Kymriah 1,2 x 10*6 – 6 x 10*8 cells inf. disp. i.v.

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellules dispersion pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1 Description générale
Kymriah est une thérapie immunocellulaire contenant tisagenlecleucel, des lymphocytes T autologues
génétiquement modifiés ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral codant pour un récepteur antigénique
chimérique (CAR) anti-CD19.
2.2 Composition qualitative et quantitative

Chaque poche pour perfusion en éthylène acétate de vinyle (EVA) de Kymriah contient une dispersion
cellulaire de tisagenlecleucel à une concentration dépendante du lot de lymphocyte T autologues
génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-CD19
(lymphocytes T viables CAR-positifs) (voir rubrique 4.2).
La concentration des lymphocytes T viables CAR-positifs dépend de l'indication et du poids du
patient (pour la leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B [LAL]). La composition cellulaire et le
nombre final de cellules varient entre les lots de chaque patient. En plus des lymphocytes T, des
lymphocytes NK peuvent être présents. Les informations quantitatives relatives aux lymphocytes T
viables CAR-positifs /mL et au nombre total de cellules dans le produit figurent dans la documentation
spécifique à chaque lot accompagnant Kymriah.
1 ou plusieurs poches pour perfusion contenant un total de 1,2 x 106 à 6 x 108 lymphocytes T viables
CAR-positifs.
Excipient(s) à effet notoire :
Ce médicament contient 2,43 mg de sodium par mL et 24,3 à 121,5 mg de sodium par dose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Dispersion pour perfusion
Dispersion incolore à jaune pâle.



INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Kymriah est indiqué pour le traitement des :
·
Enfants et jeunes adultes jusqu'à 25 ans inclus atteints de leucémie aigüe lymphoblastique
(LAL) à cellules B réfractaire, en rechute après greffe ou après la deuxième rechute ou plus.
·
Adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire
après la deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique.
·
Adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après la deuxième ligne
ou plus d'un traitement systémique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Kymriah doit être administré dans un centre qualifié pour l'utilisation des cellules CAR-T. Le
traitement doit être initié sous la direction et la supervision d'un professionnel de santé ayant de
l'expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l'administration et la prise en
charge des patients traités par Kymriah. Avant la perfusion, du tocilizumab et un équipement
d'urgence doivent être disponibles par patient pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des
cytokines (SRC). Le centre de traitement doit avoir accès à des doses supplémentaires de tocilizumab
dans les 8 heures. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une
pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, des alternatives
appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles
avant la perfusion.
Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement (voir rubrique 4.4). La fabrication et la
libération de Kymriah prend habituellement 3-4 semaines.
Posologie
Posologie chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B
-
Pour les patients de 50 kg et moins : de 0,2 à 5 x 106 lymphocytes T viables porteurs d'un
CAR/kg de poids corporel.
-
Pour les patients de plus de 50 kg : de 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR
(indépendamment du poids).
Posologie chez les adultes atteints de LDGCB et LF
-
De 0,6 à 6 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).
Conditionnement préalable au traitement (chimiothérapie lymphodéplétive)
La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive.
Pour les indications LAL à cellules B et LDGCB, il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à
14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. Pour le LF, il est recommandé
d'administrer Kymriah de 2 à 6 jours après la fin dela chimiothérapie lymphodéplétive.
La chimiothérapie lymphodéplétive n'est pas indispensable si le patient présente une cytopénie
significative, par exemple un taux de globules blancs (GB) 1 000 cellules/µL au cours de la semaine
précédant la perfusion.
Si l'intervalle est supérieur à 4 semaines entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la
perfusion, et si le taux de GB est >1 000 cellules/µL, il convient de retraiter le patient par une
chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration de Kymriah.


Fludarabine (30 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 4 jours) et cyclophosphamide
(500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours en commençant avec la première
dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le
cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du
cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient
d'utiliser le schéma suivant :
-
Cytarabine (500 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m2
par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de
cytarabine).
LDGCB et LF
Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant :
-
Fludarabine (25 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide
(250 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première
dose de fludarabine).
Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le
cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du
cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient
d'utiliser le schéma suivant :
-
Bendamustine (90 mg/m2 par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours).
Prémédication
Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé
d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre
antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion de Kymriah. Les corticoïdes
ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital (voir
rubrique 4.4).
Evaluation clinique avant la perfusion
Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir
rubrique 4.4).
Surveillance après la perfusion
-
Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des évènements
neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les
10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation les
10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d'un syndrome de
relargage des cytokines et/ou d'évènements neurologiques.
-
Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance du patient doit être réalisée à la
discrétion du médecin.
-
Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité (à moins de 2 heures de
transport) d'un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la
perfusion.
Effets indésirables graves non résolus (en particulier atteintes pulmonaires, cardiaques ou
hypotension artérielle) dus aux précédentes chimiothérapies.
-
Infection active non contrôlée.
-
Maladie du greffon contre l'hôte (GVH) active.
-
Aggravation clinique significative de la leucémie ou progression rapide du lymphome après la
chimiothérapie lymphodéplétive.
Dons de sang, d'organes, de tissus ou de cellules
Les patients traités par Kymriah ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus ou de
cellules.
Leucémie ou lymphome avec atteinte active du système nerveux central (SNC)
Il existe une expérience limitée de l'utilisation de Kymriah chez les patients présentant une leucémie
ou un lymphome avec atteinte active du SNC. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de Kymriah
n'a pas été établi dans ces populations.
Syndrome de relargage des cytokines
Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des événements fatals ou ayant engagé le
pronostic vital, ont été observés fréquemment après perfusion de Kymriah (voir rubrique 4.8). Dans la
plupart des cas, le développement du syndrome de relargage des cytokines s'est produit entre 1 et
10 jours (délai d'apparition médian de 3 jours) après la perfusion de Kymriah chez les enfants et les
jeunes adultes atteints de LAL à cellules B, entre 1 et 9 jours (délai d'apparition médian de 3 jours)
après la perfusion de Kymriah chez les adultes atteints de LDGCB et entre 1 et 14 jours (délai
d'apparition médian de 4 jours) après la perfusion de Kymriah chez les adultes atteints de LF. Le délai
de résolution médian du syndrome de relargage des cytokines était de 8 jours chez les patients atteints
de LAL à cellules B, de 7 jours chez les patients atteints de LDGCB et de 4 jours chez les patients
atteints de LF.
Sévérité du syndrome
Traitement
Tocilizumab
Corticoïdes
de relargage des
symptomatique
cytokines
Symptômes légers
Exclure les autres
Sans objet
Sans objet
nécessitant uniquement
causes (par exemple
un traitement
infection) et traiter les
symptomatique, par
symptômes spécifiques
exemple :
avec, par exemple, des
- fièvre peu élevée
antipyrétiques, des
- fatigue
antiémétiques, des
- anorexie
antalgiques, etc.
En cas de neutropénie,
administrer des
antibiotiques selon les
recommandations
locales
Symptômes nécessitant
Antipyrétiques,
une intervention
oxygène, solutés de
modérée :
remplissage
- fièvre élevée
intraveineux et/ou
- hypoxie
vasopresseurs à faible
- légère hypotension
dose si nécessaire
Traiter les autres
toxicités d'organes
selon les directives
locales
En l'absence d'amélioration
En cas d'absence
Symptômes nécessitant
Oxygène à haut débit
après le traitement
d'amélioration après
une intervention
Solutés de remplissage
symptomatique, administrer
12-18 heures de
agressive :
intraveineux et
le tocilizumab par voie
traitement par
- hypoxie nécessitant
vasopresseur(s) à forte
intraveineuse pendant
tocilizumab,
une supplémentation
dose
1 heure :
administrer une dose
en oxygène à haut
Traiter les autres
- 8 mg/kg (max. 800 mg)
quotidienne de 2 mg/kg
débit ou
toxicités d'organes
pour un patient pesant
de méthylprednisolone
- hypotension
selon les directives
30 kg
(ou équivalent) par voie
nécessitant une forte
locales
- 12 mg/kg pour un patient intraveineuse jusqu'à ce
dose ou plusieurs
pesant <30 kg
que les vasopresseurs et
vasopresseurs
En l'absence d'amélioration, l'oxygène ne soient
Symptômes menaçant le
Ventilation mécanique, répéter toutes les 8 heures
plus nécessaires, puis
pronostic vital :
solutés de remplissage
(total max. de 4 doses) *
diminuer*
- instabilité
intraveineux et
hémodynamique
vasopresseur(s) à forte
malgré les solutés de
dose
remplissage
Traiter les autres
intraveineux et les
toxicités d'organes
vasopresseurs
selon les directives
- aggravation de la
locales
détresse respiratoire
- détérioration clinique
rapide
* En cas d'absence d'amélioration après le traitement par tocilizumab et corticoïdes, envisager d'autres
traitements anti-cytokines et anti-lymphocytes T selon les pratiques institutionnelles de l'établissement et les
recommandations publiées.
D'autres stratégies de prise en charge du syndrome de relargage des cytokines peuvent être mises en
oeuvre en fonction des recommandations institutionnelles ou académiques.

Infections et infestations1)
Très fréquent :
Infections ­pathogène non précisé, infections virales, infections bactériennes
Fréquent :
Infections fongiques
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, hémorragie2), neutropénie fébrile, neutropénie, thrombopénie
Fréquent :
Lymphohistiocytose hémophagocytaire, leucopénie, pancytopénie,
coagulopathie, lymphopénie
Peu fréquent :
Aplasie des cellules B
Affections du système immunitaire
Très fréquent :
Syndrome de relargage des cytokines, hypogammaglobulinémie3)
Fréquent :
Réaction liée à la perfusion, maladie du greffon contre l'hôte4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Diminution de l'appétit, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie
Fréquent :
Hypoalbuminémie5), hyperglycémie, hyponatrémie, hyperuricémie,
hypercalcémie, syndrome de lyse tumorale, hyperkaliémie, hyperphosphatémie,
hypernatrémie, hypermagnésémie, hyperferritinémie6), hypocalcémie
Affections psychiatriques
Fréquent :
Anxiété, délire7), troubles du sommeil8)
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées9), encéphalopathie10)
Fréquent :
Vertiges11), neuropathie périphérique12), tremblements13), déficit moteur14),
convulsions15), troubles de la parole16), névralgie17), syndrome de neurotoxicité
lié aux cellules immunitaires effectrices**
Peu fréquent :
Infarctus cérébral ischémique, ataxie18)
Affections oculaires
Fréquent :
Déficience visuelle19)
Tachycardie20)
Fréquent :
Insuffisance cardiaque21), arrêt cardiaque, fibrillation auriculaire
Peu fréquent :
Extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
Très fréquent :
Hypotension artérielle22)
Fréquent :
Thrombose23), syndrome de fuite capillaire, hypertension artérielle
Peu fréquent :
Bouffées congestives ou vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Toux24), dyspnée25), hypoxie
Fréquent :
Douleur oropharyngée26), oedème pulmonaire27), congestion nasale,
épanchement pleural, tachypnée, syndrome de détresse respiratoire aiguë
Peu fréquent :
Infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales28)
Fréquent :
Stomatite, distension abdominale, sécheresse buccale, ascite
Affections hépatobiliaires
Très fréquent :
Enzyme hépatique augmentée29)
Fréquent :
Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Eruption cutanée30)
Fréquent :
Prurit, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, douleur musculosquelettique31)
Fréquent :
Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent :
Atteinte rénale aiguë32)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Pyrexie, fatigue33), oedème34), douleurs35)
Fréquent :
Syndrome grippal, asthénie, syndrome de défaillance multiviscérale, frissons
Investigations
Très fréquent :
Diminution du taux de lymphocytes*, diminution du taux de globules blancs*,
diminution de l'hémoglobine*, diminution du taux de neutrophiles*,
diminution du taux de plaquettes*
Fréquent :
Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids, diminution du fibrinogène
sanguin, augmentation du rapport international normalisé (INR), augmentation
des D-dimères de la fibrine, allongement du temps de céphaline activée
1)
Les infections et infestations présentées représentent des termes de groupe de haut niveau.
2)
L'hémorragie inclut l'hémorragie anale, la cloque hémorragique, la présence de sang dans les
urines, l'hémorragie au site d'insertion du cathéter, l'hémorragie cérébrale, l'hémorragie
conjonctivale, la contusion, la cystite hémorragique, l'ulcère duodénal hémorragique, la
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), l'épistaxis, la contusion oculaire,
l'hémorragie gastro-intestinale, le saignement gingival, l'hématochézie, l'hémarthrose,
l'hématémèse, l'hématome, l'hématurie, l'hémoptysie, le saignement menstruel abondant,
l'hémorragie du gros intestin, le méléna, l'hémorragie buccale, l'hémorragie muqueuse, la
cloque hémorragique buccale, l'hématome péritonéal, les pétéchies, l'hémorragie pharyngée,
l'hémorragie post-opératoire, l'hémorragie pulmonaire, le purpura, l'hémorragie rétinienne,
l'hématome sous-dural, l'hématome traumatique, l'hémorragie tumorale, l'hémorragie
gastro-intestinale haute et l'hémorragie vaginale.
3)
L'hypogammaglobulinémie inclut la diminution des immunoglobulines, la diminution des
immunoglobulines sériques A, la diminution des immunoglobulines G dans le sang, la
diminution des immunoglobulines sériques M, l'immunodéficience, la variable commune du
déficit immunitaire et l'hypogammaglobulinémie.
4)
La maladie du greffon contre l'hôte (GVH) inclut la GVH, la GVH digestive, la GVH
cutanée
5)
L'hypoalbuminémie inclut la diminution de l'albuminémie et l'hypoalbuminémie
L'hyperferritinémie inclut l'hyperferritinémie et la ferritine sérique augmentée.
7)
Le délire inclut l'agitation, le délire, l'hallucination, l'hallucination visuelle, l'irritabilité et -
l'impatience.
8)
Les troubles du sommeil incluent les troubles du sommeil, l'insomnie et les cauchemars.
9)
Les céphalées incluent la céphalée et la migraine.
10)
L'encéphalopathie inclut la diminution du niveau de conscience, les modifications de l'état
mental, l'automatisme, les troubles cognitifs, l'état confusionnel, les troubles de l'attention,
l'encéphalopathie, la somnolence, la léthargie, les troubles de la mémoire, l'encéphalopathie
métabolique et les pensées anormales.
11)
Les vertiges incluent les sensations de vertige, la pré-syncope et la syncope.
12)
Les neuropathies périphériques incluent la dysesthésie, la paresthésie, les neuropathies
sensorielles périphériques, les neuropathies périphériques, l'hyperesthésie et l'hypoesthésie.
13)
Les tremblements incluent la dyskinésie et les tremblements.
14)
Le déficit moteur inclut les spasmes musculaires, les contractions musculaires, la myoclonie
et la myopathie.
15)
Les convulsions incluent les crises convulsives, les crises tonico-cloniques généralisées et le
statut épileptique.
16)
Les troubles de la parole incluent les troubles de la parole, la dysarthrie et l'aphasie.
17)
La névralgie inclut la névralgie et la sciatique.
18)
L'ataxie inclut l'ataxie et la dysmétrie.
19)
Le déficience visuelle inclut la vision trouble et la déficience visuelle.
20)
La tachycardie inclut la tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la
tachycardie
21)
L'insuffisance cardiaque inclut l'insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement ventriculaire
gauche, l'insuffisance cardiaque congestive et le dysfonctionnement ventriculaire droit.
22)
L'hypotension inclut l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
23)
La thrombose inclut la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie pulmonaire, la
thrombose, la thrombose de la veine cave et la thrombose veineuse.
24)
La toux inclut la toux, la toux productive et le syndrome de toux des voies aériennes
supérieures.
25)
La dyspnée inclut l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, la détresse
respiratoire et l'insuffisance respiratoire.
26)
La douleur oropharyngée inclut la douleur buccale et la douleur oropharyngée.
27)
L'oedème pulmonaire inclut l'oedème aigu du poumon et l'oedème pulmonaire.
28)
La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la douleur abdominale haute et la gêne
abdominale.
29)
L'augmentation de l'enzyme hépatique inclut l'augmentation de l'alanine aminotransférase,
l'augmentation de l'aspartate aminotransférase, l'augmentation de la phosphatase alcaline
sanguine, l'augmentation de l'enzyme hépatique et l'augmentation des transaminases.
30)
L'éruption cutanée inclut la dermatite, la dermatite acnéiforme, la dermatite de contact,
l'éruption cutanée, l'éruption cutanée maculo-papulaire, l'éruption cutanée papulaire et
l'éruption cutanée prurigineuse.
31)
La douleur musculosquelettique inclut la dorsalgie, la douleur osseuse, la douleur du flanc, la
douleur musculosquelettique thoracique, la douleur musculosquelettique, la cervicalgie et la
douleur thoracique non cardiaque.
32)
L'atteinte rénale aiguë inclut l'insuffisance rénale aiguë, l'anurie, l'azotémie, une créatinine
sérique anormale, l'élévation de la créatinine sérique, l'insuffisance rénale, la dysfonction
tubulaire rénale et la nécrose tubulaire rénale.
33)
La fatigue inclut la fatigue et le malaise.
34)
L'oedème inclut la rétention liquidienne, la surcharge liquidienne, l'oedème périphérique,
l'oedème généralisé, l'oedème localisé, l'oedème faciale et un oedème des extrémités.
35)
La douleur inclut la douleur et la douleur des extrémités.
*
La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoires. Les patients sont pris en compte
seulement pour le grade le plus grave observé à partir de la valeur initiale.
**
Abrégé en ICANS. Les symptômes ou les signes peuvent être progressifs et peuvent inclure
une aphasie, une altération du niveau de conscience, une altération des facultés cognitives,
une faiblesse motrice, des convulsions et un oedème cérébral.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX71.
Mécanisme d'action
Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la
reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur
antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR
est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné
aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta
est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB
favorise l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Lors de la liaison aux cellules exprimant le
CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T et la persistance de
tisagenlecleucel.
Efficacité et sécurité clinique
Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes
jusqu'à 25 ans inclus, atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées sur
un total de 203 patients dans une étude pivot (B2202, N=79) et deux études supports (B2205J, N=64,
et B2101J, N=60) de phase I/II à un seul bras menées en ouvert. Chez tous les patients, des produits de
leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
perfusés


