Keytruda 25 mg/ml
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 4 mL de solution à diluer contient 100 mg de pembrolizumab.
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.
Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de
séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-
1),
produit dans des cellules d’ovaires de
hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 5,2
–
5,8.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Mélanome
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents âgés de
12 ans et plus
atteints d’un mélanome avancé (
non résécable ou métastatique).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents
âgés de 12 ans et plus
atteints d’un mélanome
de stade IIB, IIC ou III, ayant eu une résection complète (voir
rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints
d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs expriment PD
-L1 avec un score
de proportion tumorale (TPS)
50 %, sans muta
tions tumorales d’EGFR ou d’ALK.
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le
traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules
métastatique non-épider
moïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d’EGFR ou d’ALK.
KEYTRUDA, en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, est indiqué dans le
traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules
métastatique épidermoïde.
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer
bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec
un TPS
1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations
tumorales d’EGFR ou d’ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir
KEYTRUDA.
2
Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques âgés de
3 ans et plus
atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après échec d’une greffe
de cellules souches (GCS) autologue ou après au moins deux lignes de traitement antérieures lorsque la GCS
autologue n’est pas une option de traitement
.
Carcinome urothélial
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome
urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de
platine (voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome
urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS)
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et
de 5-fluorouracile (5-FU)
avec un CPS
≥
10 (voir rubrique 5.1).
dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome
épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1
≥
1 (voir rubrique 5.1).
d’un carcinome
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints
TPS
épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un
≥
50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir
rubrique 5.1).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
KEYTRUDA, en association à l’axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes
atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique
5.1).
KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients
adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique
5.1).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un
carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une
résection des lésions métastatiques (pour les critères de sélection, veuillez voir la rubrique 5.1).
Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des
mésappariements
de l’ADN
(dMMR)
Cancer colorectal
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie chez des patients adultes atteints
dMMR aux stades suivants :
-
-
d’un cancer colorectal MSI
-H ou
traitement de première ligne d’un cancer colorectal
métastatique ;
traitement d’un
cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitement antérieur à base de
fluoropyrimidine en association.
Cancers non-colorectaux
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H
ou dMMR suivantes :
-
cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement
antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie
curative ou à une radiothérapie ;
-
cancer gastrique, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la
maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.
3
Cancer
de l'œsophage
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, est
indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer
de l'œsophage ou d'un
adénocarcinome de la jonction gastro-
œsophagienne HER
-2 négatif, localement avancés non résécables ou
métastatiques, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS
Cancer du sein triple négatif (CSTN)
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la
chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes
atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou de stade précoce à haut risque de récidive
(voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints
d
’
un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique, dont les tumeurs
expriment PD-L1 avec un CPS
métastatique (voir section 5.1).
≥
10 ( voir section 5.1).
≥
10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie
Cancer de l’endomètre (CE)
KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteinte
s d’un
cancer de l’endomètre avancé ou récidivant
, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement
antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie
curative ou à une radiothérapie.
Cancer du col de l'utérus
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, est indiqué dans le traitement
des patientes adultes atteintes d’un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS
≥
1.
4.2
Posologie et mode d’administration
initié et supervisé par des médecins qualifiés et expérimentés dans l’utilisation de
Le traitement doit être
traitements anticancéreux.
Test PD-L1
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par KEYTRUDA basée sur
l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1, 4.4, 4.8 et 5.1).
Test MSI/MMR
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par KEYTRUDA basée sur le
statut tumoral MSI-H/dMMR doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Posologie
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les adultes est soit de 200 mg toutes les 3 semaines, soit de
400 mg toutes les 6 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
La dose recommandée de KEYTRUDA en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus
atteints d’un LHc
ou chez les patients âgés de 12
ans et plus atteints d’un mélanome
est de 2 mg/kg de poids
corporel (jusqu’à un maximum de 200
mg) toutes les 3 semaines, administrée en perfusion intraveineuse
pendant 30 minutes.
Pour une utilisation en association, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des traitements
concomitants.
Les patients doivent être traités par KEYTRUDA jusqu’à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable
(et jusqu'à la durée maximale du traitement si spécifiée pour une indication)
. Des réponses atypiques (c’est
-
à-
dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou l’apparition de nou
velles lésions de
4
petite taille durant les premiers mois, suivies d’une régression de la tumeur) ont été observées. Chez les
patients cliniquement stables présentant une progression initiale de la maladie, il est recommandé de
poursuivre le traitement jusqu'à ce que la progression soit confirmée.
Dans le traitement adjuvant du mélanome ou du carcinome à cellules rénales, KEYTRUDA doit être
administré jusqu’à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée allant jusqu’à un an.
Dans le traitement néoadjuvant et adjuvant du CSTN, les patients doivent être traités par KEYTRUDA en
néoadjuvant en association à une chimiothérapie à raison de 8 doses de 200 mg toutes les 3 semaines ou
4 doses de 400 mg toutes les 6 semaines ou jusqu'à progression de la maladie empêchant une chirurgie
définitive ou toxicité inacceptable, suivi d'un traitement adjuvant par KEYTRUDA en monothérapie à raison
de 9 doses de 200 mg toutes les 3 semaines ou 5 doses de 400 mg toutes les 6 semaines ou jusqu'à récidive
de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients dont la progression de la maladie empêche une chirurgie
définitive ou qui présentent une toxicité inacceptable liée à KEYTRUDA en traitement néoadjuvant en
association à une chimiothérapie ne doivent pas recevoir KEYTRUDA en monothérapie en traitement
adjuvant.
Suspension ou arrêt définitif du traitement (voir aussi rubrique 4.4)
Aucune réduction de dose de KEYTRUDA
n’est recommandée. KEYTRUDA
doit être suspendu ou arrêté
pour gérer les effets indésirables tels que décrit dans le tableau 1.
Tableau 1 : Modifications de traitement recommandées pour KEYTRUDA
Effets indésirables
Sévérité
Grade 2
Modification de traitement
d’origine immunologique
Pneumopathie
inflammatoire
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
Grades 3 ou 4, ou Grade 2 récurrent
Colite
Grades 2 ou 3
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
Grade 4 ou Grade 3 récurrent
Néphrite
Grade 2 avec créatinine >
1,5 à ≤
3 fois
la limite supérieure de la normale (LSN)
Grade
LSN
Endocrinopathies
Insuffisance surrénalienne et
hypophysite de Grade 2
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
Suspension du traitement
≥
3 avec créatinine > 3 fois la
jusqu’au contrôle par traitement
hormonal substitutif
Insuffisance surrénalienne ou
hypophysite symptomatique de Grades 3
ou 4
Diabète de type I associé à une
hyperglycémie de Grade
≥
3
(glucose > 250 mg/dL ou
> 13,9 mmol/L) ou associé à une
acidocétose
Suspension jusqu’à amélioration
des effets indésirables aux
Grades 0-1*
Pour les patients présentant des
endocrinopathies de Grade 3 ou
Grade 4 qui se sont améliorées
jusqu’au Grade
2 ou inférieur et
sont contrôlées par traitement
hormonal substitutif, si indiqué,
la poursuite de pembrolizumab
peut être envisagée si nécessaire,
après diminution progressive de
la corticothérapie. Sinon, le
traitement doit être arrêté
Hyperthyroïdie de Grade ≥
3
5
Effets indésirables
Sévérité
Modification de traitement
définitivement.
d’origine immunologique
Hypothyroïdie
L’hypothyroïdie peut être prise
en charge par traitement
hormonal substitutif sans
interruption du traitement.
Hépatite
NOTE :
pour les patients
Grade 2 avec aspartate aminotransférase
(ASAT) ou alanine aminotransférase
(ALAT) > 3 à 5 fois la LSN ou
bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
atteints d’un CCR traités par
pembrolizumab en
Grade ≥
3 avec ASAT ou ALAT > 5 fois
la LSN ou bilirubine totale > 3 fois la
LSN
En cas de métastases hépatiques avec
une augmentation initiale de Grade 2 des
ASAT ou des ALAT, hépatite avec
augmentation des ASAT ou des ALAT
≥
50
% pendant ≥
1 semaine
Grade 3 ou syndrome de Stevens-
Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique
toxique (NET) suspectés
Grade 4 ou SSJ ou NET confirmés
Selon la sévérité et le type de réaction
(Grade 2 ou Grade 3)
association à l’axitinib
présentant des augmentations
des enzymes hépatiques, voir
les recommandations de
posologie à la suite de ce
tableau.
Réactions cutanées
Arrêt définitif
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
Autres effets indésirables
Suspension jusqu’à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Arrêt définitif
d’origine immunologique
Myocardite de Grades 3 ou 4
Encéphalite de Grades 3 ou 4
Syndrome de Guillain-Barré de Grades 3
ou 4
Grade 4 ou Grade 3 récurrent
Arrêt définitif
Arrêt définitif
Réactions liées à la
perfusion
Grades 3 ou 4
Note : Les grades de toxicité sont en accord avec
la terminologie de l’US National Cancer Institute –
Common Terminology
Criteria for Adverse Event version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)
*
Si une toxicité liée au
traitement ne s’améliore pas jusqu’aux Grades
0-1 dans les 12 semaines après la dernière
administration de KEYTRUDA, ou si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose
≤
10 mg de prednisone ou équivalent par jour, KEYTRUDA doit être arrêté définitivement.
La sécurité de la ré-
administration d’un traitement par pembrolizumab
chez les patients ayant précédemment
présenté une myocardite d’origine immunologique n’est pas connue.
KEYTRUDA, en monothérapie ou en association,
doit être arrêté définitivement en cas d’effets indésirable
s
d’origine immunologique
de Grade 4 ou de Grade 3 récurrent, sauf indication contraire dans le Tableau 1.
En cas de toxicité hématologique de Grade 4, uniquement chez les patients atteints
doit être suspendu jusqu’à amélioration des effets indésirables au
x Grades 0-1.
d’un LHc, KEYTRUDA
6
KEYTRU en association à l’
DA
axitinib dans le CCR
Chez les patients
atteints d’un CCR traités par KEYTRUDA en association à l’axitinib, voir le RCP
concernan
t la posologie de l’axitinib. En association à pembrolizumab, l’augmentation de dose d’axitinib au
-
delà de la dose initiale de 5 mg peut être envisagée à intervalles de six semaines ou plus (voir rubrique 5.1).
En cas d’augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints d’un CCR traités par KEYTRU
DA
en association à l’axitinib
:
Si les ALAT ou les ASAT sont ≥
3 fois la LSN mais < 10 fois la LSN sans bilirubine totale
concomitante ≥
2
fois la LSN, KEYTRUDA et l’axitinib doivent être suspendus jusqu’à amélioration
de ces effets indésirables jusqu’aux Grades
0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. La
réintroduction d’un seul médicament ou la réintroduction séquentielle des deux médicaments après
amélioration peut être envisagée. En cas de réi
ntroduction de l’axitinib, une réduction de la dose peut
être envisagée comme mentionné dans le RCP de l’axitinib.
Si les ALAT ou les ASAT sont ≥
10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec une bilirubine totale
concomitante ≥
2
fois la LSN, KEYTRUDA et l’axiti
nib doivent être arrêtés définitivement et une
corticothérapie peut être envisagée.
KEYTRUDA en association au lenvatinib
ou les deux médicaments doivent être interrompus
selon le cas. Lenvatinib doit être suspendu, sa dose doit être réduite ou il doit être arrêté conformément aux
instructions concernant l’association au
pembrolizumab dans le RCP du lenvatinib . Aucune réduction de
dose n'est recommandée pour KEYTRUDA.
Lorsqu'il est utilisé en association au lenvatinib, l’un
Les patients traités par KEYTRUDA doivent avoir reçu la carte de signalement patient et avoir été informés
des risques de KEYTRUDA (voir également la notice).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥
65 ans (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée.
KEYTRUDA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
légère. KEY
TRUDA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou
sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
de moins de 18 ans n’ont pas été établies, sau
f
pour les patients pédiatriques atteints
d’un mélanome ou d’un LHc. Les données actuellement disponibles
sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
L
a sécurité et l’efficacité de KEYTRUDA chez les enfants
Mode d’administration
KEYTRUDA est à usage intraveineux. Il doit être administré par perfusion sur une durée de 30 minutes.
KEYTRUDA ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
Lorsque KEYTRUDA est utilisé en association à une chimiothérapie intraveineuse, KEYTRUDA doit être
administré en premier.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
7
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin
d’améliorer la traçabilité des médicaments
administré doivent être clairement enregistrés.
Evaluation du statut PD-L1
biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
Lors de l’évaluation du statut PD
-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et
validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.
Effets indésirables d’origine immunologique
Des effets indésirables d’origine immunologique, y compris des cas sévères et d’issue fatale, ont été
rapportés chez des patients recevant pembrolizumab.
La plupart des effets indésirables d’origine
immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par
une interruption de pembrolizumab, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des
effets indésirables d’origine immunologique ont également été rapportés après la dernière administration
de
pembrolizumab. Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plus d’un système d’organes
peuvent survenir simultanément.
En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, il convient de faire une évaluation
appropriée pour
confirmer l’étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l’effet
indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas
d’amélioration au Grade ≤
1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie
sur une période d’au moins 1
mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les
patients dont les effets indésirables d’origine immunologique n’ont pu être contrôlés par des corticost
éroïdes,
l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.
Si l’effet indésirable s’améliore jusqu’
au Grade
≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à ≤
10 mg de
prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière
administration de KEYTRUDA.
En cas d’effet indésirable d’origine immunologique de Gr
ade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet
indésirable d’origine immunologique de Grade
4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à
l’exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques
4.2 et 4.8).
Pneumopathie inf
lammatoire d’
origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie
inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation
radiologique et les autres causes doivent être éliminées.
En cas d’évènements de Grade ≥
2, des
corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent,
puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2
,
pembrolizumab doit être
suspendu
.
En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2,
pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).
Colite d’
origine immunologique
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent
être éliminées.
En cas d’évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale
de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2
ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4 ou colite récurrente de
Grade 3, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Le risque potentiel de perforation
gastro-intestinale doit être pris en considération.
8
Hépatite d’origine immunologique
Des cas d’hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique
4.8). Les
patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatiq
ue (à l’initiation du
traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) et les symptômes
d’une hépatite
; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose
initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale
de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade
rubrique 4.2).
≥ 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de
l’augmentation des enzymes hépatiques,
pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir
Néphrite d’origine immunologique
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de
dysfonctionnement rénal doivent être éliminées.
En cas d’effets indésirables de Grade ≥
2, des
corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent,
puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l’augmentation de la créatinine
: en cas de
néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4,
pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).
Endocrinopathies d’
origine immunologique
Des endocrinopathies sévères incluant insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1,
acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par
pembrolizumab.
En cas d’endocrinopathies d’origine immunologique, un traitement hormonal substitutif à long terme peut
être nécessaire.
Une insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) a été rapportée chez des patients recevant
pembrolizumab.
Des cas d’hypophysite ont
aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab
(voir rubrique
4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d’une
insuffisance surrénalienne et d’une
hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et les autres causes doivent
être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l’insuffisance surrénalienne, et
d’autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cl
iniques. En cas
d’insuffisance surrénalienne ou d’hypophysite
de Grade 2
, pembrolizumab doit être suspendu jusqu’au
contrôle de l’évènement par traitement hormonal substitutif.
Pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté en
cas d’insuffisance surrénalienne ou d’hypophysite
symptomatique de Grades 3 ou 4. La poursuite de
pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir
rubrique 4.2). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés
traitement hormonal substitutif est approprié.
Des cas de diabète de type
pour s’assurer que le
1, y compris d’acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant
pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie
ou d’autres signes et symptômes du diabète. De l’insuline doit être administrée pour le diabète de type
1. En
cas de diabète de type 1 associé à une acidocétose ou à une hyperglycémie de Grade
≥
3, pembrolizumab doit
être su
spendu jusqu’à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique
4.2).
Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des
patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement.
L’hypothyroïdie
est plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de CETEC préalablement traités par une
radiothérapie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction
thyroïdienne (à l’initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l’évaluation
clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie peut être prise en
charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes.
L’hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d’hyperthyroïdie de Grade ≥ 3,
pembrolizumab doit être suspendu jusqu’à amélioration à Grade ≤
1. La fonction thyroïdienne et les taux
hormonaux doivent être surveillés
pour s’assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
9
Pour les patients atteints d’
endocrinopathies de Grade 3 ou de Grade
4 qui s’améliore
nt
jusqu’au Grade
2 ou
inférieur, et sont contrôlées par un traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab
peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire. Sinon, le traitement doit
être arrêté (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Ef ets indésirables cutanés d’
f
origin
e immunologique
Des réactions cutanées sévères d’origine immunologique ont été rapportées chez des patients recevant
pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères
suspectées et les autres causes
doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable,
pembrolizumab doit être suspendu en cas de réactions cutanées de Grade
3 jusqu’à amélioration au
Grade
≤
1 ou arrêté définitivement en cas de réactions cutanées de Grade 4, et des corticoïdes doivent être
administrés (voir rubrique 4.2).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés
chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de SSJ ou de NET,
pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et
traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir
rubrique 4.2).
La prudence s’impose lorsque l’utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà
présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d’un précédent traitement
avec d’autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.
Autres ef ets indésirables d’
f
origine immunologique
Les effets indésirables supplémentaires suivants, d’origine immunologique et cliniquement significatifs ont
été rapportés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite,
pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique, sarcoïdose,
encéphalite, myélite, vascularite, cholangite sclérosante, gastrite, cystite non infectieuse et hypoparathyroïdie
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Selon la sévérité et le type des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu
Grade 2 ou de Grade 3 et des corticoïdes administrés.
Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si
en cas d’événements de
l’effet indésirable est amélioré jusqu’au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à ≤
10 mg de
prednisone ou équivalent par jour.
En cas d’effet indésirable d’origine immunologique de Grade
3 récurrent et pour tout effet indésirable
d’origine immunologique de Grade
4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement.
En cas de myocardite, d’encéphalite ou de syndrome de Guillain
-Barré de Grades 3 ou 4, pembrolizumab
doit être arrêté définitivement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Effets indésirables liés à une greffe
Rejet de gref e d’organe solide
f
Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par
inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les
bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les
bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients.
10
Complications d’une gref e de cellules
souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique
f
GCSH allogénique après traitement par pembrolizumab
Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GVH) et de maladie veino
-occlusive (MVO) hépatique ont été
observés chez des patients atteints d’un
LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition
antérieure au pembrolizumab. Jusqu’à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive
des bénéfices potentiels d’une GCSH et d’une possible augmentation du risque de complications liées à la
greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8).
GCSH allogénique avant traitement par pembrolizumab
Chez des patients avec un antécédent de GCSH allogénique, une GVH aiguë, y compris une GVH mortelle, a
été rapportée après traitement par pembrolizumab. Les patients ayant présenté une GVH après leur greffe
peuvent avoir un risque plus élevé de développer une GVH après traitement par pembrolizumab. Evaluer le
bénéfice du traitement par pembrolizumab par rapport au risque d’une possible GVH chez
les patients avec
un antécédent de GCSH allogénique.
Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d’hypersensibilité et des cas d’anaphylaxie,
ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de réactions à la
perfusion de Grades 3 ou 4, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement
(voir rubrique 4.2). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grades 1 ou 2 peuvent
continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et
antihistaminique peut être envisagée.
Utilisation du pembrolizumab en association à une chimiothérapie
Pembrolizumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés
de
≥
75 ans, en considérant attentivement et au cas par cas le rapport bénéfice/risque potentiel (voir
section 5.1).
Précautions spécifiques à la maladie
Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine
Les médecins doivent prendre en considération l’efficacité retardée du pembrolizumab avant d’initier le
traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans
le carcinome urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le
pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Les facteurs associés à ces décès
précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d’un traitement antérieur à base de sels de platine
et la présence de métastases hépatiques.
Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients étant considérés comme
inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS
≥
10
Les caractéristiques à l’inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l’étude
l’étude
KEYNOTE-
d’initiation
du traitement suivi d'un bénéfice de survie à
KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une association à base de carboplatine pour
lesquels le bénéfice a été évalué dans une étude comparative (KEYNOTE-361). Dans
361, un nombre plus élevé de décès dans les 6 mois
long terme ont été observés avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir
rubrique 5.1). Aucun facteur spécifique associé aux décès précoces n'a pu être identifié. Les médecins
doivent prendre en considération l'effet différé du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les
patients atteints d'un carcinome urothélial considérés comme éligibles à une association de chimiothérapie à
base de carboplatine.
L’étude
KEYNOTE-052 incluait également des patients éligibles à une mono-
chimiothérapie, chez lesquels aucune donnée randomisée n’est disponible. De plus, il n’existe pas de
données disponibles sur la sécurité et l’efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de
p
erformance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l’absence de ces
11
données, pembrolizumab doit être utilisé avec prudence dans cette population, après évaluation attentive du
rapport bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Utilisation du pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC
En général, la fréquence des effets indésirables du traitement par pembrolizumab en association est plus
élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de
chacun de ces composants (voir rubriques
4.2 et 4.8). Il n’existe pas de comparaison directe de
pembrolizumab administré en association à une chimiothérapie et de pembrolizumab en monothérapie.
Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles
(pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d’instaurer le
traitement chez les patients atteints de CBNPC non préalablement traités dont les tumeurs expriment PD-L1.
Dans l’étude KEYNOTE
-042, il a été observé un nombre plus élevé de décès dans les 4
mois d’initiation du
traitement suivi d’un bénéfice de survie à long terme avec le pembrolizumab en monothérapie par
rapport à
la chimiothérapie (voir rubrique 5.1).
U
tilisation du pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un
CETEC
En général, la fréquence des effets indésirables pour le traitement par pembrolizumab en association est plus
élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de
chacun de ces composants (voir rubrique 4.8).
Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles
(pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d’instaurer le
traitement chez les patients atteints d’un CETEC dont les tumeurs expriment PD
-L1 (voir rubrique 5.1).
Utilisation du pembrolizumab pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H
ou dMMR avancé ou récidivant
Il n’existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association au lenvatinib et de
pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de
traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association au lenvatinib)
avant d'instaurer le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR
avancé ou récidivant.
U
tilisation du pembrolizumab dans le traitement adjuvant des patients atteints d’ mélanome
un
Une tendance à l’augmentation de la fréquence des effets indésirables sévères et graves chez les patients
≥
75 ans a été observée. Les données de sécurité de pembrolizumab dans le traitement adjuvant du mélanome
sont limitées chez les patients
≥
75 ans.
U
tilisation du pembrolizumab en association à l’
axitinib dans le traitement de première ligne des patients
atteints d’un CCR
Lorsque pembrolizumab est administré avec axitinib, des fréquences supérieures à celles attendues pour les
augmentations des ALAT et des ASAT de Grades
3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints d’un
CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveill
ées avant l’initiation du
traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Un suivi des enzymes hépatiques plus fréquent que celui
effectué lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagé. Les recommandations de
prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique 4.2 et se référer au
RCP de l’axitinib).
Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal MSI-
H/dMMR
Dans l’étude KEYNOTE
-
177, le taux de risque pour l’occurrence des évènements de survie globale a été
plus élevé pour pembrolizumab en comparaison avec la chimiothérapie pendant les 4 premiers mois de
traitement, suivi d’un bénéfice de survie à long terme p
our pembrolizumab (voir rubrique 5.1).
12
Patients exclus des études cliniques
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases cérébrales
actives ; statut de performance ECOG
2 (à l’exception du carcinome
urothélial et du CCR) ; infection par
le VIH, le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite
C ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie
interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde
systémique
; antécédent d’hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal
; patients recevant un
traitement immunosuppresseur
; antécédent d’effets indésirables sévères d’origine immunologique avec
semaines. Les patients atteints d’infections
ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie
(> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12
actives ont été exclus des études cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir
pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par
pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du
traitement d’anomalies cliniquement significatives
rénale (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique
(bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT >
2,5 fois la LSN en l’absence de métastases hépatiques) ont été
exclus des études cliniques
; l’information est donc limitée aux patients atteints d’insuffisance r
énale sévère
et d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
Les données sur la sécurité et l’efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d’un mélanome oculaire
sont limitées (voir rubrique 5.1).
Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en
charge médicale appropriée chez ces patients.
Carte de signalement patient
Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées
aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des
risques du traitement par KEYTRUDA. La carte de signalement patient sera remise au patient avec chaque
prescription.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec
pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction
médicamenteuse métabolique n’est attendue.
L'utilisation de corticostéroïdes ou d’immunosuppresseurs systémiques doit être évitée avant le début du
traitement par pembrolizumab,
du fait de leur possible interférence avec l’activité pharmacodynamique et
l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs
peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine
immunologique (voir rubrique 4.4). Les corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés en prémédication quand
pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, en prophylaxie antiémétique et/ou pour
atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement
par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de
reproduction n’a été conduite avec pembrolizumab
; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le
blocage de la voie de signalisation PD-
L1 a montré une modification de la tolérance au fœtus et a conduit à
une augmentation des pertes f
œtales (voir rubrique 5.3). Sur la base du mécanisme d’action, ces résultats
indiquent que l’administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d’effet
nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d’avortement ou d’enfan
ts mort-nés. Il est connu que les
immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab,
13
étant une IgG4, a la possibilité d’être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne
doit pas être util
isé pendant la grossesse à moins que l’état clinique de la femme ne nécessite un traitement
par pembrolizumab.
Allaitement
On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être
secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision
doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre pembrolizumab,
en prenant en compte le
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement
par pembrolizumab pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité.
Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6
mois menées sur des singes n’ont pas montré d'effets
notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
véhicules et à utiliser des m
achines.
Pembrolizumab a
une influence mineure sur l’aptitude à conduire des
pembrolizumab (voir rubrique 4.8).
Chez certains patients, des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après administration de
4.8
Effets indésirables
effets indésirables d’origine immunologique. La
plupart d’entre eux, y compris les réactions sévères, se sont résolus après initiation d’un traitement médical
approprié ou arrêt de pembrolizumab (voir «
Description d’une sélection d’effets indésirables
» ci-dessous).
Les fréquences mentionnées ci-dessous et dans le tableau 2 sont basées sur tous les effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Pembrolizumab est le plus fréquemment associé à des
rapportés, quelle que soit l’évaluation de la causalité par l’investigateur.
Pembrolizumab en monothérapie (voir rubrique 4.2)
La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 7 631 patients
dans différents types de tumeurs et avec quatre doses (2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines,
200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette
population de patients,
nausée (20 %)
.
la durée d’observation médiane était de
8,5 mois (de 1 jour à 39 mois) et les effets
indésirables les plus fréquents avec pembrolizumab étaient : fatigue (31 %), diarrhée (22 %) et
La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d’une sévérité de
Grades
1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d’origine immunologique
et des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique 4.4). Les incidences des effets indésirables
d'origine immunologique étaient de 36,1 %, tous Grades, et 8,9 % pour les Grades 3-5 avec le
pembrolizumab en monothérapie au stade adjuvant (n = 1 480), et 24,2 %, tous Grades, et 6,4 % pour les
Grades 3-5 au stade métastatique (n = 5 375). Aucun nouvel effet indésirable
été identifié au stade adjuvant.
Pembrolizumab en association à une chimiothérapie (voir rubrique 4.2)
Lorsque pembrolizumab est administré en association, reportez-vous au RCP des médicaments respectifs du
traitement
en association avant l’initiation du traitement.
La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques
chez 3 123 patients dans différents types de tumeurs recevant 200 mg, 2 mg/kg de poids corporel ou
10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les
effets indésirables les plus fréquents étaient : anémie (55 %), nausées (54 %), fatigue (38 %),
neutropénie (36 %), constipation (35 %), alopécie (35 %), diarrhée (34 %), vomissements (28 %) et
d’origine
immunologique n'a
diminution de l’appétit
(27 %). Les incidences des effets indésirables de Grades 3-5 chez les patients avec un
CBNPC étaient de 67 % pour le traitement par pembrolizumab en association et de 66 % pour la
chimiothérapie seule, chez les patients avec un CETEC étaient de 85 % pour le traitement par
14
pembrolizumab en association et de 84 % pour la chimiothérapie avec cétuximab, chez les patients atteints
d'un cancer
de l'œsophage étaient de 86
% pour le traitement par pembrolizumab en association et de 83 %
pour la chimiothérapie seule
,
chez les patients atteints d’un CSTN étaient de
80 % pour le traitement par
pembrolizumab en association et de 77 % pour la chimiothérapie seule, et chez les patientes atteintes d'un
cancer du col de l'utérus étaient de 82 % pour le traitement par pembrolizumab en association et de 75 %
pour la chimiothérapie seule.
Pembrolizumab en association à un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) (voir rubrique 4.2)
Lorsque pembrolizumab est administré en association à l'axitinib ou au lenvatinib, reportez-vous au RCP de
l'axitinib ou du lenvatinib avant l’initiation du traitement. Pour des informations complémentaires sur la
sécurité du lenvatinib pour le carcinome à cellules rénales (CCR) avancé, voir le RCP de Kisplyx et pour le
cancer de l’endomètre (CE) avancé, voir le RCP de Lenvima. Pour des informations complémentaires sur la
sécurité de l'axitinib en cas d'élévation des enzymes hépatiques, voir également la rubrique 4.4.
La sécurité de pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib dans le CCR avancé, et en
association au lenvatinib dans le CE avancé, a été évaluée chez un total de 1 456
patients atteints d’un CCR
avancé ou d’un CE avancé recevant 200
mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines avec soit 5 mg
d’axitinib deux fois par jour
, soit 20 mg de lenvatinib une fois par jour dans les études cliniques, selon le cas.
Dans ces populations de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient : diarrhée (58 %),
hypertension (54 %), hypothyroïdie (46 %), fatigue (41 %), diminution de l'appétit (40 %), nausées (40 %),
arthralgie (30 %), vomissements (28 %), perte de poids (28 %), dysphonie (28 %), douleurs abdominales
(28 %), protéinurie (27 %), syndrome main-pied (26 %), éruption cutanée (26 %), stomatite (25 %),
constipation (25 %), douleurs musculosquelettiques (23 %), céphalées (23 %) et toux (21 %). La fréquence
des effets indésirables de Grade 3-5 chez les patients atteints de CCR était de 80 % pour le pembrolizumab
en association à l'axitinib ou au lenvatinib et de 71 % pour le sunitinib seul. Chez les patients atteints de CE,
la fréquence des effets indésirables de Grade 3-5 était de 89 % pour le pembrolizumab en association au
lenvatinib et de 73 % pour la chimiothérapie seule.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques avec pembrolizumab en monothérapie ou en
association avec la chimiothérapie
ou d’autres médicaments anti
-cancéreux, ou rapportés depuis la
commercialisation de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de
systèmes d’organes
et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi
: très fréquent (≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100 à <
1/10) ; peu fréquent (≥
1/1 000 à <
1/100) ; rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000)
et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables
connus pour survenir avec pembrolizumab ou les médicaments du traitement en association administrés seuls
peuvent apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas
été rapportés au cours des études cliniques avec l’association thérapeutique.
Pour plus d'informations sur la sécurité lorsque pembrolizumab est administré en association, reportez-vous
au RCP des médicaments respectifs du traitement en association.
15
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par pembrolizumab*
Monothérapie
En association
avec une
chimiothérapie
En association avec
axitinib ou
lenvatinib
Infections des voies
urinaires
Fréquent
Très fréquent
pneumonie
anémie
pneumonie
neutropénie,
anémie,
thrombopénie,
leucopénie
Fréquent
thrombopénie,
neutropénie,
lymphopénie
Peu fréquent
leucopénie,
thrombopénie
immunitaire,
éosinophilie
Rare
anémie
hémolytique,
érythroblastopénie,
lymphohistiocytose
hémophagocytaire
anémie
hémolytique,
thrombopénie
immunitaire
neutropénie
fébrile,
lymphopénie
éosinophilie
neutropénie,
thrombopénie,
lymphopénie,
leucopénie
éosinophilie
pneumonie
anémie
Infections et infestations
Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections du système immunitaire
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Très fréquent
Fréquent
rejet de greffe
réaction liée à la
perfusion
a
réaction liée à la
perfusion
a
réaction liée à la
perfusion
a
sarcoïdose
sarcoïdose
d’organe solide
hypothyroïdie
b
hyperthyroïdie,
hypothyroïdie
b
insuffisance
surrénalienne ,
thyroïdite
d
,
hyperthyroïdie
e
c
Affections endocriniennes
hypothyroïdie
insuffisance
surrénalienne
c
,
hyperthyroïdie,
thyroïdite
d
hypophysite
f
Peu fréquent
insuffisance
surrénalienne
c
,
hypophysite
f
,
thyroïdite
d
hypophysite
f
Rare
Très fréquent
hypoparathyroïdie
diminution de
hypoparathyroïdie
hypokaliémie,
diminution de
hypoparathyroïdie
diminution de
Troubles du métabolisme et de la nutrition
l’appétit
Fréquent
hyponatrémie,
hypokaliémie,
hypocalcémie
Peu fréquent
diabète de type I
g
l’appétit
hyponatrémie,
hypokaliémie,
hypocalcémie
diabète de type I
g
l’appétit
hyponatrémie,
hypocalcémie
diabète de type I
g
16
Monothérapie
En association
avec une
chimiothérapie
insomnie
En association avec
axitinib ou
lenvatinib
Affections psychiatriques
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
insomnie
céphalée
neuropathie
périphérique,
céphalées,
étourdissements,
dysgueusie
Fréquent
étourdissements,
neuropathie
périphérique,
léthargie,
dysgueusie
Peu fréquent
syndrome
myasthénique ,
épilepsie
Rare
syndrome de
Guillain-Barré ,
encéphalite
i
,
myélite , méningite
(aseptique)
l
k
j
h
insomnie
céphalée, dysgueusie
Affections du système nerveux
léthargie
étourdissements,
neuropathie
périphérique,
léthargie
encéphalite
i
,
épilepsie
syndrome de
Guillain-Barré
j
,
syndrome
myasthénique
syndrome
myasthénique
h
,
encéphalite
i
Affections oculaires
Fréquent
Peu fréquent
Rare
sécheresse oculaire
uvéite
m
sécheresse
oculaire
sécheresse oculaire
uvéite
m
syndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada
uvéite
m
syndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada
Affections cardiaques
Fréquent
arythmie cardiaque
†
(y compris
fibrillation
auriculaire)
Peu fréquent
myocardite,
épanchement
péricardique,
péricardite
arythmie
cardiaque
†
(y
compris
fibrillation
auriculaire)
myocardite
n
,
épanchement
péricardique,
péricardite
hypertension
hypertension
vascularite
o
hypertension
vascularite
o
vascularite
o
myocardite,
épanchement
péricardique
arythmie cardiaque
†
(y compris
fibrillation
auriculaire)
Affections vasculaires
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
17
Monothérapie
En association
avec une
chimiothérapie
dyspnée, toux
pneumopathie
En association avec
axitinib ou
lenvatinib
dyspnée, toux
pneumopathie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Fréquent
dyspnée, toux
pneumopathie
inflammatoire
p
inflammatoire
p
inflammatoire
p
diarrhée, douleurs
abdominales
q
,
nausées,
vomissements,
constipation
colite
r
, pancréatite
s
,
gastrite, sécheresse
buccale
ulcération gastro-
intestinale
t
perforation de
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, douleurs
abdominales ,
nausées,
vomissements,
constipation
Fréquent
colite , sécheresse
buccale
Peu fréquent
pancréatite ,
gastrite, ulcération
gastro-intestinale
t
Rare
perforation de
s
r
q
nausées, diarrhée,
vomissements,
douleurs
abdominales ,
constipation
colite , gastrite,
sécheresse buccale
pancréatite ,
ulcération gastro-
intestinale
t
perforation de
s
r
q
l’intestin grêle
Troubles hépatobiliaires
Fréquent
Rare
hépatite
u
cholangite
sclérosante
Très fréquent
Fréquent
prurit
w
, éruption
cutanée
x
réactions cutanées
sévères , érythème,
dermatite,
sécheresse cutanée,
vitiligo
z
, eczéma,
alopécie, dermatite
acnéiforme
Peu fréquent
psoriasis, kératose
lichénoïde , papule,
modification de la
couleur des cheveux
aa
y
l’intestin grêle
hépatite
u
cholangite
sclérosante
v
alopécie, éruption
cutanée
x
, prurit
w
réactions cutanées
sévères ,
érythème,
dermatite
acnéiforme,
dermatite,
sécheresse
cutanée, eczéma
psoriasis, kératose
lichénoïde ,
vitiligo
z
, papule
aa
y
l’intestin grêle
hépatite
u
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
éruption cutanée
x
,
prurit
w
réactions cutanées
sévères
y
, dermatite,
sécheresse cutanée,
érythème, dermatite
acnéiforme, alopécie
eczéma, kératose
lichénoïde
aa
,
psoriasis, vitiligo
z
,
papule, modification
de la couleur des
cheveux
Rare
syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème noueux,
nécrolyse
épidermique
toxique
syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème noueux,
modification de la
couleur des
cheveux
nécrolyse
épidermique
toxique, syndrome
de Stevens-Johnson
18
Monothérapie
En association
avec une
chimiothérapie
arthralgie, douleur
musculo-
squelettique ,
myosite
cc
bb
En association avec
axitinib ou
lenvatinib
arthralgie, douleur
musculo-
squelettique
bb
,
myosite
cc
, douleur
aux extrémités
arthrite
dd
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-
squelettique
bb
,
arthralgie
Fréquent
myosite
cc
, douleur
aux extrémités,
arthrite
dd
douleur aux
extrémités,
arthrite
dd
ténosynovite
ee
syndrome de
Sjögren
insuffisance rénale
aiguë
Peu fréquent
Rare
ténosynovite
ee
syndrome de
Sjögren
ténosynovite
ee
syndrome de
Sjögren
néphrite
ff
Troubles du rein et des voies urinaires
Fréquent
Peu fréquent
Rare
néphrite
ff
néphrite
ff
, cystite
non infectieuse
cystite non
infectieuse
fatigue, asthénie,
fièvre,
fatigue, asthénie,
cystite non
infectieuse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fréquent
fatigue, asthénie,
œdème
Investigations
Très fréquent
gg
, fièvre
œdème
gg
œdème
gg
, fièvre
syndrome pseudo-
grippal, frissons
augmentation de la
lipase, augmentation
syndrome pseudo-
grippal, frissons
syndrome pseudo-
grippal, frissons
augmentation de
l’alanine
aminotransférase,
augmentation de
de l’alanine
aminotransférase,
augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
l’aspartate
aminotransférase,
augmentation de la
créatininémie
Fréquent
augmentation de
augmentation de
la créatininémie,
augmentation des
phosphatases
alcalines
sanguines,
hypercalcémie,
augmentation de
la bilirubinémie
augmentation de
l’alanine
aminotransférase,
augmentation de
l’amylase,
augmentation de la
bilirubinémie,
augmentation des
phosphatases
alcalines sanguines,
hypercalcémie
l’aspartate
aminotransférase,
augmentation des
phosphatases
alcalines sanguines,
hypercalcémie,
augmentation de la
bilirubinémie,
augmentation de la
créatininémie
Peu fréquent
augmentation de
l
’amylase
augmentation de
l’amylase
* Les fréquences des effets indésirables présentées dans le tableau 2 peuvent ne pas être totalement attribuables à pembrolizumab
seul mais peuvent aussi intégrer la contribution de la maladie sous-jacente ou des autres médicaments utilisés dans une association.
19
Sur la base d’
une requête standard incluant bradyarythmie et tachyarythmie.
Les termes suivants représentent un groupe d’évènements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu’un évènement isolé
†
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i
j.
k.
l.
m.
n.
o.
p.
q.
r.
s.
t.
u.
v.
w.
x.
y.
z.
aa.
bb.
cc.
dd.
ee.
ff.
gg.
:
réaction liée à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde,
hypersensibilité
, réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion
, syndrome de relargage des cytokines et maladie sérique)
hypothyroïdie (my
xœdème
et hypothyroïdie à médiation immunitaire)
insuffisance surrénalienne (maladie d’Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance cortico
-
surrénalienne secondaire)
thyroïdite (thyroïdite auto-immune, troubles thyroïdiens et thyroïdite aiguë)
hyperthyroïdie (maladie de Basedow)
hypophysite (hypopituitarisme, hypophysite lymphocytaire)
diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)
encéphalite (encéphalite auto-immune, encéphalite non infectieuse)
syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)
myélite (y compris myélite transverse)
méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)
uvéite (choriorétinite, iritis et iridocyclite)
myocardite (myocardite auto-immune)
vascularite (vascularite du système nerveux central, aortite, artérite à cellules géantes)
pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie organisée, pneumopathie à médiation
immunitaire, et maladie pulmonaire à médiation immunitaire)
douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse)
colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique, colite auto-immune et entérocolite à médiation
immunitaire)
pancréatite (pancréatite auto-immune, pancréatite aiguë et pancréatite à médiation immunitaire)
ulcération gastro-intestinale (ulcère gastrique et ulcère duodénal)
hépatite (hépatite auto-immune, hépatite à médiation immunitaire,
atteinte hépatique d’origine médicamenteuse
et
hépatite aiguë)
cholangite sclérosante (cholangite à médiation immunitaire)
prurit (urticaire, urticaire papuleuse et prurit génital)
éruption cutanée (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse,
éruption papuleuse, éruption pruritigineuse, éruption vésiculaire et rash génital)
réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus, et évènements suivants de Grade
≥
3 : dermatite bulleuse,
dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan buccal,
pemphigoïde, prurit, prurit génital, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculo-papuleuse,
éruption cutanée prurigineuse, éruption pustuleuse, nécrose cutanée et éruption cutanée toxique)
vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
douleur musculo-squelettique (gêne musculo-squelettique, douleur dorsale, raideur musculo-squelettique, douleur
thoracique musculo-squelettique et torticolis)
myosite (myalgie, myopathie, myosite nécrosante, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
arthrite (gonflement des articulations, polyarthrite et épanchement articulaire)
ténosynovite (tendinite, synovite et douleur aux tendons)
néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte
rénale aiguë avec néphrite avérée, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse)
œdème (œdème périphérique, œdème généralisé, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdème palpébral et œdème
labial, œdème du visage, œdème localisé et œdème périorbitaire)
Description d’une sélection d’effets indésirables
Les données concernant les effets indésirables d’origine immunologique suivants sont basées sur les pat
ients
ayant reçu pembrolizumab selon quatre posologies (2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines,
10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines) dans les études
cliniques (voir rubrique 5.1). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites
en rubrique 4.4.
Ef ets indésirables d’origine immunologique (voir rubrique
4.4)
f
Pneumopathie inf
lammatoire d’
origine immunologique
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 324 (4,2 %) patients recevant pembrolizumab, y compris
des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) et 9 (0,1 %) patients, respectivement.
Le délai d’apparition médian d’une pneumopathie inflammatoire a été de 3,
9 mois (de 2 jours à 27,2 mois) et
la durée médiane a été de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). La pneumopathie inflammatoire était plus
fréquente chez les patients ayant des antécédents d’irradiation thoracique antérieure (
8,1 %) que chez les
patients n'ayant pas reçu d
’irradiation thoracique préalable (
3,9 %). Une pneumopathie inflammatoire a
20
conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 131 (1,7
chez 190 patients, 6 avec des séquelles.
%) patients. La pneumopathie inflammatoire s’est résolue
Pour les patients atteints de CBNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 160 (5,7 %), y
compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) et 10 (0,4 %) patients,
respectivement. Chez les patients atteints de CBNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez
8,9 % patients ayant des antécédents
d’irradiation
thoracique antérieure. Chez les patients atteints de LHc,
l’incidence de la
pneumopathie inflammatoire (tous grades) variait entre 5,2 % et 10,8 % pour les patients
avec un LHc dans l’étu
de KEYNOTE-087 (n =
210) et l’étude KEYNOTE
-204 (n = 148), respectivement.
Colite d’
origine immunologique
Une colite est survenue chez 158 (2,1 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3
ou 4 chez 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) et 6 (0,1
%)
patients, respectivement. Le délai d’apparition médian de la
La colite s’est résolue chez
colite a été de 4,3 mois (de 2 jours à 24,3 mois) et la durée médiane a été de 1,1 mois (de 1 jour à 45,2 mois).
Une colite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 48 (0,6 %) patients
.
en monothérapie (n =
1,3 % de Grade 4.
130 patients, 2 avec des séquelles. Chez les patients atteints de cancer colorectal traités par pembrolizumab
153), l’incidence de la colite était de 6,5
% (tous grades) avec 2,0 % de Grade 3 et
Hépatite d’origine immunologique
Une hépatite est survenue chez 80 (1,0 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3
ou 4 chez 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) et 8 (0,1
%)
patients, respectivement. Le délai d’apparition médian de
l’
hépatite a été de 3,5 mois (de 8 jours à 26,3 mois) et la durée médiane a été de 1,3 mois (de 1 jour à
29,0+ mois). Une hépatite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 37 (0,5
%) patients. L’hépatite s’est
résolue chez 60 patients.
Néphrite d’origine
immunologique
Une néphrite est survenue chez 37 (0,5 %) patients recevant pembrolizumab en monothérapie, y compris des
cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai
d’apparition médian de la néphrite
a été de 4,2 mois (de 12 jours à 21,4 mois) et la durée médiane a été de
3,3 mois (de 6 jours à 28,2+ mois). Une néphrite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 17 (0,2 %)
patients. La néphrite s’est résolue chez
20 patients, 5 avec des séquelles. Chez
les patients atteints d’un
CBNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie pemetrexed et sel de
platine (n =
Grade 4.
488), l’incidence de la néphrite était de 1,4
% (tous grades) avec 0,8 % de Grade 3 et 0,4 % de
Endocrinopathies d’
origine immunologique
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 74 (1,0 %) patients, y compris des cas de Grade 2, 3 et 4
chez 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) et 4 (0,1 %) patients recevant pembrolizumab, respectivement. Le délai
d’apparition médian de l’insuffisance surrénalienne a été de 5,
4 mois (de 1 jour à 23,7 mois) et la durée
médiane n’a pas été atteinte (de 3
jours à 40,1+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à un arrêt de
pembrolizumab chez 13 (0,2
%) patients. L’insuffisance surrénalienne s’est résolue chez
17 patients, 11 avec
des séquelles.
Une hypophysite est survenue chez 52 (0,7 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
Grade 2, 3 ou 4 chez 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %
)
patients, respectivement. Le délai d’apparition
médian de l’hypophysite a été de
5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois) et la durée médiane a été de 3,6 mois (de
3 jours à 48,1+ mois). Une hypophysite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 14 (0,2 %) patients.
L’hypophysite s’est résolue chez
15 patients, 8 avec des séquelles.
Une hyperthyroïdie est survenue chez 394 (5,2 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
Grade 2 ou 3 chez 108 (1,4 %) et 9 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai
d’apparition médian de
l’hyperthyroïdie a été de 1,4
mois (de 1 jour à 23,2 mois) et la durée médiane a été de 1,6 mois (de 4 jours à
43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients.
L’hyperthyroïdie s’est réso
lue chez 315 (79,9 %) patients, 11 avec des séquelles. Chez les patients atteints
21
d
’un
CCR et d
’un
mélanome traités par pembrolizumab en monothérapie au stade adjuvant (n = 1 480),
l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 10,9 %, dont la majorité était de Grade 1 ou 2.
Une hypothyroïdie est survenue chez 939 (12,3 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
patients, respectivement. Le délai d’apparition médian de
l’hypothyroïdie a été de 3,
4 mois (de 1 jour à 25,9
mois) et la durée médiane n’a pas été atteinte (de 2
jours à
63,0+ mois). L
’
hypothyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,1 %) patients.
L’hypothyroïdie s’est résolue chez
200 (21,3 %) patients, 16 avec des séquelles. Chez les patients atteints
d’un LHc (n
= 389
), l’incidence de l’hypothyroïdie était de
17 %, toutes étant de Grade 1 ou 2. Chez les
patients atteints d’un CETEC traités par pembrolizumab en monothérapie (n
=
909), l’incidence de
l’hypothyroïdie était de 16,1
% (tous grades) avec 0,3 % de Grade
3. Chez les patients atteints d’un CETEC
traités par pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n = 276),
Grade 2 ou 3 chez 687 (9,0 %) et 8 (0,1
%)
l’incidence de l’hypothyroïdie était de 15,2
%, toutes étant de Grade 1 ou 2. Chez les patients traités par
pembrolizumab en association à l’axitinib ou au lenvatinib (n=1
456), l'incidence de l'hypothyroïdie était de
46,2 % (tous Grades) avec 0,8 % de Grade 3 ou 4. Chez les patients atteints d
’un
CCR et d
’un
mélanome
traités par pembrolizumab en monothérapie au stade adjuvant (n = 1 480), l'incidence de l'hypothyroïdie était
de 17,7 %, dont la majorité était de Grade 1 ou 2.
Ef ets indésirables cutanés d’
f
origine immunologique
Des réactions cutanées sévères d’origine immunologique sont survenues chez
130 (1,7 %) patients recevant
pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) et
1 (< 0,1%)
patients, respectivement. Le délai d’apparition médian des réactions cutanées sévères a été de
3,0 mois (de 2 jours à 25,5 mois). La durée médiane a été de 1,9 mois (de 1 jour à 47,1+ mois). Des réactions
cutanées sévères ont conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 18 (0,2 %) patients. Les réactions cutanées
sévères se sont résolues chez 93 patients, 2 avec des séquelles.
De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d’issue fatale,
ont été observés (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Complications d’une GCSH allogénique dans le
LHc
Parmi les 14 patients de KEYNOTE-013 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 6 patients ont développé une GVH aiguë et 1 patient a développé une GVH chronique, dont
aucune n’a été
fatale. Deux patients ont présenté
une MVO hépatique, dont une d’issue fatale.
Un patient a
présenté un syndrome de prise de greffe après transplantation.
Parmi les 32 patients de KEYNOTE-087 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 16 patients ont développé une GVH aiguë et 7 patients ont développé une GVH chronique,
dont deux
d’issue fatale
. Aucun patient
n’a
présenté de MVO hépatique.
Aucun patient n’a présenté
de
syndrome de prise de greffe après transplantation.
Parmi les 14 patients de KEYNOTE-204 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 8 patients ont développé une GVH aiguë et 3 patients ont développé une GVH chronique,
aucune
d’issue fatale
. Aucun patient
n’a
présenté de MVO hépatique. Un patient a présenté un syndrome de
prise de greffe après transplantation.
22
Enzymes hépatiques élevées lorsque pembrolizumab est associé à l’
axitinib dans le CCR
Dans une étude clinique chez des patients atteints d’un CCR non préalablement traité recevant
pembrolizumab en association à l’axitinib,
une augmentation des ALAT (20 %) et des ASAT (13 %) de
Grades
3 et 4 a été observée avec une incidence plus élevée qu’attendue. La durée médiane d’apparition de
l’augmentation des ALAT était de 2,3
mois (de 7 jours à 19,8 mois). Chez les patients avec des ALAT
≥
3 fois la LSN (Grades 2-4, n = 116), l
’augmentation d
es ALAT s
’
est
améliorée jusqu’aux Grades
0-1 chez
94 %
d’en
tre eux. Cinquante-neuf pour cent des patients présentant des ALAT augmentées ont reçu des
corticostéroïdes systémiques. Parmi les patients qui se sont rétablis, une réintroduction a été faite chez
92 (84
%) d’entre eux avec
soit pembrolizumab (3 %) soit axitinib (31 %) en monothérapie soit les deux
(50 %). Parmi ces patients, 55
% n’ont pas eu de réapparition des ALAT
> 3 fois la LSN, et parmi les
patients ayant présenté une réapparition des ALAT > 3
fois la LSN, tous se sont rétablis. Il n’y a pas eu
d’ef
fets indésirables hépatiques de Grade 5.
Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une
variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs à l'inclusion
a été la suivante : 9,4 % pour une diminution des lymphocytes, 7,4 % pour une diminution du sodium, 5,8 %
pour une diminution de l’hémoglobine,
5,3 % pour une diminution du phosphate, 5,3 % pour une
augmentation du glucose, 3,3 % pour une augmentation des ALAT, 3,1 % pour une augmentation des ASAT,
2,6 % pour une augmentation des phosphatases alcalines, 2,3 % pour une diminution du potassium, 2,1 %
pour une augmentation du potassium, 1,9 % pour une diminution des neutrophiles, 1,8 % pour une
diminution des plaquettes, 1,8 % pour une augmentation du calcium, 1,7 % pour une augmentation de la
bilirubine, 1,5 % pour une diminution du calcium, 1,4
%
pour une diminution de l’albumine,
1,3 % pour une
augmentation de la créatinine, 1,2 % pour une diminution du glucose, 0,8 % pour une diminution des
leucocytes, 0,7 % pour une augmentation du magnésium, 0,5 % pour une augmentation du sodium, 0,4 %
pour une augmentation de l’hémoglobine
et 0,2 % pour une diminution du magnésium.
Chez les patients traités par pembrolizumab en association à la chimiothérapie, la proportion de patients
ayant présenté une variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux
valeurs à l'inclusion a été la suivante : 44,0 % pour une diminution des neutrophiles, 29,4 % pour une
diminution des leucocytes, 26,9 % pour une diminution des lymphocytes, 22,1 % pour une diminution de
l’hémoglobine,
13,2 % pour une diminution des plaquettes, 11,0 % pour une diminution du sodium, 7,7 %
pour une diminution du phosphate, 6,8 % pour une augmentation des ALAT, 6,8 % pour une diminution du
potassium, 6,1 % pour une augmentation du glucose, 5,6 % pour une augmentation des ASAT, 3,5 % pour
une diminution du calcium, 3,2 % pour une augmentation du potassium, 2,9 % pour une augmentation de la
créatinine, 2,2
%
pour une diminution de l’albumine,
2,1 % pour une augmentation des phosphatases
alcalines, 2,0 % pour une augmentation de la bilirubine, 2,0 % pour une augmentation du calcium, 1,3 %
pour une augmentation de l’INR (prothrombine),
1,2 % pour une diminution du glucose et 0,5 % pour une
augmentation du sodium.
Chez les patients traités par pembrolizumab en association à l’axitinib o
u au lenvatinib, la proportion de
patients ayant présenté une variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par
rapport aux valeurs à l'inclusion a été la suivante : 23,0 % pour une augmentation de la lipase (non mesurée
chez les patients traités par pembrolizumab et axitinib), 12,0 % pour une diminution des lymphocytes,
11,4 % pour une diminution du sodium, 11,2 % pour une augmentation de l'amylase, 11,2 % pour une
augmentation des triglycérides, 10,4 % pour une augmentation des ALAT, 8,9 % pour une augmentation des
ASAT, 7,8 % pour une augmentation du glucose, 6,8 % pour une diminution du phosphate, 6,1 % pour une
diminution du potassium, 5,1 % pour une augmentation du potassium, 4,5 % pour une augmentation du
cholestérol, 4,4 % pour une augmentation de la créatinine, 4,2 % pour une diminution de l'hémoglobine,
4,0 % pour une diminution du magnésium, 3,5 % pour une diminution des neutrophiles, 3,1 % pour une
augmentation des phosphatases alcalines, 3,0 % pour une diminution des plaquettes, 2,8 % pour une
augmentation de la bilirubine, 2,2 % pour une diminution du calcium, 1,7 % pour une diminution des
globules blancs, 1,6 % pour une augmentation du magnésium, 1,5 % pour une augmentation de
l’INR
(prothrombine), 1,4 % pour une diminution du glucose, 1,2 % pour une diminution de l'albumine, 1,2 % pour
une augmentation du calcium, 0,4 % pour une augmentation du sodium et 0,1 % pour une augmentation de
l'hémoglobine.
23
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie à la dose de
2 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines, 200 mg toutes les trois semaines ou 10 mg/kg de poids
corporel toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8 %) des 2 034 patients évaluables ont été testés positifs pour des
anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement dont 9 (0,4 %) patients avec des anticorps
neutralisants contre pembrolizumab. Il n’a pas été mis en évidence de modification du profil
pharmacocinétique ou de tolérance en prése
nce d’anticorps anti
-pembrolizumab liants ou neutralisants.
Population pédiatrique
La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes
les 3
semaines dans l’étude de phase I/II KEYNOTE
-051 réalisée chez 161 patients pédiatriques âgés de
9 mois à 17
ans atteints d’un mélanome avancé, d’un lymphome ou de tumeurs solides avancées PD
-L1
17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez
positives, en rechute ou réfractaires. La population avec un LHc (n = 22) incluait des patients âgés de 11 à
les adultes traités par pembrolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins
20 % des patients pédiatriques) étaient : pyrexie (33 %), vomissements (30 %), céphalées (26 %), douleurs
abdominales (22 %), anémie (21 %), toux (21 %) et constipation (20 %). La majorité des effets indésirables
rapportés en monothérapie étaient d’une sévérité de Grades
1 ou 2. Soixante-seize (47,2 %) patients
présentaient 1 ou plusieurs effets indésirables de Grades 3 à 5 dont 5 (3,1 %) patients avec 1 ou plusieurs
effets indésirables ayant entraîné le décès. Les fréquences sont basées sur tous les effets indésirables
rapportés, quelle que soit
l’évaluation de la causalité par l’investigateur.
Les données de sécurité à long
terme du pembrolizumab chez les adolescents atteints de mélanome de stade IIB, IIC et III traités au stade
adjuvant sont actuellement indisponibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Il n’existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou
symptômes évocateurs d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié do
it être instauré.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PDL-1 (Programmed cell
death protein 1/death ligand 1). Code ATC: L01FF02
Mécanisme
d’action
KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1)
et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de
l’activité des cellules
T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des
cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par
le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices
d’antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d’autres cellules du microenvironnement tumoral.
L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire du
pembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation des
cellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer les
24
réponses tumorales par rapport à l'un des traitements seuls. Dans les modèles précliniques murins, les
inhibiteurs de PD-1 plus ITK ont démontré une activité anti-tumorale améliorée par rapport à l'un des agents
seuls.
Efficacité et sécurité clinique
Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poids
corporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans des
études cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la
modélisation et de la simulation
des relations dose/exposition pour l’efficacité et la tolérance pour le
pembrolizumab, il n’y a pas de différences cliniquement significatives d’efficacité
ou de tolérance entre les
doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mg
toutes les 6 semaines (voir rubrique 4.2).
Mélanome
KEYNOTE-006
ipilimumab
: Etude contrôlée chez des patients atteints d’un mélanome naïf de traitement par
s
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE
-006, une étude de phase III
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs
d’ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1
) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg
de poids corporel toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel
toutes les 3 semaines (n =
278). Pour les patients atteints d’un mélanome présentant une mutation
BRAF
V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n’était pas requis.
Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6
semaines jusqu’à la
Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines.
Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44
% étaient âgés ≥ 65 ans (l’âge médian était de
% n’avaient reçu aucun traitement
62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un
stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66
antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de
performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH
élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de
tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.
Les critères principaux d'évaluation de l’effic
acité étaient la survie sans progression (Progression Free
Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment
[IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la
survie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l’efficacité étaient le taux de
réponse objective (Objective Response Rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères
clés d’efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l’analyse finale effectuée après
un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS et la PFS, basées sur l’analyse finale,
sont représentées en Figures 1 et 2.
25
Tableau 3 :
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-006
Pembrolizumab
10 mg/kg de poids
corporel toutes les
3 semaines
n = 277
Pembrolizumab
10 mg/kg de poids
corporel toutes les
2 semaines
n = 279
Ipilimumab
3 mg/kg de
poids corporel
toutes les
3 semaines
n = 278
142 (51 %)
---
---
16
(14
–
22)
202 (73 %)
---
---
2,8
(2,8
Critère d’évaluation
OS
Nombre de patients avec évènement (%)
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de
p
†
Médiane en mois (IC 95%)
119 (43 %)
0,68 (0,53
122 (44 %)
0,68 (0,53
–
0,86)
–
0,87)
< 0,001
Non atteinte
(24
< 0,001
Non atteinte
(22
–
ND)
–
ND)
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)
Hazard ratio* (IC 95%)
Valeur de p
†
183 (66 %)
0,61 (0,50
4,1
(2,9
181 (65 %)
0,61 (0,50
5,6
(3,4
–
0,75)
–
0,75)
< 0,001
< 0,001
Médiane en mois (IC 95%)
–
7,2)
–
8,2)
–
2,9)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)
% Réponse complète
% Réponse partielle
36 %
(30
37 %
(31
13 %
(10
–
42)
–
43)
–
18)
13 %
23 %
Non atteinte
(2,0
–
22,8+)
68 %
§
12 %
25 %
Non atteinte
(1,8
5%
8%
Non atteinte
(1,1+
Durée de réponse
‡
Médiane en mois (intervalle)
% en cours à 18 mois
*
†
‡
§
–
22,8+)
§
–
23,8+)
71 %
70 %
§
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Sur la base de l’estimation de Kaplan Meier
ND = Non disponible
26
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
l’étude KEYNOTE
-006 (population en intention de traiter)
100
90
80
70
60
Survie globale (OS) (%)
50
40
30
20
Bras de traitement
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines
10
OS à 24 mois
55,1 %
55,3 %
43,0 %
HR (IC 95%)
0,68 (0,53, 0,87)
0,68 (0,53, 0,86)
valeur de p
0,00085
0,00083
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines
ipilimumab
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines :
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
Ipilimumab :
279
277
278
249
251
213
221
215
170
202
184
145
176
174
122
156
156
110
44
43
28
0
0
0
27
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
l’étude KEYNOTE
-006 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
PFS à 18 mois
32,4%
32,9%
15,2%
HR (IC 95%)
0,61 (0,50-0,75)
0,61 (0,50-0,75)
valeur de p
0,00000
0,00000
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines
ipilimumab
80
70
Survie sans progression (PFS) (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines :
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
Ipilimumab :
4
8
12
Temps en mois
16
20
24
28
279
277
278
148
136
88
116
111
48
98
91
34
82
84
29
52
60
16
16
13
5
0
0
0
KEYNOTE-002
:
ipilimumab
Etude contrôlée chez des patients atteints d’un mélanome précédemment traités par
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été
étudiées dans KEYNOTE-002, une étude
multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients
précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de
MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou
10 mg/kg de poids corporel (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant
dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine +
paclitaxel). L’étude excluait les
patients atteints d’une maladie auto
-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur
; d’autres critères
d’exclusion étaient : antécédent d’effet indésirable d’origine immunologique sévère ou engageant le
pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3
nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant
plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade
≥ 2 d’u
n traitement préalable par ipilimumab ;
une hypersensibilité sévère antérieure avec d’autres anticorps monoclonaux
; un antécédent de pneumopathie
inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle
; une infection par le VIH, le virus de l’hépatite
B ou de
l’
hépatite C ; un statut de performance ECOG
≥
2.
Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6
semaines jusqu’à la
Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de
façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d’un cross
-
over et recevoir 2 mg/kg de poids corporel ou 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines, en double aveugle.
28
Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient
≥ 65
ans (l’âge médian était de 62
ans [de 15 à
89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 %
avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % en
avaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaient
des LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.
Les critères principaux d'évaluation de l’efficacité étaient la PFS, évaluée
selon une revue clinico-
radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l
’
OS. Les critères secondaires d'évaluation
de l’efficacité étaient l’
ORR et la durée de la réponse. Le tableau
4 résume les critères clés d’efficacité lors
de l’analyse finale chez les patie
nts précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan-Meier de
PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en
termes de PFS, et il n’y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l’analyse finale de
l’OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross
-
over, il n’y avait pas de différence
statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le
bras chimiothérapie, 55
% ont bénéficié d’un cross
-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-002
Pembrolizumab
2 mg/kg de poids
corporel toutes
les 3 semaines
n = 180
Pembrolizumab
10 mg/kg de
poids corporel
toutes les
3 semaines
n = 181
144 (80 %)
0,47 (0,37
3,0 (2,8
Critère d’évaluation
Chimiothérapie
n = 179
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois (IC 95 %)
150 (83 %)
0,58 (0,46
2,9 (2,8
172 (96 %)
---
---
2,8 (2,6
–
0,73)
–
3,8)
–
0,60)
–
5,2)
< 0,001
< 0,001
–
2,8)
OS
Nombre de patients avec évènement (%)
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois (IC 95 %)
123 (68 %)
0,86 (0,67
13,4 (11,0
117 (65 %)
0,74 (0,57
14,7 (11,3
28 % (21
7%
20 %
Non atteinte
(1,1+
128 (72 %)
---
---
11,0 (8,9
5 % (2
–
1,10)
–
16,4)
–
29)
–
0,96)
–
19,5)
–
35)
0,1173
0,0106
‡
–
13,8)
–
9)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)
% Réponse complète
% Réponse partielle
22 % (16
3%
19 %
22,8
(1,4+
% en cours à 12 mois
*
0%
5%
6,8
(2,8
Durée de réponse
§
Médiane en mois (intervalle)
–
25,3+)
–
28,3+)
–
11.3)
73 %
¶
79 %
¶
0 %
¶
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de
†
‡
§
¶
l’analyse finale
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier
29
Figure 3 : Courbe de Kaplan-
Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de l’étude
KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
PFS à 18 mois
19,6 %
25,0
1,3 %
HR (IC 95%)
0,58 (0,46-0,73)
0,47 (0,37-0,60)
valeur de p
<0,0001
<0,0001
Pembrolizumab
Chimiothérapie
2 mg/kg toutes les 3 semaines
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines
80
Survie sans progression (PFS) (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Nombre à risque
Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines :
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
Chimiothérapie :
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Temps en mois
180
181
179
59
69
31
36
48
9
29
42
2
19
30
1
1
5
0
0
0
0
KEYNOTE-001
: Etude ouverte chez les patients atteints d’un
précédemment traités par ipilimumab
mélanome,
naïfs de traitement et
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées
dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux
cohortes définies, l’une ayant inclus des p
atients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur
de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l’autre ayant inclus des patients naïfs de traitement
par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de
2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les
patients ont été traités par pembrolizumab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les
patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d’exclusion étaient
similaires à ceux de KEYNOTE-002.
Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient précédemment traités
par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de
≥ 65 ans et l’âge médian était de 59
ans (de
18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent
présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix
pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des
patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de
l’étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un
inhibiteur de BRAF.
Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par
ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35
% étaient âgés de ≥
65
ans et l’âge médian était de 60
ans (de 35 à
80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade
M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-
cinq pourcent n’avaient
30
reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez
20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient été
préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.
Le critère principal d'évaluation de l’efficacité était l’ORR, tel qu’évalué par une revue indépendante en
utilisant RECIST 1.1. Les critères s
econdaires d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de contrôle de la
maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et
l’OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12
semaines. Le tableau 5 résume les critères
clés d'évaluation de l’efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant
pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg de poids corporel
, sur la base d’un suivi minimum d’une durée de
30 mois pour tous les patients.
Tableau 5 :
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-001
Pembrolizumab 2 mg/kg de
poids corporel toutes les
3 semaines chez les patients
déjà traités par ipilimumab
n = 89
Pembrolizumab 2 mg/kg de
poids corporel toutes les
3 semaines chez les patients
naïfs de traitement par
ipilimumab
n = 51
Critère d’évaluation
Meilleure réponse objective
*
selon
IRO
†
Taux de réponse objective (ORR) %,
(IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
Taux de contrôle de la maladie %
‡
26 % (17
7%
–
36)
35 % (22
–
50)
12 %
24 %
49 %
27,4 (1,6+
19 %
48 %
30,5 (2,8+
Durée de réponse
§
Médiane en mois (intervalle)
% en cours à 24 mois
¶
–
30,6+)
–
31,8+)
75 %
4,9 (2,8
71 %
4,7 (2,8
–
13,8)
38 %
28,0 (14
–
non disponible)
56 %
Survie sans progression (PFS)
Médiane en mois (IC 95 %)
PFS à 12 mois
–
8,3)
34 %
18,9 (11
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC 95 %)
OS à 24 mois
*
†
‡
§
–
non disponible)
44 %
¶
Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à
l’initiation
IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été
enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de
traitement par ipilimumab
Sur la base de l’esti
mation de Kaplan-Meier
Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de
traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de poids corporel de
pembrolizumab toutes les 3 semaines.
Analyse des sous-populations
Statut de mutation BRAF dans le mélanome
Une analyse en sous-
groupes
a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE
-002 chez
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF
préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.
31
Tableau 6 :
Résultats d’efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l’étude KEYNOTE
-002
BRAF de type sauvage
Mutation BRAF avec
traitement BRAF préalable
Pembrolizumab
2 mg/kg
de poids
Chimiothérapie
(n = 42)
Critère d’évaluation
Pembrolizumab
2 mg/kg
de poids
Chimiothérapie
(n = 137)
corporel
toutes les
3 semaines
(n = 136)
Hazard ratio* de la PFS
(IC 95 %)
Hazard ratio*
(IC 95 %)
ORR %
26 %
6%
0,50 (0,39
0,78 (0,58
corporel
toutes les
3 semaines
(n = 44)
---
---
0,79 (0,50
1,07 (0,64
–
0,66)
–
1,04)
–
1,25)
–
1,78)
---
---
0%
de l’OS
9%
*
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Une analyse en sous-
groupes
a été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE
-006 chez
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF
préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme
résumée dans le tableau 7.
Tableau 7 :
Résultats d’efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l’étude KEYNOTE
-006
BRAF de type sauvage
Mutation BRAF sans
traitement BRAF préalable
Pembrolizumab
10 mg/kg
de
Ipilimumab
(n = 55)
Mutation BRAF avec
traitement BRAF préalable
Pembrolizumab
10 mg/kg
de
Ipilimumab
(n = 52)
Critère
Pembrolizumab
10 mg/kg
de
Ipilimumab
(n = 170)
d’évaluation
poids corporel
toutes
les 2 ou 3
semaines
(poolé)
Hazard ratio*
de la PFS
(IC 95 %)
Hazard ratio*
0,68 (0,52
0,61 (0,49
poids corporel
toutes
les 2 ou 3
semaines
(poolé)
---
0,52 (0,35
poids corporel
toutes
les 2 ou 3
semaines
(poolé)
---
0,76 (0,51
–
0,76)
–
0,78)
–
1,14)
---
–
0,88)
---
0,70 (0,40
–
1,22)
---
0,66 (0,41
–
1,04)
---
de l’OS
(IC 95 %)
ORR %
*
38 %
14 %
41 %
15 %
24 %
10 %
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Statut PD-L1 dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a
été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE
-002 chez
les patients PD-L1 positifs (expression de PD-
L1
sur ≥
1 % des cellules tumorales et des cellules
immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables
–
MEL score) vs PD-
L1 négatifs. L’expression PD
-
L1 était testée rétrospectivement par un test d’immunohistochimie
(IHC) avec
l’anticorps anti
-
PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l’expression PD
-L1 (79 %), 69 %
d’efficacité selon l’expression PD
-L1.
(n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats
32
Tableau
8 :
Résultats d’efficacité selon l’expression de PD
-
L1 dans l’étude KEYNOTE
-002
Pembrolizumab
2 mg/kg
de poids
Chimiothérapie
Pembrolizumab
2 mg/kg
de poids
Chimiothérapie
Critère
d’évaluation
corporel
toutes
les 3 semaines
PD-L1 positif
Hazard ratio*
de la PFS
(IC 95%)
Hazard ratio*
0,90 (0,63
0,55 (0,40
corporel
toutes
les 3 semaines
PD-L1 négatif
---
0,81 (0,50
–
0,76)
–
1,31)
---
–
1,28)
---
1,18 (0,70
–
1,99)
---
de l’OS
(IC 95%)
ORR %
25 %
4%
10 %
8%
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Une analyse en sous-groupes a
été réalisée dans le cadre de l’analyse finale de l’étude KEYNOTE
-006 chez
les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui
étaient évaluables pour l’expression PD
-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1
négatifs. Le tableau
9 résume les résultats d’efficacité selon l’expression de PD
-L1.
Tableau
9 :
Résultats d’efficacité selon l’expression de PD
-
L1 dans l’étude KEYNOTE
-006
Pembrolizumab
10 mg/kg
de
Ipilimumab
Pembrolizumab
10 mg/kg
de
Ipilimumab
Critère d’évaluation
poids corporel
toutes les 2 ou
3 semaines (poolé)
poids corporel
toutes
les 2 ou
3 semaines
(poolé)
PD-L1 positif
Hazard ratio* de la PFS
(IC 95%)
0,53 (0,44
0,63 (0,50
PD-L1 négatif
---
---
14 %
0,87 (0,58
0,76 (0,48
–
0,65)
–
0,80)
–
1,30)
–
1,19)
---
---
13 %
Hazard ratio* de l’OS
(IC 95%)
ORR %
40 %
24 %
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Mélanome oculaire
Chez 20
sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l’étude KEYNOTE
-001, aucune réponse objective
n’a été rapportée
; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.
KEYNOTE-716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome
réséqué de stade IIB ou IIC
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ou
IIC. Un total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois
semaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 mg/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de
200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489),
sur une durée maximale d’un
an ou
jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade T
défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8
ème
édition. Les patients
présentant une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un
traitement antérieur pour leur mélanome autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié
33
d’un
e imagerie tous les six mois à compter de la randomisation
jusqu’
à la 4
ème
année, et une imagerie à 5 ans
à compter de la randomisation ou jusqu'à la récidive, selon
l’évènement surve
nant en premier.
Parmi les 976 patients, les caractéristiques
à l’inclusion
étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ;
39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitement]) ; 60 % d'hommes ; et statut
de performance ECOG de 0 (93 %) et 1 (7 %). Soixante-quatre pour cent avaient une maladie au stade IIB et
35 % au stade IIC.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l’investigateur
dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de
première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en
premier. Les critères secondaires
d’évaluation
étaient la survie sans métastase à distance (DMFS) et l
’OS
dans l'ensemble de la population. L
’OS
n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L'étude
a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65 ; IC 95 % : 0,46
–
0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors
de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale pré-
définie, réalisée après un suivi médian de 20,5 mois sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4. Les
résultats de la RFS actualisés après un suivi médian de 26,9 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la
RFS pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo (HR 0,64 ; IC 95
% : 0,50
–
0,84). Les résultats de la DMFS lors de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de
Résultats d’efficacité dans KEY
NOTE-716
KEYTRUDA
200 mg toutes les
3 semaines n = 487
72 (15 %)
NA (NA
–
NA)
0,61 (0,45
†
26,9 mois sont rapportés dans le tableau 10 et la figure 5.
Tableau 10
:
Critère d’évaluation
RFS
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois (IC 95%)
Hazard ratio
*
(IC 95%)
Valeur de p (log-rank stratifié)
Placebo
n = 489
115 (24 %)
NA (29,9
–
NA)
–
0,82)
0,00046
63 (13 %)
NA (NA
–
NA)
0,64 (0,47
0,00292
95 (19 %)
NA (NA
–
NA)
DMFS
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois (IC 95%)
Hazard ratio (IC 95%)
Valeur de p (log-rank stratifié)
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié selon le stade T défini par la classification
de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8
ème
édition
NA = non atteint
*
–
0,88)
†
34
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans
KEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
Survie sans récidive (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Placebo
RFS à 18 mois
86 %
77 %
HR (IC 95 %)
0,61 (0,45 – 0,82)
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
35
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement
dans
l’étude
KEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
Survie sans métastases à distance (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Placebo
DMFS à 18 mois
93 %
87 %
HR (IC 95 %)
0,64 (0,47 – 0,88)
valeur de p
0,00292
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Temps en mois
KEYNOTE-054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome
complètement réséqué de stade III
L’efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE
-054, une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué de
stade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patients
adultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou
un placebo (n =
505) pendant au maximum un an jusqu’à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable.
1-
3
La
randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie AJCC, édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec
ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec ≥
4 ganglions lymphatiques positifs) et la région
géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patients
devaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant le
début du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un
traitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Les
autre que la chirurgie ou l’interféron pour des
mélanomes primitifs épais
sans preuve d’atteinte des ganglions lymphatiques étaient inéligibles. Les patients
ont bénéfic
ié d’un examen par imagerie toutes les 12
semaines après la première dose de pembrolizumab
pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3
ème
à la 5
ème
année et, ensuite, annuellement.
patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome
36
patients, les caractéristiques à l’inc
lusion étaient : âge médian de 54 ans (25 % âgés de
65 ans ou plus) ; 62
% d’hommes
; et statut de performance ECOG de 0 (94 %) et 1 (6 %). Seize pourcents
avaient une maladie au stade IIIA, 46 % au stade IIIB, 18 % au stade IIIC (1-3 ganglions lymphatiques
positifs) et 20
Parmi les 1 019
% au stade IIIC (≥
4 ganglions lymphatiques positifs) ; 50 % étaient positifs à la mutation
BRAF V600 et 44 % présentaient un gène BRAF de type sauvage.
L’expression PD
-L1 était testée
rétrospectivement par un test d’
IHC
avec l’anticorps
anti-PDL1 22C3 ; 84 % des patients avaient un
mélanome PD-L1 positif (expression de PD-
L1 dans ≥
1 % des cellules tumorales et des cellules
immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables). Le même score a été
utilisé pour le mélanome métastatique (MEL score).
Les critères principaux
d'évaluation de l’efficacité étai
ent
la RFS
évaluée par l’investigateur dans la
population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme le
temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à
distance) ou de décès, selon ce qui survient en premier.
Les critères secondaires d’évaluation étaient la
DMFS et l’OS dans l’ensemble de la population
et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives.
L’OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L’étude a
initialement démontré une
amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43
–
0,74 ; p < 0,0001) chez les
patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse
intermédiaire prédéfinie. Les résultats d’efficacité
actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés
dans le tableau 11 et les figures 6 et 7.
Tableau 11
:
Résultats d’efficacité dans KEYNOTE
-054
KEYTRUDA
200 mg toutes les
3 semaines n = 514
203 (40 %)
NA
0,59 (0,49
173 (34 %)
NA
0,60 (0,49
Critère d’évaluation
RFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95%)
Hazard ratio* (IC 95%)
Placebo
n = 505
288 (57 %)
21,4 (16,3
–
27,0)
–
0,70)
245 (49 %)
40,0 (27,7 - NA)
DMFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95%)
Hazard ratio* (IC 95%)
Valeur de p (log-rank stratifié)
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
NA = non atteint
–
0,73)
< 0,0001
37
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans
KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
Survie sans récidive (RFS) (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Placebo
RFS à 36 mois
64 %
44 %
HR (IC 95 %)
0,59 (0,49 – 0,70)
Nombre à risqué
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Pembrolizumab :
Placebo :
Placebo :
Temps en mois
38
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement
dans
l’étude
KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
Survie sans métastases à distance (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Placebo
DMFS à 36 mois
68 %
52 %
HR (IC 95 %)
0,60 (0,49 – 0,73)
valeur de p
< 0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Placebo :
Temps en mois
Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, y
compris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (en
utilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post
hoc selon la classification actuelle de
CBNPC
l’AJCC édition 8
.
: Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CBNPC naïf de traitement
s
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE
-024, une étude
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le trait
ement des patients atteints d’un CBNPC métastatique non
préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS
50 % avec le kit PD-L1 IHC
toutes les 3 semaines (n =
KEYNOTE-024
22C3 pharmDx
TM
. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg
154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l’investigateur
Les patients atteints d’un
CBNPC non-épidermoïde
Le traitement
(n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine,
gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carbopl
atine.
pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par
pembrolizumab jusqu’à apparition d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie.
pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie
pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude excluait les patients avec des anomalies génomiques
tumorales d’EGFR ou d’ALK ; les patients atteints d’une maladie auto
-immune ayant nécessité un traitement
systémique dans les 2 ans précédents
; les patients dont l’état clinique nécessitait
un traitement
immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30
Gy d’irradiation thoracique au cours des
26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les
patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière
indépendante pouvaient bénéficier d’un cross
-over et recevoir pembrolizumab.
39
Parmi les 305
patients de l’étude KEYNOTE
-
024, les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de
65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61
% d’hommes
; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ;
caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non-épidermoïde (82 %) ; stade M1
le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Les
(99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS telle qu’évaluée en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères s
econdaires d’évaluation de l’efficacité étaient
l
’
OS et l
’ORR (tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1). Le
tableau 12
résume les critères clés de l’efficacité pour l’ensemble de la population en intention de traiter
(ITT). Les résultats rapportés pour la PFS et l’ORR sont issus de l’analyse intermédiaire réalisée après un
suivi médian de 11 mois. Les résultats rapportés
pour l’OS sont issus de l’analyse finale réalisée après un
suivi médian de 25 mois.
Tableau 12
:
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-024
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
n = 154
73 (47 %)
< 0,001
10,3 (6,7 ; ND
73 (47 %)
0,002
30,0
(18,3 ; ND)
14,2
(9,8 ; 19,0)
28 % (21 ; 36)
1%
27 %
6,3
(2,1+ ; 12,6+)
59 %
¶
6,0 (4,2 ; 6,2)
96 (64 %)
Critère d’évaluation
Chimiothérapie
n = 151
116 (77 %)
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
0,50 (0,37 ; 0,68)
Médiane en mois (IC 95 %)
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois (IC 95 %)
0,63 (0,47 ; 0,86)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
% réponse complète
% réponse partielle
45 % (37 ; 53)
4%
41 %
Non atteinte
(1,9+ ; 14,5+)
% avec durée
*
Durée de réponse
‡
Médiane en mois (intervalle)
6 mois
88 %
§
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
†
Sur la base du test de log rank stratifié
‡
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
§
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
¶
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
ND = Non disponible
40
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE
-024 (Population en intention de traiter)
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE
-024 (Population en intention de traiter)
100
90
80
70
Survie globale (OS) (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
Nombre à risque
Pembrolizumab : 154
Chimiothérapie : 151
136
123
121
107
112
88
Bras de traitement
Pembrolizumab
Chimiothérapie
OS à 12 mois
70 %
55 %
OS à 24 mois
52 %
35 %
HR (IC 95 %)
0,63 (0,47
–
0,86)
Valeur de p
0,002
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Temps en mois
106
80
96
70
89
61
83
55
52
31
22
16
5
5
0
0
Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la
chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n’ayant jamais fumé
; cependant, aucune
conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.
41
KEYNOTE-042 : Etude contrôlée chez des patients atteints de CBNPC naïfs de traitement
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont également été évaluées dans KEYNOTE
-042, une étude
multicentrique, contrôlée dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, non
préalablement traité. Le design de l’étude était similaire à c
elui de KEYNOTE-024, sauf que les patients
devaient exprimer PD-
L1 avec un TPS ≥
1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
. Les patients ont été
randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 637) ou une
chimiot
hérapie à base de sels
de platine au choix de l’investigateur (n
= 637, incluant
pemetrexed+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde
pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée toutes les 9 semaines pendant les 45 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 1 274
patients de l’étude KEYNOTE
-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec
un TPS ≥
50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
. L
es caractéristiques à l’inclusion
de ces
599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69
% d’hommes
; 63 % de
performance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la
maladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB
type caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut de
(9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’OS. Les critères secondaires d’évaluation de
l’efficacité étaient
la PFS et l
’ORR (tels qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépen
dante
utilisant RECIST 1.1).
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS pour les
patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1
avec un TPS
≥
1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71
–
0,93
lors de l’analyse finale)
et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient
PD-L1 avec un TPS
≥
50%, par rapport à la chimiothérapie. Le tableau 13 résume les critères clés de
l’efficacité pour la
population avec un TPS
50%
lors de l’analyse finale réalisée après un suivi médian de
15,4
mois. La courbe de Kaplan Meier de l’OS pour la population avec un
TPS
50%
basée sur l’analyse
finale est représentée dans la Figure 10.
42
Tableau 13
:
Résultats d’efficaci
té (PD-L1 TPS
50%)
dans l’étude
KEYNOTE-042
Pembrolizumab
200 toutes les
3 semaines
n = 299
180 (60 %)
0,70 (0,58
20,0 (15,9
Critère d’évaluation
Chimiothérapie
n = 300
220 (73 %)
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
–
0,86)
12,2 (10,4
–
14,6)
250 (83 %)
0,0003
Médiane en mois (IC 95 %)
–
24,2)
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
6,5 (5,9
0,84 (0,70
238 (80 %)
–
1,01)
6,4 (6,2
–
7,2)
32 % (27
–
8,5)
–
45)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
Réponse complète %
Réponse partielle %
Durée de réponse
‡
39 % (34
1%
–
38)
0.3 %
32 %
10,8
(1,8+
38 %
22,0
(2,1+
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
*
†
‡
–
36,5+)
–
30,4+)
≥
18 mois
57 %
34 %
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
43
Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-042 (patients avec un TPS
50%
pour l’expression
de PD-L1 , population en intention de
traiter)
Les résultats d’une analyse post hoc exploratoire en sous
-groupe indiquaient une tendance vers un moindre
bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients n’ayant
jamais
fumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de la
nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints
d’un CBNPC non
-épidermoïde
L’efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée
dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-
aveugle. Les principaux critères d’éligibilité étaient un CBNPC métastatique non
-
épidermoïde, l’absence de
traitement systémique antérieur pour le CBNPC métastatique et l’absence d’
anomalies génomiques
tumorales d’EGFR ou d’ALK. Les patients atteints d’une maladie auto
-immune ayant nécessité un traitement
systémique dans les 2
ans précédents, ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur
ou ceux qui avaient reçu plus de 30
Gy d’irradiation thoracique dans les 26
semaines précédentes étaient
inéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :
Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m
2
2
et, au choix de l’investigateur, cisplatine
75 mg/m ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant
4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m
2
par voie intraveineuse toutes les
3 semaines (n = 410) ;
Placebo avec pemetrexed 500 mg/m
2
et, au choix de l’investigateur, cisplatine
75 mg/m
2
ou
carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis
placebo et pemetrexed 500 mg/m
2
par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).
44
Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST
1.1
telle que déterminée par l’investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24
mois.
L’administration de pembrolizumab éta
it autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
RECIST et évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou au-
delà de l’arrêt de pemetrexed si
le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait
un bénéfice clinique. Chez les
patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par
pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu’à une année
supplémentaire. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis
toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient une
progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier de pembrolizumab en
monothérapie.
Parmi les 616 patients de KEYNOTE-
189,
les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 64 ans
(49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59
% d’hommes
; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et
(TPS < 1 %) ; et 18
56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif
% avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l’inclusion.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (telles qu’évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1). Les critères secondaires d’évaluation de
l’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse, telles qu’évaluées en aveugle par une revue centrali
sée
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 14
résume les résultats principaux d’efficacité
et les
figures 11 et 12 montrent les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS et la PFS
,
basées sur l’analyse finale avec
un suivi médian de 18,8 mois.
45
Tableau 14 :
Critère
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-189
Pembrolizumab +
Pemetrexed +
Chimiothérapie à base
de sels de platine
n = 410
258 (63 %)
0,56 (0,46
22,0
(19,5
Placebo +
Pemetrexed +
Chimiothérapie à base
de sels de platine
n = 206
163 (79 %)
OS
*
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio
†
(IC 95%)
Valeur de p
‡
Médiane en mois (IC 95%)
–
0,69)
10,6
(8,7
< 0,00001
–
24,5)
–
13,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio
†
(IC 95%)
Valeur de p
‡
337 (82 %)
0,49 (0,41
9,0 (8,1
–
10,4)
48 % (43
197 (96 %)
–
0,59)
4,9 (4,7
< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)
–
5,5)
–
26)
Taux de réponse objective
ORR
§
% (IC 95%)
Réponse complète %
Réponse partielle %
Valeur de p
¶
–
53)
20 % (15
1,2 %
47 %
< 0,0001
12,5
(1,1+
0,5 %
19 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
7,1
(2,4
–
34,9+)
–
27,8+)
27 %
*
≥
12 mois
#
53 %
Un total de 113 patients (57
%) ayant interrompu le traitement à l’étude dans le bras placebo plus
†
‡
§
¶
#
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de Log rank stratifié
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut PD-L1, chimiothérapie à base de sels
de platine et statut tabagique
Sur la base de l’estimation
de Kaplan-Meier
46
Figure 11 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE
-189 (population en intention de traiter)
Survie globale (%)
Bras de traitement
OS à 12 mois
OS à 24 mois
HR (IC 95 %)
Pembrolizumab
70 %
46 %
0,56 (0,46 – 0,69)
48 rate
27
Treatment arm Contrôle at 12 months OS % at 24 months %HR (95% CI)
OS rate
p-value
Pembrolizumab
70%
46%
0.56 (0.46, 0.69) < 0.00001
Valeur de p
< 0,00001
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Temps en mois
Time in Months
47
Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans l’étude
KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
Bras de PFS rate
PFS à 12
Valeur
Treatment arm traitement at 12 monthsmois rate at 24 months HR (IC 95 %)
PFS PFS à 24 mois
HR (95% CI) p-valuede p
Pembrolizumab
39 %
22 %
0,49 (0,41 – 0,59) < 0,00001
Pembrolizumab
39% 18 %
22%
0.49 (0.41, 0.59) < 0.00001
Contrôle
3%
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Time Temps en mois
in Months
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS < 1%
[pembrolizumab en association : n = 127 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 63 (31 %)], TPS 1-49 %
[pembrolizumab en association: n = 128 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 58 (28 %)] ou
≥
50 %
[pembrolizumab en association : n = 132 (32 %) vs. chimiothérapie : n = 70 (34 %)] (voir Tableau 15).
Tableau 15 :
Critère
Résultats d’efficacité selon l’expression de PD
-L1 dans KEYNOTE-189
*
Pembrolizumab
en association
TPS < 1 %
Chimiothérapie
Pembrolizumab
en association
TPS 1 à 49 %
0,66 (0,46
Chimiothérapie
Pembrolizumab
en association
Chimiothérapie
TPS ≥ 50
%
0,59 (0,40
OS Hazard ratio
†
(IC 95 %)
PFS Hazard
ratio
†
(IC 95 %)
ORR %
*
†
0,51 (0,36
–
0,71)
–
0,96)
–
0,86)
0,67 (0,49
–
0,93)
14 %
0,53 (0,38
–
0,74)
21 %
0,35 (0,25
–
0,49)
26 %
33 %
50 %
62 %
Basé sur l’analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratif
ié
Lors de l’analyse finale, u
n total de 57 patients âgés de
≥
75 ans
atteints d’un CBNPC ont été inclus dans
l’étude KEYNOTE
-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). Un
HR = 1,54
[
IC 95 % : 0,76
– 3,14] pour l’OS et un HR
= 1,12
[
IC 95 % : 0,56
–
2,22] pour la PFS pour le
pembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-
groupe de l’étude.
Les données
sur l’efficacité
de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées
dans cette population.
48
KEYNOTE-407 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints
d’un CBNPC épidermoïde
L’efficacité de pembrolizumab en association
au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel a été
étudiée
dans l’étude KEYNOTE
-407, une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée
par placebo. Les principaux critères d’éligibilité pour cette étude étaient un CBNPC métastatique
épidermoïde, quel que soit le statut d
’expression tumorale de PD
-L1 et sans traitement systémique antérieur
pour la maladie métastatique. Les patients atteints d’une maladie auto
-immune ayant nécessité un traitement
systémique dans les 2 ans précédents, ceux
dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur
ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation thoracique au cours des 26
semaines précédentes étaient
inéligibles. La randomisation était stratifiée selon l’expression
tumorale de PD-L1 (TPS < 1 % [négatif]
versus
TPS
≥
1
%), le choix de l’investigateur
: placlitaxel ou nab-paclitaxel, et la région géographique (Asie
de l’Est
vs non Asie
de l’Est). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants,
en perfusion intraveineuse :
Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours
pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m
2
le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou
nab-paclitaxel 100 mg/m
2
les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant la
chimiothérapie le jour 1.
Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et
paclitaxel 200 mg/m
2
le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel
100 mg/m
2
les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les
3 semaines.
Le traitement par pembrolizumab ou pla
cebo
ou durée maximale de 24
était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par
RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable,
mois. L’administration de pembrolizumab était autorisée au
-delà de la progression
de la maladie définie par RECIST
si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il
y avait un bénéfice clinique.
Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, de
pembrolizumab en monothérapie.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6
semaines jusqu’à la semaine
18, toutes les
9 semaines jusqu
’à la semaine
45 et toutes les 12 semaines ensuite.
de l’étude
étaient : âge
médian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81
% d’hommes, 77
% de type caucasien ;
Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population
statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées à
l’inclusion. Trente
-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 %
étaient originaires d’Asie de l’Est
; et 60 % ont reçu du paclitaxel.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (telles qu’évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de
l’efficacité étaient l’ORR et la durée de réponse, telles qu’évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 16
résume les critères clés d’efficacité
et les figures 13 et 14
montrent les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS et l
a PFS,
basées sur l’analyse finale avec un suivi médian
de 14,3 mois.
49
Tableau 16 : Résultats
d’efficacité dans l’étude
KEYNOTE-407
Pembrolizumab
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n = 278
Placebo
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n = 281
Critère d’évaluation
OS
*
Nombre d’événements (%)
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
168 (60 %)
17,1 (14,4
197 (70 %)
11,6 (10,1
–
19,9)
0,71 (0,58
0,0006
–
13,7)
–
0,88)
252 (90 %)
5,1 (4,3
Valeur de p
‡
PFS
Nombre d’événements (%)
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
217 (78 %)
8,0 (6,3
–
8,4)
0,57 (0,47
< 0,0001
–
6,0)
–
0,69)
38 % (33 - 44)
3,2 %
35 %
Valeur de p
‡
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
Réponse complète %
Réponse partielle %
Valeur de p
§
Durée de réponse
Durée de réponse médiane
en mois (intervalle)
% avec durée ≥
12 mois
¶
*
63 % (57 - 68)
2,2 %
60 %
< 0,0001
8,8 (1,3+ - 28,4+)
38 %
4,9 (1,3+ - 28,3+)
25 %
Un total de 138 patients (51 %) ayant interrompu le traitement à
l’étude dans le bras placebo plus
†
‡
§
¶
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier
50
Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans
l’étude
KEYNOTE-407
Survie globale (%)
Bras de traitement
OS à 12 mois
OS à 18 mois
HR (IC 95 %)
Valeur de p
Treatment arm OS rate at 12 months OS rate at 18 months HR (95% CI)
p-value
Pembrolizumab
65 %
48 %
0,71 (0,58 – 0,88)
0,0006
Contrôle
Pembrolizumab
65% 50 %
48%37 %
0.71 (0.58, 0.88) 0.0006
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Temps en mois
51
Figure 14 : Courbe de Kaplan-Meier
pour la survie sans progression dans l’étude
KEYNOTE-407
Treatment arm PFS rate at 12 à 12 mois PFS rate at 18 monthsHR HR (95% CI) Valeur de p
p-value
Bras de traitement
PFS months
PFS à 18 mois
(IC 95 %)
Pembrolizumab
36 %
26 %
0,57 (0,47 – 0,69)
< 0,0001
Pembrolizumab
36%
26%
0.57 (0.47, 0.69) < 0.0001
Contrôle
18 %
11 %
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Contrôle :
Temps en
Time in Months mois
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [bras
pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)],
TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo plus
chimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou
TPS ≥
50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)
vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)] (voir Tableau 17).
Tableau 17 :
Critère
Résultats d’efficacité selon l’expression de PD
-L1 dans KEYNOTE-407
*
Pembrolizumab
en association
Chimiothérapie
Pembrolizumab
en association
Chimiothérapie
Pembrolizumab
en association
Chimiothérapie
d’évaluation
OS Hazard
ratio
†
(IC 95 %)
PFS Hazard
ratio
†
(IC 95 %)
ORR %
*
†
TPS < 1 %
0,79 (0,56 - 1,11)
TPS 1 à 49 %
0,59 (0,42
TPS ≥ 50
%
0,79 (0,52
–
0,84)
–
1,21)
0,67 (0,49 - 0,91)
67 %
41 %
0,52 (0,38 - 0,71)
55 %
42 %
0,43 (0,29 - 0,63)
64 %
30 %
Basé sur l’analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab en association compare à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Lors de l’analyse finale, u
n total de 65 patients âgés de
≥
75
ans atteints d’un CBNPC ont été inclus dans
l’étude KEYNOTE
-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). Un
HR = 0,81 [IC 95 % : 0,43
–
1,55
] pour l’OS, un HR
= 0,61 [IC 95 % : 0,34
–
1,09] pour la PFS et des ORR
de 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sous-
groupe de l’étude. Les données sur l’efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base
de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.
52
KEYNOTE-010
chimiothérapie
: Etude contrôlée chez des patients atteints d’un CBNPC précédemment traités par
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE
-010, une étude
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement
des patients atteints d’un CBNPC avancé prétraités
par une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS
1 %
avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une
mutation activatrice d’EGFR ou une translocation d’ALK devaient aussi avoir une progression de leur
maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir
pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 346) toutes les
3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m
2
toutes les 3 semaines (n =
343) jusqu’à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable.
L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto
-immune ou ceux
dont l’état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d’irradiation
thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les
9 semaines.
Les caractéristiques à
l’inclusion pour cette population comprenaient
: âge médian de 63 ans (42 % âgés de
65 ans ou plus), 61
% d’hommes, 72
% de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance
ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie
étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non-épidermoïde (70 %) ; stade IIIA (2 %) ; stade IIIB (7 %) ;
stade IV (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK
(1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient
reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS telles qu’évalu
ées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1. Les critères secondaires d’évaluation d’efficacité
étaient l’ORR et la durée de réponse. Le tableau
18
résume les critères clés d’efficacité pour la population
entière (TPS
1 %) et pour la population de patients avec TPS
50 % et la figure 15 montre la courbe de
Kaplan-
Meier pour l’OS (TPS
1 %), basée sur une analyse finale avec un suivi médian de 42,6 mois.
Tableau 18 :
Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez
les patients précédemment traités atteints d’un CBNPC dans l’étude KEYNOTE
-010
pembrolizumab
2 mg/kg de poids
corporel toutes
les 3 semaines
pembrolizumab
10 mg/kg de
poids corporel
toutes les
3 semaines
346
264 (76 %)
0,61 (0,52 - 0,73)
< 0,001
13,2 (11,2
Critère d’évaluation
docétaxel
75 mg/m
2
toutes
les 3 semaines
TPS
1%
Nombre de patients
344
284 (83 %)
0,77 (0,66
343
295 (86 %)
---
---
8,4 (7,6
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois (IC 95 %)
–
0,91)
0,00128
10,4 (9,5 - 11,9)
305 (89 %)
0,88 (0,75 - 1,04)
0,065
3,9 (3,1 - 4,1)
20 % (16
2%
18 %
–
16,7)
–
9,5)
PFS
‡
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
292 (84%)
0,75 (0,63 - 0,89)
< 0,001
4,0 (2,7 - 4,5)
21 % (17
3%
18 %
314 (92 %)
---
---
4,1 (3,8 - 4,5)
9 % (6 - 13)
0%
9%
Médiane en mois (IC 95 %)
Taux de réponse objective
‡
ORR % (IC 95 %)
% Réponse complète
% Réponse partielle
–
25)
–
26)
53
Critère d’évaluation
pembrolizumab
2 mg/kg de poids
corporel toutes
les 3 semaines
pembrolizumab
10 mg/kg de
poids corporel
toutes les
3 semaines
37,8
(2,0+ - 49,3+)
43 %
151
102 (68 %)
0,50 (0,38 - 0,65)
< 0,001
18,7 (12,1
–
25,3)
115 (76 %)
0,53 (0,41 - 0,70)
< 0,001
5,2 (4,1 - 8,1)
32 % (25 - 41)
4%
28 %
37,5
(2,0+ - 49,3+)
47 %
docétaxel
75 mg/m
2
toutes
les 3 semaines
Durée de réponse
‡
,§
,
Médiane en mois (intervalle)
% en cours
¶
Non atteinte
(2,8 - 46,2+)
42 %
139
97 (70 %)
0,56 (0,43 - 0,74)
< 0,001
15,8 (10,8
7,1
(1,4+ - 16,8)
6%
152
127 (84 %)
---
---
8,2 (6,4 - 9,8)
138 (91 %)
---
---
4,2 (3,8 - 4,7)
9 % (5 - 14)
0%
9%
8,1
(2,6+ - 16,8)
8%
TPS
50 %
Nombre de patients
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois (IC 95 %)
–
22,5)
PFS
‡
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
107 (77 %)
0,59 (0,45 - 0,77)
< 0,001
5,3 (4,1 - 7,9)
32 % (24 - 40)
4%
27 %
Non atteinte
(2,8 - 44,0+)
55 %
Médiane en mois (IC 95 %)
Taux de réponse objective
‡
ORR % (IC 95 %)
% Réponse complète
% Réponse partielle
Durée de réponse
‡
,§
,
Médiane en mois (intervalle)
% en cours
*
†
‡
§
¶
¶
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à docétaxel) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
Réponse en cours inclut t
ous
les répondeurs qui, au moment de l’analyse, étaient vivants, sans progression, n’avaient pas
débuté de nouveaux traitements anti
cancéreux et n’avaient pas été définis comme perdus de vue pour le suivi
54
Figure 15 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
l’étude KEYNOTE–
010 (patients avec un TPS
1%
pour l’expression
de PD-L1, population en
intention de traiter)
Les résultats d’efficacité ont été similaires pour les bras pembrolizumab 2
mg/kg de poids corporel et
10 mg/kg de poids corporel
. Les résultats d’efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit
l’ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d’une comparaison inter
-groupe.
Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au
docétaxel a été moindre chez les patients n’ayant j
amais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs
avec mutations activatrices d’EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et
un inhibiteur de tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données
en raison du petit nombre de patients.
L’efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n’exprime pas PD
-
L1 n’ont
pas pu être établies.
Lymphome de Hodgkin classique
KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des
patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en
rechute ou réfractaire
L’efficacité
du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert,
contrôlée par traitement actif, menée chez 304
patients atteints d’un LHc e
n rechute ou réfractaire. Les
patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années
(ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayant
nécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique
étaient inéligibles à l’étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d’une GC
S autologue
antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire
55
primaire vs rechute moins de 12 mois après la fin du traitement vs rechute 12 mois ou plus après la fin du
traitement). Les patients étaien
t randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants
:
Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse
toutes les 3 semaines jusqu’à toxicité
inacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitées
sont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l’arr
êt du pembrolizumab à 35 cycles. La
réponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la
Semaine 12.
Parmi les 304
patients de l’étude KEYNOTE
-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en
échec d’une greffe avant l’inclusion et 137 patients en échec d’au moins 2 lignes de traitement antérieures et
inéligibles à une GCS autologue au moment de l’inclusion. Les caractéristiques à l’inclusion de ces
249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56
% d’hommes, 80
% de type
patients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie de
caucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % des
première intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc le
plus représenté (~ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et un
envahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients,
respectivement.
Le critère principal
d’évaluation de l’efficacité était la PFS et le critère secondaire d’évaluation de
l’efficacité était l’ORR, tous les deux
évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les
critères de l’International Working Group (IWG)
révisés en 2007. Le critère principal additionnel
d’efficacité, l’OS, n’a pas été évalué formellement au moment de l’analyse. Dans la population en intenti
on
de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités par
L’analyse initiale a
abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48
–
0,88) avec une
valeur de p unilatérale de 0,0027. L’ORR était
de 66 % pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le
traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 19
résume les résultats d’efficacité dans la
sous-
population. Les résultats d’efficacité dans cette sous
-population étaient cohérents avec la population en
intention de traiter. La figure 16 représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous-
population.
pembrolizumab.
56
Tableau 19 : Résultats
d’efficacité chez les patients atteints d’un LHc en échec d’une greffe
avant
l’inclusion ou en échec d’au
moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS
autologue
dans l’étude KEYNOTE
-204
Critère d’évaluation
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
n = 124
Brentuximab
vedotin
1,8 mg/kg de poids
corporel toutes les
3 semaines
n = 125
75 (60 %)
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
Hazard ratio
*
(IC 95 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
12,6 (8,7
68 (55 %)
0,66 (0,47
–
0,92)
8,2 (5,6
–
19,4)
–
73,6)
–
8,8)
–
63,3)
Taux de réponse objective
ORR
‡
% (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
Maladie stable
65 % (56,3
54 % (45,3
27 %
39 %
12 %
20,5 (0,0+
22 %
33 %
23 %
11,2 (0,0+
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
Nombre (%
*
–
33,2+)
–
33,9+)
) de patients avec durée ≥
6 mois
Nombre (%
¶
) de
patients avec durée ≥
12 mois
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
¶
53 (80,8 %)
37 (61,7 %)
28 (61,2 %)
17 (49,0 %)
‡
¶
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
Sur la base de
l’estimation de Kaplan
-Meier
57
Figure 16 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
chez les patients atteints d’un LHc en échec d’une greffe avant l’inclusion ou en échec d’au moins
2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue
dans l’étude KEYNOTE
-204
Bras de traitement
Pembrolizumab
Brentuximab Vedotin
PFS à 12 mois
53 %
35 %
PFS à 24 mois
HR (IC 95 %)
35 %
0,66 (0,47 – 0,92)
24 %
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab:
Brentuximab Vedotin:
Temps en mois
KEYNOTE-087 et KEYNOTE-
013
réfractaires
: Etudes en ouvert chez des patients atteints d’ LHc en rechute ou
un
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE
-087 et KEYNOTE-013, deux études
multicentriques en ouvert dans le traitement de 241
patients atteints d’un LHc. Ces études ont inclus des
patients en échec d’une GCS autologue et d’un traitement par
BV ; des patients inéligibles à une GCS
autologue du fait de l’absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et
en échec de BV
; ou des patients en échec d’une GCS autologue et n’ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de
l’étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d’autres raisons que l’échec de la chimiothérapie de
rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l’expression PD
-L1. Les patients avec
une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans
mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un
traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de
pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les
2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-
013) jusqu’à toxicité inacceptable ou progression documentée de la
maladie.
Parmi les patients de l’étude KEYNOTE
-087,
les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 35 ans
(9 % âgés de 65 ans ou plus), 54
% d’hommes, 88
% de type caucasien et le statut de performance ECOG
était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement
antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient
réfractaires à au moins un traitement préalable dont 34 % réfractaires à la première ligne de traitement.
Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 38 % étaient inéligibles à la greffe,
17
% n’avaient pas eu d’administration préalable de brentuximab vedotin et 3
7 % des patients avaient reçu
une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 81 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité
mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.
58
Parmi les patients de l’étude KEYNOTE
-
013, les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 32 ans
(7 % âgés de 65 ans ou plus), 58
% d’hommes,
94 % de type caucasien et le statut de performance ECOG
était de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement
antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-quatre pourcent étaient
réfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement.
Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 26 % étaient inéligibles à la greffe
et 45 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 %
scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité (taux de réponse
objective
–
ORR et taux de réponse
complète
–
CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de
l’
IWG de 2007
. Les critères secondaires d’efficacité étaient la durée de réponse, la PFS
et
l’
OS. La réponse
était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines,
respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les principaux
résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau
20.
Tableau 20 :
Résultats d’efficacité dans les études KEYNOTE
-087 et KEYNOTE-013
KEYNOTE-087
*
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
n = 210
71 % (64,8 - 77,4)
28 %
44 %
16,6 (0,0+ - 62,1+)
§
59 %
#
45 %
ß
25 %
à
Critère d’évaluation
KEYNOTE-013
†
Pembrolizumab
10 mg/kg de poids corporel
toutes les 2 semaines
n = 31
58 % (39,1 - 75,5)
19 %
39 %
Non atteinte (0,0+ - 45,6+)
¶
70 %
Þ
---
---
2,8 (2,4 - 8,6)
¶
6 (19 %)
87 %
87 %
---
Taux de réponse objective
‡
ORR % (IC 95 %)
Rémission complète
Rémission partielle
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
‡
% avec durée ≥
12 mois
% avec durée ≥
24 mois
% avec
durée ≥
60 mois
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)
OS
Nombre (%) de patients avec
évènement
OS à 12 mois
OS à 24 mois
OS à 60 mois
*
2,8 (2,1 - 16,5)
§
59 (28 %)
96 %
91 %
71 %
Suivi médian de 62,9 mois
Suivi médian de 52,8 mois
Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante
PET/CT
†
‡
§
¶
#
en utilisant les critères de l’IWG
de 2007 par scanner
Sur la base des patients (n = 150) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
Þ
ß
à
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier ; inclut 62 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier ; inclut 37 patients avec des réponses de 24 mois ou plus
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier ; inclut 4 patients avec des réponses de 60 mois ou plus
59
Efficacité chez les patients âgés
Au total, 46
patients âgés de ≥
65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les études
KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 et KEYNOTE-204. Les données chez ces patients sont trop limitées pour
tirer une conclusion en termes d’efficacité dans cette population.
Carcinome urothélial
KEYNOTE-045
: Etude contrôlée chez des patients atteints d’un carcinome urothélial ayant reçu une
chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l’étude KEYNOTE
-045, une étude
multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localement
avancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après
une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne de
traitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement
néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai ≤
12 mois après la fin du traitement. Les
patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270),
soit, au choix de l’investigateur, l’une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie
intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m
2
(n = 84), docétaxel 75 mg/m
2
(n = 84)
ou vinflunine 320 mg/m
2
(n =
87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu’à toxicité
inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de
la
maladie si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice
clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude
excluait les patients atteints d’une maladie
auto-
immune, les patients dont l’état clinique nécessitait un
traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie
systémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOG
de 2 devaient avoir une hémoglobine ≥
10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaient
avoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les
6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 542
patients randomisés dans l’étude KEYNOTE
-
045, les caractéristiques à l’inclusion étaient
:
âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74
% d’hommes, 72
% de type
vingt-sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques.
caucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statut
de performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatre-
Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 %
dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suite
à une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcent
des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcent
des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 %
avait été traité avec d’autres traitements à base de sels de platine.
principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’
OS et la PFS, évaluées en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation étaient l’
ORR (tel
qu’évalué en aveugle par une revue centralisée i
ndépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse.
Le tableau 21
résume les critères clés d’efficacité pour la population en intention de traiter lors de l’analyse
finale. La courbe de Kaplan-
Meier pour l’OS, basée sur l’analyse finale,
est représentée en Figure 17.
L’étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l’OS et de l’ORR chez les patients
randomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n’y avait pas de différence
statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.
Les crit
ères
60
Tableau 21 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3
semaines chez les patients atteints d’un
carcinome urothélial précédemment traités par chimiothérapie dans l’étude KEYNOTE
-045
Critère d’évaluation
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
n = 270
200 (74 %)
0,70 (0,57
10,1 (8,0
< 0,001
Chimiothérapie
n = 272
OS
Nombre (%) de patients avec événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
219 (81 %)
–
0,85)
7,3 (6,1
–
8,1)
237 (87 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
–
12,3)
PFS
‡
Nombre (%) de patients avec événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
Valeur de p
†
Médiane en mois* (IC 95 %)
2,1 (2,0
–
2,2)
21 % (16
9%
12 %
17 %
‡,
¶
233 (86 %)
0,96 (0,79
0,313
–
1,16)
3,3 (2,4
–
3,6)
11 % (8
Taux de réponse objective
ORR %* (IC 95 %)
Valeur de p
§
‡
–
27)
< 0,001
–
15)
Réponse complète
Réponse partielle
Maladie stable
3%
8%
34 %
4,4
(1,4+
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
Nombre (% ) de patients avec durée
*
†
‡
§
¶
#
Non atteinte
(1,6+
–
30,0+)
–
29,9+)
≥
6 mois
Nombre (%
#
) de patients avec durée
≥
12 mois
stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
#
46 (84 %)
35 (68 %)
8 (47 %)
5 (35 %)
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
61
Figure 17 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude KEYNOTE
-045 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
Pembrolizumab
Contrôle
OS à 6 mois
64 %
57 %
OS à 12 mois
44 %
30 %
HR (IC 95 %)
0,70 (0,57
Valeur de p
0,00015
–
0,85)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Survie globale (OS) (%)
0
0
Nombre à risque
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Temps en mois
86
47
80
42
76
35
67
34
52
24
33
18
14
10
7
4
0
0
0
0
0
0
0
0
Pembrolizumab :
270 226 195 170 148 132 116 105 98
Contrôle :
272 234 173 140 109 91
73
62
59
Une analyse a été réalisée dans l’étude KEYNOTE
-
045 chez des patients qui avaient un CPS de l’expression
de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65
%)] ou ≥
10
[pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement :
pembrolizumab et chimiothérapie (voir tableau 22).
Tableau 22
:
OS selon l’expression de PD
-L1
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Hazard Ratio
†
(IC 95 %)
Expression de
PD-L1
OS
selon l’expression de PD
-L1
Nombre (%) de patients avec événement
*
CPS < 10
CPS
*
†
140 (75 %)
53 (72 %)
144 (82 %)
72 (80 %)
≥
10
–
0,95)
0,55 (0,37
–
0,81)
0,75 (0,59
Sur la base de
l’analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l’aide du questionnaire EORTC QLQ
-C30. Il
a été observé une prolongation du délai
jusqu’à la détérioration de l’état de santé global/qualité de vie dans le
questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la
chimiothérapie au choix de l’investigateur (HR
= 0,70 ; IC 95 % : 0,55
–
0,90). Sur les 15 semaines de suivi,
les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que
ceux traités par une chimiothérapie au choix de l’investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie
62
détériorés. Ces
résultats sont à interpréter dans le contexte du design de l’étude en ouvert, et doivent par
conséquent être pris avec précaution.
KEYNOTE-052
:
Etude en ouvert chez des patients atteints d’un carcinome urothélial, inéligibles à une
chimiothérapie à base de cisplatine
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l’étude KEYNOTE
-052, une étude
multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez
des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la
dose de 200 mg toutes les 3
semaines jusqu’à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le
traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement
stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur
maladie pouvaient être traités jusqu’à 24 mois. L’étude excluait les patients atteints d’une maladie auto
-
immune
ou les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de
la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première
année et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 370
patients atteints d’un carcinome urothélial qui n’étaient pas éligibles à une chimiothérapie à
base de cisplatine, les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou
plus), 77
% d’hommes, 89
% de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcent
% des métastases hépatiques. Les raisons de l’inéligibilit
é au cisplatine
incluaient
: clairance de la créatinine à l’inclusion <
60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2
(32
%), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l’inclusion <
60 mL/min (9 %), et
auditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 %
avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt-
présentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaient
des métastases viscérales dont 21
autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perte
un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voies
urinaires hautes.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR tel qu’évalué en aveugl
e par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la durée de
réponse, la PFS et l
’
OS. Le tableau 23
résume les critères clés d’efficacité pour la population de l’étude
lors
de l’a
nalyse finale
sur la base d’un suivi médian de 11,
4 mois (0,1
–
41,2 mois) pour tous les patients.
Tableau 23 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3
semaines chez les patients atteints d’un
carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à
base de cisplatine dans l’étude KEYNOTE
-
052
Critère d’évaluation
Taux de réponse objective
*
ORR %, (IC 95 %)
Taux de contrôle de la maladie
†
Réponse complète
Réponse partielle
Maladie stable
n = 370
29 % (24
9%
20 %
18 %
30,1
(1,4+
–
34)
47 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
–
35,9+)
≥
6 mois
81 %
‡
2,1 (1,3
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)
–
9,0)
63
Critère d’évaluation
PFS
*
Médiane en mois (IC 95 %)
PFS à 6 mois
PFS à 12 mois
n = 370
2,2 (2,1
–
3,4)
33 %
22 %
11,3 (9,7
–
13,1)
67 %
47 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)
OS à 6 mois
OS à 12 mois
†
Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
‡
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec une réponse de 6 mois
* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
ou plus
Une analyse a été réalisée dans l’étude KEYNOTE
-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimant
PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou
≥
10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kit
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
(voir tableau 24).
Tableau 24
:
ORR et OS selon l’expression de PD
-L1
CPS < 10
n = 251
20 % (16
–
26)
10 (8
–
12)
41 %
Critère
Taux de réponse objective
*
ORR %, (IC 95 %)
CPS
≥
10
n = 110
47 % (38
–
57)
19 (12
OS
Médiane en mois (IC 95 %)
OS à 12 mois
–
29)
61 %
* En aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant le
pembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire le cisplatine ou le
carboplatine avec la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujets
atteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de
l’étude
KEYNOTE-361 pour le
pembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquement
significative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l
’OS
(HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407)
versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel de
significativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n
’a pu
être effectué. Les principaux
résultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a été
sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaient
cohérents avec les résultats de
l’étude
KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS
≥
10 étaient similaires à la population globale pour laquelle le
carboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Voir le tableau 25 et les figures 18 et 19.
64
Tableau 25 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou à la chimiothérapie chez les
patients atteints d’un carcinome urothélial
non traité précédemment pour lesquels le carboplatine a
été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie
dans l’étude KEYNOTE
-361
Critère
Pembrolizumab
n = 170
Taux de réponse
objective
*
ORR %, (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
28 % (21,1
Chimiothérapie
n = 196
d’évaluati
on
Pembrolizumab
CPS
≥
10
n = 84
Chimiothérapie
CPS
≥
10
n = 89
–
35,0)
42 % (34,8
–
49,1)
30 % (20,3
–
40,7)
46 % (35,4
–
57,0)
10 %
18 %
NR (3,2+
11 %
31 %
6,3 (1,8+
12 %
18 %
NR (4,2
18 %
28 %
8,3 (2,1+
Durée de réponse
*
Médiane en mois
(intervalle)
%
durée
avec
57 %
30 %
63 %
38 %
–
36,1+)
–
33,8+)
–
36,1+)
–
33,8+)
≥
12 mois
†
PFS*
Médiane en mois
(IC 95 %)
PFS à 12 mois
25 %
14,6 (10,2
24 %
12,3 (10,0
26 %
15,6 (8,6
31 %
13,5 (9,5
3,2 (2,2
–
5,5)
6,7 (6,2
–
8,1)
3,9 (2,2
–
6,8)
7,9 (6,1
–
9,3)
OS
Médiane en mois
(IC 95 %)
OS à 12 mois
*
–
17,9)
–
15,5)
–
19,7)
–
21,0)
54 %
51 %
57 %
54 %
Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
†
65
Figure 18
:
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude
KEYNOTE-361 (population en intention de traiter, choix du carboplatine)
Survie globale OS (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Thérapie Standard
OS à 12 mois
54 %
51 %
OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
36 %
0,83 (0,65 – 1,06) 0,0693
29 %
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Thérapie Standard :
Temps en mois
66
Figure 19
:
Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l’étude
KEYNOTE-361 (patients avec un CPS
10%
pour l’expression
de PD-L1, population en
intention de traiter, choix du carboplatine)
Survie globale OS (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Thérapie Standard
OS à 12 mois
57 %
54 %
OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
39 %
0,82 (0,57 – 1,17) 0,1324
35 %
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Thérapie Standard :
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)
Temps en mois
KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints
d’un CETEC naïf de traitement à un stade métastatique ou en récidive
s
L’efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE
-048, une étude multicentrique, randomisée, en
ouvert, contrôlée par traitement actif, chez des patients atteint
s d’un CETEC histologiquement confirmé
récidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n’avaient pas reçu préalablement
de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles
aux traitements locaux. Les patients atteints d’un carcinome nasopharyngé, d’une
maladie auto-immune
active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2
ans précédents, ou dont l’état clinique nécessitait
un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l’étude.
La randomisation était stratifiée selon
l’expression de PD
-L1 (TPS
≥
50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance
ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l’un des bras de traitement suivants
:
Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les
3 semaines ou cisplatine 100 mg/m
2
toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m
2
/j pendant 4 jours
en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).
Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m
2
puis 250 mg/m
2
une fois par semaine, carboplatine
ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m
2
toutes les 3 semaines et 5-FU
1 000 mg/m
2
/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de
platine et 5-FU).
Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu’à progression de la maladie définie par RECIST
telle que déterminée par l’investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24
mois.
L’administration de pembrolizumab
était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
67
1.1
RECIST si
le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice
clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 9 et ensuite toutes les 6 semaines
pendant la première année, puis toutes les 9
semaines jusqu’à 24
mois.
Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un
≥
1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
. Les caractéristiques de ces 754
patients à l’inclusion
incluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82
% d’hommes
; 74 % de
CPS
type caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 %
étaient d’anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient
: 21 % de
tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % et
stade IVc : 69 %).
Les principaux critèr
es
d’efficacité étaient l’OS et la PFS (
évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST
1.1). L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de
l’OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizum
ab en association à la chimiothérapie par
rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeurs
≥
1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport
au traitement standard. Les tableaux 26 et 27
résument les résultats clés des critères d’efficacité pour le
pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS
≥
1
dans l’étude
KEYNOTE-
048 lors de l’analyse finale réalisée à un suivi médian de
13 mois pour le pembrolizumab en
association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie.
Les figures 20 et 21 montrent les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS
exprimaient PD-L1 avec un CPS
basées sur l’analyse finale.
68
Tableau 26 : Résult
ats d’efficacité pour pe
mbrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048
avec expression de PD-L1 (CPS
≥
1)
Critère d’évaluation
Pembrolizumab +
Chimiothérapie à
base de sels de
platine + 5-FU
n = 242
177 (73 %)
13,6 (10,7
Traitement
standard*
n = 235
OS
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
213 (91 %)
10,4 (9,1
–
15,5)
0,65 (0,53
–
11,7)
–
0,80)
Valeur de p
‡
0,00002
212 (88 %)
5,1 (4,7
221 (94 %)
5,0 (4,8
PFS
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
–
6,2)
0,84 (0,69
0,03697
–
6,0)
–
1,02)
Valeur de p
‡
Taux de réponse objective
ORR
§
% (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
Valeur de p
¶
36 % (30,3
7%
30 %
0,4586
6,7 (1,6+ - 39,0+)
54 %
4,3 (1,2+ - 31,5+)
34 %
–
42,8)
36 % (29,6
3%
–
42,2)
33 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
*
†
‡
§
¶
≥
6 mois
Cétuximab, sels de platine, et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
69
Figure 20 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab plus chimiothérapie
dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (
CPS ≥
1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimio : 242
Standard :
235
197
191
144
122
109
83
Bras de traitement
Pembrolizumab + Chimio
Standard
OS à 12 mois
55 %
44 %
OS à 24 mois
HR (IC 95 %)
Valeur de p
31 %
0,65 (0,53
–
0,80)
0,00002
17 %
Survie globale
(%
)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Temps en mois
84
54
70
35
52
17
29
5
5
1
0
0
0
0
70
Tableau 27 : Résultats
d’efficacité pour pembrolizumab
expression de PD-L1 (CPS
≥1)
en monothérapie
dans KEYNOTE-048 avec
Traitement
standard*
n
= 255
229 (90 %)
10,3 (9,0
Critère d’évaluation
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
Pembrolizumab
n = 257
197 (77 %)
12,3 (10,8
–
14,3)
0,74 (0,61
–
11,5)
–
0,90)
Valeur de p
‡
0,00133
228 (89 %)
3,2 (2,2
–
3,4)
1,13 (0,94
0,89580
19,1 % (14,5 - 24,4)
5%
14 %
1,0000
23,4 (1,5+ - 43,0+)
81 %
4,5 (1,2+ - 38,7+)
36 %
35 % (29,1
3%
32 %
237 (93 %)
5,0 (4,8 - 6,0)
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
–
1,36)
Valeur de p
‡
Taux de réponse objective
ORR
§
%
(IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
Valeur de p
¶
–
41,1)
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
*
†
‡
§
¶
≥
6 mois
Cétuximab, sels de platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
71
Figure 21 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale pour pembrolizumab en monothérapie
dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS
≥
1)
100
Bras de traitement
Pembrolizumab
Standard
OS à 12 mois
50 %
44 %
OS à 24 mois
29 %
17 %
HR (IC 95 %)
0,74 (0,61
Valeur de p
0,00133
–
0,90)
90
80
Survie globale (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Nombre à risque
Pembrolizumab: 257
Standard:
255
197
207
152
131
110
89
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Temps en mois
91
59
70
40
43
21
21
9
13
5
1
0
0
0
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec
CPS
≥
20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) et
pembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)] (voir
Tableau 28).
72
Tableau 28
:
Endpoint
Résultat d’efficacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab e
n
monothérapie selon l’expression de PD
-L1 dans KEYNOTE 048 (CPS
≥
20)
Pembrolizumab +
Chimiothérapie
platine + 5-FU
n = 126
84 (66,7)
14,7 (10,3 - 19,3)
0,00044
74,6 (66,0 - 81,3)
57,1 (48,0 - 65,2)
35,4 (27,2 - 43,8)
106 (84,1)
5,8 (4,7 - 7,6)
80,0 (71,2 - 86,3)
46,1 (36,6 - 55,1)
19,4 (12,6 - 27,3)
104 (94,5)
5,3 (4,9 - 6,3)
Traitement
standard*
n = 110
98 (89,1)
11,0 (9,2 - 13,0)
Pembrolizumab
en monothérapie
n = 133
Traitement
standard*
n = 122
108 (88,5)
10,7 (8,8 - 12,8)
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
94 (70,7)
14,8 (11,5 - 20,6)
0,00010
74,4 (66,1 - 81,0)
56,4 (47,5 - 64,3)
35,3 (27,3 - 43,4)
115 (86,5)
3,4 (3,2 - 3,8)
Hazard ratio† (IC 95
%)
Valeur de p
‡
OS à 6 mois (IC 95 %)
OS à 12 mois (IC 95 %)
OS à 24 mois (IC 95 %)
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
Valeur de p
‡
PFS à 6 mois (IC 95 %)
PFS à 12 mois (IC 95 %)
PFS à 24 mois (IC 95 %)
Taux de réponse objective
ORR
§
% (IC 95 %)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs
Médiane en mois (intervalle)
*
†
‡
§
0,60 (0,45 - 0,82)
0,58 (0,44 - 0,78)
79,5 (71,2 - 85,7)
44,9 (35,9 - 53,4)
19,1 (12,7 - 26,6)
114 (93,4)
5,3 (4,8 - 6,3)
0,76 (0,58 - 1,01)
0,02951
49,4 (40,3 - 57,9)
47,2 (37,5 - 56,2)
23,9 (16,7 - 31,7)
14,6 (8,9 - 21,5)
42,9 (34,1 - 52,0)
54
7,1 (2,1+ - 39,0+)
14,0 (8,2 - 21,3)
5,0 (1,9 - 10,5)
38,2 (29,1 - 47,9)
42
4,2 (1,2+ - 31,5+)
0,99 (0,76 - 1,29)
0,46791
33,0 (25,2 - 41,0)
46,6 (37,5 - 55,2)
23,5 (16,6 - 31,1)
16,8 (10,9 - 23,8)
23,3 (16,4 - 31,4)
31
22,6 (2,7+ - 43,0+)
15,1 (9,3 - 22,2)
6,1 (2,7 - 11,6)
36,1 (27,6 - 45,3)
44
4,2 (1,2+ - 31,5+)
Cétuximab, platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
73
Une analyse exploratoire de sous-groupes a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez des patients dont les
tumeurs exprimaient PD-L1 avec 1
≤
CPS < 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 116 (45 %) vs.
traitement standard : n = 125 (49 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 124 (48 %) vs. traitement
standard : n = 133 (52 %)] (voir Tableau 29).
Tableau 29
: Résultats d’efficacité de pembrolizumab
plus chimiothérapie et pembrolizumab en
monothérapie
selon l’expression de
PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1
≤
CPS < 20)
Critère d’évaluation
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
OS à 6 mois (IC 95 %)
OS à 12 mois (IC 95 %)
OS à 24 mois (IC 95 %)
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
PFS à 6 mois (IC 95 %)
PFS à 12 mois (IC 95 %)
PFS à 24 mois (IC 95 %)
Taux de réponse objective
ORR
‡
% (IC 95 %)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs
Médiane en mois (intervalle)
*
†
Pembrolizumab +
Chimiothérapie à
base de sels de
platine + 5-FU
n = 116
93 (80,2)
12,7 (9,4
Traitement
standard*
n = 125
Pembrolizumab
en monothérapie
n = 124
Traitement
standard*
n = 133
115 (92,0)
9,9 (8,6
103 (83,1)
10,8 (9,0
121 (91,0)
10,1 (8,7
–
15,3)
0,71 (0,54
–
11,5)
–
12,6)
0,86 (0,66
–
12,1)
–
0,94)
–
83,8)
41,1 (32,4
–
49,6)
14,5 (9,0
–
21,3)
117 (93,6)
4,9 (3,7
77,4 (69,0
67,6 (58,6
–
1,12)
78,0 (70,0
76,7 (67,9
–
83,4)
52,6 (43,1
–
61,2)
25,9 (18,3
–
34,1)
106 (91,4)
4,9 (4,2
–
5,3)
0,93 (0,71
40,1 (31,0
–
75,1)
44,0 (35,1
–
52,5)
22,0 (15,1
–
29,6)
113 (91,1)
2,2 (2,1
–
2,9)
1,25 (0,96
–
84,2)
42,4 (33,9
–
50,7)
15,9 (10,3
–
22,6)
123 (92,5)
4,9 (3,8
–
6,0)
–
6,0)
–
1,21)
40,0 (31,2
–
1,61)
41,4 (32,8
–
49,0)
15,1 (9,1
–
22,4)
8,5 (4,2
–
14,7)
–
38,5)
–
48,5)
11,3 (6,4
–
17,7)
5,0 (1,9
–
10,1)
–
32,0)
17,5 (11,4
–
24,7)
8,3 (4,3
–
14,1)
14,5 (8,8
18
NA (1,5+ - 38,9+)
24,2 (17,1
–
49,7)
12,1 (7,2
–
18,5)
6,3 (2,9
–
11,5)
–
42,5)
29,3 (21,2
34
33,6 (25,4
–
42,6)
42
4,6 (1,4+ - 31,4+)
–
22,0)
33,8 (25,9
45
5,6 (1,6+ - 25,6+)
5,0 (1,4+ - 38,7+)
Cétuximab, sels de platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
‡
KEYNOTE-040 : Etud
e contrôlée chez des patients atteints d’un
chimiothérapie à base de sels de platine
CETEC précédemment traités par une
L’efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE
-040, une étude
multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirmé
de la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient une
progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour un
CETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le
cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n’étaient pas candidats à une thérapie
locale à visée curativ
e. Les patients ont été stratifiés selon l’expression de PD
-L1 (TPS
≥
50%), le statut
HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab
200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate
40 mg/m
2
une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m
2
une fois toutes les 3 semaines (n = 99) ou
cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m
2
puis 250 mg/m
2
une fois par semaine (n = 71). Le traitement
pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice clinique. L’étude excluait les patients atteints d’un
carcinome nasopharyngé, d’une maladie auto
-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans
les 2
ans précédents, les patients dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux
qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Une
74
évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines, puis toutes les 6
Semaine 52, et ensuite toutes les 9
semaines jusqu’à la
semaines jusqu’à 24
mois.
Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un
≥
50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
.
Les caractéristiques à l’inclusion
de ces 129 patients
comprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81
% d’hommes
; 78 % de type
TPS
caucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez
23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-sept
pourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV :
32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient une
progression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et
84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l’OS.
L’analyse initiale a abouti à un HR pour l’OS de 0,82 (IC 95
% : 0,67
–
1,01) avec une valeur unilatérale de
p de 0,0316. L’OS médiane était de 8,4
mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour le
traitement standard. Le tableau 30 résume les critères principaux
d’efficacité pour la population
avec un
TPS
≥
50 %. La courbe de Kaplan-
Meier pour l’OS
pour la population avec un TPS
≥
50 % est représentée
en Figure 22.
75
Tableau 30 : Efficacité du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints de
CETEC avec un TPS
≥
50 % précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine
dans KEYNOTE-040
Critère
Pembrolizumab 200 mg
toutes les 3 semaines
n = 64
41 (64)
0,53 (0,35
11,6 (8,3
Traitement standard*
n = 65
OS
Nombre (%) de patients avec événement
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
Valeur de p
‡
56 (86)
–
0,81)
6,6 (4,8
0,001
Médiane en mois (IC 95 %)
–
19,5)
–
9,2)
PFS
§
Nombre (%) de patients avec événement
Hazard ratio (IC 95 %)
†
52 (81)
0,58 (0,39
3,5 (2,1
–
6,3)
40,1 (28,1
26,6 (16,3
58 (89)
–
0,86)
2,1 (2,0
–
2,4)
17,1 (8,8
Valeur de p
‡
0,003
Médiane en mois (IC 95 %)
Taux (%) à 6 mois (IC 95 %)
–
51,9)
–
39,1)
0,0009
–
27,7)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
Valeur de p
¶
Réponse complète
Réponse partielle
Maladie stable
§
9,2 (3,5
–
19,0)
2%
8%
23 %
5%
22 %
23 %
Non atteint (2,7
9 (66)
Durée de réponse
§,#
Médiane en mois (intervalle)
Nombre (%
Þ
) de patients avec durée
–
13,8+)
6,9 (4,2
–
18,8)
2 (50)
≥
6 mois
*
Méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab
Hazard ratio (pembrolizumab comparé au traitement standard) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank
Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Sur la base
†
‡
§
¶
#
Þ
de l’estimation de Kaplan Meier
76
Figure 22 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patients
avec une expression de PD-L1 (TPS
≥
50 %) dans KEYNOTE-040
Carcinome à cellules rénales
KEYNOTE-426 : Etude contrôlée du traitement en association
CCR naïfs de traitement
à l’
axitinib chez les patients atteints d’
un
L’efficacité de pembrolizumab en association à l’axitinib a été étudiée dans KEYNOTE
-426, une étude
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d
’un
CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d’expression tumorale de PD
-L1
et les groupes de risque de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L’étude
excluait
les patients atteints d’une maladie auto
-
immune ou ceux dont l’état clinique nécessitait un traitement
immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable
versus
intermédiaire
versus
défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord
versus
Europe de l’Ouest
versus
« reste du monde
»). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l’un des bras de traitement suivants
:
semaines par voie intraveineuse en association à l’axi
tinib 5 mg
par voie orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d’axitinib à 7
mg deux fois par jour
était autorisée chez les patients qui toléraient l’axitinib 5
mg deux fois par jour pendant 2 cycles
consécutifs de traitement (c’est
-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à
l’axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée à ≤
150/90 mm Hg. Une augmentation de la
dose d’axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. L’axitinib
pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis 2 mg deux fois par jour pour prendre en
charge la toxicité.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtre
thérapeutique.
pembrolizumab 200 mg toutes les 3
définie par
RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par
l’investigateur, toxicité inacceptable, ou bien po
ur pembrolizumab une durée maximale de 24 mois.
Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie
77
L’administration de pembrolizumab et axitinib était autorisée au
-delà de la progression de la maladie définie
par RECIST
si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait
un bénéfice
clinique. L’évaluation tumorale était réalisée à l’inclusion, après randomisation à la semaine
12 puis toutes
les 6
semaines jusqu’à la semaine
54 et ensuite toutes les 12 semaines.
de la population de l’étude étaient
: âge médian
de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73
% d’hommes
; 79 % de type caucasien et 16 %
de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient un
SPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 %
intermédiaire et 13 % défavorable.
Un total de 861 patients a été randomisé. Les caractéristiq
ues
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’
OS et la
PFS (tels qu’évalués en aveugle par une
revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité
étaient l
’ORR et la durée de réponse, tel qu’évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante
utilisant RECIST 1.1.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l’OS
(HR 0,53 ;
IC 95 % : 0,38
–
0,74 ; valeur de p = 0,00005) et de la PFS (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,56
–
0,84 ; valeur de
p = 0,00012) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib
résume les critères clés d’efficacité et les
figures 23 et 24 représentent les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS et la PFS, basées sur l’analyse finale
avec un suivi médian de 37,7 mois.
lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Le tableau 31
Tableau 31 :
Résultats d’efficacité dans l’étude
KEYNOTE-426
Pembrolizumab
Axitinib
n = 432
Sunitinib
n = 429
Critère d’évaluation
OS
Nombre d’événements (%)
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
Valeur de p
†
*
193 (45 %)
45,7 (43,6 - ND)
0,00062
286 (66 %)
15,7 (13,6 - 20,2)
< 0,00001
60 (56 - 65)
10 %
50 %
< 0,0001
23,6 (1,4+ - 43,4+)
87 (45 %)
0,68 (0,58 - 0,80)
0,73 (0,60 - 0,88)
225 (52 %)
40,1 (34,3 - 44,2)
PFS
‡
Nombre d’événements (%)
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
*
(IC 95 %)
Valeur de p
†
301 (70 %)
11,1 (8,9 - 12,5)
Taux de réponse objective
ORR
§
% (IC 95%)
Réponse complète
Réponse partielle
Valeur de p
¶
40 (35 - 44)
3%
36 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
Nombre (% ) de patients avec
durée
*
15,3 (2,3
–
42,8+)
#
29 (32 %)
≥
30 mois
†
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p nominale sur la base du test de Log rank stratifié
‡
Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle
confirmées
¶
Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par groupe de risque
IMDC et par région géographique. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de l
’ORR
(durée de suivi
médiane de 12,8 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour l
’ORR
en comparant
pembrolizumab plus axitinib avec sunitinib Valeur de p < 0,0001.
#
Sur la base de l’estimation de Kaplan
-Meier
ND = non disponible
78
Figure 23 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-
426 (population en intention de traiter)
Survie globale (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
OS à 12 mois
90 %
79 %
OS à 36 mois
63 %
54 %
HR (IC 95 %)
0,73 (0,60 – 0,88)
valeur de p
0,00062
Nombre à risque
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Temps en mois
79
Figure 24 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Bras de traitement
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
PFS à 12 mois
60 %
47 %
PFS à 36 mois
29 %
15 %
HR (IC 95 %)
0,68 (0,58 – 0,80)
valeur de p
<0,00001
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Temps en mois
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées dans KEYNOTE-426 chez les patients qui avaient une tumeur
exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS)
≥
1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 243
ont été observés quel que soit le niveau d’expression
(56 %) vs. sunitinib : n = 254 (59 %)] et CPS < 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 167 (39 %) vs.
sunitinib : n = 158 (37 %)]. Des bénéfices en OS et
PFS
de PD-L1.
L’étude KEYNOTE
-
426 n’a pas été conçue pour évaluer l’efficacité des
sous-groupes individuels.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les groupes de risque IMDC, le hazard ratio (HR) de l
’OS
pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib dans le
groupe de risque favorable était de 0,64 (IC à 95 %, 0,24 - 1,68), pour le groupe de risque intermédiaire, le
HR de l
’OS
était de 0,53 (IC à 95 %, 0,35 - 0,82) et pour le groupe de risque défavorable, le HR de l
’OS
était
de 0,43 (IC à 95 %, 0,23 - 0,81). Les HR de la PFS (IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable,
intermédiaire et défavorable étaient de 0,81 (0,53 - 1,24), 0,69 (0,53 - 0,90) et 0,58 (0,35 - 0,94),
respectivement. La différence d
’ORR
(IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et
défavorable était de 17,0 % (5,3 - 28,4), 25,5 % (16,7 - 33,9) et 31,5 % (15,7 - 46,2), respectivement.
Le tableau 32 résume les critères
d’efficacité selon
les groupes de risque IMDC sur la base de l'analyse finale
de l
’OS
à un suivi médian de 37,7 mois.
80
Tableau 32 :
Critère
*
Résultats d’efficacité dans l’étude
KEYNOTE-426 par groupe de risque IMDC
Pembrolizumab +
Axitinib
n = 432
95,6 (90,5
–
98,0)
90,7 (86,2
69,6 (55,8
20,7 (15,2
15,3 (12,5
4,9 (2,8
Sunitinib
n = 429
Pembrolizumab +
Axitinib vs. Sunitinib
OS HR (IC 95 %)
OS
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
OS à 12 mois, % (IC 95 %)
94,6 (89,0
77,6 (71,8
45,1 (31,2
–
97,4)
–
82,3)
–
58,0)
1,17 (0,76
0,67 (0,52
0,51 (0,32
0,76 (0,56
0,69 (0,55
0,53 (0,33
–
1,80)
–
0,86)
–
0,81)
–
1,03)
–
0,86)
–
0,84)
–
93,8)
–
79,9)
–
28,9)
–
20,8)
PFS
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
Médiane (IC 95 %), mois
17,8 (12,5
–
20,7)
9,7 (8,0
–
12,4)
2,9 (2,7
PFS HR (IC 95 %)
–
12,4)
–
4,2)
ORR confirmé
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
*
% (IC 95 %)
68,8 (60,4
–
76,4)
60,5 (54,0
39,3 (26,5
50,4 (41,5
–
59,2)
39,8 (33,7
11,5 (4,4
Différence ORR,
% (IC 95 %)
18,5 (6,7
–
29,7)
–
29,2)
–
42,8)
–
66,8)
–
53,2)
–
46,3)
–
23,4)
20,7 (11,8
27,7 (11,7
n (%) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable pour pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib étaient : 138
(32 %) vs. 131 (31 %) ; 238 (55 %) vs. 246 (57 %) ; 56 (13 %) vs. 52 (12 %), respectivement.
KEYNOTE-581 : Etude contrôlée du traitement en association
CCR naïfs de traitement
au lenvatinib chez des patients atteints d’
un
L'efficacité de pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-581, une étude
multicentrique, en ouvert, randomisée conduite chez 1 069 patients atteints d'un CCR avancé avec un
contingent à cellules claires comprenant d'autres composantes histologiques telles que sarcomatoïdes et
papillaires, en traitement de première ligne. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d'expression
tumorale de PD-L1. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux dont
l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon la région
géographique (Amérique du Nord versus Europe de l’Ouest versus «
reste du monde ») et les groupes
pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versus
défavorable).
Les patients ont été randomisés (1 : 1 :
1) dans l’un des bras de traitement suivants
:
jusqu’à 24
mois en association
pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
lenvatinib 18 mg par voie orale, une fois par jour
en association à l’
évérolimus 5 mg par voie orale,
une fois par jour.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi d
’une fenêtre
thérapeutique de 2 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée
par l’in
vestigateur et confirmée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1.
L'administration de pembrolizumab avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie
définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un
bénéfice clinique. Pembrolizumab a été poursuivi pendant 24 mois maximum ; cependant, le traitement par
lenvatinib pouvait être poursuivi au-delà de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à
l’inclusion, puis toutes les 8
semaines.
Parmi la population étudiée (355 patients dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib et 357 dans le
bras sunitinib), les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 62 ans (de 29 à 88 ans), 41 % âgés de
65 ans ou plus ; 74 % d'hommes ; 75 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique, 1 % de type Noir et
81
2 % d'autres origines ethniques ; 17 % et 83
% des patients avaient un score de Karnofsky à l’inclusion de 70
à 80 et 90 à 100, respectivement ; la répartition des patients par catégories de risque IMDC était de
33 % favorables, 56 % intermédiaires et 10 % défavorables, et par groupes pronostiques MSKCC était de
27 % favorables, 64 % intermédiaires et 9 % défavorables. La maladie métastatique était présente chez 99 %
des patients et la maladie localement avancée était présente chez 1 %. Les sites les plus fréquents de
métastases chez les patients étaient les poumons (69 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (26 %).
Le cri
tère principal d’évaluation de l'efficacité était la PFS
basée sur une évaluation en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires clés
d’évaluation de l'efficacité
incluaient l’OS et l’ORR. L'étude a démontr
é des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de
l’OS et de l’ORR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association au lenvatinib par
rapport au bras sunitinib. La durée médiane de suivi de la survie était de 26,5 mois. La durée médiane de
traitement par pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,0 mois. Les résultats d'efficacité de KEYNOTE 581
sont résumés dans le tableau 33 et les figures 25 et 26. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les
sous-groupes prédéfinis, les groupes pronostiques MSKCC et
le statut d’expression tumorale de PD
-L1. Les
résultats d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sont résumés dans le tableau 34.
Tableau 33 :
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-581
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines et Lenvatinib
n = 355
n = 357
205 (57 %)
9,2 (6,0
–
11,0)
Critère
d’évaluation
Sunitinib
PFS*
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
Valeur de p
‡
160 (45 %)
23,9 (20,8
–
27,7)
0,39 (0,32
< 0,0001
–
0,49)
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio
†
(IC 95 %)
Valeur de p
‡
80 (23 %)
NA (33,6 - NA)
0,66 (0,49
0,0049
71 % (66 - 76)
16 %
55 %
< 0,0001
26 (1,6+ - 36,8+)
101 (28 %)
NA (NA - NA)
–
0,88)
Taux de réponse objective
ORR
§
(IC 95%)
Réponse complète
Réponse partielle
Valeur de p
¶
36 % (31 - 41)
4%
32 %
Durée de réponse
#
Médiane en mois (intervalle)
*
15 (1,6+ - 33,2+)
L'analyse primaire de la PFS comprenait une censure des nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats
de la PFS avec et sans censure des nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
†
Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡
Bilatérale basée sur le test de log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶
Valeur de p nominale bilatérale basée sur le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié. Lors de
l'analyse finale précédemment pré-définie de l'ORR (durée médiane de suivi de 17,3 mois), une supériorité
statistiquement significative a été obtenue pour l'ORR comparant pembrolizumab plus lenvatinib versus
sunitinib, (odds ratio : 3,84 [IC à 95 % : 2,81 - 5,26], valeur p < 0,0001).
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
L'analyse primaire de l’OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.
82
Figure 25 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-581
Survie sans progression (%)
Bras de traitement
PFS à 12 mois
Pembrolizumab + Lenvatinib
71 %
Sunitinib
38 %
PFS à 18 mois
57 %
31 %
HR (IC 95 %)
0,39 (0,32 – 0,49)
valeur de p
<0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
Temps en mois
Une analyse actualisée de l’OS a été réalisée lorsque les patients
recevant pembrolizumab et lenvatinib ou
sunitinib avaient un suivi médian de la survie de 33,4 mois. Le hazard ratio était de 0,72 (IC à 95 % : 0,55 -
0,93) avec 105/355 (30 %) de décès dans le bras en association et 122/357 (34 %) de décès dans le bras
su
nitinib.
Cette analyse actualisée de l’OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.
83
Figure 26 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-
581
Survie globale (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab + Lenvatinib
Sunitinib
OS à 12 mois
91 %
80 %
OS à 24 mois
80 %
70 %
HR (IC 95 %)
0,72 (0,55 - 0,93)
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib :
Temps en mois
L'étude KEYNOTE-581 n'avait pas la puissance pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels. Le
tableau 34 résume les données d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC à partir de l'analyse primaire
prédéfinie et de l'analyse de l’OS actualisée.
84
Tableau 34
:
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-581 par groupe pronostique MSKCC
Pembrolizumab +
Lenvatinib
(n = 355)
Nombre
de
patients
Nombre
Sunitinib
(n = 357)
Nombre
de
patients
Nombre
Pembrolizumab +
Lenvatinib vs.
Sunitinib
d’évènements
d’évènements
PFS HR (IC 95 %)
60
126
19
13
73
15
17
87
18
0,36 (0,23
Survie sans progression (PFS) par une revue centralisée
indépendante en aveugle
*
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
Favorable
†
Intermédiaire
Défavorable
96
227
32
96
227
32
96
227
32
39
101
20
11
57
12
17
74
14
97
228
32
97
228
32
97
228
32
–
0,54)
0,44 (0,34 - 0,58)
0,18 (0,08 - 0,42)
Survie globale (OS)*
OS HR (IC 95 %)
0,86 (0,38
0,66 (0,47
0,50 (0,23
–
1,92)
–
0,94)
–
1,08)
OS actualisée
‡
OS HR (IC 95 %)
1,00 (0,51 - 1,96)
0,71 (0,52
0,50 (0,25
Favorable
†
Intermédiaire
Défavorable
*
–
0,97)
–
1,02)
†
–
28 août 2020)
L’interprétation des HR est limitée par le faible nombre d’événements (24/193 et 34/193)
‡
Suivi médian : 33,4 mois (cut-off des données
–
31 mars 2021)
Suivi médian : 26,5 mois (cut-off des données
KEYNOTE-564 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un carcinome
à cellules rénales (CCR) réséqué
L’efficacité de pembrolizumab a été évaluée en tant que traitement adjuvant d’un
CCR dans KEYNOTE-
564, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 994 patients
présentant un risque accru de récidive défini comme un risque intermédiaire-élevé ou élevé, ou qui
présentaient un stade M1 sans signe de maladie (NED). La catégorie de risque intermédiaire-élevé
comprenait : pT2 de Grade 4 ou avec des composantes sarcomatoïdes ; pT3 de tout Grade sans atteinte
ganglionnaire (N0) ou métastases à distance (M0). La catégorie à haut risque comprenait : pT4 de tout Grade
N0 et M0 ; tout pT et tout Grade avec atteinte ganglionnaire et M0. La catégorie M1 NED comprenait des
patients atteints d'une maladie métastatique qui avaient subi une résection complète des lésions primaires et
métastatiques. Les patients devaient avoir subi une néphrectomie partielle ou une néphrectomie totale (et une
résection totale des lésions métastatiques des tissus mous, solides et isolées chez les participants M1 NED)
avec des marges chirurgicales négatives ≥ 4
semaines avant la sélection. L'étude excluait les patients atteints
d'une maladie auto-
immune active ou dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Les
patients
atteints d’un CCR avec un contingent
à cellules claires ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200
mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 496) ou un placebo (n = 498) pendant au maximum un an
jusqu’à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable
. La randomisation a été stratifiée selon le statut
métastatique (M0, M1 NED) et au sein du groupe M0, sous-stratifiée selon le statut de performance ECOG
(0,1) et la région géographique (États-Unis, hors États-Unis). A partir de la randomisation, les patients ont
bénéficié d'une imagerie toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 16 semaines
de la 3ème à la 5ème année, puis toutes les 24 semaines les années suivantes.
Parmi les 994
patients, les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 60 ans (de 25 à 84 ans), 33 %
âgés de 65 ans ou plus ; 71 % d'hommes ; et 85 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 15 % un
statut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quatorze pour cent étaient N0 ; 83 % n'avaient pas de
composantes sarcomatoïdes ; 86 % étaient pT2 avec un Grade 4 ou des composantes sarcomatoïdes ou pT3 ;
8 % étaient pT4 ou avec une atteinte ganglionnaire ; et 6 % étaient M1 NED. Les caractéristiques à
85
l’inclusion et
les données démographiques étaient généralement comparables entre les bras pembrolizumab
et placebo.
Le critère princ
ipal d’évaluation de l'efficacité était la survie sans
maladie
ou décès (DFS) évalué par
l’investigateur.
Le critère secondaire clé
d’évaluation était l’OS.
Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie
avec un suivi médian de 23,9 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la
DFS (HR 0,68 ; IC à 95 % 0,53-0,87 ; valeur de p = 0,0010) pour les patients randomisés dans le bras
pembrolizumab par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de
29,7 mois sont résumés dans le Tableau 35 et la Figure 27.
Tableau 35
:
Résultats d’efficacité dans KEYNOTE
-564
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
n = 496
114 (23 %)
NA
0,63 (0,50
Critère d’évaluation
Placebo
n = 498
169 (34 %)
NA
DFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95%)
Hazard ratio
*
(IC 95%)
Valeur de p
†
*
–
0,80)
< 0,0001
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de P nominale sur la base du test de Log rank stratifié
NA = non atteint
†
86
Figure 27 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans maladie ou décès par bras de traitement dans
KEYNOTE-564 (population en intention de traiter)
Survie sans maladie ou décès (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Placebo
DFS à 12 mois
86 %
76 %
DFS à 24 mois
78 %
67 %
HR (IC 95 %)
0,63 (0,50 – 0,80)
valeur de p
<0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Temps en mois
Au moment de l'analyse actualisée, le hazard ratio de la DFS (IC à 95 %) était de 0,68 (0,52 - 0,89) dans le
sous-groupe de patients avec M0 à risque intermédiaire-élevé de récidive, 0,60 (0,33 - 1,10) dans le sous-
groupe de patients avec M0 à risque élevé de récidive et 0,28 (0,12 - 0,66) dans le sous-groupe de patients
avec M1 NED. Les résultats de l
’OS
n'étaient pas encore matures avec 23 décès sur 496 patients dans le bras
pembrolizumab et 43 décès sur 498 patients dans le bras placebo.
Cancers MSI-H ou dMMR
Cancer colorectal
KEYNOTE-177
: Etude contrôlée chez les patients atteints d’un cancer colorectal) MSI
-H ou dMMR naïfs de
traitement au stade métastatique
L’efficacité du pembrolizumab a
été étudiée dans KEYNOTE-177, une étude multicentrique, randomisée, en
ouvert, contrôlée par traitement actif, ayant inclus des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique
MSI-H ou dMMR non préalablement traité. Le statut tumoral MSI ou MMR (système de réparation des
mésappariements de l’ADN
/mismatch repair) a été déterminé localement par amplification en chaîne par
polymérase (PCR) ou par IHC, respectivement. Les patients présentant une maladie auto-immune ou un état
clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles.
87
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes
les 3
semaines ou une des chimiothérapies suivantes au choix de l’investigateur, administrées par vo
ie
mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et FU) ou mFOLFOX6 en association avec bévacizumab ou
cétuximab : oxaliplatine 85 mg/m
2
, leucovorine 400 mg/m
2
(ou lévoleucovorine 200 mg/m
2
), et FU
400 mg/m
2
en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m
2
sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids
corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/ m
2
lors de la première perfusion puis 250 mg/m
2
par semaine.
intraveineuse toutes les 2 semaines :
FOLFIRI (irinotecan, leucovorine et FU) ou FOLFIRI en association avec bévacizumab ou
cétuximab : irinotécan 180 mg/m
2
, leucovorine 400 mg/m
2
(ou lévoleucovorine 200 mg/m
2
), et FU
400 mg/m
2
en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m
2
sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids
corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/m
2
lors de la première perfusion puis 250 mg/m
2
par semaine.
Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi
jusqu’à progression de la maladie
définie par RECIST v1.1
telle que déterminée par l’investigateur,
ou toxicité inacceptable. Les patients traités par pembrolizumab sans
progression de la maladie pouvaient
être traités jusqu’à 24
mois. Une évaluation du statut tumoral était
réalisée toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient bénéficier
de pembrolizumab au moment de la progression de la maladie.
Un total de 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir pembrolizumab (n = 153) ou une
Les caractéristiques de ces patients à l’inclusion étaient
: âge médian de 63 ans (24
à 93 ans) ; 47 % âgés de 65 ans ou plus ; 50
% d’hommes
; 75 % de type caucasien et 16 % de type
asiatique ; 52 % et 48 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Statut
mutationnel : 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Parmi les 143 patients traités par chimiothérapie,
56 % recevaient mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab et 44 % recevaient FOLFIRI avec ou
sans bévacizumab ou cétuximab.
chimiothérapie (n =
154).
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l
a PFS (telle
qu’évalué
e en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1)
et l’OS
. Les critères secondaires
d’évaluation étaient l’
ORR
et la durée de réponse. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS
(HR 0,60 ; IC à 95 % 0,45-0,80 ; valeur de p 0,0002) pour les patients randomisés dans le bras
pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie lors de l'analyse finale prédéfinie de la PFS. Il n'y avait pas
de différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie dans l'analyse finale
de l
’OS
dans laquelle 60 % des patients qui avaient été randomisés pour recevoir une chimiothérapie avaient
reçu en cross-over des traitements anti-PD-1/PD-L1 ultérieurs, y compris le pembrolizumab. Le tableau 36
résume les critères clés d’efficacité
et les figures 28 et 29 montrent les courbes de Kaplan Meier pour la PFS
et l’OS mises à jour sur la base de l’analyse finale
avec un suivi médian de 38,1 mois (de 0,2 à 58,7 mois).
88
Tableau 36 :
Résultats d’efficacité dans KEYNOTE
-177
Pembrolizumab 200 mg
toutes les 3 semaines
n = 153
Chimiothérapie
n = 154
Critère d’évaluation
PFS
*
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
86 (56 %)
16,5 (5,4
–
38,1)
0,59 (0,45
0,0001
62 (41 %)
NA (49,2
117 (76 %)
8,2 (6,1
–
10,2)
–
0,79)
Value de
p
‡
OS
§
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
78 (51 %)
36,7 (27,6
–
NA)
0,74 (0,53
0,0359
–
NA)
–
1,03)
Valeur de p
§
Taux de réponse objective
ORR (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
45 % (37,1
–
53,3)
33 % (25,8
4%
–
41,1)
13 %
32 %
NA (2,3+
29 %
10,6 (2,8
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec
*
–
53,5+)
–
48,3+)
durée ≥
24 mois
¶
84 %
34 %
Avec 12 mois de suivi supplémentaires après l'analyse finale pré-définie de la PFS.
†
‡
§
¶
Sur la base du modèle “Cox regression
»
La valeur de p est nominale.
Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
Sur la
base de l’estimation de Kaplan
-Meier
NA = Non atteint
89
Figure 28 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Chimiothérapie
PFS à 24 mois
48 %
20 %
PFS à 36 mois
42 %
11 %
HR (IC 95 %)
0,59 (0,45 – 0,79)
valeur de p nominale
0,0001
Survie sans progression %
Nombre à risque
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Temps en mois
90
Figure 29 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement
Pembrolizumab
Chimiothérapie
OS à 24 mois
68 %
60 %
OS à 36 mois
61 %
50 %
HR (IC 95 %)
valeur de p*
0,74 (0,53 – 1,03)
0,0359
Survie globale (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Temps en mois
* Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
KEYNOTE-164 : Etude en ouvert chez les patients
atteints d’un cancer colorectal MSI
-H ou dMMR non
résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE
-164, une étude de phase II, multicentrique,
non randomisée, en ouvert, multi cohortes, a
yant inclus des patients atteints d’un cancer colorectal MSI
-H ou
dMMR non résécable ou métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de
fluoropyrimidine en association à l'irinotécan et/ou l’oxaliplatine.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3
semaines jusqu’à toxicité inacceptable ou
progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
maladie pouvaient rester sous traitement jusqu’à ce que la progression de la
maladie soit confirmée. Les
patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu’à 24 mois (jusqu’à 35
cycles). Une évaluation
du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Parmi les 124 patients inclus dans KEYNOTE-164, les caractéri
stiques
à l’inclusion étaient : âge médian de
56 ans (35 % âgés de 65 ans ou plus) ; 56 % d'hommes ; 68 % de type Caucasien, 27 % de type Asiatique,
41 % et 59 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Douze pour cent des
patients présentaient des mutations BRAF et 36 % présentaient des mutations RAS ; 39 % et 34 % étaient
indéterminés pour les mutations BRAF et RAS, respectivement. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients
avaient une maladie au stade M1 et 3 % avaient une maladie au stade M0 (localement avancé non résécable).
Soixante-seize pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
91
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR tel qu’évalué en aveugle par une revue centralisée
indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l'efficacité incluaient la
durée de réponse, la PFS et l’OS. La durée médiane de suivi en mois était de 37,3 (intervalle
: 0,1 à 65,2).
Les résultats d’efficacité sont résum
és dans le tableau 37.
Tableau 37
:
résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-164
n=124
*
Critère d’évaluation
Taux de réponse objective
ORR (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
34 % (25,6 ; 42,9)
10 %
24 %
NA (4,4 ; 58,5+)
92 %
Durée de réponse
*
Médiane en mois (intervalle)
% avec une duré
e ≥
36 mois
*
#
Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse
complète ou partielle confirmée
#
+
l’estimation Kaplan
-Meier
Indique qu’il n’y pas de maladie évolutive au moment de la dernière
évaluation de la maladie
Sur la base de
NA = non atteint
Des réponses objectives ont été observées quel que soit le statut de mutation BRAF ou RAS.
Cancers non-colorectaux
KEYNOTE-158 : Etude en
ouvert chez les patients atteints d’un
antérieur
cancer MSI
-
H ou dMMR de l’
endomètre, de
l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement
L’efficacité du pembrolizumab a été étudiée chez 355
patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR
non résécables ou métastatiques hors cancer colorectal, inclus dans une étude de phase II (KEYNOTE-158),
multicentrique, non randomisée, en ouvert, incluant des patients atteints d’un cancer de l’endomètre, de
l’estomac, de l’intestin grêle ou des voies biliaires. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé
prospectivement par PCR ou IHC, respectivement.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3
maladie pouvaien
t rester sous
semaines jusqu’à toxicité inacceptable ou
progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
traitement jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les
patients sans progression de leur maladie étaient
traités jusqu’à 24 mois (jusqu’à 35
cycles). Une évaluation
du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines
par la suite.
Parmi les 83
patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge
médian de 64 ans (intervalle : 42 à 86) ; 46 % âgées de 65 ans ou plus ; 84 % de type caucasien, 6 % de type
asiatique et 4 % de type noir ; et un statut de performance ECOG de 0 (46 %) et 1 (54 %). Quatre-vingt-dix-
huit pour cent des patientes avaient une maladie au stade M1 et 2 % avaient une maladie au stade M0.
Quarante-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Parmi les 51
patients atteints d’un cancer
gastrique, les
caractéristiques à l’inclusion étaient : âge médian de
67 ans (intervalle : 41 à 89) ; 57 % âgés de 65 ans ou plus ; 65 %
d’hommes, 63
% de type caucasien, 28 %
de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %). Tous les patients avaient une
maladie au stade M1. Quarante-cinq pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement
antérieures.
Parmi les 27
patients atteints d’un cancer de l’intestin grêle, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge
médian de 58 ans (intervalle : 21 à 77) ; 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 63
% d’hommes, 81
% de type
92
caucasien, 11 % de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (56 %) et 1 (44 %). Quatre-
vingt-seize pour cent des patients avaient une maladie au stade M1 et 4 % avaient une maladie au stade M0.
Trente-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. Tous les patients
avaient une histologie tumorale d'adénocarcinome.
Parmi les 22
patients atteints d’un cancer des voix biliaires, les caractéristiques à l’inclusion étaient : âge
médian de 61 ans (intervalle : 40 à 77) ; 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 73
% d’hommes, 91
% de type
caucasien, 9 % de type asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %) ; et 82 % avaient
une maladie au stade M1 et 18 % avaient une maladie au stade M0. Quarante et un pour cent des patients ont
reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR tel qu’évalué en aveugle p
ar une revue centralisée
indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l'efficacité incluaient la
durée de réponse, la PFS et l’OS. La durée médiane de suivi en mois était de 21,9 (intervalle
: 1,5 à 64,0)
pour le cancer de
l’endomètre, 13,9 (intervalle
: 1,1 à 66,9) pour le cancer gastrique, 29,1 (4,2 à 67,7) pour le
cancer de
l’intesti
n grêle et 19,4 (intervalle : 1,1 à 60,8) pour le cancer des voies biliaires. Les résultats
d’efficacité sont résumés dans le tableau
38.
Tableau 38
:
résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-158
Endomètre
n = 83
Gastrique
n = 51
Intestin grêle
n = 27
Voies
biliaires
n = 22
Critère d’évaluation
Taux de réponse objective*
ORR
(IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
51 %
(39,4 ; 61,8)
16 %
35 %
NA
(2,9 ; 60,4+)
85 %
60 %
37 %
(24,1 ; 51,9)
14 %
24 %
NA
(6,2 ; 63,0+)
90 %
81 %
56 %
(35,3 ; 74,5)
15 %
41 %
NA
(3,7+ ; 57,3+)
93 %
73 %
41 %
(20,7 ; 63,6)
14 %
27 %
30,6
(6,2 ; 46,0+)
89 %
42 %
Durée de réponse
*
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
*
#
≥
12 mois
% avec durée
≥
36 mois
#
Sur la base de
#
Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
+
l’estimation Kaplan
-Meier
Indique qu’il n’y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
NA = non atteint
Cancer
de l'œsophage
KEYNOTE-590 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un cancer de
l'œsophage naïf de t
raitement
s
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été étudiée dans KEYNOTE-590, une
étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un
cancer
de l'œsophage
ou d’un
adénocarcinome de la jonction gastro-
œsophagienne (Siewert type I)
localement avancés non résécables ou métastatiques. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active,
dont l’état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou
les patients atteints d'un
adénocarcinome de la jonction gastro-
œsophagienne
HER-2 positif connu, étaient inéligibles pour l'étude. La
randomisation était stratifiée selon l'histologie de la tumeur (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome), la
région géographique (Asie vs hors Asie) et le statut de performance ECOG (0 vs 1).
Les patients ont été randomisés (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au
cisplatine 80 mg/m
2
IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU
800 mg/m
2
IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme
locale pour l'administration de 5-FU.
93
Placebo le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m
2
IV le
Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m
2
IV par jour du Jour 1
au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.
Le traitement par pembrolizumab ou chimiothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Si cliniquement stables, les patients randomisés
pour recevoir le pembrolizumab étaient autorisés à continuer au-delà de la première progression de la
maladie définie selon RECIST v1.1, jusqu'à ce que les premières preuves radiographiques de la progression
de la maladie soient confirmées par une nouvelle imagerie réalisée au moins 4 semaines plus tard. Une
évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Parmi les 749
patients de l’étude KEYNOTE
-590, 383 (51 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1
avec un CPS
≥
10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM.
.
Les caractéristiques à l’inclusion
de ces
383 patients étaient : âge médian de 63 ans (de 28 à 89 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ;
34 % de type Caucasien et 56 % de type Asiatique ; 43 % et 57 % avaient respectivement un statut de
performance ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-treize pour cent présentaient une maladie au stade M1. Soixante-
quinze pour cent avaient une histologie tumorale de type carcinome épidermoïde et 25 % de type
adénocarcinome.
Les critères principaux d’évaluation de l'efficacité étaient l’OS et la PFS tels qu'évalués par l'investigateur
selon RECIST 1.1 dans les populations avec une histologie épidermoïde, CPS
≥
10, et chez tous les patients.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l
’OS
et de la PFS pour toutes les
populations pré-définies
de l’étude
. Chez tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en
association à une chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie, le HR de l
’OS
était de 0,73 (IC 95 %, 0,62
- 0,86) et le HR de la PFS était de 0,65 (IC 95 %, 0,55 - 0,76)
. Les critères secondaires d’évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse
, tel qu’évalués par l'investigateur
selon RECIST 1.1. Le
tableau 39 résume les critères clés d'efficacité de l'analyse pré-définie dans KEYNOTE-590, réalisée après
un suivi médian de 13,5 mois (de 0,5 à 32,7 mois) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec
un CPS
≥
10. Les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS et la PFS
sont présentées dans les figures 30 et 31.
94
Tableau 39 :
Résultats d’efficacité pour p
embrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-590
avec expression de PD-L1 (CPS
≥
10)
Critère d’évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie
à base de
cisplatine
5-FU
n = 186
124 (66,7 %)
13,5 (11,1
Traitement standard*
n = 197
OS
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois
†
(IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
‡
165 (83,8 %)
9,4 (8,0
–
10,7)
–
15,6)
0,62 (0,49
–
0,78)
Valeur de p
§
< 0,0001
140 (75,3)
7,5 (6,2
–
8,2)
0,51 (0,41
¶
PFS
¶
Nombre (%) de patients avec événement
Médiane en mois (IC 95 %)
†
174 (88,3)
5,5 (4,3
–
6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
‡
–
0,65)
Valeur de p
§
< 0,0001
51,1 (43,7
Taux de réponse objective
Réponse complète
Réponse partielle
Valeur de p
#
Taux de réponse objective
§
(IC 95 %)
–
58,5)
26,9 (20,8
–
33,7)
5,9 %
45,2 %
< 0,0001
10,4 (1,9 - 28,9+)
80,2 %
43,7 %
33,4 %
2,5 %
24,4 %
Durée de réponse
¶,
Þ
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
5,6 (1,5+ - 25,0+)
47,7 %
23,2 %
10,4 %
≥
6 mois
% avec durée
≥
12 mois
†
% avec durée
≥
18 mois
†
†
*
†
‡
§
Cisplatine et 5-FU
Sur
la base de l’estimation de Kaplan Meier
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par région géographique (Asie versus le Reste
du Monde) et histologie de la tumeur (Adénocarcinome versus Carcinome Epidermoïde) et indice de
performance ECOG (0 versus 1)
¶
#
Þ
Évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle.
Un total de 32 patients âgés de
≥
75 ans avec un CPS PD-L1
≥
10 ont été inclus dans
l’étude
KEYNOTE-590
(18 dans le groupe pembrolizumab en association et 14 dans le groupe contrôle). Les données sur l'efficacité
du pembrolizumab en association à la chimiothérapie sont trop limitées dans cette population de patients.
95
Figure 30 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
10 %)
Bras de traitement
Pembrolizumab+SOC
SOC
OS à 12 mois
54 %
37 %
OS à 24 mois
31 %
15 %
HR (IC 95 %)
valeur de p
0,62 (0,49 – 0,78)
<0,0001
Survie globale (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Temps en mois
96
Figure 31 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
10 %)
Bras de traitement
Pembrolizumab+SOC
SOC
PFS à 12 mois
30 %
9%
PFS à 18 mois
21 %
5%
HR (IC 95 %)
0,51 (0,41 – 0,65)
valeur de p
<0,0001
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Temps en mois
Cancer du sein triple négatif
KEYNOTE-522 : Étude contrôlée du traitement néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints d'un
cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis
poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE-522,
une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo. Si indiqué, les patients
avaient reçu une radiothérapie adjuvante avant ou pendant le traitement adjuvant par pembrolizumab ou
placebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient les CSTN localement avancés,
inflammatoires ou de stade précoce à haut risque de récidive (taille tumorale > 1 cm mais
≤
2 cm de diamètre
avec atteinte ganglionnaire ou taille tumorale > 2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte
ganglionnaire), quelle que soit l’expression
tumorale de PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-
immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2
ans précédents le traitement ou dont l’état
clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était
stratifiée selon le statut ganglionnaire (positif vs négatif), la taille de la tumeur (T1/T2 vs T3/T4) et le choix
du carboplatine (administré toutes les 3 semaines vs chaque semaine). Les patients étaient randomisés (2:1)
pour recevoir soit du pembrolizumab, soit du placebo en perfusion intraveineuse :
o
Quatre cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant le
Jour 1 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique en association au :
Carboplatine
ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 1-4 du schéma
thérapeutique
97
o
o
ou
ASC 1,5 mg/mL/min chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma
thérapeutique
et
Paclitaxel 80 mg/m
2
chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique
Suivi de quatre cycles supplémentaires de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les
3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique en association au :
Doxorubicine 60 mg/m
2
ou
épirubicine 90 mg/m
2
toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8
du schéma thérapeutique
et
Cyclophosphamide 600 mg/m
2
toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma
thérapeutique
Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en
adjuvant ont été administrés.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles),
progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, récidive de la maladie en phase adjuvante ou
toxicité inacceptable.
Un total de 1 174
patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l’étude étaient
: âge
médian de 49 ans (de 22 à 80) ; 11 % âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % de femmes ; 64 % de type Caucasien ;
20 % de type Asiatique, 5 % de type Noir et 2 % de type Indien d'Amérique ou d'Alaska ; le statut de
performance ECOG de 0 (87 %) et 1 (13 %) ; 56 % étaient en état de pré-ménopause et 44 % étaient en état
de post-ménopause ; 7 % étaient des Tumeurs primitives 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 et 7 % T4 ; 49 % étaient
une atteinte ganglionnaire 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 et 0,2 % N3 ; 1,4 % des patients avaient un cancer du
sein inflammatoire ; 75 % des patients étaient principalement au stade II et 25 % au stade III.
Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse histologique complète
(pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR a été définie comme l'absence de cancer invasif dans le
sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et a été évaluée en aveugle par le pathologiste local au
moment de la chirurgie définitive. L’EFS a été définie comme le délai entre la randomisation et la première
apparition de l'un des événements suivants : progression de la maladie qui empêche une chirurgie définitive,
récidive locale ou à distance, deuxième tumeur maligne primitive ou décès quelle qu'en soit la cause. L'étude
a démontré une amélioration statistiquement significative de la différence de taux de pCR lors de son analyse
primaire prédéfinie (n = 602), les taux de pCR étaient de 64,8 % (IC 95 % : 59,9 % - 69,5 %) dans le bras
pembrolizumab et 51,2 % (IC 95 % : 44,1 % - 58,3 %) dans le bras placebo, avec une différence de
traitement de 13,6 % (IC 95 % : 5,4 % - 21,8 % ; valeur de p 0,00055). L'étude a également démontré une
amélioration statistiquement significative de l'EFS lors de son analyse prédéfinie. Le critère secondaire
d’évaluation de l’efficacité était l’OS. Au moment de l'analyse de l’EFS, les résultats de l’OS n'étaient pas
encore matures (45 % des événements requis pour l'analyse finale). Lors d'une analyse intermédiaire
prédéfinie, la durée de suivi médiane pour tous les patients était de 37,8 mois (de 2,7 à 48 mois). Le
tableau 40 résume les critères clés d'efficacité des analyses prédéfinies. Les courbes de Kaplan-Meier pour
l’EFS et l’OS sont représentées en figures
32 et 33.
98
Tableau 40
:
Résultats d’efficacité dans KEYNOTE
-522
Placebo avec
Pembrolizumab avec
Chimiothérapie/Placebo
Chimiothérapie/Pembrolizumab
n = 669
n = 333
428
182
64,0 (60,2 ; 67,6)
54,7 (49,1 ; 60,1)
9,2 (2,8 ; 15,6)
0,00221
Critère d’évaluation
pCR (ypT0/Tis ypN0)
*
Nombre de patients avec pCR
Taux (%) de pCR, (IC 95 %)
Estimation (%) de la différence
de traitement (IC 95 %)
†
Valeur p
‡
EFS
§
Nombre (%) de patients avec
événement
EFS à 24 mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
¶
Valeur p
#
OS
Þ
Nombre (%) de patients avec
événement
OS à 24 mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
¶
*
n = 784
123 (15,7)
87,8 (85,3 ; 89,9)
0,63 (0,48 ; 0,82)
0,00031
80 (10,2)
92,3 (90,2 ; 94,0)
0,72 (0,51 ; 1,02)
n = 390
93 (23,8)
81,0 (76,8 ; 84,6)
55 (14,1)
91,0 (87,7 ; 93,5)
Sur la base d'une analyse finale prédéfinie de la pCR (par rapport à un niveau de significativité de 0,0028)
Basé sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
†
‡
§
¶
Sur la base d'une analyse intermédiaire prédéfinie de l’
EFS (par rapport à un niveau de significativité de 0,0052)
Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable
stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
Valeur de p unilatérale sur la base du test du log rank stratifié par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du
carboplatine
#
Þ
Les résultats de l’OS lors de l'analyse intermédiaire n'ont pas atteint la limite d'efficacité prédéfini
e de 0,00085861 pour la
significativité statistique.
99
Figure 32 : Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans événement par bras de traitement dans
KEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
Survie sans événement (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab
Placebo + chimiothérapie/Placebo
EFS à 24 mois
88%
81%
HR (IC 95%)
0,63 (0,48 ; 0,82)
valeur de p
0,0003093
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
Temps en mois
100
Figure 33 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
Survie globale (%)
Bras de traitement
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab
Placebo + chimiothérapie/Placebo
OS à 24 mois
HR (IC 95%)
92%
0,72 (0,51 ; 1,02)
91%
valeur de p
0,0321377
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
Temps en mois
KEYNOTE-355 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CSTN non
préalablement traités pour la maladie métastatique
L
’
efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine a
été étudiée dans KEYNOTE-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
placebo.
Les principaux critères d’éligibilité
étaient un CSTN localement récurrent non résécable ou
métastatique,
quel que soit le statut d’expression tumorale de PD
-L1, non préalablement traité par
chimiothérapie au stade avancé. Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un
traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel
ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), le
statut d’expression tumorale de PD
-L1 (CPS
≥
1 vs
CPS < 1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs.
non). Les patients ont été randomisés (2 : 1) dans l'un des bras de traitement par perfusion
intraveineuse suivants:
Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m
2
le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m
2
le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à
la gemcitabine 1 000 mg/m
2
et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
Placebo le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m
2
le Jour 1, 8 et 15
tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m
2
le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine
1 000 mg/m
2
et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
101
Le traitement par pembrolizumab ou placebo, tous deux en association à une chimiothérapie, était poursuivi
jusqu’à progression de la maladie dé
finie par RECIST
1.1 telle que déterminée par l’investigateur, toxicité
inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. La chimiothérapie pouvait se poursuivre selon le traitement
L’administration de pembrolizumab était autorisée au
-delà de la progression de la maladie définie
par RECIST si
le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice
standard.
clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la Semaine 8, 16 et 24, et ensuite toutes les
9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Parmi les 847 patients randomisées
exprimaient PD-L1 avec un CPS
de l’étude KEYNOTE
-355, 636 (75 %) avaient des tumeurs qui
≥
1 et 323 (38 %) avaient une expression tumorale de PD-L1 avec un
CPS
≥
10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM.
.
Les caractéristiques à l’inclusion
de ces 323 patients
dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS
≥
10 comprenaient : âge médian de 53 ans (de 22 à
83 ans), 20 % âgés de 65 ans ou plus ; 100 % de femmes ; 69 % de type Caucasien, 20 % de type Asiatique
et 5 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (61 %) et 1(39 %) ; 67 % étaient en post-
ménopause ; 3 % avaient des antécédents de métastases cérébrales ; et 20 % présentaient un intervalle sans
maladie < 12 mois.
Les critères principaux d’évaluation de l'efficacité étaient la PFS telle qu’évaluée en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
et l’OS. Les critères secondaires d’évaluation de l'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse, tels
qu’évalués
en aveugle par une revue centralisée indépendante
utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS lors de son
analyse intermédiaire prédéfinie (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49-0,86; valeur de p 0,0012) et de
l'analyse finale chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS
chimiothérapie.
Le tableau 41 résume les critères clés d'efficacité et les figures 34 et 35 représentent les courbes de Kaplan-
Meier pour la PFS et
l’OS
, basées sur l'analyse finale avec un temps de suivi médian de 20,2 mois
(intervalle : 0,3 à 53,1 mois) pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS
l’OS
lors de
≥
10, randomisés dans le
bras pembrolizumab en association avec la chimiothérapie par rapport au placebo en association avec la
≥
10.
102
Tableau 41
:
Résultats d’efficacité
chez les patients avec CPS
≥
10 dans KEYNOTE-355
Pembrolizumab avec
chimiothérapie*
n = 220
144 (65 %)
0,66 (0,50
9,7 (7,6
Critère
d’évaluation
Placebo avec
chimiothérapie*
n = 103
81 (79 %)
PFS
†
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio
‡
(IC 95 %)
Valeur de p
§
Médiane en mois (IC 95 %)
–
0,88)
5,6 (5,3
0,0018
–
11,3)
–
7,5)
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Hazard ratio
‡
(IC 95 %)
Valeur de p
¶
Médiane en mois (IC 95 %)
23,0 (19,0
0,73 (0,55
155 (70 %)
84 (82 %)
–
0,95)
16,1 (12,6
0,0093
–
26,3)
–
18,8)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
Réponse complète
Réponse partielle
†
53 % (46 - 60)
17 %
36 %
12,8 (1,6+ - 45,9+)
#
41 % (31 - 51)
14 %
27 %
7,3 (1,5
–
46,6+)
60 %
38 %
Durée de réponse
†
Médiane en mois (intervalle)
% de patients avec
*
durée ≥
6 mois
% de patients avec
durée ≥
12 mois
#
†
‡
82 %
56 %
§
¶
#
+
Chimiothérapie : paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gemcitabine et carboplatine
Évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement
comme covariable stratifiée par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs. gemcitabine et carboplatine) et
traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non)
Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
néoadjuvant (oui vs. non). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la PFS (durée de suivi médiane de
19,2 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour la PFS en comparant
pembrolizumab/chimiothérapie avec placebo/chimiothérapie Valeur de p de 0,0012.
Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
néoadjuvant (oui vs non).
Les résultats de l’OS ont atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,0113 pour la
significativité statistique.
A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
Indique qu'il n'y a pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
103
Figure 34 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les
patients avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
10 %) dans KEYNOTE-355
Bras de traitement
PFS à 12 mois
HR (IC 95 %)
Pembrolizumab + Chimiothérapie
39 %
0,66 (0,50 – 0,88)
Placebo + Chimiothérapie
23 %
valeur de p
0,0018
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Temps en mois
104
Figure 35 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patients
avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
10 %) dans KEYNOTE-355
Survie globale (%)
Bras de traitement
OS à 24 mois
Pembrolizumab + Chimiothérapie
48 %
Placebo + Chimiothérapie
34 %
HR (IC 95 %)
valeur de p
0,73 (0,55 – 0,95)
0,0093
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Temps en mois
Cancer de l’
endomètre
KEYNOTE-775 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un CE avancé
préalablement traitées par chimiothérapie systémique
L’efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib a été
évaluée dans KEYNOTE-775, une étude
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, réalisée chez des patientes atteintes
d’un CE avancé préalablement traité
es par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant et adjuvant. Les participantes peuvent avoir reçu jusqu'à
2 thérapies à base de sels de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le
cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de
l'endomètre, d'un carcinosarcome, d
'une fistule préexistante de Grade ≥
3, d'une pression artérielle (PA) non
contrôlée (> 150/90 mmHg), d'une atteinte ou d'un événement cardiovasculaire significatif au cours des
12
derniers mois, ou des patientes atteintes d’une maladie auto
-immune active ou
dont l’état clinique
nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (dMMR
ou pMMR [mismatch repair proficient]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a ensuite été stratifiée
selon le statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie
pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association au lenvatinib
20 mg par voie orale, une fois par jour.
au choix de l’investigateur composé soit de doxorubicine 60
mg/m
2
toutes les 3 semaines, soit de
paclitaxel 80 mg/m
2
par semaine, 3 semaines de traitement/1
semaine d’arrêt .
105
Le traitement par pembrolizumab et lenvatinib a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie
définie par
RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable,
ou, pour pembrolizumab, une durée maximale de 24
mois. L’administration du traitement à l’étude était
autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST
si l’investigateur considérait qu’il y
avait un bénéfice clinique pour la patiente et que le traitement était toléré. Un total de 121/411 (29 %) des
patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la
progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane du traitement post-progression était de
2,8 mois. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir pembrolizumab en association au
lenvatinib (n = 411) ou
au choix de l’investigateur
: doxorubicine (n = 306) ou paclitaxel (n = 110). Les
caractéristiques de ces patiente
s à l’inclusion étaient
: âge médian de 65 ans (30 à 86 ans) ; 50 % âgées de
65 ans ou plus ; 61 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique et 4 % de type Noir ; statut de performance
ECOG de 0 (59 %) ou 1 (41 %,) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16 % avec le statut tumoral
dMMR. Les sous-types histologiques étaient le carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à
cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Toutes les 827 patientes ont reçu un traitement systémique
antérieur pour le CE : 69 % en avaient reçu un, 28 % en avaient reçu deux et 3 % avaient reçu au moins trois
traitements systémiques antérieurs. 37 % des patiente
s n’ont reçu qu'un traitement néoadjuvant ou adjuvant
antérieur.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS (tels qu’évalués en aveugle par une
revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité
incluait l’ORR, tels qu’évalués en a
veugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. La
durée médiane de suivi était de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9
mois). Les résultats d’efficacité par sous
-groupes
MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau 42 et les courbes de Kaplan-
Meier pour l’OS
respectivement.
et la PFS sont présentées dans les figures
36 et 37,
106
Tableau 42
:
Résultats d’efficacité dans KEYNOTE
-775
Pembrolizumab
200 toutes les
3 semaines
Lenvatinib
n = 411
188 (46 %)
18,3 (15,2
Critère d’évaluation
Chimiothérapie
*
n = 416
OS
Nombre (%) de patientes avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
245 (59 %)
11,4 (10,5
–
20,5)
0,62 (0,51
–
12,9)
–
0,75)
Valeur de p
‡
< 0,0001
281 (68 %)
7,2 (5,7
286 (69 %)
3,8 (3,6
PFS
Nombre (%) de patientes avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
–
7,6)
0,56 (0,47
< 0,0001
–
4,2)
–
0,66)
Valeur de p
‡
Taux de réponse objective
ORR
§
(IC 95 %)
Réponse complète %
Réponse partielle %
Valeur de p
¶
32 % (27
7%
–
37)
15 % (11
3%
–
18)
25 %
< 0,0001
14,4 (1,6+
12 %
Durée de réponse
Médiane en mois
#
(intervalle)
*
†
‡
§
¶
–
23,7+)
5,7 (0,0+
–
24,2+)
Doxorubicine ou Paclitaxel
Sur la base du modèle Cox regression stratifié
Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut MMR, statut de
performance ECOG, région géographique et antécédents de radiothérapie pelvienne
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
#
107
Figure 36 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
Survie globale (%)
Bras de traitement
OS à 12 mois
Pembrolizumab + Lenvatinib
63 %
Chimiothérapie
48 %
OS à 18 mois
51 %
29 %
HR (IC 95 %)
valeur de p
0,62 (0,51 – 0,75)
<0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Chimiothérapie :
Temps en mois
108
Figure 37 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
Bras de traitement
PFS à 6 mois
Pembrolizumab + Lenvatinib
54 %
Chimiothérapie
34 %
PFS à 12 mois
31 %
13 %
HR (IC 95 %)
0,56 (0,47 – 0,66)
valeur de p
<0,0001
Survie sans progression (%)
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib :
Chimiothérapie :
Pour les patientes pMMR (n =
Temps en mois
697), le HR de l’OS était de 0,68 (IC à 95
% : 0,56 - 0,84), p = 0,0001,
unilatéral ; avec une OS médiane de 17,4 mois pour le pembrolizumab et le lenvatinib versus 12,0 mois pour
la chimiothérapie. Pour les patientes dMMR (n = 130), il n'y a pas eu de test d'hypothèse formel ; le HR de
l’OS était de 0,37 (IC à 95
% : 0,22 - 0,62) avec une OS médiane non atteinte pour le pembrolizumab et le
lenvatinib versus 8,6 mois pour la chimiothérapie.
Cancer du col de l’utérus
KEYNOTE-826 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un cancer du col
de l’
utérus persistant, récidivant ou métastatique
L’efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et
cisplatine ou paclitaxel et carboplatine, avec
ou sans bevacizumab, a été étudiée dans KEYNOTE-826, une étude multicentrique, randomisée, en double
patientes atteintes d'un cancer du col de l’utérus
persistant, récidivant,
ou métastatique en première ligne n’ayant pas reçu de chimiothérapie sauf lorsqu'elle
était utilisée simultanément comme agent radiosensibilisant. Les patientes ont été incluses quel que soit le
statut d'expression tumorale de PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un
traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique au
moment du diagnostic initial, la décision de l'investigateur d'utiliser le bevacizumab, et le statut PD-L1
(CPS < 1 vs. CPS 1 à < 10 vs. CPS
groupes de traitement :
aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 617
≥
10). Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des deux
Groupe de traitement 1 : Pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
Groupe de traitement 2 : Placebo plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
L'investigateur a sélectionné l'un des quatre schémas thérapeutiques suivants avant la randomisation :
1. Paclitaxel 175 mg/m
2
+ cisplatine 50 mg/m
2
2. Paclitaxel 175 mg/m
2
+ cisplatine 50 mg/m
2
+ bevacizumab 15 mg/kg
109
3. Paclitaxel 175 mg/m
2
+ carboplatine ASC 5 mg/mL/min
4. Paclitaxel 175 mg/m
2
+ carboplatine ASC 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg
Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Tous les traitements à l'étude
ont été administrés le Jour 1 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. Le cisplatine pouvait être
administré le Jour 2 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. L'option d'utiliser le bevacizumab était au
choix de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu’à
progression de la maladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
RECIST si le patient était cliniquement stable et si l’investigateur considérait qu’il y avait un bénéfice
clinique. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la Semaine 9, et ensuite toutes les 9 semaines
pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Sur les 617 patientes incluses, 548 patientes (89 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS
sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx
TM
. Parmi ces 548 patientes incluses avec des tumeurs
exprimant PD-L1, 273 patientes ont été randomisées pour recevoir pembrolizumab en association à une
chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, et 275 patientes ont été randomisées pour recevoir un placebo en
association à
une chimiothérapie avec
≥
1
ou sans bevacizumab. Les caractéristiques à l’inclusion de ces
548 patientes comprenaient : âge médian de 51 ans (intervalle : 22 à 82), 16 % âgés de 65 ans ou plus ; 59 %
de type Caucasien, 18 % de type Asiatique et 1 % de type Noir ; 37 % de type Hispanique ou Latino-
Américain ; 56 % et 43 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; 63 % ont reçu
du bevacizumab comme traitement à l'étude ; 21 % présentaient un adénocarcinome et 5 % présentaient une
histologie adénosquameuse ; pour les patientes atteintes d'une maladie persistante ou récidivante avec ou
sans métastases à distance, 39 % n'avaient reçu qu'une chimioradiothérapie antérieure et 17 % avaient reçu
une chimioradiothérapie antérieure et une chirurgie.
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient l’OS et la PFS telles qu’évaluées par
l’investigateur selon RECIST
v
1.1. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient l’O
RR et la
durée de réponse, telles qu’évaluées par l’investigateur selon RECIST
v1.1. L'étude a démontré des
améliorations statistiquement significatives de l’OS et de la PFS chez les patientes randomisées dans le bras
pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab par rapport au bras placebo
en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie
dans la population globale. La durée médiane de suivi était de 17,2 mois (intervalle : 0,3 à 29,4 mois). Le
tableau 43 résume les critères clés d'efficacité chez les patientes dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un
CPS
≥
1 dans KEYNOTE-
826 à partir de l’analyse intermédiaire prédéfinie. Les courbes de Kaplan
-Meier
pour l’OS et la PFS
sont présentées dans les figures 38 et 39.
110
Tableau 43
:
Résultats d’efficacité dans l’étude KEYNOTE
-826 pour les patientes avec une expression
de PD-L1 (CPS
≥
1)
Pembrolizumab
200 mg toutes les
3 semaines
plus chimiothérapie
*
avec
ou sans bevacizumab
n = 273
plus chimiothérapie
*
avec
ou sans bevacizumab
n = 275
154 (56)
16,3 (14,5 ; 19,4)
0,0001
157 (58)
10,4 (9,7 ; 12,3)
< 0,0001
68 % (62 ; 74)
23 %
45 %
18,0 (1,3+ ; 24,2+)
56
50 % (44 ; 56)
13 %
37 %
10,4 (1,5+ ; 22,0+)
46
198 (72)
8,2 (6,3 ; 8,5)
Critère d’évaluation
Placebo
OS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
118 (43)
NA (19,8 ; NA)
0,64 (0,50 ; 0,81)
Valeur de p
‡
PFS
Nombre (%) de patients avec
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
Hazard ratio (IC 95 %)
†
0,62 (0,50 ; 0,77)
Valeur de p
§
Taux de réponse objective
ORR
¶
(IC 95%)
Réponse complète
Réponse partielle
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
% avec durée
*
≥
12 mois
#
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine)
Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡
Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00549)
§
Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00144)
¶
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
†
111
Figure 38 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientes
avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
1) dans KEYNOTE-826
Survie globale (%)
Bras de traitement
OS à 12 mois
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 75 %
Chimiothérapie*
63 %
OS à 24 mois
53 %
42 %
HR (IC 95 %)
valeur de p
0,64 (0,50 – 0,81)
0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimiothérapie*
Chimiothérapie*
Temps en mois
*
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
112
Figure 39 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les
patientes avec une expression de PD-L1 (CPS
≥
1) dans KEYNOTE-826
Survie sans progression (%)
Bras de traitement
PFS à 12 mois
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 46 %
Chimiothérapie*
34 %
PFS à 24 mois
33 %
14 %
HR (IC 95 %)
0,62 (0,50 – 0,77)
valeur de p
< 0,0001
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimiothérapie*
Chimiothérapie*
Temps en mois
*
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
Population âgée
n'a été observée chez les patients ≥
75 ans par rapport aux
patients plus jeunes recevant le pembrolizumab en monothérapie.
Lorsqu’il est administré en association à
une chimiothérapie et sur la base de données de sécurité limitées chez les pat
ients ≥
75 ans, le
pembrolizumab a montré une tolérance moindre
chez les patients ≥
75 ans par rapport aux patients plus
jeunes. Pour les données d'efficacité chez les patients
≥
75 ans, veuillez-vous référer à la section appropriée
de chaque indication.
Population pédiatrique
Aucune différence globale en termes de sécurité
Dans l’étude KEYNOTE
-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 9 mois à moins de 12 ans et
99 adolescents âgés de 12 à 17
ans) atteints d’un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD
-L1
positives, en rechute ou réfra
ctaires, ou d’un lymphome ont reçu pembrolizumab à 2
mg/kg de poids corporel
toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (1
–
35 doses),
avec 138 patients (85,7 %) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi
28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient
: lymphome de Hodgkin (13,7 %),
glioblastome multiforme (9,3 %), neuroblastome (6,2 %), ostéosarcome
(6,2 %) et mélanome (5,6 %). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un
lymphome de Hodgkin et 2 avec d’autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d’autres
113
lymphomes, l’ORR était de 5,8 %, aucun patient n’avait un
e réponse complète et 8 patients (5,8 %) avaient
une réponse partielle. Dans la population avec un lymphome de Hodgkin (n = 22), chez les patients âgés de
11 à 17
ans, les caractéristiques à l’inclusion étaient
: âge médian de 15 ans, 64 % de sexe masculin, 68 % de
type caucasien, 77 % avaient un score de performance de Lansky/Karnofsky de 90-100 et 23 % un score de
performance de 70-80. Quatre-vingt-six pourcent avaient au moins deux lignes de traitement antérieures et
% avaient un stade 3 ou plus élevé. Chez ces patients pédiatriques atteints d’un LHc, l’ORR évalué
en
aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères
de l’
IWG de 2007
était de 54,5 %, 1 patient
(4,5 %) avait une réponse complète et 11 patients (50,0
%) avaient une réponse partielle, et l’ORR évalué par
les critères Lugano de 2014 était de 63,6 %, 4 patients (18,2 %) avaient une réponse complète et 10 patients
(45,5 %) avaient une réponse partielle. Les données issues des essais cliniques chez les patients adolescents
atteints de mélanome sont très limitées et l
’
efficacité a été établie par extrapolation à partir des données chez
l
’
adulte. Parmi les 5 adolescents participants atteints de mélanome avancé traités dans KEYNOTE-051,
aucun patient n
’
a eu de réponse complète ou partielle, et 1 patient avait une maladie stable.
64
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées
avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du
lymphome de Hodgkin (voir rubrique
4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC
ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg de poids
corporel toutes les 2 semaines, 2 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 200 mg toutes les
3 semaines.
Absorption
Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.
Distribution
En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à
l'état d'équilibre est faible (~6,0 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux
protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
Biotransformation
Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa
clairance.
Élimination
A
près atteinte de la variation maximale à l’état d’équilibre
, la clairance du pembrolizumab est
approximativement 23 % plus faible (moyenne géométrique, 195 mL/jour [% CV : 40 %] par rapport à la
première dose (252 mL/jour [% CV : 37
%]) ; cette baisse de la clairance avec le temps n’est pas considérée
comme cliniquement significative. La valeur de la moyenne géométrique (% CV) pour la demi-vie terminale
est de 22 jours (32
%) à l’état d’équilibre.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (C
max
) ou par l'aire sous la courbe
(ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose
administrée, dans l’intervalle de doses utilisées pour la mesure de l’efficacité.
Les concentrations de
pembrolizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes après 16 semaines d’administrations répétées t
outes les
3
semaines et le ratio d’accumulation systémique était de 2,1. L
es concentrations minimales (C
min
) médianes
à l’état d’équilibre
étaient approximativement de 22 µg/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les
3 semaines et de 29 µg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3
semaines. L’aire médiane sous la courbe de la
concentration en fonction du temps à l’état d’équilibre sur 3
semaines (ASC
0-3semaines
) était de 794 µg.jour/mL
à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 1 053 µg.jour/mL à la dose de 200 mg
toutes les 3 semaines.
114
Suite à l’administration de 200
mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines chez des patients atteints de
LHc, la C
min
médiane observée à l’état d’équilibre était jusqu’à 40
% plus élevée que celle observée dans
d’autres types de tumeur traités avec la même posologie
; cependant la fourchette des concentrations
minimales est similaire. Il n’y a pas de différence notable de la C
max
médiane entre le LHc et d’autres types
de tumeur. Sur la base
des données de sécurité disponibles dans le LHc et dans d’autres types de tumeur, ces
différences ne sont pas cliniquement significatives.
Populations particulières
Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une
analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n’ont pas montré d'effet cliniquement
important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94
ans), le sexe, l’origine ethno
-géographique,
une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La
relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l’utilisation d’une dose fixe ou d’une dose
basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l’exposition. L’exposition au
pembrolizumab de la population pédiatrique (
≥
3 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg
de poids corporel toutes les 3 semaines, est comparable à celle des adultes avec la même dose.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par
rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la
clairance de pembrolizumab n’a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez
les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les
critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute) par rapport aux patients ayant une
fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab
n’a été mise
en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux ayant une fonction
hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez
des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois
par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une
période sans traitement de 4
mois. Aucun résultat toxicologique significatif n’a été observé et la dose sans
effet toxique observable (« no observable adverse effect level » [NOAEL]) dans les deux études était
≥
200 mg/kg de poids corporel, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition
chez l’Homme aux doses de 10 et 2
mg/kg de poids corporel, respectivement. La dose NOAEL correspond à
une exposition 74
fois plus élevée qu’à la dose de 200 mg chez l’Homme.
Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti
PD-1/PD-
L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus pendant la gr
ossesse. Il a été montré que
le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la
tolérance au fœtus et conduit à une augmentation des pertes fœtales.
Aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été c
onduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à
doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et
femelles n’a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n’étaient pas sex
uellement
matures.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
115
6.1
Liste des excipients
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
Saccharose
Polysorbate-80 (E433)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments
excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans.
Après préparation de la perfusion
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution
diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de
KEYTRUDA en cours d’utilisation a été démontrée pendant
96 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de
96
heures peut inclure jusqu’à 6
heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de
réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température
ambiante avant utilisation.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage
Flacon en verre transparent de type I de 10 mL avec un bouchon gris en chlorobutyle ou en bromobutyle
enrobé et un opercule amovible en aluminium avec un capuchon flip-off de couleur bleu foncé. Un flacon
contient 4 mL de solution à diluer, contenant 100 mg de pembrolizumab,
Chaque boîte contient un flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Préparation et administration de la perfusion
N’agitez pas le flacon.
Laissez revenir le flacon à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en
dessous) jusqu’à 24
heures.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour
détecter la présence éventuelle de particules ou d’un jaunissement. La solution à diluer est une solution
limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles
sont observées.
Retirez le volum
e nécessaire, jusqu’à 4
mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une
poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à
50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et
116
10 mg/mL. Chaque flacon contient un excédent de 0,25 mL (contenu total de 4,25 mL par flacon) pour
assurer l’extraction de 4
mL de solution à diluer. Mélangez la solution diluée en la renversant
doucement.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La
solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique
et physique de KEYTRUDA en cours d’utilisation a été démontrée pendant
96 heures entre 2°C et
8°C. Cette durée de 96
heures peut inclure jusqu’à 6
heures à température ambiante (à 25°C ou en
dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse
revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches
peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie
intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à
faible taux d’adsorption des protéines de 0,2 à 5
µm.
Ne pas co-
administrer d’autres
médicaments par la même ligne de perfusion.
KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1024/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juillet 2015
Date de dernier renouvellement : 24 mars 2020
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
117
ANNEXE II
A.
FABRICANTS
DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU
RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
118
A.
FABRICANTS
DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE BIOLOGIQUE
RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
ET FABRICANT
S
Nom et adresse des fabricants du principe actif
d’origine biologique
AstraZeneca Pharmaceuticals LP,
Frederick Manufacturing Center (FMC)
633 Research Court
Frederick, Maryland 21703
Etats-Unis
Boehringer Ingelheim (BIB)
Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Allemagne
MSD Biotech B.V.
Vollenhovermeer 2
5347 JV Oss
Pays-Bas
Boehringer Ingelheim Fremont, Inc. (BIF)
6701 Kaiser Drive
Fremont, California 94555
Etats-Unis
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
119
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates
de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article
107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et les
interventions requises telles que décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments
;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
Avant la commercialisation de KEYRUDA,
le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit obtenir
dans chaque Etat Membre
l’accord de l’Autorité Nationale Compétente sur le contenu et le format du
programme d’éducation, y compris le mode de communic
ation, les modalités de distribution, et tout autre
aspect de ce programme.
Le programme d’éducation vise à améliorer la connaissance des patients et/ou de leurs soignants sur les
signes et symptômes pertinents permettant la détection/identification précoce des potentiels effets
indésirables
d’origine immunologique
.
Le titulaire
de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer dans chaque Etat Membre où KEYTRUDA
est commercialisé que tous les professionnels de santé et patients/soignants susceptibles de prescrire et
d’utiliser KEYTRUDA ont accès/disposent
de la documentatio
n d’éducation pour le patient
.
Le
matériel d’éducation pour le patient
doit contenir :
La Brochure d’information destinée aux patients
La carte de signalement patient
La Brochure d’information destinée aux patients et la
carte de signalement patient doivent contenir les
éléments clés suivants :
Description des principaux signes et symptômes des effets indésirables d’origine immunologique et
importance de les communiquer immédiatement à leur médecin traitant si ces symptômes surviennent
L’importance de
ne pas essayer de traiter soi-
même les symptômes sans consulter d’abord leur
professionnel de santé
L’importance de porter sur soi en permanence la
carte de signalement patient, et de la montrer lors de
toute visite médicale à un professionnel de santé autre que le prescripteur (par exemple, des
professionnels de santé intervenant en urgence).
120
La carte de signalement rappelle aux patients les symptômes clés qui doivent être rapportés immédiatement
au médecin ou à l’infirmier/ère. Il contient également un
champ libre pour faire figurer les coordonnées du
médecin, et un champ pour alerter les autres médecins que le patient est traité par KEYTRUDA.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
L
e titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché
après :
met en œuvre
, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-
Date
4
ème
trimestre 2025
Description
1
. Etude d’efficacité post
-autorisation (PAES)
: le titulaire d’AMM doit soumettre le
rapport final de l’étude P204, étude clinique randomisée, de phase III en
ouvert
comparant le pembrolizumab au brentuximab vedotin chez des sujets atteints d’un
lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire
– Rapport final d’étude
davantage explorée, en particulier :
2
.
La valeur des biomarqueurs pour prédire l’efficacité de pembrol
izumab doit être
Des biomarqueurs autres que le statut d’expression PD
-L1 par
immunohistochimie (IHC) (par exemple PD-L2, signature ARN, etc.), prédictifs
de l’efficacité de pembrolizumab, doivent être investigués ens
emble avec
davantage d’information sur les modalités d’expressions de PD
-L1 obtenues dans
l’étude
en cours en adjuvant dans le mélanome de stade II réséqué (KN716) :
4
ème
trimestre 2024
3.
Analyses génomiques utilisant le séquençage de l’exome entier et/ou le
RNAseq (par ex. la signature génétique par Nanostring ARN)
Marquage IHC pour PD-L2
Données sur le profil ARN et protéomique du sérum
4
ème
trimestre 2023
Etude d’efficacité post
-autorisation (PAES)
: le titulaire d’AMM doit soumettre
le
rapport final des données de RFS/DMFS et d’OS pour l’étude KN054
: étude
clinique de phase III portant sur le pembrolizumab (MK-3475) chez des sujets
ayant eu une résection complète d’un mélanome de stade III à haut risque
-
Rapport final d’étude
.
4. Etude d’efficacité post
-autorisation (PAES) : afin de mieux caractériser l'efficacité
de Keytruda chez les patients atteints de cancers MSI-H/dMMR
de l’estomac
, des
voies biliaires et de l'intestin grêle, le titulaire d'AMM doit soumettre les résultats,
y compris les données
d’
ORR des cohortes K et L de l'étude KEYNOTE-158, une
étude de phase II portant sur pembrolizumab (MK-3475) chez des patients
préalablement traités, atteints de tumeurs solides avancées.
5. Etude
d’efficacité post
-autorisation (PAES) : afin de mieux caractériser
l
’
efficacité du pembrolizumab en traitement adjuvant des adultes et des
adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d
’
un mélanome de stade IIB ou IIC, le
titulaire d’AMM doit soumettre
l
’
analyse finale prévue au protocole de la DMFS
et
l’analyse int
ermédiaire d
e l’OS
pour l'étude KN716 : étude clinique de
phase III portant sur le pembrolizumab (MK-3475) chez des sujets ayant eu une
résection complète d’un mélanome de stade II à haut risque
- Rapport d'étude
clinique.
1
er
trimestre 2025
2
ème
trimestre 2023
4
ème
trimestre 2028
121
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
122
A. ÉTIQUETAGE
123
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
100 mg/4 mL
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon de 4 mL contient 100 mg de pembrolizumab. Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de
pembrolizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80, eau pour
préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S)
D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Pour usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Ne pas agiter.
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
La solution diluée peut être conservée jusqu’à
96 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C).
124
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS
S’IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1024/002 (1 flacon)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant
l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
125
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
100 mg/4 mL
IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
126
B. NOTICE
127
Notice : Information du patient
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Il est important que vous gardiez la carte de signalement avec vous pendant le traitement.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. C
eci s’applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KEYTRUDA
Comment utiliser KEYTRUDA
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver KEYTRUDA
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est
-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utilisé ?
1.
KEYTRUDA contient la substance active pembrolizumab, qui est un anticorps monoclonal.
KEYTRUDA fonctionne en aidant votre système immunitaire à combattre votre cancer.
KEYTRUDA est utilisé chez l’adulte pour traiter
:
un type de cancer de la peau appelé mélanome
un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules
un type de cancer appelé lymphome de Hodgkin classique
un type de cancer appelé cancer de la vessie (carcinome urothélial)
un type de cancer de la tête et du cou appelé carcinome épidermoïde de la tête et du cou
un type de cancer du rein appelé carcinome à cellules rénales
un type de cancer qui est défini comme étant à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou avec
déficience de
réparation des mésappariements
de l’A
DN (dMMR) dans le côlon ou le rectum (appelé
cancer colorectal), l'utérus (appelé cancer de l'endomètre), l'estomac (appelé cancer gastrique), de
l'intestin grêle (appelé cancer de l'intestin grêle), ou le conduit cholédoque ou de la vésicule biliaire
(appelé cancer des voies biliaires)
un type de cancer appelé cancer
de l’œsophage
un type de cancer du sein appelé cancer du sein triple négatif
un type de cancer de l’utérus appelé cancer de l’endomètre
un type de
cancer appelé cancer du col de l’utérus
âgés de 3 ans et plus pour traiter un type de cancer appelé lymphome de Hodgkin classique
âgés de 12 ans et plus pour traiter un type de cancer appelé mélanome.
KEYTRUDA est utilisé chez les enfants et adolescents :
Les patients reçoivent KEYTRUDA lorsque
leur cancer s’est étendu ou ne peut être retiré par chirurgie.
Les patients reçoivent KEYTRUDA pour contribuer à prévenir la récidive du cancer après avoir bénéficié
d’une chirurgie destinée à retirer le mélanome
ou le carcinome à cellules rénales (traitement adjuvant).
128
Les patients reçoivent KEYTRUDA avant la chirurgie (traitement néoadjuvant) pour traiter le cancer du sein
triple négatif, puis poursuivent après la chirurgie (traitement adjuvant) pour aider à prévenir la récidive du
cancer.
KEYTRUDA pe
ut être donné en association à d’autres médicaments
médicaments, veuillez interroger votre médecin.
anti
-cancéreux. Il est important que
vous lisiez également les notices de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KEYTRUDA ?
Vous ne devez pas recevoir KEYTRUDA
-
si vous êtes allergique à pembrolizumab ou à l’un des autres composants contenus dans
ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 «
Contenu de l’emballage et autres informations
»).
Adressez-
vous à votre médecin si vous n’êtes pas sûr.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir KEYTRUDA.
Avant de recevoir KEYTRUDA, informez votre médecin si vous :
-
avez une maladie auto-immune (une maladie dans laquelle votre corps attaque ses propres cellules)
-
avez une pneumonie ou une inflammation de vos poumons (appelée pneumopathie inflammatoire)
avez déjà reçu ipilimumab, un autre médicament pour traiter le mélanome et avez eu des effets
-
indésirables graves à cause de ce médicament
avez eu une réaction allergique à d’autres traitements par anticorps monoclonal
-
-
avez ou avez eu une infection virale chronique du foie, y compris une hépatite B (VHB) ou une
hépatite C (VHC)
avez une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome
-
d’immunodéficience acquise (SIDA)
-
-
-
avez une lésion du foie
avez une lésion du rein
avez eu une greffe d’organe solide ou une greffe de moelle osseuse (cellules souches) utilisant les
cellules souches d’un donneur (allogénique)
En prenant KEYTRUDA, vous pouvez avoir certains effets indésirables graves. Ces effets indésirables
peuvent parfois engager le pronostic vital et conduire au décès. Ces effets indésirables peuvent se produire à
tout moment au cours du traitement ou même après la fin du traitement.
effet indésirable en même temps.
Si vous présentez
Vous pouvez présenter plus d’un
l’un des symptômes suivants, veuillez appeler ou consulter immédiatement votre médecin.
Votre médecin peut vous donner d’autres médicaments pour éviter des complications plus sévères et
diminuer vos symptômes. Votre médecin peut supprimer la dose suivante de KEYTRUDA ou arrêter votre
traitement par KEYTRUDA.
-
inflammation des poumons qui peut se manifester par un essoufflement, des douleurs thoraciques ou
une toux
-
inflammation des intestins qui peut se manifester par des diarrhées ou des selles plus fréquentes
qu’habituellement, des selles noires, goudronneuses, collantes ou des selles présentant du sang ou du
-
mucus, des douleurs sévères/une sensibilité au ventre, des nausées, des vomissements
inflammation du foie qui peut se manifester par des nausées ou des vomissements, la sensation de
manque d’appétit, des douleurs au côté droit du ventre, un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines foncées, des saignements ou des bleus appar
aissant plus facilement que d’habitude
-
-
inflammation des reins qui peut se manifester par des changements dans la quantité ou la couleur de
votre urine
inflammation des glandes hormonales (en particulier de la thyroïde, de l’hypophyse et de la glande
surré
nale) qui peut se manifester par des battements rapides du cœur, une perte de poids, une
augmentation de la transpiration, une prise de poids, une chute des cheveux, une sensation de froid,
129
-
-
-
-
-
-
une constipation, une voix plus grave, des douleurs musculaires, des vertiges ou des malaises, des
maux de tête persistants ou un mal de tête inhabituel
diabète de type 1, y compris l'acidocétose diabétique (production d'acides dans le sang due au diabète),
les symptômes peuvent inclure une sensation de faim ou de soif
plus importante que d’habitude, un
besoin d’uriner plus fréquent, ou une perte de poids
, une sensation de fatigue ou une sensation de
malaise, des douleurs à l'estomac, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence
inhabituelle, une haleine avec une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une
odeur différente des urines ou de votre transpiration
inflammation des yeux qui peut se manifester par une modification de la vue
inflammation des muscles qui peut se manifester par une douleur ou une faiblesse musculaire
inflammation du muscle cardiaque qui peut se manifester par un essoufflement, des battements du
cœur irréguliers, une sensation de fatigue ou une douleur dans la poitrine
inflammation du pancréas qui peut se manifester par une douleur abdominale, des nausées et
vomissements
inflammation de la peau qui peut se manifester par un rash, des démangeaisons, des cloques, une
desquamation ou des lésions et/ou des ulcères de la bouche ou des muqueuses nasales, de la gorge ou
de la zone génitale
un trouble immunitaire qui peut affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose)
inflammation du cerveau, qui peut se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite)
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes ; problèmes au niveau
-
-
-
de la vessie ou des intestins, y compris un besoin d’uriner plus fréquemment, une incontinence
-
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite)
inflammation et cicatrisation des voies biliaires, pouvant inclure des douleurs dans la partie supérieure
droite de l'abdomen, une augmentation de volume du foie ou de la rate, de la fatigue, des
démangeaisons ou un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (cholangite sclérosante)
inflammation de l'estomac (gastrite)
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse (hypoparathyroïdie)
réactions à la perfusion qui peuvent se manifester par un essoufflement, une démangeaison ou un rash,
des vertiges ou de la fièvre
-
-
-
Complications, incluant une réaction du greffon contre l’hôte (GVH) chez des patients ayant reçu un
e
greffe de moelle osseuse (cellules souches) utilisant les cellules souches d’un donneur (allogénique).
Ces
complications peuvent être sévères et entraîner la mort. Elles peuvent survenir si vous avez reçu ce type de
greffe dans le passé ou si vous allez
la recevoir dans le futur. Votre médecin surveillera l’apparition de signes
et symptômes qui peuvent se manifester par un rash cutané, une inflammation du foie, des douleurs
abdominales ou des diarrhées.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas KEYTRUDA aux enfants âgés de moins de 18
ans, à l’exception des enfants
:
-
âgés de 3
ans et plus atteints d’un lymphome de Hodgkin
classique
-
âgés de 12
ans et plus atteints d’un mélanome.
Autres médicaments et KEYTRUDA
Informez votre médecin :
-
Si vous prenez d’autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire. Ceux
-ci peuvent
être par exemple des corticostéroïdes, comme la prednisone. Ces médicaments peuvent interférer avec
l’effet de KEYTRUDA. Cependant, une fois que vous êtes tr
aité par KEYTRUDA, votre médecin
peut vous donner des corticostéroïdes pour réduire les effets indésirables que vous pouvez avoir avec
KEYTRUDA. Des corticostéroïdes peuvent aussi vous être donnés avant de recevoir KEYTRUDA en
association à la chimiothérapie pour prévenir et/ou traiter les nausées, vomissements et autres effets
indésirables causés par la chimiothérapie.
-
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
130
Grossesse
Vous ne devez pas utiliser KEYTRUDA si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin le
-
recommande spécifiquement.
-
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez d’avoir un bébé, informez votre
médecin.
KEYTRUDA peut être nocif pour l’enfant à naître ou provoquer son décès.
-
-
Si vous ê
tes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant toute la durée du traitement par KEYTRUDA et pendant au moins 4 mois après
la dernière injection.
Allaitement
-
Si vous allaitez, informez votre médecin.
-
N’allaitez pas pendant votre traitement par KEYTRUDA.
-
On ne sait pas si KEYTRUDA passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
KEYTRUDA a un effet mineur sur votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Les sensations
d’étourdissements,
de fatigue ou de faiblesse sont des effets indésirables possibles de KEYTRUDA. Ne
conduisez pas ou n'utilisez pas de machines après l’administration de
KEYTRUDA, sauf si vous êtes certain
de vous sentir bien.
3.
Comment utiliser KEYTRUDA ?
KEYTRUDA vous sera administré en milieu hospitalier sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
le traitement du cancer.
-
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les adultes est soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit
400 mg toutes les 6 semaines.
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus
-
atteints d’un lymphome de Hodgkin classique
et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d
’un
mélanome est de 2
mg/kg de poids corporel (jusqu’à un maximum de 200
mg) toutes les 3 semaines.
-
Votre médecin vous administrera KEYTRUDA par perfusion dans votre veine (voie intraveineuse) sur
une durée d’environ 30
minutes.
Votre médecin décidera du nombre d’ad
ministrations dont vous avez besoin.
-
Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir KEYTRUDA
-
Appelez immédiatement votre médecin pour convenir d’un nouveau rendez
-vous.
-
Il est très important que vous ne manquiez pas une administration de ce médicament.
Si vous arrêtez de recevoir KEYTRUDA
Arrêter votre traitement peut stopper l'effet du médicament. N'interrompez pas le traitement par
KEYTRUDA, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur votre traitement, demandez à votre médecin.
Vous trouverez également ces informations dans la carte de signalement patient qui vous a été remise par
votre médecin. Il est important que vous conserviez cette carte de signalement et que vous la montriez à
votre partenaire ou au personnel soignant.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
En prenant KEYTRUDA, vous pouvez avoir des effets indésirables graves. Voir la rubrique 2.
131
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le pembrolizumab seul :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diminution du nombre de globules rouges
-
activité réduite de la glande thyroïde
sensation d’une baisse d’appétit
-
-
mal de tête
-
essoufflement ; toux
-
diarrhées ; douleurs au ventre ; nausées ; vomissement ; constipation
-
démangeaisons ; éruption cutanée
-
douleur dans les muscles et les os ; douleur articulaire
-
sensation de fatigue ; fatigue ou faiblesse inhabituelles ; gonflement ; fièvre
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 10)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
infection pulmonaire
diminution du nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus facilement) ; diminution
du nombre de globules blancs (neutrophiles ; lymphocytes)
réaction liée à la perfusion du médicament
activité excessive de la glande thyroïde ; bouffées de chaleur
diminution du sodium, du potassium ou du calcium dans le sang
difficulté à dormir
étourdissements ; inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse, picotement ou
brûlure dans les bras et les jambes
; manque d’énergie
; modification du goût
œil sec
rythme cardiaque anormal
pression sanguine élevée
inflammation des poumons
inflammation des intestins ; bouche sèche
inflammation du foie
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; zones de peau ayant perdu leur couleur ;
inflammation de la peau ; peau sèche, qui démange ; perte de cheveux ; problèmes de peau de type
acné
douleur ou sensibilité musculaire ; douleur dans les bras ou les jambes ; douleur des articulations avec
gonflement
frissons ; maladie pseudo-grippale
augmentation des taux sanguins d’enzymes du f
oie ; augmentation du calcium dans le sang ; anomalie
dans les tests de la fonction rénale
-
-
-
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 100)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
diminution du nombre de globules blancs (leucocytes et éosinophiles)
réponse inflammatoire contre les plaquettes
trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions lymphatiques
(sarcoïdose)
diminution de la sécrétion d’hormones produites par les glandes surrénales
; inflammation de
l’hypophyse, glande située à la base
du cerveau ; inflammation de la thyroïde
diabète de type 1, y compris
l’
acidocétose diabétique
un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement ; convulsions
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
inflammation du muscle cardiaque qui peut se manifester par un essoufflement, des battements du
cœur irréguliers, une sensation de fatigue ou une douleur dans la poitrine
inflammation de l’enveloppe du cœur ; accumulation de liquide autour du cœur
inflammation du pancréas
inflammation de l’estomac
une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la partie supérieure de votre
intestin grêle
132
-
-
-
-
excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ; changement de couleur des
cheveux ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
inflammation des reins
augmentation de
l’amylase, enzyme qui dégrade l’amidon
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 1 000)
-
réponse inflammatoire contre les globules rouges
; sensation de faiblesse, d’étourdissement,
d’essoufflement, ou si votre peau semble pâle (signes d’un faible tau
x de globules rouges,
possiblement en raison d’un type d’anémie appelée érythroblastopénie)
; une maladie appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire dans laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand
nombre de cellules luttant contre l’infection
appelées histiocytes et lymphocytes qui peuvent
provoquer divers symptômes
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
inflammation transitoire des nerfs provoquant douleur, faiblesse et paralysie des extrémités
inflammation du cerveau pouvant se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite)
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes ; problèmes au niveau
-
-
-
-
de la vessie ou des intestins y compris un besoin d’uriner plus fréquemment, une incontinence
-
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite)
inflammation de la membrane autour de la moelle épinière et du cerveau, pouvant se traduire par une
raideur de la nuque, des maux de tête, de la fièvre, une sensibilité oculaire à la lumière, des nausées ou
des vomissements (méningite)
inflammation des vaisseaux sanguins
-
-
-
-
-
trou dans l’intestin grêle
inflammation des voies biliaires
boutons rouges, sensibles sous la peau
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses
nasales, de la gorge ou de la zone génitale (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique
toxique)
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
-
-
douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression dans
la partie inférieure de l’abdomen
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques avec pembrolizumab en
association à la chimiothérapie :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles, leucocytes) ; diminution du nombre de
globules rouges ; diminution du nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus
facilement)
diminution de l’activité de la glande thyroïde
-
-
diminution du potassium dans le sang
; sensation d’une baisse d’appétit
-
difficulté à dormir
-
inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse, picotement ou brûlure dans les bras et
les jambes ; mal de tête ; étourdissements ; modification du goût
-
souffle court ; toux
-
nausées ; diarrhée ; vomissements ; douleur au ventre ; constipation
-
chute de cheveux ; éruption cutanée ; démangeaisons
-
douleur des articulations ; douleur dans les muscles et les os ; douleur, courbatures ou sensibilité
musculaires
-
sensation de fatigue ou de faiblesse inhabituelles ; fièvre ; gonflement
-
augmentation des taux sanguins d
e l’
enzyme hépatique alanine aminotransférase ; augmentation des
taux sanguins de l'enzyme hépatique aspartate aminotransférase
133
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 10)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
infection pulmonaire
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles) avec une fièvre ; diminution du nombre de
globules blancs (lymphocytes)
réaction liée à la perfusion du médicament
diminution de la sécrétion d'hormones produites par les glandes surrénales ; inflammation de la
thyroïde ; hyperactivité de la glande thyroïde
diminution du sodium ou du calcium dans le sang
manque d’énergie
œil sec
rythme cardiaque anormal
hypertension
inflammation des poumons
inflammation des intestins ;
inflammation de l’estomac
; bouche sèche
inflammation du foie
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; problèmes de peau de type acné ;
inflammation de la peau ; peau sèche qui démange
douleur dans les bras ou les jambes ; douleur des articulations avec gonflement
atteinte rénale soudaine
maladie pseudo-grippale ; frissons
anomalie des tests de la fonction rénale ; augmentation du taux sanguin de l'enzyme hépatique
phosphatase alcaline ; augmentation du calcium dans le sang ; augmentation de la bilirubine dans le
sang
Peu fréquents (peuvent affecter ju
squ’à 1
personne sur 100)
-
diminution du nombre de globules blancs (éosinophiles)
inflammation de l’hypophyse, glande située à la base du cerveau
-
-
diabète de type I, y compris
l’
acidocétose diabétique
-
inflammation du cerveau, qui peut se manifester par une confusion, de la fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite) ; convulsions
-
inflammation du muscle cardiaque, qui peut se manifester par un essoufflement, des battements
cardiaques irréguliers, une sensation de fatigue ou des douleurs thoraciques ; accumulation de liquide
autour du cœur ; inflammation de l’enveloppe du cœur
-
-
-
-
-
inflammation des vaisseaux sanguins
inflammation du pancréas ; une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la
partie supérieure de votre intestin grêle
excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ; zones de peau ayant perdu
leur couleur ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
inflammation des reins ; inflammation de la vessie, qui peut se manifester par une miction fréquente
-
et/ou douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pesanteur
dans la partie
inférieure de l’abdomen
augmentation des concentrations de l’amylase, une enzyme qui dégrade l’amidon
réponse inflammatoire contre les globules rouges ou les plaquettes
trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions lymphatiques
(sarcoïdose)
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
état connu sous le nom de syndrome de Guillain-Barré, qui provoque une faiblesse musculaire des
deux côtés du corps et peut être sévère ; un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se
fatiguent facilement
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 1 000)
-
-
-
-
-
-
trou dans l’intestin grêle
134
-
-
-
inflammation des voies biliaires
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions, et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses du
nez, de la gorge ou de la zone génitale (syndrome de Stevens-Johnson) ; boutons rouges, sensibles
sous la peau ; changement de couleur des cheveux
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques avec pembrolizumab en
association à l’axitinib ou au lenvatinib
:
Très fréquents (peuvent affecter plus d’1
personne sur 10)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
infections urinaires (fréquence accrue des mictions et douleur lors des mictions)
diminution du nombre de globules rouges
activité réduite de la thyroïde
sensation d’une baisse d’appétit
maux de tête ; modification du goût
pression sanguine élevée
essoufflement ; toux
diarrhées ; douleur au ventre ; nausées ; vomissements ; constipation
éruption cutanée ; démangeaisons
douleurs articulaires ; douleur dans les muscles et les os ; douleur, courbatures ou sensibilité
musculaires ; douleur dans les bras ou les jambes
sensation de fatigue ; fatigue ou faiblesse inhabituelles ; gonflement ; fièvre
augmentation des taux de lipase, une enzyme qui dégrade les graisses ; augmentation des taux
sanguins des enzymes du foie ; anomalie des tests de la fonction rénale
Fréquents (peuvent aff
ecter jusqu’à 1
personne sur 10)
-
infection pulmonaire
-
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles, leucocytes, lymphocytes), diminution du
nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus facilement)
-
réaction liée à la perfusion du médicament
-
diminution de la sécrétion d’hormones produites par les glandes surrénales ; augmentation de l’activité
de la glande thyroïde ; inflammation de la thyroïde
diminution du sodium, du potassium ou du calcium dans le sang
-
-
difficulté à dormir
-
étourdissements
; manque d’énergie ; inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse,
picotement ou brûlure dans les bras et les jambes
-
œil sec
rythme cardiaque anormal
-
-
inflammation des poumons
-
inflammation des intestins ; inflammation du pancréas ;
inflammation de l’estomac
; bouche sèche
-
inflammation du foie
-
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; inflammation de la peau ; peau sèche, qui
démange ; problème de peau de type acné ; perte des cheveux
-
douleur des articulations avec gonflement
-
inflammation des reins
-
maladie pseudo-grippale ; frissons
augmentation des concentrations de l'amylase, une enzyme qui dégrade l'amidon ; augmentation des
-
taux sanguins des enzymes du foie ; augmentation des taux sanguins d'une enzyme du foie connue
sous le nom de phosphatase alcaline ; augmentation du calcium dans le sang
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 100)
-
-
-
diminution du nombre de globules blancs (éosinophiles)
inflammation de l’hypophyse, glande située à la base d
u cerveau
diabète de type I, y compris
l’
acidocétose diabétique
135
-
-
-
un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement ; inflammation du cerveau
pouvant se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de mémoire ou des convulsions
(encéphalite)
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
inflammation du muscle cardiaque, qui peut se manifester par un essoufflement, des battements de
cœur irréguliers, une sensation de fatigue ou des douleurs dans la poitrine
; accumulation de liquide
autour du cœur
-
-
-
inflammation des vaisseaux sanguins
une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la partie supérieure de votre
intestin grêle
inflammation de la peau ; excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ;
zones de peau ayant perdu leur couleur ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées ;
changements de couleur des cheveux
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
-
Rares (peuvent affecter jusqu’à 1
personne sur 1 000)
-
-
-
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
trou dans
l’intestin grêle
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses
nasales, de la gorge ou de la zone génitale (nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-
Johnson)
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
inflammation de la vessie, qui peut se manifester par une miction fréquente et/ou douloureuse, une
envie pressante d’uriner, du sang da
ns les urines, des douleurs ou une pesanteur dans la partie
-
-
inférieure de l’abdomen
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-
en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver KEYTRUDA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez
pas ce médicament après la date de péremption indiquée
sur la boîte et l’étiquette du flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution
diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de
KEYTRUD
A en cours d’utilisation a été démontrée pendant
96 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de
96
heures peut inclure jusqu’à 6
heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de
réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température
ambiante avant utilisation.
Ne pas conserver de fraction non utilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout produit
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
136
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient KEYTRUDA
La substance active est pembrolizumab.
Un flacon de 4 mL contient 100 mg de pembrolizumab.
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.
Les autres composants sont la L-histidine, le chlorhydrate de L-histidine monohydraté, le saccharose et le
polysorbate-
80 et de l’eau pour préparations injectables.
Qu’est
-ce que
KEYTRUDA et contenu de l’emballage extérieur
KEYTRUDA est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 5,2
Il est disponible en boîte contenant 1 flacon en verre.
–
5,8.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant
local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
137
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
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Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
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România
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Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
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France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
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Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
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Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
138
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67364224
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United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne
des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Préparation et administration de la perfusion
N’agitez pas le flacon.
Laissez le flacon revenir à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en
dessous) jusqu’à 24
heures.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour
détecter la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration. La solution à diluer est une
solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des
particules visibles sont observées.
Retirez le vo
lume nécessaire,
jusqu’à 4
mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une
poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à
50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 10 mg/mL.
Chaque flacon contient un excédent de 0,25 mL (contenu total de 4,25 mL par flacon) pour assurer
l’extraction de 4
mL de solution à diluer. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La
solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique
et physique de KEYTRUDA en cours d’utilisation a été démontrée pendant
96 heures entre 2°C et
8°C. Cette durée de 96
heures peut inclure jusqu’à 6
heures à température ambiante (à 25°C ou en
dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse
revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches
peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie
intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à
0,2 à 5
µm.
Ne pas co-
administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.
KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.
f
aible taux d’adsorption des protéines
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
139
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 4 mL de solution à diluer contient 100 mg de pembrolizumab.
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.
Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de
séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1), produit dans des cellules d'ovaires de
hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 5,2 5,8.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mélanome
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents âgés de
12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et des adolescents
âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB, IIC ou III, ayant eu une résection complète (voir
rubrique 5.1).
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints
d'un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score
de proportion tumorale (TPS) 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine, est indiqué dans le
traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules
métastatique non-épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutations d'EGFR ou d'ALK.
KEYTRUDA, en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel, est indiqué dans le
traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules
métastatique épidermoïde.
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de cancer
bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec
un TPS 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations
tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir
KEYTRUDA.
Carcinome urothélial
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome
urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de
platine (voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome
urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) 10 (voir rubrique 5.1).
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie ou en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et
de 5-fluorouracile (5-FU) dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome
épidermoïde de la tête et du cou métastatique ou récidivant non résécable dont les tumeurs expriment PD-L1
avec un CPS 1 (voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome
épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un
TPS 50 % et en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir
rubrique 5.1).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
KEYTRUDA, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes
atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients
adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un
carcinome à cellules rénales à risque accru de récidive post néphrectomie, ou après une néphrectomie et une
résection des lésions métastatiques (pour les critères de sélection, veuillez voir la rubrique 5.1).
Cancers avec instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou déficience du système de réparation des
mésappariements de l'ADN (dMMR)
Cancer colorectal
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie chez des patients adultes atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou
dMMR aux stades suivants :
- traitement de première ligne d'un cancer colorectal métastatique ;
- traitement d'un cancer colorectal non résécable ou métastatique après traitement antérieur à base de
fluoropyrimidine en association.
Cancers non-colorectaux
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de tumeurs MSI-H
ou dMMR suivantes :
- cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement
antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie
curative ou à une radiothérapie ;
- cancer gastrique, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique, dont la
maladie progresse pendant ou après au moins un traitement antérieur.
Cancer du sein triple négatif (CSTN)
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la
chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes
atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé ou de stade précoce à haut risque de récidive
(voir rubrique 5.1).
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer du sein triple négatif localement récurrent non résécable ou métastatique, dont les tumeurs
expriment PD-L1 avec un CPS 10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie
métastatique (voir section 5.1).
Cancer de l'endomètre (CE)
KEYTRUDA, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un
cancer de l'endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou après un traitement
antérieur à base de sels de platine reçu quel que soit le stade et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie
curative ou à une radiothérapie.
Cancer du col de l'utérus
KEYTRUDA, en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, est indiqué dans le traitement
des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS 1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés et expérimentés dans l'utilisation de
traitements anticancéreux.
Test PD-L1
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par KEYTRUDA basée sur
l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1, 4.4, 4.8 et 5.1).
Test MSI/MMR
Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par KEYTRUDA basée sur le
statut tumoral MSI-H/dMMR doit être confirmée par un test validé (voir rubriques 4.1 et 5.1).
Posologie
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les adultes est soit de 200 mg toutes les 3 semaines, soit de
400 mg toutes les 6 semaines, administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.
La dose recommandée de KEYTRUDA en monothérapie chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus
atteints d'un LHc ou chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome est de 2 mg/kg de poids
corporel (jusqu'à un maximum de 200 mg) toutes les 3 semaines, administrée en perfusion intraveineuse
pendant 30 minutes.
Pour une utilisation en association, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des traitements
concomitants.
Les patients doivent être traités par KEYTRUDA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable
(et jusqu'à la durée maximale du traitement si spécifiée pour une indication). Des réponses atypiques (c'est-
à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles lésions de
Dans le traitement adjuvant du mélanome ou du carcinome à cellules rénales, KEYTRUDA doit être
administré jusqu'à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée allant jusqu'à un an.
Dans le traitement néoadjuvant et adjuvant du CSTN, les patients doivent être traités par KEYTRUDA en
néoadjuvant en association à une chimiothérapie à raison de 8 doses de 200 mg toutes les 3 semaines ou
4 doses de 400 mg toutes les 6 semaines ou jusqu'à progression de la maladie empêchant une chirurgie
définitive ou toxicité inacceptable, suivi d'un traitement adjuvant par KEYTRUDA en monothérapie à raison
de 9 doses de 200 mg toutes les 3 semaines ou 5 doses de 400 mg toutes les 6 semaines ou jusqu'à récidive
de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients dont la progression de la maladie empêche une chirurgie
définitive ou qui présentent une toxicité inacceptable liée à KEYTRUDA en traitement néoadjuvant en
association à une chimiothérapie ne doivent pas recevoir KEYTRUDA en monothérapie en traitement
adjuvant.
Suspension ou arrêt définitif du traitement (voir aussi rubrique 4.4)
Aucune réduction de dose de KEYTRUDA n'est recommandée. KEYTRUDA doit être suspendu ou arrêté
pour gérer les effets indésirables tels que décrit dans le tableau 1.
Tableau 1 : Modifications de traitement recommandées pour KEYTRUDA
Effets indésirables
Sévérité
Modification de traitement
d'origine immunologique
Pneumopathie
Grade 2
Suspension jusqu'à
inflammatoire
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Grades 3 ou 4, ou Grade 2 récurrent
Arrêt définitif
Colite
Grades 2 ou 3
Suspension jusqu'à
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Grade 4 ou Grade 3 récurrent
Arrêt définitif
Néphrite
Grade 2 avec créatinine > 1,5 à 3 fois
Suspension jusqu'à
la limite supérieure de la normale (LSN)
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Grade 3 avec créatinine > 3 fois la
Arrêt définitif
LSN
Endocrinopathies
Insuffisance surrénalienne et
Suspension du traitement
hypophysite de Grade 2
jusqu'au contrôle par traitement
hormonal substitutif
Insuffisance surrénalienne ou
Suspension jusqu'à amélioration
hypophysite symptomatique de Grades 3 des effets indésirables aux
ou 4
Grades 0-1*
Diabète de type I associé à une
Pour les patients présentant des
hyperglycémie de Grade 3
endocrinopathies de Grade 3 ou
(glucose > 250 mg/dL ou
Grade 4 qui se sont améliorées
> 13,9 mmol/L) ou associé à une
jusqu'au Grade 2 ou inférieur et
acidocétose
sont contrôlées par traitement
hormonal substitutif, si indiqué,
la poursuite de pembrolizumab
Hyperthyroïdie de Grade 3
peut être envisagée si nécessaire,
après diminution progressive de
la corticothérapie. Sinon, le
traitement doit être arrêté
Sévérité
Modification de traitement
d'origine immunologique
définitivement.
Hypothyroïdie
L'hypothyroïdie peut être prise
en charge par traitement
hormonal substitutif sans
interruption du traitement.
Hépatite
Grade 2 avec aspartate aminotransférase
Suspension jusqu'à
(ASAT) ou alanine aminotransférase
amélioration des effets
(ALAT) > 3 à 5 fois la LSN ou
indésirables aux Grades 0-1*
NOTE : pour les patients
bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN
atteints d'un CCR traités par
Grade 3 avec ASAT ou ALAT > 5 fois
Arrêt définitif
pembrolizumab en
la LSN ou bilirubine totale > 3 fois la
association à l'axitinib
LSN
présentant des augmentations
En cas de métastases hépatiques avec
Arrêt définitif
des enzymes hépatiques, voir
une augmentation initiale de Grade 2 des
les recommandations de
ASAT ou des ALAT, hépatite avec
posologie à la suite de ce
augmentation des ASAT ou des ALAT
tableau.
50 % pendant 1 semaine
Réactions cutanées
Grade 3 ou syndrome de Stevens-
Suspension jusqu'à
Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique
amélioration des effets
toxique (NET) suspectés
indésirables aux Grades 0-1*
Grade 4 ou SSJ ou NET confirmés
Arrêt définitif
Autres effets indésirables
Selon la sévérité et le type de réaction
Suspension jusqu'à
d'origine immunologique
(Grade 2 ou Grade 3)
amélioration des effets
indésirables aux Grades 0-1*
Myocardite de Grades 3 ou 4
Arrêt définitif
Encéphalite de Grades 3 ou 4
Syndrome de Guillain-Barré de Grades 3
ou 4
Grade 4 ou Grade 3 récurrent
Arrêt définitif
Réactions liées à la
Grades 3 ou 4
Arrêt définitif
perfusion
Note : Les grades de toxicité sont en accord avec la terminologie de l'US National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Event version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)
*
Si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'aux Grades 0-1 dans les 12 semaines après la dernière
administration de KEYTRUDA, ou si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose
10 mg de prednisone ou équivalent par jour, KEYTRUDA doit être arrêté définitivement.
La sécurité de la ré-administration d'un traitement par pembrolizumab chez les patients ayant précédemment
présenté une myocardite d'origine immunologique n'est pas connue.
KEYTRUDA, en monothérapie ou en association, doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables
d'origine immunologique de Grade 4 ou de Grade 3 récurrent, sauf indication contraire dans le Tableau 1.
En cas de toxicité hématologique de Grade 4, uniquement chez les patients atteints d'un LHc, KEYTRUDA
doit être suspendu jusqu'à amélioration des effets indésirables aux Grades 0-1.
En cas d'augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints d'un CCR traités par KEYTRUDA
en association à l'axitinib :
Si les ALAT ou les ASAT sont 3 fois la LSN mais < 10 fois la LSN sans bilirubine totale
concomitante 2 fois la LSN, KEYTRUDA et l'axitinib doivent être suspendus jusqu'à amélioration
de ces effets indésirables jusqu'aux Grades 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. La
réintroduction d'un seul médicament ou la réintroduction séquentielle des deux médicaments après
amélioration peut être envisagée. En cas de réintroduction de l'axitinib, une réduction de la dose peut
être envisagée comme mentionné dans le RCP de l'axitinib.
Si les ALAT ou les ASAT sont 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec une bilirubine totale
concomitante 2 fois la LSN, KEYTRUDA et l'axitinib doivent être arrêtés définitivement et une
corticothérapie peut être envisagée.
KEYTRUDA en association au lenvatinib
Lorsqu'il est utilisé en association au lenvatinib, l'un ou les deux médicaments doivent être interrompus
selon le cas. Lenvatinib doit être suspendu, sa dose doit être réduite ou il doit être arrêté conformément aux
instructions concernant l'association au pembrolizumab dans le RCP du lenvatinib . Aucune réduction de
dose n'est recommandée pour KEYTRUDA.
Les patients traités par KEYTRUDA doivent avoir reçu la carte de signalement patient et avoir été informés
des risques de KEYTRUDA (voir également la notice).
Populations particulières
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir
rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
légère. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou
sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies, sauf
pour les patients pédiatriques atteints d'un mélanome ou d'un LHc. Les données actuellement disponibles
sont décrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
Mode d'administration
KEYTRUDA est à usage intraveineux. Il doit être administré par perfusion sur une durée de 30 minutes.
KEYTRUDA ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
Lorsque KEYTRUDA est utilisé en association à une chimiothérapie intraveineuse, KEYTRUDA doit être
administré en premier.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Evaluation du statut PD-L1
Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et
validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.
Effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été
rapportés chez des patients recevant pembrolizumab. La plupart des effets indésirables d'origine
immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par
une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des
effets indésirables d'origine immunologique ont également été rapportés après la dernière administration de
pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes
peuvent survenir simultanément.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation
appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet
indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas
d'amélioration au Grade 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie
sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les
patients dont les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes,
l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.
Si l'effet indésirable s'améliore jusqu'au Grade 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à 10 mg de
prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière
administration de KEYTRUDA.
En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet
indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à
l'exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie
inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation
radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade 2, des
corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent,
puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être
suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2,
pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).
Colite d'origine immunologique
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent
être éliminées. En cas d'évènements de Grade 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale
de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2
ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4 ou colite récurrente de
Grade 3, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Le risque potentiel de perforation
gastro-intestinale doit être pris en considération.
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les
patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de
dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d'effets indésirables de Grade 2, des
corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent,
puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l'augmentation de la créatinine : en cas de
néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4,
pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies sévères incluant insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1,
acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par
pembrolizumab.
En cas d'endocrinopathies d'origine immunologique, un traitement hormonal substitutif à long terme peut
être nécessaire.
Une insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) a été rapportée chez des patients recevant
pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab
(voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une
insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et les autres causes doivent
être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et
d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas
d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au
contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. Pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté en
cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite symptomatique de Grades 3 ou 4. La poursuite de
pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir
rubrique 4.2). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le
traitement hormonal substitutif est approprié.
Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant
pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie
ou d'autres signes et symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En
cas de diabète de type 1 associé à une acidocétose ou à une hyperglycémie de Grade 3, pembrolizumab doit
être suspendu jusqu'à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique 4.2).
Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des
patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. L'hypothyroïdie
est plus fréquemment rapportée chez les patients atteints de CETEC préalablement traités par une
radiothérapie. Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction
thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation
clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en
charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes.
L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade 3,
pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade 1. La fonction thyroïdienne et les taux
hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients recevant
pembrolizumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères
suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable,
pembrolizumab doit être suspendu en cas de réactions cutanées de Grade 3 jusqu'à amélioration au
Grade 1 ou arrêté définitivement en cas de réactions cutanées de Grade 4, et des corticoïdes doivent être
administrés (voir rubrique 4.2).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés
chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de SSJ ou de NET,
pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et
traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir
rubrique 4.2).
La prudence s'impose lorsque l'utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà
présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement
avec d'autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables supplémentaires suivants, d'origine immunologique et cliniquement significatifs ont
été rapportés dans les études cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite,
pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique, sarcoïdose,
encéphalite, myélite, vascularite, cholangite sclérosante, gastrite, cystite non infectieuse et hypoparathyroïdie
(voir rubriques 4.2 et 4.8).
Selon la sévérité et le type des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu en cas d'événements de
Grade 2 ou de Grade 3 et des corticoïdes administrés.
Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si
l'effet indésirable est amélioré jusqu'au Grade 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à 10 mg de
prednisone ou équivalent par jour.
En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable
d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement.
En cas de myocardite, d'encéphalite ou de syndrome de Guillain-Barré de Grades 3 ou 4, pembrolizumab
doit être arrêté définitivement (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Effets indésirables liés à une greffe
Rejet de greffe d'organe solide
Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par
inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les
bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les
bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.
GCSH allogénique après traitement par pembrolizumab
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été
observés chez des patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition
antérieure au pembrolizumab. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive
des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la
greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8).
GCSH allogénique avant traitement par pembrolizumab
Chez des patients avec un antécédent de GCSH allogénique, une GVH aiguë, y compris une GVH mortelle, a
été rapportée après traitement par pembrolizumab. Les patients ayant présenté une GVH après leur greffe
peuvent avoir un risque plus élevé de développer une GVH après traitement par pembrolizumab. Evaluer le
bénéfice du traitement par pembrolizumab par rapport au risque d'une possible GVH chez les patients avec
un antécédent de GCSH allogénique.
Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d'hypersensibilité et des cas d'anaphylaxie,
ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique 4.8). En cas de réactions à la
perfusion de Grades 3 ou 4, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement
(voir rubrique 4.2). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion de Grades 1 ou 2 peuvent
continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et
antihistaminique peut être envisagée.
Utilisation du pembrolizumab en association à une chimiothérapie
Pembrolizumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés
de 75 ans, en considérant attentivement et au cas par cas le rapport bénéfice/risque potentiel (voir
section 5.1).
Précautions spécifiques à la maladie
Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine
Les médecins doivent prendre en considération l'efficacité retardée du pembrolizumab avant d'initier le
traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans
le carcinome urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le
pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (voir rubrique 5.1). Les facteurs associés à ces décès
précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d'un traitement antérieur à base de sels de platine
et la présence de métastases hépatiques.
Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients étant considérés comme
inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine et dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS 10
Les caractéristiques à l'inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l'étude
KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une association à base de carboplatine pour
lesquels le bénéfice a été évalué dans une étude comparative (KEYNOTE-361). Dans l'étude KEYNOTE-
361, un nombre plus élevé de décès dans les 6 mois d'initiation du traitement suivi d'un bénéfice de survie à
long terme ont été observés avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à la chimiothérapie (voir
rubrique 5.1). Aucun facteur spécifique associé aux décès précoces n'a pu être identifié. Les médecins
doivent prendre en considération l'effet différé du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les
patients atteints d'un carcinome urothélial considérés comme éligibles à une association de chimiothérapie à
base de carboplatine. L'étude KEYNOTE-052 incluait également des patients éligibles à une mono-
chimiothérapie, chez lesquels aucune donnée randomisée n'est disponible. De plus, il n'existe pas de
données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de
performance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l'absence de ces
Utilisation du pembrolizumab pour le traitement de première ligne des patients atteints de CBNPC
En général, la fréquence des effets indésirables du traitement par pembrolizumab en association est plus
élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de
chacun de ces composants (voir rubriques 4.2 et 4.8). Il n'existe pas de comparaison directe de
pembrolizumab administré en association à une chimiothérapie et de pembrolizumab en monothérapie.
Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles
(pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le
traitement chez les patients atteints de CBNPC non préalablement traités dont les tumeurs expriment PD-L1.
Dans l'étude KEYNOTE-042, il a été observé un nombre plus élevé de décès dans les 4 mois d'initiation du
traitement suivi d'un bénéfice de survie à long terme avec le pembrolizumab en monothérapie par rapport à
la chimiothérapie (voir rubrique 5.1).
Utilisation du pembrolizumab dans le traitement de première ligne des patients atteints d'un CETEC
En général, la fréquence des effets indésirables pour le traitement par pembrolizumab en association est plus
élevée que pour pembrolizumab en monothérapie ou pour la chimiothérapie seule, reflétant la contribution de
chacun de ces composants (voir rubrique 4.8).
Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de traitement disponibles
(pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association à la chimiothérapie) avant d'instaurer le
traitement chez les patients atteints d'un CETEC dont les tumeurs expriment PD-L1 (voir rubrique 5.1).
Utilisation du pembrolizumab pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H
ou dMMR avancé ou récidivant
Il n'existe pas de comparaison directe de pembrolizumab administré en association au lenvatinib et de
pembrolizumab en monothérapie. Les médecins doivent considérer le rapport bénéfice/risque des options de
traitement disponibles (pembrolizumab en monothérapie ou pembrolizumab en association au lenvatinib)
avant d'instaurer le traitement chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre MSI-H ou dMMR
avancé ou récidivant.
Utilisation du pembrolizumab dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des effets indésirables sévères et graves chez les patients
75 ans a été observée. Les données de sécurité de pembrolizumab dans le traitement adjuvant du mélanome
sont limitées chez les patients 75 ans.
Utilisation du pembrolizumab en association à l'axitinib dans le traitement de première ligne des patients
atteints d'un CCR
Lorsque pembrolizumab est administré avec axitinib, des fréquences supérieures à celles attendues pour les
augmentations des ALAT et des ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées chez les patients atteints d'un
CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'initiation du
traitement et régulièrement tout au long de celui-ci. Un suivi des enzymes hépatiques plus fréquent que celui
effectué lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagé. Les recommandations de
prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique 4.2 et se référer au
RCP de l'axitinib).
Utilisation de pembrolizumab en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal MSI-
H/dMMR
Dans l'étude KEYNOTE-177, le taux de risque pour l'occurrence des évènements de survie globale a été
plus élevé pour pembrolizumab en comparaison avec la chimiothérapie pendant les 4 premiers mois de
traitement, suivi d'un bénéfice de survie à long terme pour pembrolizumab (voir rubrique 5.1).
Les données sur la sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d'un mélanome oculaire
sont limitées (voir rubrique 5.1).
Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en
charge médicale appropriée chez ces patients.
Carte de signalement patient
Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées
aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des
risques du traitement par KEYTRUDA. La carte de signalement patient sera remise au patient avec chaque
prescription.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec
pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction
médicamenteuse métabolique n'est attendue.
L'utilisation de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs systémiques doit être évitée avant le début du
traitement par pembrolizumab, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et
l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs
peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine
immunologique (voir rubrique 4.4). Les corticostéroïdes peuvent aussi être utilisés en prémédication quand
pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, en prophylaxie antiémétique et/ou pour
atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement
par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de
reproduction n'a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le
blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au foetus et a conduit à
une augmentation des pertes foetales (voir rubrique 5.3). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats
indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet
nocif sur le foetus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés. Il est connu que les
immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab,
Allaitement
On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être
secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision
doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité.
Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n'ont pas montré d'effets
notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pembrolizumab a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Chez certains patients, des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après administration de
pembrolizumab (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Pembrolizumab est le plus fréquemment associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La
plupart d'entre eux, y compris les réactions sévères, se sont résolus après initiation d'un traitement médical
approprié ou arrêt de pembrolizumab (voir « Description d'une sélection d'effets indésirables » ci-dessous).
Les fréquences mentionnées ci-dessous et dans le tableau 2 sont basées sur tous les effets indésirables
rapportés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur.
Pembrolizumab en monothérapie (voir rubrique 4.2)
La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée dans des études cliniques chez 7 631 patients
dans différents types de tumeurs et avec quatre doses (2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines,
200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette
population de patients, la durée d'observation médiane était de 8,5 mois (de 1 jour à 39 mois) et les effets
indésirables les plus fréquents avec pembrolizumab étaient : fatigue (31 %), diarrhée (22 %) et
nausée (20 %). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de
Grades 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique
et des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique 4.4). Les incidences des effets indésirables
d'origine immunologique étaient de 36,1 %, tous Grades, et 8,9 % pour les Grades 3-5 avec le
pembrolizumab en monothérapie au stade adjuvant (n = 1 480), et 24,2 %, tous Grades, et 6,4 % pour les
Grades 3-5 au stade métastatique (n = 5 375). Aucun nouvel effet indésirable d'origine immunologique n'a
été identifié au stade adjuvant.
Pembrolizumab en association à une chimiothérapie (voir rubrique 4.2)
Lorsque pembrolizumab est administré en association, reportez-vous au RCP des médicaments respectifs du
traitement en association avant l'initiation du traitement.
La sécurité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été évaluée dans des études cliniques
chez 3 123 patients dans différents types de tumeurs recevant 200 mg, 2 mg/kg de poids corporel ou
10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les
effets indésirables les plus fréquents étaient : anémie (55 %), nausées (54 %), fatigue (38 %),
neutropénie (36 %), constipation (35 %), alopécie (35 %), diarrhée (34 %), vomissements (28 %) et
diminution de l'appétit (27 %). Les incidences des effets indésirables de Grades 3-5 chez les patients avec un
CBNPC étaient de 67 % pour le traitement par pembrolizumab en association et de 66 % pour la
chimiothérapie seule, chez les patients avec un CETEC étaient de 85 % pour le traitement par
Pembrolizumab en association à un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) (voir rubrique 4.2)
Lorsque pembrolizumab est administré en association à l'axitinib ou au lenvatinib, reportez-vous au RCP de
l'axitinib ou du lenvatinib avant l'initiation du traitement. Pour des informations complémentaires sur la
sécurité du lenvatinib pour le carcinome à cellules rénales (CCR) avancé, voir le RCP de Kisplyx et pour le
cancer de l'endomètre (CE) avancé, voir le RCP de Lenvima. Pour des informations complémentaires sur la
sécurité de l'axitinib en cas d'élévation des enzymes hépatiques, voir également la rubrique 4.4.
La sécurité de pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib dans le CCR avancé, et en
association au lenvatinib dans le CE avancé, a été évaluée chez un total de 1 456 patients atteints d'un CCR
avancé ou d'un CE avancé recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines avec soit 5 mg
d'axitinib deux fois par jour, soit 20 mg de lenvatinib une fois par jour dans les études cliniques, selon le cas.
Dans ces populations de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient : diarrhée (58 %),
hypertension (54 %), hypothyroïdie (46 %), fatigue (41 %), diminution de l'appétit (40 %), nausées (40 %),
arthralgie (30 %), vomissements (28 %), perte de poids (28 %), dysphonie (28 %), douleurs abdominales
(28 %), protéinurie (27 %), syndrome main-pied (26 %), éruption cutanée (26 %), stomatite (25 %),
constipation (25 %), douleurs musculosquelettiques (23 %), céphalées (23 %) et toux (21 %). La fréquence
des effets indésirables de Grade 3-5 chez les patients atteints de CCR était de 80 % pour le pembrolizumab
en association à l'axitinib ou au lenvatinib et de 71 % pour le sunitinib seul. Chez les patients atteints de CE,
la fréquence des effets indésirables de Grade 3-5 était de 89 % pour le pembrolizumab en association au
lenvatinib et de 73 % pour la chimiothérapie seule.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables observés dans les études cliniques avec pembrolizumab en monothérapie ou en
association avec la chimiothérapie ou d'autres médicaments anti-cancéreux, ou rapportés depuis la
commercialisation de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de
systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ( 1/10) ; fréquent
( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000)
et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables
connus pour survenir avec pembrolizumab ou les médicaments du traitement en association administrés seuls
peuvent apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas
été rapportés au cours des études cliniques avec l'association thérapeutique.
Pour plus d'informations sur la sécurité lorsque pembrolizumab est administré en association, reportez-vous
au RCP des médicaments respectifs du traitement en association.
Monothérapie
En association
En association avec
avec une
axitinib ou
chimiothérapie
lenvatinib
Infections et infestations
Très fréquent
Infections des voies
urinaires
Fréquent
pneumonie
pneumonie
pneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
anémie
neutropénie,
anémie
anémie,
thrombopénie,
leucopénie
Fréquent
thrombopénie,
neutropénie
neutropénie,
neutropénie,
fébrile,
thrombopénie,
lymphopénie
lymphopénie
lymphopénie,
leucopénie
Peu fréquent
leucopénie,
éosinophilie
éosinophilie
thrombopénie
immunitaire,
éosinophilie
Rare
anémie
anémie
hémolytique,
hémolytique,
érythroblastopénie,
thrombopénie
lymphohistiocytose
immunitaire
hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent
réaction liée à la
réaction liée à la
réaction liée à la
perfusiona
perfusiona
perfusiona
Peu fréquent
sarcoïdose
Rare
sarcoïdose
Fréquence
rejet de greffe
indéterminée
d'organe solide
Affections endocriniennes
Très fréquent
hypothyroïdieb
hypothyroïdieb
hypothyroïdie
Fréquent
hyperthyroïdie,
insuffisance
insuffisance
surrénaliennec,
surrénaliennec,
thyroïdited,
hyperthyroïdie,
hyperthyroïdiee
thyroïdited
Peu fréquent
insuffisance
hypophysitef
hypophysitef
surrénaliennec,
hypophysitef,
thyroïdited
Rare
hypoparathyroïdie
hypoparathyroïdie
hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
diminution de
hypokaliémie,
diminution de
l'appétit
diminution de
l'appétit
l'appétit
Fréquent
hyponatrémie,
hyponatrémie,
hyponatrémie,
hypokaliémie,
hypocalcémie
hypokaliémie,
hypocalcémie
hypocalcémie
Peu fréquent
diabète de type Ig
diabète de type Ig
diabète de type Ig
Monothérapie
En association
En association avec
avec une
axitinib ou
chimiothérapie
lenvatinib
Affections psychiatriques
Très fréquent
insomnie
Fréquent
insomnie
insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
céphalée
neuropathie
céphalée, dysgueusie
périphérique,
céphalées,
étourdissements,
dysgueusie
Fréquent
étourdissements,
léthargie
étourdissements,
neuropathie
neuropathie
périphérique,
périphérique,
léthargie,
léthargie
dysgueusie
Peu fréquent
syndrome
encéphalitei,
syndrome
myasthéniqueh,
épilepsie
myasthéniqueh,
épilepsie
encéphalitei
Rare
syndrome de
syndrome de
Guillain-Barréj,
Guillain-Barréj,
encéphalitei,
syndrome
myélitek, méningite
myasthénique
(aseptique) l
Affections oculaires
Fréquent
sécheresse oculaire
sécheresse
sécheresse oculaire
oculaire
Peu fréquent
uvéitem
uvéitem
Rare
syndrome de Vogt-
uvéitem
syndrome de Vogt-
Koyanagi-Harada
Koyanagi-Harada
Affections cardiaques
Fréquent
arythmie cardiaque
arythmie
arythmie cardiaque
(y compris
cardiaque (y
(y compris
fibrillation
compris
fibrillation
auriculaire)
fibrillation
auriculaire)
auriculaire)
Peu fréquent
myocardite,
myocarditen,
myocardite,
épanchement
épanchement
épanchement
péricardique,
péricardique,
péricardique
péricardite
péricardite
Affections vasculaires
Très fréquent
hypertension
Fréquent
hypertension
hypertension
Peu fréquent
vasculariteo
vasculariteo
Rare
vasculariteo
Monothérapie
En association
En association avec
avec une
axitinib ou
chimiothérapie
lenvatinib
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
dyspnée, toux
dyspnée, toux
dyspnée, toux
Fréquent
pneumopathie
pneumopathie
pneumopathie
inflammatoirep
inflammatoirep
inflammatoirep
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
diarrhée, douleurs
nausées, diarrhée,
diarrhée, douleurs
abdominalesq,
vomissements,
abdominalesq,
nausées,
douleurs
nausées,
vomissements,
abdominalesq,
vomissements,
constipation
constipation
constipation
Fréquent
coliter, sécheresse
coliter, gastrite,
coliter, pancréatites,
buccale
sécheresse buccale
gastrite, sécheresse
buccale
Peu fréquent
pancréatites,
pancréatites,
ulcération gastro-
gastrite, ulcération
ulcération gastro-
intestinalet
gastro-intestinalet
intestinalet
Rare
perforation de
perforation de
perforation de
l'intestin grêle
l'intestin grêle
l'intestin grêle
Troubles hépatobiliaires
Fréquent
hépatiteu
hépatiteu
hépatiteu
Rare
cholangite
cholangite
sclérosante
sclérosantev
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
pruritw, éruption
alopécie, éruption
éruption cutanéex,
cutanéex
cutanéex, pruritw
pruritw
Fréquent
réactions cutanées
réactions cutanées
réactions cutanées
sévèresy, érythème,
sévèresy,
sévèresy, dermatite,
dermatite,
érythème,
sécheresse cutanée,
sécheresse cutanée,
dermatite
érythème, dermatite
vitiligoz, eczéma,
acnéiforme,
acnéiforme, alopécie
alopécie, dermatite
dermatite,
acnéiforme
sécheresse
cutanée, eczéma
Peu fréquent
psoriasis, kératose
psoriasis, kératose
eczéma, kératose
lichénoïdeaa, papule,
lichénoïdeaa,
lichénoïdeaa,
modification de la
vitiligoz, papule
psoriasis, vitiligoz,
couleur des cheveux
papule, modification
de la couleur des
cheveux
Rare
syndrome de
syndrome de
nécrolyse
Stevens-Johnson,
Stevens-Johnson,
épidermique
érythème noueux,
érythème noueux,
toxique, syndrome
nécrolyse
modification de la
de Stevens-Johnson
épidermique
couleur des
toxique
cheveux
Monothérapie
En association
En association avec
avec une
axitinib ou
chimiothérapie
lenvatinib
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
douleur musculo-
arthralgie, douleur
arthralgie, douleur
squelettiquebb,
musculo-
musculo-
arthralgie
squelettiquebb,
squelettiquebb,
myositecc
myositecc, douleur
aux extrémités
Fréquent
myositecc, douleur
douleur aux
arthritedd
aux extrémités,
extrémités,
arthritedd
arthritedd
Peu fréquent
ténosynoviteee
ténosynoviteee
ténosynoviteee
Rare
syndrome de
syndrome de
syndrome de
Sjögren
Sjögren
Sjögren
Troubles du rein et des voies urinaires
Fréquent
insuffisance rénale
néphriteff
aiguë
Peu fréquent
néphriteff
néphriteff, cystite
non infectieuse
Rare
cystite non
cystite non
infectieuse
infectieuse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
fatigue, asthénie,
fatigue, asthénie,
fatigue, asthénie,
oedèmegg, fièvre
fièvre, oedèmegg
oedèmegg, fièvre
Fréquent
syndrome pseudo-
syndrome pseudo-
syndrome pseudo-
grippal, frissons
grippal, frissons
grippal, frissons
Investigations
Très fréquent
augmentation de
augmentation de la
l'alanine
lipase, augmentation
aminotransférase,
de l'alanine
augmentation de
aminotransférase,
l'aspartate
augmentation de
aminotransférase
l'aspartate
aminotransférase,
augmentation de la
créatininémie
Fréquent
augmentation de
augmentation de
augmentation de
l'alanine
la créatininémie,
l'amylase,
aminotransférase,
augmentation des
augmentation de la
augmentation de
phosphatases
bilirubinémie,
l'aspartate
alcalines
augmentation des
aminotransférase,
sanguines,
phosphatases
augmentation des
hypercalcémie,
alcalines sanguines,
phosphatases
augmentation de
hypercalcémie
alcalines sanguines,
la bilirubinémie
hypercalcémie,
augmentation de la
bilirubinémie,
augmentation de la
créatininémie
Peu fréquent
augmentation de
augmentation de
l'amylase
l'amylase
* Les fréquences des effets indésirables présentées dans le tableau 2 peuvent ne pas être totalement attribuables à pembrolizumab
seul mais peuvent aussi intégrer la contribution de la maladie sous-jacente ou des autres médicaments utilisés dans une association.
a. réaction liée à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde,
hypersensibilité, réaction d'hypersensibilité liée à la perfusion, syndrome de relargage des cytokines et maladie sérique)
b. hypothyroïdie (myxoedème et hypothyroïdie à médiation immunitaire)
c. insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance cortico-
surrénalienne secondaire)
d. thyroïdite (thyroïdite auto-immune, troubles thyroïdiens et thyroïdite aiguë)
e. hyperthyroïdie (maladie de Basedow)
f. hypophysite (hypopituitarisme, hypophysite lymphocytaire)
g. diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
h. syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)
i encéphalite (encéphalite auto-immune, encéphalite non infectieuse)
j. syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)
k. myélite (y compris myélite transverse)
l. méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)
m. uvéite (choriorétinite, iritis et iridocyclite)
n. myocardite (myocardite auto-immune)
o. vascularite (vascularite du système nerveux central, aortite, artérite à cellules géantes)
p. pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie organisée, pneumopathie à médiation
immunitaire, et maladie pulmonaire à médiation immunitaire)
q. douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse)
r. colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique, colite auto-immune et entérocolite à médiation
immunitaire)
s. pancréatite (pancréatite auto-immune, pancréatite aiguë et pancréatite à médiation immunitaire)
t. ulcération gastro-intestinale (ulcère gastrique et ulcère duodénal)
u. hépatite (hépatite auto-immune, hépatite à médiation immunitaire, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et
hépatite aiguë)
v. cholangite sclérosante (cholangite à médiation immunitaire)
w. prurit (urticaire, urticaire papuleuse et prurit génital)
x. éruption cutanée (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse,
éruption papuleuse, éruption pruritigineuse, éruption vésiculaire et rash génital)
y. réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus, et évènements suivants de Grade 3 : dermatite bulleuse,
dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan buccal,
pemphigoïde, prurit, prurit génital, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption maculo-papuleuse,
éruption cutanée prurigineuse, éruption pustuleuse, nécrose cutanée et éruption cutanée toxique)
z. vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
aa. kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
bb. douleur musculo-squelettique (gêne musculo-squelettique, douleur dorsale, raideur musculo-squelettique, douleur
thoracique musculo-squelettique et torticolis)
cc. myosite (myalgie, myopathie, myosite nécrosante, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
dd. arthrite (gonflement des articulations, polyarthrite et épanchement articulaire)
ee. ténosynovite (tendinite, synovite et douleur aux tendons)
ff. néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte
rénale aiguë avec néphrite avérée, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse)
gg. oedème (oedème périphérique, oedème généralisé, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, oedème palpébral et oedème
labial, oedème du visage, oedème localisé et oedème périorbitaire)
Description d'une sélection d'effets indésirables
Les données concernant les effets indésirables d'origine immunologique suivants sont basées sur les patients
ayant reçu pembrolizumab selon quatre posologies (2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines,
10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou 3 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines) dans les études
cliniques (voir rubrique 5.1). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites
en rubrique 4.4.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique 4.4)
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 324 (4,2 %) patients recevant pembrolizumab, y compris
des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 143 (1,9 %), 81 (1,1 %), 19 (0,2 %) et 9 (0,1 %) patients, respectivement.
Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire a été de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois) et
la durée médiane a été de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). La pneumopathie inflammatoire était plus
fréquente chez les patients ayant des antécédents d'irradiation thoracique antérieure (8,1 %) que chez les
patients n'ayant pas reçu d'irradiation thoracique préalable (3,9 %). Une pneumopathie inflammatoire a
Pour les patients atteints de CBNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 160 (5,7 %), y
compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) et 10 (0,4 %) patients,
respectivement. Chez les patients atteints de CBNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez
8,9 % patients ayant des antécédents d'irradiation thoracique antérieure. Chez les patients atteints de LHc,
l'incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades) variait entre 5,2 % et 10,8 % pour les patients
avec un LHc dans l'étude KEYNOTE-087 (n = 210) et l'étude KEYNOTE-204 (n = 148), respectivement.
Colite d'origine immunologique
Une colite est survenue chez 158 (2,1 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3
ou 4 chez 49 (0,6 %), 82 (1,1 %) et 6 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la
colite a été de 4,3 mois (de 2 jours à 24,3 mois) et la durée médiane a été de 1,1 mois (de 1 jour à 45,2 mois).
Une colite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 48 (0,6 %) patients. La colite s'est résolue chez
130 patients, 2 avec des séquelles. Chez les patients atteints de cancer colorectal traités par pembrolizumab
en monothérapie (n = 153), l'incidence de la colite était de 6,5 % (tous grades) avec 2,0 % de Grade 3 et
1,3 % de Grade 4.
Hépatite d'origine immunologique
Une hépatite est survenue chez 80 (1,0 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3
ou 4 chez 12 (0,2 %), 55 (0,7 %) et 8 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de
l'hépatite a été de 3,5 mois (de 8 jours à 26,3 mois) et la durée médiane a été de 1,3 mois (de 1 jour à
29,0+ mois). Une hépatite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 37 (0,5 %) patients. L'hépatite s'est
résolue chez 60 patients.
Néphrite d'origine immunologique
Une néphrite est survenue chez 37 (0,5 %) patients recevant pembrolizumab en monothérapie, y compris des
cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 11 (0,1 %), 19 (0,2 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai
d'apparition médian de la néphrite a été de 4,2 mois (de 12 jours à 21,4 mois) et la durée médiane a été de
3,3 mois (de 6 jours à 28,2+ mois). Une néphrite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 17 (0,2 %)
patients. La néphrite s'est résolue chez 20 patients, 5 avec des séquelles. Chez les patients atteints d'un
CBNPC non-épidermoïde traités par pembrolizumab associé à une chimiothérapie pemetrexed et sel de
platine (n = 488), l'incidence de la néphrite était de 1,4 % (tous grades) avec 0,8 % de Grade 3 et 0,4 % de
Grade 4.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 74 (1,0 %) patients, y compris des cas de Grade 2, 3 et 4
chez 34 (0,4 %), 31 (0,4 %) et 4 (0,1 %) patients recevant pembrolizumab, respectivement. Le délai
d'apparition médian de l'insuffisance surrénalienne a été de 5,4 mois (de 1 jour à 23,7 mois) et la durée
médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 40,1+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à un arrêt de
pembrolizumab chez 13 (0,2 %) patients. L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 17 patients, 11 avec
des séquelles.
Une hypophysite est survenue chez 52 (0,7 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
Grade 2, 3 ou 4 chez 23 (0,3 %), 24 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition
médian de l'hypophysite a été de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois) et la durée médiane a été de 3,6 mois (de
3 jours à 48,1+ mois). Une hypophysite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 14 (0,2 %) patients.
L'hypophysite s'est résolue chez 15 patients, 8 avec des séquelles.
Une hyperthyroïdie est survenue chez 394 (5,2 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
Grade 2 ou 3 chez 108 (1,4 %) et 9 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de
l'hyperthyroïdie a été de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois) et la durée médiane a été de 1,6 mois (de 4 jours à
43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients.
L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9 %) patients, 11 avec des séquelles. Chez les patients atteints
Une hypothyroïdie est survenue chez 939 (12,3 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de
Grade 2 ou 3 chez 687 (9,0 %) et 8 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de
l'hypothyroïdie a été de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois) et la durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à
63,0+ mois). L'hypothyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,1 %) patients.
L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3 %) patients, 16 avec des séquelles. Chez les patients atteints
d'un LHc (n = 389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17 %, toutes étant de Grade 1 ou 2. Chez les
patients atteints d'un CETEC traités par pembrolizumab en monothérapie (n = 909), l'incidence de
l'hypothyroïdie était de 16,1 % (tous grades) avec 0,3 % de Grade 3. Chez les patients atteints d'un CETEC
traités par pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n = 276),
l'incidence de l'hypothyroïdie était de 15,2 %, toutes étant de Grade 1 ou 2. Chez les patients traités par
pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib (n=1 456), l'incidence de l'hypothyroïdie était de
46,2 % (tous Grades) avec 0,8 % de Grade 3 ou 4. Chez les patients atteints d'un CCR et d'un mélanome
traités par pembrolizumab en monothérapie au stade adjuvant (n = 1 480), l'incidence de l'hypothyroïdie était
de 17,7 %, dont la majorité était de Grade 1 ou 2.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique sont survenues chez 130 (1,7 %) patients recevant
pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 11 (0,1 %), 103 (1,3 %), 1 (< 0,1 %) et
1 (< 0,1%) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian des réactions cutanées sévères a été de
3,0 mois (de 2 jours à 25,5 mois). La durée médiane a été de 1,9 mois (de 1 jour à 47,1+ mois). Des réactions
cutanées sévères ont conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 18 (0,2 %) patients. Les réactions cutanées
sévères se sont résolues chez 93 patients, 2 avec des séquelles.
De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Complications d'une GCSH allogénique dans le LHc
Parmi les 14 patients de KEYNOTE-013 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 6 patients ont développé une GVH aiguë et 1 patient a développé une GVH chronique, dont
aucune n'a été fatale. Deux patients ont présenté une MVO hépatique, dont une d'issue fatale. Un patient a
présenté un syndrome de prise de greffe après transplantation.
Parmi les 32 patients de KEYNOTE-087 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 16 patients ont développé une GVH aiguë et 7 patients ont développé une GVH chronique,
dont deux d'issue fatale. Aucun patient n'a présenté de MVO hépatique. Aucun patient n'a présenté de
syndrome de prise de greffe après transplantation.
Parmi les 14 patients de KEYNOTE-204 ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par
pembrolizumab, 8 patients ont développé une GVH aiguë et 3 patients ont développé une GVH chronique,
aucune d'issue fatale. Aucun patient n'a présenté de MVO hépatique. Un patient a présenté un syndrome de
prise de greffe après transplantation.
Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par pembrolizumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une
variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux valeurs à l'inclusion
a été la suivante : 9,4 % pour une diminution des lymphocytes, 7,4 % pour une diminution du sodium, 5,8 %
pour une diminution de l'hémoglobine, 5,3 % pour une diminution du phosphate, 5,3 % pour une
augmentation du glucose, 3,3 % pour une augmentation des ALAT, 3,1 % pour une augmentation des ASAT,
2,6 % pour une augmentation des phosphatases alcalines, 2,3 % pour une diminution du potassium, 2,1 %
pour une augmentation du potassium, 1,9 % pour une diminution des neutrophiles, 1,8 % pour une
diminution des plaquettes, 1,8 % pour une augmentation du calcium, 1,7 % pour une augmentation de la
bilirubine, 1,5 % pour une diminution du calcium, 1,4 % pour une diminution de l'albumine, 1,3 % pour une
augmentation de la créatinine, 1,2 % pour une diminution du glucose, 0,8 % pour une diminution des
leucocytes, 0,7 % pour une augmentation du magnésium, 0,5 % pour une augmentation du sodium, 0,4 %
pour une augmentation de l'hémoglobine et 0,2 % pour une diminution du magnésium.
Chez les patients traités par pembrolizumab en association à la chimiothérapie, la proportion de patients
ayant présenté une variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par rapport aux
valeurs à l'inclusion a été la suivante : 44,0 % pour une diminution des neutrophiles, 29,4 % pour une
diminution des leucocytes, 26,9 % pour une diminution des lymphocytes, 22,1 % pour une diminution de
l'hémoglobine, 13,2 % pour une diminution des plaquettes, 11,0 % pour une diminution du sodium, 7,7 %
pour une diminution du phosphate, 6,8 % pour une augmentation des ALAT, 6,8 % pour une diminution du
potassium, 6,1 % pour une augmentation du glucose, 5,6 % pour une augmentation des ASAT, 3,5 % pour
une diminution du calcium, 3,2 % pour une augmentation du potassium, 2,9 % pour une augmentation de la
créatinine, 2,2 % pour une diminution de l'albumine, 2,1 % pour une augmentation des phosphatases
alcalines, 2,0 % pour une augmentation de la bilirubine, 2,0 % pour une augmentation du calcium, 1,3 %
pour une augmentation de l'INR (prothrombine), 1,2 % pour une diminution du glucose et 0,5 % pour une
augmentation du sodium.
Chez les patients traités par pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib, la proportion de
patients ayant présenté une variation des paramètres biologiques vers des anomalies de Grade 3 ou 4 par
rapport aux valeurs à l'inclusion a été la suivante : 23,0 % pour une augmentation de la lipase (non mesurée
chez les patients traités par pembrolizumab et axitinib), 12,0 % pour une diminution des lymphocytes,
11,4 % pour une diminution du sodium, 11,2 % pour une augmentation de l'amylase, 11,2 % pour une
augmentation des triglycérides, 10,4 % pour une augmentation des ALAT, 8,9 % pour une augmentation des
ASAT, 7,8 % pour une augmentation du glucose, 6,8 % pour une diminution du phosphate, 6,1 % pour une
diminution du potassium, 5,1 % pour une augmentation du potassium, 4,5 % pour une augmentation du
cholestérol, 4,4 % pour une augmentation de la créatinine, 4,2 % pour une diminution de l'hémoglobine,
4,0 % pour une diminution du magnésium, 3,5 % pour une diminution des neutrophiles, 3,1 % pour une
augmentation des phosphatases alcalines, 3,0 % pour une diminution des plaquettes, 2,8 % pour une
augmentation de la bilirubine, 2,2 % pour une diminution du calcium, 1,7 % pour une diminution des
globules blancs, 1,6 % pour une augmentation du magnésium, 1,5 % pour une augmentation de l'INR
(prothrombine), 1,4 % pour une diminution du glucose, 1,2 % pour une diminution de l'albumine, 1,2 % pour
une augmentation du calcium, 0,4 % pour une augmentation du sodium et 0,1 % pour une augmentation de
l'hémoglobine.
Population pédiatrique
La sécurité de pembrolizumab en monothérapie a été évaluée à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes
les 3 semaines dans l'étude de phase I/II KEYNOTE-051 réalisée chez 161 patients pédiatriques âgés de
9 mois à 17 ans atteints d'un mélanome avancé, d'un lymphome ou de tumeurs solides avancées PD-L1
positives, en rechute ou réfractaires. La population avec un LHc (n = 22) incluait des patients âgés de 11 à
17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez
les adultes traités par pembrolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins
20 % des patients pédiatriques) étaient : pyrexie (33 %), vomissements (30 %), céphalées (26 %), douleurs
abdominales (22 %), anémie (21 %), toux (21 %) et constipation (20 %). La majorité des effets indésirables
rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de Grades 1 ou 2. Soixante-seize (47,2 %) patients
présentaient 1 ou plusieurs effets indésirables de Grades 3 à 5 dont 5 (3,1 %) patients avec 1 ou plusieurs
effets indésirables ayant entraîné le décès. Les fréquences sont basées sur tous les effets indésirables
rapportés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur. Les données de sécurité à long
terme du pembrolizumab chez les adolescents atteints de mélanome de stade IIB, IIC et III traités au stade
adjuvant sont actuellement indisponibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n'existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour rechercher des signes ou
symptômes évocateurs d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PDL-1 (Programmed cell
death protein 1/death ligand 1). Code ATC: L01FF02
Mécanisme d'action
KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1)
et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de
l'activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des
cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par
le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices
d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral.
L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire du
pembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation des
cellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer les
Efficacité et sécurité clinique
Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poids
corporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans des
études cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la
modélisation et de la simulation des relations dose/exposition pour l'efficacité et la tolérance pour le
pembrolizumab, il n'y a pas de différences cliniquement significatives d'efficacité ou de tolérance entre les
doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mg
toutes les 6 semaines (voir rubrique 4.2).
Mélanome
KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome naïfs de traitement par
ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase III
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs
d'ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg
de poids corporel toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel
toutes les 3 semaines (n = 278). Pour les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF
V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas requis.
Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines.
Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés 65 ans (l'âge médian était de
62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un
stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n'avaient reçu aucun traitement
antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de
performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH
élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de
tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free
Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment
[IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et la
survie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de
réponse objective (Objective Response Rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères
clés d'efficacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l'analyse finale effectuée après
un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale,
sont représentées en Figures 1 et 2.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg de poids
10 mg/kg de poids
3 mg/kg de
corporel
toutes les
corporel
toutes les
poids corporel
3 semaines
2 semaines
toutes les
n = 277
n = 279
3 semaines
n = 278
OS
Nombre de patients avec évènement (%)
119 (43 %)
122 (44 %)
142 (51 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,68 (0,53 0,86)
0,68 (0,53 0,87)
---
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95%)
Non atteinte
Non atteinte
16
(24 ND)
(22 ND)
(14 22)
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)
183 (66 %)
181 (65 %)
202 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95%)
0,61 (0,50 0,75)
0,61 (0,50 0,75)
---
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95%)
4,1
5,6
2,8
(2,9 7,2)
(3,4 8,2)
(2,8 2,9)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)
36 %
37 %
13 %
(30 42)
(31 43)
(10 18)
% Réponse complète
13 %
12 %
5 %
% Réponse partielle
23 %
25 %
8 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
Non atteinte
Non atteinte
Non atteinte
(2,0 22,8+)
(1,8 22,8+)
(1,1+ 23,8+)
% en cours à 18 mois
68 %§
71 %§
70 %§
*
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
§
Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
ND = Non disponible
l'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)
100
90
80
70
60
)
50
) (%
(OS
40
le
a
glob
ie
30
v
Sur
20
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines 55,1 % 0,68 (0,53, 0,87) 0,00085
10
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 55,3 % 0,68 (0,53, 0,86) 0,00083
ipilimumab 43,0 %
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines :
279
249
221
202
176
156
44
0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines :
277
251
215
184
174
156
43
0
Ipilimumab :
278
213
170
145
122
110
28
0
l'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
PFS à 18 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines 32,4% 0,61 (0,50-0,75) 0,00000
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 32,9% 0,61 (0,50-0,75) 0,00000
ipilimumab 15,2%
80
70
)
)
(
%
60
FS
(
P
50
on
essi 40
r
ogr
p
s
n 30
a
ie s
r
v 20
u
S
10
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines : 279
148
116
98
82
52
16
0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 277
136
111
91
84
60
13
0
Ipilimumab :
278
88
48
34
29
16
5
0
KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome précédemment traités par
ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-002, une étude
multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients
précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de
MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou
10 mg/kg de poids corporel (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant
dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L'étude excluait les
patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur ; d'autres critères
d'exclusion étaient : antécédent d'effet indésirable d'origine immunologique sévère ou engageant le
pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3
nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant
plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade 2 d'un traitement préalable par ipilimumab ;
une hypersensibilité sévère antérieure avec d'autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathie
inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de
l'hépatite C ; un statut de performance ECOG 2.
Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale
était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les
12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de
façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d'un cross-
over et recevoir 2 mg/kg de poids corporel ou 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines, en double aveugle.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue clinico-
radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation
de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse. Le tableau 4 résume les critères clés d'efficacité lors
de l'analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan-Meier de
PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en
termes de PFS, et il n'y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l'analyse finale de
l'OS, non ajustée pour les effets confondants potentiels du cross-over, il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le
bras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d'un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-002
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Pembrolizumab
Chimiothérapie
2 mg/kg de poids
10 mg/kg de
corporel
toutes
poids corporel
les 3 semaines
toutes les
n = 179
n = 180
3 semaines
n = 181
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)
150 (83 %)
144 (80 %)
172 (96 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,58 (0,46 0,73) 0,47 (0,37 0,60)
---
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95 %)
2,9 (2,8 3,8)
3,0 (2,8 5,2)
2,8 (2,6 2,8)
OS
Nombre de patients avec évènement (%)
123 (68 %)
117 (65 %)
128 (72 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,86 (0,67 1,10) 0,74 (0,57 0,96)
---
Valeur de p
0,1173
0,0106
---
Médiane en mois (IC 95 %)
13,4 (11,0 16,4) 14,7 (11,3 19,5) 11,0 (8,9 13,8)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)
22 % (16 29)
28 % (21 35)
5 % (2 9)
% Réponse complète
3 %
7 %
0 %
% Réponse partielle
19 %
20 %
5 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)
22,8
Non atteinte
6,8
(1,4+ 25,3+)
(1,1+ 28,3+)
(2,8 11.3)
% en cours à 12 mois
73 %¶
79 %¶
0 %¶
*
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
§
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de
l'analyse finale
¶
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
PFS à 18 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines 19,6 % 0,58 (0,46-0,73) <0,0001
90
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines 25,0 0,47 (0,37-0,60) <0,0001
Chimiothérapie 1,3 %
80
70
)
)
(
%
60
FS
(
P
on
50
essi
40
r
ogr
p
s
n
a
30
ie s
r
v
u
20
S
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines : 180
59
36
29
19
1
0
Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines : 181
69
48
42
30
5
0
Chimiothérapie :
179
31
9
2
1
0
0
KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d'un mélanome, naïfs de traitement et
précédemment traités par ipilimumab
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées
dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux
cohortes définies, l'une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur
de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l'autre ayant inclus des patients naïfs de traitement
par ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de
2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les
patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les
patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous
traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d'exclusion étaient
similaires à ceux de KEYNOTE-002.
Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient précédemment traités
par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de 65 ans et l'âge médian était de 59 ans (de
18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent
présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix
pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des
patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population de
l'étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un
inhibiteur de BRAF.
Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par
ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de 65 ans et l'âge médian était de 60 ans (de 35 à
80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade
M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n'avaient
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tel qu'évalué par une revue indépendante en
utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de contrôle de la
maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et
l'OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. Le tableau 5 résume les critères
clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant
pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg de poids corporel, sur la base d'un suivi minimum d'une durée de
30 mois pour tous les patients.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-001
Critère d'évaluation
Pembrolizumab 2 mg/kg de
Pembrolizumab 2 mg/kg de
poids corporel toutes les
poids corporel toutes les
3 semaines chez les patients
3 semaines chez les patients
déjà traités par ipilimumab
naïfs de traitement par
n = 89
ipilimumab
n = 51
Meilleure réponse objective*
selon
IRO
Taux de réponse objective (ORR) %,
26 % (17 36)
35 % (22 50)
(IC 95 %)
Réponse complète
7 %
12 %
Réponse partielle
19 %
24 %
Taux de contrôle de la maladie %
48 %
49 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)
30,5 (2,8+ 30,6+)
27,4 (1,6+ 31,8+)
% en cours à 24 mois¶
75 %
71 %
Survie sans progression (PFS)
Médiane en mois (IC 95 %)
4,9 (2,8 8,3)
4,7 (2,8 13,8)
PFS à 12 mois
34 %
38 %
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC 95 %)
18,9 (11 non disponible)
28,0 (14 non disponible)
OS à 24 mois
44 %
56 %
*
Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l'initiation
IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
§
Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été
enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de
traitement par ipilimumab
¶
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de
traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les
3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de poids corporel de
pembrolizumab toutes les 3 semaines.
Analyse des sous-populations
Statut de mutation BRAF dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF
préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.
BRAF de type sauvage
Mutation BRAF avec
traitement BRAF préalable
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Pembrolizumab
Chimiothérapie
2 mg/kg de poids
(n = 137)
2 mg/kg de poids
(n = 42)
corporel
toutes les
corporel
toutes les
3 semaines
3 semaines
(n = 136)
(n = 44)
Hazard ratio* de la PFS
0,50 (0,39 0,66)
---
0,79 (0,50 1,25)
---
(IC 95 %)
Hazard ratio* de l'OS
0,78 (0,58 1,04)
---
1,07 (0,64 1,78)
---
(IC 95 %)
ORR %
26 %
6 %
9 %
0 %
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez
les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF
préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme
résumée dans le tableau 7.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-006
BRAF de type sauvage
Mutation BRAF sans
Mutation BRAF avec
traitement BRAF préalable
traitement BRAF préalable
Critère
Pembrolizumab
Ipilimumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
d'évaluation
10 mg/kg de
(n = 170)
10 mg/kg de
(n = 55)
10 mg/kg de
(n = 52)
poids corporel
poids corporel
poids corporel
toutes
toutes
toutes
les 2 ou 3
les 2 ou 3
les 2 ou 3
semaines
semaines
semaines
(poolé)
(poolé)
(poolé)
Hazard ratio*
0,61 (0,49 0,76)
---
0,52 (0,35 0,78)
---
0,76 (0,51 1,14)
---
de la PFS
(IC 95 %)
Hazard ratio*
0,68 (0,52 0,88)
---
0,70 (0,40 1,22)
---
0,66 (0,41 1,04)
---
de l'OS
(IC 95 %)
ORR %
38 %
14 %
41 %
15 %
24 %
10 %
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Statut PD-L1 dans le mélanome
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez
les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur 1 % des cellules tumorales et des cellules
immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables MEL score) vs PD-
L1 négatifs. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'immunohistochimie (IHC) avec
l'anticorps anti-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (79 %), 69 %
(n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats
d'efficacité selon l'expression PD-L1.
Critère
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Pembrolizumab
Chimiothérapie
d'évaluation
2 mg/kg de poids
2 mg/kg de poids
corporel
toutes
corporel
toutes
les 3 semaines
les 3 semaines
PD-L1 positif
PD-L1 négatif
Hazard ratio*
0,55 (0,40 0,76)
---
0,81 (0,50 1,31)
---
de la PFS
(IC 95%)
Hazard ratio*
0,90 (0,63 1,28)
---
1,18 (0,70 1,99)
---
de l'OS
(IC 95%)
ORR %
25 %
4 %
10 %
8 %
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez
les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui
étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1
négatifs. Le tableau 9 résume les résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-006
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Ipilimumab
Pembrolizumab
Ipilimumab
10 mg/kg de
10 mg/kg de
poids corporel
poids corporel
toutes les 2 ou
toutes
3 semaines (poolé)
les 2 ou
3 semaines
(poolé)
PD-L1 positif
PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS
0,53 (0,44 0,65)
---
0,87 (0,58 1,30)
---
(IC 95%)
Hazard ratio* de l'OS
0,63 (0,50 0,80)
---
0,76 (0,48 1,19)
---
(IC 95%)
ORR %
40 %
14 %
24 %
13 %
* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Mélanome oculaire
Chez 20 sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l'étude KEYNOTE-001, aucune réponse objective
n'a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.
KEYNOTE-716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome
réséqué de stade IIB ou IIC
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ou
IIC. Un total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois
semaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 mg/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de
200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489), sur une durée maximale d'un an ou
jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade T
défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ème édition. Les patients
présentant une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un
traitement antérieur pour leur mélanome autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié
Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ;
39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitement]) ; 60 % d'hommes ; et statut
de performance ECOG de 0 (93 %) et 1 (7 %). Soixante-quatre pour cent avaient une maladie au stade IIB et
35 % au stade IIC.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l'investigateur
dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de
première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en
premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastase à distance (DMFS) et l'OS
dans l'ensemble de la population. L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L'étude
a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65 ; IC 95 % : 0,46
0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors
de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale pré-
définie, réalisée après un suivi médian de 20,5 mois sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4. Les
résultats de la RFS actualisés après un suivi médian de 26,9 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la
RFS pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo (HR 0,64 ; IC 95
% : 0,50 0,84). Les résultats de la DMFS lors de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de
26,9 mois sont rapportés dans le tableau 10 et la figure 5.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-716
Critère d'évaluation
KEYTRUDA
Placebo
200 mg toutes les
3 semaines n = 487
n = 489
RFS
Nombre (%) de patients avec événement
72 (15 %)
115 (24 %)
Médiane en mois (IC 95%)
NA (NA NA)
NA (29,9 NA)
Hazard ratio* (IC 95%)
0,61 (0,45 0,82)
Valeur de p (log-rank stratifié)
0,00046
DMFS
Nombre (%) de patients avec événement
63 (13 %)
95 (19 %)
Médiane en mois (IC 95%)
NA (NA NA)
NA (NA NA)
Hazard ratio* (IC 95%)
0,64 (0,47 0,88)
Valeur de p (log-rank stratifié)
0,00292
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié selon le stade T défini par la classification
de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ème édition
NA = non atteint
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans
KEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
)
(
%
e
v
idi
c
r
é
s
n
a
ie s
r
v
u
S
Bras de traitement RFS à 18 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 86 % 0,61 (0,45 0,82)
Placebo 77 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-716 (population en intention de traiter)
)
(
%
e
nc
a
ses à dist
a
st
a
ét
ie sans m
v
Sur
Bras de traitement DMFS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 93 % 0,64 (0,47 0,88) 0,00292
Placebo 87 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab
Placebo
KEYNOTE-054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome
complètement réséqué de stade III
L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-054, une étude multicentrique, randomisée, en
double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué de
stade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patients
adultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou
un placebo (n = 505) pendant au maximum un an jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La
randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie AJCC, édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec
1-3 ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec 4 ganglions lymphatiques positifs) et la région
géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patients
devaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant le
début du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un
traitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Les
patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou l'interféron pour des
mélanomes primitifs épais sans preuve d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient inéligibles. Les patients
ont bénéficié d'un examen par imagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab
pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3ème à la 5ème année et, ensuite, annuellement.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la RFS évaluée par l'investigateur dans la
population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme le
temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à
distance) ou de décès, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la
DMFS et l'OS dans l'ensemble de la population et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives.
L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L'étude a initialement démontré une
amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43 0,74 ; p < 0,0001) chez les
patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse
intermédiaire prédéfinie. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés
dans le tableau 11 et les figures 6 et 7.
Tableau 11 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-054
Critère d'évaluation
KEYTRUDA
Placebo
200 mg toutes les
3 semaines n = 514
n = 505
RFS
Nombre (%) de patients avec
203 (40 %)
288 (57 %)
événement
Médiane en mois (IC 95%)
NA
21,4 (16,3 27,0)
Hazard ratio* (IC 95%)
0,59 (0,49 0,70)
DMFS
Nombre (%) de patients avec
173 (34 %)
245 (49 %)
événement
Médiane en mois (IC 95%)
NA
40,0 (27,7 - NA)
Hazard ratio* (IC 95%)
0,60 (0,49 0,73)
Valeur de p (log-rank stratifié)
< 0,0001
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
NA = non atteint
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans
KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
)
)
(
%
FS
(
R
e
v
idi
c
r
é
s
n
a
ie s
r
v
u
S
Bras de traitement RFS à 36 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49 0,70)
Placebo 44 %
Temps en mois
Nombre à risqué
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Pembrolizumab :
Placebo :
Placebo :
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)
)
(
%
e
c
n
a
es à dist
s
t
a
s
a
ét
m
s
n
a
ie s
r
v
Bras de traitement DMFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
u
S
Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49 0,73) < 0,0001
Placebo 52 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Placebo :
Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, y
compris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (en
utilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post
hoc selon la classification actuelle de l'AJCC édition 8.
CBNPC
KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC naïfs de traitement
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-024, une étude
multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique non
préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS 50 % avec le kit PD-L1 IHC
22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg
toutes les 3 semaines (n = 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur
(n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine,
gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non-épidermoïde
pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par
pembrolizumab jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement
pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie
pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients avec des anomalies génomiques
tumorales d'EGFR ou d'ALK ; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement
systémique dans les 2 ans précédents ; les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement
immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des
26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les
patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière
indépendante pouvaient bénéficier d'un cross-over et recevoir pembrolizumab.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient
l'OS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Le
tableau 12 résume les critères clés de l'efficacité pour l'ensemble de la population en intention de traiter
(ITT). Les résultats rapportés pour la PFS et l'ORR sont issus de l'analyse intermédiaire réalisée après un
suivi médian de 11 mois. Les résultats rapportés pour l'OS sont issus de l'analyse finale réalisée après un
suivi médian de 25 mois.
Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-024
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie
200 mg toutes les
3 semaines
n = 154
n = 151
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
73 (47 %)
116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,50 (0,37 ; 0,68)
Valeur de p
< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)
10,3 (6,7 ; ND
6,0 (4,2 ; 6,2)
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
73 (47 %)
96 (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,63 (0,47 ; 0,86)
Valeur de p
0,002
Médiane en mois (IC 95 %)
30,0
14,2
(18,3 ; ND)
(9,8 ; 19,0)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
45 % (37 ; 53)
28 % (21 ; 36)
% réponse complète
4 %
1 %
% réponse partielle
41 %
27 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
Non atteinte
6,3
(1,9+ ; 14,5+)
(2,1+ ; 12,6+)
% avec durée 6 mois
88 %
§
59 %¶
*
Hazard ratio (pembrolizumab
comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
§
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
¶
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou
plus
ND = Non disponible
dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-024 (Population en intention de traiter)
100
90
80
70
)
60
)
(
%
50
l
e (OS
a
b
40
glo
ie
30
r
v
u
S
20
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
10
Pembrolizumab 70 % 52 % 0,63 (0,47 0,86) 0,002
Chimiothérapie 55 % 35 %
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
: 154
136 121 112 106 96
89
83
52
22
5
0
Chimiothérapie : 151
123 107 88
80
70
61
55
31
16
5
0
Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la
chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n'ayant jamais fumé ; cependant, aucune
conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.
Parmi les 1 274 patients de l'étude KEYNOTE-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec
un TPS 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69 % d'hommes ; 63 % de
type caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut de
performance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la
maladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB
(9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient la PFS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante
utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les
patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1
avec un TPS 1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71 0,93 lors de l'analyse finale)
et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient
PD-L1 avec un TPS 50%, par rapport à la chimiothérapie. Le tableau 13 résume les critères clés de
l'efficacité pour la population avec un TPS 50% lors de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de
15,4 mois. La courbe de Kaplan Meier de l'OS pour la population avec un TPS 50% basée sur l'analyse
finale est représentée dans la Figure 10.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie
200 toutes les
3 semaines
n = 299
n = 300
OS
Nombre (%) de patients avec
180 (60 %)
220 (73 %)
événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,70 (0,58 0,86)
Valeur de p
0,0003
Médiane en mois (IC 95 %)
20,0 (15,9 24,2)
12,2 (10,4 14,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec
238 (80 %)
250 (83 %)
événement
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,84 (0,70 1,01)
Médiane en mois (IC 95 %)
6,5 (5,9 8,5)
6,4 (6,2 7,2)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
39 % (34 45)
32 % (27 38)
Réponse complète %
1 %
0.3 %
Réponse partielle %
38 %
32 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
22,0
10,8
(2,1+ 36,5+)
(1,8+ 30,4+)
% avec durée 18 mois
57 %
34 %
*
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox
proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
confirmée
KEYNOTE-042 (patients avec un TPS
50% pour l'expression de PD-L1 , population en intention de
traiter)
Les résultats d'une analyse post hoc exploratoire en sous-groupe indiquaient une tendance vers un moindre
bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients n'ayant jamais
fumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de la
nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.
KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints
d'un CBNPC non-épidermoïde
L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée
dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-
aveugle. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CBNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de
traitement systémique antérieur pour le CBNPC métastatique et l'absence d'anomalies génomiques
tumorales d'EGFR ou d'ALK. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement
systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur
ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes étaient
inéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :
Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m2 et, au choix de l'investigateur, cisplatine
75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant
4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les
3 semaines (n = 410) ;
Placebo avec pemetrexed 500 mg/m2 et, au choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou
carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis
placebo et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).
Parmi les 616 patients de KEYNOTE-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans
(49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59 % d'hommes ; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et
56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif
(TPS < 1 %) ; et 18 % avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 14 résume les résultats principaux d'efficacité et les
figures 11 et 12 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec
un suivi médian de 18,8 mois.
Critère
Pembrolizumab +
Placebo +
Pemetrexed +
Pemetrexed +
Chimiothérapie à base
Chimiothérapie à base
de sels de platine
de sels de platine
n = 410
n = 206
OS*
Nombre (%) de patients avec
258 (63 %)
163 (79 %)
événement
Hazard ratio (IC 95%)
0,56 (0,46 0,69)
Valeur de p
< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)
22,0
10,6
(19,5 24,5)
(8,7 13,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec
337 (82 %)
197 (96 %)
événement
Hazard ratio (IC 95%)
0,49 (0,41 0,59)
Valeur de p
< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)
9,0 (8,1 10,4)
4,9 (4,7 5,5)
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)
48 % (43 53)
20 % (15 26)
Réponse complète %
1,2 %
0,5 %
Réponse partielle %
47 %
19 %
Valeur de p¶
< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
12,5
7,1
(1,1+ 34,9+)
(2,4 27,8+)
% avec durée 12 mois#
53 %
27 %
* Un total de 113 patients (57 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de Log rank stratifié
§
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
¶
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut PD-L1, chimiothérapie à base de sels
de platine et statut tabagique
#
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 11 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 70 % 46 % 0,56 (0,46 0,69) < 0,00001
Treatment arm
C O
o S
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r ra
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a
t
1
2
m
o
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hs
OS
48 rat
% e
a
t
24
m
ont
hs
27
H
% R (95% CI) p-value
Pembrolizumab 70% 46% 0.56 (0.46, 0.69) < 0.00001
Temps en mois
Nombre à risque
Time in Months
Pembrolizumab :
Contrôle :
Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-189 (population en intention de traiter)
Treatment
Br a
a rm
s
de t r P
a F
it S
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nt a t 1
2
m
PF o
S nt
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1 s
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r a
t
P e a
FS t
à 2 4
24 m
ont
m
h
ois s
HR
HR ((95
IC %
95 C
%I))
p
-Vvaal
leuuer de p
Pembrolizumab 39 % 22 % 0,49 (0,41 0,59) < 0,00001
Pembroliz
C u
o ma
ntr b
ôle
39
%
18 %
22
%
3
%
0.49 (0.41, 0.59) < 0.00001
)
(
%
on
essi
r
ogr
ie sans p
v
Sur
Time in M
Temont
p hs
Nombre à risque
s en mois
Pembrolizumab :
Contrôle :
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS < 1%
[pembrolizumab en association : n = 127 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 63 (31 %)], TPS 1-49 %
[pembrolizumab en association: n = 128 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 58 (28 %)] ou 50 %
[pembrolizumab en association : n = 132 (32 %) vs. chimiothérapie : n = 70 (34 %)] (voir Tableau 15).
Tableau 15 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-189*
Critère
Pembrolizumab
Chimiothérapie Pembrolizumab
Chimiothérapie Pembrolizumab Chimiothérapie
en association
en association
en association
TPS < 1 %
TPS 1 à 49 %
TPS 50 %
OS Hazard ratio
0,51 (0,36 0,71)
0,66 (0,46 0,96)
0,59 (0,40 0,86)
(IC 95 %)
PFS Hazard
ratio
0,67 (0,49 0,93)
0,53 (0,38 0,74)
0,35 (0,25 0,49)
(IC 95 %)
ORR %
33 %
14 %
50 %
21 %
62 %
26 %
* Basé sur l'analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Lors de l'analyse finale, un total de 57 patients âgés de 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans
l'étude KEYNOTE-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). Un
HR = 1,54 [IC 95 % : 0,76 3,14] pour l'OS et un HR = 1,12 [IC 95 % : 0,56 2,22] pour la PFS pour le
pembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-groupe de l'étude. Les données
sur l'efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées
dans cette population.
Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours
pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou
nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant la
chimiothérapie le jour 1.
Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et
paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel
100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les
3 semaines.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par
RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable,
ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression
de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il
y avait un bénéfice clinique.
Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, de
pembrolizumab en monothérapie.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les
9 semaines jusqu'à la semaine 45 et toutes les 12 semaines ensuite.
Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge
médian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81 % d'hommes, 77 % de type caucasien ;
statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées à
l'inclusion. Trente-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 %
étaient originaires d'Asie de l'Est ; et 60 % ont reçu du paclitaxel.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 16 résume les critères clés d'efficacité et les figures 13 et 14
montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi médian
de 14,3 mois.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Placebo
Carboplatine
Carboplatine
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
Paclitaxel/Nab-paclitaxel
n = 278
n = 281
OS*
Nombre d'événements (%)
168 (60 %)
197 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
17,1 (14,4 19,9)
11,6 (10,1 13,7)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,71 (0,58 0,88)
Valeur de p
0,0006
PFS
Nombre d'événements (%)
217 (78 %)
252 (90 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
8,0 (6,3 8,4)
5,1 (4,3 6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,57 (0,47 0,69)
Valeur de p
< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
63 % (57 - 68)
38 % (33 - 44)
Réponse complète %
2,2 %
3,2 %
Réponse partielle %
60 %
35 %
Valeur de p§
< 0,0001
Durée de réponse
Durée de réponse médiane
8,8 (1,3+ - 28,4+)
4,9 (1,3+ - 28,3+)
en mois (intervalle)
% avec durée 12 mois¶
38 %
25 %
* Un total de 138 patients (51 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus
chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de
contrôle en traitement ultérieur
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
§
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude KEYNOTE-407
)
(
%
ale
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 18 mois
HR (IC 95 %)
Valeur de p
Treatment arm OS rate at 12 months
OS rate at 18 months
HR (95% CI) p-value
Pembrolizumab 65 % 48 % 0,71 (0,58 0,88) 0,0006
Pembroliz
Co uma
ntrôlb
e
6
5
%
5
0
%
4
8
%
3
7
% 0.71 (0.58, 0.88) 0.0006
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab :
Contrôle :
Figure 14 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude KEYNOTE-407
Treatme
Bra nt
s ar
de m
tr
a
it
e PFS
me r
nt a
t
e
a
t 1
PF 2
S mo
à 1 nt
2 hs
mo
is
P
F
S
P rat
FS e
à a
1t
81 8
m m
oi on
s t
hs
HRH
( R (9
IC 9 5
5 %
C
) I)
p
V -
a v
l a
e l
u u
r e
de p
Pembrolizumab 36 % 26 % 0,57 (0,47
Pembrolizumab 36% 26% 0.57 (0.4
0,69) < 0,0001
7, 0.69) < 0.0001
Contrôle 18 % 11 %
)
(
%
on
essi
r
ogr
ie sans p
v
Sur
Nombre à risque
Time in M
Te ont
mp hs
s en mois
Pembrolizumab :
Contrôle :
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [bras
pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)],
TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo plus
chimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou TPS 50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)
vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)] (voir Tableau 17).
Tableau 17 : Résultats d'efficacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-407*
Critère
Pembrolizumab
Chimiothérapie Pembrolizumab
Chimiothérapie Pembrolizumab Chimiothérapie
d'évaluation
en association
en association
en association
TPS < 1 %
TPS 1 à 49 %
TPS 50 %
OS Hazard
ratio
0,79 (0,56 - 1,11)
0,59 (0,42 0,84)
0,79 (0,52 1,21)
(IC 95 %)
PFS Hazard
ratio
0,67 (0,49 - 0,91)
0,52 (0,38 - 0,71)
0,43 (0,29 - 0,63)
(IC 95 %)
ORR %
67 %
41 %
55 %
42 %
64 %
30 %
* Basé sur l'analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab en association compare à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Lors de l'analyse finale, un total de 65 patients âgés de 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans
l'étude KEYNOTE-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). Un
HR = 0,81 [IC 95 % : 0,43 1,55] pour l'OS, un HR = 0,61 [IC 95 % : 0,34 1,09] pour la PFS et des ORR
de 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sous-
groupe de l'étude. Les données sur l'efficacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base
de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.
avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une
mutation activatrice d'EGFR ou une translocation d'ALK devaient aussi avoir une progression de leur
maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir
pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 346) toutes les
3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu'à progression de la
maladie ou toxicité inacceptable. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux
dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation
thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les
9 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de
65 ans ou plus), 61 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance
ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie
étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non-épidermoïde (70 %) ; stade IIIA (2 %) ; stade IIIB (7 %) ;
stade IV (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK
(1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient
reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle par
une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse. Le tableau 18 résume les critères clés d'efficacité pour la population
entière (TPS 1 %) et pour la population de patients avec TPS 50 % et la figure 15 montre la courbe de
Kaplan-Meier pour l'OS (TPS 1 %), basée sur une analyse finale avec un suivi médian de 42,6 mois.
Tableau 18 : Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg de poids corporel
toutes les 3 semaines chez
les patients précédemment traités atteints d'un CBNPC dans l'étude KEYNOTE-010
Critère d'évaluation
pembrolizumab
pembrolizumab
docétaxel
2 mg/kg de poids
10 mg/kg de
75 mg/m2 toutes
corporel toutes
poids corporel
les 3 semaines
les 3 semaines
toutes les
3 semaines
TPS
1%
Nombre de patients
344
346
343
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
284 (83 %)
264 (76 %)
295 (86 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,77 (0,66 0,91) 0,61 (0,52 - 0,73)
---
Valeur de p
0,00128
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95 %)
10,4 (9,5 - 11,9)
13,2 (11,2 16,7)
8,4 (7,6 9,5)
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
305 (89 %)
292 (84%)
314 (92 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,88 (0,75 - 1,04) 0,75 (0,63 - 0,89)
---
Valeur de p
0,065
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95 %)
3,9 (3,1 - 4,1)
4,0 (2,7 - 4,5)
4,1 (3,8 - 4,5)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
20 % (16 25)
21 % (17 26)
9 % (6 - 13)
% Réponse complète
2 %
3 %
0 %
% Réponse partielle
18 %
18 %
9 %
pembrolizumab
pembrolizumab
docétaxel
2 mg/kg de poids
10 mg/kg de
75 mg/m2 toutes
corporel toutes
poids corporel
les 3 semaines
les 3 semaines
toutes les
3 semaines
Durée de réponse ,§,
Médiane en mois (intervalle)
Non atteinte
37,8
7,1
(2,8 - 46,2+)
(2,0+ - 49,3+)
(1,4+ - 16,8)
% en cours¶
42 %
43 %
6 %
TPS
50 %
Nombre de patients
139
151
152
OS
Nombre (%) de patients avec évènement
97 (70 %)
102 (68 %)
127 (84 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,56 (0,43 - 0,74) 0,50 (0,38 - 0,65)
---
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95 %)
15,8 (10,8 22,5) 18,7 (12,1 25,3)
8,2 (6,4 - 9,8)
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
107 (77 %)
115 (76 %)
138 (91 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,59 (0,45 - 0,77) 0,53 (0,41 - 0,70)
---
Valeur de p
< 0,001
< 0,001
---
Médiane en mois (IC 95 %)
5,3 (4,1 - 7,9)
5,2 (4,1 - 8,1)
4,2 (3,8 - 4,7)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
32 % (24 - 40)
32 % (25 - 41)
9 % (5 - 14)
% Réponse complète
4 %
4 %
0 %
% Réponse partielle
27 %
28 %
9 %
Durée de réponse,§
,
Médiane en mois (intervalle)
Non atteinte
37,5
8,1
(2,8 - 44,0+)
(2,0+ - 49,3+)
(2,6+ - 16,8)
% en cours¶
55 %
47 %
8 %
*
Hazard ratio (pembrolizumab
comparé à docétaxel) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
¶
Réponse en cours inclut tous les répondeurs qui, au moment de l'analyse, étaient vivants, sans progression, n'avaient pas
débuté de nouveaux traitements anticancéreux et n'avaient pas été définis comme perdus de vue pour le suivi
l'étude KEYNOTE010 (patients avec un TPS
1% pour l'expression de PD-L1, population en
intention de traiter)
Les résultats d'efficacité ont été similaires pour les bras pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel et
10 mg/kg de poids corporel. Les résultats d'efficacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit
l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d'une comparaison inter-groupe.
Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au
docétaxel a été moindre chez les patients n'ayant jamais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs
avec mutations activatrices d'EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et
un inhibiteur de tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données
en raison du petit nombre de patients.
L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n'exprime pas PD-L1 n'ont
pas pu être établies.
Lymphome de Hodgkin classique
KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en
rechute ou réfractaire
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert,
contrôlée par traitement actif, menée chez 304 patients atteints d'un LHc en rechute ou réfractaire. Les
patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années
(ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayant
nécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique
étaient inéligibles à l'étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d'une GCS autologue
antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire
Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité
inacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitées
sont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l'arrêt du pembrolizumab à 35 cycles. La
réponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la
Semaine 12.
Parmi les 304 patients de l'étude KEYNOTE-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en
échec d'une greffe avant l'inclusion et 137 patients en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et
inéligibles à une GCS autologue au moment de l'inclusion. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56 % d'hommes, 80 % de type
caucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % des
patients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie de
première intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc le
plus représenté (~ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et un
envahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients,
respectivement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS et le critère secondaire d'évaluation de
l'efficacité était l'ORR, tous les deux évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les
critères de l'International Working Group (IWG) révisés en 2007. Le critère principal additionnel
d'efficacité, l'OS, n'a pas été évalué formellement au moment de l'analyse. Dans la population en intention
de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités par
pembrolizumab. L'analyse initiale a abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48 0,88) avec une
valeur de p unilatérale de 0,0027. L'ORR était de 66 % pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le
traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 19 résume les résultats d'efficacité dans la
sous-population. Les résultats d'efficacité dans cette sous-population étaient cohérents avec la population en
intention de traiter. La figure 16 représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous-
population.
autologue dans l'étude KEYNOTE-204
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Brentuximab
vedotin
200 mg toutes les
1,8 mg/kg de poids
3 semaines
corporel toutes les
n = 124
3 semaines
n = 125
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement
68 (55 %)
75 (60 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,66 (0,47 0,92)
Médiane en mois (IC 95 %)
12,6 (8,7 19,4)
8,2 (5,6 8,8)
Taux de réponse objective
ORR
% (IC 95 %)
65 % (56,3 73,6)
54 % (45,3 63,3)
Réponse complète
27 %
22 %
Réponse partielle
39 %
33 %
Maladie stable
12 %
23 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
20,5 (0,0+ 33,2+)
11,2 (0,0+ 33,9+)
Nombre (%¶) de patients avec durée 6 mois
53 (80,8 %)
28 (61,2 %)
Nombre (%¶) de patients avec durée 12 mois
37 (61,7 %)
17 (49,0 %)
* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Figure 16 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe avant l'inclusion ou en échec d'au moins
2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l'étude KEYNOTE-204
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47 0,92)
Brentuximab Vedotin 35 % 24 %
)
(
%
on
essi
r
ogr
ie sans p
v
Sur
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab:
Brentuximab Vedotin:
KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d'un LHc en rechute ou
réfractaires
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013, deux études
multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d'un LHc. Ces études ont inclus des
patients en échec d'une GCS autologue et d'un traitement par BV ; des patients inéligibles à une GCS
autologue du fait de l'absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et
en échec de BV ; ou des patients en échec d'une GCS autologue et n'ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de
l'étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec de la chimiothérapie de
rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients avec
une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans
mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un
traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de
pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les
2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-013) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la
maladie.
Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 35 ans
(9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d'hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOG
était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement
antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient
réfractaires à au moins un traitement préalable dont 34 % réfractaires à la première ligne de traitement.
Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 38 % étaient inéligibles à la greffe,
17 % n'avaient pas eu d'administration préalable de brentuximab vedotin et 37 % des patients avaient reçu
une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 81 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité
mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (taux de réponse objective ORR et taux de réponse
complète CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de
l'IWG de 2007. Les critères secondaires d'efficacité étaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse
était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines,
respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les principaux
résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 20.
Tableau 20 : Résultats d'efficacité dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013
KEYNOTE-087*
KEYNOTE-013
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Pembrolizumab
200 mg toutes les
10 mg/kg de poids corporel
3 semaines
toutes les 2 semaines
n = 210
n = 31
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
71 % (64,8 - 77,4)
58 % (39,1 - 75,5)
Rémission complète
28 %
19 %
Rémission partielle
44 %
39 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
16,6 (0,0+ - 62,1+)§
Non atteinte (0,0+ - 45,6+)¶
% avec durée 12 mois
59 %#
70 %Þ
% avec durée 24 mois
45 %ß
---
% avec durée 60 mois
25 %à
---
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)
2,8 (2,1 - 16,5)§
2,8 (2,4 - 8,6)¶
OS
Nombre (%) de patients avec
59 (28 %)
6 (19 %)
évènement
OS à 12 mois
96 %
87 %
OS à 24 mois
91 %
87 %
OS à 60 mois
71 %
---
* Suivi médian de 62,9 mois
Suivi médian de 52,8 mois
Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères de l'IWG de 2007 par scanner
PET/CT
§ Sur la base des patients (n = 150) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
¶ Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 62 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
Þ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus
ß Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 37 patients avec des réponses de 24 mois ou plus
à Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 4 patients avec des réponses de 60 mois ou plus
Carcinome urothélial
KEYNOTE-045 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une
chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-045, une étude
multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localement
avancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après
une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne de
traitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement
néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai 12 mois après la fin du traitement. Les
patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270),
soit, au choix de l'investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie
intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m2 (n = 84), docétaxel 75 mg/m2 (n = 84)
ou vinflunine 320 mg/m2 (n = 87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à toxicité
inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de
la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice
clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude
excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune, les patients dont l'état clinique nécessitait un
traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie
systémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOG
de 2 devaient avoir une hémoglobine 10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaient
avoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion.
Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les
6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 542 patients randomisés dans l'étude KEYNOTE-045, les caractéristiques à l'inclusion étaient :
âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74 % d'hommes, 72 % de type
caucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statut
de performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatre-
vingt-sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques.
Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 %
dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suite
à une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcent
des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcent
des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 %
avait été traité avec d'autres traitements à base de sels de platine.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS, évaluées en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'ORR (tel
qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse.
Le tableau 21 résume les critères clés d'efficacité pour la population en intention de traiter lors de l'analyse
finale. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS, basée sur l'analyse finale, est représentée en Figure 17.
L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de l'ORR chez les patients
randomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n'y avait pas de différence
statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie
200 mg toutes les
3 semaines
n = 272
n = 270
OS
Nombre (%) de patients avec événement
200 (74 %)
219 (81 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,70 (0,57 0,85)
Valeur de p
< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)
10,1 (8,0 12,3)
7,3 (6,1 8,1)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement
233 (86 %)
237 (87 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,96 (0,79 1,16)
Valeur de p
0,313
Médiane en mois* (IC 95 %)
2,1 (2,0 2,2)
3,3 (2,4 3,6)
Taux de réponse objective
ORR %* (IC 95 %)
21 % (16 27)
11 % (8 15)
Valeur de p§
< 0,001
Réponse complète
9 %
3 %
Réponse partielle
12 %
8 %
Maladie stable
17 %
34 %
Durée de réponse,¶
Médiane en mois (intervalle)
Non atteinte
4,4
(1,6+ 30,0+)
(1,4+ 29,9+)
Nombre (%#) de patients avec durée 6 mois
46 (84 %)
8 (47 %)
Nombre (%#) de patients avec durée 12 mois
35 (68 %)
5 (35 %)
*
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶
Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
dans l'étude KEYNOTE-045 (population en intention de traiter)
100
Bras de traitement
OS à 6 mois OS à 12 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 64 % 44 % 0,70 (0,57 0,85) 0,00015
90
Contrôle 57 % 30 %
80
70
)
%
) (
60
le (OS
a
50
b
o
ie gl
40
r
v
u
S
30
20
10
0
0 2
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab : 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7
0
0
0
0
Contrôle :
272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4
0
0
0
0
Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-045 chez des patients qui avaient un CPS de l'expression
de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65 %)] ou 10
[pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement :
pembrolizumab et chimiothérapie (voir tableau 22).
Tableau 22 : OS selon l'expression de PD-L1
Expression de
Pembrolizumab
Chimiothérapie
PD-L1
OS selon l'expression de PD-L1
Hazard Ratio
Nombre (%) de patients avec événement*
(IC 95 %)
CPS < 10
140 (75 %)
144 (82 %)
0,75 (0,59 0,95)
CPS 10
53 (72 %)
72 (80 %)
0,55 (0,37 0,81)
*
Sur la base de l'analyse finale
Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard »
stratifié
Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Il
a été observé une prolongation du délai jusqu'à la détérioration de l'état de santé global/qualité de vie dans le
questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la
chimiothérapie au choix de l'investigateur (HR
= 0,70 ; IC 95 % : 0,55 0,90). Sur les 15 semaines de suivi,
les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que
ceux traités par une chimiothérapie au choix de l'investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie
KEYNOTE-052 : Etude en ouvert chez des patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une
chimiothérapie à base de cisplatine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-052, une étude
multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez
des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la
dose de 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le
traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement
stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur
maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-
immune ou les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de
la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première
année et ensuite toutes les 12 semaines.
Parmi les 370 patients atteints d'un carcinome urothélial qui n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie à
base de cisplatine, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou
plus), 77 % d'hommes, 89 % de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcent
présentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaient
des métastases viscérales dont 21 % des métastases hépatiques. Les raisons de l'inéligibilité au cisplatine
incluaient : clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2
(32 %), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (9 %), et
autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perte
auditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 %
avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt-
un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voies
urinaires hautes.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de
réponse, la PFS et l'OS. Le tableau 23 résume les critères clés d'efficacité pour la population de l'étude lors
de l'analyse finale sur la base d'un suivi médian de 11,4 mois (0,1 41,2 mois) pour tous les patients.
Tableau 23 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un
carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine dans l'étude KEYNOTE-
052
Critère d'évaluation
n = 370
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)
29 % (24 34)
Taux de contrôle de la maladie
47 %
Réponse complète
9 %
Réponse partielle
20 %
Maladie stable
18 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
30,1
(1,4+ 35,9+)
% avec durée 6 mois
81 %
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)
2,1 (1,3 9,0)
n = 370
PFS*
Médiane en mois (IC 95 %)
2,2 (2,1 3,4)
PFS à 6 mois
33 %
PFS à 12 mois
22 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)
11,3 (9,7 13,1)
OS à 6 mois
67 %
OS à 12 mois
47 %
* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec une réponse de 6 mois
ou plus
Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimant
PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou 10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kit
PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (voir tableau 24).
Tableau 24 : ORR et OS selon l'expression de PD-L1
Critère
CPS < 10
CPS 10
n = 251
n = 110
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)
20 % (16 26)
47 % (38 57)
OS
Médiane en mois (IC 95 %)
10 (8 12)
19 (12 29)
OS à 12 mois
41 %
61 %
* En aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant le
pembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire le cisplatine ou le
carboplatine avec la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujets
atteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de l'étude KEYNOTE-361 pour le
pembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquement
significative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST
1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l'OS (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407)
versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel de
significativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n'a pu être effectué. Les principaux
résultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a été
sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaient
cohérents avec les résultats de l'étude KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont les
tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS 10 étaient similaires à la population globale pour laquelle le
carboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Voir le tableau 25 et les figures 18 et 19.
Critère
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Pembrolizumab
Chimiothérapie
d'évaluation
CPS 10
CPS 10
n = 170
n = 196
n = 84
n = 89
Taux de réponse
objective*
ORR %, (IC 95 %)
28 % (21,1 35,0)
42 % (34,8 49,1) 30 % (20,3 40,7) 46 % (35,4 57,0)
Réponse complète
10 %
11 %
12 %
18 %
Réponse partielle
18 %
31 %
18 %
28 %
Durée de réponse*
Médiane en mois
NR (3,2+ 36,1+)
6,3 (1,8+ 33,8+)
NR (4,2 36,1+)
8,3 (2,1+ 33,8+)
(intervalle)
%
avec
57 %
30 %
63 %
38 %
durée 12 mois
PFS*
Médiane en mois
3,2 (2,2 5,5)
6,7 (6,2 8,1)
3,9 (2,2 6,8)
7,9 (6,1 9,3)
(IC 95 %)
PFS à 12 mois
25 %
24 %
26 %
31 %
OS
Médiane en mois
14,6 (10,2 17,9)
12,3 (10,0 15,5)
15,6 (8,6 19,7)
13,5 (9,5 21,0)
(IC 95 %)
OS à 12 mois
54 %
51 %
57 %
54 %
* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
dans l'étude KEYNOTE-361 (population en intention de traiter, choix du carboplatine)
)
(%
S
ale O
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65 1,06) 0,0693
Thérapie Standard 51 % 29 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab :
Thérapie Standard :
Figure 19 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans l'étude KEYNOTE-361 (patients avec un CPS
10% pour l'expression de PD-L1, population en
intention de traiter, choix du carboplatine)
)
(
%
S
O
l
e
a
b
lo
g
ie
r
v
Su
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57 1,17) 0,1324
Thérapie Standard 54 % 35 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab :
Thérapie Standard :
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)
KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints
d'un CETEC naïfs de traitement à un stade métastatique ou en récidive
L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-048, une étude multicentrique, randomisée, en
ouvert, contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un CETEC histologiquement confirmé
récidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n'avaient pas reçu préalablement
de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles
aux traitements locaux. Les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune
active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ou dont l'état clinique nécessitait
un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon
l'expression de PD-L1 (TPS 50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance
ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l'un des bras de traitement suivants :
Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les
3 semaines ou cisplatine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m2/j pendant 4 jours
en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).
Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 une fois par semaine, carboplatine
ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines et 5-FU
1 000 mg/m2/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de
platine et 5-FU).
Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1
telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un
CPS 1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques de ces 754 patients à l'inclusion
incluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 74 % de
type caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 %
étaient d'anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient : 21 % de
tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % et
stade IVc : 69 %).
Les principaux critères d'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées en aveugle par une revue centralisée
indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de
l'OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à la chimiothérapie par
rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeurs
exprimaient PD-L1 avec un CPS 1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport
au traitement standard. Les tableaux 26 et 27 résument les résultats clés des critères d'efficacité pour le
pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS 1 dans l'étude
KEYNOTE-048 lors de l'analyse finale réalisée à un suivi médian de 13 mois pour le pembrolizumab en
association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie.
Les figures 20 et 21 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS basées sur l'analyse finale.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab +
Traitement
Chimiothérapie à
standard*
base de sels de
n = 235
platine + 5-FU
n = 242
OS
Nombre (%) de patients avec événement
177 (73 %)
213 (91 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
13,6 (10,7 15,5)
10,4 (9,1 11,7)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,65 (0,53 0,80)
Valeur de p
0,00002
PFS
Nombre (%) de patients avec événement
212 (88 %)
221 (94 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
5,1 (4,7 6,2)
5,0 (4,8 6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,84 (0,69 1,02)
Valeur de p
0,03697
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)
36 % (30,3 42,8)
36 % (29,6 42,2)
Réponse complète
7 %
3 %
Réponse partielle
30 %
33 %
Valeur de p¶
0,4586
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
6,7 (1,6+ - 39,0+)
4,3 (1,2+ - 31,5+)
% avec durée 6 mois
54 %
34 %
*
Cétuximab, sels de platine, et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS 1)
100
Bras de traitement
OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab + Chim
io 55 % 31 % 0,65 (0,53 0,80) 0,00002
Standard 44 % 17 %
90
80
70
)
(
%
le
60
a
b
o
50
ie gl
r
v
u
S
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimio 24
:
2
197
144
109
84
70
52
29
5
0
0
Standard :
235
191
122
83
54
35
17
5
1
0
0
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Traitement
n = 257
standard*
n
= 255
OS
Nombre (%) de patients avec
197 (77 %)
229 (90 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
12,3 (10,8 14,3)
10,3 (9,0 11,5)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,74 (0,61 0,90)
Valeur de p
0,00133
PFS
Nombre (%) de patients avec
228 (89 %)
237 (93 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
3,2 (2,2 3,4)
5,0 (4,8 - 6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
1,13 (0,94 1,36)
Valeur de p
0,89580
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)
19,1 % (14,5 - 24,4)
35 % (29,1 41,1)
Réponse complète
5 %
3 %
Réponse partielle
14 %
32 %
Valeur de p¶
1,0000
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
23,4 (1,5+ - 43,0+)
4,5 (1,2+ - 38,7+)
% avec durée 6 mois
81 %
36 %
*
Cétuximab, sels de platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV
(positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)
dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS 1)
100
Bras de traitemen
t OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) Valeur de p
Pembrolizumab 50 % 29 % 0,74 (0,61 0,90) 0,00133
Standard 44 % 17 %
90
80
)
70
le (%
a
b
o
60
ie gl
r
v
u
S
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab: 25
7
197
152
110
91
70
43
21
13
1
0
Standard:
255
207
131
89
59
40
21
9
5
0
0
Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec
CPS 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) et
pembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)] (voir
Tableau 28).
Endpoint
Pembrolizumab +
Traitement
Pembrolizumab
Traitement
Chimiothérapie
en monothérapie
platine + 5-FU
standard*
n = 133
standard*
n = 126
n = 110
n = 122
OS
Nombre (%) de patients avec
84 (66,7)
98 (89,1)
94 (70,7)
108 (88,5)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
14,7 (10,3 - 19,3)
11,0 (9,2 - 13,0)
14,8 (11,5 - 20,6)
10,7 (8,8 - 12,8)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,60 (0,45 - 0,82)
0,58 (0,44 - 0,78)
Valeur de p
0,00044
0,00010
OS à 6 mois (IC 95 %)
74,6 (66,0 - 81,3)
80,0 (71,2 - 86,3)
74,4 (66,1 - 81,0)
79,5 (71,2 - 85,7)
OS à 12 mois (IC 95 %)
57,1 (48,0 - 65,2)
46,1 (36,6 - 55,1)
56,4 (47,5 - 64,3)
44,9 (35,9 - 53,4)
OS à 24 mois (IC 95 %)
35,4 (27,2 - 43,8)
19,4 (12,6 - 27,3)
35,3 (27,3 - 43,4)
19,1 (12,7 - 26,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec
106 (84,1)
104 (94,5)
115 (86,5)
114 (93,4)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
5,8 (4,7 - 7,6)
5,3 (4,9 - 6,3)
3,4 (3,2 - 3,8)
5,3 (4,8 - 6,3)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,76 (0,58 - 1,01)
0,99 (0,76 - 1,29)
Valeur de p
0,02951
0,46791
PFS à 6 mois (IC 95 %)
49,4 (40,3 - 57,9)
47,2 (37,5 - 56,2)
33,0 (25,2 - 41,0)
46,6 (37,5 - 55,2)
PFS à 12 mois (IC 95 %)
23,9 (16,7 - 31,7)
14,0 (8,2 - 21,3)
23,5 (16,6 - 31,1)
15,1 (9,3 - 22,2)
PFS à 24 mois (IC 95 %)
14,6 (8,9 - 21,5)
5,0 (1,9 - 10,5)
16,8 (10,9 - 23,8)
6,1 (2,7 - 11,6)
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)
42,9 (34,1 - 52,0)
38,2 (29,1 - 47,9)
23,3 (16,4 - 31,4)
36,1 (27,6 - 45,3)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs
54
42
31
44
Médiane en mois (intervalle)
7,1 (2,1+ - 39,0+)
4,2 (1,2+ - 31,5+)
22,6 (2,7+ - 43,0+)
4,2 (1,2+ - 31,5+)
* Cétuximab, platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Tableau 29 : Résultats d'efficacité de pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en
monothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1 CPS < 20)
Critère d'évaluation
Pembrolizumab +
Traitement
Pembrolizumab
Traitement
Chimiothérapie à
en monothérapie
base de sels de
standard*
n = 124
standard*
platine + 5-FU
n = 125
n = 133
n = 116
OS
Nombre (%) de patients avec
93 (80,2)
115 (92,0)
103 (83,1)
121 (91,0)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
12,7 (9,4 15,3)
9,9 (8,6 11,5)
10,8 (9,0 12,6)
10,1 (8,7 12,1)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,71 (0,54 0,94)
0,86 (0,66 1,12)
OS à 6 mois (IC 95 %)
76,7 (67,9 83,4)
77,4 (69,0 83,8)
67,6 (58,6 75,1)
78,0 (70,0 84,2)
OS à 12 mois (IC 95 %)
52,6 (43,1 61,2)
41,1 (32,4 49,6)
44,0 (35,1 52,5)
42,4 (33,9 50,7)
OS à 24 mois (IC 95 %)
25,9 (18,3 34,1)
14,5 (9,0 21,3)
22,0 (15,1 29,6)
15,9 (10,3 22,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec
106 (91,4)
117 (93,6)
113 (91,1)
123 (92,5)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
4,9 (4,2 5,3)
4,9 (3,7 6,0)
2,2 (2,1 2,9)
4,9 (3,8 6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,93 (0,71 1,21)
1,25 (0,96 1,61)
PFS à 6 mois (IC 95 %)
40,1 (31,0 49,0)
40,0 (31,2 48,5)
24,2 (17,1 32,0)
41,4 (32,8 49,7)
PFS à 12 mois (IC 95 %)
15,1 (9,1 22,4)
11,3 (6,4 17,7)
17,5 (11,4 24,7)
12,1 (7,2 18,5)
PFS à 24 mois (IC 95 %)
8,5 (4,2 14,7)
5,0 (1,9 10,1)
8,3 (4,3 14,1)
6,3 (2,9 11,5)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
29,3 (21,2 38,5)
33,6 (25,4 42,6)
14,5 (8,8 22,0)
33,8 (25,9 42,5)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs
34
42
18
45
Médiane en mois (intervalle)
5,6 (1,6+ - 25,6+)
4,6 (1,4+ - 31,4+)
NA (1,5+ - 38,9+)
5,0 (1,4+ - 38,7+)
* Cétuximab, sels de platine et 5-FU
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
KEYNOTE-040 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une
chimiothérapie à base de sels de platine
L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-040, une étude
multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirmé
de la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient une
progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour un
CETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le
cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n'étaient pas candidats à une thérapie
locale à visée curative. Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS 50%), le statut
HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab
200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate
40 mg/m2 une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines (n = 99) ou
cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 une fois par semaine (n = 71). Le traitement
pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si
l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'étude excluait les patients atteints d'un
carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans
les 2 ans précédents, les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux
qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Une
Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un
TPS 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 129 patients
comprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81 % d'hommes ; 78 % de type
caucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez
23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-sept
pourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV :
32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient une
progression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et
84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l'OS.
L'analyse initiale a abouti à un HR pour l'OS de 0,82 (IC 95 % : 0,67 1,01) avec une valeur unilatérale de
p de 0,0316. L'OS médiane était de 8,4 mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour le
traitement standard. Le tableau 30 résume les critères principaux d'efficacité pour la population avec un
TPS 50 %. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS pour la population avec un TPS 50 % est représentée
en Figure 22.
Critère
Pembrolizumab 200 mg
Traitement standard*
toutes les 3 semaines
n = 65
n = 64
OS
Nombre (%) de patients avec événement
41 (64)
56 (86)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,53 (0,35 0,81)
Valeur de p
0,001
Médiane en mois (IC 95 %)
11,6 (8,3 19,5)
6,6 (4,8 9,2)
PFS§
Nombre (%) de patients avec événement
52 (81)
58 (89)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,58 (0,39 0,86)
Valeur de p
0,003
Médiane en mois (IC 95 %)
3,5 (2,1 6,3)
2,1 (2,0 2,4)
Taux (%) à 6 mois (IC 95 %)
40,1 (28,1 51,9)
17,1 (8,8 27,7)
Taux de réponse objective§
ORR % (IC 95 %)
26,6 (16,3 39,1)
9,2 (3,5 19,0)
Valeur de p ¶
0,0009
Réponse complète
5 %
2 %
Réponse partielle
22 %
8 %
Maladie stable
23 %
23 %
Durée de réponse §,#
Médiane en mois (intervalle)
Non atteint (2,7 13,8+)
6,9 (4,2 18,8)
Nombre (%Þ) de patients avec durée
9 (66)
2 (50)
6 mois
*
Méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab
Hazard ratio (pembrolizumab comparé au traitement standard) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank
§
Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
¶
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
#
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Þ
Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
avec une expression de PD-L1 (TPS 50 %) dans KEYNOTE-040
Carcinome à cellules rénales
KEYNOTE-426 : Etude contrôlée du traitement en association à l'axitinib chez les patients atteints d'un
CCR naïfs de traitement
L'efficacité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été étudiée dans KEYNOTE-426, une étude
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d'un
CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1
et les groupes de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L'étude excluait
les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement
immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable versus
intermédiaire versus défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest
versus « reste du monde »). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association à l'axitinib 5 mg
par voie orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d'axitinib à 7 mg deux fois par jour
était autorisée chez les patients qui toléraient l'axitinib 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles
consécutifs de traitement (c'est-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à
l'axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée à 150/90 mm Hg. Une augmentation de la
dose d'axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. L'axitinib
pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis 2 mg deux fois par jour pour prendre en
charge la toxicité.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtre
thérapeutique.
Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par
RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par
l'investigateur, toxicité inacceptable, ou bien pour pembrolizumab une durée maximale de 24 mois.
Un total de 861 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian
de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes ; 79 % de type caucasien et 16 %
de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient un
SPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 %
intermédiaire et 13 % défavorable.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une
revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante
utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS (HR 0,53 ;
IC 95 % : 0,38 0,74 ; valeur de p = 0,00005) et de la PFS (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,56 0,84 ; valeur de
p = 0,00012) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib
lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Le tableau 31 résume les critères clés d'efficacité et les
figures 23 et 24 représentent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale
avec un suivi médian de 37,7 mois.
Tableau 31 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-426
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Sunitinib
Axitinib
n = 429
n = 432
OS
Nombre d'événements (%)
193 (45 %)
225 (52 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
45,7 (43,6 - ND)
40,1 (34,3 - 44,2)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,73 (0,60 - 0,88)
Valeur de p
0,00062
PFS
Nombre d'événements (%)
286 (66 %)
301 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
15,7 (13,6 - 20,2)
11,1 (8,9 - 12,5)
Hazard ratio* (IC 95 %)
0,68 (0,58 - 0,80)
Valeur de p
< 0,00001
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)
60 (56 - 65)
40 (35 - 44)
Réponse complète
10 %
3 %
Réponse partielle
50 %
36 %
Valeur de p¶
< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
23,6 (1,4+ - 43,4+)
15,3 (2,3 42,8+)
Nombre (%#) de patients avec
87 (45 %)
29 (32 %)
durée 30 mois
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de p nominale sur la base du test de Log rank stratifié
Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§
Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle
confirmées
¶
Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par groupe de risque
IMDC et par région géographique. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de l'ORR (durée de suivi
médiane de 12,8 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour l'ORR en comparant
pembrolizumab plus axitinib avec sunitinib Valeur de p < 0,0001.
#
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
ND = non disponible
Figure
23 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-
426 (population en intention de traiter)
)
le (%
a
b
o
ie gl
r
v
u
S
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60 0,88) 0,00062
Sunitinib
79 % 54 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Figure 24 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-426 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58 0,80) <0,00001
Sunitinib
47 % 15 %
)
(%
n
ssio
e
r
ogr
p
ns
a
ie s
r
v
u
S
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab + Axitinib
Sunitinib
Des analyses en sous-groupes ont été réalisées dans KEYNOTE-426 chez les patients qui avaient une tumeur
exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 243
(56 %) vs. sunitinib : n = 254 (59 %)] et CPS < 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 167 (39 %) vs.
sunitinib : n = 158 (37 %)]. Des bénéfices en OS et PFS ont été observés quel que soit le niveau d'expression
de PD-L1.
L'étude KEYNOTE-426 n'a pas été conçue pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les groupes de risque IMDC, le hazard ratio (HR) de l'OS
pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib dans le
groupe de risque favorable était de 0,64 (IC à 95 %, 0,24 - 1,68), pour le groupe de risque intermédiaire, le
HR de l'OS était de 0,53 (IC à 95 %, 0,35 - 0,82) et pour le groupe de risque défavorable, le HR de l'OS était
de 0,43 (IC à 95 %, 0,23 - 0,81). Les HR de la PFS (IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable,
intermédiaire et défavorable étaient de 0,81 (0,53 - 1,24), 0,69 (0,53 - 0,90) et 0,58 (0,35 - 0,94),
respectivement. La différence d'ORR (IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et
défavorable était de 17,0 % (5,3 - 28,4), 25,5 % (16,7 - 33,9) et 31,5 % (15,7 - 46,2), respectivement.
Le tableau 32 résume les critères d'efficacité selon les groupes de risque IMDC sur la base de l'analyse finale
de l'OS à un suivi médian de 37,7 mois.
Critère*
Pembrolizumab +
Sunitinib
Pembrolizumab +
Axitinib
n = 429
Axitinib vs. Sunitinib
n = 432
OS
OS à 12 mois, % (IC 95 %)
OS HR (IC 95 %)
Favorable
95,6 (90,5 98,0)
94,6 (89,0 97,4)
1,17 (0,76 1,80)
Intermédiaire
90,7 (86,2 93,8)
77,6 (71,8 82,3)
0,67 (0,52 0,86)
Défavorable
69,6 (55,8 79,9)
45,1 (31,2 58,0)
0,51 (0,32 0,81)
PFS
Médiane (IC 95 %), mois
PFS HR (IC 95 %)
Favorable
20,7 (15,2 28,9)
17,8 (12,5 20,7)
0,76 (0,56 1,03)
Intermédiaire
15,3 (12,5 20,8)
9,7 (8,0 12,4)
0,69 (0,55 0,86)
Défavorable
4,9 (2,8 12,4)
2,9 (2,7 4,2)
0,53 (0,33 0,84)
ORR confirmé
% (IC 95 %)
Différence ORR,
% (IC 95 %)
Favorable
68,8 (60,4 76,4)
50,4 (41,5 59,2)
18,5 (6,7 29,7)
Intermédiaire
60,5 (54,0 66,8)
39,8 (33,7 46,3)
20,7 (11,8 29,2)
Défavorable
39,3 (26,5 53,2)
11,5 (4,4 23,4)
27,7 (11,7 42,8)
*
n (%) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable pour pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib étaient : 138
(32 %) vs. 131 (31 %) ; 238 (55 %) vs. 246 (57 %) ; 56 (13 %) vs. 52 (12 %), respectivement.
KEYNOTE-581 : Etude contrôlée du traitement en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un
CCR naïfs de traitement
L'efficacité de pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-581, une étude
multicentrique, en ouvert, randomisée conduite chez 1 069 patients atteints d'un CCR avancé avec un
contingent à cellules claires comprenant d'autres composantes histologiques telles que sarcomatoïdes et
papillaires, en traitement de première ligne. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d'expression
tumorale de PD-L1. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux dont
l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon la région
géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus « reste du monde ») et les groupes
pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versus
défavorable).
Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à 24 mois en association
au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
lenvatinib 18 mg par voie orale, une fois par jour en association à l'évérolimus 5 mg par voie orale,
une fois par jour.
sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi d'une fenêtre
thérapeutique de 2 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée
par l'investigateur et confirmée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1.
L'administration de pembrolizumab avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie
définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un
bénéfice clinique. Pembrolizumab a été poursuivi pendant 24 mois maximum ; cependant, le traitement par
lenvatinib pouvait être poursuivi au-delà de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à
l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
Parmi la population étudiée (355 patients dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib et 357 dans le
bras sunitinib), les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 62 ans (de 29 à 88 ans), 41 % âgés de
65 ans ou plus ; 74 % d'hommes ; 75 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique, 1 % de type Noir et
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS basée sur une évaluation en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires clés d'évaluation de l'efficacité
incluaient l'OS et l'ORR. L'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de
l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association au lenvatinib par
rapport au bras sunitinib. La durée médiane de suivi de la survie était de 26,5 mois. La durée médiane de
traitement par pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,0 mois. Les résultats d'efficacité de KEYNOTE 581
sont résumés dans le tableau 33 et les figures 25 et 26. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les
sous-groupes prédéfinis, les groupes pronostiques MSKCC et le statut d'expression tumorale de PD-L1. Les
résultats d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sont résumés dans le tableau 34.
Tableau 33 :
Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-581
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Sunitinib
200 mg toutes les
3 semaines et Lenvatinib
n = 355
n = 357
PFS*
Nombre (%) de patients avec
160 (45 %)
205 (57 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
23,9 (20,8 27,7)
9,2 (6,0 11,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,39 (0,32 0,49)
Valeur de p
< 0,0001
OS
Nombre (%) de patients avec
80 (23 %)
101 (28 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
NA (33,6 - NA)
NA (NA - NA)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,66 (0,49 0,88)
Valeur de p
0,0049
Taux de réponse objective
ORR§ (IC 95%)
71 % (66 - 76)
36 % (31 - 41)
Réponse complète
16 %
4 %
Réponse partielle
55 %
32 %
Valeur de p¶
< 0,0001
Durée de réponse#
Médiane en mois (intervalle)
26 (1,6+ - 36,8+)
15 (1,6+ - 33,2+)
*
L'analyse primaire de la PFS comprenait une censure des nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats
de la PFS avec et sans censure des nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
Bilatérale basée sur le test de log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶
Valeur de p nominale bilatérale basée sur le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié. Lors de
l'analyse finale précédemment pré-définie de l'ORR (durée médiane de suivi de 17,3 mois), une supériorité
statistiquement significative a été obtenue pour l'ORR comparant pembrolizumab plus lenvatinib versus
sunitinib, (odds ratio : 3,84 [IC à 95 % : 2,81 - 5,26], valeur p < 0,0001).
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
L'analyse primaire de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.
Figure 25 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-581
)
(%
on
essi
r
ogr
ie sans p
r
v
Su
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Lenvatinib 71 % 57 % 0,39 (0,32 0,49) <0,0001
Sunitinib
38 % 31 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib:
Une analyse actualisée de l'OS a été réalisée lorsque les patients recevant pembrolizumab et lenvatinib ou
sunitinib avaient un suivi médian de la survie de 33,4 mois. Le hazard ratio était de 0,72 (IC à 95 % : 0,55 -
0,93) avec 105/355 (30 %) de décès dans le bras en association et 122/357 (34 %) de décès dans le bras
sunitinib. Cette analyse actualisée de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.
Figure 26 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans KEYNOTE-
581
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %)
Pembrolizumab + Lenvatinib 91 % 80 % 0,72 (0,55 - 0,93)
Sunitinib 80 % 70 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab + Lenvatinib:
Sunitinib :
L'étude KEYNOTE-581 n'avait pas la puissance pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels. Le
tableau 34 résume les données d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC à partir de l'analyse primaire
prédéfinie et de l'analyse de l'OS actualisée.
Pembrolizumab +
Sunitinib
Pembrolizumab +
Lenvatinib
(n = 357)
Lenvatinib vs.
(n = 355)
Sunitinib
Nombre
Nombre
Nombre
Nombre
de
d'évènements
de
d'évènements
patients
patients
Survie sans progression (PFS) par une revue centralisée
PFS HR (IC 95 %)
indépendante en aveugle*
Favorable
96
39
97
60
0,36 (0,23 0,54)
Intermédiaire
227
101
228
126
0,44 (0,34 - 0,58)
Défavorable
32
20
32
19
0,18 (0,08 - 0,42)
Survie globale (OS)*
OS HR (IC 95 %)
Favorable
96
11
97
13
0,86 (0,38 1,92)
Intermédiaire
227
57
228
73
0,66 (0,47 0,94)
Défavorable
32
12
32
15
0,50 (0,23 1,08)
OS
actualisée
OS HR (IC 95 %)
Favorable
96
17
97
17
1,00 (0,51 - 1,96)
Intermédiaire
227
74
228
87
0,71 (0,52 0,97)
Défavorable
32
14
32
18
0,50 (0,25 1,02)
* Suivi médian : 26,5 mois (cut-off des données 28 août 2020)
L'interprétation des HR est limitée par le faible nombre d'événements (24/193 et 34/193)
Suivi médian : 33,4 mois (cut-off des données 31 mars 2021)
KEYNOTE-564 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un carcinome
à cellules rénales (CCR) réséqué
L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée en tant que traitement adjuvant d'un CCR dans KEYNOTE-
564, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 994 patients
présentant un risque accru de récidive défini comme un risque intermédiaire-élevé ou élevé, ou qui
présentaient un stade M1 sans signe de maladie (NED). La catégorie de risque intermédiaire-élevé
comprenait : pT2 de Grade 4 ou avec des composantes sarcomatoïdes ; pT3 de tout Grade sans atteinte
ganglionnaire (N0) ou métastases à distance (M0). La catégorie à haut risque comprenait : pT4 de tout Grade
N0 et M0 ; tout pT et tout Grade avec atteinte ganglionnaire et M0. La catégorie M1 NED comprenait des
patients atteints d'une maladie métastatique qui avaient subi une résection complète des lésions primaires et
métastatiques. Les patients devaient avoir subi une néphrectomie partielle ou une néphrectomie totale (et une
résection totale des lésions métastatiques des tissus mous, solides et isolées chez les participants M1 NED)
avec des marges chirurgicales négatives 4 semaines avant la sélection. L'étude excluait les patients atteints
d'une maladie auto-immune active ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Les
patients atteints d'un CCR avec un contingent à cellules claires ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200
mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 496) ou un placebo (n = 498) pendant au maximum un an
jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le statut
métastatique (M0, M1 NED) et au sein du groupe M0, sous-stratifiée selon le statut de performance ECOG
(0,1) et la région géographique (États-Unis, hors États-Unis). A partir de la randomisation, les patients ont
bénéficié d'une imagerie toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 16 semaines
de la 3ème à la 5ème année, puis toutes les 24 semaines les années suivantes.
Parmi les 994 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 60 ans (de 25 à 84 ans), 33 %
âgés de 65 ans ou plus ; 71 % d'hommes ; et 85 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 15 % un
statut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quatorze pour cent étaient N0 ; 83 % n'avaient pas de
composantes sarcomatoïdes ; 86 % étaient pT2 avec un Grade 4 ou des composantes sarcomatoïdes ou pT3 ;
8 % étaient pT4 ou avec une atteinte ganglionnaire ; et 6 % étaient M1 NED. Les caractéristiques à
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie ou décès (DFS) évalué par
l'investigateur. Le critère secondaire clé d'évaluation était l'OS. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie
avec un suivi médian de 23,9 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la
DFS (HR 0,68 ; IC à 95 % 0,53-0,87 ; valeur de p = 0,0010) pour les patients randomisés dans le bras
pembrolizumab par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de
29,7 mois sont résumés dans le Tableau 35 et la Figure 27.
Tableau 35 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-564
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Placebo
200 mg toutes les
3 semaines
n = 496
n = 498
DFS
Nombre (%) de patients avec
114 (23 %)
169 (34 %)
événement
Médiane en mois (IC 95%)
NA
NA
Hazard ratio* (IC 95%)
0,63 (0,50 0,80)
Valeur de p
< 0,0001
*
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
Valeur de P nominale sur la base du test de Log rank stratifié
NA = non atteint
Figure 27 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans maladie ou décès par bras de traitement dans
KEYNOTE-564 (population en intention de traiter)
)
ès (%
déc
die ou
la
a
m
s
san
ie
r
v
u
S
Bras de traitement DFS à 12 mois DFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab 86 % 78 % 0,63 (0,50 0,80) <0,0001
Placebo
76 % 67 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Placebo
Au moment de l'analyse actualisée, le hazard ratio de la DFS (IC à 95 %) était de 0,68 (0,52 - 0,89) dans le
sous-groupe de patients avec M0 à risque intermédiaire-élevé de récidive, 0,60 (0,33 - 1,10) dans le sous-
groupe de patients avec M0 à risque élevé de récidive et 0,28 (0,12 - 0,66) dans le sous-groupe de patients
avec M1 NED. Les résultats de l'OS n'étaient pas encore matures avec 23 décès sur 496 patients dans le bras
pembrolizumab et 43 décès sur 498 patients dans le bras placebo.
Cancers MSI-H ou dMMR
Cancer colorectal
KEYNOTE-177 : Etude contrôlée chez les patients atteints d'un cancer colorectal) MSI-H ou dMMR naïfs de
traitement au stade métastatique
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-177, une étude multicentrique, randomisée, en
ouvert, contrôlée par traitement actif, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique
MSI-H ou dMMR non préalablement traité. Le statut tumoral MSI ou MMR (système de réparation des
mésappariements de l'ADN/mismatch repair) a été déterminé localement par amplification en chaîne par
polymérase (PCR) ou par IHC, respectivement. Les patients présentant une maladie auto-immune ou un état
clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles.
mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et FU) ou mFOLFOX6 en association avec bévacizumab ou
cétuximab : oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (ou lévoleucovorine 200 mg/m2), et FU
400 mg/m2 en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m2 sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids
corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/ m2 lors de la première perfusion puis 250 mg/m2 par semaine.
FOLFIRI (irinotecan, leucovorine et FU) ou FOLFIRI en association avec bévacizumab ou
cétuximab : irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (ou lévoleucovorine 200 mg/m2), et FU
400 mg/m2 en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m2 sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids
corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/m2 lors de la première perfusion puis 250 mg/m2 par semaine.
Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1
telle que déterminée par l'investigateur, ou toxicité inacceptable. Les patients traités par pembrolizumab sans
progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Une évaluation du statut tumoral était
réalisée toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient bénéficier
de pembrolizumab au moment de la progression de la maladie.
Un total de 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir pembrolizumab (n = 153) ou une
chimiothérapie (n = 154). Les caractéristiques de ces patients à l'inclusion étaient : âge médian de 63 ans (24
à 93 ans) ; 47 % âgés de 65 ans ou plus ; 50 % d'hommes ; 75 % de type caucasien et 16 % de type
asiatique ; 52 % et 48 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Statut
mutationnel : 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Parmi les 143 patients traités par chimiothérapie,
56 % recevaient mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab et 44 % recevaient FOLFIRI avec ou
sans bévacizumab ou cétuximab.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS (telle qu'évaluée en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'ORR
et la durée de réponse. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS
(HR 0,60 ; IC à 95 % 0,45-0,80 ; valeur de p 0,0002) pour les patients randomisés dans le bras
pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie lors de l'analyse finale prédéfinie de la PFS. Il n'y avait pas
de différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie dans l'analyse finale
de l'OS dans laquelle 60 % des patients qui avaient été randomisés pour recevoir une chimiothérapie avaient
reçu en cross-over des traitements anti-PD-1/PD-L1 ultérieurs, y compris le pembrolizumab. Le tableau 36
résume les critères clés d'efficacité et les figures 28 et 29 montrent les courbes de Kaplan Meier pour la PFS
et l'OS mises à jour sur la base de l'analyse finale avec un suivi médian de 38,1 mois (de 0,2 à 58,7 mois).
Critère d'évaluation
Pembrolizumab 200 mg
Chimiothérapie
toutes les 3 semaines
n = 154
n = 153
PFS*
Nombre (%) de patients avec
86 (56 %)
117 (76 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
16,5 (5,4 38,1)
8,2 (6,1 10,2)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,59 (0,45 0,79)
Value de p
0,0001
OS§
Nombre (%) de patients avec
62 (41 %)
78 (51 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
NA (49,2 NA)
36,7 (27,6 NA)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,74 (0,53 1,03)
Valeur de p§
0,0359
Taux de réponse objective
ORR (IC 95 %)
45 % (37,1 53,3)
33 % (25,8 41,1)
Réponse complète
13 %
4 %
Réponse partielle
32 %
29 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
NA (2,3+ 53,5+)
10,6 (2,8 48,3+)
% avec durée 24 mois¶
84 %
34 %
*
Avec 12 mois de suivi supplémentaires après l'analyse finale pré-définie de la PFS.
Sur la base du modèle 'Cox regression »
La valeur de p est nominale.
§
Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
¶
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
NA = Non atteint
Figure 28 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 24 mois PFS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p nominale
Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45 0,79) 0,0001
Chimiothérapie
20 % 11 %
on %
essi
r
ogr
ie sans p
v
Sur
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab
Chimiothérapie
Figure 29 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-177 (population en intention de traiter)
Bras de traitement OS à 24 mois OS à 36 mois HR (IC 95 %) valeur de p*
Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53 1,03) 0,0359
Chimiothérapie
60 % 50 %
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab
Chimiothérapie
* Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
KEYNOTE-164 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR non
résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-164, une étude de phase II, multicentrique,
non randomisée, en ouvert, multi cohortes, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou
dMMR non résécable ou métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de
fluoropyrimidine en association à l'irinotécan et/ou l'oxaliplatine.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou
progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les
patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluation
du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Parmi les 124 patients inclus dans KEYNOTE-164, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de
56 ans (35 % âgés de 65 ans ou plus) ; 56 % d'hommes ; 68 % de type Caucasien, 27 % de type Asiatique,
41 % et 59 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Douze pour cent des
patients présentaient des mutations BRAF et 36 % présentaient des mutations RAS ; 39 % et 34 % étaient
indéterminés pour les mutations BRAF et RAS, respectivement. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients
avaient une maladie au stade M1 et 3 % avaient une maladie au stade M0 (localement avancé non résécable).
Soixante-seize pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Tableau 37 : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-164
Critère d'évaluation
n=124
Taux de réponse objective*
ORR (IC 95 %)
34 % (25,6 ; 42,9)
Réponse complète
10 %
Réponse partielle
24 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)
NA (4,4 ; 58,5+)
% avec une durée 36 mois#
92 %
*
Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse
complète ou partielle confirmée
#
Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+
Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière
évaluation de la maladie
NA = non atteint
Des réponses objectives ont été observées quel que soit le statut de mutation BRAF ou RAS.
Cancers non-colorectaux
KEYNOTE-158 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer MSI-H ou dMMR de l'endomètre, de
l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement
antérieur
L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée chez 355 patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR
non résécables ou métastatiques hors cancer colorectal, inclus dans une étude de phase II (KEYNOTE-158),
multicentrique, non randomisée, en ouvert, incluant des patients atteints d'un cancer de l'endomètre, de
l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé
prospectivement par PCR ou IHC, respectivement.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou
progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la
maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les
patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluation
du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines
par la suite.
Parmi les 83 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 64 ans (intervalle : 42 à 86) ; 46 % âgées de 65 ans ou plus ; 84 % de type caucasien, 6 % de type
asiatique et 4 % de type noir ; et un statut de performance ECOG de 0 (46 %) et 1 (54 %). Quatre-vingt-dix-
huit pour cent des patientes avaient une maladie au stade M1 et 2 % avaient une maladie au stade M0.
Quarante-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Parmi les 51 patients atteints d'un cancer gastrique, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de
67 ans (intervalle : 41 à 89) ; 57 % âgés de 65 ans ou plus ; 65 % d'hommes, 63 % de type caucasien, 28 %
de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %). Tous les patients avaient une
maladie au stade M1. Quarante-cinq pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement
antérieures.
Parmi les 27 patients atteints d'un cancer de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 58 ans (intervalle : 21 à 77) ; 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 63 % d'hommes, 81 % de type
Parmi les 22 patients atteints d'un cancer des voix biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge
médian de 61 ans (intervalle : 40 à 77) ; 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes, 91 % de type
caucasien, 9 % de type asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %) ; et 82 % avaient
une maladie au stade M1 et 18 % avaient une maladie au stade M0. Quarante et un pour cent des patients ont
reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée
indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la
durée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois était de 21,9 (intervalle : 1,5 à 64,0)
pour le cancer de l'endomètre, 13,9 (intervalle : 1,1 à 66,9) pour le cancer gastrique, 29,1 (4,2 à 67,7) pour le
cancer de l'intestin grêle et 19,4 (intervalle : 1,1 à 60,8) pour le cancer des voies biliaires. Les résultats
d'efficacité sont résumés dans le tableau 38.
Tableau 38 : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-158
Critère d'évaluation
Endomètre
Gastrique
Intestin grêle
Voies
n = 83
n = 51
n = 27
biliaires
n = 22
Taux de réponse objective*
ORR
51 %
37 %
56 %
41 %
(IC 95 %)
(39,4 ; 61,8)
(24,1 ; 51,9)
(35,3 ; 74,5)
(20,7 ; 63,6)
Réponse complète
16 %
14 %
15 %
14 %
Réponse partielle
35 %
24 %
41 %
27 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)
NA
NA
NA
30,6
(2,9 ; 60,4+) (6,2 ; 63,0+) (3,7+ ; 57,3+) (6,2 ; 46,0+)
% avec durée 12 mois#
85 %
90 %
93 %
89 %
% avec durée 36 mois#
60 %
81 %
73 %
42 %
* Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+ Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
NA = non atteint
Cancer de l'oesophage
KEYNOTE-590 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un cancer de
l'oesophage naïfs de traitement
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été étudiée dans KEYNOTE-590, une
étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un
cancer de l'oesophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne (Siewert type I)
localement avancés non résécables ou métastatiques. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active,
dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou les patients atteints d'un
adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne HER-2 positif connu, étaient inéligibles pour l'étude. La
randomisation était stratifiée selon l'histologie de la tumeur (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome), la
région géographique (Asie vs hors Asie) et le statut de performance ECOG (0 vs 1).
Les patients ont été randomisés (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au
cisplatine 80 mg/m2 IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU
800 mg/m2 IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme
locale pour l'administration de 5-FU.
Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m2 IV par jour du Jour 1
au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.
Le traitement par pembrolizumab ou chimiothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Si cliniquement stables, les patients randomisés
pour recevoir le pembrolizumab étaient autorisés à continuer au-delà de la première progression de la
maladie définie selon RECIST v1.1, jusqu'à ce que les premières preuves radiographiques de la progression
de la maladie soient confirmées par une nouvelle imagerie réalisée au moins 4 semaines plus tard. Une
évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Parmi les 749 patients de l'étude KEYNOTE-590, 383 (51 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1
avec un CPS 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
383 patients étaient : âge médian de 63 ans (de 28 à 89 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ;
34 % de type Caucasien et 56 % de type Asiatique ; 43 % et 57 % avaient respectivement un statut de
performance ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-treize pour cent présentaient une maladie au stade M1. Soixante-
quinze pour cent avaient une histologie tumorale de type carcinome épidermoïde et 25 % de type
adénocarcinome.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS tels qu'évalués par l'investigateur
selon RECIST 1.1 dans les populations avec une histologie épidermoïde, CPS 10, et chez tous les patients.
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour toutes les
populations pré-définies de l'étude. Chez tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en
association à une chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie, le HR de l'OS était de 0,73 (IC 95 %, 0,62
- 0,86) et le HR de la PFS était de 0,65 (IC 95 %, 0,55 - 0,76). Les critères secondaires d'évaluation de
l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1. Le
tableau 39 résume les critères clés d'efficacité de l'analyse pré-définie dans KEYNOTE-590, réalisée après
un suivi médian de 13,5 mois (de 0,5 à 32,7 mois) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec
un CPS 10. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 30 et 31.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Traitement standard*
Chimiothérapie
n = 197
à base de
cisplatine
5-FU
n = 186
OS
Nombre (%) de patients avec événement
124 (66,7 %)
165 (83,8 %)
Médiane en mois (IC 95 %)
13,5 (11,1 15,6)
9,4 (8,0 10,7)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,62 (0,49 0,78)
Valeur de p§
< 0,0001
PFS¶
Nombre (%) de patients avec événement
140 (75,3)
174 (88,3)
Médiane en mois (IC 95 %)
7,5 (6,2 8,2)
5,5 (4,3 6,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,51 (0,41 0,65)
Valeur de p§
< 0,0001
Taux de réponse objective¶
Taux de réponse objective§ (IC 95 %)
51,1 (43,7 58,5)
26,9 (20,8 33,7)
Réponse complète
5,9 %
2,5 %
Réponse partielle
45,2 %
24,4 %
Valeur de p#
< 0,0001
Durée de réponse¶,
Þ
Médiane en mois (intervalle)
10,4 (1,9 - 28,9+)
5,6 (1,5+ - 25,0+)
% avec durée 6 mois
80,2 %
47,7 %
% avec durée 12 mois
43,7 %
23,2 %
% avec durée 18 mois
33,4 %
10,4 %
*
Cisplatine et 5-FU
Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
§
Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par région géographique (Asie versus le Reste
du Monde) et histologie de la tumeur (Adénocarcinome versus Carcinome Epidermoïde) et indice de
performance ECOG (0 versus 1)
¶
Évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
#
Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
Þ
Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle.
Un total de 32 patients âgés de 75 ans avec un CPS PD-L1 10 ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-590
(18 dans le groupe pembrolizumab en association et 14 dans le groupe contrôle). Les données sur l'efficacité
du pembrolizumab en association à la chimiothérapie sont trop limitées dans cette population de patients.
Figure 30 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS 10 %)
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49 0,78) <0,0001
SOC
37 % 15 %
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Figure 31 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
KEYNOTE-590 avec une expression de PD-L1 (CPS 10 %)
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41 0,65) <0,0001
SOC
9 % 5 %
)
(%
on
essi
r
ogr
ie sans p
r
v
Su
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab+SOC :
SOC :
Cancer du sein triple négatif
KEYNOTE-522 : Étude contrôlée du traitement néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints d'un
cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis
poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE-522,
une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo. Si indiqué, les patients
avaient reçu une radiothérapie adjuvante avant ou pendant le traitement adjuvant par pembrolizumab ou
placebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient les CSTN localement avancés,
inflammatoires ou de stade précoce à haut risque de récidive (taille tumorale > 1 cm mais 2 cm de diamètre
avec atteinte ganglionnaire ou taille tumorale > 2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte
ganglionnaire), quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-
immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l'état
clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était
stratifiée selon le statut ganglionnaire (positif vs négatif), la taille de la tumeur (T1/T2 vs T3/T4) et le choix
du carboplatine (administré toutes les 3 semaines vs chaque semaine). Les patients étaient randomisés (2:1)
pour recevoir soit du pembrolizumab, soit du placebo en perfusion intraveineuse :
o
Quatre cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant le
Jour 1 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique en association au :
Carboplatine
ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 1-4 du schéma
thérapeutique
Paclitaxel 80 mg/m2 chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique
o
Suivi de quatre cycles supplémentaires de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les
3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique en association au :
Doxorubicine 60 mg/m2
ou épirubicine 90 mg/m2 toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8
du schéma thérapeutique
et
Cyclophosphamide 600 mg/m2 toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma
thérapeutique
o
Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en
adjuvant ont été administrés.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles),
progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, récidive de la maladie en phase adjuvante ou
toxicité inacceptable.
Un total de 1 174 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge
médian de 49 ans (de 22 à 80) ; 11 % âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % de femmes ; 64 % de type Caucasien ;
20 % de type Asiatique, 5 % de type Noir et 2 % de type Indien d'Amérique ou d'Alaska ; le statut de
performance ECOG de 0 (87 %) et 1 (13 %) ; 56 % étaient en état de pré-ménopause et 44 % étaient en état
de post-ménopause ; 7 % étaient des Tumeurs primitives 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 et 7 % T4 ; 49 % étaient
une atteinte ganglionnaire 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 et 0,2 % N3 ; 1,4 % des patients avaient un cancer du
sein inflammatoire ; 75 % des patients étaient principalement au stade II et 25 % au stade III.
Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse histologique complète
(pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR a été définie comme l'absence de cancer invasif dans le
sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et a été évaluée en aveugle par le pathologiste local au
moment de la chirurgie définitive. L'EFS a été définie comme le délai entre la randomisation et la première
apparition de l'un des événements suivants : progression de la maladie qui empêche une chirurgie définitive,
récidive locale ou à distance, deuxième tumeur maligne primitive ou décès quelle qu'en soit la cause. L'étude
a démontré une amélioration statistiquement significative de la différence de taux de pCR lors de son analyse
primaire prédéfinie (n = 602), les taux de pCR étaient de 64,8 % (IC 95 % : 59,9 % - 69,5 %) dans le bras
pembrolizumab et 51,2 % (IC 95 % : 44,1 % - 58,3 %) dans le bras placebo, avec une différence de
traitement de 13,6 % (IC 95 % : 5,4 % - 21,8 % ; valeur de p 0,00055). L'étude a également démontré une
amélioration statistiquement significative de l'EFS lors de son analyse prédéfinie. Le critère secondaire
d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Au moment de l'analyse de l'EFS, les résultats de l'OS n'étaient pas
encore matures (45 % des événements requis pour l'analyse finale). Lors d'une analyse intermédiaire
prédéfinie, la durée de suivi médiane pour tous les patients était de 37,8 mois (de 2,7 à 48 mois). Le
tableau 40 résume les critères clés d'efficacité des analyses prédéfinies. Les courbes de Kaplan-Meier pour
l'EFS et l'OS sont représentées en figures 32 et 33.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab avec
Placebo avec
Chimiothérapie/Pembrolizumab
Chimiothérapie/Placebo
pCR (ypT0/Tis ypN0)*
n = 669
n = 333
Nombre de patients avec pCR
428
182
Taux (%) de pCR, (IC 95 %)
64,0 (60,2 ; 67,6)
54,7 (49,1 ; 60,1)
Estimation (%) de la différence
9,2 (2,8 ; 15,6)
de traitement (IC 95 %)
Valeur p
0,00221
EFS§
n = 784
n = 390
Nombre (%) de patients avec
123 (15,7)
93 (23,8)
événement
EFS à 24 mois (IC 95 %)
87,8 (85,3 ; 89,9)
81,0 (76,8 ; 84,6)
Hazard ratio (IC 95 %)¶
0,63 (0,48 ; 0,82)
Valeur p#
0,00031
OSÞ
Nombre (%) de patients avec
80 (10,2)
55 (14,1)
événement
OS à 24 mois (IC 95 %)
92,3 (90,2 ; 94,0)
91,0 (87,7 ; 93,5)
Hazard ratio (IC 95 %)¶
0,72 (0,51 ; 1,02)
*
Sur la base d'une analyse finale prédéfinie de la pCR (par rapport à un niveau de significativité de 0,0028)
Basé sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
§ Sur la base d'une analyse intermédiaire prédéfinie de l'EFS (par rapport à un niveau de significativité de 0,0052)
¶
Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable
stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
#
Valeur de p unilatérale sur la base du test du log rank stratifié par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du
carboplatine
Þ
Les résultats de l'OS lors de l'analyse intermédiaire n'ont pas atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,00085861 pour la
significativité statistique.
Figure 32 : Courbe de Kaplan Meier pour la survie sans événement par bras de traitement dans
KEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
)
t
(%
emen
v
én
a
n
s é
u
r
v
ie s
S
Bras de traitement EFS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab 88% 0,63 (0,48 ; 0,82) 0,0003093
Placebo + chimiothérapie/Placebo
81%
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
Figure 33 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
KEYNOTE-522 (population en intention de traiter)
)
%
l
e (
oba
u
r
v
ie gl
S
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95%) valeur de p
Pembrolizumab + chimiothérapie/Pembrolizumab 92% 0,72 (0,51 ; 1,02) 0,0321377
Placebo + chimiothérapie/Placebo 91%
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab + Chimiothérapie/Pembrolizumab :
Placebo + Chimiothérapie/Placebo :
KEYNOTE-355 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CSTN non
préalablement traités pour la maladie métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine a
été étudiée dans KEYNOTE-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
placebo. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CSTN localement récurrent non résécable ou
métastatique, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1, non préalablement traité par
chimiothérapie au stade avancé. Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un
traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel
ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), le statut d'expression tumorale de PD-L1 (CPS 1 vs
CPS < 1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs.
non). Les patients ont été randomisés (2 : 1) dans l'un des bras de traitement par perfusion
intraveineuse suivants:
Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2
le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à
la gemcitabine 1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
Placebo le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15
tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine
1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
Parmi les 847 patients randomisées de l'étude KEYNOTE-355, 636 (75 %) avaient des tumeurs qui
exprimaient PD-L1 avec un CPS 1 et 323 (38 %) avaient une expression tumorale de PD-L1 avec un
CPS 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 323 patients
dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS 10 comprenaient : âge médian de 53 ans (de 22 à
83 ans), 20 % âgés de 65 ans ou plus ; 100 % de femmes ; 69 % de type Caucasien, 20 % de type Asiatique
et 5 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (61 %) et 1(39 %) ; 67 % étaient en post-
ménopause ; 3 % avaient des antécédents de métastases cérébrales ; et 20 % présentaient un intervalle sans
maladie < 12 mois.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue
centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
étaient l'ORR et la durée de réponse, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante
utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS lors de son
analyse intermédiaire prédéfinie (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49-0,86; valeur de p 0,0012) et de l'OS lors de
l'analyse finale chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS 10, randomisés dans le
bras pembrolizumab en association avec la chimiothérapie par rapport au placebo en association avec la
chimiothérapie.
Le tableau 41 résume les critères clés d'efficacité et les figures 34 et 35 représentent les courbes de Kaplan-
Meier pour la PFS et l'OS, basées sur l'analyse finale avec un temps de suivi médian de 20,2 mois
(intervalle : 0,3 à 53,1 mois) pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS 10.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab avec
Placebo avec
chimiothérapie*
chimiothérapie*
n = 220
n = 103
PFS
Nombre (%) de patients avec
144 (65 %)
81 (79 %)
événement
Hazard ratio (IC 95 %)
0,66 (0,50 0,88)
Valeur de p§
0,0018
Médiane en mois (IC 95 %)
9,7 (7,6 11,3)
5,6 (5,3 7,5)
OS
Nombre (%) de patients avec
155 (70 %)
84 (82 %)
événement
Hazard ratio (IC 95 %)
0,73 (0,55 0,95)
Valeur de p¶
0,0093
Médiane en mois (IC 95 %)
23,0 (19,0 26,3)
16,1 (12,6 18,8)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)
53 % (46 - 60)
41 % (31 - 51)
Réponse complète
17 %
14 %
Réponse partielle
36 %
27 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
12,8 (1,6+ - 45,9+)
7,3 (1,5 46,6+)
% de patients avec durée 6 mois#
82 %
60 %
% de patients avec durée 12 mois#
56 %
38 %
*
Chimiothérapie : paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gemcitabine et carboplatine
Évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement
comme covariable stratifiée par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs. gemcitabine et carboplatine) et
traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non)
§
Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
néoadjuvant (oui vs. non). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la PFS (durée de suivi médiane de
19,2 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour la PFS en comparant
pembrolizumab/chimiothérapie avec placebo/chimiothérapie Valeur de p de 0,0012.
¶
Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs
gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade
néoadjuvant (oui vs non). Les résultats de l'OS ont atteint la limite d'efficacité prédéfinie de 0,0113 pour la
significativité statistique.
#
A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
+
Indique qu'il n'y a pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
Figure 34 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les
patients avec une expression de PD-L1 (CPS 10 %) dans KEYNOTE-355
Bras de traitement PFS à 12 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Chimiothérapie 39 % 0,66 (0,50 0,88) 0,0018
Placebo + Chimiothérapie
23 %
)
r
ession (%
r
og
p
ns
sa
ie
r
v
u
S
N
Nomb
o
r
mb e
r à
e
à r is
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is
que
Temps en mois
Pe
P mb
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ab +
C
+ himi
C
ot
himi hé
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Pla
P c
la e
c bo
e
bo +
Chi
+
mi
Chi ot
mi hé
ot r
hé a
r pi
a e
pi
e
Figure 35 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patients
avec une expression de PD-L1 (CPS 10 %) dans KEYNOTE-355
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Chimiothérapie 48 % 0,73 (0,55 0,95) 0,0093
Placebo + Chimiothérapie
34 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab + Chimiothérapie
Placebo + Chimiothérapie
Cancer de l'endomètre
KEYNOTE-775 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un CE avancé
préalablement traitées par chimiothérapie systémique
L'efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-775, une étude
randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, réalisée chez des patientes atteintes
d'un CE avancé préalablement traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant et adjuvant. Les participantes peuvent avoir reçu jusqu'à
2 thérapies à base de sels de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le
cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de
l'endomètre, d'un carcinosarcome, d'une fistule préexistante de Grade 3, d'une pression artérielle (PA) non
contrôlée (> 150/90 mmHg), d'une atteinte ou d'un événement cardiovasculaire significatif au cours des
12 derniers mois, ou des patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou dont l'état clinique
nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (dMMR
ou pMMR [mismatch repair proficient]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a ensuite été stratifiée
selon le statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie
pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :
pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association au lenvatinib
20 mg par voie orale, une fois par jour.
au choix de l'investigateur composé soit de doxorubicine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, soit de
paclitaxel 80 mg/m2 par semaine, 3 semaines de traitement/1 semaine d'arrêt .
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir pembrolizumab en association au
lenvatinib (n = 411) ou au choix de l'investigateur : doxorubicine (n = 306) ou paclitaxel (n = 110). Les
caractéristiques de ces patientes à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (30 à 86 ans) ; 50 % âgées de
65 ans ou plus ; 61 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique et 4 % de type Noir ; statut de performance
ECOG de 0 (59 %) ou 1 (41 %,) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16 % avec le statut tumoral
dMMR. Les sous-types histologiques étaient le carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à
cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Toutes les 827 patientes ont reçu un traitement systémique
antérieur pour le CE : 69 % en avaient reçu un, 28 % en avaient reçu deux et 3 % avaient reçu au moins trois
traitements systémiques antérieurs. 37 % des patientes n'ont reçu qu'un traitement néoadjuvant ou adjuvant
antérieur.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une
revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité
incluait l'ORR, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. La
durée médiane de suivi était de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois). Les résultats d'efficacité par sous-groupes
MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le
tableau 42 et les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 36 et 37,
respectivement.
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Chimiothérapie*
200 toutes les
3 semaines
Lenvatinib
n = 416
n = 411
OS
Nombre (%) de patientes avec
188 (46 %)
245 (59 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
18,3 (15,2 20,5)
11,4 (10,5 12,9)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,62 (0,51 0,75)
Valeur de p
< 0,0001
PFS
Nombre (%) de patientes avec
281 (68 %)
286 (69 %)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
7,2 (5,7 7,6)
3,8 (3,6 4,2)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,56 (0,47 0,66)
Valeur de p
< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR§ (IC 95 %)
32 % (27 37)
15 % (11 18)
Réponse complète %
7 %
3 %
Réponse partielle %
25 %
12 %
Valeur de p¶
< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois# (intervalle)
14,4 (1,6+ 23,7+)
5,7 (0,0+ 24,2+)
*
Doxorubicine ou Paclitaxel
Sur la base du modèle Cox regression stratifié
Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank stratifié
§
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶
Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut MMR, statut de
performance ECOG, région géographique et antécédents de radiothérapie pelvienne
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
Figure 36 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement
dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
)
%
ale (
glob
ie
v
Sur
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 18 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 51 % 0,62 (0,51 0,75) <0,0001
Chimiothérapie 48 % 29 %
Temps en mois
Nombre à risque
P
embrolizumab + Lenvatinib:
Chimiothérapie :
Figure 37 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement
dans KEYNOTE-775 (population en intention de traiter)
Bras de traitement PFS à 6 mois PFS à 12 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47 0,66) <0,0001
Chimiothérapie 34 % 13 %
)
r
ession (%
r
og
p
ns
sa
ie
r
v
u
S
Temps en mois
Nombre à risque
P
embrolizumab + Lenvatinib :
Chimiothérapie :
Pour les patientes pMMR (n = 697), le HR de l'OS était de 0,68 (IC à 95 % : 0,56 - 0,84), p = 0,0001,
unilatéral ; avec une OS médiane de 17,4 mois pour le pembrolizumab et le lenvatinib versus 12,0 mois pour
la chimiothérapie. Pour les patientes dMMR (n = 130), il n'y a pas eu de test d'hypothèse formel ; le HR de
l'OS était de 0,37 (IC à 95 % : 0,22 - 0,62) avec une OS médiane non atteinte pour le pembrolizumab et le
lenvatinib versus 8,6 mois pour la chimiothérapie.
Cancer du col de l'utérus
KEYNOTE-826 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un cancer du col
de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine, avec
ou sans bevacizumab, a été étudiée dans KEYNOTE-826, une étude multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus
persistant, récidivant, ou métastatique en première ligne n'ayant pas reçu de chimiothérapie sauf lorsqu'elle
était utilisée simultanément comme agent radiosensibilisant. Les patientes ont été incluses quel que soit le
statut d'expression tumorale de PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un
traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement
immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique au
moment du diagnostic initial, la décision de l'investigateur d'utiliser le bevacizumab, et le statut PD-L1
(CPS < 1 vs. CPS 1 à < 10 vs. CPS 10). Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des deux
groupes de traitement :
Groupe de traitement 1 : Pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
Groupe de traitement 2 : Placebo plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
L'investigateur a sélectionné l'un des quatre schémas thérapeutiques suivants avant la randomisation :
1. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2
2. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg
Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Tous les traitements à l'étude
ont été administrés le Jour 1 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. Le cisplatine pouvait être
administré le Jour 2 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. L'option d'utiliser le bevacizumab était au
choix de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à
progression de la maladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois.
L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par
RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice
clinique. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la Semaine 9, et ensuite toutes les 9 semaines
pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.
Sur les 617 patientes incluses, 548 patientes (89 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS 1
sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Parmi ces 548 patientes incluses avec des tumeurs
exprimant PD-L1, 273 patientes ont été randomisées pour recevoir pembrolizumab en association à une
chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, et 275 patientes ont été randomisées pour recevoir un placebo en
association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab. Les caractéristiques à l'inclusion de ces
548 patientes comprenaient : âge médian de 51 ans (intervalle : 22 à 82), 16 % âgés de 65 ans ou plus ; 59 %
de type Caucasien, 18 % de type Asiatique et 1 % de type Noir ; 37 % de type Hispanique ou Latino-
Américain ; 56 % et 43 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; 63 % ont reçu
du bevacizumab comme traitement à l'étude ; 21 % présentaient un adénocarcinome et 5 % présentaient une
histologie adénosquameuse ; pour les patientes atteintes d'une maladie persistante ou récidivante avec ou
sans métastases à distance, 39 % n'avaient reçu qu'une chimioradiothérapie antérieure et 17 % avaient reçu
une chimioradiothérapie antérieure et une chirurgie.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées par
l'investigateur selon RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la
durée de réponse, telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST v1.1. L'étude a démontré des
améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes randomisées dans le bras
pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab par rapport au bras placebo
en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie
dans la population globale. La durée médiane de suivi était de 17,2 mois (intervalle : 0,3 à 29,4 mois). Le
tableau 43 résume les critères clés d'efficacité chez les patientes dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un
CPS 1 dans KEYNOTE-826 à partir de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Les courbes de Kaplan-Meier
pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 38 et 39.
de PD-L1 (CPS 1)
Critère d'évaluation
Pembrolizumab
Placebo
200 mg toutes les
3 semaines
plus chimiothérapie* avec plus chimiothérapie* avec
ou sans bevacizumab
ou sans bevacizumab
n = 273
n = 275
OS
Nombre (%) de patients avec
118 (43)
154 (56)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
NA (19,8 ; NA)
16,3 (14,5 ; 19,4)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,64 (0,50 ; 0,81)
Valeur de p
0,0001
PFS
Nombre (%) de patients avec
157 (58)
198 (72)
événement
Médiane en mois (IC 95 %)
10,4 (9,7 ; 12,3)
8,2 (6,3 ; 8,5)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,62 (0,50 ; 0,77)
Valeur de p§
< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR¶ (IC 95%)
68 % (62 ; 74)
50 % (44 ; 56)
Réponse complète
23 %
13 %
Réponse partielle
45 %
37 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)
18,0 (1,3+ ; 24,2+)
10,4 (1,5+ ; 22,0+)
% avec durée 12 mois#
56
46
*
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine)
Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00549)
§
Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00144)
¶
Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
#
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
Figure 38 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement chez les patientes
avec une expression de PD-L1 (CPS 1) dans KEYNOTE-826
(
%)
b
a
le
glo
v
ie
ur
S
Bras de traitement OS à 12 mois OS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 75 % 53 % 0,64 (0,50 0,81) 0,0001
Chimiothérapie* 63 % 42 %
Nombre à risque
Temps en mois
Pembrolizumab+Chimiothérapie*
Chimiothérapie*
*
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
Figure 39 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement chez les
patientes avec une expression de PD-L1 (CPS 1) dans KEYNOTE-826
)
r
ession (%
r
og
p
ns
sa
ie
r
v
u
S
Bras de traitement PFS à 12 mois PFS à 24 mois HR (IC 95 %) valeur de p
Pembrolizumab+Chimiothérapie* 46 % 33 % 0,62 (0,50 0,77) < 0,0001
Chimiothérapie* 34 % 14 %
Temps en mois
Nombre à risque
Pembrolizumab+Chimiothérapie*
Chimiothérapie*
*
Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine) avec ou sans bevacizumab
Population âgée
Aucune différence globale en termes de sécurité n'a été observée chez les patients 75 ans par rapport aux
patients plus jeunes recevant le pembrolizumab en monothérapie. Lorsqu'il est administré en association à
une chimiothérapie et sur la base de données de sécurité limitées chez les patients 75 ans, le
pembrolizumab a montré une tolérance moindre chez les patients 75 ans par rapport aux patients plus
jeunes. Pour les données d'efficacité chez les patients 75 ans, veuillez-vous référer à la section appropriée
de chaque indication.
Population pédiatrique
Dans l'étude KEYNOTE-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 9 mois à moins de 12 ans et
99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1
positives, en rechute ou réfractaires, ou d'un lymphome ont reçu pembrolizumab à 2 mg/kg de poids corporel
toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (1 35 doses),
avec 138 patients (85,7 %) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi
28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient
: lymphome de Hodgkin (13,7 %), glioblastome multiforme (9,3 %), neuroblastome (6,2 %), ostéosarcome
(6,2 %) et mélanome (5,6 %). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un
lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d'autres
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées
avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du
lymphome de Hodgkin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2 993 patients atteints de mélanome, de CBNPC
ou de carcinome métastatiques ou non résécables ayant reçu des doses allant de 1 à 10 mg/kg de poids
corporel toutes les 2 semaines, 2 à 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 200 mg toutes les
3 semaines.
Absorption
Pembrolizumab est administré par voie intraveineuse, la biodisponibilité est donc immédiate et complète.
Distribution
En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab à
l'état d'équilibre est faible (~6,0 L ; coefficient de variation CV : 20 %). Pembrolizumab ne se lie pas aux
protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
Biotransformation
Pembrolizumab est catabolisé par des voies non-spécifiques, son métabolisme ne contribue pas à sa
clairance.
Élimination
Après atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre, la clairance du pembrolizumab est
approximativement 23 % plus faible (moyenne géométrique, 195 mL/jour [% CV : 40 %] par rapport à la
première dose (252 mL/jour [% CV : 37 %]) ; cette baisse de la clairance avec le temps n'est pas considérée
comme cliniquement significative. La valeur de la moyenne géométrique (% CV) pour la demi-vie terminale
est de 22 jours (32 %) à l'état d'équilibre.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe
(ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose
administrée, dans l'intervalle de doses utilisées pour la mesure de l'efficacité. Les concentrations de
pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administrations répétées toutes les
3 semaines et le ratio d'accumulation systémique était de 2,1. Les concentrations minimales (Cmin) médianes
à l'état d'équilibre étaient approximativement de 22 µg/mL à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les
3 semaines et de 29 µg/mL à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines. L'aire médiane sous la courbe de la
concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre sur 3 semaines (ASC0-3semaines) était de 794 µg.jour/mL
à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 1 053 µg.jour/mL à la dose de 200 mg
toutes les 3 semaines.
Populations particulières
Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique de pembrolizumab ont été évalués par une
analyse pharmacocinétique de population. Les facteurs suivants n'ont pas montré d'effet cliniquement
important sur la clairance de pembrolizumab : l'âge (de 15 à 94 ans), le sexe, l'origine ethno-géographique,
une insuffisance rénale légère ou modérée, une insuffisance hépatique légère et la charge tumorale. La
relation entre le poids corporel et la clairance est en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose
basée sur le poids pour assurer un contrôle adéquat et similaire de l'exposition. L'exposition au
pembrolizumab de la population pédiatrique ( 3 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg
de poids corporel toutes les 3 semaines, est comparable à celle des adultes avec la même dose.
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée par
rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la
clairance de pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez
les patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance de pembrolizumab a été évalué par une analyse
pharmacocinétique de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (selon les
critères de dysfonction hépatique du US National Cancer Institute) par rapport aux patients ayant une
fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance de pembrolizumab
n'a été mise en évidence entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux ayant une fonction
hépatique normale. Pembrolizumab n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez
des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg de poids corporel une fois
par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une
période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans
effet toxique observable (« no observable adverse effect level » [NOAEL]) dans les deux études était
200 mg/kg de poids corporel, ce qui a conduit à des expositions 19 et 94 fois plus élevées que l'exposition
chez l'Homme aux doses de 10 et 2 mg/kg de poids corporel, respectivement. La dose NOAEL correspond à
une exposition 74 fois plus élevée qu'à la dose de 200 mg chez l'Homme.
Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti
PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au foetus pendant la grossesse. Il a été montré que
le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la
tolérance au foetus et conduit à une augmentation des pertes foetales.
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à
doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et
femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement
matures.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
Saccharose
Polysorbate-80 (E433)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments
excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert
2 ans.
Après préparation de la perfusion
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution
diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de
KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de
96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de
réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température
ambiante avant utilisation.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage
Flacon en verre transparent de type I de 10 mL avec un bouchon gris en chlorobutyle ou en bromobutyle
enrobé et un opercule amovible en aluminium avec un capuchon flip-off de couleur bleu foncé. Un flacon
contient 4 mL de solution à diluer, contenant 100 mg de pembrolizumab,
Chaque boîte contient un flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparation et administration de la perfusion
N'agitez pas le flacon.
Laissez revenir le flacon à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en
dessous) jusqu'à 24 heures.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour
détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. La solution à diluer est une solution
limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles
sont observées.
Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une
poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à
50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La
solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique
et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et
8°C. Cette durée de 96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en
dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse
revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches
peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie
intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à
faible taux d'adsorption des protéines de 0,2 à 5 µm.
Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1024/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 juillet 2015
Date de dernier renouvellement : 24 mars 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANTS DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants du principe actif d'origine biologique
AstraZeneca Pharmaceuticals LP,
Frederick Manufacturing Center (FMC)
633 Research Court
Frederick, Maryland 21703
Etats-Unis
Boehringer Ingelheim (BIB)
Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Straße 65
88397 Biberach an der Riss
Allemagne
MSD Biotech B.V.
Vollenhovermeer 2
5347 JV Oss
Pays-Bas
Boehringer Ingelheim Fremont, Inc. (BIF)
6701 Kaiser Drive
Fremont, California 94555
Etats-Unis
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates
de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et les
interventions requises telles que décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Avant la commercialisation de KEYRUDA, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit obtenir
dans chaque Etat Membre l'accord de l'Autorité Nationale Compétente sur le contenu et le format du
programme d'éducation, y compris le mode de communication, les modalités de distribution, et tout autre
aspect de ce programme.
Le programme d'éducation vise à améliorer la connaissance des patients et/ou de leurs soignants sur les
signes et symptômes pertinents permettant la détection/identification précoce des potentiels effets
indésirables d'origine immunologique.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer dans chaque Etat Membre où KEYTRUDA
est commercialisé que tous les professionnels de santé et patients/soignants susceptibles de prescrire et
d'utiliser KEYTRUDA ont accès/disposent de la documentation d'éducation pour le patient.
Le matériel d'éducation pour le patient doit contenir :
La Brochure d'information destinée aux patients
La carte de signalement patient
La Brochure d'information destinée aux patients et la carte de signalement patient doivent contenir les
éléments clés suivants :
Description des principaux signes et symptômes des effets indésirables d'origine immunologique et
importance de les communiquer immédiatement à leur médecin traitant si ces symptômes surviennent
L'importance de ne pas essayer de traiter soi-même les symptômes sans consulter d'abord leur
professionnel de santé
L'importance de porter sur soi en permanence la carte de signalement patient, et de la montrer lors de
toute visite médicale à un professionnel de santé autre que le prescripteur (par exemple, des
professionnels de santé intervenant en urgence).
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-
après :
Description
Date
1. Etude d'efficacité post-autorisation (PAES) : le titulaire d'AMM doit soumettre le
4ème trimestre 2025
rapport final de l'étude P204, étude clinique randomisée, de phase III en ouvert
comparant le pembrolizumab au brentuximab vedotin chez des sujets atteints d'un
lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire Rapport final d'étude
2. La valeur des biomarqueurs pour prédire l'efficacité de pembrolizumab doit être
davantage explorée, en particulier :
Des biomarqueurs autres que le statut d'expression PD-L1 par
immunohistochimie (IHC) (par exemple PD-L2, signature ARN, etc.), prédictifs
de l'efficacité de pembrolizumab, doivent être investigués ensemble avec
davantage d'information sur les modalités d'expressions de PD-L1 obtenues dans
l'étude en cours en adjuvant dans le mélanome de stade II réséqué (KN716) :
4ème trimestre 2024
Analyses génomiques utilisant le séquençage de l'exome entier et/ou le
RNAseq (par ex. la signature génétique par Nanostring ARN)
Marquage IHC pour PD-L2
Données sur le profil ARN et protéomique du sérum
3. Etude d'efficacité post-autorisation (PAES) : le titulaire d'AMM doit soumettre le 4ème trimestre 2023
rapport final des données de RFS/DMFS et d'OS pour l'étude KN054 : étude
clinique de phase III portant sur le pembrolizumab (MK-3475) chez des sujets
ayant eu une résection complète d'un mélanome de stade III à haut risque -
Rapport final d'étude.
4. Etude d'efficacité post-autorisation (PAES) : afin de mieux caractériser l'efficacité 1er trimestre 2025
de Keytruda chez les patients atteints de cancers MSI-H/dMMR de l'estomac, des
voies biliaires et de l'intestin grêle, le titulaire d'AMM doit soumettre les résultats,
y compris les données d'ORR des cohortes K et L de l'étude KEYNOTE-158, une
étude de phase II portant sur pembrolizumab (MK-3475) chez des patients
préalablement traités, atteints de tumeurs solides avancées.
5. Etude d'efficacité post-autorisation (PAES) : afin de mieux caractériser
2ème trimestre 2023
l'efficacité du pembrolizumab en traitement adjuvant des adultes et des
4ème trimestre 2028
adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC, le
titulaire d'AMM doit soumettre l'analyse finale prévue au protocole de la DMFS
et l'analyse intermédiaire de l'OS pour l'étude KN716 : étude clinique de
phase III portant sur le pembrolizumab (MK-3475) chez des sujets ayant eu une
résection complète d'un mélanome de stade II à haut risque - Rapport d'étude
clinique.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
CARTON EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
100 mg/4 mL
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon de 4 mL contient 100 mg de pembrolizumab. Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de
pembrolizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate-80, eau pour
préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Pour usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
La solution diluée peut être conservée jusqu'à 96 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C).
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1024/002 (1 flacon)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
100 mg/4 mL
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
KEYTRUDA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion
pembrolizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Il est important que vous gardiez la carte de signalement avec vous pendant le traitement.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KEYTRUDA
3.
Comment utiliser KEYTRUDA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver KEYTRUDA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que KEYTRUDA et dans quel cas est-il utilisé ?
KEYTRUDA contient la substance active pembrolizumab, qui est un anticorps monoclonal.
KEYTRUDA fonctionne en aidant votre système immunitaire à combattre votre cancer.
KEYTRUDA est utilisé chez l'adulte pour traiter :
un type de cancer de la peau appelé mélanome
un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules
un type de cancer appelé lymphome de Hodgkin classique
un type de cancer appelé cancer de la vessie (carcinome urothélial)
un type de cancer de la tête et du cou appelé carcinome épidermoïde de la tête et du cou
un type de cancer du rein appelé carcinome à cellules rénales
un type de cancer qui est défini comme étant à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ou avec
déficience de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) dans le côlon ou le rectum (appelé
cancer colorectal), l'utérus (appelé cancer de l'endomètre), l'estomac (appelé cancer gastrique), de
l'intestin grêle (appelé cancer de l'intestin grêle), ou le conduit cholédoque ou de la vésicule biliaire
(appelé cancer des voies biliaires)
un type de cancer appelé cancer de l'oesophage
un type de cancer du sein appelé cancer du sein triple négatif
un type de cancer de l'utérus appelé cancer de l'endomètre
un type de cancer appelé cancer du col de l'utérus
KEYTRUDA est utilisé chez les enfants et adolescents :
âgés de 3 ans et plus pour traiter un type de cancer appelé lymphome de Hodgkin classique
âgés de 12 ans et plus pour traiter un type de cancer appelé mélanome.
Les patients reçoivent KEYTRUDA lorsque leur cancer s'est étendu ou ne peut être retiré par chirurgie.
Les patients reçoivent KEYTRUDA pour contribuer à prévenir la récidive du cancer après avoir bénéficié
d'une chirurgie destinée à retirer le mélanome ou le carcinome à cellules rénales (traitement adjuvant).
KEYTRUDA peut être donné en association à d'autres médicaments anti-cancéreux. Il est important que
vous lisiez également les notices de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces
médicaments, veuillez interroger votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir KEYTRUDA ?
Vous ne devez pas recevoir KEYTRUDA
-
si vous êtes allergique à pembrolizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 « Contenu de l'emballage et autres informations »).
Adressez-vous à votre médecin si vous n'êtes pas sûr.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir KEYTRUDA.
Avant de recevoir KEYTRUDA, informez votre médecin si vous :
-
avez une maladie auto-immune (une maladie dans laquelle votre corps attaque ses propres cellules)
-
avez une pneumonie ou une inflammation de vos poumons (appelée pneumopathie inflammatoire)
-
avez déjà reçu ipilimumab, un autre médicament pour traiter le mélanome et avez eu des effets
indésirables graves à cause de ce médicament
-
avez eu une réaction allergique à d'autres traitements par anticorps monoclonal
-
avez ou avez eu une infection virale chronique du foie, y compris une hépatite B (VHB) ou une
hépatite C (VHC)
-
avez une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome
d'immunodéficience acquise (SIDA)
-
avez une lésion du foie
-
avez une lésion du rein
-
avez eu une greffe d'organe solide ou une greffe de moelle osseuse (cellules souches) utilisant les
cellules souches d'un donneur (allogénique)
En prenant KEYTRUDA, vous pouvez avoir certains effets indésirables graves. Ces effets indésirables
peuvent parfois engager le pronostic vital et conduire au décès. Ces effets indésirables peuvent se produire à
tout moment au cours du traitement ou même après la fin du traitement. Vous pouvez présenter plus d'un
effet indésirable en même temps.
Si vous présentez l'un des symptômes suivants, veuillez appeler ou consulter immédiatement votre médecin.
Votre médecin peut vous donner d'autres médicaments pour éviter des complications plus sévères et
diminuer vos symptômes. Votre médecin peut supprimer la dose suivante de KEYTRUDA ou arrêter votre
traitement par KEYTRUDA.
-
inflammation des poumons qui peut se manifester par un essoufflement, des douleurs thoraciques ou
une toux
-
inflammation des intestins qui peut se manifester par des diarrhées ou des selles plus fréquentes
qu'habituellement, des selles noires, goudronneuses, collantes ou des selles présentant du sang ou du
mucus, des douleurs sévères/une sensibilité au ventre, des nausées, des vomissements
-
inflammation du foie qui peut se manifester par des nausées ou des vomissements, la sensation de
manque d'appétit, des douleurs au côté droit du ventre, un jaunissement de la peau ou du blanc des
yeux, des urines foncées, des saignements ou des bleus apparaissant plus facilement que d'habitude
-
inflammation des reins qui peut se manifester par des changements dans la quantité ou la couleur de
votre urine
-
inflammation des glandes hormonales (en particulier de la thyroïde, de l'hypophyse et de la glande
surrénale) qui peut se manifester par des battements rapides du coeur, une perte de poids, une
augmentation de la transpiration, une prise de poids, une chute des cheveux, une sensation de froid,
-
diabète de type 1, y compris l'acidocétose diabétique (production d'acides dans le sang due au diabète),
les symptômes peuvent inclure une sensation de faim ou de soif plus importante que d'habitude, un
besoin d'uriner plus fréquent, ou une perte de poids, une sensation de fatigue ou une sensation de
malaise, des douleurs à l'estomac, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence
inhabituelle, une haleine avec une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une
odeur différente des urines ou de votre transpiration
-
inflammation des yeux qui peut se manifester par une modification de la vue
-
inflammation des muscles qui peut se manifester par une douleur ou une faiblesse musculaire
-
inflammation du muscle cardiaque qui peut se manifester par un essoufflement, des battements du
coeur irréguliers, une sensation de fatigue ou une douleur dans la poitrine
-
inflammation du pancréas qui peut se manifester par une douleur abdominale, des nausées et
vomissements
-
inflammation de la peau qui peut se manifester par un rash, des démangeaisons, des cloques, une
desquamation ou des lésions et/ou des ulcères de la bouche ou des muqueuses nasales, de la gorge ou
de la zone génitale
-
un trouble immunitaire qui peut affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose)
-
inflammation du cerveau, qui peut se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite)
-
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes ; problèmes au niveau
de la vessie ou des intestins, y compris un besoin d'uriner plus fréquemment, une incontinence
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite)
-
inflammation et cicatrisation des voies biliaires, pouvant inclure des douleurs dans la partie supérieure
droite de l'abdomen, une augmentation de volume du foie ou de la rate, de la fatigue, des
démangeaisons ou un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (cholangite sclérosante)
-
inflammation de l'estomac (gastrite)
-
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse (hypoparathyroïdie)
-
réactions à la perfusion qui peuvent se manifester par un essoufflement, une démangeaison ou un rash,
des vertiges ou de la fièvre
Complications, incluant une réaction du greffon contre l'hôte (GVH) chez des patients ayant reçu une
greffe de moelle osseuse (cellules souches) utilisant les cellules souches d'un donneur (allogénique). Ces
complications peuvent être sévères et entraîner la mort. Elles peuvent survenir si vous avez reçu ce type de
greffe dans le passé ou si vous allez la recevoir dans le futur. Votre médecin surveillera l'apparition de signes
et symptômes qui peuvent se manifester par un rash cutané, une inflammation du foie, des douleurs
abdominales ou des diarrhées.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas KEYTRUDA aux enfants âgés de moins de 18 ans, à l'exception des enfants :
-
âgés de 3 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique
-
âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome.
Autres médicaments et KEYTRUDA
Informez votre médecin :
-
Si vous prenez d'autres médicaments qui affaiblissent votre système immunitaire. Ceux-ci peuvent
être par exemple des corticostéroïdes, comme la prednisone. Ces médicaments peuvent interférer avec
l'effet de KEYTRUDA. Cependant, une fois que vous êtes traité par KEYTRUDA, votre médecin
peut vous donner des corticostéroïdes pour réduire les effets indésirables que vous pouvez avoir avec
KEYTRUDA. Des corticostéroïdes peuvent aussi vous être donnés avant de recevoir KEYTRUDA en
association à la chimiothérapie pour prévenir et/ou traiter les nausées, vomissements et autres effets
indésirables causés par la chimiothérapie.
-
Si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Vous ne devez pas utiliser KEYTRUDA si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin le
recommande spécifiquement.
-
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé, informez votre
médecin.
-
KEYTRUDA peut être nocif pour l'enfant à naître ou provoquer son décès.
-
Si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant toute la durée du traitement par KEYTRUDA et pendant au moins 4 mois après
la dernière injection.
Allaitement
-
Si vous allaitez, informez votre médecin.
-
N'allaitez pas pendant votre traitement par KEYTRUDA.
-
On ne sait pas si KEYTRUDA passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
KEYTRUDA a un effet mineur sur votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Les sensations
d'étourdissements, de fatigue ou de faiblesse sont des effets indésirables possibles de KEYTRUDA. Ne
conduisez pas ou n'utilisez pas de machines après l'administration de KEYTRUDA, sauf si vous êtes certain
de vous sentir bien.
3.
Comment utiliser KEYTRUDA ?
KEYTRUDA vous sera administré en milieu hospitalier sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
le traitement du cancer.
-
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les adultes est soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit
400 mg toutes les 6 semaines.
-
La dose recommandée de KEYTRUDA chez les enfants et les adolescents âgés de 3 ans et plus
atteints d'un lymphome de Hodgkin classique et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un
mélanome est de 2 mg/kg de poids corporel (jusqu'à un maximum de 200 mg) toutes les 3 semaines.
-
Votre médecin vous administrera KEYTRUDA par perfusion dans votre veine (voie intraveineuse) sur
une durée d'environ 30 minutes.
-
Votre médecin décidera du nombre d'administrations dont vous avez besoin.
Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir KEYTRUDA
-
Appelez immédiatement votre médecin pour convenir d'un nouveau rendez-vous.
-
Il est très important que vous ne manquiez pas une administration de ce médicament.
Si vous arrêtez de recevoir KEYTRUDA
Arrêter votre traitement peut stopper l'effet du médicament. N'interrompez pas le traitement par
KEYTRUDA, sauf si vous en avez discuté avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur votre traitement, demandez à votre médecin.
Vous trouverez également ces informations dans la carte de signalement patient qui vous a été remise par
votre médecin. Il est important que vous conserviez cette carte de signalement et que vous la montriez à
votre partenaire ou au personnel soignant.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
En prenant KEYTRUDA, vous pouvez avoir des effets indésirables graves. Voir la rubrique 2.
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diminution du nombre de globules rouges
-
activité réduite de la glande thyroïde
-
sensation d'une baisse d'appétit
-
mal de tête
-
essoufflement ; toux
-
diarrhées ; douleurs au ventre ; nausées ; vomissement ; constipation
-
démangeaisons ; éruption cutanée
-
douleur dans les muscles et les os ; douleur articulaire
-
sensation de fatigue ; fatigue ou faiblesse inhabituelles ; gonflement ; fièvre
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
infection pulmonaire
-
diminution du nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus facilement) ; diminution
du nombre de globules blancs (neutrophiles ; lymphocytes)
-
réaction liée à la perfusion du médicament
-
activité excessive de la glande thyroïde ; bouffées de chaleur
-
diminution du sodium, du potassium ou du calcium dans le sang
-
difficulté à dormir
-
étourdissements ; inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse, picotement ou
brûlure dans les bras et les jambes ; manque d'énergie ; modification du goût
-
oeil sec
-
rythme cardiaque anormal
-
pression sanguine élevée
-
inflammation des poumons
-
inflammation des intestins ; bouche sèche
-
inflammation du foie
-
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; zones de peau ayant perdu leur couleur ;
inflammation de la peau ; peau sèche, qui démange ; perte de cheveux ; problèmes de peau de type
acné
-
douleur ou sensibilité musculaire ; douleur dans les bras ou les jambes ; douleur des articulations avec
gonflement
-
frissons ; maladie pseudo-grippale
-
augmentation des taux sanguins d'enzymes du foie ; augmentation du calcium dans le sang ; anomalie
dans les tests de la fonction rénale
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
diminution du nombre de globules blancs (leucocytes et éosinophiles)
-
réponse inflammatoire contre les plaquettes
-
trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions lymphatiques
(sarcoïdose)
-
diminution de la sécrétion d'hormones produites par les glandes surrénales ; inflammation de
l'hypophyse, glande située à la base du cerveau ; inflammation de la thyroïde
-
diabète de type 1, y compris l'acidocétose diabétique
-
un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement ; convulsions
-
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
-
inflammation du muscle cardiaque qui peut se manifester par un essoufflement, des battements du
coeur irréguliers, une sensation de fatigue ou une douleur dans la poitrine
-
inflammation de l'enveloppe du coeur ; accumulation de liquide autour du coeur
-
inflammation du pancréas
-
inflammation de l'estomac
-
une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la partie supérieure de votre
intestin grêle
excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ; changement de couleur des
cheveux ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées
-
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
-
inflammation des reins
-
augmentation de l'amylase, enzyme qui dégrade l'amidon
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
réponse inflammatoire contre les globules rouges ; sensation de faiblesse, d'étourdissement,
d'essoufflement, ou si votre peau semble pâle (signes d'un faible taux de globules rouges,
possiblement en raison d'un type d'anémie appelée érythroblastopénie) ; une maladie appelée
lymphohistiocytose hémophagocytaire dans laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand
nombre de cellules luttant contre l'infection appelées histiocytes et lymphocytes qui peuvent
provoquer divers symptômes
-
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
-
inflammation transitoire des nerfs provoquant douleur, faiblesse et paralysie des extrémités
-
inflammation du cerveau pouvant se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite)
-
douleur, engourdissement, picotements ou faiblesse dans les bras ou les jambes ; problèmes au niveau
de la vessie ou des intestins y compris un besoin d'uriner plus fréquemment, une incontinence
urinaire, une difficulté à uriner et une constipation (myélite)
-
inflammation de la membrane autour de la moelle épinière et du cerveau, pouvant se traduire par une
raideur de la nuque, des maux de tête, de la fièvre, une sensibilité oculaire à la lumière, des nausées ou
des vomissements (méningite)
-
inflammation des vaisseaux sanguins
-
trou dans l'intestin grêle
-
inflammation des voies biliaires
-
boutons rouges, sensibles sous la peau
-
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses
nasales, de la gorge ou de la zone génitale (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique
toxique)
-
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
-
inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou
douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression dans
la partie inférieure de l'abdomen
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques avec pembrolizumab en
association à la chimiothérapie :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
-
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles, leucocytes) ; diminution du nombre de
globules rouges ; diminution du nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus
facilement)
-
diminution de l'activité de la glande thyroïde
-
diminution du potassium dans le sang ; sensation d'une baisse d'appétit
-
difficulté à dormir
-
inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse, picotement ou brûlure dans les bras et
les jambes ; mal de tête ; étourdissements ; modification du goût
-
souffle court ; toux
-
nausées ; diarrhée ; vomissements ; douleur au ventre ; constipation
-
chute de cheveux ; éruption cutanée ; démangeaisons
-
douleur des articulations ; douleur dans les muscles et les os ; douleur, courbatures ou sensibilité
musculaires
-
sensation de fatigue ou de faiblesse inhabituelles ; fièvre ; gonflement
-
augmentation des taux sanguins de l'enzyme hépatique alanine aminotransférase ; augmentation des
taux sanguins de l'enzyme hépatique aspartate aminotransférase
infection pulmonaire
-
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles) avec une fièvre ; diminution du nombre de
globules blancs (lymphocytes)
-
réaction liée à la perfusion du médicament
-
diminution de la sécrétion d'hormones produites par les glandes surrénales ; inflammation de la
thyroïde ; hyperactivité de la glande thyroïde
-
diminution du sodium ou du calcium dans le sang
-
manque d'énergie
-
oeil sec
-
rythme cardiaque anormal
-
hypertension
-
inflammation des poumons
-
inflammation des intestins ; inflammation de l'estomac ; bouche sèche
-
inflammation du foie
-
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; problèmes de peau de type acné ;
inflammation de la peau ; peau sèche qui démange
-
douleur dans les bras ou les jambes ; douleur des articulations avec gonflement
-
atteinte rénale soudaine
-
maladie pseudo-grippale ; frissons
-
anomalie des tests de la fonction rénale ; augmentation du taux sanguin de l'enzyme hépatique
phosphatase alcaline ; augmentation du calcium dans le sang ; augmentation de la bilirubine dans le
sang
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
diminution du nombre de globules blancs (éosinophiles)
-
inflammation de l'hypophyse, glande située à la base du cerveau
-
diabète de type I, y compris l'acidocétose diabétique
-
inflammation du cerveau, qui peut se manifester par une confusion, de la fièvre, des problèmes de
mémoire ou des convulsions (encéphalite) ; convulsions
-
inflammation du muscle cardiaque, qui peut se manifester par un essoufflement, des battements
cardiaques irréguliers, une sensation de fatigue ou des douleurs thoraciques ; accumulation de liquide
autour du coeur ; inflammation de l'enveloppe du coeur
-
inflammation des vaisseaux sanguins
-
inflammation du pancréas ; une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la
partie supérieure de votre intestin grêle
-
excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ; zones de peau ayant perdu
leur couleur ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées
-
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
-
inflammation des reins ; inflammation de la vessie, qui peut se manifester par une miction fréquente
et/ou douloureuse, une envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pesanteur
dans la partie inférieure de l'abdomen
-
augmentation des concentrations de l'amylase, une enzyme qui dégrade l'amidon
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
réponse inflammatoire contre les globules rouges ou les plaquettes
-
trouble immunitaire pouvant affecter les poumons, la peau, les yeux et/ou les ganglions lymphatiques
(sarcoïdose)
-
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
-
état connu sous le nom de syndrome de Guillain-Barré, qui provoque une faiblesse musculaire des
deux côtés du corps et peut être sévère ; un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se
fatiguent facilement
-
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
-
trou dans l'intestin grêle
inflammation des voies biliaires
-
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions, et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses du
nez, de la gorge ou de la zone génitale (syndrome de Stevens-Johnson) ; boutons rouges, sensibles
sous la peau ; changement de couleur des cheveux
-
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques avec pembrolizumab en
association à l'axitinib ou au lenvatinib :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
-
infections urinaires (fréquence accrue des mictions et douleur lors des mictions)
-
diminution du nombre de globules rouges
-
activité réduite de la thyroïde
-
sensation d'une baisse d'appétit
-
maux de tête ; modification du goût
-
pression sanguine élevée
-
essoufflement ; toux
-
diarrhées ; douleur au ventre ; nausées ; vomissements ; constipation
-
éruption cutanée ; démangeaisons
-
douleurs articulaires ; douleur dans les muscles et les os ; douleur, courbatures ou sensibilité
musculaires ; douleur dans les bras ou les jambes
-
sensation de fatigue ; fatigue ou faiblesse inhabituelles ; gonflement ; fièvre
-
augmentation des taux de lipase, une enzyme qui dégrade les graisses ; augmentation des taux
sanguins des enzymes du foie ; anomalie des tests de la fonction rénale
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
infection pulmonaire
-
diminution du nombre de globules blancs (neutrophiles, leucocytes, lymphocytes), diminution du
nombre de plaquettes (saignement ou bleus apparaissant plus facilement)
-
réaction liée à la perfusion du médicament
-
diminution de la sécrétion d'hormones produites par les glandes surrénales ; augmentation de l'activité
de la glande thyroïde ; inflammation de la thyroïde
-
diminution du sodium, du potassium ou du calcium dans le sang
-
difficulté à dormir
-
étourdissements ; manque d'énergie ; inflammation des nerfs provoquant engourdissement, faiblesse,
picotement ou brûlure dans les bras et les jambes
-
oeil sec
-
rythme cardiaque anormal
-
inflammation des poumons
-
inflammation des intestins ; inflammation du pancréas ; inflammation de l'estomac ; bouche sèche
-
inflammation du foie
-
éruption cutanée rouge et en relief, parfois avec des bulles ; inflammation de la peau ; peau sèche, qui
démange ; problème de peau de type acné ; perte des cheveux
-
douleur des articulations avec gonflement
-
inflammation des reins
-
maladie pseudo-grippale ; frissons
-
augmentation des concentrations de l'amylase, une enzyme qui dégrade l'amidon ; augmentation des
taux sanguins des enzymes du foie ; augmentation des taux sanguins d'une enzyme du foie connue
sous le nom de phosphatase alcaline ; augmentation du calcium dans le sang
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
diminution du nombre de globules blancs (éosinophiles)
-
inflammation de l'hypophyse, glande située à la base du cerveau
-
diabète de type I, y compris l'acidocétose diabétique
un état dans lequel les muscles deviennent faibles et se fatiguent facilement ; inflammation du cerveau
pouvant se manifester par une confusion, une fièvre, des problèmes de mémoire ou des convulsions
(encéphalite)
-
inflammation des yeux ; douleur, irritation, démangeaison ou rougeur des yeux ; sensibilité
désagréable à la lumière ; vision de taches
-
inflammation du muscle cardiaque, qui peut se manifester par un essoufflement, des battements de
coeur irréguliers, une sensation de fatigue ou des douleurs dans la poitrine ; accumulation de liquide
autour du coeur
-
inflammation des vaisseaux sanguins
-
une lésion se développant sur la paroi interne de votre estomac ou sur la partie supérieure de votre
intestin grêle
-
inflammation de la peau ; excroissance cutanée avec épaississement de la peau, parfois squameuse ;
zones de peau ayant perdu leur couleur ; petites bosses ou tuméfactions ou lésions cutanées ;
changements de couleur des cheveux
-
inflammation de la gaine qui entoure les tendons
Rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
-
diminution de la fonction des glandes parathyroïdes, qui peut se manifester par des crampes ou des
spasmes musculaires, de la fatigue et de la faiblesse
-
trou dans l'intestin grêle
-
démangeaisons, cloques, desquamation ou lésions et/ou ulcères de la bouche ou des muqueuses
nasales, de la gorge ou de la zone génitale (nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Stevens-
Johnson)
-
maladie dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices des sécrétions du corps,
telles que les larmes et la salive (syndrome de Sjögren)
-
inflammation de la vessie, qui peut se manifester par une miction fréquente et/ou douloureuse, une
envie pressante d'uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pesanteur dans la partie
inférieure de l'abdomen
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration voir Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver KEYTRUDA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution
diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de
KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de
96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de
réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température
ambiante avant utilisation.
Ne pas conserver de fraction non utilisée de la solution pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout produit
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient KEYTRUDA
La substance active est pembrolizumab.
Un flacon de 4 mL contient 100 mg de pembrolizumab.
Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.
Les autres composants sont la L-histidine, le chlorhydrate de L-histidine monohydraté, le saccharose et le
polysorbate-80 et de l'eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que KEYTRUDA et contenu de l'emballage extérieur
KEYTRUDA est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 5,2 5,8.
Il est disponible en boîte contenant 1 flacon en verre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Préparation et administration de la perfusion
N'agitez pas le flacon.
Laissez le flacon revenir à température ambiante (à 25°C ou en dessous).
Avant dilution, le flacon de liquide peut être conservé non réfrigéré (températures à 25°C ou en
dessous) jusqu'à 24 heures.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour
détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. La solution à diluer est une
solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des
particules visibles sont observées.
Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 4 mL (100 mg) de solution à diluer et transférez-le dans une
poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à
50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 10 mg/mL.
Chaque flacon contient un excédent de 0,25 mL (contenu total de 4,25 mL par flacon) pour assurer
l'extraction de 4 mL de solution à diluer. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La
solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique
et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et
8°C. Cette durée de 96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en
dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse
revenir à température ambiante avant utilisation. Des particules protéiques translucides à blanches
peuvent être visibles dans la solution diluée. Administrez la solution pour perfusion par voie
intraveineuse sur 30 minutes en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, à
faible taux d'adsorption des protéines 0,2 à 5 µm.
Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
KEYTRUDA est à usage unique. Jetez tout contenu non utilisé restant dans le flacon.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS