est-ce que LIFMIOR et dans quels cas est-il utilisé
LIFMIOR est un médicament biologique fabriqué à partir de deux protéines humaines. Il bloque
l'activité d'une autre protéine humaine qui provoque une inflammation. LIFMIOR agit en réduisant
l'inflammation associée à la maladie de l'enfant dont vous avez la charge.
LIFMIOR est prescrit dans le traitement des maladies suivantes de l'enfant et de l'adolescent:
médicament
Pour les types suivants d'arthrite juvénile idiopathique en cas de réponse inadéquate au
méthotrexate ou chez ceux qui ne peuvent pas en prendre :
Ce Polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et oligoarthrite extensive chez les
patients à partir de l'âge de 2 ans
Arthrite psoriasique chez les patients à partir de l'âge de 12 ans
Pour l'arthrite liée à l'enthésite chez les patients à partir de l'âge de 12 ans en cas de réponse
inadéquate à d'autres traitements largement utilisés ou quand ils ne peuvent pas les prendre
Psoriasis sévère chez des patients à partir de 6 ans en cas de réponse inadéquate à (ou qui ne
peuvent pas prendre) un traitement par photothérapie ou autres traitements systémiques.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser LIFMIOR
N'utilisez jamais LIFMIOR
si l'enfant dont vous avez la charge est allergique à l'etanercept ou à l'un des autres composants
contenus dans LIFMIOR (mentionnés dans la rubrique 6). Si l'enfant présente des réactions
allergiques telles qu'une gêne respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un
rash cutané, arrêtez les injections de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin
traitant.
si l'enfant a, ou risque de développer, une infection sanguine grave appelée septicémie. En cas
de doute, demandez conseil à votre médecin.
si l'enfant présente une infection quelle qu'elle soit. En cas de doute parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
autorisé
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser LIFMIOR.
Réactions allergiques : Si l'enfant présente des réactions allergiques telles qu'une gêne
respiratoire, une respiration sifflante, des étourdissements ou un rash cutané, arrêtez
plus
l'administration de LIFMIOR, et contactez immédiatement votre médecin traitant.
Infections/chirurgie : Si l'enfant développe une nouvelle infection, ou doit subir une
intervention chirurgicale importante, votre médecin pourrait souhaiter surveiller le traitement de
l'enfant.
Infections/diabète : Veuillez informer votre médecin si l'enfant a des antécédents d'infections
récidivantes ou si l'enfant souffre d'un diabète ou d'autres maladies augmentant le risque
n'est
d'infection.
Infections/surveillance : Veuillez informer votre médecin de tout voyage récent en dehors de
l'Europe. Si l'enfant développe des symptômes d'infection tels qu'une fièvre, des frissons ou
une toux, veuillez en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin peut décider de
continuer à suivre l'enfant pour détecter la présence d'éventuelles infections, après que l'enfant
ait arrêté de prendre LIFMIOR.
Tuberculose : Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par
LIFMIOR, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter
LIFMIOR. Ceci comprend un entretien médical approfondi, une radio des poumons et un test
tuberculinique. La réalisation de ces tests devra être reportée sur la Carte de Surveillance du
Patient. Il est très important de dire à votre médecin si l'enfant a déjà contracté la tuberculose ou
a été en contact étroit avec quelqu'un qui a eu la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose
(tels que toux persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée) ou si d'autres infections
apparaissent durant ou après le traitement, veuillez informer immédiatement votre médecin.
Hépatite B : Veuillez informer votre médecin si l'enfant a ou a déjà eu une hépatite B. Votre
médicament
médecin devra effectuer un test de dépistage d'une infection par hépatite B avant que l'enfant
commence le traitement par LIFMIOR. Le traitement par LIFMIOR peut entraîner la
réactivation de l'hépatite B chez les patients précédemment infectés par le virus de l'hépatite B.
Si cela se produit, vous devez arrêter d'utiliser LIFMIOR.