Inclus
Perfusés
N=97
N=79
n (%)
n (%)
Âge (années)

Moyenne (écart type)
12 (5,48)
12 (5,38)
Médiane (minimum ­ maximum)
11 (3 ­ 27)
11 (3 ­ 24)
Âge par catégorie (années) - n (%)

<10 ans
40 (41,2)
32 (40,5)
10 ans et <18 ans
40 (41,2)
33 (41,8)
18 ans
17 (17,5)
14 (17,7)
Sexe - n (%)

Masculin
54 (55,7)
45 (57,0)
Féminin
43 (44,3)
34 (43)
Statut de la maladie - n (%)

Réfractaire primaire1
8 (8,2)
6 (7,6)
Maladie en rechute2
89 (91,8)
73 (92,4)
Antécédents de greffe de cellules souches - n

(%)

0
39 (40,2)
31 (39,2)
1
50 (51,5)
42 (53,2)
2
8 (8,2)
6 (7,6)
1Réfractaire primaire : n'ayant jamais eu de rémission complète (RC) morphologique avant l'étude ;
2Maladie en rechute : ayant eu au moins une rechute avant l'étude.
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation du taux de rémission global
(TRG), qui comprend la rémission complète (RC) ou la rémission complète avec récupération
hématologique incomplète (RCi) comme meilleures réponses globales, dans les 3 mois suivant la
perfusion, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères de jugement
secondaires qui incluent la durée de rémission (DDR) et la proportion de patients ayant obtenu une RC
ou une RCi avec une maladie résiduelle minimale (MRM) <0,01% par cytométrie de flux (MRM
négatif). Les résultats d'efficacité de cette étude sont fournis dans le Tableau 4. Le TRG était similaire
dans les différents sous-groupes. Huit patients (10,1%) ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de
Kymriah ont bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission dont 6
des patients (7,6%) ont reçu la greffe au cours des 6 premiers mois suivant la perfusion pendant la
rémission. Kymriah a été administré dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur
ambulatoire et hospitalier.
d'une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire

Patients inclus
Patients perfusés
Critère principal d'évaluation
N=97
N=79
Taux de rémission global (TRG)1,2, n (%)
65 (67,0)
65 (82,3)
IC 95%
(56,7 ; 76,2)
(72,1 ; 90,0)
p<0,0001
p<0,0001
RC3, n (%)
49 (50,5)
49 (62,0)
RCi4, n (%)
16 (16,5)
16 (20,3)
Critère secondaire d'évaluation principal
N=97
N=79
RC ou RCi avec moelle osseuse négative pour la
64 (66,0)
64 (81,0)
MRM5,6, n (%)
(55,7 ; 75,3)
(70,6 ; 89,0)
IC 95%
p<0.0001
p<0.0001
Durée de rémission (DDR)7
N=65
N=65
% probabilité sans événement à 12 mois
66,3
66,3
% probabilité sans évènement à 18 mois
66,3
66,3
Médiane (mois) (IC à 95%)
Non atteinte (20,0 ;
Non atteinte (20,0 ;
NE9)
NE)
Autre critère secondaire d'évaluation
N=97
N=79
Survie globale (SG)8

% probabilité de survie à 12 mois
69,8
76,4
% probabilité de survie à 24 mois
56,9
66,3
Médiane (mois) (IC à 95%)
Non atteinte (19,4 ;
Non atteinte (28,2 ;
NE)
NE)
1
Implique le maintien du statut de rémission pendant au moins 28 jours sans signe clinique de
récidive.
2
Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0: TRG 20% vs. Hypothèse alternative-
Ha : TRG >20%
3
La RC (rémission complète) était définie comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les
blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et la
récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100 000/µL et taux
absolu de neutrophiles [TAN] >1 000/µL) sans transfusion sanguine.
4
La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie
comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang doivent être
<1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations
du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine.
5
Une maladie résiduelle minimale (MRM) négative était définie comme une MRM par
cytométrie de flux <0,01%.
6
Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0 : taux de rémission avec négativité pour la
MRM 15% vs. Ha : >15%.
7
La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou RCi et la récidive ou le
décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N=65)
8
La SG était définie comme le temps entre la date de perfusion de Kymriah et la date de décès
quel qu'en soit la cause pour les patients perfusés et entre la date d'inclusion et la date de
décès quel qu'en soit la cause pour les patients inclus.
9
Non estimé
La qualité de vie liée à la santé (HRQoL) a été évaluée en utilisant les questionnaires PedsQL et EQ-
5D complétés par les patients âgés de 8 ans et plus (n = 61). Parmi les patients ayant répondu (n = 51),
la variation moyenne (DS) du score PedsQL total par rapport à l'inclusion était de 13,1 (13,45) au
mois 3, de 15,4 (16,81) au mois 6 et de 25,0 (19,09) au mois 12, et la variation moyenne (DS) du score
VAS EQ-5D par rapport à l'inclusion était de 16,0 (16,45) au mois 3, de 15,3 (18,33) au mois 6 et de
21,7 (17,14) au mois 12, indiquant une amélioration globale cliniquement significative de l'HRQoL
après une perfusion de Kymriah.

perfusés


Inclus
Perfusés
N=167
N=115
n (%)
n (%)
Âge (années)

Moyenne (écart type)
56 (12,9)
54 (13,1)
Médiane (minimum ­ maximum)
58 (22 ­ 76)
56 (22 ­ 76)
Âge par catégorie (années) - n (%)

<65 ans
120 (71,9)
89 (77,4)
65 ans
47 (28,1)
26 (22,6)
Sexe - n (%)

Masculin
105 (62,9)
71 (61,7)
Féminin
62 (37,1)
44 (38,3)
Antécédents de greffe de cellules souches

(GCS) - n (%)

Non
93 (55,7)
59 (51,3)
Oui
74 (44,3)
56 (48,7)
Stade III/IV de la maladie à l'entrée dans

l'étude ­ n (%)

Non
36 (21,6)
27 (23,5)
Oui
131 (78,4)
88 (76,5)
Nombre de lignes de traitements

antinéoplasiques antérieurs ­ n (%)
1
6 (3,6)
5 (4,3)
2
73 (43,7)
51 (44,3)
3
52 (31,1)
36 (31,3)
4
36 (21,6)
23 (20,0)
Statut de la maladie ­ n (%)

Réfractaire primaire
98 (58,7)
63 (54,8)
Maladie en rechute
69 (41,3)
52 (45,2)

lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après
deux lignes ou plus de traitement systémique


Patients inclus
Patients perfusés
N=167
N=115
Critère principal d'évaluation1
N=147
N=99
Taux de réponse globale (TRG)
54 (36,7)
54 (54,5)
(RC+RP)2, n (%)
(28,9 ; 45,1)
(44,2 ; 64,6)
IC 95%
RC, n (%)
41 (27,9)
41 (41,4)
RP, n (%)
13 (8,8)
13 (13,1)
Réponse au mois 3
N=147
N=99
TRG (%)
40 (27,2)
40 (40,4)
RC (%)
34 (23,1)
34 (34,3)
Réponse au mois 6
N=147
N=99
TRG (%)
34 (23,1)
34 (34,3)
RC (%)
31 (21,1)
31 (31,3)
Durée de réponse (DDR)3
N=54
N=54
Médiane (mois) (IC à 95%)
Non atteinte (10,0 ; NE5)
Non atteinte (10,0 ; NE5)
% probabilité sans rechute à 12 mois
63,4
63,4
% probabilité sans rechute à 18 mois
63,4
63,4
% probabilité sans rechute à 24 mois
60,8
60,8
% probabilité sans rechute à 30 mois
60,8
60,8
Autres critères secondaires
N=167
N=115
d'évaluation
Survie globale (SG)4

% probabilité de survie à 12 mois
41,0
48,2
% probabilité de survie à 24 mois
33,3
40,4
% probabilité de survie à 36 mois
29,0
36,2
Médiane (mois) (IC à 95%)
8,2 (5,8 ; 11,7)
11,1 (6,6 ; 23,9)
1
Le critère principal d'évaluation a été analysé chez tous les patients pour lesquels Kymriah
avait été fabriqué au sein du complexe Novartis aux États-Unis.
2
Le TRG correspond à la proportion de patients avec la meilleure réponse globale (MRG) de
RC ou RP sur la base des critères de réponses de la classification de Lugano (Cheson
2014) ; une MRG=inconnue (c.-à-d. non répondeurs) a été assignée pour les patients non
perfusés.
3
La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou d'une RP et la récidive
ou le décès en raison d'un LDGCB, selon celui qui apparait en premier.
4
La SG était définie comme le temps entre la date de perfusion de Kymriah et la date du
décès quel qu'en soit la cause (N=115) et le temps entre la date d'inclusion et la date de
décès quel qu'en soit la cause (N=167).
5
Non estimé.
Parmi les 41 patients qui ont atteint la RC, 16 patients avaient initialement une réponse globale de la
maladie en RP qui s'est améliorée en RC avec le temps ; la plupart des patients (13/16) ont obtenu la
conversion RP vers RC dans les 6 mois suivant la perfusion de tisagenlecleucel. Le TRG était
homogène dans les sous-groupes.
EAS


Inclus
EAS*
N=98
N=94
n (%)
n (%)
Âge (années)

Moyenne (écart type)
56,5 (10,34)
56,4 (10,54)
Médiane (minimum ­ maximum)
57,5 (29-73)
57,0 (29-73)
Âge par catégorie (années) ­ n (%)

<65 ans
74 (75,5)
70 (74,5)
65 ans
24 (24,5)
24 (25,5)
Sexe ­ n (%)

Masculin
65 (66,3)
64 (68,1)
Féminin
33 (33,7)
30 (31,9)
Stade III/IV de la maladie à l'entrée dans
84 (85,7)
81 (86,2)
l'étude ­ n (%)
Score FLIPI élevé1
­ n (%)
59 (60,2)
57 (60,6)
Masse tumorale importante à l'inclusion2 ­
62 (63,3)
61 (64,9)
n (%)
Nombre de lignes de traitements

antinéoplasiques antérieurs ­ n (%)
2
24 (24,5)
24 (25,5)
3
21 (21,4)
19 (20,2)
4
25 (25,5)
24 (25,5)
5
28 (28,6)
27 (28,7)

Médiane (minimum ­ maximum)
4,0 (2,0 -13,0)
4,0 (2,0 - 13,0)
Statut de la maladie ­ n (%)

Réfractaire à la dernière ligne de
76 (77,6)
74 (78,7)
traitement
En rechute après la dernière ligne de
17 (17,3)
17 (18,1)
traitement
Maladie double réfractaire3 ­ n (%)
67 (68,4)
65 (69,1)
Progression de la maladie dans les 24 mois
61 (62,2)
61 (64,9)
(POD24)4 ­ n (%)
Antécédents de greffe de cellules souches
hématopoïétiques (GCSH) ­ n (%)
36 (36,7)
35 (37,2)
Traitement antérieur par inhibiteur de
21 (21,4)
19 (20,2)
PI3K­ n (%)
*
Patients perfusés qui avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue
indépendant (IRC) et sont inclus dans la population d'analyse de l'efficacité.
1
L'index FLIPI inclut 5 facteurs pronostiques identifiés ; FLIPI = somme (quand le facteur
pronostique = `Oui') ; Faible : 0-1 critère rempli ; intermédiaire : 2 critères remplis ; élevé : 3
ou plus remplis
2
« Masse tumorale importante » définie d'après l'IRC comme une imagerie montrant une
masse tumorale ganglionnaire ou extra-ganglionnaire mesurant >7 cm de diamètre ou un
envahissement d'au moins 3 sites ganglionnaires, avec chacun >3 cm de diamètre.
3
« Maladie double réfractaire » sont les patients en échec ou en rechute dans les 6 mois suivant
le traitement par anticorps anti-CD20 et agent alkylant, quel que soit le protocole
4
POD24 : maladie réfractaire primaire ou en une progression dans les 24 mois suivant le début
d'un traitement de première ligne à base d'un anticorps monoclonal anti-CD20.

lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de
traitement


Patients inclus
Patients EAS*
N=98
N=94
Taux de réponse complète
(TRC)1, d'après l'IRC

n (%)
67 (68,4)
65 (69,1)
IC 95%
(58,9 ; 78,1)
(58,8 ; 78,3)
Taux de réponse globale (TRG)2, d'après l'IRC

n (%)
84 (85,7)
81 (86,2)
Durée de réponse (DDR)3, d'après l'IRC
N=84
N=81
Médiane (mois) (IC 95%)
NE (20,9 ; NE)
NE (15,6 ; NE)
% probabilité sans événement à 9 mois (IC
75,9 (64,8 ; 83,9)
76,2 (64,9 ; 84,3)
95%)
IC=intervalle de confiance, NE=non estimable
*
Patients perfusés qui avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue
indépendant (IRC) et sont inclus dans l'analyse d'efficacité.
1
Le critère d'évaluation principal était le TRC déterminé par l'IRC d'après les critères de réponse de
Lugano (Cheson 2014) et défini comme la proportion de patients dont la meilleure réponse globale
(MRG) était une réponse complète (RC). Le patient non perfusé a été traité comme un non-
répondeur.
2
Le TRG était défini comme la proportion de patients dont la MRG était une RC ou une réponse
partielle (RP). Le patient non perfusé a été traité comme un non-répondeur.
3
La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou d'une RP et la récidive ou le
décès en raison d'un LF, selon celui qui apparait en premier.
Tous les répondeurs avaient obtenu leur première réponse (RC ou RP) lors de la première évaluation
de la maladie réalisée après la perfusion, à 3 mois. Parmi les 65 patients qui ont finalement obtenu une
RC, 15 patients (16%) avaient initialement eu une RP. La majorité de ces patients sont passés de la RP
à la RC dans les 6 mois suivant la perfusion. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a
eu de greffe pendant qu'il était en réponse (RC ou RP).
La probabilité pour qu'un patient reste en réponse (DDR) 9 mois était de 76% (IC 95% : 64,9 ; 84,3),
alors que la probabilité pour qu'un patient ayant obtenu une RC reste en réponse 9 mois était de 87%
(IC 95% : 75,6 ; 93,3).
Les analyses de sous-groupes ont démontré un TRC globalement homogène dans l'ensemble des sous-
groupes, y compris les sous-groupes de pronostic à haut risque suivant : score FLIPI élevé (TRC de
63%), antécédents de GCSH (TRC de 66%), POD24 (TRC de 59%) et maladie double réfractaire
(TRC de 66%).


adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r (Études B2202 et B2205J)
Paramètre
Données statistiques
Patients répondeurs
Patients non
(RC/RCi)
répondeurs (NR)
N=105
N=12
Cmax (copies/g)
Moyenne
35 300 (154,0) ; 103
21 900 (80,7) ; 10
géométrique (CV%),
n
Tmax (jour)
Médiane [min;max], n 9,83 [5,70 ; 27,8] ; 103 20,1 [12,6 ; 62,7] ; 10
ASC0-28j
Moyenne
309 000 (178,1) ; 103
232 000 (104,5) ; 8
(copies/g*jour)
géométrique (CV%),
n
T½ (jour)
Moyenne
25,2 (307,8) ; 71
3,80 (182,4) ; 4
géométrique (CV%),
n
Tlast
Médiane [min;max], n 166 [20,9 ; 916], 103
28,8 [26,7 ; 742], 9

LDGCB r/r
Paramètre
Données statistiques
Patients répondeurs
Patients non répondeurs
(RC et RP)
(MS/MP/Inconnue)
N=43
N=72
Cmax (copies/g)
Moyenne
5 840 (254,3), 43
5 460 (326,89), 65
géométrique (CV%),
n
Tmax (jour)
Médiane [min;max],
9,00 [5,78 ; 19,8], 35
8,84 [3,04 ; 27,7], 65
n
ASC0-28j
Moyenne
61 200 (177,7), 40
67 000 (275,2), 56
(copies/g*jour)
géométrique (CV%),
n
T½ (jour)
Moyenne
129 (199,2), 33
14,7 (147,1), 44
géométrique (CV%),
n
Tlast
Médiane [min;max],
551 [17,1 ; 1 030], 43 61,4 [19,8 ; 685], 56
n
Cinétique cellulaire chez les patients atteints d'un LF
Un résumé des paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints d'un LF
selon la MRG est présenté dans le Tableau 11 ci-dessous.
La moyenne géométrique de l'ASC0-28j des répondeurs était 2,9 fois supérieure à celle des non-
répondeurs, alors que la moyenne géométrique de la Cmax était 2,1 fois plus élevée chez les répondeurs
que chez les non-répondeurs.
Tableau 11
Paramètres cinétiques cellulaires de tisagenlecleucel chez les patients atteints de
LF r/r
Paramètre
Données statistiques
Patients répondeurs
Patients non-
(RC et RP)
répondeurs
N=81
(MS/MP)
N=12
Moyenne géométrique
Cmax (copies/microgrammes)
6 280 (331), 67
3 000 (1 190), 8
(CV%), n
9,92 [2,62 ; 28,0],
13,0 [7,73 ; 16,0],
Tmax (jour)
Médiane [min;max], n
67
8
ASC0-28j
Moyenne géométrique
57 500 (261), 66
20 100 (18 100), 7
(copies/microgrammes*jour) (CV%), n
Moyenne géométrique
T½ (jour)
43,8 (287), 43
24,4 (180), 6
(CV%), n
107 [18,7 ; 366],
Tlast (jour)
Médiane [min;max], n
191 [19,9 ; 558], 73
10


DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Glucose
Chlorure de sodium
Solution d'albumine humaine
Dextran 40 pour injection
Diméthylsulfoxyde
Gluconate de sodium
Acétate de sodium
Chlorure de potassium
Chlorure de magnésium
N-acétyltryptophanate de sodium
Caprylate de sodium
Aluminium
Eau pour préparation injectable
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation

9 mois.
Après décongélation, le produit doit être administré immédiatement. Après décongélation, le produit
doit être gardé à température ambiante (20°C-25°C) et perfusé dans les 30 minutes, afin de maintenir
au maximum la viabilité du produit, en tenant compte de toute interruption au cours de la perfusion.
6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver et transporter en dessous de -120°C, par exemple dans un conteneur pour conservation
cryogénique dans la phase vapeur de l'azote liquide.
Voir rubrique 6.3 pour les conditions de stockage après la décongélation du médicament.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur et équipement spécial pour l'utilisation,
l'administration ou la greffe
Poche pour perfusion en éthylène acétate de vinyle (EVA) avec tubulure en chlorure de polyvinyle
(PVC) et un interconnecteur à luer/perforateur fermé par un capuchon de type luer-lock contenant soit
10-30 mL (poches de 50 mL), soit 30-50 mL (poches de 250 mL) de dispersion cellulaire.
Chaque poche pour perfusion est placée dans un emballage secondaire.
Une dose individuelle de traitement comprend 1 ou plusieurs poches pour perfusion.


Précautions particulières d'élimination et manipulation
Contrôle et décongélation de la ou des poches à perfusion
Ne pas décongeler le produit avant qu'il ne soit prêt à être utilisé.
La poche à perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile durant la décongélation
afin de protéger les embouts/ports de connexion de toute contamination et d'éviter tout déversement
dans l'éventualité peu probable où le sac se percerait. Kymriah doit être décongelé à 37°C au
bain-marie ou à sec jusqu'à ce que la poche pour perfusion ne contienne plus de glace visible. La
poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation, et doit être conservée à
température ambiante (20°C-25°C) jusqu'à la perfusion. Si plus d'une poche pour perfusion a été reçue
pour la dose de traitement, la poche suivante ne doit pas être décongelée avant que le contenu de la
poche précédente ait été perfusé.
Kymriah ne doit pas être manipulé. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en
suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.
La ou les poches pour perfusion doivent être examinées pour vérifier l'absence de déchirures ou
d'entailles avant décongélation. Si la poche pour perfusion semble avoir été endommagée ou fuir, elle
ne doit pas être administrée et doit être éliminée conformément aux procédures locales de traitement
des déchets biologiques (voir rubrique 4.2.).
Précautions à prendre pour le transport et l'élimination du médicament
Kymriah doit être transporté au sein de l'établissement dans des conteneurs étanches fermés et
incassables.
Kymriah contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Il convient de suivre les
lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques pour les médicaments non utilisés et les
déchets. Tout le matériel ayant été en contact avec Kymriah (déchets solides et liquides) doit être
manipulé et éliminé en suivant les lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1297/001



DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
23 août 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu


ANNEXE II

A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance active d'origine biologique
Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie
Perlickstrasse 1
Hauptgebäude und Erweiterungsbau 1
D-04103 Leipzig
Allemagne
Novartis Pharmaceutical Corporation
220 East Hanover Avenue
Morris Plains
New Jersey
NJ07950
États­Unis
Novartis Pharma Stein AG
Novartis Technical Operations Schweiz
Stein Cell and Gene Therapy,
Schaffhauserstrasse
4332 Stein
Suisse
CELLFORCURE
ZA de Courtaboeuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
France
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
CELLFORCURE
ZA de Courtaboeuf
11 avenue des Tropiques
91940 Les Ulis
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2)

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de réduction du risque

Elements-clés :

Disponibilité du tocilizumab et qualification du site
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'assurera que les hôpitaux et leurs services
associés qui dispensent KYMRIAH soient qualifiés conformément au programme de distribution
contrôlé en :
·
S'assurant de l'accès immédiat sur site à une dose de tocilizumab par patient préalablement à la
perfusion de KYMRIAH. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de
tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où
le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de
l'Agence Européenne des Médicaments, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
s'assurera que des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du
tocilizumab sont disponibles sur site.
·
S'assurant que les professionnels de santé impliqués dans le traitement d'un patient ont suivi
intégralement le programme d'éducation.
faciliter l'identification d'un SRC et d'un effet indésirable neurologique grave,
-
faciliter la prise en charge d'un SRC et des effets indésirables neurologiques graves,
-
s'assurer de la surveillance appropriée d'un SRC et des effets indésirables neurologiques graves,
-
faciliter la mise à disposition de toute information adéquate pour le patient,
-
s'assurer que les effets indésirables sont reportés correctement et de façon appropriée,
-
s'assurer que des instructions détaillées portant sur la procédure de décongélation sont fournies,
-
avant de traiter un patient, s'assurer de la disponibilité sur le site de tocilizumab pour chaque
patient; dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie
figurant dans la liste des pénuries de l'Agence Européenne des Médicaments, s'assurer que des
alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC sont disponibles sur site.
Programme éducationnel pour le patient
Pour informer et expliquer aux patients :
-
les risques d'un SRC et des effets indésirables neurologiques sérieux associés à KYMRIAH,
-
le besoin de reporter les symptômes immédiatement à leur médecin traitant,
-
le besoin de rester à proximité du lieu où ils ont reçu KYMRIAH pendant au moins 4 semaines
après la perfusion de KYMRIAH,
-
le besoin d'avoir toujours sur soi la Carte d'Alerte Patient.

Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) :
Rapports mis à jour :
Afin de caractériser de manière plus approfondie la sécurité ­
Rapports de sécurité
incluant la sécurité à long terme ­ de Kymriah, le demandeur devra
annuels et rapports
conduire et soumettre une étude de recueil de données issues d'un
intermédiaires tous les
registre de maladie pour les patients atteints de LAL et LDGCB.
5 ans
Rapport final des résultats
de l'étude : Décembre
2038
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d'évaluer de
Rapports mis à jour :
manière plus approfondie l'efficacité et la sécurité de Kymriah chez
Partie inclue dans les
les patients LAL âgés de moins de 3 ans, le demandeur devra
rapports annuels de la
conduire et soumettre une étude de recueil de données issues d'un
PASS non-
registre de maladie pour les patients atteints de LAL.
interventionnelle
Rapport final : Décembre
2023
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d'évaluer
Juin 2022
l'efficacité de Kymriah chez les patients avec un LDGCB en
rechute/réfractaire, le demandeur devra conduire et soumettre une
étude prospective observationnelle chez des patients avec un
LDGCB r/r de recueil de données issues d'un registre comprenant la
mesure des résultats d'efficacité en adéquation avec l'étude C2201,
et en incluant les détails des délais de fabrication (c-à-d le délai
depuis la dernière rechute ou de la confirmation du statut réfractaire,
le délai depuis la décision de traiter, et le délai entre la leucaphérèse
et la perfusion).
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de caractériser de
manière plus approfondie l'efficacité et la sécurité à long terme de
CSR final : Août 2023
Kymriah dans le LDGCB en rechute/réfractaire, le demandeur devra
soumettre le rapport d'étude clinique (CSR) final qui inclut les 5 ans
de suivi de l'étude C2201.
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin de caractériser de
Juin 2022
manière plus approfondie l'efficacité et la sécurité à long terme de
Kymriah dans le LDGCB en rechute/réfractaire, le demandeur devra
soumettre les résultats de l'étude CCTL019H2301 ­ étude de
phase III, en ouvert, évaluant Kymriah versus soins standards chez
les patients adultes atteints de lymphome non-Hodgkinien à
cellules B agressif en rechute ou réfractaire.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellules dispersion pour perfusion
tisagenlecleucel (lymphocytes T viables CAR+)

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Lymphocytes T humains autologues génétiquement modifiés ex vivo via un vecteur lentiviral codant
pour le récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19.
Contient 1,2 x 106 à 6 x 108 lymphocytes T viables CAR+.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : glucose, chlorure de sodium, solution d'albumine humaine, dextran 40 pour
injection, diméthylsulfoxyde, gluconate de sodium, acétate de sodium, chlorure de potassium, chlorure
de magnésium, N-acétyltryptophanate de sodium, caprylate de sodium, aluminium, eau pour
préparation injectable. Voir la notice pour plus d'informations.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Dispersion pour perfusion
10 mL ­ 50 mL par poche.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse
Ne pas utiliser de filtre de déleucocytation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Pour usage autologue uniquement.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver et transporter à moins de -120°C ; ne pas décongeler le produit jusqu'à son utilisation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Contient un organisme génétiquement modifié.
A éliminer selon les lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1297/001
10 ­ 50 ml
13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Nom :
Date de naissance : {JJ MMM AAAA}
N°Aph/DIN :
Lot :
Poche x

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet

B. NOTICE

Kymriah 1,2 x 106 ­ 6 x 108 cellules dispersion pour perfusion
tisagenlecleucel (lymphocytes T viables CAR+)
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous (ou votre enfant) ne receviez ce
médicament car elle contient des informations importantes.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
-
Votre médecin vous donnera une Carte d'Alerte Patient. Lisez-là attentivement et suivez les
instructions écrites dessus.
-
Montrez toujours la Carte d'Alerte Patient au médecin ou à l'infirmière lorsque vous les voyez
ou si vous allez à l'hôpital.
-
Les informations de cette notice sont pour vous ou votre enfant ­ mais dans la notice il sera
juste écrit 'vous'.

Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Kymriah et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Kymriah
3.
Comment est administré Kymriah
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Kymriah
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Kymriah et dans quels cas est-il utilisé

Qu'est-ce que Kymriah
Kymriah, également connu sous le nom de tisagenlecleucel, est fabriqué à partir de certains de vos
propres globules blancs appelés lymphocytes T. Les lymphocytes T sont importants au bon
fonctionnement de votre système immunitaire (les défenses immunitaires).
Comment Kymriah agit-il ?
Les lymphocytes T sont prélevés de votre sang et un gène est introduit dans les lymphocytes T de
manière à ce qu'ils puissent cibler les cellules cancéreuses dans votre corps. Lorsque Kymriah est
perfusé dans votre sang, les lymphocytes T modifiés vont atteindre et tuer les cellules cancéreuses.
Dans quel cas Kymriah est-il utilisé
Kymriah est utilisé pour traiter :
·
La leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B - une forme de cancer qui affecte
certains types de globules blancs. Le médicament peut être utilisé chez les enfants et les jeunes
adultes jusqu'à 25 ans inclus atteints de ce cancer.
·
Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) - une forme de cancer qui affecte certains
types de globules blancs, principalement dans les ganglions lymphatiques. Le médicament peut
être utilisé chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de ce cancer.
·
Le lymphome folliculaire (LF) - une forme de cancer qui affecte certains types de globules
blancs appelés lymphocytes, principalement dans les ganglions lymphatiques. Le médicament
peut être utilisé chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) atteints de ce cancer.
Si vous avez d'autres questions sur la façon dont Kymriah agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, adressez-vous à votre médecin.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Kymriah

Ne recevez jamais Kymriah :
·
si vous êtes allergique à l'un des composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6). Si vous pensez être allergique, demandez l'avis de votre médecin.

Avertissements et précautions
Kymriah est fabriqué à partir de vos propres globules blancs et vous est uniquement destiné.
Avant de recevoir Kymriah vous devez prévenir votre médecin si :
·
Vous avez reçu une greffe de cellules souches au cours des 4 derniers mois. Votre médecin
surveillera si vous présentez des signes ou des symptômes de maladie du greffon contre l'hôte.
Cela se produit lorsque les cellules transplantées attaquent votre organisme, en provoquant des
symptômes tels qu'une éruption cutanée, des nausées, des vomissements, des diarrhées et du
sang dans les selles.
·
Vous avez des problèmes pulmonaires, cardiaques ou de pression artérielle (faible ou élevée).
·
Vous remarquez des symptômes d'aggravation de votre cancer. Si vous avez une leucémie, cela
peut inclure de la fièvre, une sensation de faiblesse, des saignements des gencives, des
ecchymoses. Si vous avez un lymphome, cela peut inclure une fièvre inexpliquée, une sensation
de faiblesse, des sueurs nocturnes, une perte de poids soudaine.
·
Vous avez une infection. L'infection sera traitée avant la perfusion de tisagenlecleucel.
·
Vous avez eu une hépatite B, une hépatite C ou une infection par le virus de
l'immunodéficience humain (VIH).
·
Vous êtes, ou pensez être enceinte, ou vous envisagez une grossesse (voir les rubriques
« Grossesse et allaitement » et « Contraception pour les femmes et les hommes » ci-dessous).
·
Vous vous êtes fait vacciner dans les 6 semaines précédentes ou vous prévoyez de recevoir un
vaccin dans les prochains mois.
Si l'un des cas ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin avant de
recevoir Kymriah.
Examens et contrôles
Avant de recevoir Kymriah votre médecin :
·
Examinera vos poumons, votre coeur et votre pression artérielle.
·
Surveillera les signes d'infection ; toute infection sera traitée avant de vous donner Kymriah.
·
Évaluera si votre lymphome ou leucémie s'aggrave.
·
S'assurera de l'absence de signes d'une maladie du greffon contre l'hôte qui peut survenir après
une greffe.
·
Vérifiera votre taux sanguin d'acide urique et le nombre de cellules cancéreuses dans votre sang.
Ceci permettra de savoir si vous êtes susceptible de développer une complication appelée
syndrome de lyse tumorale. Un traitement pourra vous être donné pour prévenir cette
complication.
·
Contrôlera si vous êtes atteint d'hépatite B, d'hépatite C ou d'infection au VIH.

Après avoir reçu Kymriah
Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier(ère) si vous avez un des éléments
suivants :
·
Fièvre, ce qui peut être le symptôme d'une infection. Votre médecin contrôlera régulièrement
votre numération formule sanguine puisque le nombre de cellules et autres composants de votre
sang peuvent diminuer.
·
Prenez votre température deux fois par jour pendant 3 à 4 semaines après le traitement par
Kymriah. Si votre température est élevée, consultez votre médecin immédiatement.
·
Fatigue extrême, faiblesse et essoufflement, qui peuvent être les symptômes d'un manque de
globules rouges.
·
Saignements ou ecchymoses (« bleus ») qui apparaissent plus facilement que d'habitude, qui
peuvent être les symptômes d'un taux faible de cellules sanguines connues sous le nom de
plaquettes.
Aucune étude clinique formelle n'a été menée chez les enfants de moins de 3 ans ayant une
LAL à cellules B.
·
Kymriah ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour
traiter un LDGCB et un LF. En effet, Kymriah n'a pas été étudié pour cette tranche d'âge.

Autres médicaments et Kymriah
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament ; ceci inclut les médicaments vendus sans ordonnance. En effet, les autres médicaments
peuvent influer sur le fonctionnement de Kymriah.
En particulier, vous ne devez pas recevoir certains vaccins appelés vaccins vivants :
·
dans les 6 semaines qui précèdent la cure de chimiothérapie de courte durée (appelée
chimiothérapie lymphodéplétive) pour préparer votre organisme à recevoir Kymriah.
·
au cours du traitement par Kymriah.
·
après le traitement pendant la restauration de votre système immunitaire.
Si vous devez recevoir des vaccinations, parlez-en à votre médecin.
Avant de recevoir Kymriah, informez votre médecin ou votre infirmier(ère) si vous prenez d'autres
médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire tels que des corticoïdes, dans la mesure où
ces médicaments peuvent interférer avec les effets de Kymriah.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. En effet, les effets de Kymriah
chez la femme enceinte ou allaitante ne sont pas connus, et Kymriah pourrait être dangereux pour le
foetus ou votre nouveau-né/bébé.
·
Si vous êtes ou pensez être enceinte après le traitement par Kymriah, parlez-en immédiatement
à votre médecin.
·
Vous devez réaliser un test de grossesse avant le début du traitement. Kymriah ne devrait être
donné que si le résultat indique que vous n'êtes pas enceinte.

Contraception pour les femmes et les hommes
Parlez de la grossesse avec votre médecin si vous avez reçu Kymriah.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas, n'utilisez pas de machines, et n'effectuez pas d'activités nécessitant une vigilance
particulière. Kymriah peut provoquer des problèmes tels qu'une altération ou une diminution de la
conscience, confusion et des convulsions (crises d'épilepsie) dans les 8 semaines après la perfusion.
Kymriah contient du sodium, du diméthylsulfoxyde (DMSO) et du dextran 40.
Ce médicament contient 24,3 à 121,5 mg de sodium par dose. Cela équivaut à 1 à 6% de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé de 2 g de sodium pour un adulte.Vous devrez être
surveillé attentivement durant la perfusion.

Comment Kymriah vous sera administré
Kymriah vous sera toujours administré par un médecin dans un centre de traitement qualifié.
Kymriah contient des cellules sanguines humaines. Votre médecin manipulant Kymriah prendra ainsi
les précautions nécessaires (porter des gants et des lunettes) afin d'éviter toute transmission de
maladies infectieuses.
Don de sang pour la préparation de Kymriah
Kymriah est fabriqué à partir de vos propres globules blancs.
·
Votre médecin prélèvera une certaine quantité de votre sang à l'aide d'un cathéter placé dans
votre veine (une procédure appelée leucaphérèse). Certains de vos globules blancs sont séparés
de votre sang et le reste du sang est réinjecté dans votre veine. Ceci peut durer de 3 à 6 heures et
peut nécessiter d'être répété.
·
Vos globules blancs sont congelés et expédiés en vue de la préparation de Kymriah. La
préparation de Kymriah prend habituellement 3 à 4 semaines mais ce délai peut varier.
·
Kymriah est un traitement qui est fabriqué spécifiquement pour vous. Il y a des situations dans
lesquelles Kymriah ne peut être fabriqué avec succès et vous être administré. Dans certains cas,
une seconde fabrication de Kymriah peut être tentée.
Avant de vous donner Kymriah, votre médecin peut vous donner un traitement appelé chimiothérapie
lymphodéplétive pendant quelques jours pour préparer votre organisme.
Traitement du cancer pendant la fabrication de Kymriah
Pendant la période de fabrication de Kymriah, votre lymphome ou leucémie peut s'aggraver et votre
médecin peut décider d'utiliser un traitement supplémentaire (appelé « traitement d'attente ») dans le
but de stabiliser votre cancer en stoppant l'apparition de nouvelles cellules cancéreuses. Ce traitement
peut déclencher des effets indésirables qui peuvent être graves ou engager le pronostic vital. Votre
médecin vous informera des effets indésirables potentiels de ce traitement.
Médicaments donnés juste avant le traitement par Kymriah
Au cours des 30 à 60 minutes avant de recevoir Kymriah, vous allez peut-être recevoir d'autres
médicaments. Ceci permet de prévenir les réactions à la perfusion et de diminuer le risque de fièvre.
Ces autres médicaments peuvent inclure :
·
Le paracétamol
·
Un antihistaminique tel que la diphénhydramine.

Comment Kymriah vous est-il donné
·
Votre médecin vérifiera que les identifiants individuels du patient figurant sur la poche à
perfusion de Kymriah vous correspondent.
·
Votre médecin vous donnera Kymriah par perfusion, c'est-à-dire au goutte-à-goutte par un tube
placé dans votre veine. La perfusion dure habituellement moins de 1 heure. Pendant la
perfusion, votre médecin vérifiera si vous avez des difficultés à respirer ou des vertiges
(symptômes possibles d'une réaction allergique).
·
Le traitement par Kymriah consiste en une administration unique.

Après avoir reçu Kymriah
·
Prévoyez de rester à moins de 2 heures de route de l'hôpital où vous avez été traité pendant au
moins 4 semaines après avoir reçu Kymriah. Votre médecin vous recommandera de retourner
quotidiennement à l'hôpital pendant au moins 10 jours et évaluera si vous avez besoin de rester
hospitalisé pendant les 10 premiers jours après la perfusion. Cela permettra à votre médecin de
vérifier que votre traitement est efficace et de vous aider en cas d'effets indésirables.
Si vous avez manqué un rendez-vous, appelez votre médecin ou l'hôpîtal le plus rapidement possible
afin de reprendre rendez-vous.

Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des signes suivants après la perfusion
de Kymriah. Ils surviennent habituellement dans les 8 premières semaines après la perfusion, mais
peuvent apparaître plus tard :
Très fréquents : pouvant toucher plus d'1 personne sur 10
·
une fièvre élevée et des frissons. Ceux-ci peuvent être les symptômes d'une affection grave
appelée syndrome de relargage des cytokines qui peut engager le pronostic vital ou être fatal.
Les autres symptômes du syndrome de relargage des cytokines sont des difficultés à respirer,
des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de l'appétit, de la fatigue, un rythme
cardiaque rapide, des douleurs musculaires, des douleurs articulaires, des gonflements, une
faible pression artérielle, des maux de tête, une insuffisance cardiaque, pulmonaire et rénale et
une atteinte du foie. Ces symptômes se manifestent presque toujours dans les 14 premiers jours
après la perfusion.
·
des troubles tels qu'une altération de la pensée ou une diminution de l'état de conscience, une
perte de contact avec la réalité, une confusion, une agitation, des crises convulsives, une
difficulté à parler et à comprendre et une difficulté à marcher. Ceux-ci peuvent être les
symptômes d'une affection appelée syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de
l'immunité (ICANS).
·
une sensation de chaleur, de la fièvre, des frissons ou des tremblements, des maux de gorge ou
des ulcérations dans la bouche peuvent être les signes d'une infection. Certaines infections
peuvent engager le pronostic vital ou être fatales.

Fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10
·
Une dégradation rapide des cellules tumorales causant le relargage de leur contenu dans le
système sanguin. Ceci peut interférer avec le fonctionnement des divers organes du corps,
notamment les reins, le coeur et le système nerveux (syndrome de lyse tumorale).

Autres effets indésirables éventuels
D'autres effets indésirables sont listés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent graves,
informez-en votre médecin immédiatement.
Très fréquent : pouvant toucher plus d'1 personne sur 10
·
Pâleur cutanée, faiblesse, essoufflement dus à un faible taux de globules rouges ou
d'hémoglobine
·
Saignements ou ecchymoses excessifs ou prolongés dus à un faible taux de plaquettes
·
Fièvre avec un taux de globules blancs dangereusement bas
·
Risque accru d'infection dû à un nombre anormalement bas de globules blancs
·
Infections fréquentes et persistantes dues à une diminution du nombre d'anticorps dans votre
sang
·
Faiblesse, rythme cardiaque anormal, dus à un taux anormalement bas de sels dans le sang
notamment phosphore, potassium, magnésium
·
Taux élevés d'enzymes hépatiques ou créatinine dans le sang qui montrent que votre foie ou vos
reins ne fonctionnent pas normalement
·
Battements cardiaques rapides ou irréguliers
·
Essoufflement, respiration difficile, respiration rapide, liquide dans les poumons
·
Toux
·
Douleur abdominale, constipation
·
Douleurs osseuses au niveau du dos
·
Éruption cutanée
·
Gonflement des chevilles, des membres et du visage
Fièvre, malaise, distension du foie, couleur jaune de votre peau et de vos yeux, faibles taux des
cellules sanguines dus à une activation extrême du système immunitaire
·
Vertiges ou évanouissement, rougissement, éruption cutanée, démangeaison, fièvre,
essoufflement ou vomissements, douleur abdominale, diarrhée dus à une réaction liée à la
perfusion
·
Éruption cutanée, nausées, vomissements, diarrhées dont des selles sanglantes (éventuels
symptômes d'une réaction du greffon contre l'hôte, c'est-à-dire lorsque les cellules transplantées
attaquent vos cellules)
·
Douleurs articulaires dues à un taux élevé d'acide urique
·
Bilans sanguins anormaux (taux élevé de : phosphore, potassium, calcium, magnésium et
sodium, une enzyme appelée phosphatase alcaline permettant de détecter une maladie du foie,
d-dimères, ferritine sérique ; faible taux de : protéine sanguine appelée albumine, sodium)
·
Convulsions, crises d'épilepsie (crises convulsives)
·
Spasmes/crampes musculaires dus à un taux anormalement bas de certains sels dans le sang,
notamment ceux de calcium
·
Mouvements involontaires ou incontrôlables
·
Tremblements involontaires du corps, difficulté à écrire, difficulté à exprimer ses pensées
oralement, troubles de l'attention, somnolence
·
Picotements ou engourdissement, difficulté à se déplacer à cause de lésions nerveuses
·
Baisse de la vue
·
Soif
·
Perte de poids
·
Névralgies (douleur des nerfs)
·
Anxiété, irritabilité
·
État de confusion sévère
·
Difficultés à dormir
·
Essoufflement, difficulté à respirer en position allongée, gonflement des pieds et des jambes
(éventuels symptômes d'une insuffisance cardiaque), arrêt des battements cardiaques
·
Gonflement et douleur dus à des caillots sanguins
·
Gonflement dû aux fluides qui s'écoulent des vaisseaux sanguins dans les tissus environnants.
·
Pression artérielle élevée
·
Ballonnement et inconfort (distension abdominale) dus à une accumulation de liquide dans
l'abdomen
·
Sécheresse buccale, irritation buccale, saignements dans la bouche, inflammation des gencives
·
Coloration jaune de la peau et des yeux due à un taux anormalement élevé de bilirubine dans le
sang
·
Démangeaisons
·
Transpiration excessive, sueurs nocturnes
·
Syndrome grippal
·
Défaillance de plusieurs organes

Peu fréquent : pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100
·
Faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficulté pour parler (éventuels symptômes
d'un accident vasculaire cérébral (AVC) résultant d'une diminution de l'apport sanguin)
·
Chaleur ou rougissement rapide de la peau
·
Toux entrainant des mucosités ou parfois du sang, fièvre, essoufflement ou difficultés pour
respirer
·
Difficulté à contrôler les mouvements

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
·
Difficultés à respirer ou vertiges (symptômes possibles d'une réaction allergique)
·
Faiblesse ou engourdissement dans les bras ou les jambes, dégradation ou perte de la vision,
pensées fixes et irrationnelles non partagées par les autres, maux de tête, troubles de la mémoire
ou de la pensée, comportement inhabituel
Comment conserver Kymriah

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux médecins.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette de la poche pour
perfusion après EXP.
Conservez et transportez à une température inférieure à -120°C. Ne pas décongeler le produit avant
d'être prêt à l'utiliser.
N'utilisez pas ce médicament si la poche pour perfusion est endommagée ou qu'elle fuit.
Ce médicament contient des cellules sanguines génétiquement modifiées. Il convient de suivre les
lignes directrices locales de traitement des déchets biologiques pour les médicaments non utilisés et les
déchets.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Kymriah
·
La substance active de Kymriah est appelée tisagenlecleucel. Chaque poche pour perfusion de
Kymriah contient une dispersion cellulaire de tisagenlecleucel à une concentration dépendante
du lot de lymphocytes T autologues génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur
antigénique chimérique anti-CD19 (lymphocytes T viables porteurs d'un CAR). 1 ou plusieurs
poches contiennent un total de 1,2 x 106 ­ 6 x 108 lymphocytes T viables CAR+.
·
Les autres composants sont glucose, chlorure de sodium, solution d'albumine humaine, dextran
40 pour injection, diméthylsulfoxyde, gluconate de sodium, acétate de sodium, chlorure de
potassium, chlorure de magnésium, N-acétyltryptophanate de sodium, caprylate de sodium,
aluminium, eau pour préparation injectable. Voir rubrique 2, « Kymriah contient du sodium, du
diméthylsulfoxyde (DMSO) et du dextran 40 ».

Comment se présente Kymriah et contenu de l'emballage extérieur
Kymriah est une dispersion cellulaire pour perfusion. Il est fourni sous la forme d'une poche pour
perfusion contenant une dispersion de cellules incolore à jaune pâle, trouble à limpide. Chaque poche
contient 10 mL à 50 mL de dispersion.


België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal.
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888

Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01

Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Préparation de la poche pour perfusion
La décongélation et la perfusion de Kymriah doivent être coordonnées. Confirmer à l'avance l'heure de
la perfusion et ajuster l'heure de début de la décongélation de sorte que Kymriah soit disponible pour
la perfusion lorsque le receveur est prêt. Une fois que Kymriah est décongelé et qu'il est à température
ambiante (20°C-25°C), il doit être perfusé dans les 30 minutes afin de maintenir la viabilité maximale
du produit, en incluant toute interruption au cours de la perfusion.
La poche pour perfusion doit être placée à l'intérieur d'une seconde poche stérile pendant la
décongélation pour protéger les embouts de connexion de toute contamination et éviter tout
déversement dans l'éventualité peu probable où le sac fuirait. Kymriah doit être décongelé à 37°C au
bain-marie ou à sec jusqu'à ce que la poche pour perfusion ne contienne plus de glace visible. La
poche doit être sortie immédiatement du dispositif de décongélation et gardée à température ambiante
(20°C-25°C) jusqu'à la perfusion. Si plus d'une poche pour perfusion a été reçue pour la dose de
traitement (se référer au certificat de lot pour le nombre de poches constituant une dose), la poche
suivante doit uniquement être décongelée après que le contenu de la poche précédente ait été perfusé.
Kymriah ne doit pas être manipulé. Par exemple, Kymriah ne doit pas être lavé (centrifugé et remis en
suspension dans un nouveau milieu) avant la perfusion.
La ou les poches pour perfusion doivent être examinées pour vérifier l'absence de déchirures ou
d'entailles avant décongélation. Si la poche pour perfusion semble avoir été endommagée ou fuir, elle
ne doit pas être administrée et doit être éliminée conformément aux lignes directrices locales de
traitement des déchets biologiques.
Administration
La perfusion intraveineuse de Kymriah doit être administrée par un professionnel de santé expérimenté
dans le traitement des patients immunodéprimés et préparé à faire face à une réaction anaphylactique.
Veillez à ce qu'une dose de tocilizumab par patient et un équipement d'urgence soient disponibles
avant la perfusion et au cours de la phase de récupération. Les hôpitaux doivent avoir accès à des
doses supplémentaires de tocilizumab dans les 8 heures. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab
n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence
Européenne des Médicaments, s'assurer que des alternatives appropriées pour prendre en charge un
syndrome de relargage des cytokines sont disponibles sur site.
L'identité du patient doit correspondre aux identifiants patient figurant sur la poche à perfuser.
Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement. Kymriah doit être administré sous la forme
d'une perfusion intraveineuse au moyen d'une tubulure intraveineuse sans latex ne possédant pas de
filtre à déleucocytation, au rythme d'environ 10 à 20 mL par minute avec écoulement par gravité. Tout
le contenu de la poche pour perfusion doit être perfusé. Une solution pour perfusion de chlorure de
sodium injectable à 9 mg/mL (0,9%) stérile doit être utilisée pour amorcer la tubulure avant la
perfusion ainsi que pour la rincer par la suite. Lorsque le volume complet de Kymriah a été perfusé, la
poche pour perfusion doit être rincée avec 10 à 30 mL de solution de chlorure de sodium injectable à
9 mg/mL (0,9%) par amorçage retour pour s'assurer que le plus de cellules possibles soient perfusées
au patient.


ANNEXE IV
CONCLUSIONS RELATIVES A LA DEMANDE D'UN AN DE PROTECTION DE LA MISE
SUR LE MARCHE PRESENTEES PAR L'AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS