Lenalidomide krka d.d. novo mesto 15 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg,
10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lénalidomide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est vert avec l'inscription 2.5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 4, longueur 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
La tête de la gélule est bleue, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 7.5 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 10 imprimée en blanc. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 15 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 20 imprimée en noir. Le
2
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 25 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Myélome multiple
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non
préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.
Lenalidomide Krka est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la
dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (voir rubrique 4.2), pour le traitement du myélome
multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
Lenalidomide Krka est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome
multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
Syndromes myélodysplasiques
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une
anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou
intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options
thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.
Lymphome à cellules du manteau
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un
lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Lymphome folliculaire
Lenalidomide Krka est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement
des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Lenalidomide doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans
l’utilisation des traitements anticancéreux.
Dans toutes les indications présentées ci-dessous :
-
La posologie est modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses
biologiques (voir rubrique 4.4).
-
Il est recommandé d’ajuster la posologie pendant le traitement et lors de la reprise du traitement
pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou les autres toxicités
de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide.
-
En cas de neutropénie, l’utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge des patients
devra être envisagée.
3
-
Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante.
Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante
sera prise à l’heure habituelle, le lendemain.
Posologie
Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez
les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles
(PNN) est < 1,0 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8,
15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone peut être
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité.
Paliers de réduction de posologie
Dose initiale
Palier de dose -1
Palier de dose -2
Palier de dose -3
Palier de dose -4
Palier de dose -5
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 25 x 10
9
/l
Retour > 50 x 10
9
/l
Lénalidomide
a
25 mg
20 mg
15 mg
10 mg
5 mg
2,5 mg
Dexaméthasone
a
40 mg
20 mg
12 mg
8 mg
4 mg
Sans objet
ª Les réductions de posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.
Action recommandée
Arrêter l’administration de lénalidomide pendant le reste du cycle
a
.
Reprendre le traitement lors du cycle suivant en diminuant la dose d’un palier.
ª En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15
e
jour d’un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant
au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Première chute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
9
Retour ≥ 1 x 10 /l, la neutropénie étant la seule toxicité
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en
observée
une prise par jour.
Retour ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités hématologiques
dépendantes de la dose autres que la neutropénie
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -
1 en une prise par jour.
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par
jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
En cas de toxicité hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement
supérieur (jusqu’à la dose initiale) après amélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité
4
hématologique pendant au moins deux cycles consécutifs : PNN ≥ 1,5 x 10
9
/l et plaquettes ≥ 100 x 10
9
/l
au début d’un nouveau cycle).
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivis d’un traitement par le
lénalidomide et la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à
une greffe
Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être
initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10
9
/l.
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le bortézomib
doit être administré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m
2
de surface corporelle) deux fois par semaine les
jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pour des informations supplémentaires sur la dose, le
schéma posologique et les ajustements de la posologie des médicaments administrés avec le lénalidomide,
voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament.
Jusqu’à 8 cycles de traitement de 21 jours (durée du traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de
la maladie
Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de
cycles de 28 jours répétés, en association avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à
progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.
Paliers de réduction de posologie
Dose initiale
Palier de dose -1
Palier de dose -2
Palier de dose -3
Palier de dose -4
Palier de dose -5
ª Les réductions de posologie de chaque médicament peuvent être gérées indépendamment.
Lénalidomide
a
25 mg
20 mg
15 mg
10 mg
5 mg
2,5 mg
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 50 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 50 x 10
9
/l
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
Action recommandée
a
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale
en une prise par jour.
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -
1 en une prise par jour.
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par
jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles - neutropénie
Numération des PNN
Première chute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 1 x 10
9
/l, la neutropénie étant la seule toxicité
observée
Retour ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités hématologiques
dépendantes de la dose autres que la neutropénie
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 0,5 x 10
9
/l
5
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quelque soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d’un traitement d’entretien par le
lénalidomide chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,5 x 10
9
/l et/ou si
la numération plaquettaire est < 75 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par
voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours
1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le
traitement en association en raison d’une toxicité sont traités par le lénalidomide en monothérapie comme
suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la
progression de la maladie.
Paliers de réduction de la posologie
Lénalidomide
Dose initiale
10 mgª
Palier de dose -1
7,5 mg
Palier de dose -2
5 mg
Palier de dose -3
2,5 mg
Melphalan
0,18 mg/kg
0,14 mg/kg
0,10 mg/kg
Sans objet
Prednisone
2 mg/kg
1 mg/kg
0,5 mg/kg
0,25 mg/kg
ª Si la neutropénie est la seule toxicité quelque soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose
de lénalidomide.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Première chute < 25 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour ≥ 25 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide et le melphalan au palier de dose -1.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour ≥ 30 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Première chute < 0,5 x 109/l
Retour ≥ 0,5 x 109/l, la neutropénie étant la Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
jour.
seule toxicité observée
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise
Retour ≥ 0,5 x 109/l, en cas de toxicités
par jour.
hématologiques dépendantes de la dose
autres que la neutropénie
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Retour ≥ 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
ª À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Lénalidomide en traitement d’entretien chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
(AGCS)
Le traitement d’entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération
hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le lénalidomide
ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l, et/ou si la numération plaquettaire est <
6
75 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de façon
continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou survenue
d’une intolérance. Après 3 cycles de traitement d’entretien par le lénalidomide, la dose peut être
augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale (10 mg)
Palier de dose -1
Palier de dose -2
Palier de dose -3
En cas d’augmentation de la dose (15 mg)
a
5 mg
10 mg
5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de
5 mg
28 jours)
Sans objet
5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de 28
jours)
Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de 28
jours)
a
Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d’entretien, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le
traitement est bien toléré.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 30 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 30 x 10
9
/l
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Chute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
9
Retour ≥ 0,5 x 10 /l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
9
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10 /l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
9
Retour ≥ 0,5 x 10 /l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l et/ou si
la numération plaquettaire est < 75 x 10
9
/l, ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la
moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant
les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en
une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4
premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour
les cycles suivants.
Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en
tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
7
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
Palier de dose -1
Palier de dose -2
Palier de dose -3
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Première chute < 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 30 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute < à 30 x 10
9
/l
Retour ≥ 30 x 10
9
/l
25 mg
15 mg
10 mg
5 mg
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour.
Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par
jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Première chute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
9
Retour ≥ 0,5 x 10 /l, la neutropénie étantla Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
seule toxicité observée
jour
9
Retour ≥ 0,5 x 10 /l, en cas de toxicités
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise
hématologiques dépendantes de la dose
par jour
autres que la neutropénie
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
9
Retour ≥ 0,5 x 10 /l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3) en une prise par jour.
Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles
est < 0,5 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est < 25 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
5,0 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
2,5 mg un jour sur deux les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 25 x 10
9
/l
Retour ≥ 25 x 10
9
/l et < 50 x 10
9
/l au moins à
2 reprises pendant ≥ 7 jours ou
quand la récupération du taux de plaquettes
est ≥ 50 x 10
9
/l à tout moment
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3)
8
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
9
Chute < 0,5 x 10 /l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (paliers
de dose -1, -2 ou -3)
Arrêt du traitement par le lénalidomide
Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients ne présentant pas au moins une réponse
érythroïde mineure dans les 4 mois suivant l’instauration du traitement, démontrée par une réduction d’au
moins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l’absence de transfusions, par une augmentation de 1 g/dl
du taux d’hémoglobine.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant
les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
25 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -4
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -5
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
1
5 mg un jour sur deux les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
1
Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 50 x 10
9
/l
Retour ≥ 60 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute
< 50 x 10
9
/l
Retour ≥ 60 x 10
9
/l
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une numération
formule sanguine (NFS) au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de
dose -1)
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une NFS au moins
tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de
dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas descendre en dessous du palier de dose 5
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
Chute < 1 x 10
9
/l pendant au moins 7 jours ou
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
9
Chute < 1 x 10 /l accompagnée de fièvre
une NFS au moins tous les 7 jours
(température ≥ 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 1 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 10
9
/l pendant
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 10
9
/l
accompagnée de fièvre (température ≥ 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Interrompre le traitement par le lénalidomide
9
Retour ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas
descendre en dessous du palier de dose -5
Lymphome folliculaire (LF)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1 x 10
9
/l et/ou si la
numération plaquettaire est < 50 x 10
9
/l, à moins que ces diminutions soient secondaires à un
envahissement médullaire induites par le lymphome.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale
recommandée de rituximab est de 375 mg/m
2
par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au cours du
cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ce médicament.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Chute < 50 x 10
9
/l
Retour ≥ 50 x 10
9
/l
Pour toute nouvelle rechute < 50 x 10
9
/l
Retour ≥ 50 x 10
9
/l
Action recommandée
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
une NFS au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
une NFS au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2 ou -3). Ne pas descendre en
dessous du palier de dose -3
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Chute < 1 x 10
9
/l pendant au moins 7 jours ou
Interrompre le traitement par le lénalidomide et
9
Chute < 1 x 10 /l accompagnée de fièvre
réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
(température ≥ 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure (palier de dose -1)
9
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 10 /l pendant
Interrompre le traitement par le lénalidomide et
9
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 10 /l
réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
accompagnée de fièvre (température ≥ 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 10
9
/l
Retour ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure (palier de dose -2, -3).
Ne pas descendre en dessous du palier de dose -3.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF).
10
Lymphome à cellules du manteau (LCM) ou lymphome folliculaire (LF)
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol, rasburicase ou équivalent selon le
protocole utilisé dans l’établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la
première semaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction du tableau clinique. Un
bilan biochimique doit être réalisé chaque semaine pendant le premier cycle ou en fonction du tableau
clinique afin de détecter la survenue d’un SLT.
Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose) chez les patients présentant un
SLT biologique ou un SLT clinique de grade 1, ou à l’appréciation du médecin, le traitement par le
lénalidomide peut être poursuivi à une dose réduite d’un palier. Une hydratation intensive par voie
intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée
selon le protocole de soins de l’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Un
traitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduire l’hyperuricémie. La décision
d’hospitalisation du patient relève de l’appréciation du médecin.
Chez les patients présentant un SLT clinique de grades 2 à 4, le traitement par le lénalidomide doit être
interrompu et un bilan biochimique doit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau clinique.
Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’une prise
en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l’établissement, jusqu’à la correction des
troubles électrolytiques. Le traitement par la rasburicase et la décision d’hospitalisation relèvent de
l’appréciation du médecin. Après résolution du SLT (grade 0), le traitement par le lénalidomide est repris
à la dose immédiatement inférieure, à l’appréciation du médecin (voir rubrique 4.4).
Réaction de poussée tumorale
À l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ni
modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de grade 1 ou 2. À
l’appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticoïdes
d’action courte et/ou analgésiques opioïdes peut être administré. Chez les patients présentant une RPT de
grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un traitement par AINS, corticoïdes
et/ou analgésiques opioïdes doit être instauré. Après résolution de la RPT à un grade ≤ 1, reprendre le
traitement par le lénalidomide à la même dose jusqu’à la fin du cycle. Un traitement symptomatique peut
être administré conformément aux recommandations pour le traitement des RPT de grades 1 et 2 (voir
rubrique 4.4).
Toutes indications
En cas d’autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide, le traitement doit être
interrompu et ne doit être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un
grade ≤ 2 et selon l’appréciation du médecin.
Il convient d’envisager d’interrompre ou d’arrêter définitivement le traitement par le lénalidomide en cas
d’éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en cas
d’angiœdème, de réaction anaphylactique, d’éruption cutanée de grade 4, d’éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou de suspicion de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson
(SJS) ou d’une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques
(DRESS), et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.
Populations particulières
Population pédiatrique
Lénalidomide ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans en
raison de problème(s) de sécurité (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentées à la rubrique 5.2. Lors des
études cliniques, le lénalidomide a été administré chez des patients atteints de myélomes multiples et âgés
11
jusqu’à 91 ans, chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique et âgés jusqu’à 95 ans et chez
des patients présentant un lymphome à cellules du manteau âgés jusqu’à 88 ans (voir rubrique 5.1).
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie
devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe
Les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus doivent être
évalués attentivement avant d’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone,
la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28
jours.
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus, traités
par le lénalidomide, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets
indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement.
Le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléré chez les patients présentant un
myélome multiple non préalablement traité âgés de plus de 75 ans que dans la population plus jeune.
Chez ces patients, le taux d’arrêts du traitement en raison d’une intolérance (événements indésirables de
grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a été plus élevé que chez les patients âgés de moins de 75
ans (voir rubrique 4.4).
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le pourcentage de patients atteints d’un myélome multiple âgés de 65 ans ou plus était non
significativement différent dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone.
Aucune différence n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité
d’emploi et d’efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés.
Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide, aucune différence
en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les
patients plus jeunes.
Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide, aucune
différence en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et
les patients de moins de 65 ans.
Lymphome folliculaire
Chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire traités par le lénalidomide en association avec le
rituximab, le taux global des événements indésirables observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus est
comparable à celui observé chez les patients âgés de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence en
termes d’efficacité n’a été observée entre les deux tranches d’âge.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérance du traitement peut être diminuée
chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Le choix de la
posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’un myélome multiple, d’un
syndrome myélodysplasique, d’un lymphome à cellules du manteau ou d’un lymphome folliculaire
12
présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en
début de traitement et pendant tout le traitement en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas
d’insuffisance rénale terminale. Il n’existe pas de données d’étude de phase 3 chez les patients atteints
d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse).
Myélome multiple
Fonction rénale (ClCr)
Insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr <
50 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
1
2
Ajustement de la posologie
10 mg en une prise par jour
1
7,5 mg en une prise par jour
2
15 mg un jour sur deux
5 mg en une prise par jour. Les jours de
dialyse, la dose doit être administrée après la
dialyse.
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s’il le tolère.
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
Syndromes myélodysplasiques
Fonction rénale (ClCr)
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
Dose initiale
Palier de dose -1*
Palier de dose -2*
Insuffisance rénale sévère
Dose initiale
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas
de dialyse)
Palier de dose -1*
Palier de dose -2*
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une
dialyse)
Dose initiale
Palier de dose -1*
Les jours de dialyse, la dose doit être Palier de dose -2*
administrée après la dialyse.
Ajustement de la posologie
5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg deux fois par semaine
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
2,5 mg deux fois par semaine
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
*
Paliers de réduction de la posologie recommandés en cours de traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les
thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, tels que présentés
ci-dessus.
Lymphome à cellules du manteau
Fonction rénale (ClCr)
Insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr <
50 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
1
2
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
10 mg en une prise par jour
1
7,5 mg en une prise par jour
2
15 mg un jour sur
deux
5 mg en une prise par jour. Les jours de
dialyse, la dose doit être administrée après la
dialyse
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s’il le tolère.
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
13
Lymphome folliculaire
Fonction rénale (ClCr)
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 60 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
1
2
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
10 mg en une prise par jour
1, 2
Pas de données disponibles
3
Pas de données disponibles
3
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient tolère le traitement.
Chez les patients recevant une dose initiale de 10 mg, en cas de diminution de la dose dans le cadre de la prise en charge d’une neutropénie ou
d’une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, ne pas administrer une dose
inférieure à 5 mg un jour sur deux ou 2,5 mg en une prise par jour.
3
Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) n’étaient pas inclus dans l’étude.
Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de
lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance au
traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L’utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n’a pas fait l’objet
d’études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules de Lenalidomide Krka doivent être prises par voie orale environ à la même heure les jours
prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6).
Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas.
Les gélules de lénalidomide ne doivent pas être poussées à travers la feuille d’aluminium de la plaquettes
thermoformée car cela pourrait endommager la gélule. La gélule doit être retirée de l’emballage en
décollant la feuille d’aluminium d’une seule alvéole séparée de la plaquette.
4.3
-
-
-
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Femmes enceintes.
Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de
prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d’autres médicaments, le Résumé des
Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l’instauration du
traitement.
Mise en garde relative à la grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître. Chez
les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir
rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide
est attendu chez l’être humain.
14
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes,
à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer.
Critères permettant de définir qu’une femme est dans l’impossibilité de procréer
Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au
moins l’un des critères suivants :
-
âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l’aménorrhée faisant suite au traitement
d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
-
ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
-
salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
-
génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
Information des patients
Chez la femme en âge de procréer, l’utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les
conditions suivantes soient remplies :
-
la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître en cas d’exposition au
cours de la grossesse
-
elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins 4
semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines
après la fin de celui-ci
-
même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de
contraception efficace
-
elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace
-
elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de
consulter rapidement un médecin s’il existe un risque de grossesse
-
elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré
suite à un test de grossesse négatif
-
elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines
durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
-
elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour
l’utilisation du lénalidomide.
Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le
lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le
traitement et qu’il était indétectable 3 jours après l’arrêt du médicament chez les sujets sains (voir
rubrique 5.2). À titre de précaution et en tenant compte de l’allongement du temps d’élimination dans les
populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités
par le lénalidomide doivent :
-
comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou
en âge de procréer
-
comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme
enceinte ou une femme en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace, pendant le
traitement et pendant au moins 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement (même si le
patient a subi une vasectomie).
-
comprendre qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par le
lénalidomide ou peu après l’arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin
traitant et qu’il est recommandé d’adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en
tératologie pour évaluation et conseil.
Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :
-
la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y
compris une bonne compréhension du risque
-
la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.
15
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant
au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins
4 semaines après l’arrêt du lénalidomide, même en cas d’interruption du traitement, à moins qu’elles ne
déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise
aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être
conseillée et afin qu’une contraception adaptée soit instaurée.
Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
-
implant contraceptif
-
dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
-
acétate de médroxyprogestérone retard
-
stérilisation tubaire
-
rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été
confirmée par deux spermogrammes négatifs
-
pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-dire désogestrel)
En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome
multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les patients
présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau
traités par le lénalidomide en monothérapie, l’utilisation de pilules contraceptives orales combinées n’est
pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle
devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thrombo-
embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral œstroprogestatif. L’efficacité
des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone
(voir rubrique 4.5).
Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru
d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à
titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie
associée.
L’utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n’est de manière générale pas recommandée en raison
des risques d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’elle peut entraîner, susceptibles
de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.
Tests de grossesse
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d’une sensibilité d’au moins
25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d’un médecin comme
indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une
abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du
médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit
avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.
Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours
précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace
depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle
débute le traitement par le lénalidomide.
Suivi et arrêt du traitement
16
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au
moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de
grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours
précédents.
Précautions supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et de
rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute
sécurité.
Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant au moins 7
jours après la fin du traitement.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou
la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule
(voir rubrique 6.6).
Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance
Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale au lénalidomide, le titulaire de l’autorisation de
mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents qui renforcent les mises en
garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en
place d’une contraception préalable au traitement et qui fournissent des explications sur les tests de
grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risque tératogène
attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définies dans le programme de prévention de la
grossesse et leur remettre la brochure appropriée d’information destinée aux patients, la carte-patient
et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé. Un système
national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente
nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l’utilisation d’une carte-patient et/ou d’un document
équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées
relatives à l’indication afin de surveiller étroitement l’utilisation hors AMM sur le territoire national.
Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le
même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours
suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription
doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémas
posologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de
12 semaines au maximum chez tous les autres patients.
Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Infarctus du myocarde
Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois
de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance
étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus – y compris un antécédent de
thrombose – et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de
risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été observé dans
une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à
17
cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus faible
de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) que
chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (voir rubriques
4.5 et 4.8).
Chez les patients atteints d’un myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du
myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le
lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thrombo- embolie
artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en
monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.
Par conséquent, une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque
connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de
réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et
l’hyperlipidémie). L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents d’événements
thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Par conséquent, l’érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose,
comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients
atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine
supérieur à 12 g/dl doit conduire à l’arrêt de l’érythropoïétine.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-
embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes
tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription
d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des
facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures
prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-
jacents propres à chaque patient.
En cas d’événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie
anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant
et toute complication éventuelle de l’événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le
lénalidomide peut être repris à la dose d’origine, en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice-risque.
Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le
lénalidomide.
Hypertension pulmonaire
Des cas d’hypertension pulmonaire, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le
lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évalués
avant l’instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.
Neutropénie et thrombopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un
hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite,
doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l’apparition de cytopénies. Chez les patients
présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux
semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les patients atteints d’un
lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine pendant les trois premières
semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puis au début de
chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peut s’avérer
nécessaire (voir rubrique 4.2).
En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l’utilisation de facteurs de croissance. Les patients
doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une
18
hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement
concomitant susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8 Troubles hémorragiques).
L’administration concomitante de lénalidomide avec d’autres myélosuppresseurs doit être entreprise avec
précaution.
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d’entretien
après une AGCS
Les effets indésirables observés dans l’étude CALGB 100104 incluaient les événements rapportés après
un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus
au cours de la période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse a permis d’identifier les
événements survenus après le début du traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005-02, les effets
indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.
Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d’entretien que dans les bras placebo en traitement d’entretien dans les 2 études évaluant le
lénalidomide en traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non
préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 %
versus
26,7 % [16,1 %
versus
1,8 % après le début du
traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 %
versus
0,7 % dans l’étude IFM 2005-02).
Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont
été rapportés chez 2,2 % des patients dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM
2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des
fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien et
placebo en traitement d’entretien (0,4 %
versus
0,5 % [0,4 %
versus
0,5 % après le début du traitement
d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 %
versus
0 % dans l’étude IFM 2005-02,
respectivement). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode
fébrile, une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir
rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de grades 3 et 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d’entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitement
d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une
AGCS (37,5 %
versus
30,3 % [17,9 %
versus
4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude
CALGB 100104 et 13,0 %
versus
2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Il est conseillé aux
patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’un saignement, y
compris les pétéchies et l’épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant
susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7%
versus
5,9 %) de
l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans le bras
RVd et dans le bras Rd (0,0 %
versus
0,4%). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler
rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent
être nécessaires (voir rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 %
versus
9,4%).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone à faible dose
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec
la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd
traitement
continu et Rd18
traitement
pendant
18 cycles de 4 semaines contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir rubrique
4.8). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le
19
bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd et
Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir rubrique 4.8).
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le
bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le melphalan et la prednisone
Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement
traité, l’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence
accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du
lénalidomide
MPR+R
et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo
MPR+p
contre
7,8 % dans le bras MPp+p ; voir rubrique 4.8). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été
observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0,0 % chez les
patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d’un myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4
(40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ;
voir rubrique 4.8).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples
ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade
4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par
placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus
rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des
patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et
1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients
traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est associé
à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de grade 3 et 4 par rapport aux patients recevant
du placebo (voir rubrique 4.8).
Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est
associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle
(voir rubrique 4.8).
Lymphome folliculaire
L’association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est
associée à une incidence plus élevée de neutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras
placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade 3 ou 4 ont été observées plus
fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (voir rubrique 4.8).
Affections thyroïdiennes
Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des
comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un
contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement
ensuite.
20
Neuropathie périphérique
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des
neuropathies périphériques sévères. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence des
neuropathies périphériques lors de l’administration de lénalidomide en association avec la dexaméthasone
ou avec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors de l’administration au long cours de
lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.
Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l’association de lénalidomide
et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La
fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée.
Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique 4.8 et le Résumé des Caractéristiques du Produit
du bortézomib.
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale
(SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois d’issue fatale,
ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui
ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré
avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, en particulier pendant
le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.
Lymphome à cellules du manteau
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les
patients ayant un score MIPI (Mantle
Cell International Prognostic Index)
élevé lors du diagnostic ou une
charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant
l’initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut
simuler une progression de la maladie (MP – maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-
001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la
RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes.
La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation
clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Lymphome folliculaire
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La
réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient
une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des
AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT
doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les
patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan
biochimique hebdomadaire pendant le premier cycle ou plus longtemps, en fonction du tableau clinique
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Charge tumorale
Lymphome à cellules du manteau
Le lénalidomide n’est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée
si d’autres options thérapeutiques sont disponibles.
Décès prématurés
Dans l’étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés
(au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l’initiation du
traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez
16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres
correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique
5.1).
21
Événements indésirables
Dans l’étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81
patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide
versus
1/28 patients (4 %) du bras
contrôle. La survenue d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant le
cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Les patients ayant une charge
tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l’apparition d’effets indésirables
(voir rubrique 4.8), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se reporter à la rubrique
4.2 pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.
Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de
diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème et de réaction anaphylactique, et de réactions
cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET)
et la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome
DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir rubrique 4.8). Les patients
doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de la nécessité
de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent ces symptômes. Le traitement par le
lénalidomide doit être arrêté en cas d’angio-œdème, de réaction anaphylactique, d’éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou de syndrome DRESS et ne doit pas être repris après la
résolution de ces réactions. En cas d’autres formes de réaction cutanée, une interruption ou l’arrêt du
traitement par le lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent être envisagés. Les patients
ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être
surveillés étroitement car la possibilité d’une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été
rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement
par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.
Cancers secondaires au traitement
Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association lénalidomide/dexaméthasone et
ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l’incidence de cancers secondaires
(CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 patients-années)
par rapport aux témoins (1,38 pour 100 patients-années). Les CS non invasifs sont essentiellement des
épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement
traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM et
SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la
prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu’à la progression de la maladie (1,75 pour 100 patients-
années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100
patients-années).
Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour
100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone
(0,74 pour 100 patients-années).
Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de
la maladie ou pendant 18 mois, l’incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 patients-années) n’a pas
été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en association avec le melphalan et la
prednisone (0,79 pour 100 patients-années).
Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie ou
pendant 18 mois (1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 patients-années).
22
Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en
association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l’incidence de CS hématologiques était de 0,00 à
0,16 pour 100 patients-années et celle des tumeurs solides secondaires était de 0,21 à 1,04 pour 100
patients-années.
Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du
MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement
caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu’un traitement par le lénalidomide est envisagé et utilisé dans
ce contexte.
L’incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SMD et les hémopathies malignes
lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de 1,31 pour 100 patients-années pour les bras
lénalidomide et de 0,58 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-années
pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les
patients non exposés au lénalidomide après une AGCS). L’incidence des tumeurs solides secondaires était
de 1,36 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour 100 patients-années pour les
bras placebo (1,26 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et
0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS).
Le risque de survenue d’un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d’instaurer le
traitement par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à
forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients
avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour
surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s’il est indiqué.
Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risque faible ou intermédiaire-1
Caryotype
La présence d’anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial est associée à une progression en
LAM chez les patients dépendants transfusionnels et porteurs d’une anomalie del 5q. Dans une analyse
combinée de deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible
ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était le plus élevé chez les
patients porteurs d’anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2 ans de progression
en LAM chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée était de 13,8 % comparé à 17,3 % chez
les patients porteurs de la délétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique.
Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMD est associé à la délétion 5q et
à des anomalies cytogénétiques complexes est inconnu.
Statut TP53
Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients présentant un SMD del 5q à faible
risque et elle est associée à un risque plus élevé de progression en leucémie aiguë myéloblastique (LAM).
Dans une analyse
post hoc
d’une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à
risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de
27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (seuil
du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l’analyse immunohistochimique de la protéine
p53 comme marqueur de substitution du statut mutationnel de TP53) (voir rubrique 4.8).
Progression en d’autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau
Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les cancers
cutanées non mélanocytaires sont des risques identifiés.
Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire
Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents (LNHi) en rechute ou
réfractaire dans laquelle des patients atteints d’un lymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque accru
de CS n’a été observé dans le bras lénalidomide/rituximab par rapport au bras placebo/rituximab. Les
23
taux de CS hématologiques de type LAM étaient de 0,29 pour 100 patients-années
versus
0,29 pour 100 patients-années chez les patients recevant le placebo/rituximab. L’incidence des tumeurs
solides secondaires (à l’exclusion des cancers cutanés non mélanomateux) et des CS hématologiques était
de 0,87 pour 100 patients-années dans le bras lénalidomide/rituximab
versus
1,17 pour 100 patients-
années chez les patients recevant le placebo/rituximab, avec un suivi médian de 30,59 mois (de 0,6 à 50,9
mois).
Il existe un risque identifié de cancer cutané non mélanomateux, notamment de type épithélioma
spinocellulaire ou basocellulaire.
Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Il convient de prendre en
considération à la fois le bénéfice potentiel du lénalidomide et le risque de CS lorsqu’un traitement par le
lénalidomide est envisagé.
Affections hépatiques
Une insuffisance hépatique, parfois d’issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le
lénalidomide en association : des cas d’insuffisance hépatique aiguë, d’hépatite toxique, d’hépatite
cytolytique, d’hépatite cholestatique et d’hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés. Les
mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d’origine médicamenteuse restent inconnus, même si, dans
certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement à la
mise en œuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des
facteurs de risque.
Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient
généralement asymptomatiques et réversibles après l’interruption du traitement. Une fois les paramètres
revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.
Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d’adapter la posologie chez les patients
présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer
l’hématotoxicité ou l’hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier
en cas d’antécédents ou de présence d’une infection hépatique d’origine virale ou lorsque le lénalidomide
est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.
Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies.
Il a été observé une fréquence plus élevée d’infections avec le lénalidomide en association avec la
dexaméthasone qu’avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
non éligibles à une greffe, de même qu’avec un traitement d’entretien par lénalidomide par rapport au
placebo chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité qui ont reçu une AGCS.
Des infections de grade ≥ 3 sont survenues dans le contexte d’une neutropénie chez moins d’un tiers des
patients. Les patients présentant des facteurs de risque d’infection doivent être surveillés étroitement.
Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe
d’infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer
la sévérité.
Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide, dont des cas
graves de réactivation du virus de la varicelle et du zona ou du virus de l’hépatite B (VHB).
Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.
Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona a entraîné un zona disséminé, une
méningite zostérienne ou un zona ophtalmique nécessitant l’interruption temporaire ou l’arrêt définitif du
traitement par le lénalidomide et l’instauration d’un traitement antiviral adéquat.
De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant le lénalidomide
qui avaient des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué
24
vers une insuffisance hépatique aiguë et conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide et à
l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant
l’instauration du traitement par le lénalidomide. Chez les patients présentant un résultat positif au test de
dépistage de l’infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de
l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration du lénalidomide chez des
patients ayant des antécédents d’infection par le VHB, y compris les patients positifs pour les anticorps
anti-Hbc mais négatifs pour l’AgHbs. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la
durée du traitement afin de détecter des signes et symptômes d’infection active par le VHB.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’issue fatale, ont été
rapportés avec le lénalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années
après avoir commencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les
patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d’autres
chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers
et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes
ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces
signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel
soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas
conscients.
Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance
magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par
réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage du
JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses
complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la
LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.
Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
La proportion d’événements indésirables (de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du
traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS
(International
staging system)
III et ayant un indice de performance ECOG ≥ 2 ou uneClCr < 60 ml/min
lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide
en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l’âge, lestade ISS III, l’indice de
performance ECOG ≥ 2 ou la ClCr < 60 ml/min (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Cataracte
Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours. Des
contrôles de l’acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les
traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de
myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Contraceptifs oraux
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n’est pas
un inducteur enzymatique. Lors d’une étude
in vitro
sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux
diverses concentrations testées, n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction
25
d’efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n’est attendue en cas
d’administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un inducteur
faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d’affecter d’autres enzymes ainsi que des protéines
de transport. Il ne peut être exclu que l’efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du
traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse (voir
rubriques 4.4 et 4.6).
Warfarine
L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n’a eu aucun effet sur les
caractéristiques pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine R et S. L’administration
concomitante d’une dose unique de 25 mg de warfarine n’a eu aucun effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s’il existe des interactions dans le cadre d’une
utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur
enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de
la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.
Digoxine
L’administration concomitante de lénalidomide 10 mg en une prise par jour a accru l’exposition
plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 %
[0,52–28,2 %]. On ignore si les effets seraient différents en pratique clinique (doses du lénalidomide plus
élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la
concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.
Statines
Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide, qui
peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en
particulier pendant les premières semaines de traitement.
Dexaméthasone
L’administration concomitante de doses uniques ou répétées de dexaméthasone (40 mg en une prise par
jour) n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées du lénalidomide
(25 mg en une prise par jour).
Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
In vitro,
le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp.
L’administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp (600 mg
deux fois par jour) ou de temsirolimus, un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n’a pas eu
d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L’administration
concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du temsirolimus.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d’un programme de
prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente
est dans l’impossibilité de procréer.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de
survenue d’une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la
patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et
conseil. En cas de survenue d’une grossesse chez la partenaire d’un homme traité par le lénalidomide, il
26
est recommandé d’adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour
évaluation et conseil.
Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le
traitement et il est indétectable 3 jours après l’arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique
5.2). À titre de précaution, et en tenant compte de l’allongement du temps d’élimination dans les
populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités
par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris
en cas d’interruption des prises, et pendant 1 semaine à l’issue du traitement si leur partenaire est enceinte
ou en âge de procréer et n’utilise pas de méthode contraceptive.
Grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu,
provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître après
exposition pendant la grossesse.
Chez les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide
(voir rubrique 5.3). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l’utilisation du
lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit donc être interrompu
pendant le traitement par le lénalidomide.
Fertilité
Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu’à 500 mg/kg (environ 200 à
500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n’ont
pas entraîné d’effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont été signalés
lors de l’utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l’utilisation de machines devront donc
se faire avec précaution.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement
d’entretien après une AGCS
Une approche conservatrice a été adoptée pour déterminer les effets indésirables survenus au cours de
l’étude CALGB 100104. Les effets indésirables décrits dans le tableau 1 incluaient les événements
rapportés après un traitement par MFD/AGCS, ainsi que les événements survenus au cours de la période
de traitement d’entretien. Une deuxième analyse ayant identifié les événements survenus après le début
du traitement d’entretien suggère que les fréquences décrites dans le tableau 1 peuvent être plus élevées
que celles observées pendant la période de traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005- 02, les effets
indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le lénalidomide en traitement
d’entretien qu’avec le placebo ont été :
-
Pneumonie (10,6 % ; terme combiné) dans l’étude IFM 2005-02 ;
27
-
Infection pulmonaire (9,4 % [9,4 % après le début du traitement d’entretien]) dans l’étude CALGB
100104.
Dans l’étude IFM 2005-02, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en
traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrhée
(38,9 %), rhinopharyngite (34,8 %), spasmes musculaires (33,4 %), leucopénie (31,7 %), asthénie
(29,7 %), toux (27,3 %), thrombopénie (23,5 %), gastro-entérite (22,5 %) et pyrexie (20,5 %).
Dans l’étude CALGB 100104, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en
traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (79,0 % [71,9 % après le début du
traitement d’entretien]), thrombopénie (72,3 % [61,6 %]), diarrhée (54,5 % [46,4 %]), éruption cutanée
(31,7 % [25,0 %]), infection des voies respiratoires supérieures (26,8 % [26,8 %]), fatigue (22,8 %
[17,9 %]), leucopénie (22,8 % [18,8 %]) et anémie (21,0 % [13,8 %]).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Dans l’étude SWOG S0777, les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le
lénalidomide en association avec le bortézomib intraveineux et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone ont été :
-
Hypotension (6,5 %), infection pulmonaire (5,7 %), déshydratation (5,0 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en association avec le bortézomib
et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont été : fatigue
(73,7 %), neuropathie périphérique (71,8 %), thrombopénie (57,6 %), constipation (56,1 %),
hypocalcémie (50,0 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association lénalidomide +
dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu’avec l’association melphalan, prednisone et thalidomide
(MPT) ont été :
-
Pneumonie (9,8 %) ;
-
Insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont
été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnies (27,6 %), rash
(24,3 %), diminution de l’appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) et spasmes musculaires
(20,5 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d’entretien (MPR+R) ou melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu’avec l’association melphalan, prednisone et
placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :
-
Neutropénie fébrile (6,0 %) ;
-
Anémie (5,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras
MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %),
constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruptions cutanées (28,9 %), pyrexie (27,0 %), œdème
périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l’appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Lors de deux essais de phase 3 contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été
traités par l’association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l’association
28
placebo/dexaméthasone.
Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l’association
lénalidomide/dexaméthasone qu’avec l’association placebo/dexaméthasone ont été :
-
Les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies
pulmonaires) (voir rubrique 4.4)
-
Les neutropénies de grade 4 (voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple (MM-009 et MM-010), les effets
indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide + dexaméthasone qu’avec le placebo +
dexaméthasone ont été : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %), diarrhée
(38,5 %), spasmes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %), thrombopénie (21,5 %) et éruptions cutanées
(21,2 %).
Syndromes myélodysplasiques
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique
est issu des données de 286 patients au total ayant participé à une étude de phase 2 et à une étude de phase
3 (voir la rubrique 5.1). Dans l’étude de phase 2, 148 patients ont reçu le lénalidomide. Dans l’étude de
phase 3, 69 patients ont été traités par le lénalidomide à 5 mg, 69 patients par le lénalidomide à 10 mg et
67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double aveugle de l’étude.
La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de
traitement par le lénalidomide.
Les effets indésirables graves ont été :
-
Des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
(voir rubrique 4.4)
-
Des neutropénies de grade 3 ou 4, neutropénies fébriles et thrombopénies de grade 3 ou 4
(voir rubrique 4.4).
Dans l’étude de phase 3, les effets indésirables observés le plus fréquemment dans les groupes traités par
le lénalidomide par rapport au groupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie
(46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées (19,6 %), le prurit (25,4 %),
l’éruption cutanée (18,1 %), la fatigue (18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).
Lymphome à cellules du manteau
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un lymphome à cellules du
manteau est issu des données de 254 patients ayant participé à l’étude de phase 2 randomisée contrôlée
MCL-002 (voir rubrique 5.1).
De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude de confirmation MCL-001 ont été inclus dans le
tableau 3.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 2 %) dans le
bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été :
-
Neutropénie (3,6 %)
-
Embolie pulmonaire (3,6 %)
-
Diarrhée (3,6 %)
Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dans le bras traité par le
lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie
(28,7 %), diarrhée (22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) et éruption cutanée
(y compris dermatite allergique) (16,2 %).
Dans l’étude MCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décès prématurés
(au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l’initiation du
traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez
29
16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres
correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (39,5 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique
5.1).
Pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une
charge tumorale élevée du bras lénalidomide
versus
1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue
d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les
patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Une charge tumorale élevée était définie comme
la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.
Lymphome folliculaire
Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant
un lymphome folliculaire, préalablement traité est issu des données de 294 patients ayant participé à
l’étude de phase 3 randomisée contrôlée NHL-007. De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude
de confirmation NHL-008 ont été inclus dans le tableau 5.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 1%) dans le
bras traité par le lénalidomide/rituximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 ont
été :
-
Neutropénie fébrile (2,7 %)
-
Embolie pulmonaire (2,7 %)
-
Pneumonie (2,7 %)
Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide/rituximab que
dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 (avec une fréquence plus élevée d’au moins 2 %)
ont été : neutropénie (58,2 %), diarrhée (30,8 %), leucopénie (28,8 %), constipation (21,9 %), toux
(21,9 %) et fatigue (21,9 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients traités par le lénalidomide sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1
000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction
de la fréquence la plus élevée observée dans l’une des études cliniques principales.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées chez des patients atteints de
myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une
AGCS. Les données n’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans les
bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’à progression de la maladie par rapport aux bras
placebo dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).
Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple recevant le lénalidomide en traitement d’entretien
Classe de systèmes d’organes / Effets indésirables de tous
Effets indésirables de grade
Terme préférentiel
grades / Fréquence
3−4 / Fréquence
30
Infections et infestations
Très fréquent
Pneumonie
◊,a
, infection des
voies respiratoires supérieures,
infection neutropénique,
bronchite
◊
, grippe
◊
, gastro-
entérite
◊
, sinusite,
rhinopharyngite, rhinite
Très fréquent
Pneumonie
◊,a
, infection
neutropénique
Fréquent
Septicémie
◊,b
, bactériémie,
infection pulmonaire
◊
, infection
bactérienne des voies respiratoires
inférieures, bronchite
◊
, grippe
◊
,
gastro- entérite
◊
, zona
◊
, infection
◊
Fréquent
Infection
◊
, infection urinaire
◊,*
,
infection des voies respiratoires
inférieures, infection pulmonaire
◊
Tumeurs bénignes, malignes et
Fréquent
Syndrome myélodysplasique
◊,*
non précisées (incluant
kystes et polypes)
Très fréquent
Affections hématologiques et
Neutropénie^
,◊
, neutropénie
du système lymphatique
fébrile^
,◊
, thrombopénie^
,◊
,
anémie, leucopénie
◊
,
lymphopénie
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections du système nerveux
Très fréquent
Hypokaliémie
Très fréquent
Paresthésie
Fréquent
Neuropathie périphérique
c
Fréquent
Embolie pulmonaire
◊,*
Très fréquent
Toux
Fréquent
Dyspnée
◊
, rhinorrhée
Très fréquent
Diarrhée, constipation, douleur
abdominale, nausées
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
, neutropénie
fébrile^
,◊
,thrombopénie^
,◊
, anémie,
leucopénie
◊
, lymphopénie
Fréquent
Pancytopénie
◊
Fréquent
Hypokaliémie, déshydratation
Fréquent
Céphalées
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Thrombose veineuse profonde^
,◊,d
Fréquent
Dyspnée
◊
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Diarrhée, vomissements, nausées
Fréquent
Vomissements, douleur
abdominale haute
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Perturbation du bilan hépatique
Affections de la peau et du tissu
Très fréquent
Éruption cutanée, sécheresse
sous-cutané
cutanée
Très fréquent Spasmes
Affections musculo-
musculaires
squelettiques et systémiques
Fréquent
Myalgies, douleur musculo-
squelettique
31
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Fréquent
Éruption cutanée, prurit
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
◇
Très fréquent
Fatigue, asthénie, pyrexie
Fréquent Fatigue, asthénie
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité ayant reçu une AGCS.
*
S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
a
Le terme combiné « pneumonie » inclut les TP suivants : bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci,
pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie à mycoplasme, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à
streptocoque, pneumonie virale, affection pulmonaire, pneumopathie.
b
Le terme combiné « sepsis » inclut les TP suivants : sepsis bactérien, sepsis à pneumocoque, sepsis, choc septique, sepsis à staphylocoque.
c
Le terme combiné « neuropathie périphérique » inclut les termes préférentiels (TP) suivants : neuropathie périphérique, neuropathie
périphérique sensitive, polyneuropathie.
d
Le terme combiné « thrombose veineuse profonde » inclut les TP suivants : thrombose veineuse profonde, thrombose, thrombose veineuse.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées dans le myélome multiple avec
le traitement en association non préalablement traité. Les données n’ont pas été corrigées en fonction de
la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’à
progression de la maladie par rapport aux bras contrôles dans les études pivots menées dans le myélome
multiple (voir rubrique 5.1).
Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone, la dexaméthasone ou le melphalan et la prednisone
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades /
Effets indésirables de grade 3−4
d’organes / Terme
Fréquence
/ Fréquence
préférentiel
Très fréquent
Fréquent
Infections et
◊,◊◊
Pneumonie , infection des voies
Pneumonie
◊,◊◊
, infections
infestations
respiratoires supérieures
◊
, infections
bactériennes, virales et fongiques
bactériennes, virales et fongiques (y
(y compris infections
◊
compris infections opportunistes) ,
opportunistes)
◊
, cellulite
◊
,
rhinopharyngite, pharyngite, bronchite
◊
, sepsis
◊,◊◊
, infection pulmonaire
◊◊
,
rhinite
bronchite
◊
, infection des voies
respiratoires
◊◊
, infection des voies
Fréquent
urinaires
◊◊
, entérocolite infectieuse
Septicémie
◊,◊◊
, infection pulmonaire
◊◊
,
infection des voies urinaires
◊◊
, sinusite
◊
Peu fréquent
Fréquent
Tumeurs bénignes,
,◊
Épithélioma basocellulaire^
Leucémie aiguë myéloblastique
◊
,
malignes et non
Épithélioma spinocellulaire^
,◊,*
syndrome myélodysplasique
◊
,
précisées (incluant
épithélioma spinocellulaire^
,◊,**
kystes et polypes)
Peu fréquent
leucémie aiguë à cellules T
◊
,
épithélioma basocellulaire^
,◊
,
syndrome de lyse tumorale
32
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊,◊◊
, thrombopénie^
,◊,◊◊
,
anémie
◊
, troubles hémorragiques^,
leucopénie, lymphopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
, pancytopénie
◊
Peu fréquent
Hémolyse, anémie hémolytique auto-
immune, anémie hémolytique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊,◊◊
,
thrombopénie^
,◊,◊◊
, anémie
◊
,
leucopénie, lymphopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
,
pancytopénie
◊
, anémie
hémolytique
Peu fréquent
Hypercoagulation, coagulopathie
Affections du système
immunitaire
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Fréquent
Hypothyroïdie
Très fréquent
Hypokaliémie
◊,◊◊
, hyperglycémie,
hypoglycémie, hypocalcémie
◊
,
hyponatrémie
◊
, déshydratation
◊◊
,
diminution de l’appétit
◊◊
, perte de poids
Fréquent
Hypomagnésémie, hyperuricémie,
hypercalcémie
+
Fréquent
Hypokaliémie
◊,◊◊
,
hyperglycémie, hypocalcémie
◊
,
diabète
◊
, hypophosphatémie,
hyponatrémie
◊
, hyperuricémie,
goutte, déshydratation
◊◊
,
diminution de l’appétit
◊◊
, perte de
poids
Affections
psychiatriques
Très fréquent
Dépression, insomnie
Peu fréquent
Perte de libido
Très fréquent
Neuropathies périphériques
◊◊
,
paresthésies, vertiges
◊◊
, tremblements,
dysgueusie, céphalées
Fréquent
Dépression, insomnie
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Neuropathies périphériques
◊◊
,
Fréquent
Accident vasculaire cérébral
◊
,
vertiges
◊◊
, syncope
◊◊
, névralgies
Affections oculaires
Fréquent
Ataxie, troubles de l’équilibre, syncope
◊◊
,
névralgies, dysesthésie
Peu fréquent
Hémorragie intracrânienne^,
accident ischémique transitoire,
ischémie cérébrale
Très fréquent
Fréquent
Cataracte, vision trouble
Cataracte
Fréquent
Diminution de l’acuité visuelle
Fréquent
Surdité (y compris hypoacousie),
acouphènes
Peu fréquent
Cécité
Affections de l’oreille
et du labyrinthe
33
Affections cardiaques
Fréquent
Fibrillation auriculaire
◊,◊◊
, bradycardie
Peu fréquent
Arythmie, allongement de l’intervalle
QT, flutter auriculaire, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Très fréquent
Événements thrombo-emboliques
veineux^, essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^
,◊,◊◊
, hypotension
◊◊
Fréquent
Hypertension, ecchymoses^,
Fréquent
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^
,◊
, fibrillation auriculaire
◊,◊◊
,
insuffisance cardiaque
congestive
◊
, tachycardie,
insuffisance
cardiaque
◊,◊◊
, ischémie
myocardique
◊
Très fréquent Événements
thrombo- emboliques veineux^,
essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^
,◊,◊◊
Fréquent
Vascularite, hypotension
◊◊
,
hypertension
Peu fréquent
Ischémie, ischémie
périphérique, thrombose du sinus
veineux intracrânien
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Dyspnée
◊,◊◊
, épistaxis^, toux
Fréquent
Dysphonie
Très fréquent
Diarrhée
◊,◊◊
, constipation
◊
, douleur
abdominale
◊◊
, nausées, vomissements
◊◊
,
dyspepsie, sécheresse buccale, stomatite
Fréquent
Détresse respiratoire
◊
, dyspnée
◊,◊◊
,
douleur pleurale
◊◊
, hypoxie
◊◊
Fréquent
Hémorragie
gastro-intestinale^
,◊,◊◊
, occlusion
de l’intestin grêle
◊◊
, diarrhée
◊◊
,
constipation
◊
, douleur
Fréquent
abdominale
◊◊
, nausées,
Hémorragie gastro-intestinale (y compris vomissements
◊◊
hémorragie rectale, hémorragie
hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal
hémorragique et saignement
gingival)^
,◊◊
, dysphagie
Peu fréquent
Colite, inflammation du caecum
Affections
hépatobiliaires
Très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase, augmentation de
l’aspartate aminotransférase
Fréquent
Lésion hépatocellulaire
◊◊
, perturbation
du bilan hépatique
◊
, hyperbilirubinémie
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
Fréquent
Cholestase
◊
, hépatotoxicité,
lésion hépatocellulaire
◊◊
,
augmentation de l’alanine
aminotransférase, perturbation du
bilan hépatique
◊
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
34
Affections de la peau et
Très fréquent
Éruptions cutanées
◊◊
, prurit
du tissu sous- cutané
Fréquent
Urticaire, hyperhidrose, sécheresse
cutanée, hyperpigmentation de la peau,
eczéma, érythème
Peu fréquent
Réaction médicamenteuse accompagnée
d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS)
◊◊
, anomalie de la
coloration cutanée,
réaction de photosensibilité
Très fréquent
Faiblesse musculaire
◊◊
, spasmes
musculaires, douleur osseuse
◊
, douleur et
gêne musculo-squelettique et du tissu
conjonctif (y compris dorsalgies
◊,◊◊)
,
douleur dans les extrémités, myalgies,
arthralgies
◊
Fréquent
Gonflement articulaire
Très fréquent
Insuffisance rénale (y compris aiguë)
◊,◊◊
Fréquent
Hématurie^, rétention urinaire,
incontinence urinaire
Peu fréquent
Syndrome de Fanconi acquis
Affections des organes
Fréquent Dysfonctionnement érectile
de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue
◊,◊◊
, oedème (y compris oedème
périphérique), pyrexie
◊,◊◊
, asthénie,
syndrome pseudo-grippal (y compris
pyrexie, toux, myalgie, douleur musculo-
squelettique, céphalées et raideurs)
Fréquent
Douleur thoracique
◊,◊◊
, léthargie
Investigations
Très fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines
sanguines
Fréquent
Augmentation de la protéine C réactive
35
Fréquent
Éruptions cutanées
◊◊
Peu fréquent
Réaction médicamenteuse
accompagnée d’une éosinophilie
et de symptômes systémiques
(DRESS)
◊◊
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Faiblesse musculaire
◊◊
, douleur
osseuse
◊
, douleur et gêne
musculo-squelettique et du tissu
conjonctif (y compris
dorsalgies
◊,◊◊
)
Peu fréquent Gonflement
articulaire
Peu fréquent
Nécrose tubulaire rénale
Affections du rein et
des voies urinaires
Très fréquent
Fatigue
◊,◊◊
Fréquent
Œdème périphérique, pyrexie
◊,◊◊
,
asthénie
Lésions, intoxications
et complications liées
aux procédures
◊◊
Fréquent
Chute, contusion^
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité qui recevaient le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
◇
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone.
+ S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
*
Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple préalablement
traité recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
** Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans une étude clinique chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité recevant le lénamidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie
Les tableaux suivants résultent des données collectées lors des principales études du lénalidomide en
monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.
Tableau 3. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant des
syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide#
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades / Effets indésirables de grade 3–4 /
d’organes / Terme
Fréquence
Fréquence
préférentiel
Très fréquent Pneumonie
◊
Infections et infestations
Très fréquent
Infections bactériennes, virales et
Fréquent
fongiques (y compris infections
◊
Infections bactériennes, virales et
opportunistes)
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
, bronchite
Très fréquent
Très fréquent
Affections
,◊
,◊
Thrombopénie^ , neutropénie^ ,
Thrombopénie^
,◊
, neutropénie^
,◊
,
hématologiques et du
leucopénie
leucopénie
système lymphatique
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections
psychiatriques
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Hypothyroïdie
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Fréquent
Surcharge martiale, perte de poids
Fréquent
Troubles de l’humeur
◊,~
Très fréquent
Étourdissements, céphalées
Fréquent
Paresthésies
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Fréquent
Hypertension, hématomes
Fréquent
Infarctus du myocarde aigu^
,◊
,
fibrillation auriculaire
◊
,
insuffisance cardiaque
◊
Fréquent
Événements thrombo-emboliques
veineux, essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^
,◊
Fréquent
Hyperglycémie
◊
, diminution de
l’appétit
36
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Épistaxis^
Très fréquent
Fréquent
◊
Diarrhée , douleur abdominale (y
Diarrhée
◊
, nausées, odontalgie
compris douleur abdominale haute),
nausées, vomissements, constipation
Fréquent
Sécheresse de la bouche, dyspepsie
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Très fréquent
Éruptions cutanées, sécheresse
cutanée, prurit
Très fréquent
Spasmes musculaires, douleur
musculo-squelettique (incluant
dorsalgies
◊
et douleurs dans les
membres), arthralgies, myalgies
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Fréquent
Éruptions cutanées, prurit
Fréquent
Dorsalgies
◊
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquent
Insuffisance rénale
◊
Très fréquent
Fréquent
Fatigue, œdème périphérique,
Pyrexie
syndrome pseudo-grippal (y compris
pyrexie, toux, pharyngite, myalgie,
douleur musculo-squelettique,
céphalées)
Fréquent
Chute
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
◇
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans les syndromes myélodysplasiques.
~
Les troubles de l’humeur ont été un événement indésirable grave fréquent dans l’étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques ;
aucun événement de grade 3 ou 4 n’a été rapporté.
Algorithme utilisé pour l’inclusion dans le RCP : tous les effets indésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étude de phase 3 sont
répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, un contrôle supplémentaire de la fréquence des effets indésirables enregistrés à
l’aide de l’algorithme de l’étude de phase 2 a été effectué ; si la fréquence de l’effet indésirable dans l’étude de phase 2 était supérieure à celle
rapportée dans l’étude de phase 3, l’événement a été répertorié dans le RCP européen dans la catégorie de fréquence observée dans l’étude de
phase 2.
# Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :
-
Étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques (population étudiée en tolérance en double aveugle, différence entre les
groupes lénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial, survenus chez au moins 2 patients)
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide et
avec une différence d’au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et
avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
-
Étude de phase 2 dans les syndromes myélodysplasiques
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.
Tableau 4. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant un
lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide
37
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Infections et infestations
Effets indésirables de tous grades / Effets indésirables de grade 3–4 /
Fréquence
Fréquence
Très fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
, rhinopharyngite,
pharyngite, pneumonie
◊
Fréquent Sinusite
Fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
, pneumonie
◊
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisées
(incluant kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent
Réaction de poussée tumorale
Très fréquent
Thrombopénie^, neutropénie^
,◊
,
leucopénie
◊
, anémie
◊
Fréquent Neutropénie fébrile^
,◊
Fréquent
Réaction de poussée tumorale,
épithélioma spinocellulaire^
,◊
,
épithélioma basocellulaire^
,◊
Très fréquent
Thrombopénie^, neutropénie^
,◊
,
anémie
◊
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
, leucopénie
◊
Fréquent
Déshydratation
◊
, hyponatrémie,
hypocalcémie
Troubles du métabolisme
Très fréquent
Diminution de l’appétit, perte de
et de la nutrition
poids, hypokaliémie
Fréquent
Déshydratation
◊
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Très fréquent
Affections du système
Dysgueusie, céphalées, neuropathie
nerveux
périphérique
Fréquent
Affections de l’oreille et
Vertiges
du labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension
◊
Fréquent
Neuropathie sensitive périphérique,
léthargie
Fréquent
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^
,◊
, insuffisance cardiaque
Fréquent
Thrombose veineuse profonde
◊
,
embolie pulmonaire^
,◊
,
hypotension
◊
Fréquent
Dyspnée
◊
Fréquent
Diarrhée
◊
, douleur abdominale
◊
,
constipation
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Dyspnée
◊
Très fréquent
Diarrhée
◊
, nausées
◊
, vomissements
◊
,
constipation
Fréquent
Douleur abdominale
38
Affections de la peau et
Très fréquent
Éruptions cutanées (y compris
du tissu sous-cutané
dermatite allergique), prurit
Fréquent
Sueurs nocturnes, sécheresse
cutanée
Très fréquent
Spasmes musculaires, dorsalgies
Fréquent
Arthralgies, douleurs dans les
extrémités, faiblesse musculaire
◊
Affections du rein et des
voies urinaires
Troubles généraux et
Très fréquent
anomalies
au
site
Fatigue, asthénie
◊
, oedème
périphérique, syndrome pseudo-
d’administration
grippal (y compris pyrexie
◊
, toux)
Fréquent
Frissons
Fréquent
Éruptions cutanées
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Dorsalgies, faiblesse musculaire
◊
,
arthralgies, douleurs dans les
extrémités
Fréquent
Insuffisance rénale
◊
Fréquent
Pyrexie
◊
, asthénie
◊
, fatigue
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
◇
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome à cellules du manteau. Algorithme utilisé
pour le lymphome à cellules du manteau :
-
Étude de phase 2 contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients du bras lénalidomide et avec une
différence d’au moins 2 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras
lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et
avec une différence d’au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
-
Étude de phase 2 en un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 2 patients.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez au moins 2 patients.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le lymphome folliculaire
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des principales études (NHL-007 et NHL-008) du
lénalidomide en association avec le rituximab menées chez des patients atteints d’un lymphome
folliculaire.
Tableau 5. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints d’un
lymphome folliculaire, traités par le lénalidomide en association avec le rituximab
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades /
Effets indésirables de grade 3–4 /
d’organes / Terme
Fréquence
Fréquence
préférentiel
Fréquent
Infections et infestations
Très fréquent
Infection des voies respiratoires
Pneumonie
◊
, septicémie
◊
, infection
supérieures
pulmonaire, bronchite,
gastro-entérite, sinusite, infection
Fréquent
urinaire, cellulite
◊
Pneumonie
◊
, grippe, bronchite, sinusite,
infection urinaire
Très fréquent
Fréquent
Tumeurs bénignes,
Poussée tumorale^
Épithélioma basocellulaire^
,◊
malignes et non
précisées (incluant
Fréquent
kystes et polypes)
Épithélioma spinocellulaire
◊,
^
,+
39
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
, anémie
◊
,
thrombopénie^, leucopénie
**
,
lymphopénie
***
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
Fréquent
Anémie
◊
, thrombopénie^,
neutropénie fébrile
◊
, pancytopénie,
leucopénie
**
, lymphopénie
***
Fréquent
Déshydratation, hypercalcémie
◊
,
hypokaliémie, hypophosphatémie,
hyperuricémie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hypokaliémie
Fréquent
Hypophosphatémie, déshydratation
Fréquent
Dépression, insomnie
Très fréquent
Céphalées, vertiges
Fréquent
Neuropathie périphérique, dysgueusie
Peu fréquent
Arythmie
◊
Fréquent
Hypotension
Affections
psychiatriques
Affections du système
nerveux
Fréquent
Syncope
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Fréquent
Embolie pulmonaire ^
,◊
, hypotension
Fréquent
Dyspnée
◊
Affections respiratoires,
Très fréquent
Dyspnée
◊
, toux
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Douleur oropharyngée, dysphonie
Très fréquent
Affections gastro-
Douleur abdominale
◊
, diarrhée,
intestinales
constipation, nausées, vomissements,
dyspepsie
Fréquent
Douleur abdominale haute, stomatite,
sécheresse buccale
Très fréquent
Éruption cutanée
*
, prurit
Fréquent
Sécheresse cutanée, sueurs nocturnes,
érythème
Très fréquent
Spasmes musculaires, dorsalgies,
arthralgies
Fréquent
Douleurs dans les extrémités, faiblesse
musculaire, douleurs
musculo-squelettiques, myalgies,
cervicalgie
Affections du rein et des
voies urinaires
40
Fréquent
Douleur abdominale
◊
, diarrhée,
constipation, stomatite
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée
*
, prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquent
faiblesse musculaire, cervicalgie
Fréquent
Atteinte rénale aiguë
◊
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
Très fréquent
Pyrexie, fatigue, asthénie, œdème
périphérique
Fréquent Malaise, frissons
Très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase
Fréquent
Perte de poids, hyperbilirubinémie
Fréquent Fatigue, asthénie
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Algorithme utilisé pour le lymphome folliculaire :
Étude de phase 3 – contrôlée :
- NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients du bras lénalidomide/rituximab et à
une fréquence (%) plus élevée d’au moins 2 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité).
- NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥1 % des patients du bras
lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle
(population de sécurité).
- NHL-007 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras
lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle
(population de sécurité).
Étude de phase 3 sur le lymphome folliculaire en un seul bras :
-
NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients.
-
NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients.
-
NHL-008 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients.
◊
Événements indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome folliculaire.
+
S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
* Le terme « éruption cutanée » inclut les TP rash et rash maculopapuleux.
** Le terme « leucopénie » inclut les TP leucopénie et globules blancs diminués.
*** Le terme « lymphopénie » inclut les TP lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les études cliniques pivots, le tableau ci-dessous
résulte des données collectées après la mise sur le marché.
Tableau 6. Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par le
lénalidomide
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades / Fréquence
Effets indésirables de grade 3–4
d’organes / Terme
/ Fréquence
préférentiel
Infections et
infestations
Fréquence indéterminée
Infections virales, y compris réactivation du virus
de la varicelle et du zona et du virus de l’hépatite
B
Fréquence indéterminée
Infections virales, y compris
réactivation du virus de la
varicelle et du zona et du virus de
l’hépatite B
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Tumeurs malignes,
bénignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Fréquence indéterminée
Affections
hématologiques et du
Hémophilie acquise
système lymphatique
41
Rare
Affections du
système immunitaire
Réaction anaphylactique^
Fréquence indéterminée
Rejet du greffon après une transplantation
d’organe
Fréquent
Hyperthyroïdie
Peu fréquent
Hypertension pulmonaire
Rare
Réaction anaphylactique^
Affections
endocriniennes
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Rare
Hypertension pulmonaire
Fréquence indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Fréquence indéterminée
Pancréatite, perforation gastro-
intestinale (incluant perforation
diverticulaire, intestinale et
colique)^
Fréquence indéterminée
Insuffisance hépatique aiguë^,
hépatite toxique^
Peu fréquent
Oedème de Quincke
Rare
Syndrome de Stevens-Johnson^,
Nécrolyse épidermique toxique^
Fréquence indéterminée
Vascularite leucocytoclasique,
réaction médicamenteuse
accompagnée d’une éosinophilie
et de symptômes systémiques^
(DRESS)
Affections
hépatobiliaires
Fréquence indéterminée
Insuffisance hépatique aiguë^, hépatite toxique^,
hépatite cytolytique^, hépatite cholestatique^,
hépatite mixte cytolytique/cholestatique^
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Description de certains effets indésirables
Tératogénicité
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître. Le
lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide
(voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du
lénalidomide est attendu chez l’être humain.
Neutropénie et thrombopénie
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d’entretien
après une AGCS
Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
neutropénie de grade 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (32,1 % contre 26,7 % [16,1 %
contre 1,8 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 % contre
0,7 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Des effets indésirables de type neutropénie apparus
sous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l’étude
CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies
42
fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en
traitement d’entretien et placebo en traitement d’entretien (0,4 % contre 0,5 % [0,4 % contre 0,5 % après
le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % contre
0 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).
Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
thrombopénie de grade 3 ou 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (37,5 % contre 30,3 %
[17,9 % contre 4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 13,0 %
contre 2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7 %
versus
5,9 %) de
l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été similaire dans le bras RVd
et dans le bras RD (0,0 %
versus
0,4%).
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 %
versus
9,4%).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone
L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non
préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de neutropénie de grade 4 (8,5 % pour Rd et
Rd18) que MPT (15 %). Une neutropénie fébrile de grade 4 a été observée peu fréquemment (0,6 % pour
Rd et Rd18 contre 0,7 % pour MPT).
L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non
préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de thrombopénie de grade 3 et 4 (8,1 % pour
Rd et Rd18) que MPT (11,1 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le melphalan et la prednisone
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4
(34,1 % pour MPR+R et MPR+p) que MPp+p (7,8 %). Une fréquence plus élevée de neutropénie fébrile
de grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 0,0 % dans le bras MPp+p).
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et
4 (40,4 % pour MPR+R/MPR+p) que MPp+p (13,7 %).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes
neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et
1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients
traités par placebo/dexaméthasone).
Patients atteints de syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique, le lénalidomide est associé à une fréquence
43
accrue de neutropénie de grade 3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide
versus
14,9 % des
patients recevant le placebo dans l’étude de phase 3). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4
ont été observés chez 2,2 % des patients traités par le lénalidomide
versus
0,0 % des patients sous
placebo. Le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de thrombopénie de grade 3 ou 4 (37 % chez
les patients traités par le lénalidomide
versus
1,5 % des patients recevant le placebo dans l’étude de phase
3).
Patients atteints de lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une
fréquence accrue de neutropénie de grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide
versus
33,7 % des patients du bras contrôle dans l’étude de phase 2). Des épisodes de neutropénie fébrile de
grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide
versus
2,4 % des patients
du bras contrôle.
Patients atteints de lymphome folliculaire
L’association du lénalidomide avec le rituximab chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire, est
associée à une fréquence plus élevée de neutropénies de Grade 3 ou 4 (50,7 % chez les patients traités par
le lénalidomide/rituximab
versus
12,2 % chez les patients recevant le placebo/rituximab). Toutes les
neutropénies de Grade 3 ou 4 ont été réversibles après une interruption du traitement, une réduction de la
dose et/ou l’administration de facteurs de croissance en traitement de support. En outre, une neutropénie
fébrile a été observée peu fréquemment (2,7 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab
versus
0,7 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).
L’association du lénalidomide avec le rituximab est également associée à une fréquence plus élevée des
thrombopénies de Grade 3 ou 4 (1,4 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab
versus
0 %
chez les patients recevant le placebo/rituximab).
Thrombo-embolie veineuse
Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) est majoré chez les
patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone,
et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le
melphalan et la prednisone ou chez les patients présentant un myélome multiple, des syndromes
myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie
(voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également
augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Infarctus du myocarde
Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.
Troubles hémorragiques
Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d’organe : affections du sang
et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales (saignement gingival,
hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ; lésions,
intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections vasculaires (ecchymoses).
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème et de réaction anaphylactique, et de réactions
cutanées sévères comme lesyndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET)
et la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome
DRESS), ont été rapportés lors du traitement par le lénalidomide. Une réaction croisée possible entre le
lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents
d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide (voir
rubrique 4.4).
44
Cancers secondaires au traitement
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’un myélome, traités antérieurement par
l’association lénalidomide/dexaméthasone, comparés aux témoins, les cas consistant principalement en
épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire.
Leucémie aiguë myéloblastique
Myélome multiple
Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non
préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan ou
immédiatement après le MFD/AGCS (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n’a pas été observée dans
les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients recevant
le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux patients recevant le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone.
Syndromes myélodysplasiques
La présence au bilan initial d’anomalies cytogénétiques complexes ou d’une mutation de
TP53
est
associée à une progression en LAM chez les patients dépendants des transfusions et porteurs d’une
anomalie del 5q (voir rubrique 4.4). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était de
13,8 % chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée
versus
17,3 % chez les patients porteurs de
la délétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique et 38,6 % chez les patients présentant un caryotype
complexe.
Dans une analyse
post hoc
d’une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques,
le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de
3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53 positif, un taux plus
faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaient obtenu une réponse d’indépendance
transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chez les non-répondeurs (34,8 %).
Affections hépatiques
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :
insuffisance hépatique aiguë et cholestase (potentiellement fatales toutes les deux), hépatite toxique,
hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique.
Rhabdomyolyse
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque le lénalidomide est administré avec
une statine.
Affections thyroïdiennes
Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique 4.4 Affections
thyroïdiennes).
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Dans l’étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une RPT
versus
0 % dans le bras contrôle. Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont tous été
évalués comme étant liés au traitement et étaient de Grade 1 ou 2 dans la majorité des cas. Les patients
ayant un score MIPI élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion
mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de RPT.
Dans l’étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun des deux bras de traitement.
Dans l’étude supportive MCL-001, environ 10 % des patients ont présenté une RPT ; tous les cas étaient
de sévérité de Grade 1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement. Les événements
sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n’a pas été rapporté de cas de SLT dans l’étude MCL-001
(voir rubrique 4.4).
Dans l’étude NHL-007, une RPT a été rapportée chez 19 patients sur 146 (13,0 %) du bras
lénalidomide/rituximab
versus
1 patient sur 148 (0,7 %) dans le bras placebo/rituximab. La plupart des
RPT (18 sur 19) rapportées dans le bras lénalidomide/rituximab se sont produites au cours des deux
45
premiers cycles de traitement. Un patient du bras lénalidomide/rituximab atteint d’un lymphome
folliculaire a présenté un événement de RPT de grade 3
versus
aucun patient dans le bras
placebo/rituximab. Dans l’étude NHL-008, 7 patients sur 177 (4,0 %) atteints d’un lymphome folliculaire
ont présenté une RPT ; (intensité de grade 1 dans 3 cas et de grade 2 dans 4 cas), 1 cas ayant été considéré
comme grave. Dans l’étude NHL-007, un SLT est survenu chez 2 patients (1,4 %) atteints d’un
lymphome folliculaire dans le bras lénalidomide/rituximab et chez aucun patient atteint d’un lymphome
folliculaire dans le bras placebo/rituximab ; aucun patient n’a présenté d’événement de grade 3 ou 4. Un
SLT est survenu chez 1 patient (0,6 %) atteint d’un lymphome folliculaire dans l’étude NHL-008. Cet
événement unique a été jugé comme étant un effet indésirable grave, de grade 3. En ce qui concerne
l’étude NHL-007, aucun patient n’a dû interrompre le traitement par lénalidomide/rituximab en raison
d’une RPT ou d’un SLT.
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant le traitement par le lénalidomide. Les
perforations gastro-intestinales peuvent entraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une
issue fatale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
On ne dispose d’aucune expérience spécifique de la prise en charge d’un surdosage en lénalidomide, bien
que certains patients des études d’évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu’à 150 mg
et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des doses allant jusqu’à
400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d’ordre
hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX04.
Mécanisme d’action
Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique
ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA
deoxyribonucleic acid
damage-binding protein 1),
CUL4 (cullin
4)
et Roc1 (regulator
of cullins 1).
Dans les cellules
hématopïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats
Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination
puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.
En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l’apoptose de certaines cellules malignes
hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome
folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l’immunité impliquant
les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT.
Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l’apoptose
des cellules présentant la délétion 5q.
L’association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des
anticorps (ADCC) et favorise l’apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.
Le mécanisme d’action du lénalidomide s’appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et
pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des
46
cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d’hémoglobine fœtale
par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines
pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le
myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en
rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes
myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de
phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont
décrites ci-dessous.
Myélome multiple non préalablement traité
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d’entretien ont été évaluées dans deux études de
phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes
parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un
traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
Dans les 90 à 100 jours suivant l’AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour
recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d’entretien. La dose d’entretien était de 10 mg une
fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu’à 15 mg une fois par jour
après 3 mois en l’absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu’à la progression
de la maladie.
Le critère d’évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie
comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence)
; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460
patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les
caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le
seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les
patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur
maladie.
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction
de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide
(RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 %
NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que
dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
Les résultats de l’étude, selon une analyse actualisée au 1
er
février 2016 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Synthèse des données d'efficacité globales
Lénalidomide (N = 231)
47
Placebo (N = 229)
SSP évaluée par les investigateurs
SSPa médiane, mois (IC à 95 %)b
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
56,9
(41,9 ; 71,7)
29,4
(20,7 ; 35,5)
0,61
(0,48 ; 0,76) ; < 0,001
80,2
(63,3 ; 101,8)
52,8
(41,3 ; 64,0)
SSP2
e
SSP2a médiane, mois (IC à 95 %)b
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
Survie globale
SGa médiane, mois (IC à 95 %)b
Taux de survie à 8 ans, % (ET)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
Suivi
Médian
f
(min., max.), mois : tous les patients
survivants
0,61
(0,48 ; 0,78) ; < 0,001
111,0
(101,8 ; NE)
84,2
(71,0 ; 102,7)
60,9 (3,78)
44,6 (3,98)
0,61
(0,46 ; 0,81) ; < 0,001
81,9
(0,0 ; 119,8)
81,0
(4,1 ; 119,5)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP =
survie sans progression ;
a
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
e
Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée
de l'aveugle n’a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
f
Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.
Date de gel des données :
17 déc. 2009 et 1er fév. 2016
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au
moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont
été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien
(10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour
après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide
(25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie.
Le critère principal d’évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de
progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire
pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés :
307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le
seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l’aveugle, les
patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par le lénalidomide avant la
progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive,
après avoir observé un déséquilibre dans l’apparition de cancers secondaires (voir rubrique 4.4).
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de
48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à
95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4) dans le
bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que
dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un
avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47 ; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4
mois (IC à 95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2; 27,3) dans le
48
bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66 ; 0,98 ; p = 0,026) pour le
lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1 ; 80,0)
dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1 ; 65,0) dans le bras placebo.
Pour la SG, le RR observé était de 0,90 : (IC à 95 % 0,72 ; 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par
rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8 ; NE) dans le bras
lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7 ; 108,4) dans le bras placebo.
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non inéligibles à
une greffe de cellules souches
L’étude SWOG S0777 visait à évaluer l’ajout du bortézomib à l’association de base de lénalidomide et
dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l’association Rd poursuivi jusqu’à la
progression de la maladie, chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité qui
étaient inéligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n’était
pas prévue immédiatement.
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide
25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m
2
par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8
et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de
21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu’à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du
bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à
21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours
répétés pour un total allant jusqu’à 6 cycles de 28 jours (24 semaines). Les patients des deux bras
continuaient à recevoir l’association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la
dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le
traitement devait être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients
ont été inclus dans l’étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés
dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien
équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l’évaluation de l’IRAC, au moment de l’analyse principale avec gel des
données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de
progression de la maladie ou de décès en faveur de l’association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ;
p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9
mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l’éligibilité à une
greffe de cellules souches.
Les résultats de l’étude, avec gel des données le 1
er
décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de
suivi de l’ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice en
faveur de l’association RVd a été observé quelle que soit l’éligibilité à une greffe de cellules souches.
Tableau 8. Synthèse des données d’efficacité globales
Traitement initial
RVd
(8 cycles de 3
semaines)
(N = 263)
SSP évaluée par l’IRAC (mois)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Réponse – n (%)
49
Rd
(6 cycles de 4
semaines)
(N = 260)
41,7
(33,1 ; 51,5)
29,7
(24,2 ; 37,8)
0,76
(0,62 ; 0,94); 0,010
89,1
(76,1 ; NE)
67,2
(58,4 ; 90,8)
0,72
(0,56 ; 0,94) ; 0,013
Réponse globale : RC, TBRP ou RP
≥ TBRP
Suivi (mois)
Médiane
e
(min, max) : tous patients
199 (75,7)
153 (58,2)
61,6 (0,2 ; 99,4)
170 (65,4)
83 (31,9)
59,4 (0,4 ; 99,1)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP =
survie sans progression.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % bilatéral de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.
e
Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation. Date de gel des données : 1
er
décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1
er
mai 2018 (durée médiane de suivi de 84,2 mois
pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l’association RVd :
RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de
54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une
greffe de cellules souches
La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez
les patients âgés de moins de 65 ans, qui n’étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce
qu’ils l’avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d’autres motifs.
L’étude (MM-020) visait à comparer l’association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée
pendant deux durées différentes (jusqu’à la progression de la maladie
bras
Rd ou pendant un maximum
de 18 cycles de 28 jours
72
semaines, bras Rd18 à l’association de melphalan, prednisone et
thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les
patients ont été randomisés (1:1:1) dans l’un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au
moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans
versus
> 75 ans), du stade (stades ISS I et II
versus
stade 3) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des
cycles de 28 jours conformément au bras de l’étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour
les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma
posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les patients
âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et
22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids
moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l’étude.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
1 623 patients ont été inclus dans l’étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans
le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques
initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l’étude
présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l’étude, 41 % présentaient une
maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
ClCr
<
30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l’étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des
données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l’ensemble des patients survivants était
de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9. Synthèse des données d’efficacité globales
Rd
(N = 535)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs - (mois)
50
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
RR
IC
à 95 %
c
; valeur p
d
Rd
vs
MPT
Rd
vs
Rd18
Rd18
vs
MPT
SSP2
e
(mois)
SSP2 médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
RR
IC
à 95 %
c
; valeur p
d
Rd
vs
MPT
Rd
vs
Rd18
Rd18
vs
MPT
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Rd
vs
MPT
Rd
vs
Rd18
Rd18
vs
MPT
Suivi (mois)
Médiane
f
(min, max) : tous patients
Taux de réponse globale
g
, n (%)
RC
TBRP
RP
Réponse globale : RC, TBRP ou RP
Durée de la réponse - (mois)
h
Médiane
a
(IC à 95 %)
b
26,0 (20,7 ; 29,7) 21,0 (19,7 ; 22,4) 21,9 (19,8 ; 23,9)
0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
42,9 (38,1 ; 47,4) 40,0 (36,2 ; 44,2) 35,0 (30,4 ; 37,8)
0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
58,9 (56,0 ; NE)
56,7 (50,1 ; NE)
48,5 (44,2 ; 52,0)
0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
40,8 (0,0 ; 65,9)
81 (15,1)
152 (28,4)
169 (31,6)
402 (75,1)
40,1 (0,4 ; 65,7)
77 (14,2)
154 (28,5)
166 (30,7)
397 (73,4)
38,7 (0,0 ; 64,2)
51 (9,3)
103 (18,8)
187 (34,2)
341 (62,3)
35,0 (27,9 ; 43,4) 22,1 (20,3 ; 24,0) 22,3 (20,2 ; 24,9)
TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de
risque ; IMWG =
International Myeloma Working Group
; IRAC =
Independent Response Adjudication Committee
(comité indépendant
d’évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ;
P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu’à la documentation de la
progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≤ 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse
partielle ;
vs
=
versus.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
e
Critère exploratoire (SSP2).
f
La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
g
Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la période de traitement de l’étude (pour les définitions de chaque catégorie de
réponse,
h
Date de gel des données : 24 mai 2013).
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d’un traitement d’entretien chez les
patients non éligibles à une greffe
La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique
randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients
qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dl. L’étude visait à comparer
l’association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d’entretien par
le lénalidomide jusqu’à la progression de la maladie à l’association de melphalan et prednisone
administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans
l’un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction
de l'âge (≤ 75 ans
versus
> 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II
versus
stade III).
Cette étude visait à évaluer l’utilisation de l’association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les
jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle
51
de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de
28 jours) en traitement d’induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9
cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d’une toxicité ont poursuivi par un traitement
d’entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la
progression de la maladie.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients
ont été inclus dans l’étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras
MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques
initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients
inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la
créatinine < 60 ml/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le
bras MPp+p.
Les résultats de l’étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril
2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l’ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont
présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Synthèse des données d’efficacité globales
MPR+R
(N = 152)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs – (mois)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
27,4 (21,3 ; 35,0)
RR
IC
à 95 %, valeur p
MPR+R
vs
MPp+p
MPR+R
vs
MPR+p
MPR+p
vs
MPp +p
SSP2
(mois)
¤
SSP2 médiane
a
, mois (IC à 95 %)
RR
IC
à 95 %] ; valeur p
MPR+R
vs
MPp+p
MPR+R
vs
MPR+p
MPR+p
vs
MPp +p
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
RR
IC
à 95 %] ; valeur p
MPR+R
vs
MPp+p
MPR+R
vs
MPR+p
MPR+p
vs
MPp +p
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients
Taux de réponse globale évaluée par les
investigateurs, n (%)
RC
RP
Maladie stable (MS)
Réponse non évaluable (NE)
Durée de la réponse évaluée par les
investigateurs (RC + RP)
(mois)
Médiane
a
(IC à 95 %)
MPR+p
(N = 153)
14,3 (13,2 ; 15,7)
MPp +p
(N = 154)
13,1 (12,0 ; 14,8)
0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
39,7 (29,2 ; 48,4)
27,8 (23,1 ; 33,1)
28,8 (24,3 ; 33,8)
0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
55,9 (49,1 ;
67,5)
51,9 (43,1 ;
60,6)
53,9 (47,3 ; 64,2)
0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
48,4 (0,8 ; 73,8)
46,3 (0,5 ; 71,9)
50,4 (0,5 ; 73,3)
30 (19,7)
90 (59,2)
24 (15,8)
8 (5,3)
17 (11,1)
99 (64,7)
31 (20,3)
4 (2,6)
9 (5,8)
75 (48,7)
63 (40,9)
7 (4,5)
26,5 (19,4 ; 35,8)
12,4 (11,2 ; 13,9)
12,0 (9,4 ; 14,5)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p =
placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne
52
réponse partielle.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
¤
La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le
début d’un traitement antimyélome (TAM) de 3
e
ligne ou le décès.
Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez
445 patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés
dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de
cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre
premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible
dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de
dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dansle bras
lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de
traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible
dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans
la population de patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian
de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l’association
lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’efficacité et la sécurité d’emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3,
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009
et MM-010), ayant comparé l’association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en
monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients
des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l’association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient
âgés de 65 ans ou plus. Sur l’ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010,
44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de
lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante
en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe
placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour
les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La
dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4
uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux
études, le traitement devait être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie. Dans les deux études, des
ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d’évaluation principal d’efficacité des deux études était le temps jusqu’à progression (time
to
progression,
TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l’étude MM-009, 177 dans le
groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de
l’étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient
comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans
les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de
performance tels que définis par l’ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group)
étaient comparables
dans les deux groupes, comme l’étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
53
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l’association
lén/dex donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu
par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le TTP (suivi
médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lén/dex ont également
été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deux études. Les résultats de ces
analyses ont eu pour conséquence la levée de l’aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les
patients du groupe placebo/dex puissent bénéficier du traitement par l’association lén/dex.
Une analyse de l’efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de
130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d’efficacité issus des analyses de suivi des études
MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1) chez
les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez les patients
traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de
48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre 20,0 semaines (IC à
95 % : 16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de traitement a été de 44,0
semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans
le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles
(RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lén/dex
que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l’analyse du suivi prolongé des
études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 ; 192,6) chez les patients traités par lén/dex
contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1 ;161,7) chez les patients ayant reçu l’association placebo/dex.
Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement
par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l’insu levé, l’analyse groupée de la survie
globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de
l’association lén/dex par rapport à l’association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p =
0,045).
Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l’efficacité à la date de fin de collecte des données
après suivi prolongé — études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données
respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
Critère d’évaluation
lén/dex (N = 353) placebo/dex (N =
351)
Délai avant événement
RR [IC à 95 %], p
a
Temps jusqu’à progression médiane
[IC à 95 %], semaines
Survie sans progression
médiane [IC à 95 %], semaines
60,1
[44,3 ; 73,1]
48,1
[36,4 ; 62,1]
20,1
[17,7 ; 20,3]
20,0
[16,1 ; 20,1]
136,4
[113,1 ; 161,7]
75 %
75 (21,4)
11 (3,1)
0,350 [0,287 ; 0,426],
p < 0,001
0,393 [0,326 ; 0,473],
p < 0,001
0,833 [0,687 ; 1,009],
p = 0,045
Odds ratio [IC à 95 %], p
b
5,53 [3,97 ; 7,71],
p < 0,001
6,08 [3,13 ; 11,80],
p < 0,001
Survie globale médiane [IC à 95 %],
164,3
semaines
[145,1 ; 192,6]
Taux de survie globale à 1 an
82 %
Taux de réponse
Réponses globales [n, %] Réponses
complètes [n, %]
a
b
212 (60,1)
58 (16,4)
Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
Test bilatéral du χ² corrigé en fonction de la continuité.
Syndromes myélodysplasiques
54
L’efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez
des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome
myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type
délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide
(10 mg et 5 mg)
versus
placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitement en
ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-003
et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l’anomalie del 5q isolée sont
également présentés séparément.
Dans l’étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le
lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d’efficacité consistait en une
comparaison des taux de réponse d’indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et
5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert
allant jusqu’à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne présentaient
pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse
érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu’à la rechute, la progression de la
maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le
lénalidomide 5 mg et qui n’avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16
semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par
le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l’étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg,
l’analyse du critère principal consistait à évaluer l’efficacité du traitement par le lénalidomide sur
l’amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque
faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12. Synthèse des résultats d’efficacité – Études MDS-004 (phase en double aveugle) et
MDS-003, population en intention-de-traiter
Critère d’évaluation
MDS-004 N = 205
MDS-003 N = 148
10 mg
†
N = 69
38
(55,1 %)
42
(60,9 %)
4,6
NR
∞
6,4
5 mg
††
N = 69
24 (34,8 %)
33 (47,8 %)
4,1
NR
5,3
Placebo* N =
67
4 (6,0 %)
5 (7,5 %)
0,3
NR
2,6
10 mg
N = 148
86 (58,1 %)
97 (65,5 %)
4,1
114,4
5,6
Indépendance transfusionnelle (≥
182 jours)
#
Indépendance transfusionnelle (≥
56 jours)
#
Délai médian jusqu’à
l’indépendance transfusionnelle
(semaines)
Durée médiane d’indépendance
transfusionnelle (semaines)
Augmentation médiane de l’Hb,
g/dl
† Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
†† Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
*
La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d’un manque d’efficacité avant
d’entrer dans la phase en ouvert.
#
Associée à une augmentation de l’Hb ≥ 1g/dl
∞ Non atteinte (la médiane n’a pas été atteinte).
Dans l’étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d’un syndrome myélodysplasique ayant atteint
le critère principal d’indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec
le lénalidomide 10 mg qu’avec le placebo (55,1 %
versus
6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d’une
55
anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenu
l’indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu’à l’indépendance transfusionnelle a été de 4,6
semaines. La durée médiane d’indépendance transfusionnelle n’a été atteinte dans aucun bras de
traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide.
L’augmentation médiane du taux d’hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl dans
le bras 10 mg.
Les autres critères d’évaluation de l’étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des
réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 %
des patients), l’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë
myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec
les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au
placebo.
Dans l’étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes
myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l’indépendance transfusionnelle (> 182
jours). Le délai médian jusqu’à l’indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane
d’indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L’augmentation médiane du taux
d’hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été
observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient
reçu antérieurement des agents stimulant l’érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à
cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une
monothérapie choisie par l’investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement
ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d’au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par
histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu
préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les
patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de
l’inclusion dans l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou
dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l’investigateur était sélectionné avant la randomisation et
consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21
premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue
d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une
dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras
contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport
hommes/femmes était comparable. L’indice de performance ECOG était comparable dans les deux
groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans l’étude MCL-002 était la survie sans progression
(SSP).
Les résultats d’efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité
d’évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 13. Synthèse des résultats d’efficacité – étude MCL-002, population en intention de traiter
56
Bras lénalidomide
N = 170
SSP
SSP, médiane
a
[IC à 95 %]
b
(semaines)
RR séquentiel
[IC à 95 %]
c
Test du log-rank séquentiel, valeur p
e
Réponse
a
, n (%)
Réponse complète (RC)
Réponse partielle (RP)
Maladie stable (MS)
b
Maladie en progression (MP)
Non évaluée/Données manquantes
TRG (RC, RCnc, RP),
n (%)
IC
à 95 %
c
Valeur p
e
Taux de RC (RC, RCnc),
n (%) [IC à 95 %]
Valeur p
e
Durée de la réponse, médiane
a
IC
à 95 %
(semaines)
Survie globale
RR
IC
à 95 %
c
Valeur p, test du log-rank
c
Bras contrôle
N = 84
37,6 [24,0 ; 52,6]
22,7 [15,9 ; 30,1]
0,61 [0,44 ; 0,84]
0,004
8 (4,7)
60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20,0)
18 (10,6)
68 (40,0) [32,58 ; 47,78]
0 (0,0)
9 (10,7)
44 (52,4)
26 (31,0)
5 (6,0)
9 (10,7)
d
[5,02 ; 19,37]
< 0,001
8 (4,7) [2,05 ; 9,06]
0 (0,0) [95,70; 100,00]
0,043
69,6 [41,1 ; 86,7]
45,1 [36,3; 80,9]
0,89 [0,62 ; 1,28]
0,520
IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI
= Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI =
Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index
; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression
; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
a
La médiane était basée sur l’estimation de KM.
b
L’intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
c
La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
d
Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le dernier traitement
systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de
l’inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
e
Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d’un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour
l’augmentation de la taille de l’effectif et le test du log-rank non stratifié de l’analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements
observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l’analyse
principale. Le RR séquentiel associé et l’IC à 95 % correspondant sont présentés.
Dans la population ITT de l’étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des
décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients
13
%) par rapport
au bras contrôle (6/84 patients
7
%). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres
correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique 4.4).
Lymphome folliculaire
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab
versus
rituximab plus placebo
ont été évaluées chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou
réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé
histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu’évalué par l’investigateur ou
l’anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au
moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21
premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu’à la survenue d’une toxicité
inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m
2
chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15
et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab
57
étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du
patient.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes
de traitement.
L’objectif principal de l’étude était de comparer l’efficacité du lénalidomide en association avec le
rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de
LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, évaluée par un
comité d’évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International Working Group
(CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l’étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec
le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer
l’efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l’aide des autres critères
d’efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les
critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu’après
un suivi médian de 28,3 mois, l’étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque
(RR) (intervalle de confiance
IC
à 95 %) de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats
d’efficacité dans la population de patients atteints d’un lymphome folliculaire sont présentés dans le
tableau 14.
Tableau 14 : Synthèse des résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire
– Étude CC-5013-NHL-007
LF
(N = 295)
Lénalidomide + rituximab
Placebo + rituximab
(N = 147)
(N = 148)
Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l’EMA)
SSP médiane
a
,
39,4
13,8
mois (IC à 95 %)
(25,1 ; NE)
(11,2 ; 16,0)
b
RR (IC à 95 %)
0,40 (0,29 ; 0,55)
Valeur p
< 0,0001
c
118 (80,3)
82 (55,4)
Réponse objective
d
(72,9 ; 86,4)
(47,0 ; 63,6)
(RC + RP), n (%)
(IRC-IWG 2007)
IC à 95 %
f
51 (34,7)
29 (19,6)
Réponse complète
d
, n (%)
(27,0 ; 43,0)
(13,5 ; 26,9)
(IRC-IWG 2007)
IC à 95 %
f
36,6
15,5
Durée de la réponse
d
(médiane)
(24,9 ; NE)
(11,2 ; 25,0)
(mois)
a
IC à 95 %
Survie globale
d, e
(SG)
Taux de SG à 2 ans, %
139 (94,8)
127 (85,8)
(89,5 ; 97,5)
(78,5 ; 90,7)
b
RR (IC à 95 %)
0,45 (0,22 ; 0,92)
Suivi
Durée médiane du suivi, mois (min,
29,2
27,9
max)
(0,5 ; 50,9)
(0,6 ; 50,9)
ª Estimation de la médiane à partir de l’analyse de Kaplan-Meier
b
Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d’un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
c
Valeur p déterminée par le test log-rank
d
Critères d’évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque α.
e
Après un suivi médian allant jusqu’à 28,6 mois, 11 décès ont été observés dans le bras R
2
et 24 dans le bras contrôle.
f
Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.
58
Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a ou
lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu’évalué par l’investigateur ou
l’anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant
12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non
confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d’induction étaient randomisés
pour entrer dans la période de traitement d’entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins
un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l’étude NHL-007, des patients
réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le
rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l’étude NHL-
008.
Pendant la période de traitement d’induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu’à la survenue d’une toxicité
inacceptable, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à la progression de la maladie. La dose de
rituximab était de 375 mg/m
2
chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d’un
cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes
les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à
partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d’une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement
d’induction en un seul bras. Les mesures de l’efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par
meilleure réponse utilisé comme critère principal d’évaluation, déterminé à l’aide des critères de réponse
de l’International Working Group (CR-IWG) 1999. L’objectif secondaire de l’étude était d’évaluer les
autres critères d’efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15 : Synthèse des résultats d’efficacité (période de traitement d’induction) – Étude CC-
5013-NHL-008
Tous les patients
Patients atteints de LF
Total
N = 187
a
Réfractaires Réfractaires
au
au
rituximab : rituximab :
oui
non
N = 77
N = 110
45 (58,4)
82 (75,2)
Total
N = 148
Réfractaires Réfractaires
au
au
rituximab : rituximab :
oui
non
N = 60
N = 88
35 (58,3)
69 (79,3)
Taux de réponse globale 127 (67,9)
(RC+RCnc+RP), n (%)
104 (70,3)
Taux de réponse
complète
(RC+ RCnc), n (%)
Nombre de répondeurs
% de patients avec
DR
b
≥ 6 mois (IC à 95 %)
c
79 (42,2)
27 (35,1)
52 (47,7)
62 (41,9)
20 (33,3)
42 (48,3)
N = 127
N = 45
N = 82
N = 104
N = 35
N = 69
93,0
90,4
94,5
94,3
96,0
93,5
(85,1 ; 96,8) (73,0 ; 96,8) (83,9 ; 98,2) (85,5 ; 97,9) (74,8 ; 99,4) (81,0 ; 97,9)
59
% de patients avec
79,1
73,3
82,4
79,5
73,9
81,7
b
(67,4 ; 87,0) (51,2 ; 86,6) (67,5 ; 90,9) (65,5 ; 88,3) (43,0 ; 89,8) (64,8 ; 91,0)
DR
c
≥ 12 mois (IC à 95 %)
IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
a
La population principale d’analyse est la population évaluable pour l’efficacité de l’induction (EEI).
b
La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la
maladie ou le décès, selon l’événement survenant en premier.
c
Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l’IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood.
Remarques : l’analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du
traitement d’induction et avant tout traitement de la période d’entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d’induction.
Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique au médicament de
référence contenant du lénalidomide qui s’applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les indications de tumeurs à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes
optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d’un mélange racémique. De
façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale
est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.
Absorption
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les
patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (C
max
) et l’aire sous la courbe de
concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l’augmentation de la dose.
Aucune accumulation notable du médicament n’est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la
disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et
44 %.
Chez les volontaires sains, l’administration au cours d’un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue
la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d’environ 20 % de l’aire sous la courbe de
concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la C
max
plasmatique.
Cependant, dans les principales études d’enregistrement menées dans le myélome multiple et les
syndromes myélodysplasiques ayant permis d’établir l’efficacité et la sécurité du lénalidomide, le
médicament a été administré indépendamment de la prise d’aliments. Le lénalidomide peut donc être
administré pendant ou en dehors des repas.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d’absorption du lénalidomide
administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome
myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.
Distribution
In vitro,
le lénalidomide marqué (
14
C) s’est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison
moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints
de myélomes multiples et chez les volontaires sains.
Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la
dose) et il est indétectable dans le sperme d’un sujet sain trois jours après l’arrêt du médicament (voir
rubrique 4.4).
60
Biotransformation et élimination
D’après les résultats des études
in vitro
du métabolisme humain, le lénalidomide n’est pas métabolisé par
les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l’administration de lénalidomide avec des
médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d’interactions
médicamenteuses métaboliques chez l’homme. Les études
in vitro
ne mettent en évidence aucun effet
inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A
ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions
cliniquement significatives en cas d’administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.
Les études
in vitro
indiquent que le lénalidomide n’est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast
cancer resistance protein)
humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug
resistance protein)
MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d’anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide
1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT)
OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille
multidrug and toxin extrusion protein
(MATE) et
des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN –
organic cation transporters novel)
OCTN1 et OCTN2.
Les études
in vitro
indiquent que le lénalidomide n’a pas d’effet inhibiteur sur les protéines humaines
BSEP (bile
salt export pump
– pompe d’exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l’excrétion rénale à la
clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant
éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme inchangée.
L’hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la
dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le
lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.
Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d’environ 3 heures chez les volontaires sains et
de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de
lymphome à cellules du manteau.
Sujets âgés
Il n’a pas été mené d’études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide
chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à
85 ans et indiquent que l'âge n’a pas d’effet sur l’élimination du lénalidomide (exposition plasmatique).
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie
devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale
due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la
fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine
estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du
lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 ml/min), ce qui
entraîne une augmentation de l’ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction
rénale normale et une insuffisance rénale légère, l’ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les
sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance
rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour
une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures en cas d’insuffisance rénale avec une
61
clairance < 50 ml/min. Cependant, l’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’absorption orale du
lénalidomide. La C
max
a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance
rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d’une séance de dialyse unique de
4 heures. Les ajustements posologiques recommandés en cas d’insuffisance rénale sont décrits dans la
rubrique 4.2.
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance
hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que
l’insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet sur l’élimination du lénalidomide (exposition plasmatique).
Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le
type d’hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du
manteau) n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’élimination du lénalidomide chez les patients
adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Une étude sur le développement embryo-fœtal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à des
doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a provoqué
des malformations externes incluant des imperforations anales et des malformations des membres
supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation, défaut de rotation et/ou parties absentes
des extrémités de membres, oligodactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles ayant
reçu la substance active pendant la grossesse.
Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différents organes, petite masse incolore au-
dessus de la valvule auriculo-ventriculaire, hypotrophie de la vésicule biliaire, malformations du
diaphragme) ont également été observés chez des fœtus isolés.
Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicité aiguë, la dose létale minimale par
voie orale a été de > 2 000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l’administration orale répétée de 75,
150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 26 semaines a engendré une amplification
réversible, liée au traitement, de la calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez les
femelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (no
observed adverse effect level, NOAEL)
a
été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ 25 fois supérieure à l’exposition quotidienne telle que
définie par l’ASC, chez l’être humain. Chez le singe l’administration orale répétée de 4 et 6 mg/kg/jour
pendant une durée allant jusqu’à 20 semaines a engendré une mortalité et une toxicité significative (perte
de poids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des leucocytes et de la numération
plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation du tractus gastro-intestinal, atrophie
lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez le singe, l’administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour
pendant une durée allant jusqu’à 1 an a engendré des modifications réversibles de la cellularité de la
moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellules myéloïdes/érythroïdes et une atrophie thymique.
Une légère réduction de la numération leucocytaire a été notée à la dose de 1 mg/kg/jour correspondant
approximativement à la même dose chez l’être humain, en se basant sur les comparaisons des ASC.
Les études de la mutagénicité
in vitro
(mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphomes de souris,
transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien) et
in vivo
(test des micronoyaux chez le rat)
n’ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique.
Aucune étude n’a été réalisée concernant la cancérogénicité du lénalidomide.
Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemment menées chez le lapin. Dans ces
études, les lapins ont reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe intermédiaire
62
du poumon a été observée à 10 et 20 mg/kg/jour, en rapport avec la dose, et une ectopie rénale a été
observée à 20 mg/kg/jour. Bien que ces effets aient été notés à des doses toxiques pour la mère, ils
pourraient être le résultat d’un effet direct. Des altérations des tissus mous et du squelette chez le fœtus
ont également été observées aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu des gélules
Mannitol (E421)
Cellulose microcrystalline (E460)
Amidon de maïs prégélatinié
Acide tartarique (E334)
Dibéhénate de glycérol
Enveloppe des gélules
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- povidone
- dioxyde de titane (E171)
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Hypromellose
63
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- povidone
- dioxyde de titane (E171)
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- povidone
- dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
64
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Ouverture pelable, plaquette de dose unitaire (OPA/Al/PVC//PET/Al), emballage calendaire: 7 x 1 ou
21 x 1 gélule, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de lénalidomide entre en contact avec la
peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l’eau. En cas de contact du
lénalidomide avec les muqueuses, rincer abondamment à l’eau.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou
la gélule.
Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un
sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en
vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes
ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 4.4).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à un pharmacien pour une élimination en toute
sécurité conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/002
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/004
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/006
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/008
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/010
65
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/012
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11/02/2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
66
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
67
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
KRKA – FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Croatie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article
107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
A la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
68
1.
2.
3.
4.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit, en accord avec les autorités nationales
compétentes, définir et mettre en place au niveau national un système de distribution contrôlée et
s’assurer que :
Avant la prescription en accord avec les autorités nationales compétentes, avant la
délivrance), tous les professionnels de la santé pouvant prescrire (et délivrer) Lenalidomide
Krka reçoivent un dossier destiné aux professionnels de la santé contenant les éléments
suivants :
o
Guide d’information pour les professionnels de la santé
o
Brochure d’information pour les patients
o
Carte d’information destinée aux patients
o
Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), notice et étiquetage
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre le Programme de
prévention de la grossesse (PPG) dans chaque Etat Membre. Les détails du PPG doivent être
définis et mis en place en accord avec les autorités nationales compétentes de chaque Etat Membre
avant le lancement du médicament.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit établir en accord avec les autorités
nationales compétentes de chaque Etat membre le texte définitif du contenu du dossier destiné aux
professionnels de la santé, et s’assurer que les documents comprennent les éléments clés décrits ci-
dessous.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre un système de mise à
disposition d’une carte d’information destinée aux patients dans chaque Etat membre.
Éléments principaux devant être inclus
Guide d’information pour les professionnels de la santé
Le Guide d’information pour les professionnels de la santé doit contenir les éléments suivants :
Brève information sur le lénalidomide et sur son indication autorisée
Posologie
Durée maximale de prescription
o
4 semaines pour les femmes en âge de procréer
o
12 semaines pour les hommes et les femmes non en âge de procréer
Nécessité de prévenir l’exposition fœtale en raison de la tératogénicité du lénalidomide chez
l’animal et de l’effet tératogène du lénalidomide attendu chez l’être humain
Recommandations pour la manipulation des plaquettes ou des gélules de Lenalidomide Krka
destinées aux professionnels de santé et aux aidants
Obligations du professionnel de la santé en matière de prescription de Lenalidomide Krka
o
Nécessité de conseiller et d’informer les patients de manière détaillée
o
Les patients doivent être en mesure de respecter les exigences relatives à une utilisation
sûre de Lenalidomide Krka
o
Nécessité de fournir au patient une brochure d’information appropriée et une carte
d’information patient
Conseils de sécurité applicables à tous les patients
o
Retour des comprimés non utilisés
o
Accords nationaux spécifiques à la délivrance de Lenalidomide Krka faisant suite à une
prescription si besoin
o
Description du risque de réaction de poussée tumorale
o
Description du risque de progression en LAM chez les patients atteints de SMD, en
indiquant les taux d’incidence observés dans les études cliniques
o
Description du risque de cancers secondaires
Description du PPG et statut des patients en fonction de leur sexe et de leur susceptibilité de
procréer
o
Algorithme d’application du PPG
o
Définition d’une femme en âge de procréer et mesures à prendre par le médecin en cas de
doute
69
Conseils de sécurité pour les femmes en âge de procréer
o
Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o
Description du PPG
o
Nécessité et définition d’une contraception appropriée (même chez la femme
présentant une aménorrhée)
o
Modalités des tests de grossesse
Conseils sur les tests jugés appropriés
Avant le début du traitement
Pendant le traitement en fonction de la méthode de contraception
Après l’arrêt du traitement
o
Nécessité d’arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de
grossesse
o
Nécessité d’informer immédiatement le médecin traitant en cas de suspicion de
grossesse
Conseils de sécurité pour les hommes
o
Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o
Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de
procréer et n’utilise pas une contraception efficace (même si l’homme est
vasectomisé)
Pendant le traitement par Lenalidomide Krka
Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
o
Si la partenaire du patient découvre une grossesse alors qu’il prend Lenalidomide
Krka ou immédiatement après l'arrêt du traitement par Lenalidomide Krka, il doit en
informer immédiatement son médecin traitant
Exigences en cas de grossesse
o
Instructions d’arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de
grossesse chez une patiente
o
Nécessité d’orienter la patiente vers un médecin spécialisé ou expérimenté en
tératologie et en diagnostic prénatal pour évaluation et conseil
o
Coordonnées locales permettant de signaler une suspicion de grossesse
o
Formulaire de signalement de grossesse
Liste de vérification pour les médecins permettant de s’assurer que les patients ont reçu au moment
de l’instauration du traitement des informations appropriées concernant le traitement, les méthodes
de contraception et la prévention de la grossesse, adaptés à leur sexe et à leur potentiel de
procréation
Formulaires de signalement d’effets indésirables
Brochure d’information pour les patients
Les brochures d’information pour les patients doivent être disponibles :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
Brochure pour les patientes qui ne sont pas susceptibles de procréer
Brochure pour les hommes
Toutes les brochures pour les patients doivent contenir les éléments suivants :
Le lénalidomide est tératogène chez l’animal et un effet tératogène est attendu chez l’être humain
Description de la carte patient
Retour des gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement
Instructions sur la manipulation du lénalidomide destinées aux patients, aux aidants et aux
membres de la famille
Accords nationaux spécifiques ou autres accords applicables sur la délivrance de Lenalidomide
Krka suite à la prescription
Le patient ne doit pas donner Lenalidomide Krka à quelqu’un d’autre
Le patient ne doit pas faire de dons de sang pendant le traitement par Lenalidomide Krka (y
compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du
traitement
70
Le patient doit informer son médecin de la survenue d’effets indésirables
Les informations suivantes doivent également être contenues dans les différentes brochures :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
Description du PPG
Définition et nécessité d’utiliser une contraception appropriée
Régime des tests de grossesse
o
Avant le début du traitement
o
Au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement sauf en cas de stérilisation tubaire
confirmée
o
Après l’arrêt du traitement
Nécessité d’arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de grossesse
Nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse
Brochure pour les hommes
Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise
pas une contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
o
Pendant le traitement par Lenalidomide Krka
o
Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
Si la partenaire du patient découvre une grossesse, il doit en informer immédiatement son médecin
traitant
Le patient ne doit pas faire de don de sperme pendant le traitement par Lenalidomide Krka (y
compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du
traitement
Carte d’information destinée aux patients
La carte d’information patient doit contenir les éléments suivants:
Vérification que les informations pertinentes ont été données au patient
Information sur le statut de la femme par rapport à sa possibilité de procréer
Dates et résultats des tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer
71
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
72
A. ÉTIQUETAGE
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 2,5 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
74
DATE DE PÉREMPTION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 2,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
75
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 5 mg de lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
77
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 7,5 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
80
DATE DE PÉREMPTION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/006
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 7,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
4.
Lot
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 10 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
83
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 15 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
86
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/010
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
87
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 20 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
89
DATE DE PÉREMPTION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 25 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
gélule
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
92
9
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/014
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
93
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1.
2.
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
AUTRE
Pliez et déchirez
Décollez
94
B. NOTICE
95
Notice: Information du patient
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Lenalidomide Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lenalidomide Krka
3.
Comment prendre Lenalidomide Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lenalidomide Krka
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lenalidomide Krka et dans quels cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka contient la substance active « lénalidomide ». Il appartient à un groupe de
médicaments qui modifient le fonctionnement de votre système immunitaire.
Dans quels cas Lenalidomide Krka est-il utilisé
Lenalidomide Krka est utilisé chez les patients adultes dans le traitement:
-
Du myélome multiple
-
Des syndromes myélodysplasiques
-
Du lymphome à cellules du manteau
-
Du lymphome folliculaire
Myélome multiple
Le myélome multiple est un type de cancer touchant un certain type de cellules sanguines appelées
plasmocytes. Ces cellules s’accumulent dans la moelle osseuse et se multiplient et deviennent
incontrôlées. Cela peut entraîner une atteinte des os et des reins.
En général, le myélome multiple ne peut pas être guéri. Cependant, les signes et symptômes peuvent
régresser de façon importante ou disparaître pendant une certaine période. Cela est appelé une « rémission
».
Myélome multiple non préalablement traité – chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse
Dans cette indication, Lenalidomide Krka est utilisé seul après une récupération adéquate à la suite de la
greffe.
96
Myélome multiple non préalablement traité – chez les patients qui ne peuvent pas être traités par une
greffe de moelle osseuse
Lenalidomide Krka est pris avec d’autres médicaments. Ceux-ci peuvent être:
-
Un médicament de chimiothérapie appelé « bortézomib »
-
Un médicament anti-inflammatoire appelé « dexaméthasone »
-
Un médicament de chimiothérapie appelé « melphalan » et
-
Un médicament anti-inflammatoire appelé « prednisone »
Vous prendrez ces autres médicaments au début du traitement et vous continuerez ensuite en prenant
Lenalidomide Krka seul.
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou si vous présentez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Myélome multiple – chez les patients qui ont déjà été traités
Lenalidomide Krka est pris en association avec un médicament anti-inflammatoire appelé «
dexaméthasone ».
Lenalidomide Krka peut empêcher l’aggravation des signes et symptômes du myélome multiple. Il a
également été démontré qu’il retarde la récidive du myélome multiple après le traitement.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le terme SMD désigne un ensemble de nombreuses maladies différentes du sang et de la moelle osseuse.
Les cellules sanguines deviennent anormales et ne fonctionnent pas correctement. Les patients peuvent
présenter différents signes et symptômes, notamment un taux faible de globules rouges (anémie), un
besoin de transfusions sanguines et un risque d’infection.
Lenalidomide Krka est utilisé seul pour traiter les patients adultes chez lesquels un SMD a été
diagnostiqué et lorsque toutes les conditions ci-dessous sont remplies :
-
vous avez besoin de transfusions sanguines régulières pour corriger un taux faible de globules
rouges (« anémie avec dépendance transfusionnelle ») ;
-
vous présentez une anomalie des cellules dans la moelle osseuse appelée « anomalie cytogénétique
de délétion 5q isolée ». Cela signifie que votre organisme ne fabrique pas assez de cellules
sanguines normales ;
-
d’autres traitements qui ont été administrés préalablement, ne sont pas adaptés ou ne sont pas
suffisamment efficaces.
Lenalidomide Krka peut augmenter le nombre de globules rouges normaux produits par l’organisme en
diminuant le nombre de cellules anormales :
-
cela peut réduire le nombre de transfusions sanguines nécessaires. Il est possible que le recours aux
transfusions ne soit plus nécessaire.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Le LCM est un cancer d‘une partie du système immunitaire (le tissu lymphoïde). Il touche un type de
globules blancs appelés lymphocytes B ou cellules B. Le LCM est une maladie dans laquelle les
lymphocytes B se multiplient de façon incontrôlée et s’accumulent dans le tissu lymphoïde, la moelle
osseuse ou le sang.
Lenalidomide Krka est utilisé seul pour traiter les patients adultes qui ont été préalablement traités avec
d’autres médicaments.
Lymphome folliculaire (LF)
Le LF est un cancer à progression lente qui touche les lymphocytes B, un type de globules blancs qui
aident votre organisme à lutter contre les infections. En cas de LF, un nombre excessif de ces
lymphocytes B peut s’accumuler dans le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate.
Lenalidomide Krka est pris en association avec un autre médicament appelé « rituximab » pour le
97
traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire préalablement traité.
Comment agit Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka agit en modifiant le fonctionnement du système immunitaire de l’organisme et en
attaquant directement le cancer. Il agit de plusieurs façons différentes :
-
en arrêtant le développement des cellules cancéreuses ;
-
en arrêtant la croissance des vaisseaux sanguins dans la tumeur ;
-
en stimulant une partie du système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lenalidomide Krka
Vous devez lire la notice de tous les médicaments pris en association avec Lenalidomide Krka avant
le début du traitement par Lenalidomide Krka.
Ne prenez jamais Lenalidomide Krka:
-
si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez l’être ou si vous prévoyez de l'être, car un
effet nocif
du Lenalidomide Krka est attendu pour l’enfant à naître
(voir la section «
Grossesse, allaitement et contraception – Informations pour les femmes et les hommes » de la
rubrique 2) ;
-
si vous êtes en âge de devenir enceinte, sauf si vous prenez toutes les mesures nécessaires pour ne
pas être enceinte (voir la section « Grossesse, allaitement et contraception – Informations pour les
femmes et les hommes » de la rubrique 2). Si vous êtes en âge de devenir enceinte, votre médecin
notera à chaque prescription que les mesures nécessaires ont été prises et vous en donnera
confirmation.
-
si vous êtes allergique au lénalidomide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6. Si vous pensez que vous pourriez être allergique,
demandez conseil à votre médecin.
Si l’une de ces situations vous concerne, ne prenez pas Lenalidomide Krka. Adressez-vous à votre
médecin en cas de doute.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Lenalidomide Krka:
-
si vous avez des antécédents de caillots sanguins. Le risque de formation de caillots sanguins dans
les veines et les artères est augmenté pendant le traitement ;
-
si vous présentez des signes d’infection tels que toux ou fièvre ;
-
si vous avez ou avez eu dans le passé une infection virale, en particulier hépatite B, varicelle, zona
ou infection par le VIH. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin. Le traitement par
Lenalidomide Krka peut provoquer une réactivation du virus chez les patients qui en sont porteurs.
Cela entraîne une récidive de l’infection. Votre médecin doit déterminer si vous avez eu dans le
passé une hépatite B.
-
si vous avez des problèmes de reins ; votre médecin pourra adapter votre dose de Lenalidomide
Krka ;
-
si vous avez des antécédents de crise cardiaque (infarctus du myocarde), si vous avez déjà
développé un caillot sanguin ou si vous fumez, si vous avez une pression artérielle élevée
(hypertension) ou un taux de cholestérol élevé ;
-
si vous avez développé une réaction allergique pendant un traitement par le thalidomide (un autre
médicament utilisé dans le traitement du myélome multiple), par exemple éruption cutanée,
démangeaisons, gonflement (œdème), vertiges ou difficultés à respirer.
-
si vous avez déjà présenté simultanément plusieurs des symptômes suivants : éruption cutanée
étendue, rougeurs cutanées, température élevée, symptômes ressemblant à ceux de la grippe,
augmentations des enzymes hépatiques, anomalies sanguines (éosinophilie), augmentation du
volume des ganglions lymphatiques – ce sont des signes de réaction cutanée sévère appelée
réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques, appelée
également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (voir également la
98
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Si l’une de ces situations vous concerne, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
avant de commencer le traitement.
À tout moment pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous:
-
faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à parler,
de faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous marchez ou de
problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou d’une perte de
sensation, d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs
d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si vous aviez ces symptômes avant le
traitement par Lenalidomide Krka, informez votre médecin de toute modification de ces
symptômes.
-
faites l’expérience d’un essoufflement, d’une fatigue, d’étourdissements, d’une douleur thoracique,
d’une accélération du rythme cardiaque ou d’un gonflement au niveau des jambes ou des chevilles.
Ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie grave appelée hypertension pulmonaire
(voir rubrique 4).
Examens et contrôles
Avant et pendant le traitement par Lenalidomide Krka, vous ferez régulièrement des analyses de sang car
Lenalidomide Krka peut faire chuter le nombre de cellules sanguines qui contribuent à lutter contre les
infections (globules blancs) et de cellules qui font coaguler le sang (plaquettes). Votre médecin vous
demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement
-
chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
-
puis au moins une fois par mois par la suite
Vous pourriez être évalué(e) pour détecter des signes de problèmes cardiopulmonaires avant et pendant le
traitement par lénalidomide.
Pour les patients présentant un syndrome myélodysplasique (SMD) et prenant Lenalidomide Krka
Si vous présentez un SMD, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer une maladie plus
avancée appelée leucémie aiguë myéloblastique (LAM). En outre, l’effet de Lenalidomide Krka sur le
risque de développer une LAM n’est pas connu. Votre médecin pourra donc demander des examens afin
de rechercher des signes permettant de mieux prédire la probabilité que vous développiez une LAM
pendant votre traitement par Lenalidomide Krka.
Pour les patients présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM) et prenant Lenalidomide Krka
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement ;
-
chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement (2 cycles) ;
-
puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 3 et 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour
des informations plus détaillées) ;
-
l’analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
-
au minimum tous les mois
Pour les patients présentant un lymphome folliculaire (LF) et prenant Lenalidomide Krka
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement ;
-
chaque semaine pendant les 3 premières semaines de traitement (1 cycle) ;
-
puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 2 à 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour des
informations plus détaillées) ;
-
l’analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
-
au minimum tous les mois.
99
Votre médecin pourra demander un examen afin de déterminer si vous avez une charge tumorale totale
élevée dans tout le corps, y compris dans la moelle osseuse. Cela peut provoquer une maladie dans
laquelle la destruction des cellules cancéreuses entraîne des taux anormaux de substances chimiques dans
le sang, ce qui peut provoquer une insuffisance rénale (cette maladie est appelée « syndrome de lyse
tumorale »).
Votre médecin pourra également vous examiner pour détecter des modifications de votre peau telles que
des taches rouges ou des éruptions cutanées.
Votre médecin peut décider d’ajuster la dose de Lenalidomide Krka que vous prenez ou d’arrêter le
traitement en fonction des résultats des analyses de sang et de votre état général. Si vous présentez un
myélome multiple récemment diagnostiqué, votre médecin pourra également évaluer votre traitement en
fonction de votre âge et des autres maladies que vous présentez déjà.
Dons de sang
Vous ne devez pas faire des dons de sang pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du
traitement.
Enfants et adolescents
Lenalidomide Krka ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Patients âgés et patients ayant des troubles rénaux
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou que vous avez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Autres médicaments et Lenalidomide Krka
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, car Lenalidomide Krka peut modifier la façon dont certains médicaments agissent. De
même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Lenalidomide Krka agit.
En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments
suivants :
-
certains médicaments utilisés pour éviter une grossesse tels que les contraceptifs oraux, car ils
pourraient ne plus être efficaces
-
certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques, tels que la digoxine
-
certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang, tels que la warfarine
Grossesse, allaitement et contraception – Informations pour les femmes et les hommes
Grossesse
Pour les femmes prenant Lenalidomide Krka
-
Vous ne devez pas prendre Lenalidomide Krka si vous êtes enceinte, car un effet nocif de ce
médicament est attendu pour l’enfant à naître.
-
Vous ne devez pas devenir enceinte pendant que vous prenez Lenalidomide Krka. Vous devez donc
utiliser un moyen de contraception efficace si vous êtes une femme en âge de devenir enceinte (voir
la section « Contraception »).
-
En cas de grossesse pendant votre traitement par Lenalidomide Krka, vous devez arrêter le
traitement et informer immédiatement votre médecin.
Pour les hommes prenant Lenalidomide Krka
-
Si votre partenaire devient enceinte pendant que vous prenez Lenalidomide Krka, vous devez
informer votre médecin immédiatement. Il est recommandé que votre partenaire consulte un
médecin.
-
Vous devez également utiliser un moyen de contraception efficace (voir la section « Contraception
»).
100
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Lenalidomide Krka car on ignore si Lenalidomide
Krka passe dans le lait maternel.
Contraception
Pour les femmes prenant Lenalidomide Krka
Avant de débuter le traitement, vérifiez auprès de votre médecin si vous êtes en âge de devenir enceinte,
même si cela vous semble improbable.
Si vous êtes en âge de devenir enceinte :
-
vous devrez réaliser un test de grossesse sous le contrôle de votre médecin (avant le traitement, au
moins toutes les 4 semaines pendant le traitement et au moins 4 semaines après la fin du traitement)
sauf s’il est confirmé que les trompes de Fallope ont été sectionnées et oblitérées afin d’empêcher
les ovules d’arriver dans l’utérus (stérilisation tubaire)
ET
-
vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace. Cette contraception doit être débutée au
moins 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et
durant au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. Votre médecin vous conseillera sur les
moyens de contraception adaptés à votre cas
Pour les hommes prenant Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka passe dans le sperme humain. Si votre partenaire est enceinte ou susceptible de le
devenir et qu’elle n’utilise pas un moyen de contraception efficace, vous devez utiliser des préservatifs
pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement, même si vous avez subi une
vasectomie.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser des machines si vous ressentez des étourdissements, une
fatigue, de la somnolence, des vertiges ou si votre vision est trouble après avoir pris Lenalidomide Krka.
3.
Comment prendre Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome
multiple, des SMD, du LCM ou du LF.
-
Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ne peuvent pas recevoir de greffe
de moelle osseuse ou qui ont reçu d’autres traitements auparavant, Lenalidomide Krka est utilisé
avec d’autres médicaments (voir la rubrique 1 « Dans quels cas Lenalidomide Krka est-il utilisé ?
»).
-
Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu une greffe de moelle
osseuse ou des patients atteints de SMD ou de LCM, Lenalidomide Krka est utilisé seul.
-
Dans le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire, Lenalidomide Krka est utilisé
avec un autre médicament appelé « rituximab ».
Veillez toujours à prendre Lenalidomide Krka en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous prenez Lenalidomide Krka en association avec d’autres médicaments, reportez-vous aux notices
de ces médicaments pour plus d’informations sur leur utilisation et leurs effets.
Cycle de traitement
Lenalidomide Krka est pris certains jours de périodes de 3 semaines (21 jours).
-
Chaque période de 21 jours est appelée un « cycle de traitement »
-
Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois, vous
ne prendrez aucun des médicaments
101
-
Après avoir terminé chaque cycle de 21 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 21 jours suivants
OU
Lenalidomide Krka est pris certains jours de périodes de 4 semaines (28 jours).
-
Chaque période de 28 jours est appelée un « cycle de traitement »
-
Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois, vous
ne prendrez aucun des médicaments
-
Après avoir terminé chaque cycle de 28 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 28 jours suivants
Dose de Lenalidomide Krka
Avant le début du traitement, votre médecin vous dira :
-
quelle dose de Lenalidomide Krka vous devez prendre ;
-
quelle dose des autres médicaments vous devez prendre en association avec Lenalidomide Krka le
cas échéant
-
quels jours de votre cycle de traitement vous devez prendre chaque médicament.
Comment et quand prendre Lenalidomide Krka?
-
Vous devez avaler les gélules entières, de préférence avec de l’eau.
-
N’ouvrez pas les gélules, ne les cassez pas et ne les mâchez pas. Si la poudre d’une gélule de
Lenalidomide Krka ouverte entre en contact avec la peau, lavez immédiatement et abondamment la
peau au savon et à l’eau.
-
Les professionnels de santé, les aidants et les membres de la famille doivent porter des gants
jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec
précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à
fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent
ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou qui pensent l’être
ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.
-
Les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
-
Vous devez prendre Lenalidomide Krka à peu près à heure fixe les jours prévus de chaque cycle.
Comment prendre Lenalidomide Krka?
Pour sortir la gélule de la plaquette :
1.
Tenez la plaquette par les bords et séparez une alvéole du reste de la plaquette en déchirant
doucement le long des perforations qui l'entoure.
2.
Soulevez le bord de la feuille d'aluminium et décollez la complètement.
3.
Sortez le gélule dans votre main.
4.
Avalez la gélule entière, de préférence avec de l'eau.
Durée du traitement par Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka est utilisé en suivant des cycles de traitement d’une durée de 21 ou 28 jours chacun
(voir la section « Cycle de traitement » ci-dessus). Vous devez poursuivre les cycles de traitement jusqu’à
ce que votre médecin vous dise d’arrêter.
Si vous avez pris plus de Lenalidomide Krka que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Lenalidomide Krka que d’après votre ordonnance, prévenez immédiatement
votre médecin.
102
Si vous oubliez de prendre Lenalidomide Krka
Si vous avez oublié de prendre Lenalidomide Krka à l’heure habituelle et
-
si moins de 12 heures se sont écoulées - prenez la gélule immédiatement.
-
si plus de 12 heures se sont écoulées - ne prenez pas la gélule. Prenez la gélule suivante à l’heure
habituelle, le lendemain.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Lenalidomide Krka et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez
l’un des effets indésirables graves suivants – un traitement médical d’urgence pourrait être
nécessaire :
-
Urticaire, éruptions cutanées, gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, difficultés pour
respirer ou démangeaisons, qui peuvent être des symptômes de formes graves de réaction
allergiques appelées angio-œdème et réaction anaphylactique.
-
Réaction allergique grave qui peut débuter sous forme d’éruption cutanée sur une seule zone, mais
qui progresse avec un décollement de la peau s’étendant à tout le corps (syndrome de Stevens-
Johnson et/ou nécrolyse épidermique toxique).
-
Éruption cutanée étendue, fièvre élévée, augmentations des enzymes hépatiques, anomalies du sang
(éosinophilie), augmentation du volume des ganglions lymphatiques et atteinte d’autres organes
(réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques, appelée
également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse). Voir également la
rubrique 2.
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves
suivants:
-
Fièvre, frissons, mal de gorge, toux, aphtes ou autres symptômes d’infection, y compris dans le
sang (sepsis)
-
Saignement ou bleu en l’absence de blessure
-
Douleur dans la poitrine ou la jambe
-
Essoufflement
-
Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, confusion ou fatigue pouvant être la conséquence d’un
taux élevé de calcium dans le sang
Lenalidomide Krka peut diminuer le nombre des globules blancs qui sont des cellules luttant contre les
infections, ainsi que celui des cellules sanguines qui contribuent à faire coaguler le sang (les plaquettes),
ce qui peut entraîner des problèmes de saignements, comme des saignements de nez et des ecchymoses («
bleus »).
Lenalidomide Krka peut également entraîner la formation de caillots sanguins dans les veines
(thrombose).
Autres effets indésirables
Il est important de noter qu’un faible nombre de patients peut développer d’autres types de cancers et il
est possible que ce risque soit majoré en cas de traitement par Lenalidomide Krka. Par conséquent, votre
médecin devra évaluer attentivement le bénéfice et le risque s’il vous prescrit Lenalidomide Krka.
Très fréquents
(pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
-
chute du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une anémie entraînant fatigue et
faiblesse
-
éruptions cutanées, démangeaions
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crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs
articulaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités
gonflement généralisé, y compris gonflement des bras et des jambes
faiblesse, fatigue
fièvre et symptômes grippaux, notamment fièvre, douleur musculaire, maux de tête, douleur dans
l’oreille, toux et frissons
engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlure de la peau, douleurs aux mains ou aux
pieds, vertiges, tremblements
diminution de l’appétit, modifications du goût
augmentation de la douleur, de la taille de la tumeur, ou rougeur autour de la tumeur
perte de poids
constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleur gastrique, brûlures d’estomac
faible taux de potassium ou de calcium et/ou de sodium dans le sang
fonction thyroïdienne inférieure à ce qu’elle devrait être
douleur dans la jambe (pourrait être un signe de thrombose), douleur dans la poitrine ou
essoufflement (peut être un signe de la présence de caillots de sang dans les poumons, appelée
embolie pulmonaire)
infections de tous types, y compris infection des sinus qui entourent le nez, infection des poumons
et des voies respiratoires supérieures
essoufflement
vision trouble
opacification de l’œil (cataracte)
problèmes rénaux incluant fonction rénale diminuée ou incapacité des reins à maintenir une
fonction normale
anomalies des analyses biologiques du foie
augmentation des taux d’enzymes hépatiques
modification d’une protéine présente dans le sang qui peut provoquer un gonflement des artères
(vascularite)
augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
diminution du taux de sucre dans le sang
maux de tête
saignements de nez
peau sèche
dépression, modifications de l’humeur, troubles du sommeil
toux
baisse de la pression artérielle
vague sensation de gêne corporelle, sensation de mal-être
ulcérations dans la bouche, bouche sèche
déshydratation
Fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
-
destruction des globules rouges (anémie hémolytique)
-
certains types de cancers de la peau
-
saignement des gencives, de l’estomac ou des intestins
-
augmentation de la pression artérielle, battements de cœur lents, rapides ou irréguliers
-
augmentation d’une substance provenant de la destruction normale ou anormale des globules
rouges
-
augmentation d’un type de protéine qui est un signe d’inflammation dans l’organismecoloration
plus foncée de la peau, coloration anormale de la peau résultant des saignements se produisant sous
la peau, généralement dus à des ecchymoses ; formation de vésicules remplies de sang sur la peau ;
ecchymoses
-
augmentation du taux d’acide urique dans le sang
-
éruptions cutanées, rougeur de la peau, fissures sur la peau, présence de squames sur la peau ou
peau qui pèle, urticaire
-
augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes
-
difficulté à avaler, mal de gorge, altération de la qualité de la voix ou changements de voix
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-
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-
-
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-
-
nez qui coule
production d’urine plus important ou plus faible qu’habituellement ou difficulté à contrôler les
mictions
présence de sang dans les urines
essoufflement, en particulier au moment de s’allonger (pouvant être le symptôme d’une
insuffisance cardiaque)
difficulté à avoir une érection
accident vasculaire cérébral, évanouissement, vertige (problème au niveau de l’oreille interne, avec
pour conséquence la sensation que tout tourne autour de soi), perte de connaissance temporaire
douleur dans la poitrine irradiant vers les bras, le cou, la mâchoire, le dos ou l’estomac, sueur et
essoufflement, nausées ou vomissements, pouvant être les signes d’une crise cardiaque (infarctus
du myocarde)
faiblesse musculaire, manque d’énergie
douleur dans le cou, douleur dans la poitrine
frissons
gonflement des articulations
ralentissement ou blocage de l’écoulement de la bile à partir du foie
baisse des taux de phosphate ou de magnésium dans le sang
difficultés pour parler
atteinte hépatique
troubles de l’équilibre, difficulté à se mouvoir
surdité, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes)
douleurs d’origine neurologique, sensations anormales désagréables, en particulier au toucher
surcharge en fer
soif excessive
confusion
mal de dents
chute pouvant être à l’origine de fractures
Peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
-
saignements dans le crâne
-
problèmes de circulation
-
perte de vision
-
perte de désir sexuel (libido)
-
urine émise en quantité importante avec douleur osseuse et faiblesse, pouvant être des signes d’une
maladie des reins (syndrome de Fanconi)
-
coloration jaune de la peau, des membranes ou des yeux (ictère ou « jaunisse »), selles claires,
urines sombres, démangeaisons de la peau, éruption cutanée, douleur au niveau de l’estomac ou
ballonnements, qui peuvent être des symptômes d’atteinte du foie (affection hépatique)
-
douleur abdominale, ballonnement ou diarrhée, pouvant être des signes d’inflammation du gros
intestin (appelée colite ou caecite)
-
atteinte des cellules rénales (appelée nécrose tubulaire rénale)
-
modifications de la couleur de la peau, sensibilité à la lumière du soleil
-
syndrome de lyse tumorale – des complications métaboliques peuvent survenir pendant le
traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les
produits de dégradation des cellules cancéreuses qui sont détruites. Elles peuvent inclure : des
modifications du bilan sanguin ; taux élevés de potassium, de phosphore, d’acide urique et faibles
taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme cardiaque, des
convulsions et dans certains cas le décès.
-
Augmentation de la tension artérielle dans les vaisseaux sanguins qui alimentent les poumons
(hypertension pulmonaire).
Fréquence indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
-
Douleur soudaine ou douleur légère allant en s’intensifiant, dans le haut de l’estomac et (ou) dans
le dos, persistant plusieurs jours et pouvant s’accompagner de nausées, vomissements, fièvre et
d’un pouls rapide. Ces symptômes peuvent être dus à l’inflammation du pancréas.
105
-
-
-
-
-
-
Respiration sifflante, essoufflement ou toux sèche, pouvant être le signe de l’inflammation du tissu
pulmonaire.
De rares cas de destruction du tissu musculaire (douleur, faiblesse ou gonflement musculaires)
pouvant entraîner des troubles rénaux (« rhabdomyolyse ») ont été observés, dont certains lorsque
Lenalidomide Krka est administré avec une statine (un type de médicament utilisé pour faire
diminuer le taux de cholestérol).
Affection de la peau causée par l’inflammation de petits vaisseaux sanguins, accompagnée de
douleurs articulaires et de fièvre (vascularite leucocytoclasique).
Perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin. Cela peut entraîner une infection très grave.
Informez votre médecin si vous présentez des douleurs d’estomac intenses, de la fièvre, des
nausées, des vomissements, du sang dans les selles ou des modifications des selles.
Infections virales, y compris zona (une maladie virale qui provoque une éruption cutanée
douloureuse avec des vésicules) et récidive de l’hépatite B (qui peut provoquer un jaunissement de
la peau et du blanc de l’œil, des urines foncées, des douleurs dans le côté droit de l’abdomen, une
fièvre et des nausées ou vomissements).
Rejet du greffon après une transplantation d’organe (tel qu’un rein, le cœur).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Lenalidomide Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Lenalidomide Krka
-
La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide
monohydraté équivalent à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lénalidomide.
-
-
Les autres composants du contenu des gélules sont mannitol (E421), cellulose microcrystalline
(E460), amidon de maïs prégélatinié, acide tartarique (E334) et dibéhénate de glycérol.
Les autres composants de l'enveloppe des gélules sont
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules :
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E132), encre d'impression (gomme laque (E904),
oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
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carmin d'indigo (E132), encre d'impression (gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), encre d'impression
(gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo
(E132), encre d'impression (gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo
(E132), encre d'impression (gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508)
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E132), encre d'impression:
(gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), encre d'impression
(gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Comment se présente Lenalidomide Krka et contenu de l’emballage extérieur
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est vert avec l'inscription 2.5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 4, longueur 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
La tête de la gélule est bleue, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 7.5 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 10 imprimée en blanc. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 15 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 20 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
107
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 25 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka est disponible en boîte contenant 7 x1 ou 21 x 1 gélules en ouverture pelable,
plaquette de dose unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
KRKA – FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven,Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malte
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
108
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Irlande
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
109
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg,
10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lénalidomide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est vert avec l'inscription 2.5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 4, longueur 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
La tête de la gélule est bleue, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 7.5 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 10 imprimée en blanc. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 15 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 20 imprimée en noir. Le
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 25 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Myélome multiple
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non
préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.
Lenalidomide Krka est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la
dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (voir rubrique 4.2), pour le traitement du myélome
multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
Lenalidomide Krka est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome
multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
Syndromes myélodysplasiques
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une
anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou
intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options
thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.
Lymphome à cellules du manteau
Lenalidomide Krka est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un
lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Lymphome folliculaire
Lenalidomide Krka est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement
des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lenalidomide doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
l'utilisation des traitements anticancéreux.
Dans toutes les indications présentées ci-dessous :
-
La posologie est modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses
biologiques (voir rubrique 4.4).
- Il est recommandé d'ajuster la posologie pendant le traitement et lors de la reprise du traitement
pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou les autres toxicités
de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide.
- En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge des patients
devra être envisagée.
Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante.
Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante
sera prise à l'heure habituelle, le lendemain.
Posologie
Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez
les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles
(PNN) est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 109/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8,
15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone peut être
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité.
Paliers de réduction de posologie
Lénalidomidea
Dexaméthasonea
Dose initiale
25 mg
40 mg
Palier de dose -1
20 mg
20 mg
Palier de dose -2
15 mg
12 mg
Palier de dose -3
10 mg
8 mg
Palier de dose -4
5 mg
4 mg
Palier de dose -5
2,5 mg
Sans objet
ª Les réductions de posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 25 x 109/l
Arrêter l'administration de lénalidomide pendant le reste du cyclea.
Retour > 50 x 109/l
Reprendre le traitement lors du cycle suivant en diminuant la dose d'un palier.
ª En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15e jour d'un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant
au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Première chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 1 x 109/l, la neutropénie étant la seule toxicité
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en
observée
une prise par jour.
Retour 0,5 x 109/l, en cas de toxicités hématologiques
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -
dépendantes de la dose autres que la neutropénie
1 en une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par
jour.
a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
En cas de toxicité hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement
supérieur (jusqu'à la dose initiale) après amélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivis d'un traitement par le
lénalidomide et la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à
une greffe
Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être
initié si la numération des PNN est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 109/l.
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le bortézomib
doit être administré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m2 de surface corporelle) deux fois par semaine les
jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pour des informations supplémentaires sur la dose, le
schéma posologique et les ajustements de la posologie des médicaments administrés avec le lénalidomide,
voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament.
Jusqu'à 8 cycles de traitement de 21 jours (durée du traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de
la maladie
Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de
cycles de 28 jours répétés, en association avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à
progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Paliers de réduction de posologie
Lénalidomidea
Dose initiale
25 mg
Palier de dose -1
20 mg
Palier de dose -2
15 mg
Palier de dose -3
10 mg
Palier de dose -4
5 mg
Palier de dose -5
2,5 mg
ª Les réductions de posologie de chaque médicament peuvent être gérées indépendamment.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 50 x 109/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 50 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Première chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 1 x 109/l, la neutropénie étant la seule toxicité
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale
observée
en une prise par jour.
Retour 0,5 x 109/l, en cas de toxicités hématologiques
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -
dépendantes de la dose autres que la neutropénie
1 en une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par
jour.
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien par le
lénalidomide chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,5 x 109/l et/ou si
la numération plaquettaire est < 75 x 109/l.
Posologie recommandée
Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par
voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours
1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le
traitement en association en raison d'une toxicité sont traités par le lénalidomide en monothérapie comme
suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la
progression de la maladie.
Paliers de réduction de la posologie
Lénalidomide
Melphalan
Prednisone
Dose initiale
10 mgª
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Palier de dose -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Palier de dose -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Palier de dose -3
2,5 mg
Sans objet
0,25 mg/kg
ª Si la neutropénie est la seule toxicité quelque soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose
de lénalidomide.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Première chute < 25 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 25 x 109/l
Reprendre le lénalidomide et le melphalan au palier de dose -1.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 30 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Première chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l, la neutropénie étant la Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
seule toxicité observée
jour.
Retour 0,5 x 109/l, en cas de toxicités
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise
hématologiques dépendantes de la dose
par jour.
autres que la neutropénie
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches
(AGCS)
Le traitement d'entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération
hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le lénalidomide
ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 109/l, et/ou si la numération plaquettaire est <
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de façon
continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou survenue
d'une intolérance. Après 3 cycles de traitement d'entretien par le lénalidomide, la dose peut être
augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale (10 mg)
En cas d'augmentation de la dose (15 mg)
a
Palier de dose -1
5 mg
10 mg
Palier de dose -2
5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de
5 mg
28 jours)
Palier de dose -3
Sans objet
5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de 28
jours)
Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de 28
jours)
a Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d'entretien, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le
traitement est bien toléré.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 30 x 109/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 30 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une
prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure en une prise par jour.
a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 109/l et/ou si
la numération plaquettaire est < 75 x 109/l, ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la
moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 109/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant
les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en
une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4
premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour
les cycles suivants.
Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en
tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
Dose initiale
25 mg
Palier de dose -1
15 mg
Palier de dose -2
10 mg
Palier de dose -3
5 mg
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Première chute < 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 30 x 109/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
Pour toute nouvelle rechute < à 30 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 30 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour.
Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par
jour.
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Première chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 0,5 x 109/l, la neutropénie étantla Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
seule toxicité observée
jour
Retour 0,5 x 109/l, en cas de toxicités
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise
hématologiques dépendantes de la dose
par jour
autres que la neutropénie
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3) en une prise par jour.
Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles
est < 0,5 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 25 x 109/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
5,0 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
2,5 mg un jour sur deux les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 25 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 25 x 109/l et < 50 x 109/l au moins à Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
2 reprises pendant 7 jours ou
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3)
quand la récupération du taux de plaquettes
est 50 x 109/l à tout moment
Numération des PNN
Action recommandée
Chute < 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (paliers
de dose -1, -2 ou -3)
Arrêt du traitement par le lénalidomide
Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients ne présentant pas au moins une réponse
érythroïde mineure dans les 4 mois suivant l'instauration du traitement, démontrée par une réduction d'au
moins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l'absence de transfusions, par une augmentation de 1 g/dl
du taux d'hémoglobine.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant
les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
25 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -4
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -5
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours1
5 mg un jour sur deux les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
1 Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 50 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une numération
formule sanguine (NFS) au moins tous les 7 jours
Retour 60 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de
dose -1)
Pour toute nouvelle rechute Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une NFS au moins
< 50 x 109/l
tous les 7 jours
Retour 60 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de
dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas descendre en dessous du palier de dose 5
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
Chute < 1 x 109/l pendant au moins 7 jours ou
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
Chute < 1 x 109/l accompagnée de fièvre
une NFS au moins tous les 7 jours
(température 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 109/l
Retour 1 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 109/l pendant Interrompre le traitement par le lénalidomide
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 109/l
accompagnée de fièvre (température 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas
descendre en dessous du palier de dose -5
Lymphome folliculaire (LF)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1 x 109/l et/ou si la
numération plaquettaire est < 50 x 109/l, à moins que ces diminutions soient secondaires à un
envahissement médullaire induites par le lymphome.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale
recommandée de rituximab est de 375 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au cours du
cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ce médicament.
Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 50 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
une NFS au moins tous les 7 jours
Retour 50 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 50 x 109/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser
une NFS au moins tous les 7 jours
Retour 50 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2 ou -3). Ne pas descendre en
dessous du palier de dose -3
Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandéea
Chute < 1 x 109/l pendant au moins 7 jours ou
Interrompre le traitement par le lénalidomide et
Chute < 1 x 109/l accompagnée de fièvre
réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
(température 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 109/l
Retour 1 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 109/l pendant
Interrompre le traitement par le lénalidomide et
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 109/l
réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
accompagnée de fièvre (température 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 109/l
Retour 1 x 109/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure (palier de dose -2, -3).
Ne pas descendre en dessous du palier de dose -3.
a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol, rasburicase ou équivalent selon le
protocole utilisé dans l'établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la
première semaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction du tableau clinique. Un
bilan biochimique doit être réalisé chaque semaine pendant le premier cycle ou en fonction du tableau
clinique afin de détecter la survenue d'un SLT.
Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose) chez les patients présentant un
SLT biologique ou un SLT clinique de grade 1, ou à l'appréciation du médecin, le traitement par le
lénalidomide peut être poursuivi à une dose réduite d'un palier. Une hydratation intensive par voie
intraveineuse doit être mise en place et doit s'accompagner d'une prise en charge médicale appropriée
selon le protocole de soins de l'établissement, jusqu'à la correction des troubles électrolytiques. Un
traitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduire l'hyperuricémie. La décision
d'hospitalisation du patient relève de l'appréciation du médecin.
Chez les patients présentant un SLT clinique de grades 2 à 4, le traitement par le lénalidomide doit être
interrompu et un bilan biochimique doit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau clinique.
Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s'accompagner d'une prise
en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l'établissement, jusqu'à la correction des
troubles électrolytiques. Le traitement par la rasburicase et la décision d'hospitalisation relèvent de
l'appréciation du médecin. Après résolution du SLT (grade 0), le traitement par le lénalidomide est repris
à la dose immédiatement inférieure, à l'appréciation du médecin (voir rubrique 4.4).
Réaction de poussée tumorale
À l'appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ni
modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de grade 1 ou 2. À
l'appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticoïdes
d'action courte et/ou analgésiques opioïdes peut être administré. Chez les patients présentant une RPT de
grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un traitement par AINS, corticoïdes
et/ou analgésiques opioïdes doit être instauré. Après résolution de la RPT à un grade 1, reprendre le
traitement par le lénalidomide à la même dose jusqu'à la fin du cycle. Un traitement symptomatique peut
être administré conformément aux recommandations pour le traitement des RPT de grades 1 et 2 (voir
rubrique 4.4).
Toutes indications
En cas d'autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide, le traitement doit être
interrompu et ne doit être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un
grade 2 et selon l'appréciation du médecin.
Il convient d'envisager d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement par le lénalidomide en cas
d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en cas
d'angioedème, de réaction anaphylactique, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou de suspicion de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson
(SJS) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques
(DRESS), et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.
Populations particulières
Population pédiatrique
Lénalidomide ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans en
raison de problème(s) de sécurité (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentées à la rubrique 5.2. Lors des
études cliniques, le lénalidomide a été administré chez des patients atteints de myélomes multiples et âgés
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie
devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe
Les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus doivent être
évalués attentivement avant d'envisager le traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone,
la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28
jours.
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus, traités
par le lénalidomide, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets
indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement.
Le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléré chez les patients présentant un
myélome multiple non préalablement traité âgés de plus de 75 ans que dans la population plus jeune.
Chez ces patients, le taux d'arrêts du traitement en raison d'une intolérance (événements indésirables de
grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a été plus élevé que chez les patients âgés de moins de 75
ans (voir rubrique 4.4).
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le pourcentage de patients atteints d'un myélome multiple âgés de 65 ans ou plus était non
significativement différent dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone.
Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité
d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés.
Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide, aucune différence
en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les
patients plus jeunes.
Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide, aucune
différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et
les patients de moins de 65 ans.
Lymphome folliculaire
Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire traités par le lénalidomide en association avec le
rituximab, le taux global des événements indésirables observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus est
comparable à celui observé chez les patients âgés de moins de 65 ans. Globalement, aucune différence en
termes d'efficacité n'a été observée entre les deux tranches d'âge.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérance du traitement peut être diminuée
chez les patients présentant un degré élevé d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Le choix de la
posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un myélome multiple, d'un
syndrome myélodysplasique, d'un lymphome à cellules du manteau ou d'un lymphome folliculaire
Myélome multiple
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
Insuffisance rénale modérée (30 ClCr <
10 mg en une prise par jour1
50 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
7,5 mg en une prise par jour2
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
15 mg un jour sur deux
Insuffisance rénale terminale (IRT)
5 mg en une prise par jour. Les jours de
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
dialyse, la dose doit être administrée après la
dialyse.
1 La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
2 Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
Syndromes myélodysplasiques
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
Insuffisance rénale modérée
Dose initiale
5 mg en une prise par jour
(30 ClCr < 50 ml/min)
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -1*
2,5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -2*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale sévère
Dose initiale
2,5 mg en une prise par jour
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
de dialyse)
Palier de dose -1*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -2*
2,5 mg deux fois par semaine
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
Dose initiale
2,5 mg en une prise par jour
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
dialyse)
Palier de dose -1*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
Les jours de dialyse, la dose doit être Palier de dose -2*
2,5 mg deux fois par semaine
administrée après la dialyse.
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours)
* Paliers de réduction de la posologie recommandés en cours de traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les
thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, tels que présentés
ci-dessus.
Lymphome à cellules du manteau
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale modérée (30 ClCr <
10 mg en une prise par jour1
50 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
7,5 mg en une prise par jour2 15 mg un jour sur
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
deux
Insuffisance rénale terminale (IRT)
5 mg en une prise par jour. Les jours de
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
dialyse, la dose doit être administrée après la
dialyse
1 La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
2 Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale modérée
10 mg en une prise par jour1, 2
(30 ClCr < 60 ml/min)
Insuffisance rénale sévère
Pas de données disponibles3
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
Pas de données disponibles3
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
1 La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient tolère le traitement.
2 Chez les patients recevant une dose initiale de 10 mg, en cas de diminution de la dose dans le cadre de la prise en charge d'une neutropénie ou
d'une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide, ne pas administrer une dose
inférieure à 5 mg un jour sur deux ou 2,5 mg en une prise par jour.
3 Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) n'étaient pas inclus dans l'étude.
Après l'instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de
lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance au
traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
Patients présentant une insuffisance hépatique
L'utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n'a pas fait l'objet
d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules de Lenalidomide Krka doivent être prises par voie orale environ à la même heure les jours
prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées (voir rubrique 6.6).
Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas.
Les gélules de lénalidomide ne doivent pas être poussées à travers la feuille d'aluminium de la plaquettes
thermoformée car cela pourrait endommager la gélule. La gélule doit être retirée de l'emballage en
décollant la feuille d'aluminium d'une seule alvéole séparée de la plaquette.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Femmes enceintes.
- Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de
prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d'autres médicaments, le Résumé des
Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l'instauration du
traitement.
Mise en garde relative à la grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Chez
les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir
rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide
est attendu chez l'être humain.
Critères permettant de définir qu'une femme est dans l'impossibilité de procréer
Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au
moins l'un des critères suivants :
-
âge 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l'aménorrhée faisant suite au traitement
d'un cancer ou pendant l'allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
- ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
- salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
- génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
Information des patients
Chez la femme en âge de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les
conditions suivantes soient remplies :
-
la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au
cours de la grossesse
- elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins 4
semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines
après la fin de celui-ci
- même en cas d'aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de
contraception efficace
- elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace
- elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de
consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse
- elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré
suite à un test de grossesse négatif
- elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines
durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
- elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour
l'utilisation du lénalidomide.
Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le
lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le
traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir
rubrique 5.2). À titre de précaution et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les
populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités
par le lénalidomide doivent :
-
comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou
en âge de procréer
- comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme
enceinte ou une femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, pendant le
traitement et pendant au moins 7 jours après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement (même si le
patient a subi une vasectomie).
- comprendre qu'en cas de survenue d'une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par le
lénalidomide ou peu après l'arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin
traitant et qu'il est recommandé d'adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en
tératologie pour évaluation et conseil.
Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :
-
la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y
compris une bonne compréhension du risque
- la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant
au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins
4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne
déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise
aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être
conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée.
Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
-
implant contraceptif
- dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
- acétate de médroxyprogestérone retard
- stérilisation tubaire
- rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été
confirmée par deux spermogrammes négatifs
- pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)
En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome
multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les patients
présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau
traités par le lénalidomide en monothérapie, l'utilisation de pilules contraceptives orales combinées n'est
pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle
devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thrombo-
embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité
des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone
(voir rubrique 4.5).
Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru
d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à
titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie
associée.
L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée en raison
des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner, susceptibles
de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.
Tests de grossesse
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins
25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme
indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une
abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du
médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit
avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.
Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours
précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace
depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle
débute le traitement par le lénalidomide.
Suivi et arrêt du traitement
Précautions supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de
rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute
sécurité.
Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant au moins 7
jours après la fin du traitement.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou
la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule
(voir rubrique 6.6).
Guide d'aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance
Afin d'aider les patients à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le titulaire de l'autorisation de
mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents qui renforcent les mises en
garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en
place d'une contraception préalable au traitement et qui fournissent des explications sur les tests de
grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risque tératogène
attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définies dans le programme de prévention de la
grossesse et leur remettre la brochure appropriée d'information destinée aux patients, la carte-patient
et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé. Un système
national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente
nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l'utilisation d'une carte-patient et/ou d'un document
équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées
relatives à l'indication afin de surveiller étroitement l'utilisation hors AMM sur le territoire national.
Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le
même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours
suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription
doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémas
posologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de
12 semaines au maximum chez tous les autres patients.
Autres mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois
de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance
étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus y compris un antécédent de
thrombose et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de
risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).
Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été observé dans
une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à
Chez les patients atteints d'un myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du
myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le
lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thrombo- embolie
artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en
monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.
Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque
connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de
réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et
l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements
thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose,
comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients
atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine
supérieur à 12 g/dl doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-
embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes
tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription
d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des
facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures
prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-
jacents propres à chaque patient.
En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie
anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant
et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le
lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le
lénalidomide.
Hypertension pulmonaire
Des cas d'hypertension pulmonaire, parfois d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le
lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évalués
avant l'instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.
Neutropénie et thrombopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un
hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite,
doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l'apparition de cytopénies. Chez les patients
présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux
semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les patients atteints d'un
lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine pendant les trois premières
semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puis au début de
chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peut s'avérer
nécessaire (voir rubrique 4.2).
En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance. Les patients
doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d'entretien
après une AGCS
Les effets indésirables observés dans l'étude CALGB 100104 incluaient les événements rapportés après
un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus
au cours de la période de traitement d'entretien. Une deuxième analyse a permis d'identifier les
événements survenus après le début du traitement d'entretien. Dans l'étude IFM 2005-02, les effets
indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.
Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d'entretien que dans les bras placebo en traitement d'entretien dans les 2 études évaluant le
lénalidomide en traitement d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non
préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 % versus 26,7 % [16,1 % versus 1,8 % après le début du
traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 16,4 % versus 0,7 % dans l'étude IFM 2005-02).
Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l'arrêt du lénalidomide ont
été rapportés chez 2,2 % des patients dans l'étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l'étude IFM
2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des
fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d'entretien et
placebo en traitement d'entretien (0,4 % versus 0,5 % [0,4 % versus 0,5 % après le début du traitement
d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 0,3 % versus 0 % dans l'étude IFM 2005-02,
respectivement). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode
fébrile, une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir
rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de grades 3 et 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d'entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitement
d'entretien chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une
AGCS (37,5 % versus 30,3 % [17,9 % versus 4,1 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude
CALGB 100104 et 13,0 % versus 2,9 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Il est conseillé aux
patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'un saignement, y
compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant
susceptible d'induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7% versus 5,9 %) de
l'étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans le bras
RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4%). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler
rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent
être nécessaires (voir rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone à faible dose
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec
la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd traitement continu et Rd18 traitement pendant
18 cycles de 4 semaines contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir rubrique
4.8). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le
bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le melphalan et la prednisone
Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement
traité, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence
accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du
lénalidomide MPR+R et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo MPR+p contre
7,8 % dans le bras MPp+p ; voir rubrique 4.8). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été
observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0,0 % chez les
patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).
L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d'un myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4
(40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ;
voir rubrique 4.8).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples
ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade
4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par
placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus
rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des
patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et
1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients
traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est associé
à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de grade 3 et 4 par rapport aux patients recevant
du placebo (voir rubrique 4.8).
Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est
associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle
(voir rubrique 4.8).
Lymphome folliculaire
L'association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est
associée à une incidence plus élevée de neutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras
placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade 3 ou 4 ont été observées plus
fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (voir rubrique 4.8).
Affections thyroïdiennes
Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des
comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l'instauration du traitement. Un
contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement
ensuite.
Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l'association de lénalidomide
et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La
fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée.
Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique 4.8 et le Résumé des Caractéristiques du Produit
du bortézomib.
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale
(SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois d'issue fatale,
ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui
ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré
avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier pendant
le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.
Lymphome à cellules du manteau
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les
patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une
charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant 7 cm dans le plus grand diamètre) avant
l'initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut
simuler une progression de la maladie (MP maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-
001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la
RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes.
La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation
clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Lymphome folliculaire
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La
réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient
une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des
AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT
doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les
patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan
biochimique hebdomadaire pendant le premier cycle ou plus longtemps, en fonction du tableau clinique
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Charge tumorale
Lymphome à cellules du manteau
Le lénalidomide n'est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée
si d'autres options thérapeutiques sont disponibles.
Décès prématurés
Dans l'étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés
(au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du
traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez
16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres
correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique
5.1).
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d'angio-oedème et de réaction anaphylactique, et de réactions
cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET)
et la réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome
DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir rubrique 4.8). Les patients
doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de la nécessité
de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes. Le traitement par le
lénalidomide doit être arrêté en cas d'angio-oedème, de réaction anaphylactique, d'éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou de syndrome DRESS et ne doit pas être repris après la
résolution de ces réactions. En cas d'autres formes de réaction cutanée, une interruption ou l'arrêt du
traitement par le lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent être envisagés. Les patients
ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être
surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été
rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement
par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.
Cancers secondaires au traitement
Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et
ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l'incidence de cancers secondaires
(CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 patients-années)
par rapport aux témoins (1,38 pour 100 patients-années). Les CS non invasifs sont essentiellement des
épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement
traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM et
SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la
prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie (1,75 pour 100 patients-
années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100
patients-années).
Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour
100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone
(0,74 pour 100 patients-années).
Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de
la maladie ou pendant 18 mois, l'incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 patients-années) n'a pas
été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en association avec le melphalan et la
prednisone (0,79 pour 100 patients-années).
Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou
pendant 18 mois (1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 patients-années).
Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du
MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement
caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu'un traitement par le lénalidomide est envisagé et utilisé dans
ce contexte.
L'incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SMD et les hémopathies malignes
lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de 1,31 pour 100 patients-années pour les bras
lénalidomide et de 0,58 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-années
pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les
patients non exposés au lénalidomide après une AGCS). L'incidence des tumeurs solides secondaires était
de 1,36 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour 100 patients-années pour les
bras placebo (1,26 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et
0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une AGCS).
Le risque de survenue d'un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d'instaurer le
traitement par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à
forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients
avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour
surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s'il est indiqué.
Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risque faible ou intermédiaire-1
Caryotype
La présence d'anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial est associée à une progression en
LAM chez les patients dépendants transfusionnels et porteurs d'une anomalie del 5q. Dans une analyse
combinée de deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à risque faible
ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était le plus élevé chez les
patients porteurs d'anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2 ans de progression
en LAM chez les patients porteurs d'une anomalie del 5q isolée était de 13,8 % comparé à 17,3 % chez
les patients porteurs de la délétion 5q et d'une autre anomalie cytogénétique.
Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMD est associé à la délétion 5q et
à des anomalies cytogénétiques complexes est inconnu.
Statut TP53
Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients présentant un SMD del 5q à faible
risque et elle est associée à un risque plus élevé de progression en leucémie aiguë myéloblastique (LAM).
Dans une analyse post hoc d'une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à
risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de
27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (seuil
du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l'analyse immunohistochimique de la protéine
p53 comme marqueur de substitution du statut mutationnel de TP53) (voir rubrique 4.8).
Progression en d'autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau
Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les cancers
cutanées non mélanocytaires sont des risques identifiés.
Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire
Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents (LNHi) en rechute ou
réfractaire dans laquelle des patients atteints d'un lymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque accru
de CS n'a été observé dans le bras lénalidomide/rituximab par rapport au bras placebo/rituximab. Les
Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Il convient de prendre en
considération à la fois le bénéfice potentiel du lénalidomide et le risque de CS lorsqu'un traitement par le
lénalidomide est envisagé.
Affections hépatiques
Une insuffisance hépatique, parfois d'issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le
lénalidomide en association : des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite toxique, d'hépatite
cytolytique, d'hépatite cholestatique et d'hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés. Les
mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse restent inconnus, même si, dans
certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement à la
mise en oeuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des
facteurs de risque.
Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient
généralement asymptomatiques et réversibles après l'interruption du traitement. Une fois les paramètres
revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.
Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d'adapter la posologie chez les patients
présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer
l'hématotoxicité ou l'hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier
en cas d'antécédents ou de présence d'une infection hépatique d'origine virale ou lorsque le lénalidomide
est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.
Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies.
Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections avec le lénalidomide en association avec la
dexaméthasone qu'avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
non éligibles à une greffe, de même qu'avec un traitement d'entretien par lénalidomide par rapport au
placebo chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité qui ont reçu une AGCS.
Des infections de grade 3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des
patients. Les patients présentant des facteurs de risque d'infection doivent être surveillés étroitement.
Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe
d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer
la sévérité.
Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide, dont des cas
graves de réactivation du virus de la varicelle et du zona ou du virus de l'hépatite B (VHB).
Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.
Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona a entraîné un zona disséminé, une
méningite zostérienne ou un zona ophtalmique nécessitant l'interruption temporaire ou l'arrêt définitif du
traitement par le lénalidomide et l'instauration d'un traitement antiviral adéquat.
De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant le lénalidomide
qui avaient des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés avec le lénalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs années
après avoir commencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralement rapportés chez les
patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement antérieur avec d'autres
chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers
et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant de nouveaux signes
ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des symptômes neurologiques ou une aggravation de ces
signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel
soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas
conscients.
Le diagnostic d'une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance
magnétique du cerveau et un dosage de l'ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par
réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d'un test de dépistage du
JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses
complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue. Si la
LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.
Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
La proportion d'événements indésirables (de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du
traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS
(International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG 2 ou uneClCr < 60 ml/min
lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide
en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge, lestade ISS III, l'indice de
performance ECOG 2 ou la ClCr < 60 ml/min (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Cataracte
Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours. Des
contrôles de l'acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les
traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de
myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Contraceptifs oraux
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas
un inducteur enzymatique. Lors d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux
diverses concentrations testées, n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction
Warfarine
L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur les
caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine R et S. L'administration
concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s'il existe des interactions dans le cadre d'une
utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur
enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de
la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.
Digoxine
L'administration concomitante de lénalidomide 10 mg en une prise par jour a accru l'exposition
plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 %
[0,5228,2 %]. On ignore si les effets seraient différents en pratique clinique (doses du lénalidomide plus
élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la
concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.
Statines
Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide, qui
peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en
particulier pendant les premières semaines de traitement.
Dexaméthasone
L'administration concomitante de doses uniques ou répétées de dexaméthasone (40 mg en une prise par
jour) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées du lénalidomide
(25 mg en une prise par jour).
Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
In vitro, le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp.
L'administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp (600 mg
deux fois par jour) ou de temsirolimus, un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n'a pas eu
d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L'administration
concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du temsirolimus.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d'un programme de
prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente
est dans l'impossibilité de procréer.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de
survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la
patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et
conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le lénalidomide, il
Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le
traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique
5.2). À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les
populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités
par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris
en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte
ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.
Grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu,
provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après
exposition pendant la grossesse.
Chez les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide
(voir rubrique 5.3). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du
lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu
pendant le traitement par le lénalidomide.
Fertilité
Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à
500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont
pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont été signalés
lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc
se faire avec précaution.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement
d'entretien après une AGCS
Une approche conservatrice a été adoptée pour déterminer les effets indésirables survenus au cours de
l'étude CALGB 100104. Les effets indésirables décrits dans le tableau 1 incluaient les événements
rapportés après un traitement par MFD/AGCS, ainsi que les événements survenus au cours de la période
de traitement d'entretien. Une deuxième analyse ayant identifié les événements survenus après le début
du traitement d'entretien suggère que les fréquences décrites dans le tableau 1 peuvent être plus élevées
que celles observées pendant la période de traitement d'entretien. Dans l'étude IFM 2005- 02, les effets
indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment ( 5 %) avec le lénalidomide en traitement
d'entretien qu'avec le placebo ont été :
-
Pneumonie (10,6 % ; terme combiné) dans l'étude IFM 2005-02 ;
Infection pulmonaire (9,4 % [9,4 % après le début du traitement d'entretien]) dans l'étude CALGB
100104.
Dans l'étude IFM 2005-02, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en
traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été : neutropénie (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrhée
(38,9 %), rhinopharyngite (34,8 %), spasmes musculaires (33,4 %), leucopénie (31,7 %), asthénie
(29,7 %), toux (27,3 %), thrombopénie (23,5 %), gastro-entérite (22,5 %) et pyrexie (20,5 %).
Dans l'étude CALGB 100104, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en
traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été : neutropénie (79,0 % [71,9 % après le début du
traitement d'entretien]), thrombopénie (72,3 % [61,6 %]), diarrhée (54,5 % [46,4 %]), éruption cutanée
(31,7 % [25,0 %]), infection des voies respiratoires supérieures (26,8 % [26,8 %]), fatigue (22,8 %
[17,9 %]), leucopénie (22,8 % [18,8 %]) et anémie (21,0 % [13,8 %]).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Dans l'étude SWOG S0777, les effets indésirables graves observés plus fréquemment ( 5 %) avec le
lénalidomide en association avec le bortézomib intraveineux et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone ont été :
-
Hypotension (6,5 %), infection pulmonaire (5,7 %), déshydratation (5,0 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en association avec le bortézomib
et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont été : fatigue
(73,7 %), neuropathie périphérique (71,8 %), thrombopénie (57,6 %), constipation (56,1 %),
hypocalcémie (50,0 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment ( 5 %) avec l'association lénalidomide +
dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu'avec l'association melphalan, prednisone et thalidomide
(MPT) ont été :
-
Pneumonie (9,8 %) ;
- Insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont
été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnies (27,6 %), rash
(24,3 %), diminution de l'appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) et spasmes musculaires
(20,5 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment ( 5 %) avec l'association melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R) ou melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu'avec l'association melphalan, prednisone et
placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :
-
Neutropénie fébrile (6,0 %) ;
- Anémie (5,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras
MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %),
constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruptions cutanées (28,9 %), pyrexie (27,0 %), oedème
périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l'appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Lors de deux essais de phase 3 contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été
traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l'association
Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l'association
lénalidomide/dexaméthasone qu'avec l'association placebo/dexaméthasone ont été :
-
Les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies
pulmonaires) (voir rubrique 4.4)
- Les neutropénies de grade 4 (voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple (MM-009 et MM-010), les effets
indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide + dexaméthasone qu'avec le placebo +
dexaméthasone ont été : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %), diarrhée
(38,5 %), spasmes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %), thrombopénie (21,5 %) et éruptions cutanées
(21,2 %).
Syndromes myélodysplasiques
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique
est issu des données de 286 patients au total ayant participé à une étude de phase 2 et à une étude de phase
3 (voir la rubrique 5.1). Dans l'étude de phase 2, 148 patients ont reçu le lénalidomide. Dans l'étude de
phase 3, 69 patients ont été traités par le lénalidomide à 5 mg, 69 patients par le lénalidomide à 10 mg et
67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double aveugle de l'étude.
La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de
traitement par le lénalidomide.
Les effets indésirables graves ont été :
-
Des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
(voir rubrique 4.4)
- Des neutropénies de grade 3 ou 4, neutropénies fébriles et thrombopénies de grade 3 ou 4
(voir rubrique 4.4).
Dans l'étude de phase 3, les effets indésirables observés le plus fréquemment dans les groupes traités par
le lénalidomide par rapport au groupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie
(46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées (19,6 %), le prurit (25,4 %),
l'éruption cutanée (18,1 %), la fatigue (18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).
Lymphome à cellules du manteau
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un lymphome à cellules du
manteau est issu des données de 254 patients ayant participé à l'étude de phase 2 randomisée contrôlée
MCL-002 (voir rubrique 5.1).
De plus, les effets indésirables rapportés dans l'étude de confirmation MCL-001 ont été inclus dans le
tableau 3.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d'au moins 2 %) dans le
bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l'étude MCL-002 ont été :
-
Neutropénie (3,6 %)
- Embolie pulmonaire (3,6 %)
- Diarrhée (3,6 %)
Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dans le bras traité par le
lénalidomide que dans le bras contrôle dans l'étude MCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie
(28,7 %), diarrhée (22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) et éruption cutanée
(y compris dermatite allergique) (16,2 %).
Dans l'étude MCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décès prématurés
(au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du
traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez
Lymphome folliculaire
Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant
un lymphome folliculaire, préalablement traité est issu des données de 294 patients ayant participé à
l'étude de phase 3 randomisée contrôlée NHL-007. De plus, les effets indésirables rapportés dans l'étude
de confirmation NHL-008 ont été inclus dans le tableau 5.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d'au moins 1%) dans le
bras traité par le lénalidomide/rituximab que dans le bras placebo/rituximab dans l'étude NHL-007 ont
été :
-
Neutropénie fébrile (2,7 %)
- Embolie pulmonaire (2,7 %)
- Pneumonie (2,7 %)
Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide/rituximab que
dans le bras placebo/rituximab dans l'étude NHL-007 (avec une fréquence plus élevée d'au moins 2 %)
ont été : neutropénie (58,2 %), diarrhée (30,8 %), leucopénie (28,8 %), constipation (21,9 %), toux
(21,9 %) et fatigue (21,9 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients traités par le lénalidomide sont présentés ci-dessous par
classe de systèmes d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1
000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction
de la fréquence la plus élevée observée dans l'une des études cliniques principales.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées chez des patients atteints de
myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en traitement d'entretien après une
AGCS. Les données n'ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans les
bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu'à progression de la maladie par rapport aux bras
placebo dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).
Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple recevant le lénalidomide en traitement d'entretien
Classe de systèmes d'organes / Effets indésirables de tous
Effets indésirables de grade
Terme préférentiel
grades / Fréquence
3-4 / Fréquence
Très fréquent
Très fréquent
Pneumonie,a, infection des
Pneumonie,a, infection
voies respiratoires supérieures,
neutropénique
infection neutropénique,
bronchite, grippe, gastro-
Fréquent
entérite, sinusite,
Septicémie,b, bactériémie,
rhinopharyngite, rhinite
infection pulmonaire, infection
bactérienne des voies respiratoires
Fréquent
inférieures, bronchite, grippe,
Infection, infection urinaire,*,
gastro- entérite, zona, infection
infection des voies respiratoires
inférieures, infection pulmonaire
Tumeurs bénignes, malignes et Fréquent
non précisées (incluant
Syndrome myélodysplasique,*
kystes et polypes)
Affections hématologiques et
Très fréquent
Très fréquent
du système lymphatique
Neutropénie^,, neutropénie
Neutropénie^,, neutropénie
fébrile^,, thrombopénie^,,
fébrile^,,thrombopénie^,, anémie,
anémie, leucopénie,
leucopénie, lymphopénie
lymphopénie
Fréquent
Pancytopénie
Troubles du métabolisme et de Très fréquent
Fréquent
la nutrition
Hypokaliémie
Hypokaliémie, déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent
Fréquent
Paresthésie
Céphalées
Fréquent
Neuropathie périphériquec
Affections vasculaires
Fréquent
Fréquent
Embolie pulmonaire,*
Thrombose veineuse profonde^,,d
Affections respiratoires,
Très fréquent
Fréquent
thoraciques et médiastinales
Toux
Dyspnée
Fréquent
Dyspnée, rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Diarrhée, constipation, douleur
Diarrhée, vomissements, nausées
abdominale, nausées
Fréquent
Vomissements, douleur
abdominale haute
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Perturbation du bilan hépatique
Affections de la peau et du tissu Très fréquent
Fréquent
sous-cutané
Éruption cutanée, sécheresse
Éruption cutanée, prurit
cutanée
Affections musculo-
Très fréquent Spasmes
squelettiques et systémiques
musculaires
Fréquent
Myalgies, douleur musculo-
squelettique
Très fréquent
Fréquent Fatigue, asthénie
anomalies au site
Fatigue, asthénie, pyrexie
d'administration
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité ayant reçu une AGCS.
*
S'applique uniquement aux effets indésirables graves.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
a Le terme combiné « pneumonie » inclut les TP suivants : bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci,
pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie à mycoplasme, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à
streptocoque, pneumonie virale, affection pulmonaire, pneumopathie.
b Le terme combiné « sepsis » inclut les TP suivants : sepsis bactérien, sepsis à pneumocoque, sepsis, choc septique, sepsis à staphylocoque. c
Le terme combiné « neuropathie périphérique » inclut les termes préférentiels (TP) suivants : neuropathie périphérique, neuropathie
périphérique sensitive, polyneuropathie.
d Le terme combiné « thrombose veineuse profonde » inclut les TP suivants : thrombose veineuse profonde, thrombose, thrombose veineuse.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées dans le myélome multiple avec
le traitement en association non préalablement traité. Les données n'ont pas été corrigées en fonction de
la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu'à
progression de la maladie par rapport aux bras contrôles dans les études pivots menées dans le myélome
multiple (voir rubrique 5.1).
Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone, la dexaméthasone ou le melphalan et la prednisone
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades /
Effets indésirables de grade 3-4
d'organes / Terme
Fréquence
/ Fréquence
préférentiel
Infections et
Très fréquent
Fréquent
infestations
Pneumonie,, infection des voies
Pneumonie,, infections
respiratoires supérieures, infections
bactériennes, virales et fongiques
bactériennes, virales et fongiques (y
(y compris infections
compris infections opportunistes),
opportunistes), cellulite,
rhinopharyngite, pharyngite, bronchite,
sepsis,, infection pulmonaire,
rhinite
bronchite, infection des voies
respiratoires, infection des voies
Fréquent
urinaires, entérocolite infectieuse
Septicémie,, infection pulmonaire,
infection des voies urinaires, sinusite
Tumeurs bénignes,
Peu fréquent
Fréquent
malignes et non
Épithélioma basocellulaire^,
Leucémie aiguë myéloblastique,
précisées (incluant
Épithélioma spinocellulaire^,,*
syndrome myélodysplasique,
kystes et polypes)
épithélioma spinocellulaire^,,**
Peu fréquent
leucémie aiguë à cellules T,
épithélioma basocellulaire^,,
syndrome de lyse tumorale
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques et du Neutropénie^,,, thrombopénie^,,,
Neutropénie^,,,
système lymphatique
anémie, troubles hémorragiques^,
thrombopénie^,,, anémie,
leucopénie, lymphopénie
leucopénie, lymphopénie
Fréquent
Fréquent
Neutropénie fébrile^,, pancytopénie
Neutropénie fébrile^,,
pancytopénie, anémie
Peu fréquent
hémolytique
Hémolyse, anémie hémolytique auto-
immune, anémie hémolytique
Peu fréquent
Hypercoagulation, coagulopathie
Affections du système Peu fréquent
immunitaire
Hypersensibilité^
Affections
Fréquent
endocriniennes
Hypothyroïdie
Troubles du
Très fréquent
Fréquent Hypokaliémie,,
métabolisme et de la
Hypokaliémie,, hyperglycémie,
hyperglycémie, hypocalcémie,
nutrition
hypoglycémie, hypocalcémie,
diabète, hypophosphatémie,
hyponatrémie, déshydratation,
hyponatrémie, hyperuricémie,
diminution de l'appétit, perte de poids
goutte, déshydratation,
diminution de l'appétit, perte de
Fréquent
poids
Hypomagnésémie, hyperuricémie,
hypercalcémie+
Affections
Très fréquent
Fréquent
psychiatriques
Dépression, insomnie
Dépression, insomnie
Peu fréquent
Perte de libido
Affections du système Très fréquent
Très fréquent
nerveux
Neuropathies périphériques,
Neuropathies périphériques,
paresthésies, vertiges, tremblements,
dysgueusie, céphalées
Fréquent
Accident vasculaire cérébral,
Fréquent
vertiges, syncope, névralgies
Ataxie, troubles de l'équilibre, syncope,
névralgies, dysesthésie
Peu fréquent
Hémorragie intracrânienne^,
accident ischémique transitoire,
ischémie cérébrale
Affections oculaires
Très fréquent
Fréquent
Cataracte, vision trouble
Cataracte
Fréquent
Peu fréquent
Diminution de l'acuité visuelle
Cécité
Affections de l'oreille Fréquent
et du labyrinthe
Surdité (y compris hypoacousie),
acouphènes
Fréquent
Fibrillation auriculaire,, bradycardie
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^,, fibrillation auriculaire,,
Peu fréquent
insuffisance cardiaque
Arythmie, allongement de l'intervalle
congestive, tachycardie,
QT, flutter auriculaire, extrasystoles
insuffisance
ventriculaires
cardiaque,, ischémie
myocardique
Affections vasculaires Très fréquent
Très fréquent Événements
Événements thrombo-emboliques
thrombo- emboliques veineux^,
veineux^, essentiellement thrombose
essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^,,, hypotension
pulmonaire^,,
Fréquent
Fréquent
Hypertension, ecchymoses^,
Vascularite, hypotension,
hypertension
Peu fréquent
Ischémie, ischémie
périphérique, thrombose du sinus
veineux intracrânien
Affections
Très fréquent
Fréquent
respiratoires,
Dyspnée,, épistaxis^, toux
Détresse respiratoire, dyspnée,,
thoraciques et
douleur pleurale, hypoxie
médiastinales
Fréquent
Dysphonie
Affections gastro-
Très fréquent
Fréquent
intestinales
Diarrhée,, constipation, douleur
Hémorragie
abdominale, nausées, vomissements,
gastro-intestinale^,,, occlusion
dyspepsie, sécheresse buccale, stomatite
de l'intestin grêle, diarrhée,
constipation, douleur
Fréquent
abdominale, nausées,
Hémorragie gastro-intestinale (y compris vomissements
hémorragie rectale, hémorragie
hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal
hémorragique et saignement
gingival)^,, dysphagie
Peu fréquent
Colite, inflammation du caecum
Affections
Très fréquent
Fréquent
hépatobiliaires
Augmentation de l'alanine
Cholestase, hépatotoxicité,
aminotransférase, augmentation de
lésion hépatocellulaire,
l'aspartate aminotransférase
augmentation de l'alanine
aminotransférase, perturbation du
Fréquent
bilan hépatique
Lésion hépatocellulaire, perturbation
du bilan hépatique, hyperbilirubinémie
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
Fréquent
du tissu sous- cutané
Éruptions cutanées, prurit
Éruptions cutanées
Fréquent
Peu fréquent
Urticaire, hyperhidrose, sécheresse
Réaction médicamenteuse
cutanée, hyperpigmentation de la peau,
accompagnée d'une éosinophilie
eczéma, érythème
et de symptômes systémiques
(DRESS)
Peu fréquent
Réaction médicamenteuse accompagnée
d'une éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS), anomalie de la
coloration cutanée,
réaction de photosensibilité
Affections musculo-
Très fréquent
Fréquent
squelettiques et
Faiblesse musculaire, spasmes
Faiblesse musculaire, douleur
systémiques
musculaires, douleur osseuse, douleur et osseuse, douleur et gêne
gêne musculo-squelettique et du tissu
musculo-squelettique et du tissu
conjonctif (y compris dorsalgies,),
conjonctif (y compris
douleur dans les extrémités, myalgies,
dorsalgies,)
arthralgies
Peu fréquent Gonflement
Fréquent
articulaire
Gonflement articulaire
Affections du rein et
Très fréquent
Peu fréquent
des voies urinaires
Insuffisance rénale (y compris aiguë),
Nécrose tubulaire rénale
Fréquent
Hématurie^, rétention urinaire,
incontinence urinaire
Peu fréquent
Syndrome de Fanconi acquis
Affections des organes Fréquent Dysfonctionnement érectile
de
reproduction et du sein
Troubles généraux et Très fréquent
Très fréquent
anomalies au site
Fatigue,, oedème (y compris oedème
Fatigue,
d'administration
périphérique), pyrexie,, asthénie,
syndrome pseudo-grippal (y compris
Fréquent
pyrexie, toux, myalgie, douleur musculo- OEdème périphérique, pyrexie,,
squelettique, céphalées et raideurs)
asthénie
Fréquent
Douleur thoracique,, léthargie
Investigations
Très fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines
sanguines
Fréquent
Augmentation de la protéine C réactive
Chute, contusion^
aux procédures
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité qui recevaient le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone.
+ S'applique uniquement aux effets indésirables graves.
* Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple préalablement
traité recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
** Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans une étude clinique chez des patients présentant un myélome multiple non
préalablement traité recevant le lénamidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie
Les tableaux suivants résultent des données collectées lors des principales études du lénalidomide en
monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.
Tableau 3. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant des
syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide#
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades / Effets indésirables de grade 34 /
d'organes / Terme
Fréquence
Fréquence
préférentiel
Infections et infestations
Très fréquent
Très fréquent Pneumonie
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
Fréquent
opportunistes)
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes), bronchite
Affections
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques et du
Thrombopénie^,, neutropénie^,,
Thrombopénie^,, neutropénie^,,
système lymphatique
leucopénie
leucopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^,
Affections
Très fréquent
endocriniennes
Hypothyroïdie
Troubles du
Très fréquent
Fréquent
métabolisme et de la
Diminution de l'appétit
Hyperglycémie, diminution de
nutrition
l'appétit
Fréquent
Surcharge martiale, perte de poids
Affections
Fréquent
psychiatriques
Troubles de l'humeur,~
Affections du système
Très fréquent
nerveux
Étourdissements, céphalées
Fréquent
Paresthésies
Affections
Fréquent
cardiaques
Infarctus du myocarde aigu^,,
fibrillation auriculaire,
insuffisance cardiaque
Affections
Fréquent
Fréquent
vasculaires
Hypertension, hématomes
Événements thrombo-emboliques
veineux, essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^,
Épistaxis^
médiastinales
Affections gastro-
Très fréquent
Fréquent
intestinales
Diarrhée, douleur abdominale (y
Diarrhée, nausées, odontalgie
compris douleur abdominale haute),
nausées, vomissements, constipation
Fréquent
Sécheresse de la bouche, dyspepsie
Affections
Fréquent
Fréquent
hépatobiliaires
Perturbation du bilan hépatique
Perturbation du bilan hépatique
Affections de la peau et
Très fréquent
Fréquent
du tissu sous-cutané
Éruptions cutanées, sécheresse
Éruptions cutanées, prurit
cutanée, prurit
Affections musculo-
Très fréquent
Fréquent
squelettiques et
Spasmes musculaires, douleur
Dorsalgies
systémiques
musculo-squelettique (incluant
dorsalgies et douleurs dans les
membres), arthralgies, myalgies
Affections du rein et des
Fréquent
voies urinaires
Insuffisance rénale
Troubles généraux et
Très fréquent
Fréquent
anomalies au site
Fatigue, oedème périphérique,
Pyrexie
d'administration
syndrome pseudo-grippal (y compris
pyrexie, toux, pharyngite, myalgie,
douleur musculo-squelettique,
céphalées)
Lésions, intoxications et
Fréquent
complications liées aux
Chute
procédures
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans les syndromes myélodysplasiques.
~ Les troubles de l'humeur ont été un événement indésirable grave fréquent dans l'étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques ;
aucun événement de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
Algorithme utilisé pour l'inclusion dans le RCP : tous les effets indésirables enregistrés à l'aide de l'algorithme de l'étude de phase 3 sont
répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, un contrôle supplémentaire de la fréquence des effets indésirables enregistrés à
l'aide de l'algorithme de l'étude de phase 2 a été effectué ; si la fréquence de l'effet indésirable dans l'étude de phase 2 était supérieure à celle
rapportée dans l'étude de phase 3, l'événement a été répertorié dans le RCP européen dans la catégorie de fréquence observée dans l'étude de
phase 2.
# Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :
- Étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques (population étudiée en tolérance en double aveugle, différence entre les
groupes lénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial, survenus chez au moins 2 patients)
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients traités par le lénalidomide et
avec une différence d'au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et
avec une différence d'au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
- Étude de phase 2 dans les syndromes myélodysplasiques
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients traités par le lénalidomide.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.
Tableau 4. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant un
lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide
Effets indésirables de tous grades / Effets indésirables de grade 34 /
d'organes / Terme
Fréquence
Fréquence
préférentiel
Infections et infestations
Très fréquent
Fréquent
Infections bactériennes, virales et
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
fongiques (y compris infections
opportunistes), rhinopharyngite,
opportunistes), pneumonie
pharyngite, pneumonie
Fréquent Sinusite
Tumeurs bénignes,
Fréquent
Fréquent
malignes et non précisées Réaction de poussée tumorale
Réaction de poussée tumorale,
(incluant kystes et
épithélioma spinocellulaire^,,
polypes)
épithélioma basocellulaire^,
Affections
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques et du
Thrombopénie^, neutropénie^,,
Thrombopénie^, neutropénie^,,
système lymphatique
leucopénie, anémie
anémie
Fréquent Neutropénie fébrile^,
Fréquent
Neutropénie fébrile^,, leucopénie
Troubles du métabolisme Très fréquent
Fréquent
et de la nutrition
Diminution de l'appétit, perte de
Déshydratation, hyponatrémie,
poids, hypokaliémie
hypocalcémie
Fréquent
Déshydratation
Affections psychiatriques Fréquent
Insomnie
Affections du système
Très fréquent
Fréquent
nerveux
Dysgueusie, céphalées, neuropathie Neuropathie sensitive périphérique,
périphérique
léthargie
Affections de l'oreille et
Fréquent
du labyrinthe
Vertiges
Affections cardiaques
Fréquent
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^,, insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent
Fréquent
Hypotension
Thrombose veineuse profonde,
embolie pulmonaire^,,
hypotension
Affections respiratoires, Très fréquent
Fréquent
thoraciques et
Dyspnée
Dyspnée
médiastinales
Affections gastro-
Très fréquent
Fréquent
intestinales
Diarrhée, nausées, vomissements, Diarrhée, douleur abdominale,
constipation
constipation
Fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
du tissu sous-cutané
Éruptions cutanées (y compris
Éruptions cutanées
dermatite allergique), prurit
Fréquent
Sueurs nocturnes, sécheresse
cutanée
Affections musculo-
Très fréquent
Fréquent
squelettiques et
Spasmes musculaires, dorsalgies
Dorsalgies, faiblesse musculaire,
systémiques
arthralgies, douleurs dans les
Fréquent
extrémités
Arthralgies, douleurs dans les
extrémités, faiblesse musculaire
Affections du rein et des
Fréquent
voies urinaires
Insuffisance rénale
Troubles généraux et Très fréquent
Fréquent
anomalies
au
site Fatigue, asthénie, oedème
Pyrexie, asthénie, fatigue
d'administration
périphérique, syndrome pseudo-
grippal (y compris pyrexie, toux)
Fréquent
Frissons
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome à cellules du manteau. Algorithme utilisé
pour le lymphome à cellules du manteau :
- Étude de phase 2 contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients du bras lénalidomide et avec une
différence d'au moins 2 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients du bras
lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients du bras lénalidomide et
avec une différence d'au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
- Étude de phase 2 en un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients.
o
Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 2 patients.
o
Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez au moins 2 patients.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le lymphome folliculaire
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des principales études (NHL-007 et NHL-008) du
lénalidomide en association avec le rituximab menées chez des patients atteints d'un lymphome
folliculaire.
Tableau 5. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints d'un
lymphome folliculaire, traités par le lénalidomide en association avec le rituximab
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades /
Effets indésirables de grade 34 /
d'organes / Terme
Fréquence
Fréquence
préférentiel
Infections et infestations Très fréquent
Fréquent
Infection des voies respiratoires
Pneumonie, septicémie, infection
supérieures
pulmonaire, bronchite,
gastro-entérite, sinusite, infection
Fréquent
urinaire, cellulite
Pneumonie, grippe, bronchite, sinusite,
infection urinaire
Tumeurs bénignes,
Très fréquent
Fréquent
malignes et non
Poussée tumorale^
Épithélioma basocellulaire^,
précisées (incluant
kystes et polypes)
Fréquent
Épithélioma spinocellulaire,^,+
Très fréquent
Très fréquent
hématologiques et du
Neutropénie^,, anémie,
Neutropénie^,
système lymphatique
thrombopénie^, leucopénie**,
lymphopénie***
Fréquent
Anémie, thrombopénie^,
neutropénie fébrile, pancytopénie,
leucopénie**, lymphopénie***
Troubles du
Très fréquent
Fréquent
métabolisme et de la
Diminution de l'appétit, hypokaliémie
Déshydratation, hypercalcémie,
nutrition
hypokaliémie, hypophosphatémie,
Fréquent
hyperuricémie
Hypophosphatémie, déshydratation
Affections
Fréquent
psychiatriques
Dépression, insomnie
Affections du système
Très fréquent
Fréquent
nerveux
Céphalées, vertiges
Syncope
Fréquent
Neuropathie périphérique, dysgueusie
Affections cardiaques
Peu fréquent
Arythmie
Affections vasculaires
Fréquent
Fréquent
Hypotension
Embolie pulmonaire ^,, hypotension
Affections respiratoires, Très fréquent
Fréquent
thoraciques et
Dyspnée, toux
Dyspnée
médiastinales
Fréquent
Douleur oropharyngée, dysphonie
Affections gastro-
Très fréquent
Fréquent
intestinales
Douleur abdominale, diarrhée,
Douleur abdominale, diarrhée,
constipation, nausées, vomissements,
constipation, stomatite
dyspepsie
Fréquent
Douleur abdominale haute, stomatite,
sécheresse buccale
Affections de la peau et Très fréquent
Fréquent
du tissu sous-cutané
Éruption cutanée*, prurit
Éruption cutanée*, prurit
Fréquent
Sécheresse cutanée, sueurs nocturnes,
érythème
Affections musculo-
Très fréquent
Fréquent
squelettiques et
Spasmes musculaires, dorsalgies,
faiblesse musculaire, cervicalgie
systémiques
arthralgies
Fréquent
Douleurs dans les extrémités, faiblesse
musculaire, douleurs
musculo-squelettiques, myalgies,
cervicalgie
Affections du rein et des
Fréquent
voies urinaires
Atteinte rénale aiguë
Très fréquent
Fréquent Fatigue, asthénie
anomalies au site
Pyrexie, fatigue, asthénie, oedème
d'administration
périphérique
Fréquent Malaise, frissons
Investigations
Très fréquent
Augmentation de l'alanine
aminotransférase
Fréquent
Perte de poids, hyperbilirubinémie
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Algorithme utilisé pour le lymphome folliculaire :
Étude de phase 3 contrôlée :
- NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients du bras lénalidomide/rituximab et à
une fréquence (%) plus élevée d'au moins 2 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité).
- NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients du bras
lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d'au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle
(population de sécurité).
- NHL-007 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients du bras
lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d'au moins 1 % dans le bras lénalidomide par rapport au bras contrôle
(population de sécurité).
Étude de phase 3 sur le lymphome folliculaire en un seul bras :
- NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez 5 % des patients.
- NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients.
- NHL-008 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients.
Événements indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome folliculaire.
+ S'applique uniquement aux effets indésirables graves.
* Le terme « éruption cutanée » inclut les TP rash et rash maculopapuleux.
** Le terme « leucopénie » inclut les TP leucopénie et globules blancs diminués.
*** Le terme « lymphopénie » inclut les TP lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les études cliniques pivots, le tableau ci-dessous
résulte des données collectées après la mise sur le marché.
Tableau 6. Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par le
lénalidomide
Classe de systèmes
Effets indésirables de tous grades / Fréquence
Effets indésirables de grade 34
d'organes / Terme
/ Fréquence
préférentiel
Infections et
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
infestations
Infections virales, y compris réactivation du virus
Infections virales, y compris
de la varicelle et du zona et du virus de l'hépatite
réactivation du virus de la
B
varicelle et du zona et du virus de
l'hépatite B
Tumeurs malignes,
Rare
bénignes et non
Syndrome de lyse tumorale
précisées (incluant
kystes et polypes)
Affections
Fréquence indéterminée
hématologiques et du Hémophilie acquise
système lymphatique
Rare
Rare
système immunitaire Réaction anaphylactique^
Réaction anaphylactique^
Fréquence indéterminée
Rejet du greffon après une transplantation
d'organe
Affections
Fréquent
endocriniennes
Hyperthyroïdie
Affections
Peu fréquent
Rare
respiratoires,
Hypertension pulmonaire
Hypertension pulmonaire
thoraciques et
médiastinales
Fréquence indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-
Fréquence indéterminée
intestinales
Pancréatite, perforation gastro-
intestinale (incluant perforation
diverticulaire, intestinale et
colique)^
Affections
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
hépatobiliaires
Insuffisance hépatique aiguë^, hépatite toxique^,
Insuffisance hépatique aiguë^,
hépatite cytolytique^, hépatite cholestatique^,
hépatite toxique^
hépatite mixte cytolytique/cholestatique^
Affections de la peau
Peu fréquent
et du tissu sous-
Oedème de Quincke
cutané
Rare
Syndrome de Stevens-Johnson^,
Nécrolyse épidermique toxique^
Fréquence indéterminée
Vascularite leucocytoclasique,
réaction médicamenteuse
accompagnée d'une éosinophilie
et de symptômes systémiques^
(DRESS)
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Description de certains effets indésirables
Tératogénicité
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le
lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide
(voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du
lénalidomide est attendu chez l'être humain.
Neutropénie et thrombopénie
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d'entretien
après une AGCS
Le lénalidomide en traitement d'entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
neutropénie de grade 4 par rapport au placebo en traitement d'entretien (32,1 % contre 26,7 % [16,1 %
contre 1,8 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 16,4 % contre
0,7 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement). Des effets indésirables de type neutropénie apparus
sous traitement entraînant l'arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l'étude
CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l'étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies
Le lénalidomide en traitement d'entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
thrombopénie de grade 3 ou 4 par rapport au placebo en traitement d'entretien (37,5 % contre 30,3 %
[17,9 % contre 4,1 % après le début du traitement d'entretien] dans l'étude CALGB 100104 et 13,0 %
contre 2,9 % dans l'étude IFM 2005-02, respectivement).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7 % versus 5,9 %) de
l'étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été similaire dans le bras RVd
et dans le bras RD (0,0 % versus 0,4%).
La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec la dexaméthasone
L'association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non
préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de neutropénie de grade 4 (8,5 % pour Rd et
Rd18) que MPT (15 %). Une neutropénie fébrile de grade 4 a été observée peu fréquemment (0,6 % pour
Rd et Rd18 contre 0,7 % pour MPT).
L'association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple non
préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de thrombopénie de grade 3 et 4 (8,1 % pour
Rd et Rd18) que MPT (11,1 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide
en association avec le melphalan et la prednisone
L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4
(34,1 % pour MPR+R et MPR+p) que MPp+p (7,8 %). Une fréquence plus élevée de neutropénie fébrile
de grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 0,0 % dans le bras MPp+p).
L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome
multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et
4 (40,4 % pour MPR+R/MPR+p) que MPp+p (13,7 %).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes
neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est
associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et
1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients
traités par placebo/dexaméthasone).
Patients atteints de syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique, le lénalidomide est associé à une fréquence
Patients atteints de lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une
fréquence accrue de neutropénie de grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide versus
33,7 % des patients du bras contrôle dans l'étude de phase 2). Des épisodes de neutropénie fébrile de
grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide versus 2,4 % des patients
du bras contrôle.
Patients atteints de lymphome folliculaire
L'association du lénalidomide avec le rituximab chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire, est
associée à une fréquence plus élevée de neutropénies de Grade 3 ou 4 (50,7 % chez les patients traités par
le lénalidomide/rituximab versus 12,2 % chez les patients recevant le placebo/rituximab). Toutes les
neutropénies de Grade 3 ou 4 ont été réversibles après une interruption du traitement, une réduction de la
dose et/ou l'administration de facteurs de croissance en traitement de support. En outre, une neutropénie
fébrile a été observée peu fréquemment (2,7 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab
versus 0,7 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).
L'association du lénalidomide avec le rituximab est également associée à une fréquence plus élevée des
thrombopénies de Grade 3 ou 4 (1,4 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab versus 0 %
chez les patients recevant le placebo/rituximab).
Thrombo-embolie veineuse
Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) est majoré chez les
patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone,
et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le
melphalan et la prednisone ou chez les patients présentant un myélome multiple, des syndromes
myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie
(voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également
augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.
Troubles hémorragiques
Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d'organe : affections du sang
et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales (saignement gingival,
hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ; lésions,
intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections vasculaires (ecchymoses).
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d'angio-oedème et de réaction anaphylactique, et de réactions
cutanées sévères comme lesyndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET)
et la réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (syndrome
DRESS), ont été rapportés lors du traitement par le lénalidomide. Une réaction croisée possible entre le
lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents
d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide (voir
rubrique 4.4).
Leucémie aiguë myéloblastique
Myélome multiple
Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non
préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan ou
immédiatement après le MFD/AGCS (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n'a pas été observée dans
les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients recevant
le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux patients recevant le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone.
Syndromes myélodysplasiques
La présence au bilan initial d'anomalies cytogénétiques complexes ou d'une mutation de TP53 est
associée à une progression en LAM chez les patients dépendants des transfusions et porteurs d'une
anomalie del 5q (voir rubrique 4.4). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était de
13,8 % chez les patients porteurs d'une anomalie del 5q isolée versus 17,3 % chez les patients porteurs de
la délétion 5q et d'une autre anomalie cytogénétique et 38,6 % chez les patients présentant un caryotype
complexe.
Dans une analyse post hoc d'une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques,
le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de
3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53 positif, un taux plus
faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaient obtenu une réponse d'indépendance
transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chez les non-répondeurs (34,8 %).
Affections hépatiques
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :
insuffisance hépatique aiguë et cholestase (potentiellement fatales toutes les deux), hépatite toxique,
hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique.
Rhabdomyolyse
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque le lénalidomide est administré avec
une statine.
Affections thyroïdiennes
Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique 4.4 Affections
thyroïdiennes).
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Dans l'étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une RPT versus
0 % dans le bras contrôle. Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont tous été
évalués comme étant liés au traitement et étaient de Grade 1 ou 2 dans la majorité des cas. Les patients
ayant un score MIPI élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion
mesurant 7 cm dans le plus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de RPT.
Dans l'étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun des deux bras de traitement.
Dans l'étude supportive MCL-001, environ 10 % des patients ont présenté une RPT ; tous les cas étaient
de sévérité de Grade 1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement. Les événements
sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n'a pas été rapporté de cas de SLT dans l'étude MCL-001
(voir rubrique 4.4).
Dans l'étude NHL-007, une RPT a été rapportée chez 19 patients sur 146 (13,0 %) du bras
lénalidomide/rituximab versus 1 patient sur 148 (0,7 %) dans le bras placebo/rituximab. La plupart des
RPT (18 sur 19) rapportées dans le bras lénalidomide/rituximab se sont produites au cours des deux
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant le traitement par le lénalidomide. Les
perforations gastro-intestinales peuvent entraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une
issue fatale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
On ne dispose d'aucune expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage en lénalidomide, bien
que certains patients des études d'évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu'à 150 mg
et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des doses allant jusqu'à
400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d'ordre
hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX04.
Mécanisme d'action
Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique
ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA deoxyribonucleic acid
damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules
hématopïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats
Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination
puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.
En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l'apoptose de certaines cellules malignes
hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome
folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant
les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT.
Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l'apoptose
des cellules présentant la délétion 5q.
L'association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des
anticorps (ADCC) et favorise l'apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.
Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et
pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le
myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en
rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes
myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de
phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont
décrites ci-dessous.
Myélome multiple non préalablement traité
Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d'entretien ont été évaluées dans deux études de
phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes
parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un
traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour
recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien. La dose d'entretien était de 10 mg une
fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour
après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression
de la maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie
comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence)
; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460
patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les
caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le
seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les
patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur
maladie.
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction
de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide
(RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 %
NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que
dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
Les résultats de l'étude, selon une analyse actualisée au 1er février 2016 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Synthèse des données d'efficacité globales
Lénalidomide (N = 231)
Placebo (N = 229)
SSPa médiane, mois (IC à 95 %)b
56,9 (41,9 ; 71,7)
29,4 (20,7 ; 35,5)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001
SSP2e
SSP2a médiane, mois (IC à 95 %)b
80,2 (63,3 ; 101,8)
52,8 (41,3 ; 64,0)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001
Survie globale
SGa médiane, mois (IC à 95 %)b
111,0 (101,8 ; NE)
84,2 (71,0 ; 102,7)
Taux de survie à 8 ans, % (ET)
60,9 (3,78)
44,6 (3,98)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001
Suivi
Médianf (min., max.), mois : tous les patients
81,9 (0,0 ; 119,8)
81,0 (4,1 ; 119,5)
survivants
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP =
survie sans progression ;
a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b IC à 95 % de la médiane.
c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
d Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
e Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée
de l'aveugle n'a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
f Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.
Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au
moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont
été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien
(10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour
après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide
(25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie.
Le critère principal d'évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de
progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire
pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés :
307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le
seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les
patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par le lénalidomide avant la
progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive,
après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires (voir rubrique 4.4).
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de
48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à
95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4) dans le
bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que
dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un
avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47 ; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4
mois (IC à 95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2; 27,3) dans le
Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non inéligibles à
une greffe de cellules souches
L'étude SWOG S0777 visait à évaluer l'ajout du bortézomib à l'association de base de lénalidomide et
dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l'association Rd poursuivi jusqu'à la
progression de la maladie, chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui
étaient inéligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n'était
pas prévue immédiatement.
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide
25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8
et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de
21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu'à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du
bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à
21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours
répétés pour un total allant jusqu'à 6 cycles de 28 jours (24 semaines). Les patients des deux bras
continuaient à recevoir l'association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la
dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le
traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients
ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés
dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien
équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l'évaluation de l'IRAC, au moment de l'analyse principale avec gel des
données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de
progression de la maladie ou de décès en faveur de l'association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ;
p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9
mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l'éligibilité à une
greffe de cellules souches.
Les résultats de l'étude, avec gel des données le 1er décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de
suivi de l'ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice en
faveur de l'association RVd a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Tableau 8. Synthèse des données d'efficacité globales
Traitement initial
RVd
Rd
(8 cycles de 3
(6 cycles de 4
semaines)
semaines)
(N = 263)
(N = 260)
SSP évaluée par l'IRAC (mois)
SSP médianea, mois (IC à 95 %)b
41,7 (33,1 ; 51,5)
29,7 (24,2 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
0,76 (0,62 ; 0,94); 0,010
Survie globale (mois)
SG médianea, mois (IC à 95 %)b
89,1 (76,1 ; NE)
67,2 (58,4 ; 90,8)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
0,72 (0,56 ; 0,94) ; 0,013
Réponse n (%)
199 (75,7)
170 (65,4)
TBRP
153 (58,2)
83 (31,9)
Suivi (mois)
Médianee (min, max) : tous patients
61,6 (0,2 ; 99,4)
59,4 (0,4 ; 99,1)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP =
survie sans progression.
a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b IC à 95 % bilatéral de la médiane.
c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).
d Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.
e Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation. Date de gel des données : 1er décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1er mai 2018 (durée médiane de suivi de 84,2 mois
pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l'association RVd :
RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de
54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une
greffe de cellules souches
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez
les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce
qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs.
L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée
pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie bras Rd ou pendant un maximum
de 18 cycles de 28 jours 72 semaines, bras Rd18 à l'association de melphalan, prednisone et
thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les
patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au
moment de la randomisation en fonction de l'âge ( 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II
versus stade 3) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des
cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour
les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma
posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les patients
âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et
22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids
moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans
le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques
initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude
présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une
maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ClCr <
30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des
données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était
de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9. Synthèse des données d'efficacité globales
Rd
Rd18
MPT
(N = 535)
(N = 541)
(N = 547)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs - (mois)
26,0 (20,7 ; 29,7) 21,0 (19,7 ; 22,4) 21,9 (19,8 ; 23,9)
RR IC à 95 %c ; valeur pd
Rd vs MPT
0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
Rd vs Rd18
0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
Rd18 vs MPT
0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
SSP2e
(mois)
SSP2 médianea, mois (IC à 95 %)b
42,9 (38,1 ; 47,4) 40,0 (36,2 ; 44,2) 35,0 (30,4 ; 37,8)
RR IC à 95 %c ; valeur pd
Rd vs MPT
0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
Rd vs Rd18
0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
Rd18 vs MPT
0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
Survie globale (mois)
SG médianea, mois (IC à 95 %)b
58,9 (56,0 ; NE)
56,7 (50,1 ; NE) 48,5 (44,2 ; 52,0)
RR [IC à 95 %]c ; valeur pd
Rd vs MPT
0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
Rd vs Rd18
0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
Rd18 vs MPT
0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
Suivi (mois)
Médianef(min, max) : tous patients
40,8 (0,0 ; 65,9)
40,1 (0,4 ; 65,7)
38,7 (0,0 ; 64,2)
Taux de réponse globaleg, n (%)
RC
81 (15,1)
77 (14,2)
51 (9,3)
TBRP
152 (28,4)
154 (28,5)
103 (18,8)
RP
169 (31,6)
166 (30,7)
187 (34,2)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP
402 (75,1)
397 (73,4)
341 (62,3)
Durée de la réponse - (mois)h
Médianea (IC à 95 %)b
35,0 (27,9 ; 43,4) 22,1 (20,3 ; 24,0) 22,3 (20,2 ; 24,9)
TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de
risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant
d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ;
P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la
progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse
partielle ; vs = versus.
a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b IC à 95 % de la médiane.
c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
d Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
e Critère exploratoire (SSP2).
f La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
g Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la période de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de
réponse,
h Date de gel des données : 24 mai 2013).
Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien chez les
patients non éligibles à une greffe
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique
randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients
qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dl. L'étude visait à comparer
l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par
le lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone
administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans
l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction
de l'âge ( 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus stade III).
Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les
jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients
ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras
MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques
initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients
inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la
créatinine < 60 ml/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le
bras MPp+p.
Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril
2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont
présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Synthèse des données d'efficacité globales
MPR+R
MPR+p
MPp +p
(N = 152)
(N = 153)
(N = 154)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs (mois)
SSP médianea, mois (IC à 95 %)
27,4 (21,3 ; 35,0)
14,3 (13,2 ; 15,7)
13,1 (12,0 ; 14,8)
RR IC à 95 %, valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
MPR+R vs MPR+p
0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
MPR+p vs MPp +p
0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
SSP2
(mois) ¤
SSP2 médianea, mois (IC à 95 %)
39,7 (29,2 ; 48,4)
27,8 (23,1 ; 33,1)
28,8 (24,3 ; 33,8)
RR IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
MPR+R vs MPR+p
0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
MPR+p vs MPp +p
0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
Survie globale (mois)
SG médianea, mois (IC à 95 %)
55,9 (49,1 ;
51,9 (43,1 ;
53,9 (47,3 ; 64,2)
67,5)
60,6)
RR IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
MPR+R vs MPR+p
0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
MPR+p vs MPp +p
1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients
48,4 (0,8 ; 73,8)
46,3 (0,5 ; 71,9)
50,4 (0,5 ; 73,3)
Taux de réponse globale évaluée par les
investigateurs, n (%)
RC
30 (19,7)
17 (11,1)
9 (5,8)
RP
90 (59,2)
99 (64,7)
75 (48,7)
Maladie stable (MS)
24 (15,8)
31 (20,3)
63 (40,9)
Réponse non évaluable (NE)
8 (5,3)
4 (2,6)
7 (4,5)
Durée de la réponse évaluée par les
investigateurs (RC + RP)
(mois)
Médianea (IC à 95 %)
26,5 (19,4 ; 35,8)
12,4 (11,2 ; 13,9)
12,0 (9,4 ; 14,5)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p =
placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne
Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez
445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés
dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de
cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre
premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible
dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de
dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dansle bras
lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de
traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible
dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans
la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian
de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association
lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3,
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009
et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en
monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients
des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient
âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010,
44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de
lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante
en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe
placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour
les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La
dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4
uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux
études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des
ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps jusqu'à progression (time to
progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le
groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de
l'étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient
comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans
les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de
performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables
dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de
130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études
MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1) chez
les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez les patients
traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de
48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre 20,0 semaines (IC à
95 % : 16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de traitement a été de 44,0
semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans
le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles
(RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lén/dex
que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des
études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1 ; 192,6) chez les patients traités par lén/dex
contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1 ;161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dex.
Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement
par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie
globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de
l'association lén/dex par rapport à l'association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p =
0,045).
Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données
après suivi prolongé -- études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données
respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
Critère d'évaluation
lén/dex (N = 353) placebo/dex (N =
351)
Délai avant événement
RR [IC à 95 %], pa
Temps jusqu'à progression médiane
60,1
20,1
0,350 [0,287 ; 0,426],
[IC à 95 %], semaines
[44,3 ; 73,1]
[17,7 ; 20,3]
p < 0,001
Survie sans progression
48,1
20,0
0,393 [0,326 ; 0,473],
médiane [IC à 95 %], semaines
[36,4 ; 62,1]
[16,1 ; 20,1]
p < 0,001
Survie globale médiane [IC à 95 %],
164,3
136,4
0,833 [0,687 ; 1,009],
semaines
[145,1 ; 192,6]
[113,1 ; 161,7]
p = 0,045
Taux de survie globale à 1 an
82 %
75 %
Taux de réponse
Odds ratio [IC à 95 %], pb
Réponses globales [n, %] Réponses
212 (60,1)
75 (21,4)
5,53 [3,97 ; 7,71],
complètes [n, %]
58 (16,4)
11 (3,1)
p < 0,001
6,08 [3,13 ; 11,80],
p < 0,001
a Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
b Test bilatéral du ² corrigé en fonction de la continuité.
Syndromes myélodysplasiques
des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome
myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type
délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide
(10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitement en
ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-003
et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l'anomalie del 5q isolée sont
également présentés séparément.
Dans l'étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le
lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d'efficacité consistait en une
comparaison des taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10 mg et
5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert
allant jusqu'à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne présentaient
pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse
érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la rechute, la progression de la
maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le
lénalidomide 5 mg et qui n'avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16
semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par
le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l'étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg,
l'analyse du critère principal consistait à évaluer l'efficacité du traitement par le lénalidomide sur
l'amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque
faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12. Synthèse des résultats d'efficacité Études MDS-004 (phase en double aveugle) et
MDS-003, population en intention-de-traiter
Critère d'évaluation
MDS-004 N = 205
MDS-003 N = 148
10 mg
5 mg
Placebo* N =
10 mg
N = 69
N = 69
67
N = 148
Indépendance transfusionnelle (
38
24 (34,8 %)
4 (6,0 %)
86 (58,1 %)
182 jours) #
(55,1 %)
Indépendance transfusionnelle (
42
33 (47,8 %)
5 (7,5 %)
97 (65,5 %)
56 jours) #
(60,9 %)
Délai médian jusqu'à
4,6
4,1
0,3
4,1
l'indépendance transfusionnelle
(semaines)
Durée médiane d'indépendance
NR
NR
NR
114,4
transfusionnelle (semaines)
Augmentation médiane de l'Hb,
6,4
5,3
2,6
5,6
g/dl
Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
*
La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d'un manque d'efficacité avant
d'entrer dans la phase en ouvert.
# Associée à une augmentation de l'Hb 1g/dl
Non atteinte (la médiane n'a pas été atteinte).
Dans l'étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ayant atteint
le critère principal d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec
le lénalidomide 10 mg qu'avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d'une
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,6
semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun bras de
traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide.
L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl dans
le bras 10 mg.
Les autres critères d'évaluation de l'étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des
réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 %
des patients), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë
myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec
les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au
placebo.
Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes
myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l'indépendance transfusionnelle (> 182
jours). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane
d'indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L'augmentation médiane du taux
d'hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été
observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient
reçu antérieurement des agents stimulant l'érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à
cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une
monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement
ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par
histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu
préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les
patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de
l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou
dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et
consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21
premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue
d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une
dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras
contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport
hommes/femmes était comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux
groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression
(SSP).
Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité
d'évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 13. Synthèse des résultats d'efficacité étude MCL-002, population en intention de traiter
Bras contrôle
N = 170
N = 84
SSP
SSP, médianea [IC à 95 %]b (semaines)
37,6 [24,0 ; 52,6]
22,7 [15,9 ; 30,1]
RR séquentiel [IC à 95 %]c
0,61 [0,44 ; 0,84]
Test du log-rank séquentiel, valeur pe
0,004
Réponsea, n (%)
Réponse complète (RC)
8 (4,7)
0 (0,0)
Réponse partielle (RP)
60 (35,3)
9 (10,7)
Maladie stable (MS)b
50 (29,4)
44 (52,4)
Maladie en progression (MP)
34 (20,0)
26 (31,0)
Non évaluée/Données manquantes
18 (10,6)
5 (6,0)
TRG (RC, RCnc, RP), n (%) IC à 95 %c
68 (40,0) [32,58 ; 47,78]
9 (10,7)d [5,02 ; 19,37]
Valeur pe
< 0,001
Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %]c
8 (4,7) [2,05 ; 9,06]
0 (0,0) [95,70; 100,00]
Valeur pe
0,043
Durée de la réponse, médianea IC à 95 %
69,6 [41,1 ; 86,7]
45,1 [36,3; 80,9]
(semaines)
Survie globale
RR IC à 95 %c
0,89 [0,62 ; 1,28]
Valeur p, test du log-rank
0,520
IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI
= Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression
; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
a La médiane était basée sur l'estimation de KM.
b L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
c La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
d Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et 3 ans), le délai entre le dernier traitement
systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de
l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
e Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour
l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements
observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse
principale. Le RR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.
Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des
décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients 13 %) par rapport
au bras contrôle (6/84 patients 7 %). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres
correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique 4.4).
Lymphome folliculaire
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus placebo
ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou
réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée,
en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé
histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu'évalué par l'investigateur ou
l'anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au
moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21
premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité
inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15
et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes
de traitement.
L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec le
rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de
LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, évaluée par un
comité d'évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l'International Working Group
(CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec
le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer
l'efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l'aide des autres critères
d'efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les
critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu'après
un suivi médian de 28,3 mois, l'étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque
(RR) (intervalle de confiance IC à 95 %) de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats
d'efficacité dans la population de patients atteints d'un lymphome folliculaire sont présentés dans le
tableau 14.
Tableau 14 : Synthèse des résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire
Étude CC-5013-NHL-007
LF
(N = 295)
Lénalidomide + rituximab
Placebo + rituximab
(N = 147)
(N = 148)
Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l'EMA)
SSP médianea,
39,4
13,8
mois (IC à 95 %)
(25,1 ; NE)
(11,2 ; 16,0)
RR (IC à 95 %)
0,40 (0,29 ; 0,55)b
Valeur p
< 0,0001c
Réponse objectived
118 (80,3)
82 (55,4)
(RC + RP), n (%)
(72,9 ; 86,4)
(47,0 ; 63,6)
(IRC-IWG 2007)
IC à 95 %f
Réponse complèted, n (%)
51 (34,7)
29 (19,6)
(IRC-IWG 2007)
(27,0 ; 43,0)
(13,5 ; 26,9)
IC à 95 %f
Durée de la réponsed (médiane)
36,6
15,5
(mois)
(24,9 ; NE)
(11,2 ; 25,0)
IC à 95 %a
Survie globaled, e (SG)
Taux de SG à 2 ans, %
139 (94,8)
127 (85,8)
(89,5 ; 97,5)
(78,5 ; 90,7)
RR (IC à 95 %)
0,45 (0,22 ; 0,92)b
Suivi
Durée médiane du suivi, mois (min,
29,2
27,9
max)
(0,5 ; 50,9)
(0,6 ; 50,9)
ª Estimation de la médiane à partir de l'analyse de Kaplan-Meier
b Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d'un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
c Valeur p déterminée par le test log-rank
d Critères d'évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque .
e Après un suivi médian allant jusqu'à 28,6 mois, 11 décès ont été observés dans le bras R2 et 24 dans le bras contrôle.
f Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a ou
lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu'évalué par l'investigateur ou
l'anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant
12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non
confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d'induction étaient randomisés
pour entrer dans la période de traitement d'entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins
un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients
réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le
rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l'étude NHL-
008.
Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours
1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité
inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la progression de la maladie. La dose de
rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un
cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes
les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à
partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d'une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement
d'induction en un seul bras. Les mesures de l'efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par
meilleure réponse utilisé comme critère principal d'évaluation, déterminé à l'aide des critères de réponse
de l'International Working Group (CR-IWG) 1999. L'objectif secondaire de l'étude était d'évaluer les
autres critères d'efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15 : Synthèse des résultats d'efficacité (période de traitement d'induction) Étude CC-
5013-NHL-008
Tous les patients
Patients atteints de LF
Total
Réfractaires Réfractaires
Total
Réfractaires Réfractaires
N = 187 a
au
au
N = 148
au
au
rituximab : rituximab :
rituximab : rituximab :
oui
non
oui
non
N = 77
N = 110
N = 60
N = 88
Taux de réponse globale 127 (67,9)
45 (58,4)
82 (75,2)
104 (70,3)
35 (58,3)
69 (79,3)
(RC+RCnc+RP), n (%)
Taux de réponse
79 (42,2)
27 (35,1)
52 (47,7)
62 (41,9)
20 (33,3)
42 (48,3)
complète
(RC+ RCnc), n (%)
Nombre de répondeurs
N = 127
N = 45
N = 82
N = 104
N = 35
N = 69
% de patients avec
93,0
90,4
94,5
94,3
96,0
93,5
DRb
(85,1 ; 96,8) (73,0 ; 96,8) (83,9 ; 98,2) (85,5 ; 97,9) (74,8 ; 99,4) (81,0 ; 97,9)
6 mois (IC à 95 %)c
79,1
73,3
82,4
79,5
73,9
81,7
DRb
(67,4 ; 87,0) (51,2 ; 86,6) (67,5 ; 90,9) (65,5 ; 88,3) (43,0 ; 89,8) (64,8 ; 91,0)
12 mois (IC à 95 %)c
IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
a La population principale d'analyse est la population évaluable pour l'efficacité de l'induction (EEI).
b La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la
maladie ou le décès, selon l'événement survenant en premier.
c Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l'IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood.
Remarques : l'analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du
traitement d'induction et avant tout traitement de la période d'entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d'induction.
Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique au médicament de
référence contenant du lénalidomide qui s'applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les indications de tumeurs à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes
optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De
façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale
est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.
Absorption
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les
patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de
concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose.
Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la
disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et
44 %.
Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue
la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20 % de l'aire sous la courbe de
concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la Cmax plasmatique.
Cependant, dans les principales études d'enregistrement menées dans le myélome multiple et les
syndromes myélodysplasiques ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide, le
médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être
administré pendant ou en dehors des repas.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide
administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome
myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.
Distribution
In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison
moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints
de myélomes multiples et chez les volontaires sains.
Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la
dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (voir
rubrique 4.4).
D'après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par
les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l'administration de lénalidomide avec des
médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions
médicamenteuses métaboliques chez l'homme. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet
inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A
ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions
cliniquement significatives en cas d'administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast
cancer resistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug resistance protein)
MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide
1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT)
OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion protein (MATE) et
des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN organic cation transporters novel)
OCTN1 et OCTN2.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'a pas d'effet inhibiteur sur les protéines humaines
BSEP (bile salt export pump pompe d'exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la
clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant
éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée.
L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la
dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le
lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.
Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et
de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de
lymphome à cellules du manteau.
Sujets âgés
Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide
chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à
85 ans et indiquent que l'âge n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique).
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie
devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale
due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la
fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine
estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du
lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 ml/min), ce qui
entraîne une augmentation de l'ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction
rénale normale et une insuffisance rénale légère, l'ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les
sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance
rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour
une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance
hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que
l'insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique).
Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le
type d'hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du
manteau) n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du lénalidomide chez les patients
adultes.
5.3
Données de sécurité préclinique
Une étude sur le développement embryo-foetal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à des
doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a provoqué
des malformations externes incluant des imperforations anales et des malformations des membres
supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation, défaut de rotation et/ou parties absentes
des extrémités de membres, oligodactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de singes femelles ayant
reçu la substance active pendant la grossesse.
Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différents organes, petite masse incolore au-
dessus de la valvule auriculo-ventriculaire, hypotrophie de la vésicule biliaire, malformations du
diaphragme) ont également été observés chez des foetus isolés.
Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicité aiguë, la dose létale minimale par
voie orale a été de > 2 000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l'administration orale répétée de 75,
150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines a engendré une amplification
réversible, liée au traitement, de la calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez les
femelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (no observed adverse effect level, NOAEL) a
été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ 25 fois supérieure à l'exposition quotidienne telle que
définie par l'ASC, chez l'être humain. Chez le singe l'administration orale répétée de 4 et 6 mg/kg/jour
pendant une durée allant jusqu'à 20 semaines a engendré une mortalité et une toxicité significative (perte
de poids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des leucocytes et de la numération
plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation du tractus gastro-intestinal, atrophie
lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez le singe, l'administration orale répétée de 1 et 2 mg/kg/jour
pendant une durée allant jusqu'à 1 an a engendré des modifications réversibles de la cellularité de la
moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellules myéloïdes/érythroïdes et une atrophie thymique.
Une légère réduction de la numération leucocytaire a été notée à la dose de 1 mg/kg/jour correspondant
approximativement à la même dose chez l'être humain, en se basant sur les comparaisons des ASC.
Les études de la mutagénicité in vitro (mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphomes de souris,
transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien) et in vivo (test des micronoyaux chez le rat)
n'ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique.
Aucune étude n'a été réalisée concernant la cancérogénicité du lénalidomide.
Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemment menées chez le lapin. Dans ces
études, les lapins ont reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe intermédiaire
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu des gélules
Mannitol (E421)
Cellulose microcrystalline (E460)
Amidon de maïs prégélatinié
Acide tartarique (E334)
Dibéhénate de glycérol
Enveloppe des gélules
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- povidone
- dioxyde de titane (E171)
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Hypromellose
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- oxyde de fer noir (E172)
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
Hypromellose
Carraghénane (E407)
Chlorure de potassium (E508)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression:
- gomme laque (E904)
- povidone
- dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ouverture pelable, plaquette de dose unitaire (OPA/Al/PVC//PET/Al), emballage calendaire: 7 x 1 ou
21 x 1 gélule, dans une boîte.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de lénalidomide entre en contact avec la
peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact du
lénalidomide avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou
la gélule.
Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d'éviter une exposition cutanée, placés dans un
sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en
vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l'eau. Les femmes enceintes
ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 4.4).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à un pharmacien pour une élimination en toute
sécurité conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/002
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/004
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/006
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/008
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/010
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11/02/2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
KRKA FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Croatie
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article
107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
A la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit, en accord avec les autorités nationales
compétentes, définir et mettre en place au niveau national un système de distribution contrôlée et
s'assurer que :
Avant la prescription en accord avec les autorités nationales compétentes, avant la
délivrance), tous les professionnels de la santé pouvant prescrire (et délivrer) Lenalidomide
Krka reçoivent un dossier destiné aux professionnels de la santé contenant les éléments
suivants :
o Guide d'information pour les professionnels de la santé
o Brochure d'information pour les patients
o Carte d'information destinée aux patients
o Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP), notice et étiquetage
2.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit mettre en oeuvre le Programme de
prévention de la grossesse (PPG) dans chaque Etat Membre. Les détails du PPG doivent être
définis et mis en place en accord avec les autorités nationales compétentes de chaque Etat Membre
avant le lancement du médicament.
3.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit établir en accord avec les autorités
nationales compétentes de chaque Etat membre le texte définitif du contenu du dossier destiné aux
professionnels de la santé, et s'assurer que les documents comprennent les éléments clés décrits ci-
dessous.
4.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit mettre en oeuvre un système de mise à
disposition d'une carte d'information destinée aux patients dans chaque Etat membre.
Éléments principaux devant être inclus
Guide d'information pour les professionnels de la santé
Le Guide d'information pour les professionnels de la santé doit contenir les éléments suivants :
Brève information sur le lénalidomide et sur son indication autorisée
Posologie
Durée maximale de prescription
o 4 semaines pour les femmes en âge de procréer
o 12 semaines pour les hommes et les femmes non en âge de procréer
Nécessité de prévenir l'exposition foetale en raison de la tératogénicité du lénalidomide chez
l'animal et de l'effet tératogène du lénalidomide attendu chez l'être humain
Recommandations pour la manipulation des plaquettes ou des gélules de Lenalidomide Krka
destinées aux professionnels de santé et aux aidants
Obligations du professionnel de la santé en matière de prescription de Lenalidomide Krka
o Nécessité de conseiller et d'informer les patients de manière détaillée
o Les patients doivent être en mesure de respecter les exigences relatives à une utilisation
sûre de Lenalidomide Krka
o Nécessité de fournir au patient une brochure d'information appropriée et une carte
d'information patient
Conseils de sécurité applicables à tous les patients
o Retour des comprimés non utilisés
o Accords nationaux spécifiques à la délivrance de Lenalidomide Krka faisant suite à une
prescription si besoin
o Description du risque de réaction de poussée tumorale
o Description du risque de progression en LAM chez les patients atteints de SMD, en
indiquant les taux d'incidence observés dans les études cliniques
o Description du risque de cancers secondaires
Description du PPG et statut des patients en fonction de leur sexe et de leur susceptibilité de
procréer
o Algorithme d'application du PPG
o Définition d'une femme en âge de procréer et mesures à prendre par le médecin en cas de
doute
Conseils de sécurité pour les femmes en âge de procréer
o Nécessité de prévenir l'exposition foetale
o Description du PPG
o Nécessité et définition d'une contraception appropriée (même chez la femme
présentant une aménorrhée)
o Modalités des tests de grossesse
Conseils sur les tests jugés appropriés
Avant le début du traitement
Pendant le traitement en fonction de la méthode de contraception
Après l'arrêt du traitement
o Nécessité d'arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de
grossesse
o Nécessité d'informer immédiatement le médecin traitant en cas de suspicion de
grossesse
Conseils de sécurité pour les hommes
o Nécessité de prévenir l'exposition foetale
o Nécessité d'utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de
procréer et n'utilise pas une contraception efficace (même si l'homme est
vasectomisé)
Pendant le traitement par Lenalidomide Krka
Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
o Si la partenaire du patient découvre une grossesse alors qu'il prend Lenalidomide
Krka ou immédiatement après l'arrêt du traitement par Lenalidomide Krka, il doit en
informer immédiatement son médecin traitant
Exigences en cas de grossesse
o Instructions d'arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de
grossesse chez une patiente
o Nécessité d'orienter la patiente vers un médecin spécialisé ou expérimenté en
tératologie et en diagnostic prénatal pour évaluation et conseil
o Coordonnées locales permettant de signaler une suspicion de grossesse
o Formulaire de signalement de grossesse
Liste de vérification pour les médecins permettant de s'assurer que les patients ont reçu au moment
de l'instauration du traitement des informations appropriées concernant le traitement, les méthodes
de contraception et la prévention de la grossesse, adaptés à leur sexe et à leur potentiel de
procréation
Formulaires de signalement d'effets indésirables
Brochure d'information pour les patients
Les brochures d'information pour les patients doivent être disponibles :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
Brochure pour les patientes qui ne sont pas susceptibles de procréer
Brochure pour les hommes
Toutes les brochures pour les patients doivent contenir les éléments suivants :
Le lénalidomide est tératogène chez l'animal et un effet tératogène est attendu chez l'être humain
Description de la carte patient
Retour des gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement
Instructions sur la manipulation du lénalidomide destinées aux patients, aux aidants et aux
membres de la famille
Accords nationaux spécifiques ou autres accords applicables sur la délivrance de Lenalidomide
Krka suite à la prescription
Le patient ne doit pas donner Lenalidomide Krka à quelqu'un d'autre
Le patient ne doit pas faire de dons de sang pendant le traitement par Lenalidomide Krka (y
compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l'arrêt du
traitement
Le patient doit informer son médecin de la survenue d'effets indésirables
Les informations suivantes doivent également être contenues dans les différentes brochures :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
Nécessité de prévenir l'exposition foetale
Description du PPG
Définition et nécessité d'utiliser une contraception appropriée
Régime des tests de grossesse
o Avant le début du traitement
o Au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement sauf en cas de stérilisation tubaire
confirmée
o Après l'arrêt du traitement
Nécessité d'arrêter immédiatement Lenalidomide Krka en cas de suspicion de grossesse
Nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse
Brochure pour les hommes
Nécessité de prévenir l'exposition foetale
Nécessité d'utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise
pas une contraception efficace (même si l'homme est vasectomisé)
o Pendant le traitement par Lenalidomide Krka
o Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
Si la partenaire du patient découvre une grossesse, il doit en informer immédiatement son médecin
traitant
Le patient ne doit pas faire de don de sperme pendant le traitement par Lenalidomide Krka (y
compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l'arrêt du
traitement
Carte d'information destinée aux patients
La carte d'information patient doit contenir les éléments suivants:
Vérification que les informations pertinentes ont été données au patient
Information sur le statut de la femme par rapport à sa possibilité de procréer
Dates et résultats des tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 2,5 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/001
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 2,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 5 mg de lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/003
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 7,5 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/005
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 7,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 10 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/007
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/008
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 15 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/009
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 15 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 20 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/011
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/012
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide monohydraté équivalent à 25 mg de
lénalidomide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
gélule
7 x 1 gélule
21 x 1 gélule
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE: risque d'anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7 x 1 gélule: EU/1/20/1519/013
21 x 1 gélule: EU/1/20/1519/014
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Lenalidomide Krka 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
1.
Pliez et déchirez
2.
Décollez
Lu
Ma
Me
Je
Ve
Sa
Di
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
lénalidomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Lenalidomide Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lenalidomide Krka
3.
Comment prendre Lenalidomide Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lenalidomide Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Lenalidomide Krka et dans quels cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka contient la substance active « lénalidomide ». Il appartient à un groupe de
médicaments qui modifient le fonctionnement de votre système immunitaire.
Dans quels cas Lenalidomide Krka est-il utilisé
Lenalidomide Krka est utilisé chez les patients adultes dans le traitement:
-
Du myélome multiple
- Des syndromes myélodysplasiques
- Du lymphome à cellules du manteau
- Du lymphome folliculaire
Myélome multiple
Le myélome multiple est un type de cancer touchant un certain type de cellules sanguines appelées
plasmocytes. Ces cellules s'accumulent dans la moelle osseuse et se multiplient et deviennent
incontrôlées. Cela peut entraîner une atteinte des os et des reins.
En général, le myélome multiple ne peut pas être guéri. Cependant, les signes et symptômes peuvent
régresser de façon importante ou disparaître pendant une certaine période. Cela est appelé une « rémission
».
Myélome multiple non préalablement traité chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle osseuse
Dans cette indication, Lenalidomide Krka est utilisé seul après une récupération adéquate à la suite de la
greffe.
Un médicament de chimiothérapie appelé « bortézomib »
- Un médicament anti-inflammatoire appelé « dexaméthasone »
- Un médicament de chimiothérapie appelé « melphalan » et
- Un médicament anti-inflammatoire appelé « prednisone »
Vous prendrez ces autres médicaments au début du traitement et vous continuerez ensuite en prenant
Lenalidomide Krka seul.
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou si vous présentez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Myélome multiple chez les patients qui ont déjà été traités
Lenalidomide Krka est pris en association avec un médicament anti-inflammatoire appelé «
dexaméthasone ».
Lenalidomide Krka peut empêcher l'aggravation des signes et symptômes du myélome multiple. Il a
également été démontré qu'il retarde la récidive du myélome multiple après le traitement.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le terme SMD désigne un ensemble de nombreuses maladies différentes du sang et de la moelle osseuse.
Les cellules sanguines deviennent anormales et ne fonctionnent pas correctement. Les patients peuvent
présenter différents signes et symptômes, notamment un taux faible de globules rouges (anémie), un
besoin de transfusions sanguines et un risque d'infection.
Lenalidomide Krka est utilisé seul pour traiter les patients adultes chez lesquels un SMD a été
diagnostiqué et lorsque toutes les conditions ci-dessous sont remplies :
-
vous avez besoin de transfusions sanguines régulières pour corriger un taux faible de globules
rouges (« anémie avec dépendance transfusionnelle ») ;
- vous présentez une anomalie des cellules dans la moelle osseuse appelée « anomalie cytogénétique
de délétion 5q isolée ». Cela signifie que votre organisme ne fabrique pas assez de cellules
sanguines normales ;
- d'autres traitements qui ont été administrés préalablement, ne sont pas adaptés ou ne sont pas
suffisamment efficaces.
Lenalidomide Krka peut augmenter le nombre de globules rouges normaux produits par l'organisme en
diminuant le nombre de cellules anormales :
-
cela peut réduire le nombre de transfusions sanguines nécessaires. Il est possible que le recours aux
transfusions ne soit plus nécessaire.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Le LCM est un cancer d`une partie du système immunitaire (le tissu lymphoïde). Il touche un type de
globules blancs appelés lymphocytes B ou cellules B. Le LCM est une maladie dans laquelle les
lymphocytes B se multiplient de façon incontrôlée et s'accumulent dans le tissu lymphoïde, la moelle
osseuse ou le sang.
Lenalidomide Krka est utilisé seul pour traiter les patients adultes qui ont été préalablement traités avec
d'autres médicaments.
Lymphome folliculaire (LF)
Le LF est un cancer à progression lente qui touche les lymphocytes B, un type de globules blancs qui
aident votre organisme à lutter contre les infections. En cas de LF, un nombre excessif de ces
lymphocytes B peut s'accumuler dans le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate.
Lenalidomide Krka est pris en association avec un autre médicament appelé « rituximab » pour le
Comment agit Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka agit en modifiant le fonctionnement du système immunitaire de l'organisme et en
attaquant directement le cancer. Il agit de plusieurs façons différentes :
-
en arrêtant le développement des cellules cancéreuses ;
- en arrêtant la croissance des vaisseaux sanguins dans la tumeur ;
- en stimulant une partie du système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lenalidomide Krka
Vous devez lire la notice de tous les médicaments pris en association avec Lenalidomide Krka avant
le début du traitement par Lenalidomide Krka.
Ne prenez jamais Lenalidomide Krka:
-
si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez l'être ou si vous prévoyez de l'être, car un
effet nocif
du Lenalidomide Krka est attendu pour l'enfant à naître (voir la section «
Grossesse, allaitement et contraception Informations pour les femmes et les hommes » de la
rubrique 2) ;
- si vous êtes en âge de devenir enceinte, sauf si vous prenez toutes les mesures nécessaires pour ne
pas être enceinte (voir la section « Grossesse, allaitement et contraception Informations pour les
femmes et les hommes » de la rubrique 2). Si vous êtes en âge de devenir enceinte, votre médecin
notera à chaque prescription que les mesures nécessaires ont été prises et vous en donnera
confirmation.
- si vous êtes allergique au lénalidomide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6. Si vous pensez que vous pourriez être allergique,
demandez conseil à votre médecin.
Si l'une de ces situations vous concerne, ne prenez pas Lenalidomide Krka. Adressez-vous à votre
médecin en cas de doute.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Lenalidomide Krka:
-
si vous avez des antécédents de caillots sanguins. Le risque de formation de caillots sanguins dans
les veines et les artères est augmenté pendant le traitement ;
- si vous présentez des signes d'infection tels que toux ou fièvre ;
- si vous avez ou avez eu dans le passé une infection virale, en particulier hépatite B, varicelle, zona
ou infection par le VIH. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin. Le traitement par
Lenalidomide Krka peut provoquer une réactivation du virus chez les patients qui en sont porteurs.
Cela entraîne une récidive de l'infection. Votre médecin doit déterminer si vous avez eu dans le
passé une hépatite B.
- si vous avez des problèmes de reins ; votre médecin pourra adapter votre dose de Lenalidomide
Krka ;
- si vous avez des antécédents de crise cardiaque (infarctus du myocarde), si vous avez déjà
développé un caillot sanguin ou si vous fumez, si vous avez une pression artérielle élevée
(hypertension) ou un taux de cholestérol élevé ;
- si vous avez développé une réaction allergique pendant un traitement par le thalidomide (un autre
médicament utilisé dans le traitement du myélome multiple), par exemple éruption cutanée,
démangeaisons, gonflement (oedème), vertiges ou difficultés à respirer.
- si vous avez déjà présenté simultanément plusieurs des symptômes suivants : éruption cutanée
étendue, rougeurs cutanées, température élevée, symptômes ressemblant à ceux de la grippe,
augmentations des enzymes hépatiques, anomalies sanguines (éosinophilie), augmentation du
volume des ganglions lymphatiques ce sont des signes de réaction cutanée sévère appelée
réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques, appelée
également syndrome DRESS ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (voir également la
Si l'une de ces situations vous concerne, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
avant de commencer le traitement.
À tout moment pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous:
-
faites l'expérience d'une vision floue ou double, ou d'une perte de vision, d'une difficulté à parler,
de faiblesse dans un bras ou une jambe, d'un changement dans la façon dont vous marchez ou de
problèmes d'équilibre, d'un engourdissement persistant, d'une diminution ou d'une perte de
sensation, d'une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent être révélateurs
d'une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si vous aviez ces symptômes avant le
traitement par Lenalidomide Krka, informez votre médecin de toute modification de ces
symptômes.
- faites l'expérience d'un essoufflement, d'une fatigue, d'étourdissements, d'une douleur thoracique,
d'une accélération du rythme cardiaque ou d'un gonflement au niveau des jambes ou des chevilles.
Ces symptômes peuvent être révélateurs d'une maladie grave appelée hypertension pulmonaire
(voir rubrique 4).
Examens et contrôles
Avant et pendant le traitement par Lenalidomide Krka, vous ferez régulièrement des analyses de sang car
Lenalidomide Krka peut faire chuter le nombre de cellules sanguines qui contribuent à lutter contre les
infections (globules blancs) et de cellules qui font coaguler le sang (plaquettes). Votre médecin vous
demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement
- chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
- puis au moins une fois par mois par la suite
Vous pourriez être évalué(e) pour détecter des signes de problèmes cardiopulmonaires avant et pendant le
traitement par lénalidomide.
Pour les patients présentant un syndrome myélodysplasique (SMD) et prenant Lenalidomide Krka
Si vous présentez un SMD, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer une maladie plus
avancée appelée leucémie aiguë myéloblastique (LAM). En outre, l'effet de Lenalidomide Krka sur le
risque de développer une LAM n'est pas connu. Votre médecin pourra donc demander des examens afin
de rechercher des signes permettant de mieux prédire la probabilité que vous développiez une LAM
pendant votre traitement par Lenalidomide Krka.
Pour les patients présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM) et prenant Lenalidomide Krka
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement ;
- chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement (2 cycles) ;
- puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 3 et 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour
des informations plus détaillées) ;
- l'analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
- au minimum tous les mois
Pour les patients présentant un lymphome folliculaire (LF) et prenant Lenalidomide Krka
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
-
avant le traitement ;
- chaque semaine pendant les 3 premières semaines de traitement (1 cycle) ;
- puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 2 à 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour des
informations plus détaillées) ;
- l'analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
- au minimum tous les mois.
Votre médecin pourra également vous examiner pour détecter des modifications de votre peau telles que
des taches rouges ou des éruptions cutanées.
Votre médecin peut décider d'ajuster la dose de Lenalidomide Krka que vous prenez ou d'arrêter le
traitement en fonction des résultats des analyses de sang et de votre état général. Si vous présentez un
myélome multiple récemment diagnostiqué, votre médecin pourra également évaluer votre traitement en
fonction de votre âge et des autres maladies que vous présentez déjà.
Dons de sang
Vous ne devez pas faire des dons de sang pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du
traitement.
Enfants et adolescents
Lenalidomide Krka ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Patients âgés et patients ayant des troubles rénaux
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou que vous avez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Autres médicaments et Lenalidomide Krka
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, car Lenalidomide Krka peut modifier la façon dont certains médicaments agissent. De
même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Lenalidomide Krka agit.
En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez l'un des médicaments
suivants :
-
certains médicaments utilisés pour éviter une grossesse tels que les contraceptifs oraux, car ils
pourraient ne plus être efficaces
- certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques, tels que la digoxine
- certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang, tels que la warfarine
Grossesse, allaitement et contraception Informations pour les femmes et les hommes
Grossesse
Pour les femmes prenant Lenalidomide Krka
-
Vous ne devez pas prendre Lenalidomide Krka si vous êtes enceinte, car un effet nocif de ce
médicament est attendu pour l'enfant à naître.
- Vous ne devez pas devenir enceinte pendant que vous prenez Lenalidomide Krka. Vous devez donc
utiliser un moyen de contraception efficace si vous êtes une femme en âge de devenir enceinte (voir
la section « Contraception »).
- En cas de grossesse pendant votre traitement par Lenalidomide Krka, vous devez arrêter le
traitement et informer immédiatement votre médecin.
Pour les hommes prenant Lenalidomide Krka
-
Si votre partenaire devient enceinte pendant que vous prenez Lenalidomide Krka, vous devez
informer votre médecin immédiatement. Il est recommandé que votre partenaire consulte un
médecin.
- Vous devez également utiliser un moyen de contraception efficace (voir la section « Contraception
»).
Contraception
Pour les femmes prenant Lenalidomide Krka
Avant de débuter le traitement, vérifiez auprès de votre médecin si vous êtes en âge de devenir enceinte,
même si cela vous semble improbable.
Si vous êtes en âge de devenir enceinte :
-
vous devrez réaliser un test de grossesse sous le contrôle de votre médecin (avant le traitement, au
moins toutes les 4 semaines pendant le traitement et au moins 4 semaines après la fin du traitement)
sauf s'il est confirmé que les trompes de Fallope ont été sectionnées et oblitérées afin d'empêcher
les ovules d'arriver dans l'utérus (stérilisation tubaire)
ET
-
vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace. Cette contraception doit être débutée au
moins 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement et
durant au moins 4 semaines après l'arrêt du traitement. Votre médecin vous conseillera sur les
moyens de contraception adaptés à votre cas
Pour les hommes prenant Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka passe dans le sperme humain. Si votre partenaire est enceinte ou susceptible de le
devenir et qu'elle n'utilise pas un moyen de contraception efficace, vous devez utiliser des préservatifs
pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement, même si vous avez subi une
vasectomie.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d'utiliser des machines si vous ressentez des étourdissements, une
fatigue, de la somnolence, des vertiges ou si votre vision est trouble après avoir pris Lenalidomide Krka.
3.
Comment prendre Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du myélome
multiple, des SMD, du LCM ou du LF.
-
Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ne peuvent pas recevoir de greffe
de moelle osseuse ou qui ont reçu d'autres traitements auparavant, Lenalidomide Krka est utilisé
avec d'autres médicaments (voir la rubrique 1 « Dans quels cas Lenalidomide Krka est-il utilisé ?
»).
- Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu une greffe de moelle
osseuse ou des patients atteints de SMD ou de LCM, Lenalidomide Krka est utilisé seul.
- Dans le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire, Lenalidomide Krka est utilisé
avec un autre médicament appelé « rituximab ».
Veillez toujours à prendre Lenalidomide Krka en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous prenez Lenalidomide Krka en association avec d'autres médicaments, reportez-vous aux notices
de ces médicaments pour plus d'informations sur leur utilisation et leurs effets.
Cycle de traitement
Lenalidomide Krka est pris certains jours de périodes de 3 semaines (21 jours).
-
Chaque période de 21 jours est appelée un « cycle de traitement »
- Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois, vous
ne prendrez aucun des médicaments
Après avoir terminé chaque cycle de 21 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 21 jours suivants
OU
Lenalidomide Krka est pris certains jours de périodes de 4 semaines (28 jours).
-
Chaque période de 28 jours est appelée un « cycle de traitement »
- Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois, vous
ne prendrez aucun des médicaments
- Après avoir terminé chaque cycle de 28 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 28 jours suivants
Dose de Lenalidomide Krka
Avant le début du traitement, votre médecin vous dira :
-
quelle dose de Lenalidomide Krka vous devez prendre ;
-
quelle dose des autres médicaments vous devez prendre en association avec Lenalidomide Krka le
cas échéant
-
quels jours de votre cycle de traitement vous devez prendre chaque médicament.
Comment et quand prendre Lenalidomide Krka?
-
Vous devez avaler les gélules entières, de préférence avec de l'eau.
-
N'ouvrez pas les gélules, ne les cassez pas et ne les mâchez pas. Si la poudre d'une gélule de
Lenalidomide Krka ouverte entre en contact avec la peau, lavez immédiatement et abondamment la
peau au savon et à l'eau.
-
Les professionnels de santé, les aidants et les membres de la famille doivent porter des gants
jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec
précaution afin d'éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à
fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains doivent
ensuite être soigneusement lavées au savon et à l'eau. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être
ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.
-
Les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
-
Vous devez prendre Lenalidomide Krka à peu près à heure fixe les jours prévus de chaque cycle.
Comment prendre Lenalidomide Krka?
Pour sortir la gélule de la plaquette :
1.
Tenez la plaquette par les bords et séparez une alvéole du reste de la plaquette en déchirant
doucement le long des perforations qui l'entoure.
2.
Soulevez le bord de la feuille d'aluminium et décollez la complètement.
3.
Sortez le gélule dans votre main.
4.
Avalez la gélule entière, de préférence avec de l'eau.
Durée du traitement par Lenalidomide Krka
Lenalidomide Krka est utilisé en suivant des cycles de traitement d'une durée de 21 ou 28 jours chacun
(voir la section « Cycle de traitement » ci-dessus). Vous devez poursuivre les cycles de traitement jusqu'à
ce que votre médecin vous dise d'arrêter.
Si vous avez pris plus de Lenalidomide Krka que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Lenalidomide Krka que d'après votre ordonnance, prévenez immédiatement
votre médecin.
si moins de 12 heures se sont écoulées - prenez la gélule immédiatement.
- si plus de 12 heures se sont écoulées - ne prenez pas la gélule. Prenez la gélule suivante à l'heure
habituelle, le lendemain.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Lenalidomide Krka et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez
l'un des effets indésirables graves suivants un traitement médical d'urgence pourrait être
nécessaire :
-
Urticaire, éruptions cutanées, gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, difficultés pour
respirer ou démangeaisons, qui peuvent être des symptômes de formes graves de réaction
allergiques appelées angio-oedème et réaction anaphylactique.
- Réaction allergique grave qui peut débuter sous forme d'éruption cutanée sur une seule zone, mais
qui progresse avec un décollement de la peau s'étendant à tout le corps (syndrome de Stevens-
Johnson et/ou nécrolyse épidermique toxique).
- Éruption cutanée étendue, fièvre élévée, augmentations des enzymes hépatiques, anomalies du sang
(éosinophilie), augmentation du volume des ganglions lymphatiques et atteinte d'autres organes
(réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques, appelée
également syndrome DRESS ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse). Voir également la
rubrique 2.
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables graves
suivants:
-
Fièvre, frissons, mal de gorge, toux, aphtes ou autres symptômes d'infection, y compris dans le
sang (sepsis)
- Saignement ou bleu en l'absence de blessure
- Douleur dans la poitrine ou la jambe
- Essoufflement
- Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, confusion ou fatigue pouvant être la conséquence d'un
taux élevé de calcium dans le sang
Lenalidomide Krka peut diminuer le nombre des globules blancs qui sont des cellules luttant contre les
infections, ainsi que celui des cellules sanguines qui contribuent à faire coaguler le sang (les plaquettes),
ce qui peut entraîner des problèmes de saignements, comme des saignements de nez et des ecchymoses («
bleus »).
Lenalidomide Krka peut également entraîner la formation de caillots sanguins dans les veines
(thrombose).
Autres effets indésirables
Il est important de noter qu'un faible nombre de patients peut développer d'autres types de cancers et il
est possible que ce risque soit majoré en cas de traitement par Lenalidomide Krka. Par conséquent, votre
médecin devra évaluer attentivement le bénéfice et le risque s'il vous prescrit Lenalidomide Krka.
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
-
chute du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une anémie entraînant fatigue et
faiblesse
- éruptions cutanées, démangeaions
crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs
articulaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités
- gonflement généralisé, y compris gonflement des bras et des jambes
- faiblesse, fatigue
- fièvre et symptômes grippaux, notamment fièvre, douleur musculaire, maux de tête, douleur dans
l'oreille, toux et frissons
- engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlure de la peau, douleurs aux mains ou aux
pieds, vertiges, tremblements
- diminution de l'appétit, modifications du goût
- augmentation de la douleur, de la taille de la tumeur, ou rougeur autour de la tumeur
- perte de poids
- constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleur gastrique, brûlures d'estomac
- faible taux de potassium ou de calcium et/ou de sodium dans le sang
- fonction thyroïdienne inférieure à ce qu'elle devrait être
- douleur dans la jambe (pourrait être un signe de thrombose), douleur dans la poitrine ou
essoufflement (peut être un signe de la présence de caillots de sang dans les poumons, appelée
embolie pulmonaire)
- infections de tous types, y compris infection des sinus qui entourent le nez, infection des poumons
et des voies respiratoires supérieures
- essoufflement
- vision trouble
- opacification de l'oeil (cataracte)
- problèmes rénaux incluant fonction rénale diminuée ou incapacité des reins à maintenir une
fonction normale
- anomalies des analyses biologiques du foie
- augmentation des taux d'enzymes hépatiques
- modification d'une protéine présente dans le sang qui peut provoquer un gonflement des artères
(vascularite)
- augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
- diminution du taux de sucre dans le sang
- maux de tête
- saignements de nez
- peau sèche
- dépression, modifications de l'humeur, troubles du sommeil
- toux
- baisse de la pression artérielle
- vague sensation de gêne corporelle, sensation de mal-être
- ulcérations dans la bouche, bouche sèche
- déshydratation
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
destruction des globules rouges (anémie hémolytique)
- certains types de cancers de la peau
- saignement des gencives, de l'estomac ou des intestins
- augmentation de la pression artérielle, battements de coeur lents, rapides ou irréguliers
- augmentation d'une substance provenant de la destruction normale ou anormale des globules
rouges
- augmentation d'un type de protéine qui est un signe d'inflammation dans l'organismecoloration
plus foncée de la peau, coloration anormale de la peau résultant des saignements se produisant sous
la peau, généralement dus à des ecchymoses ; formation de vésicules remplies de sang sur la peau ;
ecchymoses
- augmentation du taux d'acide urique dans le sang
- éruptions cutanées, rougeur de la peau, fissures sur la peau, présence de squames sur la peau ou
peau qui pèle, urticaire
- augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes
- difficulté à avaler, mal de gorge, altération de la qualité de la voix ou changements de voix
nez qui coule
- production d'urine plus important ou plus faible qu'habituellement ou difficulté à contrôler les
mictions
- présence de sang dans les urines
- essoufflement, en particulier au moment de s'allonger (pouvant être le symptôme d'une
insuffisance cardiaque)
- difficulté à avoir une érection
- accident vasculaire cérébral, évanouissement, vertige (problème au niveau de l'oreille interne, avec
pour conséquence la sensation que tout tourne autour de soi), perte de connaissance temporaire
- douleur dans la poitrine irradiant vers les bras, le cou, la mâchoire, le dos ou l'estomac, sueur et
essoufflement, nausées ou vomissements, pouvant être les signes d'une crise cardiaque (infarctus
du myocarde)
- faiblesse musculaire, manque d'énergie
- douleur dans le cou, douleur dans la poitrine
- frissons
- gonflement des articulations
- ralentissement ou blocage de l'écoulement de la bile à partir du foie
- baisse des taux de phosphate ou de magnésium dans le sang
- difficultés pour parler
- atteinte hépatique
- troubles de l'équilibre, difficulté à se mouvoir
- surdité, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes)
- douleurs d'origine neurologique, sensations anormales désagréables, en particulier au toucher
- surcharge en fer
- soif excessive
- confusion
- mal de dents
- chute pouvant être à l'origine de fractures
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
saignements dans le crâne
- problèmes de circulation
- perte de vision
- perte de désir sexuel (libido)
- urine émise en quantité importante avec douleur osseuse et faiblesse, pouvant être des signes d'une
maladie des reins (syndrome de Fanconi)
- coloration jaune de la peau, des membranes ou des yeux (ictère ou « jaunisse »), selles claires,
urines sombres, démangeaisons de la peau, éruption cutanée, douleur au niveau de l'estomac ou
ballonnements, qui peuvent être des symptômes d'atteinte du foie (affection hépatique)
- douleur abdominale, ballonnement ou diarrhée, pouvant être des signes d'inflammation du gros
intestin (appelée colite ou caecite)
- atteinte des cellules rénales (appelée nécrose tubulaire rénale)
- modifications de la couleur de la peau, sensibilité à la lumière du soleil
- syndrome de lyse tumorale des complications métaboliques peuvent survenir pendant le
traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les
produits de dégradation des cellules cancéreuses qui sont détruites. Elles peuvent inclure : des
modifications du bilan sanguin ; taux élevés de potassium, de phosphore, d'acide urique et faibles
taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme cardiaque, des
convulsions et dans certains cas le décès.
- Augmentation de la tension artérielle dans les vaisseaux sanguins qui alimentent les poumons
(hypertension pulmonaire).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
-
Douleur soudaine ou douleur légère allant en s'intensifiant, dans le haut de l'estomac et (ou) dans
le dos, persistant plusieurs jours et pouvant s'accompagner de nausées, vomissements, fièvre et
d'un pouls rapide. Ces symptômes peuvent être dus à l'inflammation du pancréas.
Respiration sifflante, essoufflement ou toux sèche, pouvant être le signe de l'inflammation du tissu
pulmonaire.
- De rares cas de destruction du tissu musculaire (douleur, faiblesse ou gonflement musculaires)
pouvant entraîner des troubles rénaux (« rhabdomyolyse ») ont été observés, dont certains lorsque
Lenalidomide Krka est administré avec une statine (un type de médicament utilisé pour faire
diminuer le taux de cholestérol).
- Affection de la peau causée par l'inflammation de petits vaisseaux sanguins, accompagnée de
douleurs articulaires et de fièvre (vascularite leucocytoclasique).
- Perforation de la paroi de l'estomac ou de l'intestin. Cela peut entraîner une infection très grave.
Informez votre médecin si vous présentez des douleurs d'estomac intenses, de la fièvre, des
nausées, des vomissements, du sang dans les selles ou des modifications des selles.
- Infections virales, y compris zona (une maladie virale qui provoque une éruption cutanée
douloureuse avec des vésicules) et récidive de l'hépatite B (qui peut provoquer un jaunissement de
la peau et du blanc de l'oeil, des urines foncées, des douleurs dans le côté droit de l'abdomen, une
fièvre et des nausées ou vomissements).
- Rejet du greffon après une transplantation d'organe (tel qu'un rein, le coeur).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Lenalidomide Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Lenalidomide Krka
-
La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient du chlorhydrate de lénalidomide
monohydraté équivalent à 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lénalidomide.
- Les autres composants du contenu des gélules sont mannitol (E421), cellulose microcrystalline
(E460), amidon de maïs prégélatinié, acide tartarique (E334) et dibéhénate de glycérol.
- Les autres composants de l'enveloppe des gélules sont
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules :
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E132), encre d'impression (gomme laque (E904),
oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
Lenalidomide Krka 7.5 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), encre d'impression
(gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo
(E132), encre d'impression (gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), carmin d'indigo
(E132), encre d'impression (gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508)
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E132), encre d'impression:
(gomme laque (E904), oxyde de fer noir (E172)).
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
hypromellose, carraghénane (E407), chlorure de potassium (E508), dioxyde de titane (E171),
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), encre d'impression
(gomme laque (E904), povidone, dioxyde de titane (E171)).
Comment se présente Lenalidomide Krka et contenu de l'emballage extérieur
Lenalidomide Krka 2,5 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est vert avec l'inscription 2.5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 4, longueur 14 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 5 mg gélules
La tête de la gélule est bleue, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 5 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 7,5 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 7.5 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 1, longueur 19 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 10 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 10 imprimée en blanc. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 15 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 15 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 2, longueur 18 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka 20 mg gélules
La tête de la gélule est verte, le corps de la gélule est bleu avec l'inscription 20 imprimée en noir. Le
contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
Lenalidomide Krka 25 mg gélules
La tête de la gélule est marron, le corps de la gélule est marron avec l'inscription 25 imprimée en blanc.
Le contenu de la gélule est une poudre de couleur blanche à jaune blanche ou marron blanche. Taille de la
gélule: 0, longueur 21 ± 1 mm.
Lenalidomide Krka est disponible en boîte contenant 7 x1 ou 21 x 1 gélules en ouverture pelable,
plaquette de dose unitaire.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
KRKA FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven,Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
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Lietuva
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Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
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Ceská republika
Magyarország
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KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
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Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
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KRKA Sverige AB
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Eesti
Norge
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KRKA Sverige AB
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Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
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România
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KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
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KRKA, d.d., Novo mesto
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Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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