Ce
Hépatite C : Veuillez informer votre médecin si l'enfant a une hépatite C. Votre médecin peut
souhaiter surveiller le traitement par LIFMIOR au cas où l'infection s'aggraverait.
Troubles sanguins : Consultez immédiatement votre médecin si l'enfant présente des signes ou
symptômes tels que fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose (bleu), saignement ou pâleur.
Ces symptômes peuvent traduire l'existence d'une anomalie des cellules sanguines pouvant
mettre la vie en danger, et pouvant nécessiter un arrêt de LIFMIOR.
Troubles du système nerveux et de la vue : Veuillez informer votre médecin si l'enfant a une
sclérose en plaques, une névrite optique (inflammation des nerfs des yeux) ou une myélite
Insuffisance cardiaque congestive : Veuillez parler à votre médecin si l'enfant a des
antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, car LIFMIOR nécessite alors d'être utilisé
avec précaution.
Cancer : Avant que l'enfant utilise LIFMIOR, veuillez informer votre médecin si l'enfant a
présenté ou présente actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre
cancer.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère et dont l'affection dure depuis longtemps
peuvent présenter un risque plus important que la moyenne de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant LIFMIOR peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu LIFMIOR ou d'autres médicaments qui agissent de
la même manière que LIFMIOR ont développé des cancers, incluant des types de cancers peu
communs, qui parfois ont entraîné le décès.
Certains patients recevant LIFMIOR ont développé des cancers cutanés. Veuillez informer votre
médecin de tout changement d'aspect de la peau de l'enfant.
Varicelle : Veuillez informer votre médecin si l'enfant est exposé à la varicelle lors de
autorisé
l'utilisation de LIFMIOR. Votre médecin décidera si un traitement préventif de la varicelle est
approprié.
Abus d'alcool : LIFMIOR ne doit pas être utilisé pour le traitement des hépatites dues à l'abus
d'alcool. Veuillez informer votre médecin si l'enfant dont vous avez la charge a ou a eu des
problèmes d'abus d'alcool.
plus
Granulomatose de Wegener : LIFMIOR n'est pas recommandé pour le traitement de la
granulomatose de Wegener, une maladie inflammatoire rare. Si l'enfant a une granulomatose de
Wegener, parlez-en à votre médecin.
Médicaments anti-diabétiques : Veuillez informer votre médecin si l'enfant a un diabète ou
prend des médicaments pour traiter le diabète. Votre médecin peut décider, si besoin, de
diminuer le traitement antidiabétique pendant le traitement par LIFMIOR.
n'est
Enfants et adolescents
Vaccinations : Dans la mesure du possible, les enfants doivent avoir leurs vaccinations mises à
jour avant d'être traités par LIFMIOR. Certains vaccins, tels que le vaccin oral contre la
poliomyélite, ne doivent pas être administrés lors du traitement par LIFMIOR. Veuillez
consulter le médecin de l'enfant avant de faire vacciner l'enfant.
Maladie intestinale inflammatoire (MII) : il y a eu des cas de MII chez des patients atteints
d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) traités par LIFMIOR. Informez votre médecin si l'enfant a
des douleurs et des crampes abdominales, une diarrhée, une perte de poids ou du sang dans les
selles.
LIFMIOR ne doit normalement pas être utilisé chez les enfants atteints d'une polyarthrite ou
d'oligoarthrite extensive âgés de moins de 2 ans, ou chez les enfants atteints d'une arthrite liée à
l'enthésite ou d'une arthrite psoriasique âgés de moins de 12 ans, ou chez les enfants atteints d'un
médicament
psoriasis âgés de moins de 6 ans.
Autres médicaments et LIFMIOR
Ce
Informez votre médecin ou pharmacien si l'enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout
autre médicament (y compris l'anakinra, l'abatacept ou la sulfasalazine) même ceux obtenus sans
ordonnance. Vous ou l'enfant ne devez pas utiliser LIFMIOR avec des médicaments contenant les
substances actives anakinra ou abatacept.
Grossesse et allaitement
LIFMIOR ne doit être utilisé durant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. Vous devez consulter
votre médecin si vous débutez une grossesse, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse.
Les femmes utilisant LIFMIOR ne devraient pas allaiter, car LIFMIOR passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de LIFMIOR ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
autorisé
3.
Comment utiliser LIFMIOR
Utilisation chez les enfants et les adolescents
plus
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez l'impression que l'effet de LIFMIOR est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin
ou votre pharmacien.
La dose et la fréquence d'administration adaptées à l'enfant et à l'adolescent dépendront de son poids
n'est
et de sa maladie. Le médecin vous fournira des instructions détaillées pour préparer et mesurer la dose
adaptée à l'enfant.
Le flacon de 10 mg est destiné aux enfants auxquels il a été prescrit une dose de 10 mg ou moins.
Chaque flacon doit être utilisé à un moment et à un patient donnés, et le reste de la solution doit être
jeté.
Chez les patients atteints de polyarthrite ou d'oligoarthrite extensive à partir de l'âge de 2 ans, ou chez
les patients atteints d'arthrite liée à l'enthésite ou d'arthrite psoriasique à partir de l'âge de 12 ans, la
dose usuelle est 0,4 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 25 mg), administré
deux fois par semaine, ou 0,8 mg de LIFMIOR par kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg),
administré une fois par semaine.
Chez les patients atteints de psoriasis à partir de 6 ans, la dose usuelle est de 0,8 mg de LIFMIOR par
kg de poids (jusqu'à un maximum de 50 mg), et doit être donnée une fois par semaine. Si LIFMIOR
médicament
n'a pas d'effet sur l'état de l'enfant après 12 semaines, votre médecin pourrait vous demander
d'arrêter de prendre ce médicament.
Mode et voie d'administration
Ce
LIFMIOR est administré par une injection sous la peau (par injection sous-cutanée).
LIFMIOR peut être pris avec ou sans aliments et boissons.
La poudre doit être dissoute avant usage.
Des instructions détaillées sur comment préparer et
injecter LIFMIOR sont fournies en rubrique 7, "Instructions pour la préparation et
Pour vous aider à vous en rappeler, il peut être utile de cocher sur un calendrier le(s) jour(s) de la
semaine où LIFMIOR doit être administré.
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de LIFMIOR que vous n'auriez dû (en injectant une trop grande dose en une
seule fois, ou en l'utilisant trop fréquemment), veuillez en parler à un médecin ou un pharmacien
immédiatement. N'oubliez pas de prendre la boîte du médicament avec vous, même si elle est vide.
Si vous oubliez d'utiliser LIFMIOR
Si vous oubliez une dose, vous devez la lui injecter dès que possible, à moins que la prochaine dose
soit programmée le jour suivant, auquel cas vous ne devez pas faire l'injection de la dose oubliée.
Continuez ensuite à injecter le médicament aux jours habituels. Si vous oubliez de faire une injection
jusqu'au jour où la dose suivante doit être injectée, n'administrez pas à l'enfant une dose double (2
autorisé
doses le même jour) pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez d'utiliser LIFMIOR
Vos symptômes peuvent réapparaître à l'arrêt du traitement.
plus
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels ?
n'est
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Si l'un des effets indésirables suivants survient chez l'enfant, ne pas poursuivre l'administration de
LIFMIOR. Veuillez en parler à votre médecin immédiatement, ou aller au service des urgences de
votre hôpital le plus proche.
