Ketoconazole hra 200 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient 19 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Ketoconazole HRA est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les
adolescents âgés de plus de 12 ans.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine
interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans
la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation
des taux de cortisol.
Posologie
Initiation
La dose recommandée pour les adultes et les adolescents lors de l'initiation du traitement est de 400 à 600
mg/jour pris par voie orale répartie en deux ou trois prises distinctes et cette dose peut être augmentée
rapidement à 800 - 1 200 mg/jour répartis en deux ou trois prises distinctes.
Lors de l'initiation du traitement, le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques
jours/semaines.

Adaptation de la posologie

La dose quotidienne de kétoconazole doit être adaptée périodiquement au cas par cas dans l'objectif de
normaliser les taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
Une augmentation de la dose de 200 mg/jour tous les 7 à 28 jours peut être envisagée si les taux de
cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique sont supérieurs à la limite de la normale, dans la
mesure où la dose est tolérée par le patient ;
-
Une dose d'entretien de 400 mg/jour à une dose maximale de 1 200 mg/jour peut être prise par voie
orale en 2 ou 3 prises distinctes afin de rétablir les taux normaux de cortisol. Dans la plupart des
publications, la dose d'entretien variait de 600 mg/jour à 800 mg/jour.
-
Lorsque la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire
et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois (voir rubrique 4.4) ;
-
Dans le cas d'une insuffisance surrénale et selon la sévérité de l'évènement, la dose de kétoconazole
sera diminuée d'au moins 200 mg/jour ou le traitement sera temporairement arrêté et/ou associé à
traitement glucocorticoïde jusqu'à la résolution de l'événement. Le kétoconazole peut être
réintroduit plus tard, à une dose inférieure (voir rubrique 4.4) ;
-
Le traitement par le kétoconazole peut être arrêté brusquement sans nécessité d'une réduction
progressive de la dose lorsqu'un changement de stratégie thérapeutique est envisagé (par ex. une
chirurgie).
Contrôle de la fonction hépatique

Avant de commencer le traitement, il est obligatoire :
- de doser les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline) et le taux de
bilirubine
- d'informer les patients du risque d'hépatotoxicité, y compris d'arrêter le traitement et de contacter
immédiatement leur médecin s'ils se sentent mal ou si des symptômes apparaissent, comme l'anorexie,
les nausées, les vomissements, la fatigue, la jaunisse, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Si
tel est le cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et des analyses de la fonction hépatique
doivent être réalisées.
En raison de l'hépatotoxicité connue du kétoconazole, le traitement ne sera pas initié chez les patients dont le
taux d'enzymes hépatiques est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.3).
Pendant le traitement :
- un suivi clinique étroit sera mis en place
- les enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT et phosphatase alcaline), ainsi que le taux de
bilirubine seront mesurés à intervalles fréquents :
o une fois par semaine pendant un mois, après l'initiation du traitement
o puis, une fois par mois pendant 6 mois.
o une fois par semaine pendant un mois chaque fois que la dose est augmentée.
En cas d'augmentation des enzymes hépatiques de moins de 3 fois la limite supérieure de la normale, un
contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique sera réalisé et la dose quotidienne sera réduite d'au
moins 200 mg.
En cas d'augmentation des enzymes hépatiques égale ou de plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,
le kétoconazole devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être réintroduit en raison du risque de
toxicité hépatique grave. Le kétoconazole devra être arrêté sans aucun délai si des symptômes cliniques
d'hépatite surviennent.
En cas de traitement à long terme (plus de 6 mois) :
Bien que l'hépatotoxicité soit généralement observée lors de l'initiation du traitement et au cours des six
premiers mois du traitement, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères
médicaux. Par mesure de précaution, dans le cas d'une augmentation de la dose après les six premiers mois
de traitement, le contrôle des enzymes hépatiques devra être répété à raison d'une fois par semaine pendant
un mois.
-
Par schéma « inhibition seule » : la posologie d'entretien du kétoconazole peut être poursuivie telle
que décrite ci-dessus ;
-
Par schéma « inhibition-et-remplacement » : la dose d'entretien du kétoconazole sera ré-augmentée
de 200 mg et associée à un traitement glucocorticoïde substitutif (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Patients âgés
Les données sur l'utilisation du kétoconazole chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune
observation ne semble indiquer qu'une adaptation spécifique de la dose soit nécessaire chez ces patients (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Bien que les données soient limitées, la pharmacocinétique du kétoconazole n'est pas significativement
différente chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux sujets sains et aucune adaptation
spécifique de la dose n'est recommandée pour cette population.

Insuffisance hépatique
Le kétoconazole est
contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique
(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les concentrations
des enzymes hépatiques dépassent une valeur égale à deux fois la limite supérieure de la normale.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Ketoconazole HRA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration

Par voie orale.

