Lamivudine teva 100 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Lamivudine Teva 100 mg, comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés en forme de gélule oranges, gravés « L 100 » sur une face, lisse sur l'autre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Lamivudine Teva est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique
présentant :
· Une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation
persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique
active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. La mise sous traitement par lamivudine doit
être envisagée seulement lorsqu'aucun autre antiviral ayant une barrière génétique plus élevée
n'est disponible ou approprié (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Lamivudine Teva doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en
charge de l'hépatite B chronique.

Posologie
Adultes
La posologie recommandée de Lamivudine Teva est de 100 mg une fois par jour.
Durée du traitement
La durée optimale de traitement n'est pas connue.
· Chez les patients atteints d'hépatite B chronique Ag HBe positifs, sans cirrhose, le traitement doit
être administré pendant au moins 6-12 mois après confirmation de la séroconversion Ag HBe
(détection des Ac anti-HBe avec disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB) afin de limiter le
risque de rechute virologique, ou jusqu'à la séroconversion Ag HBs ou en cas de perte d'efficacité
(voir rubrique 4.4). Les taux d'ALAT et d'ADN du VHB devront être régulièrement contrôlés
après l'arrêt du traitement afin de détecter une éventuelle rechute virologique tardive.
· Chez les patients atteints d'hépatite B chronique Ag HBe négatifs (« pré-core » mutants), sans
cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion Ag HBs, ou jusqu'à
la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé, il est recommandé de
procéder à une réévaluation régulière afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste
la meilleure option pour le patient.
· Chez les patients présentant une cirrhose et chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation
hépatique, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé. (voir rubrique 5.1).
régulière afin de dépister d'éventuels signes de rechute de l'hépatite (voir rubrique 4.4).
Résistance clinique
Chez les patients atteints d'hépatite B chronique, soit Ag HBe positifs, soit Ag HBe négatifs, le
développement de mutants YMDD (tyrosine-méthionine-aspartate-aspartate) peut entraîner une
diminution de la réponse thérapeutique à la lamivudine se traduisant par une augmentation des taux
d'ADN du VHB et d'ALAT comparativement à ceux mesurés précédemment durant le traitement.
Afin de réduire le risque de résistance chez les patients traités par lamivudine en monothérapie, un
autre médicament exempt de résistance croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou
en association à la lamivudine, selon les recommandations thérapeutiques en vigueur, lorsque leurs
taux d'ADN du VHB sont toujours détectables à, ou au delà de 24 semaines de traitement (voir
rubrique 5.1).
Chez les patients co-infectés par le VIH et recevant déjà ou envisageant de recevoir un traitement par
lamivudine ou l'association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour l'infection
par le VIH doit être maintenue (en général 150mg deux fois par jour en association avec d'autres
antirétroviraux).
Populations spéciales

Insuffisance rénale
Les concentrations sériques (ASC) de la lamivudine sont augmentées chez les patients ayant une
insuffisance rénale modérée à sévère, en raison d'une diminution de la clairance rénale. Chez les
patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min, la posologie doit donc être
réduite. Lamivudine Teva ne convient pas aux patients chez lesquels des doses inférieures à 100 mg
sont nécessaires.
Les données recueillies chez des patients traités par hémodialyse intermittente (séances de dialyse de
durée inférieure ou égale à 4 heures, 2 ou 3 fois par semaine) montrent que l'adaptation initiale de la
posologie de la lamivudine en fonction de la clairance de la créatinine ne nécessite pas d'autres
ajustements posologiques au cours de la dialyse.

Insuffisance hépatique
Les données obtenues chez des patients présentant une insuffisance hépatique, y compris ceux au stade
terminal en attente d'une transplantation hépatique, montrent que la présence d'une atteinte hépatique
n'a pas de retentissement significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Ainsi, aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, excepté si l'insuffisance hépatique est
associée à une insuffisance rénale.
Personnes âgées
Chez les patients âgés, une diminution de la fonction rénale liée à l'âge n'a pas montré d'effets
cliniquement significatifs sur l'exposition à la lamivudine, excepté chez les patients ayant une
clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Lamivudine Teva chez les nourrissons, les enfants et les adolescents âgés
de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux
rubriques 4.4 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Lamivudine Teva peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une
hépatomégalie sévère et une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d'analogues
nucléosidiques. La lamivudine appartenant à la classe des analogues nucléosidiques, ce risque ne peut
être exclu. Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'élévation rapide
des taux de transaminases (ALAT), d'hépatomégalie évolutive ou d'acidose métabolique/lactique
d'étiologie inconnue. Des troubles digestifs bénins tels que nausées, vomissements et douleurs
abdominales, peuvent être révélateurs d'un début d'acidose lactique. Des cas graves, parfois d'issue
fatale, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une
insuffisance rénale et une élévation des taux de lactate sérique. L'administration d'analogues
nucléosidiques devra se faire avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les
femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus d'atteinte
hépatique ou de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-
infectés par le virus de l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine peuvent présenter un
risque accru. Ces patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Exacerbations de l'hépatite


Exacerbations de l'hépatite au cours du traitement
Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent
par une élévation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après initiation du traitement antiviral, les
taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients, alors que les taux sériques d'ADN du
VHB diminuent. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations des
taux sériques d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation des concentrations
sériques de bilirubine ou de signes révélateurs d'une décompensation hépatique.
Des sous-populations virales du VHB, présentant une diminution de la sensibilité à la lamivudine
(mutant YMDD) ont été identifiées lors de traitements prolongés. Chez certains patients, le
développement du mutant YMDD peut entraîner une exacerbation de l'hépatite, principalement mise
en évidence par une élévation des taux sériques d'ALAT et une ré-émergence de l'ADN du VHB (voir
rubrique 4.2). Chez les patients avec mutant YMDD, un autre médicament exempt de résistance
croisée à la lamivudine doit être envisagé en remplacement ou en association à la lamivudine, selon les
recommandations thérapeutiques en vigueur (voir rubrique 5.1).

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement
Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez des patients ayant arrêté leur traitement
contre l'hépatite B, généralement détectées par des élévations des taux sériques d'ALAT et une re-
émergence de l'ADN du VHB. Dans les études contrôlées de Phase III sans traitement actif pendant la
phase de suivi, l'incidence des élévations des taux d'ALAT (plus de 3 fois le taux à l'inclusion) après
l'arrêt du traitement s'est révélée supérieure dans le bras lamivudine (21 %) par rapport au bras
placebo (8 %). Toutefois, une élévation des taux sériques d'ALAT, associée à une augmentation des
taux de bilirubine, a été observée chez un faible pourcentage de patients et s'est révélée similaire dans
les deux bras de traitement (voir le tableau 3 de la rubrique 5.1). Chez les patients traités par
lamivudine, la majorité des élévations des taux d'ALAT post-traitement se sont produites entre 8 et
12 semaines après l'arrêt du traitement. La plupart de ces événements se sont résolus spontanément
bien que quelques cas d'issue fatale aient été observés. Les patients pour lesquels le traitement par
Lamivudine Teva est arrêté doivent faire l'objet d'une surveillance clinique régulière, ainsi que d'un
suivi des marqueurs sériques de la fonction hépatique (taux d'ALAT et de bilirubine) pendant au
moins quatre mois, puis en fonction de l'évolution des signes cliniques.
la fonction hépatique chez ces patients, une réactivation de l'hépatite à l'arrêt du traitement ou une
perte d'efficacité pendant le traitement par la lamivudine peut conduire à une décompensation sévère,
voire fatale. Pendant le traitement, ces patients doivent faire l'objet (au moins une fois par mois) d'un
suivi des paramètres cliniques, virologiques et sérologiques associés à l'hépatite B, des fonctions
rénale et hépatique, et de la réponse antivirale. En cas d'arrêt du traitement (quelle qu'en soit la
raison), ces patients doivent faire l'objet d'un même suivi pendant une période d'au moins 6 mois
après l'arrêt du traitement. Le suivi des paramètres biologiques sanguins doit inclure au minimum :
ALAT, bilirubine, albumine, urée, créatinine, ainsi que le statut virologique du patient : antigène -
anticorps VHB et concentrations sériques en ADN du VHB, si possible. Les patients ayant des signes
d'insuffisance hépatique pendant ou après traitement doivent être surveillés plus fréquemment et
autant que nécessaire.
En cas de réactivation de l'hépatite après arrêt du traitement, les données disponibles ne sont pas
suffisantes pour permettre d'apprécier l'intérêt d'une reprise du traitement par la lamivudine.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues
nucléosidiques. Les principaux effets indésirables rapportés ont été des affections hématologiques
(anémie, neutropénie), des troubles du métabolisme (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Des troubles
neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du
comportement). Les troubles neurologiques peuvent être transitoires ou permanents. Tout enfant
exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques devra faire l'objet d'un suivi clinique
et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial
devant tout signe ou symptôme évocateur.
Population pédiatrique
La lamivudine a été administrée à des enfants (âgés de 2 ans et plus) et à des adolescents atteints
d'hépatite B chronique non décompensée. Les données actuelles étant limitées, l'administration de
lamivudine ne peut toutefois pas être recommandée chez ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).
Hépatite Delta ou hépatite C
L'efficacité de la lamivudine chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite Delta (D) ou de
l'hépatite C n'a pas été établie et la prudence est recommandée.
Traitements immunosuppresseurs
Les données actuelles sont limitées quant à l'utilisation de la lamivudine chez les patients Ag HBe
négatifs (« pré-core » mutants) et chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur concomitant, y
compris une chimiothérapie anticancéreuse. La lamivudine doit être utilisée avec prudence chez ces
patients.
Surveillance
Au cours du traitement par Lamivudine Teva, les patients doivent être régulièrement suivis. Les taux
sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être évalués tous les trois mois et, chez les patients Ag
HBe positifs, les taux d'Ag HBe doivent être évalués tous les six mois.
Co-infection par le VIH


Chez les patients co-infectés par le VIH et actuellement traités ou susceptibles d'être traités par la
lamivudine ou par l'association lamivudine-zidovudine, la dose de lamivudine prescrite pour
l'infection par le VIH (habituellement 150 mg deux fois par jour en association à d'autres
antirétroviraux) doit être maintenue. Chez les patients co-infectés par le VIH et ne nécessitant pas de
seule pour le traitement de l'hépatite B chronique.
Transmission de l'hépatite B


Il n'existe pas d'information disponible sur la transmission materno-foetale du virus de l'hépatite B
chez les femmes enceintes recevant un traitement par la lamivudine. Il convient donc de suivre les
schémas thérapeutiques classiquement recommandés pour immuniser les nourrissons contre le virus de
l'hépatite B.
Les patients doivent être informés qu'il n'a pas été prouvé que le traitement par la lamivudine réduise
le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes. Les précautions appropriées
doivent donc être maintenues.
Interactions avec d'autres médicaments
Lamivudine Teva ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un
médicament contenant de l'emtricitabine (voir rubrique 4.5).
L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Excipient(s)
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il
est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
La probabilité d'interactions métaboliques est faible en raison du métabolisme réduit, d'une faible
liaison aux protéines plasmatiques et de l'élimination essentiellement rénale sous forme inchangée de
la lamivudine.
La lamivudine est essentiellement éliminée au niveau rénal par sécrétion tubulaire active via le
système de transport cationique organique. Les interactions potentielles avec des médicaments
coadministrés doivent donc être envisagées, notamment s'il s'agit de produits dont la principale voie
d'élimination est une sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (ex. :
triméthoprime). D'autres médicaments (ex. : ranitidine ou cimétidine) éliminés partiellement par ce
mécanisme n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine.
Il ne devrait pas exister d'interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et les produits
éliminés en forte proportion par sécrétion anionique organique active ou par filtration glomérulaire.
L'administration concomitante de triméthoprime et de sulfaméthoxazole (à la dose de 160 mg et
800 mg) entraîne une augmentation d'environ 40 % de l'exposition à la lamivudine. La lamivudine n'a
pas d'effet sur la pharmacocinétique du triméthoprime ni sur celle du sulfaméthoxazole. Si ces deux
traitements sont prescrits de manière concomitante, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie
de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale.
Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a été observée lors de la
coadministration de lamivudine. Cependant, l'imprégnation totale (ASC) à la zidovudine n'est pas
modifiée de façon significative. La zidovudine n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la
lamivudine (voir rubrique 5.2).
lorsque ces deux médicaments sont co-administrés. Aucun signe d'interaction cliniquement
significative n'a été décelé chez des patients traités simultanément par la lamivudine et des
médicaments immunosuppresseurs d'usage courant (ex. : cyclosporine A). Néanmoins, aucune étude
d'interaction spécifique n'a été réalisée.
Emtricitabine
Lamivudine Teva ne doit pas être administré de façon concomitante avec d'autres analogues de la
cytidine, telle que l'emtricitabine, en raison de leurs similarités. Par ailleurs, Lamivudine Teva ne doit
pas être pris avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).
Cladribine
In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque
potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association de ces deux molécules en pratique
clinique. Des données cliniques sont également en faveur d'une possible interaction entre la
lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Sorbitol
La co-administration de solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) et d'une dose unique de 300 mg
(dose journalière chez l'adulte dans le traitement du VIH) de solution buvable de lamivudine a
entrainé des diminutions dose-dépendantes de l'exposition à la lamivudine (ASC) de 14 %, 32 % et
36 % ainsi que de la Cmax de la lamivudine de 28 %, 52 % et 55 % chez l'adulte. La co-administration
chronique de Lamivudine Teva avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyols à
action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la
mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge
virale du VHB doivent être envisagés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
De nombreuses données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesses exposées)
n'indiquent pas de toxicité malformative. Lamivudine Teva peut être utilisée pendant la grossesse si le
traitement est justifié d'un point de vue clinique.
Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente en cours de traitement par lamivudine, la
possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt du traitement devra être prise en considération.
Allaitement


Sur la base des données issues de plus de 200 paires mère-enfant traitées pour leur infection par le
VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaitant de mères traitées pour
leur infection par le VIH sont très faibles (moins de 4 % des concentrations sériques chez la mère), et
diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de
24 semaines. La quantité totale de lamivudine ingérée par un nourrisson allaité est très faible et par
conséquent susceptible d'entraîner une imprégnation produisant un effet antiviral sub-optimal.
L'infection de la mère par le virus de l'hépatite B ne constitue pas une contre-indication à l'allaitement
à condition que le nouveau-né bénéficie à la naissance de mesures efficaces de prévention contre
l'infection par le VHB ; par ailleurs, aucun lien entre une faible concentration de lamivudine présente
dans le lait maternel et la survenue d'effets indésirables chez le nourrisson allaité n'a été mis en
évidence. L'allaitement peut donc être envisagé chez les mères traitées par la lamivudine dans le cadre
de leur infection par le VHB, tout en tenant compte du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant
et de celui du traitement pour la mère. Dans le cas d'une transmission du VHB de la mère à l'enfant
malgré une prophylaxie adéquate, l'arrêt de l'allaitement devra être envisagé en vue de réduire le risque
d'apparition de mutants résistants à la lamivudine chez l'enfant.

Les études sur la reproduction réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité
des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Dysfonctionnement mitochondrial :
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des
atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été
rapportés chez des nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues
nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des cas de malaise et fatigue ont été rapportés pendant le
traitement par lamivudine. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de la lamivudine
doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à
utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques (à l'exception d'une élévation des
ALAT et des CPK, voir ci-dessous) a été similaire chez les patients sous placebo et ceux traités par la
lamivudine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : malaise et fatigue,
infections des voies respiratoires, gêne au niveau de la gorge et des amygdales, céphalées, douleur ou
gêne abdominale, nausées, vomissements et diarrhée.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et selon leur fréquence.
La fréquence est précisée seulement pour les effets indésirables considérés comme au moins
possiblement liés à la lamivudine. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000,
1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
L'attribution des catégories de fréquence aux effets indésirables est principalement basée sur
l'expérience acquise au cours des essais cliniques, incluant 1 171 patients atteints d'hépatite B
chronique et ayant reçu 100 mg de lamivudine.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquence indéterminée :
Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire :
Rare :
Angioedème
Affections hépatobiliaires :
Très fréquent :
Elévations des ALAT (voir rubrique 4.4).
Des exacerbations de l'hépatite, mises en évidence principalement par des élévations des taux
sériques d'ALAT ont été rapportées pendant le traitement et après l'arrêt de la lamivudine. La
plupart de ces effets ont disparu spontanément, cependant quelques décès ont été très rarement
observés (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :
Eruption cutanée, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :
Elévations des CPK.
Fréquent :
Troubles musculaires incluant myalgies et
crampes*
Rhabdomyolyses
* Dans les essais de Phase III, la fréquence de ces effets indésirables observée dans le groupe
lamivudine n'était pas supérieure à celle observée dans le groupe placebo.
Population pédiatrique
Les données disponibles chez les enfants âgés de 2 à 17 ans sont limitées ; aucun nouveau signal de
sécurité d'emploi n'a été identifié par rapport à la population adulte.
Autres populations spécifiques
Des cas de pancréatite et de neuropathie périphérique (ou paresthésies) ont été rapportés chez des
patients infectés par le VIH. L'incidence de ces troubles chez les patients traités pour une hépatite B
chronique, était similaire dans les groupes lamivudine et placebo.
Des cas d'acidose lactique parfois fatale, associés habituellement à une hépatomégalie importante et à
une stéatose hépatique, ont aussi été observés chez des patients infectés par le VIH traités par une
association d'analogues nucléosidiques. Quelques rares cas d'acidose lactique ont été rapportés chez
des patients traités par la lamivudine pour leur hépatite B.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié à la suite de surdosages aigus de lamivudine, en
dehors de ceux mentionnés dans la section des effets indésirables.
En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est
néanmoins nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en
cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique ­ Antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléosidiques et
nucléotidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AF05.
La lamivudine est un agent antiviral très actif contre le virus de l'hépatite B dans toutes les lignées
cellulaires testées et chez des animaux infectés expérimentalement.
Dans les cellules infectées ou saines, la lamivudine est transformée en un métabolite triphosphate
(TP), qui constitue la forme active de la molécule mère. In vitro, la demi-vie intracellulaire du dérivé
tri-phosphaté au sein des hépatocytes varie entre 17 et 19 heures. La lamivudine triphosphate se
comporte comme substrat de la polymérase du virus de l'hépatite B (VHB).
L'incorporation de lamivudine-TP dans le génome du VHB bloque la formation de l'ADN et sa
réplication ultérieure.
La lamivudine-TP n'interfère pas avec le métabolisme cellulaire normal des désoxynucléotides et
n'inhibe que faiblement les polymérases alpha et bêta de l'ADN des cellules de mammifères. En outre,
la lamivudine-TP agit peu sur le contenu en ADN des cellules de mammifères.
Lors de tests visant à évaluer les effets potentiels de la lamivudine sur la structure, le contenu en ADN
et la fonction des mitochondries, la lamivudine n'a pas induit de signes toxiques notables. La
incorporée de façon permanente dans l'ADN des mitochondries et n'agit pas comme un antagoniste de
la polymérase gamma de l'ADN mitochondrial.
Expérience clinique

Expérience chez les patients Ag HBe positifs ayant une hépatite B chronique compensée
Au cours d'études contrôlées, un traitement d'une année par la lamivudine a supprimé de manière
significative la réplication de l'ADN du VHB [34 ­ 57 % des patients avaient un taux inférieur aux
limites de détection (Méthode d'hybridation Abbott Genostics limite inférieure de détection
< 1,6 pg/mL)], normalisé le taux des ALAT (40 ­ 72 % des patients), induit une séroconversion de
l'Ag HBe (disparition de l'Ag HBe et détection des anticorps anti-HBe avec disparition de l'ADN du
VHB [déterminé par des méthodes standards], 16 ­ 18 % des patients), amélioré l'histologie (38 ­
52 % des patients ont eu une diminution de 2 points ou plus de leur score d'activité nécro-
inflammatoire de Knodell [HAI]), et réduit la progression de la fibrose (3 ­ 17 % des patients) et celle
de la cirrhose.
La poursuite du traitement pendant deux années supplémentaires chez des patients n'ayant pas
développé de séroconversion Ag HBe a permis de continuer à améliorer la fibrose septale, comme
démontré dans des études contrôlées après un an de traitement initial. Les patients 41/82 (50 %) avec
mutant YMDD et les patients 40/56 (71 %) sans mutant YMDD ont eu une amélioration de
l'inflammation hépatique. Les patients 19/30 (63 %) sans mutant YMDD et les patients 22/44 (50 %)
avec mutant ont eu une amélioration de la fibrose septale. Cinq pour cent (3/56) des patients sans
mutant YMDD et 13 % (11/82) des patients avec mutant YMDD ont montré une aggravation de leur
inflammation hépatique par rapport à la période avant traitement. L'évolution vers la cirrhose s'est
produite chez 4/68 (6 %) des patients avec mutant YMDD et chez aucun patient sans mutant YMDD.
Dans une étude avec prolongation du traitement réalisée chez des patients asiatiques (NUCB3018), le
taux de séroconversion Ag HBe et la normalisation du taux d'ALAT au terme de la 5ème année de
traitement étaient respectivement de 48 % (26/58) et 47 % (15/32). Chez les patients avec un taux
élevé d'ALAT, la séroconversion Ag HBe était augmentée ; 77 % (20/26) des patients ayant un taux
d'ALAT à l'inclusion > 2 x LSN ont eu une séroconversion. Au terme des 5 années, tous les patients
avaient un taux d'ADN du VHB indétectable ou en dessous de celui avant traitement.
Les résultats complémentaires issus de cette étude, présentés en fonction de la présence ou non du
mutant YMDD, sont résumés dans le tableau 1

Tableau 1 : Résultats d'efficacité à 5 ans en fonction du statut YMDD (étude asiatique) ­
NUCB3018


Patients, % (nombre)
Présence ou non du mutant YMDD
Présence
Absence
YMDD1
YMDD1




Séroconversion Ag HBe

- Ensemble des patients
38 (15/40)
72 (13/18)
- Patients avec taux d'ALAT à l'inclusion 1 x LSN2
9 (1/11)
33 (2/6)
- Patients avec taux d'ALAT à l'inclusion > 2 x LSN
60 (9/15)
100 (11/11)




Taux d'ADN du VHB indétectable

-
A l'inclusion3
5 (2/40)
6 (1/18)
-
A la semaine 2604

Négatif
8 (2/25)
0
Positif et < à l'inclusion
92 (23/25)
100 (4/4)
Positif et > à l'inclusion
0
0


- A l'inclusion

Normal
28 (11/40)
33 (6/18)
Supérieur à la normale
73 (29/40)
67 (12/18)

- A la semaine 260

Normal
46 (13/28)
50 (2/4)
Supérieur à la normale et < à l'inclusion
21 (6/28)
0
Supérieur à la normale et > à l'inclusion
32 (9/28)
50 (2/4)

1 Sont considérés comme patients mutant YMDD ceux avec plus de 5 % de mutant YMDD, quelle que soit la date du contrôle annuel au
cours des 5 années de traitement - sont comptabilisés comme non mutant YMDD les patients avec plus de 95 % de VHB du type sauvage, à
tous les contrôles annuels, durant les 5 années de traitement.
2 Limite supérieure de la normale.
3 Méthode d'hybridation Abbott Genostics (limite inférieure de détection < 1,6 pg/mL)
4 Méthode Chiron Quantiplex (limite inférieure de détection 0,7 Meq/mL)
Des données comparatives d'histologie étaient également disponibles en fonction de la présence ou
non de mutant YMDD, mais elles étaient limitées à trois ans. Parmi les patients avec mutant YMDD,
18/39 (46 %) ont présenté une amélioration de l'activité nécro-inflammatoire et 9/39 (23 %) une
aggravation. Chez les patients sans mutant, 20/27 (74 %) ont présenté une amélioration et 2/27 (7 %)
une aggravation de l'activité nécro-inflammatoire.
Après séroconversion Ag HBe, la réponse sérologique et la rémission clinique sont généralement
durables après arrêt du traitement par la lamivudine. Toutefois, une rechute peut survenir après une
séroconversion. Dans une étude de suivi à long terme de patients ayant préalablement présenté une
séroconversion et arrêté leur traitement par lamivudine, une rechute virologique tardive est survenue
chez 39 % des patients. Par conséquent, après séroconversion Ag HBe, les patients doivent être
périodiquement suivis afin de s'assurer que les réponses sérologique et clinique soient bien
maintenues. Chez les patients pour lesquels la réponse sérologique n'est pas durablement maintenue, la
reprise du traitement par lamivudine ou par un autre agent antiviral devra être envisagée afin de
contrôler de nouveau l'infection à VHB.
Après un an de traitement, chez des patients suivis pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement, les
élévations des taux d'ALAT mesurées à l'arrêt du traitement se sont révélées plus fréquentes dans le
groupe lamivudine que dans le groupe placebo. Le tableau 2 présente une comparaison après
traitement des élévations des taux d'ALAT, de la 52ème à la 68ème semaine, entre les patients ayant
arrêté leur traitement par lamivudine à la 52ème semaine et ceux, au sein des mêmes études, ayant reçu
un placebo pendant toute la durée du traitement. Le pourcentage de patients avec une élévation des
taux d'ALAT après traitement, associée à une augmentation des taux de bilirubine, était faible et
similaire chez les patients des groupes « lamivudine » et « placebo ».

Tableau 2 : Elévations des taux d'ALAT après arrêt du traitement dans 2 études contre placebo
chez des adultes


Nombre de patients avec élévation du
Valeurs anormales
taux d'ALAT/ Nombre de patients
suivis*

Lamivudine
Placebo
ALAT 2 x la valeur à l'inclusion
37/137 (27 %)
22/116 (19 %)
ALAT 3 x la valeur à l'inclusion
29/137 (21 %)
9/116 (8 %)
ALAT 2 x la valeur à l'inclusion et > 500 UI/L en valeur

absolue du taux d'ALAT
21/137 (15 %)
8/116 (7 %)
ALAT 2 x la valeur à l'inclusion et taux de bilirubine > 2 x

LSN et taux de bilirubine 2 x la valeur à l'inclusion
1/137 (0,7 %)
1/116 (0,9 %)


* Chaque patient peut figurer dans une ou plusieurs catégories.
Comparable à une toxicité de grade 3 d'après les critères modifiés de l'OMS.
LSN = Limite Supérieure de la Normale.
Les données initiales montrent que l'efficacité de la lamivudine, après un an de traitement, est similaire
chez des patients Ag HBe négatifs et Ag HBe positifs, avec 71 % des patients ayant un taux d'ADN du
VHB en dessous de la limite de détection, 67 % des patients ayant une normalisation des ALAT et
38 % des patients présentant une amélioration du score de Knodell. A l'arrêt du traitement par la
lamivudine, la majorité des patients (70 %) ont eu de nouveau une réplication virale. Les données sont
issues d'une étude prolongée chez des patients Ag HBe négatifs (NUCAB3017) traités par la
lamivudine. Après 2 années de traitement dans cette étude, les taux d'ALAT sont revenus à la normale
et les taux d'ADN du VHB indétectables chez respectivement 30/69 (43 %) et 32/68 (47 %) des
patients et une amélioration du score nécro-inflammatoire a pu être observée chez 18/49 (37 %) des
patients. Chez les patients sans mutant YMDD, 14/22 (64 %) ont montré une amélioration de leur
score nécro-inflammatoire et 1/22 (5 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement.
Chez les patients avec mutant, 4/26 (15 %) ont montré une amélioration de leur score nécro-
inflammatoire et 8/26 (31 %) ont vu une dégradation par comparaison avant traitement. Aucun patient
n'a développé de cirrhose, quel que soit le groupe.
Fréquence de l'émergence du mutant YMDD du VHB et impact sur la réponse au traitement
La lamivudine en monothérapie a entraîné la sélection du mutant YMDD chez approximativement
24 % des patients après un an de traitement, pouvant aller jusqu'à 69 % après 5 ans de traitement. Le
développement du mutant YMDD est associé à une diminution de la réponse au traitement chez
certains patients, comme mis en évidence par l'augmentation des taux d'ADN du VHB et d'ALAT,
comparativement aux taux précédents sous traitement, par la progression de signes et symptômes de
l'hépatite et/ou l'aggravation des résultats nécro-inflammatoires. Étant donné le risque de
mutant YMDD du VHB, le maintien d'une monothérapie par lamivudine n'est pas approprié chez les
patients dont les taux sériques d'ADN du VHB sont détectables à, ou au-delà de 24 semaines de
traitement (voir rubrique 4.4).
Dans une étude rétrospective visant à déterminer les facteurs associés au rebond virologique,
159 patients asiatiques, Ag HBe positifs et traités par lamivudine, ont été suivis sur une période
médiane de presque 30 mois. Le risque de développer une mutation YMDD était de 60 % chez les
patients dont les taux d'ADN du VHB étaient supérieurs à 200 copies/mL après 6 mois (24 semaines)
de traitement par lamivudine, comparé à 8 % pour les patients avec un taux d'ADN du VHB inférieur à
200 copies/mL. Au taux limite de 1 000 copies/mL, le risque de développer une mutation YMDD était
de 63 % versus 13 % (études NUCB3009 et NUCB3018).
Expérience chez les patients atteints d'hépatite décompensée
La réalisation d'études contrôlées versus placebo n'a pas été jugée appropriée chez les patients ayant
une atteinte hépatique décompensée. Dans les études non contrôlées où la lamivudine a été
administrée avant et pendant une transplantation, une suppression de l'ADN du VHB et une
normalisation du taux d'ALAT ont été démontrées. La poursuite du traitement par la lamivudine après
la transplantation a permis une diminution de la réinfection du greffon par le VHB, une augmentation
de la perte de l'Ag HBs, et un taux de survie à 1 an de 76 à 100 %.
En raison de l'immunosuppression associée, le taux d'émergence du mutant YMDD après 52 semaines
de traitement a été, comme attendu, plus important (36 % - 64 %) chez les patients transplantés
hépatiques que chez les patients immunocompétents avec hépatite B chronique (14 % - 32 %).

Expérience chez les patients atteints d'hépatite B chronique avec fibrose avancée et cirrhose
Dans une étude contrôlée par placebo chez 651 patients avec une hépatite B chronique cliniquement
compensée et avec une fibrose ou une cirrhose histologiquement confirmée, le traitement par la
lamivudine (durée médiane : 32 mois) a significativement diminué le taux global de progression de la
maladie (34/436, 7,8 % pour la lamivudine vs 38/215, 17,7 % pour le placebo, p = 0,001) ; ceci a été
mis en évidence par une réduction significative de la proportion de patients avec augmentation du
score Child-Pugh (15/436, 3,4 % vs 19/215, 8,8 %, p = 0,023) et des patients ayant développé un
carcinome hépatocellulaire (17/436, 3,9 % vs 16/215, 7,4 %, p = 0,047). Le taux de progression
globale de la pathologie dans le groupe lamivudine était plus élevé pour les patients dont l'ADN virale
Cependant, la progression de la maladie chez les patients YMDD dans le groupe lamivudine était
inférieure à celle du groupe placebo (respectivement 23/209, 11 % vs 38/214, 18 %). Au cours de cette
étude, une séroconversion Ag HBe a été confirmée chez 47 % (118/252) des patients traités par
lamivudine et 93 % (320/345) des patients traités par lamivudine avaient un ADN du VHB
indétectable (VERSANT [version 1], méthode bDNA, limite inférieure de détection < 0,7 MEq/mL).
Expérience chez les enfants et les adolescents
La lamivudine a été administrée à des enfants et des adolescents atteints d'hépatite B chronique non
décompensée au cours d'une étude contrôlée versus placebo portant sur 286 patients âgés de 2 à
17 ans. Les enfants inclus dans cette étude présentaient pour la plupart une hépatite B minime. Les
enfants âgés de 2 à 11 ans ont reçu une dose de 3 mg/kg en une prise par jour (sans dépasser 100 mg
par jour) et les adolescents de 12 ans et plus, une dose de 100 mg en une prise par jour. Cette
posologie nécessite encore d'être validée. Les taux de séroconversion Ag HBe (détection des anticorps
anti-HBe avec disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB) ne se sont pas révélés significativement
différents entre le placebo et la lamivudine dans cette population (taux respectifs à un an : 13 %
(12/95) dans le groupe placebo vs 22 % (42/191) dans le groupe lamivudine ; p = 0,057). L'incidence
de la mutation YMDD était similaire à celle observée chez les adultes, et allait de 19 % à 52 semaines
et jusqu'à 45 % chez les patients recevant de la lamivudine pendant 24 mois sans interruption.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption

La lamivudine est bien absorbée au niveau gastro-intestinal et la biodisponibilité de la lamivudine
administrée par voie orale se situe normalement entre 80 et 85 % chez l'adulte. Après administration
orale, le temps moyen (tmax) d'obtention de la concentration sérique maximale (Cmax) est d'environ une
heure. A la dose thérapeutique (100 mg une fois par jour), la valeur de la Cmax est de l'ordre de 1,1 à
1,5 g/mL et celle de la concentration résiduelle de 0,015 à 0,020 g/mL.
L'administration de lamivudine au cours d'un repas entraîne un allongement de la valeur du tmax et une
diminution de la valeur de la Cmax (jusqu'à 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC)
demeure inchangée, de sorte que la lamivudine peut être administrée indifféremment pendant ou en
dehors des repas.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution est de 1,3 L/kg. La lamivudine
présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques et sa liaison aux
protéines plasmatiques, en particulier l'albumine, est faible.
Un petit nombre d'observations indique que la lamivudine pénètre dans le système nerveux central et
passe dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Le rapport moyen entre les concentrations de
lamivudine observées dans le LCR et le sérum 2 à 4 heures après la prise orale du médicament était
d'environ 0,12.
Biotransformation
La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité
d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un
métabolisme hépatique limité (5 à 10 %) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques.
Élimination

La clairance systémique moyenne de la lamivudine est approximativement de 0,3 L/h/kg. Sa demi-vie
d'élimination observée varie entre 18 et 19 heures. La majeure partie de la lamivudine est éliminée
sous forme inchangée dans les urines, après filtration glomérulaire et sécrétion active (système de
lamivudine.
Populations spécifiques
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'élimination de la lamivudine est altérée. Il est donc
nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à
50 mL/min (voir rubrique 4.2).
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la pharmacocinétique de la lamivudine est
inchangée. Chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique, les données sont
limitées ; chez ces patients, une altération de la fonction hépatique n'a pas de retentissement
significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine, sauf si l'atteinte hépatique est associée à une
atteinte rénale.
Chez les patients âgés, le profil pharmacocinétique de la lamivudine suggère que la diminution de la
fonction rénale associée à l'âge n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'exposition à la
lamivudine, sauf si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné
de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur certains marqueurs
des fonctions hépatique et rénale ont été observés, avec une diminution occasionnelle du poids du foie.
Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre de globules rouges et une
neutropénie. Cependant, ces troubles biologiques ont rarement été observés au cours des essais
cliniques.
La lamivudine ne s'est pas avérée mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec
de nombreux autres analogues nucléosidiques, une activité mutagène a été observée dans un test de
cytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. La lamivudine n'est pas
génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques environ 60 à
70 fois supérieures à celles qui peuvent être atteintes chez l'homme. L'activité mutagène in vitro de la
lamivudine n'ayant pas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pas entraîner de
risque génotoxique chez les patients sous traitement.
Les études de reproduction réalisées chez l'animal ont montré que le traitement par la lamivudine n'a
pas eu d'effet tératogène ni d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. La lamivudine induit
une létalité embryonnaire précoce chez la lapine gravide exposée à des concentrations de lamivudine
comparables à celles obtenues chez l'être humain. Ceci n'a pas été observé chez le rat femelle, même
après une exposition systémique très élevée.
Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris avec la
lamivudine n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinent pour l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Carboxyméthylamidon sodique (Type A)
Stéarate de magnésium
Pelliculage du comprimé
Hypromellose 3 cP
Dioxyde de titane
Macrogol 400
Polysorbate 80
Oxyde de fer Jaune
Oxyde de fer rouge

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes :
Plaquettes blanches opaques PVC/PVDC ­ Aluminium
Boite de 28, 30, 84 ou 100 comprimés pelliculés.
Récipients :
Piluliers en PEHD opaque blanc avec un bouchon à vis de sécurité enfant en polyéthylène opaque
blanc scellé par induction.
Boîte de 60 comprimés pelliculés.
Piluliers en PEHD opaque blanc avec un bouchon à vis de sécurité enfant à témoin d'intégrité en
polypropylène opaque blanc scellé par induction.
Boîte de 60 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/566/001­ 28 comprimés
EU/1/09/566/002 ­ 30 comprimés
EU/1/09/566/003 ­ 84 comprimés
EU/1/09/566/004 ­ 100 comprimés
EU/1/09/566/006 ­ 60 comprimés (flacon avec témoin d'intégrité)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 octobre 2009
Date du dernier renouvellement : 9 septembre 2014

10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.


ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hungary
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
The Netherlands
Teva Operations Poland Sp.z o. o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Kraków
Poland
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.


D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE



boite
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lamivudine Teva 100 mg, comprimé pelliculé
Lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Plaquettes :
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NECÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

UTILISÉS OU DES DÉCHÊTS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/566/001­ 28 comprimés
EU/1/09/566/002 ­ 30 comprimés
EU/1/09/566/003 ­ 84 comprimés
EU/1/09/566/004 ­ 100 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Lamivudine Teva 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :

THERMOSOUDÉS

Conditionnement primaire (plaquette aluminium)

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lamivudine Teva 100 mg, comprimé pelliculé
Lamivudine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
TEVA B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Pilulier
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lamivudine Teva 100 mg, comprimé pelliculé
Lamivudine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Pilulier
60 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION

EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays Bas

12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/566/005
EU/1/09/566/006
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Emballage extérieur (boîte) :
Lamivudine Teva 100 mg
Conditionnement primaire (étiquette du flacon) :
Si aucun emballage extérieur n'est utilisé
Lamivudine Teva 100 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Emballage extérieur (boîte) :
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
Conditionnement primaire (étiquette du flacon) :
Si aucun emballage extérieur n'est utilisé
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Emballage extérieur (boîte) :
PC :
SN :
NN :

Si aucun emballage extérieur n'est utilisé
<PC :
SN :
NN :>

B. NOTICE


Lamivudine Teva 100 mg, comprimé pelliculé
Lamivudine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament
car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que Lamivudine Teva et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lamivudine Teva
3.
Comment prendre Lamivudine Teva
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Lamivudine Teva
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Lamivudine Teva et dans quel cas est-il utilisé ?

La substance active de Lamivudine Teva est la lamivudine.

Lamivudine Teva est indiqué dans le traitement de l'infection à long terme (chronique) par le
virus de l'hépatite B chez l'adulte

Lamivudine Teva est un médicament antiviral qui empêche la multiplication du virus de l'hépatite B et
appartient à une classe de médicaments appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (INTI).
Le virus de l'hépatite B infecte le foie et provoque une infection à long terme (chronique), ce qui peut
conduire à une détérioration de cet organe. Lamivudine Teva peut être utilisé chez les personnes dont
le foie est endommagé mais fonctionne toujours normalement (maladie hépatique compensée).
Lamivudine Teva peut réduire la quantité de virus de l'hépatite B dans votre organisme. Il permet
ainsi de réduire les lésions du foie et d'améliorer son fonctionnement. Tout le monde ne répond pas au
traitement par Lamivudine Teva de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de
l'efficacité de votre traitement par des analyses sanguines régulières.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Lamivudine Teva

Ne prenez jamais Lamivudine Teva

- Si vous êtes
allergique à la lamivudine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)..
Si vous pensez être dans ce cas,
parlez-en à
votre médecin.


Certaines personnes traitées par Lamivudine Teva ou par d'autres médicaments similaires sont plus à
risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de ces risques
supplémentaires :
·
si vous avez déjà eu d'autres types de
maladies du foie, telles qu'une hépatite C,
·
si vous souffrez d'un important
surpoids (particulièrement si vous êtes une femme).

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin. Vous pourriez être
amené à subir des examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, pendant votre traitement
par Lamivudine Teva. Pour plus d'informations concernant les risques,
reportez-vous à la
rubrique 4.

Vous ne devez pas interrompre votre traitement par Lamivudine Teva sans l'avis de votre
médecin, car il existe un risque d'aggravation de votre hépatite B après l'arrêt des prises. A ce titre,
votre médecin vous surveillera au moins pendant quatre mois après l'arrêt de votre traitement pour
détecter tout problème éventuel. Cette surveillance comportera quelques prises de sang destinées à
déceler toute augmentation des taux d'enzymes hépatiques, pouvant indiquer une atteinte au niveau du
foie. Pour plus d'informations concernant l'utilisation de Lamivudine Teva, reportez-vous à la
rubrique 3.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants
Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le virus de l'hépatite B
développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les
signes et les symptômes devant vous alerter pendant votre traitement par Lamivudine Teva.
Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres
effets indésirables éventuels liés au traitement de l'hépatite B » à la rubrique 4 de cette notice.


Protégez les autres
L'infection par le virus de l'hépatite B se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou
par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection).
Lamivudine Teva ne prévient pas la transmission du virus à d'autres personnes. Afin d'éviter à d'autres
personnes d'être contaminées par le virus de l'hépatite B :
·
Utilisez un préservatif lors de vos relations sexuelles (orales ou par pénétration).
·
Ne prenez aucun risque de contamination par le sang - par exemple, ne partagez pas vos
aiguilles.

Autres médicaments et Lamivudine Teva

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament,
y compris des médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans
ordonnance.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un
nouveau médicament pendant votre traitement par Lamivudine Teva.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec
Lamivudine Teva
:
· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres polyols
(tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s'ils sont utilisés régulièrement,
· d'autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisée pour traiter l'infection par le
VIH.(parfois appelé virus du SIDA),
· l'emtricitabine (utilisée pour traiter l'infection par le VIH ou l'infection par le virus de
l'hépatite B).
· la cladribine, utilisée pour traiter la
leucémie à tricholeucocytes.
Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez de concevoir un enfant :
Discutez avec votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus d'un traitement
par Lamivudine Teva pendant votre grossesse.
N'arrêtez pas le traitement par Lamivudine Teva sans l'avis de votre médecin.

Allaitement
Lamivudine Teva peut passer dans le lait maternel. Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter

Parlez-en à votre médecin avant de prendre Lamivudine Teva.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Lors du traitement par Lamivudine Teva, il est possible que vous ressentiez de la fatigue, ce qui
pourrait modifier votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines, à moins que vous ne soyez certain de ne pas être
affecté.

Lamivudine Teva contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Lamivudine Teva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Consultez régulièrement votre médecin
Lamivudine Teva vous aide à contrôler votre hépatite B. Vous devez continuer à prendre ce
médicament chaque jour afin de contrôler votre infection et de stopper l'aggravation de votre maladie.
Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par Lamivudine
Teva sans son avis.

Quelle quantité de Lamivudine Teva aurez-vous besoin de prendre
La dose habituelle de Lamivudine Teva est d'un comprimé (soit 100 mg de lamivudine) une fois par
jour.
Votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible si vous avez des problèmes au niveau des
reins. Une solution buvable de Lamivudine Teva est disponible pour le traitement des patients
nécessitant une réduction de la dose habituelle ou qui sont dans l'incapacité d'avaler des comprimés.
Prévenez votre médecin si vous pensez que vous êtes dans ce cas.
Si vous prenez déjà un autre médicament qui contient de la lamivudine pour une infection par le VIH,
votre médecin continuera de vous traiter à la dose la plus forte (généralement de 150 mg deux fois par
jour), car la dose de lamivudine que contient Lamivudine Teva (100 mg) n'est pas suffisante pour
traiter une infection par le VIH. Si vous envisagez de changer votre traitement contre le VIH, parlez-
en tout d'abord à votre médecin.
Avalez les comprimés entiers, avec de l'eau. Lamivudine Teva peut être pris au cours ou en dehors des
repas.

Si vous avez pris plus de Lamivudine Teva que vous n'auriez dû
médecin ou votre pharmacien, ou bien le service d'urgence de l'hôpital le plus proche, pour avis. Si
possible, montrez-leur la boîte de Lamivudine Teva.

Si vous oubliez de prendre Lamivudine Teva
Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que possible,
puis poursuivez votre traitement normalement.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

N'arrêtez pas de prendre Lamivudine Teva
Vous ne devez jamais arrêter Lamivudine Teva sans avoir consulté votre médecin, au risque que votre
hépatite ne s'aggrave (voir rubrique 2). Si vous arrêtez de prendre Lamivudine Teva, votre médecin
surveillera votre état de santé pendant au moins quatre mois afin de vérifier qu'il n'y ait pas de
problème. Cette surveillance comportera des prises de sang destinées à déceler toute augmentation des
taux d'enzymes hépatiques, pouvant indiquer une atteinte au niveau du foie.
4.
Quels sont les effets indesirables eventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En dehors des effets indésirables de Lamivudine Teva listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent
se développer au cours d'un traitement de l'hépatite B.
II est important que vous lisiez les informations mentionnées au paragraphe « Quels sont les
autres effets indésirables éventuels liés au traitement de l'hépatite B ».
Les effets secondaires fréquemment rapportés au cours des études cliniques réalisées avec Lamivudine
Teva étaient : fatigue, infections des voies respiratoires, gêne au niveau de la gorge, maux de tête,
douleur d'estomac ou gêne gastrique, nausées, vomissements et diarrhée, augmentation des enzymes
du foie et des enzymes produites par les muscles (voir ci-dessous).

Réactions allergiques
Elles sont rares (elles peuvent affecter jusqu'à une personne sur 1000). Les signes incluent :
· gonflement des paupières, du visage ou des lèvres.
· difficultés pour avaler ou pour respirer.
Contactez immédiatement un médecin si vous observez l'un de ces symptômes.
Arrêtez de
prendre Lamivudine Teva.

Effets indésirables éventuellement liés à la prise de Lamivudine Teva

Effet indésirable très fréquent (qui peut affecter
plus de 1 personne sur 10) pouvant être identifié
par une analyse de sang :
· augmentation du taux de certaines enzymes produites par le foie (appelées transaminases),
pouvant être un signe d'inflammation ou de lésions du foie.

Effet indésirable fréquent (qui peut affecter
jusqu'à 1 personne sur 10) :
·
crampes et douleurs musculaires
·
éruption cutanée ou urticaire, sur n'importe quelle partie du corps.

Effet indésirable fréquent pouvant être identifié par une analyse de sang :
· augmentation du taux d'une enzyme produite dans les muscles (appelée créatine
phosphokinase) pouvant être un signe d'endommagement des tissus corporels.

Autres effets indésirables
D'autres effets indésirables sont survenus chez un très faible nombre de sujets, mais leur fréquence
exacte n'est pas connue.
destruction du tissu musculaire
· aggravation de l'hépatite après l'arrêt de Lamivudine Teva ou pendant le traitement si le virus
de l'hépatite B devient résistant à Lamivudine Teva. Comme pour toute atteinte grave du foie
celle-ci peut être fatale chez certaines personnes.
· acidose lactique (voir le paragraphe suivant « Quels sont les autres effets indésirables
éventuels liés au traitement de l'hépatite B »).
Effet indésirable pouvant être identifié par une analyse de sang :
· diminution du nombre de cellules sanguines importantes pour la coagulation
(thrombocytopénie).

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable

Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet
indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.


Quels sont les autres effets indésirables éventuels liés au traitement de l'hépatite B
D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement contre le virus de l'hépatite B par
Lamivudine Teva ou par d'autres médicaments de la même classe (INTI).

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave
Certaines personnes traitées par Lamivudine Teva, ou par d'autres médicaments similaires (INTI)
peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille
du foie.
L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable
est rare. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette
maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.
L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, ou en cas
d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.


Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :
· une
respiration profonde, rapide ; des
difficultés à respirer,
· une
somnolence,
· un
engourdissement ou une
sensation de faiblesse au niveau des membres,
· une
envie de vomir (nausées), des
vomissements,
· des
douleurs au niveau de l'estomac.
Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement par Lamivudine Teva afin de
détecter tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus
se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète :


Consultez votre médecin dès que possible.
.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Lamivudine Teva
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
Ne prenez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le récipient ou la boîte et la
plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
N'utilisez pas Lamivudine Teva si vous remarquez une modification de l'apparence des comprimés.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Lamivudine Teva

- La substance active est la lamivudine. Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lamivudine.
- Les autres composants sont
Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate 80, oxyde de fer
jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Comment se présente Lamivudine Teva et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés en forme de gélule oranges, gravés « L 100 » sur une face, lisse sur l'autre.
Les comprimés de Lamivudine Teva sont conditionnés en plaquettes. Boîtes de 28, 30, 84 ou
100 comprimés, ou en récipient de 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Pays Bas

Fabricant
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company
Pallagi út 13
Debrecen H-4042
Hongrie
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Pays Bas
Teva Operations Poland Sp.z o. o.
Mogilska 80 Str.
31-546 Kraków
Poland
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :


Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203


Luxembourg/Luxemburg
ratiopharm GmbH
Te: +359 24899585
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 73140202

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
TEVA GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 155917800
Lda.
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911

Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900

Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.