Troubles de la déglutition ou de la respiration
Gonflement de la face, de la gorge, des mains ou des pieds
Sentiment de nervosité ou d'anxiété, sensations pulsatiles ou élancements, rougeur soudaine de
la peau et/ou sensation de chaleur
Eruption cutanée sévère, démangeaison, ou urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui
médicament
souvent démangent)
Les réactions allergiques sévères sont rares. Si l'enfant a un des symptômes ci-dessus, il/elle peut
avoir une réaction allergique à LIFMIOR, vous devez donc chercher une assistance médicale
Ce
immédiate.
Effets indésirables graves
Si vous remarquez un des effets indésirables suivants, l'enfant peut nécessiter une assistance médicale
urgente.
Signes d'
infections graves, comme une fièvre élevée qui peut être accompagnée de toux,
essoufflement, frissons, faiblesse, ou une zone chaude, rouge, douloureuse, irritée sur la peau ou
les articulations de l'enfant
Signes de
troubles sanguins, comme des saignements, ecchymoses (bleus), ou pâleur
Signes de
troubles du système nerveux, comme des engourdissements ou des fourmillements,
troubles de la vision, douleurs oculaires, ou apparition de faiblesse dans les bras ou les jambes
Signes d'
insuffisance cardiaque ou d'aggravation d'une insuffisance cardiaque, comme de
la fatigue ou de l'essoufflement à l'activité, gonflement des chevilles, sensation de gonflement
dans le cou ou l'abdomen, essoufflement nocturne ou toux, coloration bleuâtre des ongles de
l'enfant ou autour des lèvres de l'enfant
Signes de
cancers : Les cancers peuvent affecter toutes les parties du corps y compris la peau et
le sang, et les signes possibles dépendent du type et de la localisation du cancer. Ces signes
peuvent inclure une perte de poids, de la fièvre, un gonflement (avec ou sans douleur), une toux
persistante, une présence de bosses ou d'excroissances sur la peau
Signes de
réactions auto-immunes (dans lesquelles les anticorps fabriqués sont dirigés contre
les tissus sains du corps) tels que douleurs, démangeaisons, faiblesse, et respiration, pensées,
sensation, ou vision anormales
Signes de lupus ou de syndrome de type lupus, tels que fluctuations du poids, éruption
autorisé
persistante, fièvre, douleur des articulations et des muscles, ou fatigue
Signes d'une
inflammation des vaisseaux sanguins, tels que douleur, fièvre, rougeur ou
sensation de chaleur de la peau, ou démangeaisons.
Ce sont des effets indésirables rares ou peu fréquents, mais ce sont des affections graves (pouvant être
plus
fatales dans de rares cas). Si ces signes apparaissent, veuillez appeler votre médecin immédiatement,
ou amener l'enfant au service des urgences de votre hôpital le plus proche.
Les effets indésirables connus de LIFMIOR figurent ci-dessous listés par fréquence décroissante :
Très fréquent (peut affecter plus d'une personne sur 10): Infections (y compris rhumes,
n'est
sinusites, bronchites, infections urinaires et infections de la peau) ; réactions au site d'injection
(y compris saignement, ecchymose, rougeur, démangeaison, douleur et gonflement). Ces
réactions au site d'injection sont très fréquentes mais le sont moins après le premier mois de
traitement. Certains patients ont présenté une réaction au site d'injection précédent.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10): réactions allergiques ; fièvre ; éruption
cutanée ; démangeaisons ; anticorps dirigés contre les tissus sains (formation d'autoanticorps).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100): Infections graves (y compris
pneumonies, infection des tissus cutanés profonds, infections des articulations, infection du sang
et infections diverses) ; aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive ; baisse du nombre
de globules rouges, de globules blancs, de neutrophiles (= un type de globule blanc) ; baisse du
nombre de plaquettes sanguines ; cancer cutané (à l'exclusion des mélanomes) ; gonflement
localisé de la peau (angioedème) ; urticaire (zones épaissies de peau rouge ou pâle qui souvent
démangent) ; inflammation de l'oeil ; psoriasis (première atteinte ou aggravation); inflammation
médicament
des vaisseaux sanguins affectant plusieurs organes; valeurs élevées lors des tests sanguins
hépatiques (chez les patients recevant également un traitement par méthotrexate, des résultats
élevés lors des tests sanguins hépatiques sont apparus fréquemment).