4.3 Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
- Hypersensibilité à tout médicament antifongique dérivé de l'imidazole ;
- Maladie aiguë ou chronique du foie et/ou si le taux des enzymes hépatiques avant le traitement est à 2
fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (voir rubriques 4.2 et 4.4) ;
- Grossesse (voir rubrique 4.6) ;
- Allaitement (voir rubrique 4.6) ;
- Prolongation congénitale ou acquise de l'intervalle QTc, documentée ;
- Prise concomitante avec les médicaments suivants, qui peuvent interagir et entraîner des effets
indésirables potentiellement menaçants pour le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :
o Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine,
atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la
rhabdomyolyse ;
o L'éplérénone, en raison du risque accru d'hyperkaliémie et d'hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un
risque d'induire une prolongation de l'intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine,
dronédarone, pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid),
ranolazine, mizolastine, halofantrine ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l'alprazolam, en raison d'un potentiel de sédation prolongée
ou augmentée et d'une dépression respiratoire ;
o Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine),
ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d'ergotisme et
d'autres effets indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d'un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en
raison d'un risque accru d'hépatotoxicité et de prolongation de l'intervalle QT ;
o La félodipine, la nisoldipine, en raison d'un risque accru d'oedème et d'insuffisance cardiaque
congestive ;
o La colchicine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables sévères ;
o L'irinotécan, en raison d'une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L'évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d'une
augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
o Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d'un risque accru d'événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d'une maladie spécifique dénommée « syndrome de
sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique ».
La liste ci-dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Contrôle de la fonction hépatique
Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées chez tous les patients sous kétoconazole. En raison d'un
risque de toxicité hépatique grave, un suivi étroit des patients est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Contrôle du fonctionnement des glandes surrénales
La fonction surrénalienne doit être suivie à intervalles réguliers dans la mesure où une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement dans certaines situations de déficience relative en cortisol, du fait d'une
demande accrue en glucocorticoïdes (par ex. en cas de stress, chirurgie ou infection), et/ou en cas de
surdosage par le kétoconazole (pour les patients traités par un schéma thérapeutique « inhibition seule ») ou
d'insuffisance du traitement glucocorticoïde substitutif (pour les patients sous schéma thérapeutique
« inhibition-et-remplacement »). Le cortisol sérique ou plasmatique et/ou le cortisol salivaire et/ou les taux
de cortisol libre urinaire seront contrôlés au minimum dans la semaine suivant l'initiation du kétoconazole et
périodiquement par la suite. Lorsque les taux de cortisol libre urinaire/sérique/plasmatique sont normalisés
ou proches de la cible et que la dose efficace de kétoconazole est établie, le contrôle peut être réalisé tous les
3 à 6 mois (voir rubrique 4.2 pour l'adaptation de la dose en cas d'insuffisance surrénale).
Tous les patients doivent être surveillés et informés des signes et symptômes associés à l'hypocortisolisme
(par ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, perte de poids, hypotension, hyponatrémie,
hyperkaliémie et/ou hypoglycémie).
- Avant le début du traitement par le kétoconazole
- Dans la semaine consécutive au début du traitement
- Par la suite, conformément aux indications cliniques.
En cas de co-administration d'un médicament connu pour augmenter l'intervalle QTc (voir rubrique 4.5), un
contrôle par ECG est recommandé.
Contraception
Les femmes doivent être informées sur les méthodes de prévention de la grossesse. Au minimum, les
femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).
Diminution de l'acidité gastrique
L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. Des médicaments neutralisant l'acide (par ex.
l'hydroxyde d'aluminium) ne doivent pas être administrés pendant au moins 2 heures suivant la prise de
kétoconazole. Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du SIDA et les patients
sous anti-acides (par ex. H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d'administrer le
kétoconazole avec une boisson acidulée, par ex. des boissons à base de cola, jus d'orange.
Si des anti-acides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en
fonction des taux de cortisol.
Interaction potentielle avec des médicaments
Le kétoconazole a un haut potentiel d'interactions médicamenteuses cliniquement importantes.
Le kétoconazole est principalement métabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4. La co-administration
d'inducteurs enzymatiques importants du CYP3A4 peut réduire la biodisponibilité du kétoconazole. Un
examen des médicaments concomitants doit être réalisé lors de l'initiation du traitement par le kétoconazole
dans la mesure où le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La rubrique du RCP traitant des
produits utilisés de manière concomitante doit être consultée quant aux recommandations concernant la co-
administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 : l'inhibition du CYP3A4 par le kétoconazole peut
augmenter l'exposition des patients à un certain nombre de médicaments qui sont métabolisés par
l'intermédiaire de ce système enzymatique (voir rubrique 4.5).
Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine : l'inhibition de la P-gp par le
kétoconazole peut augmenter l'exposition des patients à des médicaments qui sont des substrats de la P-gp
(voir rubrique 4.5).
Les substrats métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou et les substrats de la P-gp entraînant un
allongement de l'intervalle QT peuvent être contre-indiqués ou ne pas être recommandés en fonction de
l'effet observé ou attendu du kétoconazole (par ex., entraînant une augmentation de la concentration
o Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine,
atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse ;
o L'éplérénone, en raison du risque accru d'hyperkaliémie et d'hypotension ;
o Les substances qui peuvent avoir une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et un risque
d'induire une prolongation de l'intervalle QT : méthadone, disopyramide, quinidine, dronédarone,
pimozide, sertindole, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid), ranolazine, mizolastine,
halofantrine ;
o Le dabigatran, en raison de l'augmentation du risque de saignement ;
o Le triazolam, le midazolam oral et l'alprazolam, en raison d'un potentiel de sédation prolongée ou
augmentée et d'une dépression respiratoire ;
o Les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine et
méthylergométrine (méthylergonovine), en raison du risque accru d'ergotisme et d'autres effets
indésirables vasospastiques graves ;
o La lurasidone ;
o La quétiapine, en raison d'un risque accru de toxicité ;
o La télithromycine et la clarithromycine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison
d'un risque accru d'hépatotoxicité et de prolongation de l'intervalle QT ;
congestive ;
o La colchicine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables sévères ;
o L'irinotécan, en raison d'une modification du métabolisme de ce médicament ;
o L'évérolimus, le sirolimus (également connu sous le nom de rapamycine), en raison d'une augmentation
des concentrations plasmatiques de ces médicaments ;
o Le vardénafil, chez les hommes âgés de plus de 75 ans, en raison d'un risque accru d'effets
indésirables ;
o Le paritaprévir/ombitasvir (ritonavir), en raison d'un risque accru d'événements indésirables ;
o La fésotérodine et la solifénacine chez les patients atteints d'insuffisance rénale ;
o Le tolvaptan, utilisé pour le traitement d'une maladie spécifique dénommée « syndrome de sécrétion
inappropriée de l'hormone antidiurétique ».

La liste ci-dessus n'est pas une liste exhaustive des composés qui peuvent interagir avec le kétoconazole et
entraîner des réactions potentiellement menaçantes pour le pronostic vital.

Médicaments affectant l'absorption du kétoconazole
Les médicaments qui agissent sur l'acidité gastrique altèrent l'absorption du kétoconazole (voir rubrique
4.4).
Effets d'autres médicaments sur le métabolisme du kétoconazole
Le kétoconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, rifabutine, carbamazépine, isoniazide, névirapine,
mitotane et phénytoïne peuvent réduire considérablement la biodisponibilité de kétoconazole. L'utilisation
du kétoconazole avec de puissants inducteurs enzymatiques n'est pas recommandée.
Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. des antiviraux tels que ritonavir, darunavir renforcé par
ritonavir et fosamprenavir renforcé par ritonavir) peuvent augmenter la biodisponibilité du kétoconazole ; ces
médicaments doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont co-administrés avec le kétoconazole et les
patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tous signes et symptômes éventuels d'insuffisance
surrénale. La dose de kétoconazole doit être adaptée en conséquence.
Effets du kétoconazole sur le métabolisme des autres médicaments
- Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et peut inhiber le métabolisme de médicaments
métabolisés par cette enzyme. Ceci peut entraîner une augmentation et/ou une prolongation de leurs
effets, y compris des effets indésirables.
- Les données in vitro indiquent que le kétoconazole est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2 et qu'il
n'inhibe pas de manière significative les isoenzymes CYP2A6 et 2E1. À des concentrations cliniquement
significatives, l'inhibition des isoenzymes CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 et 2D6 par le kétoconazole ne peut
pas être exclue.
- Le kétoconazole peut inhiber le transport des médicaments par la P-gp, ce qui peut entraîner une
concentration plasmatique accrue de ces médicaments.
- Le kétoconazole inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP, pour Breast Cancer
Resistance Protein) dans les études in vitro. Les données de l'inhibition indiquent qu'un risque
d'interaction avec des substrats de la BCRP ne peut pas être exclu au niveau systémique à des doses très
élevées de kétoconazole. Toutefois, le kétoconazole peut être un inhibiteur de la BCRP au niveau
intestinal à des concentrations cliniquement pertinentes. Compte tenu de l'absorption rapide du
kétoconazole, l'ingestion de substrats de la BCRP doit être différée de 2 heures après la prise de
kétoconazole.
Tableau 1 Interactions et recommandations pour la co-administration.

Médicament par
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
Opioïde analgésique


Méthadone
Potentielle des concentrations
Contre-indication due au risque accru
plasmatiques de la méthadone
d'événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
et torsade de pointes ou dépression
respiratoire ou du SNC (voir rubrique
4.3).
Buprénorphine par voie Buprénorphine :
Contrôle minutieux.
IV et sublinguale
ASC : 1,5 fois supérieure
La dose de buprénorphine doit être
Cmax : 1,7 fois supérieure
adaptée.
Alfentanil, fentanyl
Potentielle des concentrations
Un contrôle minutieux des effets
plasmatiques de l'alfentanil et du
indésirables (dépression respiratoire,
fentanyl
sédation) est recommandé. Il peut
s'avérer nécessaire de diminuer la
dose d'alfentanil et de fentanyl.
Oxycodone
Une des concentrations plasmatiques
Contrôle minutieux.
d'oxycodone a été observée
La dose d'oxycodone peut être
adaptée.

Anti-arythmiques




Disopyramide
Potentielle des concentrations
Contre-indication due au risque
Quinidine
plasmatiques de la disopyramide et de la d'événements cardiovasculaires
quinidine
graves, y compris la prolongation QT

(voir rubrique 4.3).
Dronédarone
Des doses répétées de 200 mg de
kétoconazole quotidiennement ont
entraîné une augmentation 17 fois
supérieure de l'exposition à la
dronédarone.
Digoxine
Potentielle des concentrations
Un contrôle minutieux des taux de
plasmatiques de la digoxine
digoxine est recommandé.

Anticoagulants et



antiplaquettaires
Dabigatran
Dabigatran:
Contre-indication due à une
AUC : 2,6 fois supérieure
augmentation du risque de
Cmax : 2,5 fois supérieure
saignement (voir rubrique 4.3).
Rivaroxaban
Rivaroxaban :
Non recommandé en raison du risque
ASC : 2,6 fois supérieure
d'augmentation des saignements.
Cmax : 1,7 fois supérieure
Apixaban
Apixaban
Non recommandé à cause de
ASC : 2 fois supérieure
l'augmentation du risque
Cmax : 1,6 fois supérieure
d'hémorragie
Cilostazol
Cilostazol :
Contrôle minutieux.
ASC : 2,2 fois supérieure
Une dose de cilostazol de 50 mg

deux fois par jour est recommandée
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique

L'activité pharmacologique globale du
en association avec le kétoconazole.
cilostazol augmente de 35% lorsqu'il est
co-administré avec le kétoconazole.
Warfarine et autres
Potentielle des concentrations
Contrôle minutieux.
médicaments similaires plasmatiques de warfarine
Rapport international normalisé
à la coumarine
(INR, pour international normalised
ratio) ; contrôle recommandé.
Édoxaban
ASC : 1,8 fois supérieure
La dose d'édoxaban doit être réduite
Cmax : 1,8 fois supérieure
en cas d'utilisation concomitante,
veuillez consulter le RCP de
l'édoxaban.

Anticonvulsifs


Carbamazépine
Potentielle des concentrations
Non recommandé.
Phénytoïne
plasmatiques de la carbamazépine et de
(Voir également « Effets d'autres
la phénytoïne
médicaments sur le métabolisme de
Ketoconazole HRA »).
Potentielle des concentrations
plasmatiques attendue
(Induction de l'enzyme CYP3A)

Antidiabétiques


Répaglinide
Répaglinide :
Contrôle minutieux.
ASC : 1,2 fois supérieure
L'adaptation de la dose de
Cmax : 1,2 fois supérieure
répaglinide peut s'avérer nécessaire.
Saxagliptine
Saxagliptine :
Contrôle minutieux.
ASC : 2,5 fois supérieure
L'adaptation de la dose de
Cmax : 1,6 fois supérieure
saxagliptine peut s'avérer nécessaire.
Associée à une diminution des valeurs
correspondantes pour le métabolite actif
Tolbutamide
Tolbutamide :
Contrôle minutieux.
ASC : 1,7 fois supérieure
L'adaptation de la dose du
tolbutamide peut s'avérer nécessaire.

Anti-infectieux

Potentielle des concentrations
Non recommandé. (Voir également
Rifabutine
plasmatiques de rifabutine.
« Effets des autres médicaments sur
Rifampicine
Potentielle des concentrations
le métabolisme de Ketoconazole
Isoniazid
plasmatiques de kétoconazole attendue. HRA »)
(Induction de l'enzyme CYP3A)

Télithromycine
Non recommandé.
ASC :
2 fois supérieure
Contre-indication chez les patients
Télithromycine
Cmax : 1,5 fois supérieure
atteints d'insuffisance rénale sévère
Clarithromycine
Potentielle des concentrations
en raison d'un risque de prolongation
plasmatiques de clarithromycine
QT et d'effets hépatiques indésirables
graves (voir rubrique 4.3)
Isavuconazole
ASC : 5 fois supérieure
Non recommandée en raison d'un
Cmax : 1,1 fois supérieure
risque accru d'effets indésirables de
l'isavuconazole, veuillez consulter le
RCP de l'isavuconazole
Praziquantel
Une des concentrations plasmatiques
Contrôle minutieux.
de praziquantel a été observée
L'adaptation de la dose de
praziquantel peut s'avérer nécessaire.

Médicaments anti-



céphalée
Alcaloïdes de l'ergot de Potentielle des concentrations
Contre-indication en raison d'un
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
seigle comme la
plasmatiques d'alcaloïdes de l'ergot de
risque accru d'ergotisme et d'autres
dihydroergotamine,
seigle
effets indésirables vasospastiques
l'ergométrine
graves (voir rubrique 4.3).
(ergonovine),
l'ergotamine et la
méthylergométrine
(méthylergonovine)
Élétriptan
Élétriptan :
Non recommandé.

ASC : 5,9 fois supérieure
Cmax : 2,7 fois supérieure

Antinéoplasiques


Irinotécan
Irinotécan :
Contre-indication en raison d'une
ASC : 2,1 fois supérieure
altération du métabolisme de ce
médicament (voir rubrique 4.3).
Sunitinib
Sunitinib :
Non recommandé en raison du risque
Dasatinib
ASC : 1,5 fois supérieure
d'augmentation de l'exposition à ces
Lapatinib
Cmax : 1,5 fois supérieure
médicaments et d'une prolongation
Nilotinib
Lapatinib :
QT.
Erlotinib
ASC : 3,6 fois supérieure
Dabrafénib
Nilotinib :
Cabozantinib
ASC : 3,0 fois supérieure
Erlotinib :
ASC : 1,9 fois supérieure
Cmax : 1,7 fois supérieure
Dasatinib
Une des concentrations plasmatiques
de Dasatinib a été observée
Dabrafénib
ASC : 1,7 fois supérieure
Cmax : 1,3 fois supérieure
Cabozantinib
ASC : 1,4 fois supérieure
Cmax :
Ibrutinib
Ibrutinib :
Non recommandé en raison du risque
ASC : 24 fois supérieure
d'augmentation de la toxicité liée à
Cmax : 29 fois supérieure
l'ibrutinib.
Crizotinib
Crizotinib
Non recommandé en raison du risque
ASC : 3;2 fois supérieure
d'allongement de l'intervalle QT et
Cmax : 1;4 fois supérieure
d'effets secondaires hépatiques
graves.
Surveillance de l'allongement de
l'intervalle QT en cas d'utilisation
concomitante.
Bortézomib
Bortézomib :
Contrôle minutieux.
Busulfan
ASC : 1,4 fois supérieure
L'adaptation de la dose de chacun
Docétaxel
Imatinib :
des médicaments peut s'avérer
Imatinib
ASC : 1,4 fois supérieure
nécessaire.
Cabazitaxel
Cmax : 1,3 fois supérieure
Une des concentrations plasmatiques
de docétaxel a été observée
Potentielle des concentrations
plasmatiques de busulfan
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
Cabazitaxel
ASC : 1,3 fois supérieure
Paclitaxel
Paclitaxel :
Contrôle minutieux.
Aucun changement de la concentration
L'adaptation de la dose de paclitaxel
plasmatique n'a été observé avec le
peut s'avérer nécessaire.
concentré de paclitaxel. Aucune étude
n'a été réalisée avec les nanoparticules
liées à l'albumine.
Vincristine, vinblastine Potentielle des concentrations
Contrôle minutieux car elles peuvent
(vinca-alcaloïdes)
plasmatiques des vinca- alcaloïdes
causer une survenue précoce et/ou
une gravité accrue des effets
indésirables.

Antipsychotiques,


anxiolytiques et
hypnotiques
Triazolam
ASC : une a été observée
Contre-indication en raison du risque
Alprazolam
Cmax : a été observée
de sédation prolongée ou accrue et de
Midazolam oral
dépression respiratoire (voir rubrique

4.3).
Lurasidone
Lurasidone :
Contre-indication en raison du risque
ASC : 9 fois supérieure
accru d'effets indésirables (voir
Cmax : 6 fois supérieure
rubrique 4.3).
Pimozide
Potentielle des concentrations
Contre-indication en raison du risque
plasmatiques de pimozide.
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris d'une prolongation QT (voir
rubrique 4.3).
Sertindole
Potentielle des concentrations
Contre-indication en raison du risque
plasmatiques de sertindole.
de prolongation QT (voir rubrique
4.3).
Quétiapine
Quétiapine
Contre-indication car la toxicité liée à
ASC : 6,2 fois supérieure
la quétiapine pourrait augmenter
Cmax : 3,4 fois supérieure
(voir rubrique 4.3).
Halopéridol
Potentielle des concentrations
Non recommandé en raison du risque
plasmatiques d'halopéridol.
de prolongation QT et de symptômes
extrapyramidaux. Il peut s'avérer
nécessaire de réduire la dose
d'halopéridol.
Réboxétine
Réboxétine
Non recommandé en raison de la
ASC : 1,5 fois supérieure des deux
marge thérapeutique étroite de la
énantiomères
réboxétine.
Midazolam IV
Midazolam :
Contrôle minutieux.
ASC : 1,6 fois supérieure
L'adaptation de la dose de

Midazolam IV peut s'avérer
nécessaire.
Buspirone
Potentielle des concentrations
Contrôle minutieux.
plasmatiques de buspirone
L'adaptation de la dose de buspirone

peut s'avérer nécessaire.
Aripiprazole
Aripiprazole
Contrôle minutieux.
ASC : 1,6 fois supérieure
La dose d'aripiprazole doit être
Cmax : 1,4 fois supérieure
diminuée de moitié environ par
rapport à la dose prescrite.
Rispéridone
Potentielle de l'ASC de la rispéridone : Contrôle minutieux.

L'adaptation de la dose de
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique

rispéridone peut s'avérer nécessaire.

Produits antiviraux


Saquinavir
Saquinavir :
Contre-indication en raison du risque
(saquinavir/ritonavir
ASC :
de prolongation QT (voir rubrique
1000/100 mg bid)
Cmax :
4.3).
Kétoconazole
ASC : 2,7 fois supérieure
Cmax : 1,5 fois supérieure
(Inhibition de l'enzyme CYP3A4 par
ritonavir)
Paritaprévir :
Contre-indication en raison du risque
ASC : 2,2 fois supérieure
accru d'effets secondaires (voir
Cmax : 1,7 fois supérieure
rubrique 4.3).
Ombitasvir :
ASC : 1,3 fois supérieure
Paritaprévir/ombitasvir Cmax :
(ritonavir)
Kétoconazole :
ASC : 2,1 fois supérieure
Cmax : 1,1 fois supérieure
t1/2 : 4 fois supérieure
Névirapine
Kétoconazole :
Non recommandé
ASC : 0,28 fois supérieure
Cmax : 0,56 fois supérieure
Névirapine : taux plasmatiques : 1,15 à
1,28 fois supérieure par rapport aux
contrôles historiques
(Induction de l'enzyme CYP3A)
Maraviroc
Maraviroc :
Contrôle minutieux.
ASC : 5 fois supérieure
La dose de maraviroc doit être
Cmax : 3,4 fois supérieure
réduite à 150 mg deux fois par jour.
Indinavir
Indinavir (600 mg TID) :
Contrôle minutieux. Il faut envisager
ASC = 0,8 fois supérieure
de réduire la dose d'indinavir à 600
Cmin : 1,3 fois supérieure
mg toutes les 8 heures.
(Concerne l'indinavir 800 mg TID seul)
Kétoconazole :
Une réduction de la dose de
ASC : 3,4 fois supérieure
kétoconazole doit être envisagée
Cmax : 1,6 fois supérieure
quand co-administré avec ritonavir en
tant qu'antiviral ou stimulant
Ritonavir
(Inhibition de l'enzyme CYP3A4)
pharmacocinétique (voir également
« Effets d'autres médicaments sur le
métabolisme de Ketoconazole
HRA »).

Bêtabloquants

Nadolol
Une des concentrations plasmatiques
Contrôle minutieux. L'adaptation de
de nadolol a été observée
la dose de nadolol peut s'avérer
nécessaire.

Inhibiteurs des canaux

calciques
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
Félodipine
ASC : une a été observée
Contre-indication en raison d'un
Nisoldipine
Cmax : une a été observée
risque accru d'oedème et

d'insuffisance cardiaque congestive
(voir rubrique 4.3).
Autres dihydropyridines Potentielle des concentrations
Contrôle minutieux. L'adaptation de
Vérapamil
plasmatiques de ces médicaments.
la dose des dihydropyridines et de
vérapamil peut s'avérer nécessaire.

Médicaments


cardiovasculaires,
divers autres
médicaments
Ranolazine
Ranolazine :
Contre-indication en raison du risque
ASC : 3,0 à 3,9 fois supérieure
d'événements cardiovasculaires
graves, y compris la prolongation QT
(voir rubrique 4.3).
Bosentan
Bosentan :
Non recommandé en raison de la
ASC : 2 fois supérieure
toxicité hépatique potentielle (voir
Cmax : 2 fois supérieure
rubrique 4.3).
Aliskirène
Aliskirène :
Contrôle minutieux.
ASC : 1,8 fois supérieure
L'adaptation de la dose d'aliskirène
peut s'avérer nécessaire.

Diurétiques

Éplérénone
Éplérénone :
Contre-indication en raison du risque
ASC : 5,5 fois supérieure
accru d'hyperkaliémie et
d'hypotension (voir rubrique 4.3).

Médicaments gastro-


intestinaux
Aprépitant
Aprépitant :
Contrôle minutieux.
ASC : 5 fois supérieure
L'adaptation de la dose d'aprépitant
peut s'avérer nécessaire.
Dompéridone
Dompéridone :
Non recommandé en raison du risque
ASC : 3,0 fois supérieure
accru de prolongation QT.
Cmax : 3,0 fois supérieure
Naloxegol
Naloxegol
Non recommandé
ASC : 12,9 fois supérieure
Cmax : 9,6 fois supérieure

Immunosuppresseurs

Évérolimus
Évérolimus
Contre-indication en raison de la
Sirolimus (rapamycine) ASC : 15,3 fois supérieure
forte augmentation des
Cmax : 4,1 fois supérieure
concentrations de ces médicaments
Sirolimus (rapamycine) :
(voir rubrique 4.3).
ASC : 10,9 fois supérieure
Cmax : 4,4 fois supérieure
Temsirolimus
Temsirolimus :
Non recommandé sauf si nécessaire.
ASC :
Contrôle minutieux. L'adaptation de
Cmax :
la dose de ces médicaments peut
Métabolite actif du ciclésonide :
s'avérer nécessaire.
Tacrolimus
ASC : 3.5 fois supérieure
Ciclosporine
Budésonide
Reste des médicaments
Ciclésonide
Une des concentrations plasmatiques
de ces médicaments a été observée
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
Dexaméthasone,
Potentielle des concentrations
Contrôle minutieux.
fluticasone,
plasmatiques de ces médicaments
L'adaptation de la dose de ces
méthylprednisolone
médicaments peut s'avérer
nécessaire.

Médicaments


hypolipidémiants
Lovastatine,
Potentielle des concentrations
Contre-indication en raison d'un
simvastatine,
plasmatiques de ces médicaments.
risque accru de la toxicité musculo-
atorvastatine*
squelettique, y compris la
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Médicaments des voies

respiratoires
Salmétérol
Salmétérol
Non recommandé en raison d'un
ASC : 15 fois supérieure
risque accru de prolongation QT.
Cmax : 1,4 fois supérieure


Médicaments


urologiques
Fésotérodine
Métabolite actif de la fésotérodine :
Non recommandé en raison d'un
Toltérodine
ASC : 2,3 fois supérieure
risque accru de prolongation QT.
Solifénacine
Cmax : 2,0 fois supérieure
La fésotérodine et la solifénacine

sont contre-indiquées chez les
Solifénacine
patients atteints d'insuffisance rénale
ASC : 3,0 fois supérieure
(voir rubrique 4.3).
Une des concentrations plasmatiques
de toltérodine a été observée

Inhibiteurs de la


phosphodiestérase
(PDE5)
Sildénafil
Tadalafil :
Non recommandé en raison du risque
Tadalafil
ASC : 4 fois supérieure
accru d'effets indésirables.
Vardénafil
Cmax : 1,2 fois supérieure

Le vardénafil est contre-indiqué chez
Vardénafil
les hommes de plus de75 ans (voir
ASC : 10 fois supérieure
rubrique 4.3).
Cmax : 4 fois supérieure
Potentielle des concentrations
plasmatiques de sildénafil

Autres

Tolvaptan
Une des concentrations plasmatiques
Contre-indication en raison d'une
de tolvaptan a été observée
augmentation des concentrations
plasmatiques (voir rubrique 4.3).
Mizolastine
Potentielle des concentrations
Contre-indication en raison du risque
Halofantrine
plasmatiques de ces médicaments.
d'effets cardiovasculaires graves, y
compris la prolongation de QT (voir
rubrique 4.3).
Colchicine
Une des concentrations plasmatiques
Non recommandé en raison d'un
de colchicine a été observée
risque accru de la toxicité liée à la
colchicine.
Contre-indication chez les patients
atteints d'insuffisance rénale (voir
Effet attendu sur les taux
Recommandation en matière de co-
domaine
médicamenteux
administration
thérapeutique
rubrique 4.3).
Cinacalcet
Cinacalcet
Contrôle minutieux.
ASC : 2 fois supérieure
L'adaptation de la dose de cinacalcet
Cmax : 2 fois supérieure
peut s'avérer nécessaire.
Ébastine
Une des concentrations plasmatiques
Non recommandé en raison d'un
d'ébastine a été observée
risque accru de prolongation QT.
* La rosuvastatine n'est pas un substrat du CYP 3A4. Le kétoconazole n'a produit aucun changement de la
pharmacocinétique de la rosuvastatine ; il est donc peu probable que la co-administration du kétoconazole et de
rosuvastatine augmente le risque de toxicité de la rosuvastatine. D'autres statines qui ne sont pas des substrats du
CYP3A4 (pravastatine et fluvastatine) peuvent être co-administrées avec le kétoconazole.
Autres interactions
Des cas exceptionnels de réactions semblables à celles du disulfirame ont été rapportés lorsque le
kétoconazole était co-administré avec de l'alcool, réactions caractérisées par des bouffées de chaleur, une
éruption cutanée, un oedème périphérique, des nausées et des céphalées. Tous ces symptômes ont totalement
disparu en quelques heures.
La co-administration du kétoconazole et de pasiréotide n'est pas recommandée dans la mesure où
l'association des deux médicaments peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT chez les patients
atteints de troubles du rythme cardiaque connus.
Il n'y a aucune preuve d'interaction entre le kétoconazole et les autres inhibiteurs de la stéroïdogenèse (par
exemple métyrapone).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de kétoconazole chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Des données précliniques montrent que kétoconazole traverse le placenta et est tératogène. Le
kétoconazole est contre-indiqué pendant la grossesse et il ne doit pas être utilisé chez les femmes capables de
procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Étant donné que le kétoconazole est excrété dans le lait maternel, les mères sous traitement ne doivent pas
allaiter leur bébé pendant leur traitement par Ketoconazole HRA (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Des études chez des animaux ont démontré des effets sur les paramètres reproducteurs des mâles et des
femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le kétoconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut avertir les patients du risque potentiel d'étourdissements et de somnolence (voir rubrique 4.8) et leur
conseiller de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.

Classe de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Affections
Peu fréquent
Thrombocytopénie
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
Peu fréquent
Troubles allergiques, y compris un choc
système immunitaire
anaphylactique, une réaction
anaphylactoïde et une réaction
anaphylactique et angio-oedème
Affections
Fréquent
Insuffisance surrénale
endocriniennes
Troubles du
Indéterminé
Intolérance à l'alcool, anorexie,
métabolisme et de la
augmentation de l'appétit
nutrition
Affections
Indéterminé
Insomnie, nervosité
psychiatriques
Affections du
Peu fréquent
Céphalées, vertiges, somnolence
système nerveux
Indéterminé
Pression intracrânienne accrue (oedème
papillaire, fontanelle bombée), paresthésie
Affections oculaires
Indéterminé
Photophobie
Affections
Indéterminé
Épistaxis
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Fréquent
Nausées, douleurs abdominales,
intestinales
vomissements, diarrhée.

Indéterminé
Dyspepsie, flatulence, décoloration de la
langue, bouche sèche, dysgueusie
Affections
Très fréquent
Examens de la fonction hépatique
hépatobiliaires
anormaux

Rare
Hépatotoxicité grave, y compris jaunisse,
hépatite, nécrose hépatique, cirrhose
hépatique, insuffisance hépatique y compris
des cas nécessitant une greffe ou entraînant
la mort.
Affections de la peau Fréquent
Prurit, éruption cutanée
et du tissu sous-
cutané
Peu fréquent
Urticaire, alopécie
Indéterminé
Photosensibilité, érythème multiforme,
dermatite, érythème, xérodermie
Affections musculo-
Indéterminé
Myalgie, arthralgie
squelettiques et
systémiques
Affections des
Indéterminé
Troubles menstruels, azoospermie,
organes de
dysfonctionnement érectile, gynécomastie
reproduction et du
sein
Troubles généraux et Peu fréquent
Asthénie
anomalies au site
d'administration

Très rare
Pyrexie

Indéterminé
OEdème périphérique, malaise, bouffées de
chaleur
Investigations
Très fréquent
Augmentation des enzymes hépatiques

Peu fréquent
Diminution plaquettaire

Indéterminé
Diminution temporaire des concentrations
de testostérone
Description des effets indésirables sélectionnés
Hépatotoxicité
La toxicité hépatique grave due au traitement par kétoconazole est rare (1/15000). Des lésions
hépatocellulaires aiguës ont principalement été observées, tout comme les lésions cholestatiques ou une
toxicité de type mixte. Des cas fatals ont été rapportés particulièrement lorsque le traitement est poursuivi en
dépit de l'élévation enzymatique du foie. Des augmentations des enzymes hépatiques ( 5N et > 5N) ont été
observées chez ~13,5% et ~2,5% des patients, se produisant respectivement au cours des six premiers mois
du traitement. Les taux d'enzymes hépatiques sont redevenus normaux en 2 à 12 semaines après une
diminution de la dose ou un arrêt du kétoconazole. L'hépatotoxicité ne semble pas être dose-dépendante.
Tous les facteurs potentiels associés à l'hépatotoxicité et les taux anormaux d'enzymes hépatiques détectés
avant l'initiation du kétoconazole doivent être pris en compte avant d'envisager un traitement par le
kétoconazole. Le kétoconazole ne doit pas être administré lorsque les enzymes hépatiques sont plus élevés
que 2 fois la limite normale supérieure ou en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques. Le
contrôle des enzymes hépatiques doit être réalisé une fois par semaine pendant le premier mois du traitement,
puis une fois par mois pendant 6 mois. Si une augmentation des enzymes hépatiques est détectée et qu'elle
est inférieure à 3 fois la limite normale supérieure, un contrôle plus étroit de la fonction hépatique sera
réalisé et la dose quotidienne sera diminuée d'au moins 200 mg. Si une augmentation des taux enzymatiques
du foie est supérieure à 3 fois la limite normale supérieure, le kétoconazole doit être arrêté immédiatement et
ne sera pas réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : CORTICOSTÉROÏDES À USAGE SYSTÉMIQUE, Anticorticostéroïdes.
Code ATC : H02CA03
Mécanisme d'action
Le kétoconazole est un inhibiteur de la stéroïdogenèse. Le kétoconazole est un dérivé de l'imidazole qui est
un puissant inhibiteur de la synthèse du cortisol résultant de sa capacité à inhiber plusieurs enzymes
cytochromes P450 dans les glandes surrénales. Le kétoconazole inhibe principalement l'activité de
l'hydroxylase-17, mais il inhibe également les étapes de la 11-hydroxylation et, à des doses plus élevées,
l'enzyme de clivage de la chaîne latérale de cholestérol. Le kétoconazole est donc un inhibiteur de la
synthèse du cortisol et de l'aldostérone. Le kétoconazole est également un puissant inhibiteur de la synthèse
Une fragilité des os et des jambes cassées ont été rapportées chez le rat mais n'ont pas été observées chez
d'autres espèces.
Conformément à l'action pharmacologique du kétoconazole, des effets ont été observés sur les surrénales et
les gonades du rat et du chien.
Des concentrations élevées d'enzymes hépatiques et des changements histologiques dans le foie, consistant
en accumulation dose-dépendante de lipofuscine dans les hépatocytes, ont été rapportés chez le rat et chez le
chien après une administration répétée de kétoconazole.
Des études électrophysiologiques ont démontré que le kétoconazole inhibe le composant rapidement actif du
courant potassique à rectification retardée du coeur, prolonge la durée potentielle de l'action et peut prolonger
l'intervalle QT. Toutefois, aucune modification de l'ECG n'a été enregistrée chez le chien à des doses
quotidiennes maximales de 40 mg/kg administrées pendant 12 mois.
Le kétoconazole n'était pas génotoxique in vitro et in vivo. Toutefois, le potentiel génotoxique n'a pas été
correctement déterminé pour le schéma posologique proposé dans le traitement du syndrome de Cushing
endogène. Le kétoconazole n'est pas carcinogène.
Dans des études de reproduction, le kétoconazole a altéré la fertilité chez le mâle et la femelle. Des doses de
25 mg/kg et plus, chez le rat et le chien mâles, ont produit des anomalies des spermatozoïdes et ont réduit la
fertilité chez le rat. Le kétoconazole à des doses maximales de 40 mg/kg n'a eu aucun effet sur la fertilité de
la femelle du rat, tandis que des doses de 75 mg/kg et plus ont diminué le taux de grossesse et le nombre de
sites d'implantation. Le kétoconazole à des doses de 80 et de 160 mg/kg a inhibé l'ovulation chez le rat
immature. Le kétoconazole, à des doses de 40 mg/kg/jour et plus, a mis en évidence une embryotoxicité et
une tératogénicité chez le rat et le lapin. Les effets tératogènes observés étaient principalement des anomalies
squelettiques, y compris fente palatine, brachydactylie, ectrodactylie et syndactylie. Le traitement des jeunes
rats pendant 30 jours à partir de 21 jours d'âge, a retardé le début de la puberté. Les effets sur la reproduction
humaine ne peuvent être exclus.
Des études sur des femelles de rats gravides et chez des cobayes avec 3H-ketoconazole indiquent que le
kétoconazole traverse le placenta.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Amidon de maïs
Lactose monohydraté
Povidone
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale
Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/Alu de 10 comprimés
Emballages contenant 60 comprimés (6 plaquettes de 10 comprimés).
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/965/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 novembre 2014
Date du dernier renouvellement : <JJ mois AAAA>
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d'Auvergne
France
ou
Polfarmex S.A.
ul. Jozefow 9
99-300 Kutno
Pologne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du
médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates
de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu'une
étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.


Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après:
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : Registre Soumission
observationnel multinational visant à rassembler des données cliniques sur les patients annuelle
atteints du syndrome de Cushing et qui sont exposés au kétoconazole [de préférence en
utilisant le Registre européen sur le syndrome de Cushing (ERCUSYN) quand c'est
faisable], afin d'évaluer le profil d'utilisation du médicament et de documenter la
sécurité (par ex., hépatotoxicité, prolongation de l'intervalle QT) et efficacité du
kétoconazole.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole


2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
HRA Pharma Rare Diseases
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES










B. NOTICE


Ketoconazole HRA 200 mg, comprimés
kétoconazole
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable
que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait
leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.


Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Ketoconazole HRA et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ketoconazole HRA
3.
Comment prendre Ketoconazole HRA
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Ketoconazole HRA
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

1.
Qu'est-ce que Ketoconazole HRA et dans quel cas est-il utilisé ?
Ketoconazole HRA est un médicament qui contient la substance active kétoconazole avec une activité
anticorticostéroïde. Il est utilisé pour traiter le syndrome de Cushing endogène (quand le corps produit un
excès de cortisol) chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans.
Le syndrome de Cushing est causé par la surproduction d'une hormone appelée cortisol, qui est produite par
les glandes surrénales. Ketoconazole HRA est capable de bloquer l'activité des enzymes responsables de la
synthèse du cortisol et, par conséquent, est capable de diminuer la surproduction du cortisol par votre corps
et d'améliorer les symptômes du syndrome de Cushing.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ketoconazole HRA ?

Ne prenez jamais Ketoconazole HRA

- si vous êtes allergique au kétoconazole et/ou à tout médicament antifongique dérivé de l'imidazole ou
à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez des problèmes de foie
- si vous êtes enceinte
- si vous allaitez
- si vous avez des antécédents de troubles du rythme cardiaque
- si vous prenez l'un des médicaments suivants :
-
certains médicaments qui font baisser le cholestérol sanguin : simvastatine, atorvastatine,
lovastatine
-
certains médicaments pour le coeur : épléronone, dronédarone, disopyramide, félodipine,
nisoldipine, ranolazine
-
certains médicaments utilisés pour le traitement du paludisme : quinidine, halofantrine
-
certains médicaments utilisés pour les troubles mentaux sévères et la dépression sévère :
pimozide, sertindole, lurasidone, quétiapine
-
certains médicaments utilisés pour les allergies : mizolastine
dabigatran ­ médicament utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins
-
certains médicaments pour aider à dormir et pour l'anxiété : triazolam, alprazolam,
midazolam (pris par voie orale)
-
certains médicaments utilisés pour les crises de migraines : dihydroergotamine, ergométrine
(ergonovine) ergotamine et méthylergométrine (méthylergonovine)
-
certains médicaments utilisés pour le cancer : irinotécan, évérolimus
-
sirolimus : utilisé pour empêcher votre corps de rejeter une greffe rénale
-
tolvaptan utilisé pour une maladie spécifique appelée « syndrome de la sécrétion
inappropriée de l'hormone antidiurétique »
-
vardénafil chez les hommes de plus de 75 ans ­ médicament pour traiter le
dysfonctionnement érectile chez les hommes adultes
-
certains médicaments anti-VIH : saquinavir/ritonavir, saquinavir
-
certains médicaments destinés à traiter l'hépatite C à long terme (chronique) (une maladie
infectieuse qui affecte le foie, provoquée par le virus de l'hépatite C) : paritaprévir /
ombitasvir (ritonavir)
-
méthadone : médicament pour traiter la dépendance aux substances toxiques
-
patients hospitalisés souffrant d'affections rénales :
colchicine : médicament pour traiter la goutte
fésotérodine et solifénacine : médicaments pour traiter les symptômes d'une vessie
hyperactive
télithromycine et clarithromycine : médicaments utilisés pour traiter les infections
Ne prenez pas Ketoconazole HRA si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous. Si vous avez des doutes,
adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Ketoconazole HRA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ketoconazole HRA.
Maladie du foie
Parlez-en à votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie. Vous devez savoir que vos
enzymes hépatiques seront régulièrement contrôlées avant le début du traitement, une fois par semaine au
cours du premier mois après l'initiation de Ketoconazole HRA, puis une fois par mois pendant 6 mois, en
raison du risque de toxicité hépatique grave. Elles seront à nouveau vérifiées par la suite, dans le cas où votre
médecin augmenterait votre dose quotidienne de kétoconazole.
Vous devez arrêter votre traitement et
contacter votre médecin immédiatement si vous ne vous sentez pas bien ou si vous éprouvez des
symptômes comme un manque d'appétit, des nausées, des vomissements, une fatigue, une jaunisse, des
douleurs abdominales ou des urines foncées.

Schéma posologique spécifique
Si vous prenez simultanément une thérapie de substitution des glucocorticoïdes et votre traitement par
Ketoconazole HRA, votre médecin doit vous expliquer comment adapter la dose de votre thérapie de
substitution des glucocorticoïdes si vous êtes stressé(e), subissez une intervention chirurgicale ou avez une
infection. En outre, vous devrez recevoir une carte de soins d'urgence et être équipé(e) d'une trousse
d'urgence de glucocorticoïdes.
Fonctionnement des glandes surrénales
Le fonctionnement de vos glandes surrénales sera contrôlé à intervalles réguliers car cela fait partie des soins
courants pour le suivi du traitement du syndrome de Cushing en raison du fait qu'une insuffisance surrénale
peut survenir pendant le traitement. Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez
des symptômes tels que faiblesse, fatigue, manque d'appétit, nausées, vomissements ou hypotension.
Maladie du coeur
Ketoconazole HRA peut modifier vos battements de coeur ­ ceci pourrait être grave.
Contactez votre
médecin immédiatement si vous avez des palpitations ou des battements de coeur irréguliers pendant le
traitement.
peut provoquer des effets secondaires sévères chez les patients présentant des troubles cardiaques
- les médicaments pris par voie orale empêchant la formation des caillots sanguins : rivaroxaban, apixaban,
édoxaban, cilostazol, warfarine et autres produits coumariniques
- les médicaments anti-VIH comme maraviroc, indinavir, névirapine, ritonavir
- certains médicaments utilisés pour le cancer, tels que vinca-alacaloïdes, busulfan, docétaxel, erlotinib,
imatinib, dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, bortézomib, paclitaxel, vincristine, vinblastine,
cabozantinib, dabrafénib, cabazitaxel, crizotinib, ibrutinib
- certains médicaments utilisés pour traiter les infections : rifabutine, télithromycine, rifampicine,
isoniazide, clarithromycine, isavuconazole
- certains antidiabétiques : répaglinide, saxagliptine, tolbutamide
- certains médicaments utilisés dans les troubles mentaux : buspirone, aripiprazole, halopéridol, réboxétine,
rispéridone
- certains médicaments pour le coeur : vérapamil, digoxine, nadolol, aliskirène
- certains anticonvulsifs : carbamazépine, phénytoïne
- certains glucocorticoïdes ­ tels que budésonide, fluticasone, dexaméthasone, méthylprednisolone,
ciclésonide
- certains antidouleurs puissants (narcotiques) ­ tels qu'alfentanil, fentanyl, buprénorphine (par injection et
voie sublinguale), oxycodone
- certains médicaments utilisés pour les nausées et les vomissements : dompéridone, aprépitant
- naloxegol (médicament utilisé pour le traitement de la constipation spécifiquement provoquée par des
médicaments puissants contre la douleur)
- solifénacine, fésotérodine chez les patients présentant une insuffisance rénale
- autres : sildénafil, toltérodine, mitotane, praziquantel, élétriptan, salmétérol, bosentan, midazolam (par
injection), tadalafil, vardénafil, temsirolimus, cinalcacet, tacrolimus, ébastine, ciclosporine, colchicine
Vous ne devez pas prendre d'antiacides (par ex. hydroxyde d'aluminium) ni aucun autre médicament pour
les aigreurs d'estomac pendant au moins 2 heures après la prise de Ketoconazole HRA (voir rubrique
Avertissements et précautions).
Ketoconazole HRA avec de l'alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant que vous prenez le kétoconazole.

Grossesse, allaitement et fertilité
Ne prenez pas ce médicament pendant une grossesse. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
N'allaitez pas votre bébé si vous prenez Ketoconazole HRA.
Comment prendre Ketoconazole HRA ?
L'initiation et le suivi du traitement doivent être surveillés par un spécialiste en endocrinologie.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous prescrira une analyse de sang avant le début du traitement et régulièrement pendant le
traitement pour détecter toute anomalie éventuelle et également pour mesurer les taux de cortisol. La dose
sera adaptée à votre état dans le but de recouvrer des taux normaux de cortisol.
La dose initiale recommandée est généralement de 600 mg par jour, par voie orale (3 comprimés par jour
répartis en 3 prises distinctes). Une dose quotidienne comprise entre 400 mg par jour (2 comprimés) et 1 200
mg par jour (6 comprimés), pris par voie orale et répartis en 2 ou 3 prises distinctes, peut s'avérer nécessaire
pour recouvrer des taux normaux de cortisol.
Si vous avez pris plus de Ketoconazole HRA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus que la dose de Ketoconazole HRA prescrite, vous devez contacter votre médecin
immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Ketoconazole HRA
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous oubliez de
prendre une dose, prenez cette dose dès que vous vous en souvenez. Poursuivez ensuite votre schéma
habituel tel que prescrit. Ne changez pas vous-même la dose prescrite.
Si vous arrêtez de prendre Ketoconazole HRA
Si vous interrompez votre traitement par Ketoconazole HRA, votre taux de cortisol peut à nouveau
augmenter et vos symptômes peuvent revenir. N'arrêtez donc pas de prendre Ketoconazole HRA sauf si le
médecin vous l'a dit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves. Des problèmes au niveau du foie peuvent survenir rarement
(peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000).
Arrêtez de prendre Ketoconazole HRA et dites immédiatement à votre médecin si vous ressentez l'un des
effets suivants :
- céphalées sévères et prolongées ou vision trouble
- manque d'appétit sévère (anorexie)
- perte de poids
- nausées ou vomissements
- fatigue inhabituelle ou fièvre
- douleurs d'estomac
- faiblesse musculaire
· Un taux élevé d'enzymes hépatiques dans votre sang

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
:


· Nausées
· Diarrhée
· Douleurs abdominales
· Réactions cutanées (prurit, rash)
· Vomissements

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
:


· Réactions allergiques qui peuvent, en de
· Somnolence
rares occasions, devenir graves
· Réactions cutanées (urticaire)
· Modifications des constantes biologiques
· Alopécie
· Diminution de la numération plaquettaire
· Fatigue
· Céphalées
· Étourdissements

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
:
· Pyrexie (fièvre)

Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (leur fréquence ne peut être estimée sur la base des
données disponibles)
:

· Insomnie
· Photosensibilité (augmentation de la
· Nervosité
réaction à la lumière du soleil : rougeur,
· Intolérance à l'alcool
éruption cutanée avec démangeaisons)
· Perte ou gain d'appétit
· Myalgies (douleurs musculaires)
· Maux de tête
· Arthralgies (douleurs articulaires)
· Sensation de fourmillements ou de
· Troubles menstruels
picotements
· Azoospermie (pas de spermatozoïdes)
· Aversion à la lumière
· Dysfonctionnement érectile
· Saignements de nez
· Gynécomastie (développement des seins
· Dyspepsie (troubles de la digestion)
chez l'homme)
· Flatulence
· OEdèmes périphériques (oedèmes dans les
· Décoloration de la langue
jambes, par exemple)
· Bouche sèche
· Malaise
· Dysgueusie (troubles du goût)
· Bouffées de chaleur
· Rougeurs, sécheresse et démangeaisons
· Diminution transitoire du taux de
cutanées
testostérone,
hormone
masculine,
principalement produite dans les testicules

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets

5.
Comment conserver Ketoconazole HRA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette blister
après les trois lettres EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Ketoconazole HRA
-
La substance active est le kétoconazole. Chaque comprimé contient 200 mg de kétoconazole
-
Les autres composants sont l'amidon de maïs, le lactose monohydraté (voir rubrique 2), la povidone,
la cellulose microcristalline, la silice colloïdale, le stéarate de magnésium.

Comment se présente Ketoconazole HRA et contenu de l'emballage extérieur
Ketoconazole HRA est disponible en boîtes de 60 comprimés.
Le comprimé est rond biconvexe, de couleur blanc cassé à crème clair, de 10 mm de diamètre.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
France
Tel : + 33 1 40 33 93 14
Fabricant
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d'Auvergne
France
ou
Polfarmex S.A.
ul. Józefów 9,
99-300 Kutno
Poland
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites concernant les
maladies rares et leur traitement.