Ce
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000): Réactions allergiques graves (y compris
gonflement localisé important de la peau et respiration sifflante) ; lymphome (un type de cancer
du sang) ; leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ; mélanome (un type de
cancer cutané) ; baisse de l'ensemble des globules rouges, globules blancs et plaquettes ;
troubles du système nerveux (avec une faiblesse musculaire sévère et des signes et symptômes
similaires à ceux de la sclérose en plaques ou d'une inflammation des nerfs des yeux ou de la
moelle épinière) ; tuberculose ; nouvelle apparition d'une insuffisance cardiaque congestive ;
convulsions ; lupus ou syndrome de type lupus (symptômes pouvant inclure des éruptions
Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10000): Insuffisance de la moelle osseuse à
produire des cellules sanguines essentielles.
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles):
carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer cutané) ; activation excessive de globules
blancs associée à une inflammation (syndrome d'activation macrophagique) ; réapparition d'une
hépatite B (une infection du foie), aggravation d'une maladie appelée dermatomyosite
(inflammation et faiblesse musculaires associées à une éruption cutanée).
autorisé
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables et leurs fréquences observées chez les enfants et les adolescents sont similaires
à ceux décrits ci-dessus.
plus
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
n'est
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver LIFMIOR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte après "EXP". La
date de péremption correspond au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (+2°C - +8°C). Ne pas congeler.
Avant de préparer la solution de LIFMIOR, LIFMIOR peut être conservé en dehors du réfrigérateur à
une température ne dépassant pas 25°C pendant une période unique de 4 semaines maximum ; après
médicament
quoi il ne doit pas être mis à nouveau au réfrigérateur. LIFMIOR doit être jeté s'il n'est pas utilisé
dans les 4 semaines suivant le retrait du réfrigérateur. Il est recommandé de noter à quelle date
LIFMIOR est retiré du réfrigérateur et la date à laquelle LIFMIOR doit être jeté (au maximum 4
semaines après le retrait du réfrigérateur). Cette nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la
Ce
date de péremption mentionnée sur l'emballage extérieur.
Après avoir préparé la solution de LIFMIOR, une utilisation immédiate est recommandée. Cependant,
la solution peut être utilisée jusqu'à 6 heures lorsqu'elle est conservée à une température ne dépassant
pas 25°C.
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide ou qu'elle contient
des particules. La solution doit être limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons
ou particules visibles.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient LIFMIOR
La substance active de LIFMIOR est etanercept. Chaque flacon de LIFMIOR 10 mg poudre et solvant
pour solution injectable pour usage pédiatrique contient 10 mg d'etanercept. Après reconstitution, la
solution contient 10 mg/ml d'etanercept.
Les autres composants sont :
Poudre : Mannitol (E421), saccharose et trométamol.
Solvant : eau pour préparations injectables.
autorisé
Comment se présente LIFMIOR et contenu de l'emballage extérieur
LIFMIOR 10 mg poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique est fourni sous
forme de poudre blanche et de solvant pour solution injectable (poudre pour injection). Chaque coffret
contient 4 flacons, 4 seringues pré-remplies d'eau pour préparations injectables, 4 aiguilles, 4
adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés.
plus
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché :
Pfizer Europe MA EEIG
n'est
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant :
Wyeth Pharmaceuticals
Pfizer Manufacturing Belgium NV
New Lane
Rijksweg 12,
Havant
2870 Puurs
Hampshire, PO9 2NG
Belgique
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
K
médicament
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer S.A. / N.V.
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ce
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malte
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
autorisé
Pfizer, S.L.
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
plus
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
n'est
Irlande
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer Innovations AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Royaume-Uni
médicament
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Ce
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Instructions pour la préparation et l'administration d'une injection de LIFMIOR
Cette rubrique est divisée selon les sous-rubriques suivantes :
a.
Introduction
b.
Préparation de l'injection
c.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
d.
Addition du solvant
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
g.
Choix du site d'injection
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution de LIFMIOR
i.
Mise au rebut du matériel
a.
Introduction
Les instructions qui suivent vous expliquent comment préparer et injecter LIFMIOR. Veuillez lire ces
autorisé
instructions attentivement et les suivre étape par étape. Le médecin de l'enfant ou son assistant(e) vous
expliquera la technique d'injection correcte et la quantité à injecter à l'enfant. Ne tentez pas
d'administrer une injection avant d'avoir bien compris le mode de préparation et d'injection du
produit.
Cette solution injectable ne doit pas être mélangée dans la même seringue ou le même flacon avec un
plus
autre médicament. Voir rubrique 5 pour les instructions sur comment conserver LIFMIOR.
b.
Préparation de l'injection
Lavez-vous les mains soigneusement.
Choisissez une surface de travail plane, propre et bien éclairée.
n'est
Le coffret de traitement doit contenir les éléments énumérés ci-dessous. (Dans le cas contraire,
n'utilisez pas le coffret et contactez votre pharmacien). Utilisez uniquement les éléments cités.
Ne PAS utiliser d'autre seringue.
1 Flacon de LIFMIOR
1 Seringue pré-remplie contenant un solvant limpide et incolore (eau pour préparations
injectables)
1 Aiguille
1 Adaptateur pour flacon
2 Tampons imbibés d'alcool
Vérifiez les dates de péremption sur l'étiquette du flacon et sur l'étiquette de la seringue. Ils ne
doivent pas être utilisés au-delà du mois et de l'année indiqués.
c.
Préparation de la dose de LIFMIOR pour l'injection
médicament
Sortez les différents éléments du coffret.
Retirez le capuchon en plastique du flacon de LIFMIOR (voir Schéma 1).
Ne PAS retirer le
bouchon gris ou l'opercule en aluminium au sommet du flacon.
Ce
A l'aide d'un nouveau tampon imbibé d'alcool, nettoyez le bouchon gris du flacon de
LIFMIOR. Une fois nettoyé, ne touchez pas le bouchon avec les doigts et veillez à ce qu'il
n'entre pas en contact avec d'autres surfaces.
Posez le flacon verticalement sur une surface plane et propre.
Retirez le papier protecteur de l'emballage de l'adaptateur pour flacon.
Placez l'adaptateur pour flacon, toujours dans son emballage plastique, sur le haut du flacon de
LIFMIOR, de telle manière que la pointe de l'adaptateur pour flacon soit centrée à l'intérieur
du cercle dessiné sur le haut du bouchon du flacon (voir Schéma 2).
autorisé
D'une main, tenez fermement le flacon sur la surface plane. De l'autre main,
POUSSEZ BIEN
VERTICALEMENT ET FERMEMENT l'étui de l'adaptateur vers le bas jusqu'à ce que vous
sentiez que la pointe de l'adaptateur a pénétré dans le bouchon du flacon et que vous
SENTIEZ
ET ENTENDIEZ LE BORD DE L'ADAPTATEUR SE BLOQUER A SA PLACE (voir
Schéma 3).
Ne PAS pousser l'adaptateur en formant un angle (voir Schéma 4). Il est important
plus
que la pointe de l'adaptateur pour flacon pénètre complètement dans le bouchon du flacon.
Schéma 2
Schéma 3
Schéma 4
n'est
CORRECT
INCORRECT
Pendant que vous tenez le flacon d'une main, retirez l'emballage plastique de l'adaptateur pour
flacon (voir Schéma 5).
Schéma 5
médicament
Ce
Retirez l'embout protecteur à l'extrémité de la seringue en cassant l'embout blanc au niveau des
perforations. Pour cela, tenez le col de l'embout blanc tout en saisissant le bout du capuchon
blanc avec l'autre main et en le pliant vers le bas puis vers le haut jusqu'à ce qu'il se casse (voir
Schéma 6).
Ne PAS enlever le col blanc qui reste sur la seringue.
N'utilisez pas la seringue si l'embout entre l'extrémité et le col a déjà été cassé. Utilisez alors un
autre coffret.
Tenir le corps en verre de la seringue (pas le col blanc) dans une main, et l'adaptateur pour
flacon (pas le flacon) dans l'autre, fixez la seringue à l'adaptateur pour flacon en insérant son
extrémité dans l'ouverture de l'adaptateur et tournez dans le sens des aiguilles d'une montre
jusqu'à ce qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 7).
Schéma 7
autorisé
plus
d.
Addition du solvant
En maintenant le flacon à la verticale sur la surface plane, enfoncez TRES LENTEMENT le
n'est
piston jusqu'à ce que tout le solvant contenu dans la seringue soit passé dans le flacon, ceci afin
d'éviter la formation de mousse (grand nombre de bulles d'air) (voir Schéma 8).
Une fois que le solvant est ajouté à LIFMIOR, le piston peut remonter par lui-même. Cela est dû
à la pression de l'air et n'est pas une anomalie.
Schéma 8
médicament
Avec la seringue encore attachée, faites tourner doucement le flacon pendant quelques secondes
afin de dissoudre la poudre (voir Schéma 9).
Ne PAS secouer le flacon. Attendez que la poudre
soit complètement dissoute (généralement moins de 10 minutes). La solution doit être limpide et
Ce incolore à jaune pâle ou brun pâle, sans amas, flocons ou particules visibles. Il se peut qu'une
certaine quantité de mousse blanche reste dans le flacon - c'est normal.
Ne PAS utiliser
LIFMIOR si la poudre dans le flacon ne s'est pas complètement dissoute en 10 minutes.
Recommencez l'opération avec un autre coffret de traitement.
Schéma 9
e.
Aspiration de la solution de LIFMIOR à partir du flacon
Le médecin et/ou son assistant(e) doivent vous avoir expliqué la quantité correcte de solution à
retirer du flacon. Si le médecin n'a pas donné ces instructions, veuillez le/la contacter.
En laissant toujours la seringue attachée au flacon et à l'adaptateur du flacon, retournez le
flacon, à hauteur des yeux. Poussez le piston sur toute la longueur de la seringue (voir Schéma
10).
autorisé
Schéma 10
plus
Puis, tirez lentement le piston de manière à aspirer le liquide dans la seringue (voir Schéma 11).
n'est
Retirez seulement la quantité de liquide indiquée par le médecin de votre enfant. Après avoir
aspiré la solution de LIFMIOR dans la seringue, il peut y avoir de l'air dans la seringue. Cela
n'est pas un problème car l'air sera retiré lors d'une étape ultérieure.
Schéma 11
médicament
Avec le flacon maintenu à l'envers, dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon en tournant
dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (voir Schéma 12).
Schéma 12
Ce
Placez la seringue remplie sur la surface plane et propre. S'assurer que l'extrémité ne touche
rien. Faites attention à ne pas pousser sur le piston.
f.
Mise en place de l'aiguille sur la seringue
L'aiguille a été mise dans un emballage plastique pour la conserver stérile.
Pour ouvrir l'étui en plastique, tenez d'une main l'extrémité courte et large. Placez l'autre main
sur la partie longue de l'étui.
Pour libérer l'aiguille, pliez vers le bas puis vers le haut l'extrémité la plus grande jusqu'à ce
que l'étui casse (voir Schéma 13).
Schéma 13
autorisé
Une fois l'étui cassé, retirez l'extrémité courte et large de l'étui en plastique.
L'aiguille doit rester dans la partie longue de l'emballage.
plus
En tenant l'aiguille et l'étui dans une main, prenez la seringue et insérez l'extrémité de celle-ci
dans l'ouverture de l'aiguille.
Attachez la seringue à l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce
qu'elle soit complètement vissée (voir Schéma 14).
Schéma 14
n'est
Retirez le protège-aiguille d'un mouvement ferme, dans l'axe de la seringue, en veillant à ne pas
toucher l'aiguille avec les doigts et évitez tout contact de l'aiguille avec d'autres surfaces (voir
Schéma 15). Faites attention à ne pas tordre le capuchon durant la manipulation pour ne pas
endommager l'aiguille.
Schéma 15
médicament
Ce
En tenant la seringue à la verticale, aiguille vers le haut, retirez les bulles d'air en poussant
lentement sur le piston jusqu'à ce que l'air soit évacué (voir Schéma 16).
Schéma 16
g.
Choix du site d'injection
Les trois sites d'injections recommandés pour LIFMIOR sont : (1) le devant du milieu des
cuisses ; (2) l'abdomen, à l'exception d'une zone d'environ 5 cm tout autour du nombril ; et (3)
la zone arrière du haut des bras (voir Schéma 17). Si vous vous injectez vous-même le produit,
autorisé
n'utilisez pas la zone arrière du haut du bras.
Schéma 17
plus
n'est
Changez de site pour chaque nouvelle injection. Veillez à pratiquer la nouvelle injection à au
moins 3 cm du site d'une injection antérieure.
Ne PAS injecter dans des régions où la peau est
sensible, contusionnée, rouge ou indurée. Evitez les régions avec des cicatrices ou des marques
(Il peut s'avérer utile de noter l'emplacement des injections antérieures).
Si votre enfant a un psoriasis, vous devez essayer de ne pas réaliser l'injection directement dans
les régions où la peau est bombée, épaisse, rouge ou couverte de squames (« lésions de la peau
psoriasique »).
h.
Préparation du site d'injection et injection de la solution de LIFMIOR
Frottez la peau au niveau du site prévu de l'injection de LIFMIOR avec un tampon alcoolisé
suivant un mouvement circulaire.
Ne PAS toucher à nouveau cette zone avant d'avoir pratiqué
médicament
l'injection.
Quand la surface de peau préparée est sèche, pincez et maintenez-la fermement d'une main. De
l'autre main, tenez la seringue comme un crayon.
Ce
D'un mouvement court et rapide, enfoncez l'aiguille jusqu'au bout dans la peau selon un angle
compris entre 45° et 90° (voir Schéma 18). Avec l'expérience, vous trouverez l'angle
d'injection le plus approprié pour votre enfant. Faites attention de ne pas enfoncer l'aiguille
dans la peau trop lentement, ou avec trop de force.
Schéma 18
autorisé
Lorsque l'aiguille est complètement insérée dans la peau, relâchez la peau que vous tenez. De
votre main libre, maintenez la seringue près de la base pour la stabiliser. Ensuite, enfoncez le
piston pour injecter toute la solution à un rythme
lent, régulier (voir Schéma 19).
Schéma 19
plus
n'est
Lorsque la seringue est vide, retirez l'aiguille de la peau en veillant à conserver le même angle
que lors de son introduction.
Pressez un tampon de coton sur le site de l'injection pendant 10 secondes. Un saignement léger
peut survenir.
Ne PAS frotter le site de l'injection. Si vous le désirez, vous pouvez recouvrir le
site d'injection avec un pansement.
i.
Mise au rebut du matériel
La seringue et les aiguilles ne doivent
JAMAIS être réutilisées. Eliminer la seringue et les
médicament
aiguilles conformément aux instructions de votre médecin, du personnel infirmier ou du
pharmacien.
Si vous avez des questions, veuillez les poser à un médecin, un membre du personnel infirmier
Ce
ou un pharmacien connaissant bien LIFMIOR.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS