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Kanjinti 420 mg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet

indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe

IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par

chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et

d’élimination virales spécifiques.

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe

IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par

chromatographie d’affinité et d’échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et

d’élimination virales spécifiques.

La solution reconstituée de KANJINTI contient 21 mg/mL de trastuzumab.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Cancer du sein métastatique

KANJINTI est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique

HER2 positif:

en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de

chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au

moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas

aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à

l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.

en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur

maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.

en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur

maladie métastatique.

en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des

récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

Cancer du sein précoce

KANJINTI est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un cancer du sein précoce

HER2 positif :

après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir

rubrique 5.1).

après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association

avec le paclitaxel ou le docétaxel.

en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.

en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement adjuvant avec

KANJINTI, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire)

ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).

KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce ou

métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du

gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer gastrique métastatique

KANJINTI est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la

jonction œsogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au

cisplatine, chez les patients adultes n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie

métastatique.

KANJINTI doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique métastatique

dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat

SISH+ ou FISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être

utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2

Posologie et mode d’administration

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et

5.1). Le traitement par KANJINTI doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans

l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4), et doit être administré uniquement

par un professionnel de santé.

La formulation intraveineuse de KANJINTI n’est pas destinée à l’administration sous-cutanée et doit

être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour

s’assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre

produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Posologie

Cancer du sein métastatique

Administration toutes les trois semaines

La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien

recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois

semaines après l’administration de la dose de charge.

Administration hebdomadaire

La dose de charge initiale recommandée de KANJINTI est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose

d’entretien hebdomadaire recommandée de KANJINTI est de 2 mg/kg de poids corporel, en débutant

une semaine après l’administration de la dose de charge.

Administration en association avec le paclitaxel ou le docétaxel

Dans les études pivots (H0648g, M77001), le paclitaxel ou le docétaxel a été administré le lendemain

de la première dose de trastuzumab (pour la dose, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit

(RCP) du paclitaxel ou du docétaxel) et immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab, si la

dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée.

Administration en association à un inhibiteur de l’aromatase

Dans l’étude pivot (BO16216), le trastuzumab et l’anastrozole étaient administrés à partir du jour 1. Il

n’y avait pas de restriction quant à l’ordre d’administration du trastuzumab et de l’anastrozole (pour la

dose, voir le RCP de l’anastrozole ou des autres inhibiteurs de l’aromatase).

Cancer du sein précoce

Administration hebdomadaire et toutes les trois semaines

Pour une administration toutes les trois semaines, la dose de charge initiale recommandée de

KANJINTI est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée de KANJINTI est de

6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois semaines après

l’administration de la dose de charge.

Pour une administration hebdomadaire en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie avec

la doxorubicine et le cyclophosphamide, la dose de charge initiale recommandée est de 4 mg/kg de

poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes

les semaines.

Voir rubrique 5.1 pour les posologies de la chimiothérapie associée.

Cancer gastrique métastatique

Administration toutes les trois semaines

La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien

recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les trois semaines, en débutant trois

semaines après l’administration de la dose de charge.

Cancer du sein et cancer gastrique

Durée du traitement

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un cancer gastrique métastatique doivent

être traités par KANJINTI jusqu’à progression de la maladie. Les patients atteints d’un cancer du sein

précoce doivent être traités par KANJINTI pendant une durée de 1 an ou jusqu’à rechute de la

maladie, si elle survient avant la fin de la durée de 1 an de traitement. L’extension de la durée du

traitement dans le cancer du sein précoce au-delà d’un an n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Réduction de dose

Aucune réduction de la dose de trastuzumab n’a été effectuée lors des études cliniques. Les patients

peuvent poursuivre le traitement au cours des périodes de myélosuppression réversible induite par la

chimiothérapie, mais doivent être étroitement surveillés pendant ces périodes, en raison des

complications neutropéniques. Se référer au RCP du paclitaxel, du docétaxel ou de l’inhibiteur de

l’aromatase pour des informations sur la réduction ou le report de la dose.

Si le pourcentage de fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) diminue de ≥ 10 points par

rapport à sa valeur initiale ET qu’il est inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une

nouvelle évaluation de la FEVG doit être réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne

s’est pas améliorée ou qu’elle s’est détériorée ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC)

symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par KANJINTI doit être sérieusement envisagé,

à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur aux risques encourus. Ce

type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Oubli de dose

Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de KANJINTI dans un délai d’une semaine ou moins,

la dose habituelle d’entretien (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ; administration toutes les trois

semaines : 6 mg/kg) doit être administrée dès que possible. Il ne faut pas attendre le cycle suivant. Les

doses d’entretien suivantes doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus tard, selon les calendriers

respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Si le patient n’a pas reçu une dose programmée de KANJINTI dans un délai de plus d’une semaine,

une nouvelle dose de charge de KANJINTI doit être administrée dès que possible pendant environ

90 minutes (administration hebdomadaire : 4 mg/kg ; administration toutes les trois semaines :

8 mg/kg). Les doses d’entretien suivantes de KANJINTI (administration hebdomadaire : 2 mg/kg ;

administration toutes les trois semaines : 6 mg/kg) doivent être administrées 7 jours ou 21 jours plus

tard, selon les calendriers respectifs d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines.

Populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été conduite chez les sujets âgés ou présentant une

insuffisance hépatique ou rénale. L'analyse d’une pharmacocinétique de population n'a pas montré que

l'âge et l'insuffisance rénale affectaient l’élimination du trastuzumab.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du trastuzumab dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

KANJINTI doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. La dose de charge doit être

administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Le produit ne doit pas être administré en

injection rapide ou bolus intraveineux. La perfusion intraveineuse de KANJINTI doit être administrée

par un professionnel de santé préparé à prendre en charge des réactions anaphylactiques et un kit

d’urgence doit être disponible. Les patients doivent être surveillés pendant au moins six heures après

le début de la première perfusion et pendant deux heures après le début des perfusions suivantes pour

des symptômes tels que fièvre, frissons ou d’autres symptômes liés à la perfusion (voir rubriques 4.4 et

4.8). L’interruption ou la diminution de la vitesse de la perfusion peuvent aider à contrôler ces

symptômes. La perfusion peut être reprise après disparition des symptômes.

Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en

perfusion de 30 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution de la formulation intraveineuse de KANJINTI avant

administration, voir la rubrique 6.6.

4.3

•

4.4

Contre-indications

Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la

rubrique 6.1.

Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie

ou oxygénodépendante.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate

des procédures d’analyses (voir rubrique 5.1).

A ce jour, aucune donnée d’études cliniques n’est disponible concernant le re-traitement des patients

déjà traités par KANJINTI en situation adjuvante.

Dysfonctionnement cardiaque

Considérations générales

Les patients traités par KANJINTI présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de

la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces

évènements ont été observés chez les patients recevant du trastuzumab seul ou en association avec le

paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d’une chimiothérapie contenant une

anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue

fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités

présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie

coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.

Tous les patients susceptibles d’être traités par KANJINTI, en particulier ceux déjà exposés aux

anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale

comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un

échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance

magnétique. La surveillance peut permettre d’identifier les patients développant un dysfonctionnement

cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l’initiation du traitement doivent être

répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l’arrêt du traitement et ce,

jusqu’à 24 mois après la dernière administration de KANJINTI. Une évaluation attentive du rapport

bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d’un traitement par KANJINTI.

Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement avec

KANJINTI sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population de l’ensemble des données

disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt de

KANJINTI peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du

possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d’anthracyclines jusqu’à 7 mois après

l’arrêt de KANJINTI. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être

étroitement surveillée.

Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles

cardiovasculaires après l’évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque

doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut

permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant

développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l’objet de contrôles plus

fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante

de leur fonction ventriculaire gauche, mais restent asymptomatiques, le médecin devra envisager

l’interruption du traitement, si aucun bénéfice clinique du traitement par KANJINTI n’a été observé.

Sur le plan de la sécurité, l'intérêt de la poursuite ou de la réintroduction du traitement par trastuzumab

chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque n’a pas été étudié de manière prospective.

Si le pourcentage de FEVG diminue de ≥ 10 points par rapport à sa valeur initiale ET qu’il est

inférieur à 50 %, le traitement doit être suspendu et une nouvelle évaluation de la FEVG doit être

réalisée dans un délai d’environ 3 semaines. Si la FEVG ne s’est pas améliorée, ou qu’elle s’est

détériorée ou qu’une ICC symptomatique s’est développée, l’arrêt du traitement par KANJINTI doit

être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel attendu pour le patient ne soit supérieur

aux risques encourus. Ce type de patient doit être adressé à un cardiologue pour évaluation et suivi.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe lors du traitement par KANJINTI, elle doit

être traitée avec les médicaments habituellement utilisés pour l'ICC. La plupart des patients ayant

développé une ICC ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique dans les études cliniques

pivots ont montré une amélioration avec un traitement standard de l’ICC comprenant un inhibiteur de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine

(ARA) et un bêtabloquant. La majorité des patients présentant des symptômes cardiaques et chez

lesquels le traitement par trastuzumab s’avérait cliniquement bénéfique ont poursuivi leur traitement

sans événements cardiaques cliniques supplémentaires.

Cancer du sein métastatique

KANJINTI ne doit pas être administré en association aux anthracyclines chez les patients atteints d’un

cancer du sein en situation métastatique.

Les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ayant précédemment reçu des anthracyclines

présentent également un risque de dysfonctionnement cardiaque avec le traitement par KANJINTI,

bien que ce risque soit plus faible qu’avec une utilisation simultanée de KANJINTI et des

anthracyclines.

Cancer du sein précoce

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, des évaluations cardiaques identiques à

l’évaluation cardiaque initiale doivent être répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les

6 mois après l’arrêt du traitement et ce, jusqu’à 24 mois après la dernière administration de

KANJINTI. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie contenant une anthracycline, une

surveillance supplémentaire est recommandée et doit être réalisée annuellement jusqu’à 5 ans après la

dernière administration de KANJINTI, ou plus longtemps si une diminution durable de la FEVG est

observée.

Les patients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine nécessitant un

traitement médicamenteux, un antécédent ou une ICC existante (Classe II - IV de la NYHA), une

FEVG < 55 %, une autre cardiomyopathie, une arythmie cardiaque nécessitant un traitement

médicamenteux, une valvulopathie cardiaque cliniquement significative, une hypertension artérielle

mal contrôlée (une hypertension contrôlée par un traitement médicamenteux standard était éligible) et

un épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique ont été exclus des études cliniques

pivots avec trastuzumab dans le cancer du sein précoce en situation adjuvante et néoadjuvante. Par

conséquent, le traitement ne peut pas être recommandé chez ces patients.

Traitement adjuvant

KANJINTI ne doit pas être administré en association aux anthracyclines en situation adjuvante.

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce en situation adjuvante, une augmentation de

l’incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été observée lorsque le

trastuzumab était administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline comparé à

l’administration avec un traitement sans anthracycline associant le docétaxel et le carboplatine. Cette

augmentation était plus marquée lorsque le trastuzumab était administré en association avec des

taxanes plutôt qu’administré séquentiellement à des taxanes. Quel que soit le traitement utilisé, la

plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. Dans

l’une des trois études cliniques pivots menées pour laquelle un suivi médian de 5,5 ans était disponible

(BCIRG 006), une augmentation continue du taux cumulé des évènements cardiaques symptomatiques

ou des effets sur la FEVG a été observée (jusqu’à 2,37 %) chez les patients ayant reçu du trastuzumab

en association avec un taxane après un traitement par une anthracycline, comparé à environ 1 % dans

les deux bras comparateurs (anthracycline et cyclophophamide suivis par taxane et taxane,

carboplatine et trastuzumab).

Les facteurs de risque d’événement cardiaque identifiés dans quatre grandes études cliniques en

situation adjuvante incluaient un âge avancé (> 50 ans), une FEVG basse (< 55 %) à l’état initial,

avant ou après l'initiation du traitement avec le paclitaxel, une diminution de la FEVG de 10 à

15 points et l'utilisation antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les

patients recevant du trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de

dysfonctionnement cardiaque a été associé à une dose cumulative plus élevée d'anthracycline donnée

avant le début du traitement par trastuzumab et à un indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m

Traitement néoadjuvant-adjuvant

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce éligibles à un traitement néoadjuvant-adjuvant,

KANJINTI doit être administré en association aux anthracyclines uniquement chez les patients n’ayant

pas reçu de chimiothérapie et uniquement en association à un traitement par anthracycline à faible

dose c.-à.-d. avec des doses cumulées maximales de doxorubicine de 180 mg/m

ou d’épirubicine de

360 mg/m

Si les patients ont été traités en situation néoadjuvante avec KANJINTI en association à un traitement

complet d’anthracyclines à faible dose, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être

administrée après la chirurgie. Dans d’autres situations, la décision relative à la nécessité d’une

chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est déterminée en fonction des facteurs individuels.

L’expérience de l’administration du trastuzumab en association à des traitements avec anthracycline à

faible dose est actuellement limitée à deux études cliniques (MO16432 et BO22227).

Dans l’étude clinique pivot MO16432, le trastuzumab a été administré en association à une

chimiothérapie néoadjuvante comprenant trois cycles de doxorubicine (dose cumulée de 180 mg/m

L’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque symptomatique a été de 1,7 % dans le bras

trastuzumab.

Dans l’étude clinique pivot BO22227, le trastuzumab a été administré en association à une

chimiothérapie néoadjuvante qui contenait quatre cycles d’épirubicine (dose cumulée de 300 mg/m

Après un suivi médian dépassant 70 mois, l’incidence d’insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque

congestive était de 0,3 % dans le bras trastuzumab intraveineux.

L’expérience clinique est limitée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Réactions liées à la perfusion et d'hypersensibilité

Des réactions graves liées à la perfusion de trastuzumab incluant une dyspnée, une hypotension, des

râles sibilants, une hypertension, un bronchospasme, une tachycardie supraventriculaire, une

désaturation en oxygène, une anaphylaxie, une détresse respiratoire, un urticaire et un angio-œdème

ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une prémédication peut être utilisée afin de réduire le risque

d'apparition de ces évènements. La majorité de ces événements est survenue durant ou dans les 2 h 30

après le début de la première perfusion. Si une réaction liée à la perfusion survient, la perfusion doit

être interrompue ou la vitesse de perfusion diminuée et le patient doit être surveillé jusqu’à régression

complète des symptômes (voir rubrique 4.2). Ces symptômes peuvent être traités avec un

analgésique/antipyrétique comme la mépéridine ou le paracétamol ou un antihistaminique comme la

diphénhydramine. Chez la majorité des patients, la résolution des symptômes a été observée et les

perfusions suivantes de trastuzumab ont pu leur être administrées. Des réactions graves ont pu être

traitées favorablement à l'aide de traitements symptomatiques, tels que l’oxygénothérapie, les bêta-

mimétiques et les corticostéroïdes. Dans de rares cas, ces réactions sont allées en s'aggravant jusqu'à

une issue fatale. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec un stade avancé de la

maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru de réaction fatale liée à la

perfusion. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par KANJINTI (voir rubrique 4.3).

Une amélioration initiale suivie d’une détérioration clinique et des réactions retardées avec

détérioration clinique rapide ont également été rapportées. Des issues fatales sont survenues dans les

heures et jusqu’à une semaine après la perfusion. A de très rares occasions, les patients ont présenté

des symptômes de réactions liées à la perfusion et des symptômes pulmonaires plus de six heures

après le début de la perfusion de trastuzumab. Les patients doivent être alertés concernant la possibilité

d’une telle survenue tardive et il doit leur être recommandé de contacter leur médecin si ces

symptômes surviennent.

Evénements pulmonaires

Des événements pulmonaires sévères ont été rapportés lors de l'utilisation de trastuzumab après sa

commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces événements ont occasionnellement été fatals. De plus, des

cas de pneumopathie interstitielle incluant infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire

aiguë, pneumonie, pneumopathie, épanchement pleural, détresse respiratoire, œdème aigu du poumon

et insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les facteurs de risques des pneumopathies interstitielles

comprennent un traitement précédent ou concomitant avec d’autres anticancéreux connus pour y être

associés tels que les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Ces événements

peuvent être observés lors de la réaction liée à la perfusion, mais peuvent aussi survenir de façon

retardée. Les patients ayant une dyspnée de repos en relation avec des complications liées au stade

avancé de la maladie et des facteurs de co-morbidité peuvent présenter un risque accru d'événements

pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par KANJINTI (voir rubrique

4.3). La prudence est nécessaire en cas de pneumopathies, en particulier pour les patients qui ont eu un

traitement concomitant avec des taxanes.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude spécifique d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Aucune interaction

cliniquement significative n’a été observée entre le trastuzumab et les médicaments associés au cours

des études cliniques.

Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d’autres agents anticancéreux

Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d’un

cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l’exposition au paclitaxel et à la

doxorubicine (ainsi qu’à leurs principaux métabolites, le 6-α hydroxylpaclitaxel ou POH et le

doxorubicinol ou DOL) n’était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg

ou 4 mg/kg en intraveineux suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les

semaines en intraveineux, respectivement).Cependant, le trastuzumab peut augmenter l’exposition

globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L’activité

biologique du D7D et l’impact clinique d’une élévation de ce dernier n’étaient pas connus.

Les données de l’étude JP16003, une étude à un seul bras de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg

en intraveineux et 2 mg/kg en intraveineux toutes les semaines) et du docétaxel (60 mg/m

intraveineux) chez des femmes japonaises atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif

suggéraient que l’administration concomitante de trastuzumab n’avait pas d’effet sur la

pharmacocinétique d’une dose unique de docétaxel. L’étude JP19959 était une sous-étude de l’étude

BO18255 (ToGA) réalisée chez des patients et des patientes japonais atteints d’un cancer gastrique

avancé afin d’étudier la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association ou non au

trastuzumab. Les résultats de cette sous-étude suggéraient que l’exposition aux métabolites

biologiquement actifs de la capécitabine (par exemple, le 5-FU) n’avait pas été modifiée par

l’utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant,

lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées de capécitabine

et une demi-vie allongée ont été observées. Les données suggéraient également que la

pharmacocinétique du cisplatine n’avait pas été affectée par l’utilisation concomitante de la

capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Les données pharmacocinétiques issues de l’étude H4613g/GO01305 chez les patients atteints d’un

cancer HER2 positif métastatique ou localement avancé et inopérable suggéraient que le trastuzumab

n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du carboplatine.

Effet d’agents anticancéreux sur la pharmacocinétique du trastuzumab

En comparant les concentrations sériques simulées du trastuzumab après une administration en

monothérapie du trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines en

intraveineux) avec les concentrations sériques observées chez des femmes japonaises atteintes d’un

cancer du sein métastatique HER2-positif (étude JP16003), aucun effet pharmacocinétique de

l’administration concomitante du docétaxel sur la pharmacocinétique du trastuzumab n’a été mis en

évidence.

Une comparaison des résultats pharmacocinétiques de deux études de phase II (BO15935 et M77004)

et d’une étude de phase III (H0648g) dans lesquelles les patients étaient traités de façon concomitante

avec du trastuzumab et du paclitaxel avec deux études de phase II dans lesquelles du trastuzumab était

administré en monothérapie (WO16229 et MO16982), chez des femmes atteintes d’un cancer du sein

métastatique HER2-positif, montre que les concentrations sériques résiduelles individuelles et

moyennes de trastuzumab variaient au sein de chaque étude et entre les différentes études mais qu’il

n’y avait pas d’impact clair de l’administration concomitante du paclitaxel sur la pharmacocinétique

du trastuzumab. La comparaison des données de pharmacocinétique du trastuzumab issues de l’étude

M77004, dans laquelle des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient

traitées avec du trastuzumab en association au paclitaxel et à la doxorubicine, aux données de

pharmacocinétique du trastuzumab issues d’études dans lesquelles du trastuzumab était administré en

monothérapie (H0649g) ou en association à une anthracycline plus cyclophosphamide ou paclitaxel

(étude H0648g), suggéraient que la doxorubicine et le paclitaxel n’avaient pas d’effet sur la

pharmacocinétique du trastuzumab.

Les données de pharmacocinétique issues de l’étude H4613g/GO01305 suggéraient que le

carboplatine n’avait pas d’impact sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

L'administration concomitante de l'anastrozole ne semble pas influencer la pharmacocinétique du

trastuzumab.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une contraception

efficace pendant le traitement par KANJINTI et jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement (voir

rubrique 5.2).

Grossesse

Des études destinées à évaluer les effets du trastuzumab sur la reproduction ont été menées chez le

singe Cynomolgus à des doses jusqu’à 25 fois supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de

2 mg/kg de formulation intraveineuse de trastuzumab préconisée chez l’Homme. Ces études n’ont

révélé aucun signe d’altération de la fertilité, ni de fœtotoxicité. Il a été observé un passage

transplacentaire du trastuzumab durant les périodes initiales (du 20

au 50

jour de la gestation) et

tardives (du 120

au 150

jour de la gestation) du développement fœtal. On ignore si le trastuzumab

peut avoir des effets délétères sur la fonction de reproduction. Dans la mesure où les études de

reproduction menées chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse chez l’Homme,

l’administration de KANJINTI doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice

potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.

Depuis la commercialisation, des cas d’altération de la fonction et/ou de la croissance rénale fœtale

avec oligohydramnios ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Certains

de ces cas ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus. En cas de grossesse durant le

traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d’atteinte du fœtus. Si une femme

enceinte est traitée avec KANJINTI ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par

KANJINTI ou dans les 7 mois suivant la dernière administration de KANJINTI, une surveillance

étroite par une équipe multidisciplinaire est recommandée.

Allaitement

Une étude menée chez des femelles Cynomolgus gravides depuis 120 à 150 jours à des doses 25 fois

supérieures à la dose d’entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de formulation intraveineuse de

trastuzumab préconisée chez l’homme, a démontré que le trastuzumab est excrété dans le lait maternel

postpartum. L’exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum des

bébés singes n’a été associée à aucun événement indésirable sur leur croissance ou leur développement

entre la naissance et l’âge de 1 mois. Chez la femme, le passage du trastuzumab dans le lait maternel

n’est pas connu. Etant donné que, dans l’espèce humaine, les IgG1 passent dans le lait maternel et que

le risque potentiel pour le nourrisson n’est pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le

traitement par KANJINTI et pendantles 7 mois qui suivent la dernière administration.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trastuzumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines (voir rubrique 4.8). Des vertiges et une somnolence peuvent survenir durant le traitement par

KANJINTI (voir rubrique 4.8). Les patients devront être avertis que s'ils présentent des symptômes

liés à la perfusion (voir rubrique 4.4), ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des

machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquentes rapportées à ce jour avec

l’utilisation du trastuzumab sont : un dysfonctionnement cardiaque, des réactions liées à la perfusion,

une hématotoxicité (en particulier une neutropénie), des infections et des réactions indésirables

pulmonaires.

Liste tabulée des réactions indésirables

Dans cette rubrique, les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au

sein de chaque fréquence de groupe, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre

décroissant de gravité.

Sont présentées dans le tableau 1 les réactions indésirables qui ont été rapportées avec l'utilisation du

trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie dans les études

cliniques pivots et en post-commercialisation.

Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques

pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.

Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en

association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en

post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable

Infections et infestations

Infection

Rhinopharyngite

Neutropénie avec sepsis

Cystite

Grippe

Sinusite

Infection cutanée

Rhinite

Infection des voies respiratoires hautes

Infection urinaire

Pharyngite

Tumeurs bénignes, malignes et Progression d’une tumeur maligne

non précisées (incluant kystes Progression d’une tumeur

et polypes)

Affections hématologiques et

Neutropénie fébrile

du système lymphatique

Anémie

Neutropénie

Diminution du nombre de globules

blancs/leucopénie

Thrombocytopénie

Hypoprothrombinémie

Thrombocytopénie immune

Affections du système

Réaction d’hypersensibilité

immunitaire

Réaction anaphylactique

Choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de Perte de poids

la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale

Hyperkaliémie

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Indéterminée

Très fréquent

Indéterminée

Fréquent

Rare

Très fréquent

Indéterminée

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable

Affections psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Dépression

Affections du système nerveux

Tremblements

Etourdissements

Céphalée

Paresthésie

Dysgueusie

Neuropathie périphérique

Hypertonie

Somnolence

Affections oculaires

Conjonctivite

Augmentation du larmoiement

Sécheresse oculaire

Oedème papillaire

Hémorragie rétinienne

Affections de l’oreille et du

Surdité

labyrinthe

Affections cardiaques

Diminution de la tension artérielle

Augmentation de la tension artérielle

Rythme cardiaque irrégulier

Flutter cardiaque

Diminution de la fraction d’éjection*

Insuffisance cardiaque congestive

Tachy-arythmie supra-ventriculaire

Cardiomyopathie

Palpitations

Epanchement péricardique

Choc cardiogénique

Bruit de gallop

Affections vasculaires

Bouffée de chaleur

Hypotension

Vasodilatation

Affections respiratoires,

Dyspnée

thoraciques et médiastinales

Toux

Epistaxis

Rhinorrhée

Pneumonie

Asthme

Troubles pulmonaires

Epanchement pleural

Râles sibilants

Pneumopathie

Fibrose pulmonaire

Détresse respiratoire

Insuffisance respiratoire

Infiltration pulmonaire

Oedème aigu du poumon

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Bronchospasme

Hypoxie

Désaturation en oxygène

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Indéterminée

Peu fréquent

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Très fréquent

Fréquent

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable

Oedème laryngé

Orthopnée

Oedème pulmonaire

Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Vomissements

Nausées

Oedème labial

Douleur abdominale

Dyspepsie

Constipation

Stomatite

Hémorroïdes

Sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires

Atteinte hépatocellulaire

Hépatite

Sensibilité du foie à la palpation

Ictère

Affections de la peau et du

Erythème

tissu sous-cutané

Rash

Oedème facial

Alopécie

Trouble unguéal

Erythrodysesthésie palmo-plantaire

Acnée

Sécheresse cutanée

Ecchymose

Hyperhydrose

Rash maculopapuleux

Prurit

Onychoclasie

Dermatite

Urticaire

Angio-œdème

Affections musculo-

Arthralgie

squelettiques et systémiques

Contraction musculaire

Myalgie

Arthrite

Dorsalgie

Douleur osseuse

Spasmes musculaires

Cervicalgie

Douleur des extrémités

Affections du rein et des voies Trouble rénal

urinaires

Glomérulonéphrite membraneuse

Néphropathie glomérulaire

Insuffisance rénale

Affections gravidiques,

Oligohydramnios

puerpérales et périnatales

Hypoplasie rénale

Hypoplasie pulmonaire

Affections des organes de

Inflammation du sein/mastite

reproduction et du sein

Fréquence

Indéterminée

Très fréquent

Fréquent

Rare

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminée

Très fréquent

Fréquent

Indéterminée

Fréquent

Classe de systèmes d’organes Réaction indésirable

Troubles généraux et

Asthénie

anomalies au site

Douleur thoracique

d’administration

Frissons

Fatigue

Syndrome pseudo-grippal

Réaction liée à la perfusion

Douleur

Fièvre

Inflammation des muqueuses

Oedème périphérique

Malaise

Oedème

Lésions, intoxications et

Contusion

complications liées aux

procédures

Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.

Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la

perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.

* Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.

Description de réactions indésirables spécifiques

Dysfonctionnement cardiaque

L’insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente

associée à l’utilisation du trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique

4.4). Les signes et les symptômes d’un dysfonctionnement cardiaque tels qu’une dyspnée, une

orthopnée, une augmentation de la toux, un œdème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la

fraction d’éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir

rubrique 4.4).

Dans trois études cliniques pivots avec du trastuzumab en adjuvant administré en association avec une

chimiothérapie, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance

cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie

seule (c.-à-d. n’ayant pas reçu du trastuzumab) et chez les patients ayant reçu trastuzumab

séquentiellement après un taxane (0,3 - 0,4 %). L’incidence a été plus élevée chez les patients ayant

reçu du trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l’expérience de

l’administration du trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose

est limitée (voir rubrique 4.4).

Lorsque du trastuzumab a été administré après la fin d’une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance

cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an

après un suivi médian de 12 mois. Dans l’étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l’incidence

d’ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était

de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et

asymptomatique était de 4,6 %.

La réversibilité d’une ICC sévère (définie comme une séquence d’au moins deux valeurs consécutives

de FEVG ≥ 50 % après l’événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab.

La réversibilité d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et

asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un

dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.

Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec du trastuzumab intraveineux,

l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque du trastuzumab était

associé au paclitaxel, comparé à 1 % - 4 % avec le paclitaxel seul. En monothérapie, le taux était de

6 % - 9 %. Le taux le plus élevé de dysfonctionnement cardiaque a été observé chez les patients

recevant du trastuzumab en association avec une anthracycline ou du cyclophosphamide (27 %) et a

été significativement plus élevé qu’avec une anthracycline ou du cyclophosphamide seul (7 % - 10 %).

Dans une étude clinique ultérieure avec une surveillance prospective de la fonction cardiaque,

l’incidence d’ICC symptomatique a été de 2,2 % chez les patients recevant du trastuzumab et du

docétaxel, comparé à 0 % chez les patients recevant du docétaxel seul. La plupart des patients (79 %)

ayant développé un dysfonctionnement cardiaque dans ces études cliniques ont présenté une

amélioration après avoir reçu un traitement standard pour l’ICC.

Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité

Il est estimé qu’environ 40 % des patients qui sont traités par trastuzumab présenteront une forme de

réaction liée à la perfusion. Cependant, la majorité des réactions liées à la perfusion sont d’intensité

légère à modérée (système de gradation NCI-CTC) et tendent à survenir en début de traitement,

c'est-à-dire durant la première, deuxième et troisième perfusion et de façon moins fréquente lors des

perfusions ultérieures. Les réactions comprennent des frissons, de la fièvre, une dyspnée, une

hypotension, des râles sibilants, un bronchospasme, une tachycardie, une désaturation en oxygène, une

détresse respiratoire, une éruption cutanée, des nausées, des vomissements et des céphalées (voir

rubrique 4.4). Le taux de réactions liées à la perfusion de tous grades variait selon les études en

fonction de l'indication, de la méthodologie de recueil des données et selon que le trastuzumab était

administré en association à une chimiothérapie ou en monothérapie.

Des réactions anaphylactiques sévères nécessitant une prise en charge immédiate surviennent

généralement durant, soit la première perfusion, soit la deuxième perfusion de trastuzumab (voir

rubrique 4.4) et ont été associées à une issue fatale. Des réactions anaphylactoïdes ont été observées

dans des cas isolés.

Hématotoxicité

Une neutropénie fébrile, une leucopénie, une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie

surviennent très fréquemment. La fréquence de survenue d’une hypoprothrombinémie n’est pas

déterminée. Le risque de neutropénie peut être légèrement augmenté lorsque le trastuzumab est

administré avec le docétaxel après un traitement avec une anthracycline.

Evénements pulmonaires

Des réactions indésirables pulmonaires sévères surviennent en association à l'utilisation du

trastuzumab et ont été associées à une issue fatale. Ceci inclut, de façon non exhaustive, des infiltrats

pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un

épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance

respiratoire (voir rubrique 4.4).

Les détails des mesures de réduction du risque conformes au plan de gestion des risques européen sont

présentés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Immunogénicité

Dans l’étude clinique de traitement néoadjuvant-adjuvant du cancer du sein précoce (BO22227), après

un suivi médian dépassant 70 mois, 10,1 % (30/296) des patients traités avec trastuzumab intraveineux

ont développé des anticorps anti-trastuzumab. Des anticorps anti-trastuzumab neutralisants ont été

décelés dans des échantillons post-administration chez 2 des 30 patients dans le bras trastuzumab

intraveineux.

La pertinence clinique de ces anticorps n’est pas connue. La présence d’anticorps anti-trastuzumab n’a

pas eu d’impact sur la pharmacocinétique, l’efficacité (déterminée par une réponse pathologique

complète [pCR] et la survie sans événement [EFS]) et la sécurité déterminée par l’occurrence de

réactions liées à l’administration du trastuzumab intraveineux.

Il n’y a pas de données d’immunogénicité disponibles pour trastuzumab dans le cancer gastrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été observé lors des essais cliniques menés chez l’homme. Dans les essais

cliniques, aucune dose unique de trastuzumab seul n'a dépassé 10 mg/kg : une dose d’entretien de

10 mg/kg toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg a été étudiée dans un essai

clinique chez des patients atteints d’un cancer gastrique métastatique. Jusqu'à cette dose, le produit a

été bien toléré.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01XC03

KANJINTI est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site

internet de l’Agence européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le

récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de

HER2 s’observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut

HER2 dans le cancer gastrique ont utilisé l’immunohistochimie (IHC) et une hybridation

in situ

fluorescence (FISH) ou une hybridation

in situ

chromogénique (CISH) et ont montré qu’il existe une

large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour

la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d’un

cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne

présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer

dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.

Mécanisme d’action

Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région

juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe

l’activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d’un ligand. Cette liaison empêche le

clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d’activation de HER2. En

conséquence, des études

in vitro

et chez l’animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération

des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant

médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

In vitro,

il a été établi que

l’ADCC du trastuzumab s’exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,

comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou

amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit

être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique 4.4).

L’amplification du gène HER2 doit être détectée par Fluorescence

in situ

Hybridisation (FISH) ou par

Chromogenic

in situ

Hybridisation (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront

bénéficier du traitement par KANJINTI s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par

un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.

Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un

laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d’analyses.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée

dans le tableau 2 :

Tableau 2. Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie

dans le cancer du sein

Score

Évaluation de la

surexpression de HER2

Aucune coloration n’est observée ou la coloration de la Négative

membrane est observée dans moins de 10 % des

cellules tumorales

Une coloration faible ou à peine perceptible de la

Négative

membrane est observée dans plus de 10 % des cellules

tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une

partie de leur membrane.

Une coloration faible à modérée de toute la membrane Equivoque

est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales

Une coloration forte de toute la membrane est observée Positive

dans plus de 10 % des cellules tumorales

Coloration

En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule

tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s’il y a plus de

4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n’est pas utilisé.

En général, CISH est considéré positif s’il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de

50 % des cellules tumorales.

Pour les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des tests, merci de vous référer à la

notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent

également s’appliquer.

Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine

HER2 ou l’amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des

laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles

méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être

capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d’une surexpression

HER2 élevée (équivalent à 3+).

Détection de la surexpression de HER2 ou de l’amplification du gène de HER2 dans le cancer

gastrique

Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de

HER2 ou de l’amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est

recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d’amplification du gène de

HER2 est également nécessaire, une technologie d’hybridation

in situ

SISH (Silver

in situ

Hybridisation) ou FISH doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de

permettre l’évaluation en parallèle de l’histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d’assurer la

validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations

concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d’un personnel expérimenté. Pour

les instructions complètes sur la réalisation et l’interprétation des tests, merci de vous référer à la

notice des tests HER2 utilisés.

Dans l’étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif,

étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l’étude. En se basant sur les résultats de

l’étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine

HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un

résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (> 95 %) a

été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l’amplification du gène de

HER2 chez les patients atteints d’un cancer gastrique.

La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d’une méthode immunohistochimique (IHC)

sur des fragments tumoraux fixés. L’amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation

in situ,

en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est présentée

dans le tableau 3 :

Tableau 3. Grille recommandée pour évaluer l’intensité de la coloration par immunohistochimie

dans le cancer gastrique

Score

Coloration de l’échantillon

chirurgical

Aucune coloration ou une

coloration membranaire dans <

10 % des cellules tumorales

Coloration membranaire

faible/à peine perceptible dans

≥ 10 % des cellules tumorales ;

les cellules ne sont colorées

que dans une partie de leur

membrane

Coloration membranaire

complète, basolatérale ou

latérale faible à modérée dans

≥ 10 % des cellules tumorales

Coloration de la biopsie

Évaluation de la

surexpression de

HER2

Négative

Aucune coloration ou une

coloration membranaire dans les

cellules tumorales

Amas de cellules tumorales avec Négative

une coloration membranaire faible

/ ou à peine perceptible

indépendamment du pourcentage

de cellules tumorales colorées

Forte coloration membranaire

complète, basolatérale ou

latérale dans ≥ 10 % des

cellules tumorales

Amas de cellules tumorales avec Équivoque

une coloration membranaire faible

à modérée, basolatérale ou latérale

complète, indépendamment du

pourcentage de cellules tumorales

colorées

Amas de cellules tumorales avec Positive

une coloration membranaire forte,

basolatérale ou latérale complète,

indépendamment du pourcentage

de cellules tumorales colorées

En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de

copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou

égal à 2.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein métastatique

Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d’un

cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs

protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez les

patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant

précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines ont été traités avec le

paclitaxel (175 mg/m

par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot

avec le docétaxel (100 mg/m

en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des

patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients

ont été traités par trastuzumab jusqu’à progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des

anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docétaxel a été

efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par

anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans

les essais cliniques pivotaux de trastuzumab en monothérapie et de trastuzumab plus paclitaxel était

l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps

monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.

Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle

de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de

70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que les

bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression

de HER2 (3+).

La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du

docétaxel, avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (Fluorescence

in situ

Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87 % des patients inclus

avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était

IHC3+ et/ou FISH positif.

Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastatique

Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie et en association sont

résumées dans le tableau 4 :

Tableau 4. Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie et en association

Paramètre

Monothérapie

Trastuzumab

N = 172

plus

paclitaxel

N = 68

18 %

49 %

(13 - 25)

(36 - 61)

9,1

8,3

(5,6 - 10,3)

(7,3 - 8,8)

Association

Paclitaxel

Trastuzumab

N = 77

plus

docétaxel

N = 92

17 %

61 %

(9 - 27)

(50 - 71)

4,6

11,7

(3,7 - 7,4)

(9,3 - 15,0)

Docétaxel

N = 94

Taux de réponse

(IC 95 %)

Durée médiane de la

réponse (mois)

(IC 95 %)

34 %

(25 - 45)

5,7

(4,6 - 7,6)

Paramètre

Monothérapie

Association

Trastuzumab

Trastuzumab Paclitaxel

Trastuzumab Docétaxel

N = 172

plus

N = 77

plus

N = 94

paclitaxel

docétaxel

N = 68

N = 92

TTP médian (mois)

3,2

7,1

3,0

11,7

6,1

(IC 95 %)

(2,6 - 3,5)

(6,2 - 12,0)

(2,0 - 4,4)

(9,2 - 13,5)

(5,4 - 7,2)

Durée médiane de survie

16,4

24,8

17,9

31,2

22,74

(mois)

(12,3 - ne)

(18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)

(IC 95 %)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas

encore été atteint.

1. Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+

2. Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+

3. Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois

Traitement associant le trastuzumab et l’anastrozole

Le trastuzumab a été étudié en association à l’anastrozole en première ligne de traitement du cancer du

sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs

hormonaux positifs (ex. récepteurs à l’œstrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans

progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l’anastrozole seul (4,8

mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l’association trastuzumab plus anastrozole a amélioré :

la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu’à

progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune

différence n’a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été

prolongée jusqu’à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence

n’était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe

anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.

Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique

Les données d’efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et

en association sont résumées dans le tableau 5 :

Tableau 5. Données d’efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en

association

Paramètre

Monothérapie

Association

Trastuzumab

N = 105

N = 72

plus paclitaxel plus docétaxel

N = 32

N = 110

24 %

27 %

59 %

73 %

(15 - 35)

(14 - 43)

(41 - 76)

(63 - 81)

10,1

7,9

10,5

13,4

(2,8 - 35,6)

(2,1 - 18,8)

(1,8 - 21)

(2,1 - 55,1)

3,4

(2,8 - 4,1)

7,7

(4,2 - 8,3)

12,2

(6,2 - ne)

13,6

(11 - 16)

47,3

(32 - ne)

Taux de réponse

(IC 95 %)

Durée médiane de la

réponse (mois)

(IC 95 %)

TTP médian (mois)

(IC 95 %)

Durée médiane de survie

(mois)

(IC 95 %)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; “ ne ” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou n’a pas

encore été atteint.

1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines

2. Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg

toutes les 3 semaines

3. Etude BO15935

4. Etude MO16419

Sites de progression

La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients

recevant l’association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % versus 45,7 % ;

p = 0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système

nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % versus 6,5 % ;

p = 0,377).

Cancer du sein précoce (situation adjuvante)

Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non

métastatique.

En situation adjuvante, le trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques

multicentriques, randomisées.

L’étude BO16348 comparant trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2

ans de traitement versus observation chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce

HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une

comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients

traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes

les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.

Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l’objet d’une analyse groupée, ont

évalué l’intérêt clinique de l’association d’un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel après

une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l’étude

NCCTG N9831 a également évalué l’ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une

chimiothérapie AC → P (paclitaxel) chez des patients atteints d’un cancer du sein précoce

HER2 positif, après chirurgie.

L’étude BCIRG 006 a évalué l’ajout d’un traitement par trastuzumab au docétaxel, soit après

une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients

atteints d’un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.

Dans l’étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du

sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur

mesurait au moins 1 cm de diamètre.

Dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces

étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du

sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte

ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille

de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).

Dans l’étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec

atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire

négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux

œstrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge

< 35 ans).

Les résultats d’efficacité de l’étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois* et de 8 ans** sont

résumés dans le tableau 6 :

Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude BO16348

Suivi médian de 12 mois*

Observation

Trastuzumab

N = 1 693

1 an

N = 1 693

Suivi médian de 8 ans**

Observation

Trastuzumab

N = 1 697***

1 an

N = 1 702***

Paramètre

Survie sans maladie (Disease-

free survival - DFS)

- Nombre de patients avec

événement

- Nombre de patients sans

événement

Valeur de p versus Observation

Hazard Ratio versus Observation

Survie sans récidive (Recurrence-

free survival - RFS)

- Nombre de patients avec

événement

- Nombre de patients sans

événement

Valeur de p versus Observation

Hazard Ratio versus Observation

Survie sans maladie à distance

(Distant disease-free survival –

DDFS)

- Nombre de patients avec

événement

- Nombre de patients sans

événement

Valeur de p versus Observation

Hazard Ratio versus Observation

Survie globale (décès)

- Nombre de patients avec

événement

- Nombre de patients sans

événement

Valeur de p versus Observation

Hazard Ratio versus Observation

219 (12,9 %)

1 474 (87,1 %)

127 (7,5 %)

1 566 (92,5 %)

570 (33,6 %)

1 127 (66,4 %)

471 (27,7 %)

1 231 (72,3 %)

< 0,0001

0,54

< 0,0001

0,76

208 (12,3 %)

1 485 (87,7 %)

113 (6,7 %)

1 580 (93,3 %)

506 (29,8 %)

1 191 (70,2 %)

399 (23,4 %)

1 303 (76,6 %)

< 0,0001

0,51

< 0,0001

0,73

184 (10,9 %)

1 508 (89,1 %)

99 (5,8 %)

1 594 (94,6 %)

488 (28,8 %)

1 209 (71,2 %)

399 (23,4 %)

1 303 (76,6 %)

< 0,0001

0,50

40 (2,4 %)

1 653 (97,6 %)

0,24

0,75

31 (1,8 %)

1 662 (98,2 %)

< 0,0001

0,76

350 (20,6 %)

1 347 (79,4 %)

278 (16,3 %)

1 424 (83,7 %)

0,0005

0,76

*Le co-critère principal d’évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini

**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)

*** Il y a une discordance dans la taille globale de l’échantillon en raison d’un petit nombre de patients ayant été randomisés

après la date de clôture pour l’analyse du suivi médian de 12 mois

Les résultats d’efficacité issus de l’analyse d’efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique

prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus

observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie

(DFS) était de 0,54 (IC 95 % [0,44 - 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en

termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85.8 % versus 78.2 %) en faveur

du bras trastuzumab.

Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu’un traitement par trastuzumab

de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l’observation uniquement (HR = 0,76,

IC 95 % [0,67 - 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans

maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.

Dans l’analyse finale, l’extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n’a pas montré de

bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en

intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC 95 % [0,87 - 1,13]), valeur de p = 0,90 et HR

de l’OS = 0,98 [0,83 - 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque

asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de

1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de

grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement

(16,3 %).

Dans les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, trastuzumab a été administré en association avec le

paclitaxel, après une chimiothérapie AC.

La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante:

doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m

, administré toutes les 3 semaines pendant

4 cycles,

cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m

sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines

pendant 4 cycles.

Le paclitaxel, en association avec trastuzumab, a été administré de la façon suivante :

paclitaxel intraveineux - 80 mg/m

par perfusion intraveineuse continue, administré chaque

semaine pendant 12 semaines,

paclitaxel intraveineux - 175 mg/m

par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les

3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Les résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment

de l’analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans

pour les patients du bras AC → P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC → PH.

Tableau 7. Résumé des résultats d’efficacité de l’analyse groupée des études NSABP B-31 et

NCCTG N9831 au moment de l’analyse finale de DFS*

Paramètre

AC→P

(N = 1 679)

AC→PH

(N = 1 672)

Hazard Ratio vs

AC→P

(IC 95 %)

Valeur de p

Survie sans maladie (Disease-

free survival - DFS)

N patients avec événement (%)

Récidive à distance

N patients avec événement

Décès (Survie globale)

N patients avec événement (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39 - 0,59)

p < 0,0001

0,47 (0,37 - 0,60)

p < 0,0001

0,67 (0,48 - 0,92)

p = 0,014**

193 (11,5)

92 (5,5)

96 (5,7)

62 (3,7)

A: doxorubicine ; C: cyclophosphamide ; P: paclitaxel ; H: trastuzumab

* A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras AC→P et de 2 ans pour les patients du bras

AC→PH

** La valeur de p pour la survie globale n’a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de

AC→PH versus AC→P

Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie

avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le

hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé

à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

Lors d’une actualisation de la sécurité après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie

sans maladie (DFS) reconfirme l’ampleur du bénéfice montré dans l’analyse finale de la survie sans

maladie (DFS). Malgré le cross-over avec trastuzumab dans le bras contrôle, l’ajout du trastuzumab à

une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d’obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive

de la maladie. L’ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis

d’obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.

L’analyse finale planifiée de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et

NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe

AC→PH). Le traitement avec AC→PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la

survie globale comparé à AC→P (HR stratifié = 0,64 ; IC 95 % [0,55 - 0,74] ; valeur de p < 0,0001).

A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC→PH et à 79,4 % dans le bras AC→P,

soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC 95 % [4,9 % - 10,0 %]).

Les résultats finaux de survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG

N9831 sont résumés dans le tableau 8 ci-dessous :

Tableau 8. Analyse finale de la survie globale dans l’analyse groupée des études NSABP B-31 et

NCCTG N9831

Paramètre

AC→P

(N = 2 032)

AC→PH

(N = 2 031)

Valeur de p

versus

AC→P

Hazard Ratio

versus

AC→P

(IC 95 %)

0,64

(0,55 - 0,74)

Décès (Survie globale)

N patients avec événement (%)

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

A: doxorubicine ; C: cyclophosphamide ; P: paclitaxel ; H: trastuzumab

L’analyse de la DFS a également été réalisée lors de l’analyse finale de la survie globale dans

l’analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l’analyse de

la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC 95 % [0,54 - 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS

comparé à l’analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC→P ayant fait

l’objet d’un cross-over pour recevoir du trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été

estimé à 77,2 % (IC 95 % : 75,4 - 79,1) dans le bras AC→PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 %

comparé au bras AC→P.

Dans l’étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après

une chimiothérapie AC (AC→DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré de la façon suivante:

docétaxel intraveineux - 100 mg/m

par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes

les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque

cycle suivant),

docétaxel intraveineux - 75 mg/m

par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les

3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),

suivi par:

carboplatine - pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min administré par perfusion intraveineuse

sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.

Le trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les

3 semaines pendant 52 semaines au total.

Les résultats d’efficacité de l’étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux 9 et 10. La durée

médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC→DH et

DCarbH.

Tableau 9. Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

Paramètre

AC→D

(N = 1 073)

AC→DH

(N = 1 074)

Hazard Ratio vs

AC→D

(IC 95 %)

Valeur de p

Survie sans maladie (Disease-free

survival - DFS)

N patients avec événement

Récidive à distance

N patients avec événement

Décès (Survie globale)

N patients avec événement

195

134

0,61 (0,49 - 0,77)

p < 0,0001

0,59 (0,46 - 0,77)

p < 0,0001

0,58 (0,40 - 0,83)

p = 0,0024

144

AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; AC→DH = doxorubicine et

cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance

Tableau 10. Résumé des analyses d’efficacité BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

Paramètre

AC→D

(N = 1 073)

DCarbH

(N = 1 074)

Hazard Ratio vs

AC→D

(IC 95 %)

Valeur de p

Survie sans maladie (Disease-free

survival - DFS)

N patients avec événement

Récidive à distance

N patients avec événement

Décès (Survie globale)

N patients avec événement

195

145

0,67 (0,54 - 0,83)

p = 0,0003

0,65 (0,50 - 0,84)

p = 0,0008

0,66 (0,47 - 0,93)

p = 0,0182

144

103

AC→D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et

trastuzumab ; IC = intervalle de confiance

Pour le critère principal de l’étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit

par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 %

versus 80,9 %) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en

faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras AC→D.

Dans l’étude BCIRG 006, 213/1 075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients dans le

bras AC→DH (AC→TH) et 217/1 073 patients dans le bras AC→D (AC→T) ont présenté un statut de

performance de Karnofsky ≤ 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie

(DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le

bras DCarbH (TCH) versus le bras AC→D (AC→T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le

bras AC→DH (AC→TH) versus le bras AC→D).

De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l’analyse groupée

des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831* et de l’étude clinique BCIRG 006 en combinant

les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les

résultats sont résumés dans le tableau 11 :

Tableau 11. Résultats de l’analyse exploratoire post-hoc de l’analyse groupée des études NSABP

B-31/NCCTG N9831* et de l’étude BCIRG 006 combinant les évènements de la survie sans

maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques

AC→PH

(vs AC→P)

(NSABP B-31 et

NCCTG N9831)*

Analyse primaire d’efficacité

Hazard ratios de la survie sans

maladie (DFS)

(IC 95 %)

Valeur de p

Analyse d’efficacité avec un

suivi à long terme**

Hazard ratios de la DFS

(IC 95 %)

Valeur de p

Analyse exploratoire post-hoc

avec la survie sans maladie

(DFS) et les évènements

cardiaques symptomatiques

Suivi à long terme**

Hazard ratios

(IC 95 %)

0,48

(0,39 - 0,59)

p < 0,0001

AC→DH

(vs AC→D)

(BCIRG 006)

DCarbH

(vs AC→D)

(BCIRG 006)

0,61

(0,49 - 0,77)

p < 0,0001

0,67

(0,54 - 0,83)

p = 0,0003

0,61

(0,54 - 0,69)

p < 0,0001

0,72

(0,61 - 0,85)

p < 0,0001

0,77

(0,65 - 0,90)

p = 0,0011

0,67

(0,60 - 0,75)

0,77

(0,66 - 0,90)

0,77

(0,66 - 0,90)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab

IC = intervalle de confiance

* Au moment de l’analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC→P et de

2 ans dans le bras AC→PH

** La durée médiane de suivi à long terme pour l’analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années

(intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC→PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras AC→P ; la

durée médiane de suivi à long terme pour l’étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC →D

(intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7)

dans le bras AC→DH.

Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)

A ce jour, aucun résultat comparant l’efficacité de trastuzumab administré en association à une

chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n’est

disponible.

En situation néoadjuvante-adjuvante, l’étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l’efficacité

clinique d’une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante

incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec trastuzumab,

jusqu’à une durée totale de traitement d’un an. L’étude a inclus des patients atteints d’un cancer du

sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients

avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie

néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec trastuzumab, soit une chimiothérapie

néoadjuvante seule.

Dans l’étude MO16432, trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d’entretien de

6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie

néoadjuvante de la façon suivante :

Doxorubicine 60 mg/m

et paclitaxel 150 mg/m

, administré toutes les 3 semaines pendant

3 cycles,

suivi par

Paclitaxel 175 mg/m

administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,

suivi par

CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,

suivi après la chirurgie par

des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).

Les résultats d’efficacité de l’étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de

suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.

Tableau 12. Résultats d’efficacité de l’étude MO16432

Paramètre

Chimiothérapie

+ Trastuzumab

(n = 115)

Chimiothérapie seule

(n = 116)

Hazard Ratio

(IC 95 %)

Valeur de p

Survie sans événement

N patients avec événement

Total des réponses pathologiques

complètes* (IC 95 %)

Survie globale

N patients avec événement

40 %

(31,0 - 49,6)

20,7 %

(13,7 - 29,2)

0,65 (0,44 - 0,96)

p = 0,0275

p = 0,0014

0,59 (0,35 - 1,02)

p = 0,0555

*définie comme l’absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions

Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes

de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).

Cancer gastrique métastatique

L’essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué trastuzumab en association à

la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.

La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :

capécitabine - 1 000 mg/m

par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les

3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)

5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m

/jour par perfusion intraveineuse continue pendant

cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).

Chacun de ces deux traitements a été administré avec :

cisplatine - 80 mg/m

toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.

Les résultats d’efficacité de l’étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.

Tableau 13. Résultats d’efficacité de l’étude BO18225

Paramètre

Survie globale, médiane en mois

Survie sans progression, médiane en

mois

Délai avant progression de la

maladie, médiane en mois

Taux de réponse globale, %

Durée de la réponse, médiane en

mois

N = 290

11,1

5,5

5,6

34,5 %

4,8

FP + H

N = 294

13,8

6,7

7,1

47,3 %

6,9

HR (IC 95 %)

0,74 (0,60 - 0,91)

0,71 (0,59 - 0,85)

0,70 (0,58 - 0,85)

1,70

(1,22, 2,38)

0,54 (0,40 - 0,73)

Valeur de p

0,0046

0,0002

0,0003

0,0017

< 0,0001

FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab

FP : Fluoropyrimidine et cisplatine

Odds Ratio

Les patients recrutés pour l’essai étaient atteints d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction

œsogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non

traité, inopérable et ne relevant pas d’un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale

définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu’en soit la

cause. Au moment de l’analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras

chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des

événements liés au cancer sous-jacent.

Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement

étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ ou

IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement

de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 %: 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras FP

+ H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard

ratio 0,64 (IC 95 %: 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le

hazard ratio était de 0,75 (IC 95 %: 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 %:

0,41 - 0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.

Dans une analyse exploratoire en sous groupe de l’étude ToGA (BO18255), il n’y avait pas de

bénéfice apparent de l’ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à

l’inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 %: 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de

1,78 (IC 95 %: 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 %:

0,29 - 4,97)].

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique

dans les cancers du sein et de l’estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage

pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du trastuzumab a été évaluée lors d’une analyse selon un modèle

pharmacocinétique de population utilisant des données poolées issues de 1 582 sujets recevant du

trastuzumab en intraveineux, incluant des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un

cancer du sein précoce, d’un cancer gastrique avancé HER2 positifs ou d’autres types de tumeurs et

des volontaires sains, dans 18 études cliniques de phase I, II et III. Un modèle à deux compartiments

avec une élimination parallèle linéaire et non-linéaire à partir du compartiment central a décrit la

courbe de concentration du trastuzumab en fonction du temps. En raison de l’élimination non-linéaire,

la clairance totale a augmenté lorsque la concentration a diminué. Par conséquent, il n’a pas été

possible de déduire une valeur constante de demi-vie du trastuzumab. Au sein d’un intervalle de doses,

la t

1/2

diminue lorsque les concentrations diminuent (voir tableau 16). Les patients atteints d’un cancer

du sein métastatique et ceux atteints d’un cancer du sein précoce avaient des paramètres

pharmacocinétiques similaires (par exemple, clairance (CL), volume du compartiment central (V

)) et

des expositions à l’état d’équilibre prédites par pharmacocinétique de population (C

min

, C

max

et ASC)

similaires. La clairance linéaire était de 0,136 L/jour pour les patients atteints d’un cancer du sein

métastatique, de 0,112 L/jour pour les patients atteints d’un cancer du sein précoce et de 0,176 L/jour

pour les patients atteints d’un cancer gastrique avancé. Les valeurs des paramètres d’élimination

non-linéaire étaient de 8,81 mg/jour pour la vitesse d’élimination maximale (V

max

) et de 8,92 µg/mL

pour la constante de Michaelis-Menten (K

) pour les patients atteints d’un cancer du sein

métastatique, d’un cancer du sein précoce et d’un cancer gastrique avancé. Le volume du

compartiment central était de 2,62 L pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou d’un

cancer du sein précoce et de 3,63 L pour les patients atteints d’un cancer gastrique avancé. Dans le

modèle pharmacocinétique de population final, en plus du type de tumeur primitive, la masse

corporelle, l’aspartate aminotransférase sérique et l'albumine sérique ont été identifiées comme des

covariables statistiquement significatives affectant l'exposition au trastuzumab. Cependant,

l'importance de l'effet de ces covariables sur l'exposition au trastuzumab suggère que ces covariables

ne sont pas susceptibles d'avoir un effet cliniquement significatif sur les concentrations de

trastuzumab.

Les valeurs d’exposition prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5

ème

- 95

ème

percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques aux concentrations cliniquement

significatives (C

max

et C

min

) pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du

sein précoce et d’un cancer gastrique avancé, traités selon les schémas posologiques approuvés

d’administration hebdomadaire ou toutes les trois semaines, sont présentées ci-dessous dans le tableau

14 (Cycle 1), le tableau 15 (état d’équilibre) et le tableau 16 (paramètres pharmacocinétiques).

Tableau 14. Valeurs d’exposition au Cycle 1 prédites par pharmacocinétique de population

(médiane et 5

ème

- 95

ème

percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab intraveineux

chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein précoce et d’un

cancer gastrique avancé

Schéma

posologique

Type de

tumeur

primitive

Cancer du

sein

métastatiqu

Cancer du

sein

précoce

Cancer

gastrique

avancé

min

(microgrammes/

mL)

28,7

(2,9 - 46,3)

30,9

(18,7 - 45,5)

23,1

(6,1 - 50,3)

max

(microgrammes/

mL)

182

(134 - 280)

176

(127 - 227)

132

(84,2 - 225)

ASC

0-21 jours

(microgrammes.jour/

mL)

1 376

(728 – 1 998)

1 390

(1 039 – 1 895)

1 109

(588 – 1 938)

805

8 mg/kg + 6

mg/kg toutes

les trois

semaines

390

274

Schéma

posologique

4 mg/kg + 2

mg/kg

hebdomadaire

Type de

tumeur

primitive

Cancer du

sein

métastatiqu

Cancer du

sein

précoce

min

(microgrammes/

mL)

37,4

(8,7 - 58,9)

38,9

(25,3 - 58,8)

max

(microgrammes/

mL)

76,5

(49,4 - 114)

76,0

(54,7 - 104)

ASC

0-21 jours

(microgrammes.jour/

mL)

1 073

(597 – 1 584)

1 074

(783 – 1 502)

805

390

Tableau 15. Valeurs d’exposition à l’état d’équilibre prédites par pharmacocinétique de

population (médiane et 5

ème

- 95

ème

percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab

intraveineux chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein

précoce et d’un cancer gastrique avancé

Schéma

posologi

que

Type de

tumeur

primitive

min,équ

(microgrammes

/mL)

max,équ

(microgrammes

/mL)

ASC

équ, 0-21 j

(microgrammes.jour

/mL)

Temps

pour

atteindre

l’équilibre*

(semaines)

Cancer du

44,2

sein

(1,8 - 85,4)

805

8 mg/kg métastatiq

53,8

6 mg/kg Cancer du

sein

390

(28,7 - 85,8)

toutes

précoce

les trois

semaines

Cancer

32,9

gastrique 274

(6,1 - 88,9)

avancé

Cancer du

63,1

sein

(11,7 - 107)

4 mg/kg

805

métastatiq

2 mg/kg

hebdoma Cancer du

72,6

daire

sein

390

(46 - 109)

précoce

* C

min,équ

= C

min

à l’état d’équilibre

** C

max,équ

= C

max

à l’état d’équilibre

*** temps pour atteindre 90 % de l’état d’équilibre

179

(123 - 266)

1 736

(618 – 2 756)

184

(134 - 247)

131

(72,5 - 251)

107

(54,2 - 164)

1 927

(1 332 – 2 771)

1 338

(557 – 2 875)

1 710

(581 – 2 715)

115

(82,6 - 160)

1 893

(1 309 – 2 734)

Tableau 16. Valeurs des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre prédites par

pharmacocinétique de population pour les schémas posologiques de trastuzumab par voie

intraveineuse chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du sein

précoce et d’un cancer gastrique avancé

Schéma

posologique

8 mg/kg + 6 mg/kg

toutes les trois

semaines

4 mg/kg + 2 mg/kg

hebdomadaire

Type de tumeur

primitive

Cancer du sein

métastatique

Cancer du sein précoce

Cancer gastrique avancé

Cancer du sein

métastatique

Cancer du sein précoce

Intervalle de Cl

totale de C

max,équ

min,équ

(L/jour)

0,183 - 0,302

0,158 - 0,253

0,189 - 0,337

0,213 - 0,259

0,184 - 0,221

Intervalle de t

1/2

max,éq

àC

min,équ

(jour)

15,1 - 23,3

17,5 - 26,6

12,6 - 20,6

17,2 - 20,4

19,7 - 23,2

805

390

274

805

390

Elimination du trastuzumab de la circulation (washout)

La période d’élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une

administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle

pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu’au moins 95 % des

patients atteindront des concentrations < 1 microgrammes/mL (environ 3 % de la C

min,équ

prédite par

pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.

Taux de HER2-ECD circulant

Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de

patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire

du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non-linéaire plus rapide (K

plus basse)

(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l’antigène circulant et celles de

l’aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l’impact de l’antigène circulant sur la

clairance peut être expliquée par les concentrations d’ASAT/SGOT.

Les concentrations à l’état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d’un

cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d’un cancer du sein

métastatique et d’un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab

n’a été observé.

5.3

Données de sécurité préclinique

Il n’a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d’études ayant duré

jusqu’à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la

fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Le trastuzumab n’est

pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du

produit, n'a révélé aucune toxicité.

Aucune étude à long terme n’a été menée chez l’animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène

du trastuzumab ou d’évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Histidine

Chlorhydrate d’histidine monohydraté

Tréhalose dihydraté

Polysorbate 20

6.2

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d’autres médicaments à l’exception de ceux

mentionnés dans la rubrique 6.6.

KANJINTI ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose, car elles entraînent l’agrégation de la

protéine.

6.3

Durée de conservation

Flacon avant ouverture

3 ans.

Reconstitution et dilution aseptiques :

Après reconstitution aseptique avec de l’eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-

chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures entre 2°C et 8°C.

Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de

polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité

physico-chimique de KANJINTI a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24

heures à une température n’excédant pas 30°C.

Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de KANJINTI

doivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions

de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas

dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de

dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4

Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler la solution reconstituée.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Flacon de 20 mL en verre transparent de type I, muni d’un bouchon laminé en butyl recouvert d’un

film de fluororésine et d’une capsule d’aluminium amovible anti-poussière, contenant 150 mg de

trastuzumab.

Chaque boîte contient un flacon.

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Flacon de 50 mL en verre transparent de type I, muni d’un bouchon laminé en butyl recouvert d’un

film de fluororésine et d’une capsule d’aluminium amovible anti-poussière, contenant 420 mg de

trastuzumab.

Chaque boîte contient un flacon.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie

appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le

médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode

aseptique doit être utilisée.

Préparation, manipulation et conservation aseptiques :

Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon

aseptique. La préparation doit être :



effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de

bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits

administrés par voie parentérale.



réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les

précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.



suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin

d’assurer le maintien des conditions aseptiques.

KANJINTI doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de

mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des

difficultés pour prélever la quantité de KANJINTI du flacon.

La solution reconstituée ne doit pas être congelée.

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 150 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 7,2 mL d’eau pour préparations

injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée.

Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab

à un pH d’environ 6,1. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose

de 150 mg figurant sur l’étiquette.

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 420 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 20 mL d’eau pour préparations

injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée.

Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab

à un pH d’environ 6,1. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose

de 420 mg figurant sur l’étiquette.

Flacon de

KANJINTI

Flacon de 150 mg

Flacon de 420 mg

Volume d’eau pour

preparations injectables stérile

7,2 mL

20 mL

Concentration finale

21 mg/mL

Instructions pour la reconstitution aseptique

1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus) d’eau

pour préparations injectables stérile dans le flacon de KANJINTI lyophilisé, en dirigeant le jet

directement sur le lyophilisat.

2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER !

La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon

au repos pendant environ 5 minutes. La solution de KANJINTI reconstituée est transparente, incolore

à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée

Calcul du volume de solution nécessaire :

•

pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose

hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Volume

(mL) =

Poids corporel

(kg) x

dose

(4 mg/kg pour une dose de charge ou

mg/kg pour une dose d’entretien)

(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

•

pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante

de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume

(mL) =

Poids corporel

(kg) x

dose

(8 mg/kg pour une dose de charge ou

mg/kg pour une dose d’entretien)

(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue

stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium

à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir rubrique 6.2). La poche doit

être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.

Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence

toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.

Il n’a été noté aucune incompatibilité entre KANJINTI et les poches à perfusion en chlorure de

polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

KANJINTI est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout

médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Pays-Bas

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1281/001

EU/1/18/1281/002

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 mai 2018

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)

RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique

Patheon Biologics BV

Zuiderweg 72/2

9744 AP Groningen

Pays-Bas

Immunex Rhode Island Corporation

40 Technology Way

West Greenwich

Rhode Island, 02817

Etats-Unis

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Pays-Bas

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgique

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).



AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la

liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe

7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des

médicaments.



CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :



à la demande de l’Agence européenne des médicaments;



dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Le flacon contient 150 mg de trastuzumab.

Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

1 flacon

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

11.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1281/001

13.

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

NUMÉRO DU LOT

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE DU FLACON

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Le flacon contient 150 mg de trastuzumab.

Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

LISTE DES EXCIPIENTS

Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

11.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1281/001

13.

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

NUMÉRO DU LOT

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ETUI

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Le flacon contient 420 mg de trastuzumab.

Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

1 flacon

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

11.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1281/002

13.

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

NUMÉRO DU LOT

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE DU FLACON

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab

COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Le flacon contient 420 mg de trastuzumab.

Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

LISTE DES EXCIPIENTS

Histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

EXP

DATE DE PÉREMPTION

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

11.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

12.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1281/002

13.

Lot

14.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

NUMÉRO DU LOT

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16.

INFORMATIONS EN BRAILLE

17.

IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18.

IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide

de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet

indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

Qu'est-ce que KANJINTI et dans quel cas est-il utilisé

Quelles sont les informations à connaître avant que KANJINTI ne vous soit administré

Comment KANJINTI vous est administré

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comment conserver KANJINTI

Contenu de l’emballage et autres informations

Qu'est-ce que KANJINTI et dans quel cas est-il utilisé

La substance active de KANJINTI est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps

monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se

lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain

(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il

stimule la croissance. Lorsque le trastuzumab se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et

entraîne leur mort.

Votre médecin peut vous prescrire KANJINTI pour le traitement d’un cancer du sein ou d’un cancer

gastrique dans les cas suivants :

•

Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d’une protéine appelée

HER2.

•

Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s’est diffusé au-delà de la

tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. KANJINTI peut être prescrit en association

avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du

cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d’autres traitements n’ont pas montré

d’efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de

l’aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés

de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d’hormones

sexuelles féminines).

•

Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. KANJINTI

est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le

5-fluoro-uracile et le cisplatine.

Quelles sont les informations à connaître avant que KANJINTI ne vous soit administré

N’utilisez jamais KANJINTI si :

•

vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l’un des autres

composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6).

•

vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin

d'un traitement par oxygène.

Avertissements et précautions

Votre médecin surveillera de très près votre traitement.

Surveillance cardiaque

Le traitement par KANJINTI seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre cœur,

en particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux

autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères

et peuvent entrainer le décès. C’est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant

(tous les trois mois) et après (jusqu’à deux à cinq ans) le traitement avec KANJINTI. Si vous

développez le moindre signe d’insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le cœur), votre

fonction cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez

recevoir un traitement pour l’insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par

KANJINTI.

Dites à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que KANJINTI ne vous soit

administré si :

•

vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie

des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous

prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.

vous avez déjà reçu ou que vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou

épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre

anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème

cardiaque avec KANJINTI.

vous souffrez d’essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane.

KANJINTI peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première

administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients

ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d’un traitement

par le trastuzumab.

vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.

•

Si vous recevez KANJINTI en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels

que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l’aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le

cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.

Enfants et adolescents

L’utilisation de KANJINTI n'est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18

ans.

Autres médicaments et KANJINTI

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris

ou pourriez prendre tout autre médicament.

Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que KANJINTI soit éliminé de votre corps. De ce fait,

vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité

par KANJINTI, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de

votre traitement par KANJINTI.

Grossesse

•

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil

à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

•

Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par KANJINTI et pendant au

moins 7 mois après la fin du traitement.

•

Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l’administration de KANJINTI

pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui

assure le développement du bébé dans l’utérus a été observée chez les femmes enceintes

recevant le trastuzumab. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été

associé à un développement incomplet des poumons entrainant la mort du fœtus.

Allaitement

N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par KANJINTI et pendant les 7 mois après la dernière

perfusion car KANJINTI pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

KANJINTI peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si

vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des

frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes

n’ont pas disparu.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Comment KANJINTI vous est administré

Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls

les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par KANJINTI. KANJINTI doit

uniquement être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la

dose et le protocole de traitement adaptés à votre cas. La dose de KANJINTI dépend de votre poids

corporel.

Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte est

administrée, conformément à la prescription. La formulation intraveineuse de KANJINTI n’est pas

destinée à l’administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion

intraveineuse.

La formulation intraveineuse de KANJINTI est administrée par perfusion intraveineuse

(“goutte-à-goutte”) directement dans vos veines. La première dose de votre traitement est administrée

en 90 minutes et vous serez surveillé par un professionnel de santé pendant l’administration au cas où

vous présenteriez un effet indésirable. Si la dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent

être administrées en 30 minutes (voir rubrique 2 : “Avertissements et précautions”). Le nombre de

perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera

avec vous.

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour

s’assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre

produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique

métastatique, KANJINTI est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,

KANJINTI peut également être administré une fois par semaine.

Si vous arrêtez d’utiliser KANJINTI

N’arrêtez pas d’utiliser ce médicament avant d’en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Toutes les

doses doivent être prises au bon moment chaque semaine ou toutes les trois semaines (selon votre

schéma d’administration). Cela permettra à votre traitement d’être le plus efficace.

Cela peut prendre jusqu’à 7 mois pour que KANJINTI soit éliminé de votre corps. Il se peut donc que

votre médecin continue de vérifier votre fonction cardiaque, même après la fin de votre traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, KANJINTI peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être

graves et conduire à l'hospitalisation.

Pendant la perfusion de KANJINTI, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou

autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne

sur 10). Les autres symptômes susceptibles d’être provoqués par la perfusion sont : mal au cœur

(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,

étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle,

troubles du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du cœur), œdèmes du

visage et des lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent

être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : “Avertissements et précautions”).

Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse (“goutte-à-goutte”

dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont

généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant

la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux

heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera

ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion

pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.

Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,

contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s’améliorer puis

s’aggraver dans un deuxième temps.

Effets indésirables graves

D’autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout

moment au cours du traitement par trastuzumab.

Si vous remarquez un des effets indésirables

suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :



Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l’arrêt

du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à

une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le cœur et des troubles

du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires

(y compris la nuit), une toux, une rétention d’eau (œdème) dans les bras ou les jambes, des

palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2. Surveillance

cardiaque).

Votre médecin surveillera régulièrement votre cœur pendant et après votre traitement mais vous devez

l’avertir immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessus.



Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le

traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de

phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des problèmes

rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques (palpitations,

battements du cœur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des vomissements ou des

diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.

Si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec KANJINTI est terminé,

vous devez consulter votre médecin et l’informer que vous avez été précédemment traité avec

KANJINTI.

Effets indésirables très fréquents

(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

•

infections

•

diarrhées

•

constipation

•

aigreurs d’estomac (dyspepsie)

•

fatigue

•

éruptions cutanées

•

douleur thoracique

•

douleur abdominale

•

douleur articulaire

•

faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l’infection) avec

parfois de la fièvre

•

douleur musculaire

•

conjonctivite

•

yeux qui pleurent

•

saignement de nez

•

nez qui coule

•

perte de cheveux

•

tremblements

•

bouffée de chaleur

•

vertiges

•

problèmes au niveau des ongles

•

perte de poids

•

perte d’appétit

•

difficultés d’endormissement (insomnie)

•

altération du goût

•

diminution du nombre de plaquettes

•

bleus

•

engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peuvent occasionnellement

s’étendre au reste du membre

•

rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge

•

douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds

•

essouflement

•

mal de tête

•

toux

•

vomissement

•

nausée

Effets indésirables fréquents

(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

•

réactions allergiques

•

sécheresse buccale et cutanée

•

infections de la gorge

•

yeux secs

•

infections urinaires et cutanées

•

sueurs

•

inflammation du sein

•

sensation de faiblesse et de malaise

•

inflammation du foie

•

anxiété

•

trouble rénal

•

dépression

•

augmentation du tonus musculaire ou

•

asthme

tension (hypertonie)

•

infection des poumons

•

douleur dans les bras et/ou les jambes

•

troubles pulmonaires

•

éruption cutanée avec démangeaisons

•

douleur du dos

•

envie de dormir (somnolence)

•

douleur du cou

•

hémorroïdes

•

douleur osseuse

•

démangeaisons

•

acné

•

crampes des membres inférieurs

Effets indésirables peu fréquents

(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

•

surdité

•

éruption cutanée avec bosses

•

respiration sifflante

•

inflammation ou fibrose des poumons

Effets indésirables rares

(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

•

jaunisse

•

réactions allergiques

Autres effets indésirables qui ont été rapportés

(la fréquence ne peut être estimée sur la base des

données disponibles) :

•

coagulation sanguine anormale ou diminuée

•

concentrations élevées en potassium

•

oedème ou saignement à l’arrière des yeux

•

choc

•

rythme cardiaque anormal

•

détresse respiratoire

•

insuffisance respiratoire

•

accumulation rapide de liquide dans les poumons

•

rétrécissement rapide des voies aériennes

•

baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang

•

difficulté à respirer en position allongée

•

trouble au niveau du foie

•

gonflement de la face, des lèvres et de la gorge

•

insuffisance au niveau des reins

•

baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l’utérus

•

développement anormal des poumons du bébé dans l’utérus

•

développement anormal des reins du bébé dans l’utérus

Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer sous-jacent.

Si vous recevez KANJINTI associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être

causés par la chimiothérapie.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en

Annexe V.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Comment conserver KANJINTI

KANJINTI sera conservé par les professionnels de santé à l’hôpital ou en clinique.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette du flacon

après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler la solution reconstituée. A conserver

dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. En cas d’utilisation

non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la

responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre

2°C et 8°C. Ne pas utiliser KANJINTI si vous remarquez avant l’administration toute présence

éventuelle de particules ou une coloration anormale.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez

à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à

protéger l’environnement.

Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient KANJINTI

•

La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient :



150 mg de trastuzumab qui doivent être dissous dans 7,2 mL d’eau pour préparations

injectables, ou



420 mg de trastuzumab qui doivent être dissous dans 20 mL d’eau pour préparations

injectables.

•

La solution obtenue contient environ 21 mg/mL de trastuzumab.

•

Les autres composants sont : histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, tréhalose

dihydraté, polysorbate 20.

Comment se présente KANJINTI et contenu de l’emballage extérieur

KANJINTI est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en

flacon de verre contenant 150 mg ou 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La

poudre est blanche à jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061,

NL-4817 ZK Breda,

Pays-Bas

Fabricant

Amgen NV

Telecomlaan 5-7

1831 Diegem

Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

s.a. Amgen n.v.

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

България

Амдже�½ България ЕООД

Тел.: +359 (0)2 424 7440

Česká republika

Amgen s.r.o.

Tel: +420 221 773 500

Danmark

Amgen, filial af Amgen AB, Sverige

Tlf: +45 39617500

Deutschland

Amgen GmbH

Tel.: +49 89 1490960

Eesti

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +372 586 09553

Ελλάδα

Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.

Τηλ.: +30 210 3447000

España

Amgen S.A.

Tel: +34 93 600 18 60

France

Amgen S.A.S.

Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska

Amgen d.o.o.

Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland

Amgen Ireland Limited

Tel: +353 1 8527400

Lietuva

Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas

Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg

s.a. Amgen

Belgique/Belgien

Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Magyarország

Amgen Kft.

Tel.: +36 1 35 44 700

Malta

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Nederland

Amgen B.V.

Tel: +31 (0)76 5732500

Norge

Amgen AB

Tel: +47 23308000

Österreich

Amgen GmbH

Tel: +43 (0)1 50 217

Polska

Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 581 3000

Portugal

Amgen Biofarmacêutica, Lda.

Tel: +351 21 4220606

România

Amgen România SRL

Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o.

Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Amgen S.r.l.

Tel: +39 02 6241121

Kύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ.: +357 22741 741

Latvija

Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle

Tel: +371 257 25888

Slovenská republika

Amgen Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland

Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial

i Finland

Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige

Amgen AB

Tel: +46 (0)8 6951100

United Kingdom (Northern Ireland)

Amgen Limited

Tel: +44 (0)1223 420305

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’information

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Afin d’éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour

s’assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre

produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).

Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre

2°C et 8°C.

Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie

appropriées. Il est nécessaire de s’assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le

médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d’agent bactériostatique, une méthode

aseptique doit être utilisée.

Un flacon de KANJINTI reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations

injectables (non fournie) est stable au plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2°C et 8°C après

reconstitution et ne doit pas être congelé.

Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de

polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité

physico-chimique de KANJINTI a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24

heures à une température ne dépassant pas 30°C.

Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de KANJINTI

doivent être utilisées immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions

de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas

dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de

dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Préparation, manipulation et conservation aseptiques :

Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon

aseptique. La préparation doit être :



effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de

bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits

administrés par voie parentérale.



réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les

précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.



suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin

d’assurer le maintien des conditions aseptiques.

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 150 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 7,2 mL d’eau pour préparations

injectables (non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à

usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume

supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l’étiquette.

KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 420 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 20 mL d’eau pour préparations

injectables (non fournie). Toute reconstitution à l’aide d’autres solvants doit être évitée. Une solution à

usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume

supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l’étiquette.

Flacon de

KANJINTI

Flacon de 150 mg

Flacon de 420 mg

Volume d’eau pour

preparations injectables stérile

7,2 mL

20 mL

Concentration finale

21 mg/mL

Instructions pour la reconstitution aseptique

KANJINTI doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de

mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de KANJINTI peut

entraîner des difficultés pour prélever la quantité de KANJINTI du flacon.

1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus) d’eau

pour préparations injectables stérile dans le flacon de KANJINTI lyophilisé, en dirigeant le jet

directement sur le lyophilisat.

2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER.

La formation d’une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon

au repos pendant environ 5 minutes. La solution de KANJINTI reconstituée est transparente, incolore

à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.

Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée

Détermination du volume de solution requis :

•

pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose

hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Volume

(mL) =

Poids corporel

(kg) x

dose

(4 mg/kg pour une dose de charge ou

mg/kg pour une dose d’entretien)

(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

•

pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante

de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume

(mL) =

Poids corporel

(kg) x

dose

(8 mg/kg pour une dose de charge ou

mg/kg pour une dose d’entretien)

(mg/mL, concentration de la solution reconstituée)

Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l’aide d’une aiguille et d’une seringue

stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de

polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas

utiliser de solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la

formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être

inspectées visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une

décoloration avant administration.

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 150 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contient 420 mg de trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe
IgG1 produit par une culture de cellules de mammifère (ovaire de hamster chinois) et purifié par
chromatographie d'affinité et d'échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et
d'élimination virales spécifiques.
La solution reconstituée de KANJINTI contient 21 mg/mL de trastuzumab.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Cancer du sein
Cancer du sein métastatique

KANJINTI est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique
HER2 positif:
-
en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies précédentes doivent au
moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas
aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à
l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
-
en association avec le docétaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur
maladie métastatique.
-
en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des
récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancer du sein précoce

KANJINTI est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif :
-
après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir
rubrique 5.1).
-
après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association
avec le paclitaxel ou le docétaxel.
-
en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docétaxel et le carboplatine.
-
en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec
KANJINTI, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire)
ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques 4.4 et 5.1).
KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou
métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du
gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Cancer gastrique métastatique

KANJINTI est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la
jonction oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au
cisplatine, chez les patients adultes n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie
métastatique.
KANJINTI doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique
dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat
SISH+ ou FISH+, ou par un résultat IHC3+. Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être
utilisées (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration

Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et
5.1). Le traitement par KANJINTI doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans
l'administration de chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique 4.4), et doit être administré uniquement
par un professionnel de santé.
La formulation intraveineuse de KANJINTI n'est pas destinée à l'administration sous-cutanée et doit
être administrée uniquement par perfusion intraveineuse.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre
produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).
Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
·
Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie
ou oxygénodépendante.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Le test HER2 doit être effectué dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate
des procédures d'analyses (voir rubrique 5.1).
A ce jour, aucune donnée d'études cliniques n'est disponible concernant le re-traitement des patients
déjà traités par KANJINTI en situation adjuvante.
Dysfonctionnement cardiaque
Considérations générales

Les patients traités par KANJINTI présentent un risque accru de développer une ICC (Classe II-IV de
la New York Heart Association [NYHA]) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. Ces
évènements ont été observés chez les patients recevant du trastuzumab seul ou en association avec le
paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après l'administration d'une chimiothérapie contenant une
anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Ils peuvent être modérés à sévères et voire même d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). De plus, une attention particulière doit être portée aux patients traités
présentant un risque cardiaque augmenté, par exemple une hypertension artérielle, une maladie
coronarienne documentée, une ICC, une FEVG < 55 %, un âge avancé.
Tous les patients susceptibles d'être traités par KANJINTI, en particulier ceux déjà exposés aux
anthracyclines et au cyclophosphamide (AC), doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale
comportant une anamnèse et un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG), un
échocardiogramme et/ou une scintigraphie cardiaque (MUGA) ou une imagerie par résonance
magnétique. La surveillance peut permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement
cardiaque. Les évaluations de la fonction cardiaque réalisées à l'initiation du traitement doivent être
répétées tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce,
jusqu'à 24 mois après la dernière administration de KANJINTI. Une évaluation attentive du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant de décider d'un traitement par KANJINTI.
Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement avec
KANJINTI sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de l'ensemble des données
disponibles (voir rubrique 5.2). Les patients qui reçoivent des anthracyclines après l'arrêt de
KANJINTI peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque. Dans la mesure du
possible, les médecins doivent éviter les traitements à base d'anthracyclines jusqu'à 7 mois après
l'arrêt de KANJINTI. Si des anthracyclines sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être
étroitement surveillée.
Une évaluation cardiologique formelle doit être envisagée chez les patients présentant des troubles
cardiovasculaires après l'évaluation cardiaque initiale. Chez tous les patients, la fonction cardiaque
doit être surveillée pendant le traitement (par exemple toutes les 12 semaines). La surveillance peut
permettre d'identifier les patients développant un dysfonctionnement cardiaque. Les patients ayant
développé un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique peuvent faire l'objet de contrôles plus
fréquents (par exemple toutes les 6 à 8 semaines). Si les patients montrent une diminution persistante
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Aucune interaction
cliniquement significative n'a été observée entre le trastuzumab et les médicaments associés au cours
des études cliniques.
Effet du trastuzumab sur la pharmacocinétique d'autres agents anticancéreux
Les données pharmacocinétiques des études BO15935 et M77004 chez des femmes atteintes d'un
cancer du sein métastatique HER2 positif suggéraient que l'exposition au paclitaxel et à la
doxorubicine (ainsi qu'à leurs principaux métabolites, le 6- hydroxylpaclitaxel ou POH et le
doxorubicinol ou DOL) n'était pas modifiée en présence de trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg
ou 4 mg/kg en intraveineux suivie par 6 mg/kg toutes les trois semaines ou 2 mg/kg toutes les
semaines en intraveineux, respectivement).Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition
globale à un métabolite de la doxorubicine (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone ou D7D). L'activité
biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce dernier n'étaient pas connus.
Tous les termes présentés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé dans les études cliniques
pivots. De plus, les termes rapportés en post-commercialisation sont inclus dans le tableau 1.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés avec trastuzumab intraveineux en monothérapie ou en
association avec une chimiothérapie dans les études cliniques pivots (N = 8 386) et en
post-commercialisation

Classe de systèmes d'organes
Réaction indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Infection
Très fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent
Neutropénie avec sepsis
Fréquent
Cystite
Fréquent
Grippe
Fréquent
Sinusite
Fréquent
Infection cutanée
Fréquent
Rhinite
Fréquent
Infection des voies respiratoires hautes
Fréquent
Infection urinaire
Fréquent
Pharyngite
Fréquent
Tumeurs bénignes, malignes et Progression d'une tumeur maligne
Indéterminée
non précisées (incluant kystes
Progression d'une tumeur
Indéterminée
et polypes)
Affections hématologiques et
Neutropénie fébrile
Très fréquent
du système lymphatique
Anémie
Très fréquent
Neutropénie
Très fréquent
Diminution du nombre de globules
Très fréquent
blancs/leucopénie
Thrombocytopénie
Très fréquent
Hypoprothrombinémie
Indéterminée
Thrombocytopénie immune
Indéterminée
Affections du système
Réaction d'hypersensibilité
Fréquent
immunitaire
+Réaction anaphylactique
Rare
+Choc anaphylactique
Rare
Troubles du métabolisme et de Perte de poids
Très fréquent
la nutrition
Anorexie
Très fréquent
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hyperkaliémie
Indéterminée
Fréquence
Affections psychiatriques
Insomnie
Très fréquent
Anxiété
Fréquent
Dépression
Fréquent
Affections du système nerveux 1Tremblements
Très fréquent
Etourdissements
Très fréquent
Céphalée
Très fréquent
Paresthésie
Très fréquent
Dysgueusie
Très fréquent
Neuropathie périphérique
Fréquent
Hypertonie
Fréquent
Somnolence
Fréquent
Affections oculaires
Conjonctivite
Très fréquent
Augmentation du larmoiement
Très fréquent
Sécheresse oculaire
Fréquent
Oedème papillaire
Indéterminée
Hémorragie rétinienne
Indéterminée
Affections de l'oreille et du
Surdité
Peu fréquent
labyrinthe
Affections cardiaques
1Diminution de la tension artérielle
Très fréquent
1Augmentation de la tension artérielle
Très fréquent
1Rythme cardiaque irrégulier
Très fréquent
1Flutter cardiaque
Très fréquent
Diminution de la fraction d'éjection*
Très fréquent
+Insuffisance cardiaque congestive
Fréquent
+1Tachy-arythmie supra-ventriculaire
Fréquent
Cardiomyopathie
Fréquent
1Palpitations
Fréquent
Epanchement péricardique
Peu fréquent
Choc cardiogénique
Indéterminée
Bruit de gallop
Indéterminée
Affections vasculaires
Bouffée de chaleur
Très fréquent
+1Hypotension
Fréquent
Vasodilatation
Fréquent
Affections respiratoires,
+Dyspnée
Très fréquent
thoraciques et médiastinales
Toux
Très fréquent
Epistaxis
Très fréquent
Rhinorrhée
Très fréquent
+Pneumonie
Fréquent
Asthme
Fréquent
Troubles pulmonaires
Fréquent
+Epanchement pleural
Fréquent
+1Râles sibilants
Peu fréquent
Pneumopathie
Peu fréquent
+Fibrose pulmonaire
Indéterminée
+Détresse respiratoire
Indéterminée
+Insuffisance respiratoire
Indéterminée
+Infiltration pulmonaire
Indéterminée
+Oedème aigu du poumon
Indéterminée
+Syndrome de détresse respiratoire aiguë
Indéterminée
+Bronchospasme
Indéterminée
+Hypoxie
Indéterminée
+Désaturation en oxygène
Indéterminée
Fréquence
Oedème laryngé
Indéterminée
Orthopnée
Indéterminée
Oedème pulmonaire
Indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
Vomissements
Très fréquent
Nausées
Très fréquent
1Oedème labial
Très fréquent
Douleur abdominale
Très fréquent
Dyspepsie
Très fréquent
Constipation
Très fréquent
Stomatite
Très fréquent
Hémorroïdes
Fréquent
Sécheresse buccale
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Atteinte hépatocellulaire
Fréquent
Hépatite
Fréquent
Sensibilité du foie à la palpation
Fréquent
Ictère
Rare
Affections de la peau et du
Erythème
Très fréquent
tissu sous-cutané
Rash
Très fréquent
1Oedème facial
Très fréquent
Alopécie
Très fréquent
Trouble unguéal
Très fréquent
Erythrodysesthésie palmo-plantaire
Très fréquent
Acnée
Fréquent
Sécheresse cutanée
Fréquent
Ecchymose
Fréquent
Hyperhydrose
Fréquent
Rash maculopapuleux
Fréquent
Prurit
Fréquent
Onychoclasie
Fréquent
Dermatite
Fréquent
Urticaire
Peu fréquent
Angio-oedème
Indéterminée
Affections musculo-
Arthralgie
Très fréquent
squelettiques et systémiques
1Contraction musculaire
Très fréquent
Myalgie
Très fréquent
Arthrite
Fréquent
Dorsalgie
Fréquent
Douleur osseuse
Fréquent
Spasmes musculaires
Fréquent
Cervicalgie
Fréquent
Douleur des extrémités
Fréquent
Affections du rein et des voies Trouble rénal
Fréquent
urinaires
Glomérulonéphrite membraneuse
Indéterminée
Néphropathie glomérulaire
Indéterminée
Insuffisance rénale
Indéterminée
Affections gravidiques,
Oligohydramnios
Indéterminée
puerpérales et périnatales
Hypoplasie rénale
Indéterminée
Hypoplasie pulmonaire
Indéterminée
Affections des organes de
Inflammation du sein/mastite
Fréquent
reproduction et du sein
Fréquence
Troubles généraux et
Asthénie
Très fréquent
anomalies au site
Douleur thoracique
Très fréquent
d'administration
Frissons
Très fréquent
Fatigue
Très fréquent
Syndrome pseudo-grippal
Très fréquent
Réaction liée à la perfusion
Très fréquent
Douleur
Très fréquent
Fièvre
Très fréquent
Inflammation des muqueuses
Très fréquent
Oedème périphérique
Très fréquent
Malaise
Fréquent
Oedème
Fréquent
Lésions, intoxications et
Contusion
Fréquent
complications liées aux
procédures
+ Indique les réactions indésirables qui ont été rapportées en association à une issue fatale.
1 Indique les réactions indésirables qui ont été largement rapportées en association à des réactions liées à la
perfusion. Des pourcentages spécifiques ne sont pas disponibles.
* Observé avec un traitement en association avec des taxanes après un traitement par des anthracyclines.
Description de réactions indésirables spécifiques
Dysfonctionnement cardiaque

L'insuffisance cardiaque congestive (Classe II-IV de la NYHA) est une réaction indésirable fréquente
associée à l'utilisation du trastuzumab. Cette réaction a été associée à une issue fatale (voir rubrique
4.4). Les signes et les symptômes d'un dysfonctionnement cardiaque tels qu'une dyspnée, une
orthopnée, une augmentation de la toux, un oedème pulmonaire, un galop S3 ou une réduction de la
fraction d'éjection ventriculaire ont été observés chez des patients traités par trastuzumab (voir
rubrique 4.4).
Dans trois études cliniques pivots avec du trastuzumab en adjuvant administré en association avec une
chimiothérapie, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 (spécifiquement une insuffisance
cardiaque congestive symptomatique) a été similaire chez les patients ayant reçu la chimiothérapie
seule (c.-à-d. n'ayant pas reçu du trastuzumab) et chez les patients ayant reçu trastuzumab
séquentiellement après un taxane (0,3 - 0,4 %). L'incidence a été plus élevée chez les patients ayant
reçu du trastuzumab en association avec un taxane (2,0 %). En situation néoadjuvante, l'expérience de
l'administration du trastuzumab en association avec un traitement par une anthracycline à faible dose
est limitée (voir rubrique 4.4).
Lorsque du trastuzumab a été administré après la fin d'une chimiothérapie adjuvante, une insuffisance
cardiaque de Classe III-IV de la NYHA a été observée chez 0,6 % des patients dans le bras à un an
après un suivi médian de 12 mois. Dans l'étude BO16348, après un suivi médian de 8 ans, l'incidence
d'ICC sévère (Classes III & IV de la NYHA) dans le bras à un an de traitement par trastuzumab était
de 0,8 % et le taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique était de 4,6 %.
La réversibilité d'une ICC sévère (définie comme une séquence d'au moins deux valeurs consécutives
de FEVG 50 % après l'événement) a été montrée chez 71,4 % des patients traités par trastuzumab.
La réversibilité d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche modéré symptomatique et
asymptomatique a été démontrée chez 79,5 % des patients. Environ 17 % des événements liés à un
dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par trastuzumab.
Dans les études cliniques pivots dans le cancer du sein métastatique avec du trastuzumab intraveineux,
l'incidence d'un dysfonctionnement cardiaque a varié entre 9 % et 12 % lorsque du trastuzumab était
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, Code ATC : L01XC03
KANJINTI est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le
récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de
HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Les études de détermination du statut
HER2 dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en
fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une
large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour
la FISH. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un
cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne
présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer
dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action
Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région
juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe
l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le
clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En
conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération
des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant
médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que
l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2,
comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein
KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou
amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit
Score
Coloration
Évaluation de la
surexpression de HER2
0
Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la Négative
membrane est observée dans moins de 10 % des
cellules tumorales
1+
Une coloration faible ou à peine perceptible de la
Négative
membrane est observée dans plus de 10 % des cellules
tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une
partie de leur membrane.
2+
Une coloration faible à modérée de toute la membrane Equivoque
est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales
3+
Une coloration forte de toute la membrane est observée Positive
dans plus de 10 % des cellules tumorales
En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule
tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de
4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de
50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la
notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent
également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine
HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des
laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles
méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être
capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression
HER2 élevée (équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer
gastrique
Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de
HER2 ou de l'amplification du gène de HER2. Une méthode immunohistochimique (IHC) est
recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de
HER2 est également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver in situ
Hybridisation) ou FISH doit être utilisée. Une technologie SISH est cependant recommandée afin de
permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur. Afin d'assurer la
validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations
Score
Coloration de l'échantillon
Coloration de la biopsie
Évaluation de la
chirurgical
surexpression de
HER2
Aucune coloration ou une
Aucune coloration ou une
Négative
0
coloration membranaire dans < coloration membranaire dans les
10 % des cellules tumorales
cellules tumorales
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec
Négative
faible/à peine perceptible dans une coloration membranaire faible
10 % des cellules tumorales ; / ou à peine perceptible
1+
les cellules ne sont colorées
indépendamment du pourcentage
que dans une partie de leur
de cellules tumorales colorées
membrane
Coloration membranaire
Amas de cellules tumorales avec
Équivoque
complète, basolatérale ou
une coloration membranaire faible
latérale faible à modérée dans à modérée, basolatérale ou latérale
2+
10 % des cellules tumorales complète, indépendamment du
pourcentage de cellules tumorales
colorées
Forte coloration membranaire Amas de cellules tumorales avec
Positive
complète, basolatérale ou
une coloration membranaire forte,
3+
latérale dans 10 % des
basolatérale ou latérale complète,
cellules tumorales
indépendamment du pourcentage
de cellules tumorales colorées
En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de
copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou
égal à 2.
Paramètre
Monothérapie
Association

Trastuzumab1
Trastuzumab Paclitaxel2
Trastuzumab Docétaxel3
N = 172
plus
N = 77
plus
N = 94
paclitaxel2
docétaxel3
N = 68
N = 92
Taux de réponse
18 %
49 %
17 %
61 %
34 %
(IC 95 %)
(13 - 25)
(36 - 61)
(9 - 27)
(50 - 71)
(25 - 45)
Durée médiane de la
9,1
8,3
4,6
11,7
5,7
réponse (mois)
(5,6 - 10,3)
(7,3 - 8,8)
(3,7 - 7,4)
(9,3 - 15,0)
(4,6 - 7,6)
(IC 95 %)
Monothérapie
Association

Trastuzumab1
Trastuzumab Paclitaxel2
Trastuzumab Docétaxel3
N = 172
plus
N = 77
plus
N = 94
paclitaxel2
docétaxel3
N = 68
N = 92
TTP médian (mois)
3,2
7,1
3,0
11,7
6,1
(IC 95 %)
(2,6 - 3,5)
(6,2 - 12,0)
(2,0 - 4,4)
(9,2 - 13,5)
(5,4 - 7,2)
Durée médiane de survie
16,4
24,8
17,9
31,2
22,74
(mois)
(12,3 - ne)
(18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8)
(27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)
(IC 95 %)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; ' ne ' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1. Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+
2. Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+
3. Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois

Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole
Le trastuzumab a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du
sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs
hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans
progression a été doublée dans le bras trastuzumab plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8
mois vs 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab plus anastrozole a amélioré :
la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu'à
progression (4,8 mois vs 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune
différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été
prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence
n'était pas statistiquement significative. Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe
anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.
Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastatique
Les données d'efficacité recueillies à partir des études cliniques en monothérapie non-comparative et
en association sont résumées dans le tableau 5 :
Tableau 5. Données d'efficacité des études cliniques en monothérapie non-comparative et en
association

Paramètre
Monothérapie
Association

Trastuzumab 1
Trastuzumab 2 Trastuzumab
Trastuzumab
N = 105
N = 72
plus paclitaxel3
plus docétaxel4
N = 32
N = 110
Taux de réponse
24 %
27 %
59 %
73 %
(IC 95 %)
(15 - 35)
(14 - 43)
(41 - 76)
(63 - 81)
Durée médiane de la
10,1
7,9
10,5
13,4
réponse (mois)
(2,8 - 35,6)
(2,1 - 18,8)
(1,8 - 21)
(2,1 - 55,1)
(IC 95 %)
TTP médian (mois)
3,4
7,7
12,2
13,6
(IC 95 %)
(2,8 - 4,1)
(4,2 - 8,3)
(6,2 - ne)
(11 - 16)
Durée médiane de survie
ne
ne
ne
47,3
(mois)
(32 - ne)
(IC 95 %)
TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; ' ne ' indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas
encore été atteint.
1. Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
2. Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines
L'étude BO16348 comparant trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2
ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une
comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients
traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes
les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
-
Les études NSABP B-31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont
évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel après
une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude
NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une
chimiothérapie AC P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie.
-
L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par trastuzumab au docétaxel, soit après
une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients
atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du
sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur
mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces
étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du
sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte
ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille
de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec
atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire
négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux
oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge
< 35 ans).

Suivi médian de 12 mois*
Suivi médian de 8 ans**
Paramètre
Observation
Trastuzumab
Observation
Trastuzumab
N = 1 693
1 an
N = 1 697***
1 an
N = 1 693
N = 1 702***
Survie sans maladie (Disease-

free survival - DFS)

- Nombre de patients avec
219 (12,9 %)
127 (7,5 %)
570 (33,6 %)
471 (27,7 %)
événement

- Nombre de patients sans
1 474 (87,1 %)
1 566 (92,5 %)
1 127 (66,4 %)
1 231 (72,3 %)
événement
Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,54
0,76
Survie sans récidive (Recurrence-

free survival - RFS)

- Nombre de patients avec
208 (12,3 %)
113 (6,7 %)
506 (29,8 %)
399 (23,4 %)
événement

- Nombre de patients sans
1 485 (87,7 %)
1 580 (93,3 %)
1 191 (70,2 %)
1 303 (76,6 %)
événement

Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,51
0,73
Survie sans maladie à distance

(Distant disease-free survival

DDFS)

- Nombre de patients avec
184 (10,9 %)
99 (5,8 %)
488 (28,8 %)
399 (23,4 %)
événement

- Nombre de patients sans
1 508 (89,1 %)
1 594 (94,6 %)
1 209 (71,2 %)
1 303 (76,6 %)
événement

Valeur de p versus Observation
< 0,0001
< 0,0001
Hazard Ratio versus Observation
0,50
0,76
Survie globale (décès)

- Nombre de patients avec
40 (2,4 %)
31 (1,8 %)
350 (20,6 %)
278 (16,3 %)
événement

- Nombre de patients sans
1 653 (97,6 %)
1 662 (98,2 %)
1 347 (79,4 %)
1 424 (83,7 %)
événement

Valeur de p versus Observation
0,24
0,0005
Hazard Ratio versus Observation
0,75
0,76
*Le co-critère principal d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
**Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)
*** Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés
après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois
Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique
prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus
observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie
(DFS) était de 0,54 (IC 95 % [0,44 - 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en
termes de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points de pourcentage (85.8 % versus 78.2 %) en faveur
du bras trastuzumab.
Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par trastuzumab
de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76,
IC 95 % [0,67 - 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en termes de survie sans
maladie à 8 ans, de 6,4 points de pourcentage en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.
doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant
4 cycles,
-
cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines
pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec trastuzumab, a été administré de la façon suivante :
-
paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque
semaine pendant 12 semaines,
ou
-
paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les
3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 au moment
de l'analyse finale de DFS* sont résumés dans le tableau 7. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans
pour les patients du bras AC P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC PH.
Tableau 7. Résumé des résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et
NCCTG N9831 au moment de l'analyse finale de DFS*

Paramètre
ACP
ACPH
Hazard Ratio vs
(N = 1 679)
(N = 1 672)
ACP
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-

free survival - DFS)

N patients avec événement (%)
261 (15,5)
133 (8,0)
0,48 (0,39 - 0,59)

p < 0,0001

Récidive à distance

N patients avec événement
193 (11,5)
96 (5,7)
0,47 (0,37 - 0,60)

p < 0,0001
Décès (Survie globale)

N patients avec événement (%)
92 (5,5)
62 (3,7)
0,67 (0,48 - 0,92)
p = 0,014**
A: doxorubicine ; C: cyclophosphamide ; P: paclitaxel ; H: trastuzumab
* A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras ACP et de 2 ans pour les patients du bras
ACPH
** La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de
ACPH versus ACP
Paramètre
ACP
ACPH
Valeur de p
Hazard Ratio
(N = 2 032)
(N = 2 031)
versus
versus
ACP
ACP
(IC 95 %)
Décès (Survie globale)

N patients avec événement (%)
418 (20,6 %)
289 (14,2 %)
< 0,0001
0,64
(0,55 - 0,74)
A: doxorubicine ; C: cyclophosphamide ; P: paclitaxel ; H: trastuzumab
L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans
l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de
la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC 95 % [0,54 - 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS
comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras ACP ayant fait
l'objet d'un cross-over pour recevoir du trastuzumab. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été
estimé à 77,2 % (IC 95 % : 75,4 - 79,1) dans le bras ACPH, soit un bénéfice absolu de 11,8 %
comparé au bras ACP.
Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après
une chimiothérapie AC (ACDH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docétaxel a été administré de la façon suivante:
-
docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes
les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque
cycle suivant),
ou
-
docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
suivi par:
-
carboplatine - pour atteindre une ASC = 6 mg/mL/min administré par perfusion intraveineuse
sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.

Paramètre
ACD
ACDH
Hazard Ratio vs
(N = 1 073)
(N = 1 074)
ACD
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free

survival - DFS)

N patients avec événement
195
134
0,61 (0,49 - 0,77)
p < 0,0001
Récidive à distance

N patients avec événement
144
95
0,59 (0,46 - 0,77)
p < 0,0001
Décès (Survie globale)

N patients avec événement
80
49
0,58 (0,40 - 0,83)
p = 0,0024
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; ACDH = doxorubicine et
cyclophosphamide, suivi par docétaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Tableau 10. Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 ACD versus DCarbH

Paramètre
ACD
DCarbH
Hazard Ratio vs
(N = 1 073)
(N = 1 074)
ACD
(IC 95 %)
Valeur de p
Survie sans maladie (Disease-free

survival - DFS)

N patients avec événement
195
145
0,67 (0,54 - 0,83)
p = 0,0003
Récidive à distance

N patients avec événement
144
103
0,65 (0,50 - 0,84)
p = 0,0008
Décès (Survie globale)

N patients avec événement
80
56
0,66 (0,47 - 0,93)
p = 0,0182
ACD = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docétaxel ; DCarbH = docétaxel, carboplatine et
trastuzumab ; IC = intervalle de confiance
Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit
par un bénéfice absolu, en termes de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 %
versus 80,9 %) en faveur du bras ACDH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % versus 80,9 %) en
faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras ACD.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1 075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1 074 patients dans le
bras ACDH (ACTH) et 217/1 073 patients dans le bras ACD (ACT) ont présenté un statut de
performance de Karnofsky 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie
(DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le

ACPH
ACDH
DCarbH
(vs ACP)
(vs ACD)
(vs ACD)
(NSABP B-31 et
(BCIRG 006)
(BCIRG 006)
NCCTG N9831)*
Analyse primaire d'efficacité

Hazard ratios de la survie sans
0,48
0,61
0,67
maladie (DFS)

(IC 95 %)
(0,39 - 0,59)
(0,49 - 0,77)
(0,54 - 0,83)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0003
Analyse d'efficacité avec un

suivi à long terme**

Hazard ratios de la DFS
0,61
0,72
0,77
(IC 95 %)
(0,54 - 0,69)
(0,61 - 0,85)
(0,65 - 0,90)
Valeur de p
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0011
Analyse exploratoire post-hoc

avec la survie sans maladie

(DFS) et les évènements

cardiaques symptomatiques

Suivi à long terme**

Hazard ratios
0,67
0,77
0,77
(IC 95 %)
(0,60 - 0,75)
(0,66 - 0,90)
(0,66 - 0,90)
A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab
IC = intervalle de confiance
* Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras ACP et de
2 ans dans le bras ACPH
** La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années
(intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras ACPH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras ACP ; la
durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC D
(intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7)
dans le bras ACDH.

Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)

A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de trastuzumab administré en association à une
chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est
disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité
clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante
incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec trastuzumab,
jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du
sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients
avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie
Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant
3 cycles,
suivi par
-
Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
suivi par
-
CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles,
suivi après la chirurgie par
-
des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau 12. La durée médiane de
suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude MO16432

Paramètre
Chimiothérapie
Chimiothérapie seule
Hazard Ratio
+ Trastuzumab
(n = 116)
(IC 95 %)
(n = 115)
Valeur de p
Survie sans événement

N patients avec événement
46
59
0,65 (0,44 - 0,96)
p = 0,0275
Total des réponses pathologiques
40 %
20,7 %
p = 0,0014
complètes* (IC 95 %)
(31,0 - 49,6)
(13,7 - 29,2)
Survie globale

N patients avec événement
22
33
0,59 (0,35 - 1,02)
p = 0,0555
*définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions
Un bénéfice absolu de 13 points de pourcentage en faveur du bras trastuzumab a été estimé en termes
de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % versus 52 %).
Cancer gastrique métastatique

L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué trastuzumab en association à
la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante :
-
capécitabine - 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les
3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle)
ou
-
5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m2/jour par perfusion intraveineuse continue pendant
cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Les résultats d'efficacité de l'étude BO18225 sont résumés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO18225

Paramètre
FP
FP + H
HR (IC 95 %)
Valeur de p
N = 290
N = 294
Survie globale, médiane en mois
11,1
13,8
0,74 (0,60 - 0,91)
0,0046
Survie sans progression, médiane en
5,5
6,7
0,71 (0,59 - 0,85)
0,0002
mois
Délai avant progression de la
5,6
7,1
0,70 (0,58 - 0,85)
0,0003
maladie, médiane en mois
Taux de réponse globale, %
34,5 %
47,3 %
1,70a (1,22, 2,38)
0,0017
Durée de la réponse, médiane en
4,8
6,9
0,54 (0,40 - 0,73)
< 0,0001
mois
FP + H : Fluoropyrimidine et cisplatine + trastuzumab
FP : Fluoropyrimidine et cisplatine
a Odds Ratio
Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction
oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non
traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif. Le critère principal était la survie globale
définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la
cause. Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras
chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement. La majorité des décès était due à des
événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement
étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ ou
IHC 3+). La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement
de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 %: 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras FP
+ H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard
ratio 0,64 (IC 95 %: 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H. Pour la survie globale, le
hazard ratio était de 0,75 (IC 95 %: 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 %:
0,41 - 0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de
bénéfice apparent de l'ajout de trastuzumab sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à
l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 %: 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de
1,78 (IC 95 %: 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 %:
0,29 - 4,97)].
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans les cancers du sein et de l'estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
Schéma
Type de
N
Cmin
Cmax
ASC0-21 jours
posologique
tumeur
(microgrammes/
(microgrammes/
(microgrammes.jour/
primitive
mL)
mL)
mL)
Cancer du
sein
28,7
182
1 376
805
métastatiqu
(2,9 - 46,3)
(134 - 280)
(728 1 998)
8 mg/kg + 6
e
mg/kg toutes
Cancer du
30,9
176
1 390
les trois
sein
390
(18,7 - 45,5)
(127 - 227)
(1 039 1 895)
semaines
précoce
Cancer
23,1
132
1 109
gastrique
274
(6,1 - 50,3)
(84,2 - 225)
(588 1 938)
avancé
Type de
N
Cmin
Cmax
ASC0-21 jours
posologique
tumeur
(microgrammes/
(microgrammes/
(microgrammes.jour/
primitive
mL)
mL)
mL)
Cancer du
sein
37,4
76,5
1 073
805
4 mg/kg + 2
métastatiqu
(8,7 - 58,9)
(49,4 - 114)
(597 1 584)
mg/kg
e
hebdomadaire Cancer du
38,9
76,0
1 074
sein
390
(25,3 - 58,8)
(54,7 - 104)
(783 1 502)
précoce

Tableau 15. Valeurs d'exposition à l'état d'équilibre prédites par pharmacocinétique de
population (médiane et 5ème - 95ème percentiles) pour les schémas posologiques du trastuzumab
intraveineux chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique, d'un cancer du sein
précoce et d'un cancer gastrique avancé

Schéma
Type de
N
Cmin,équ*
Cmax,équ**
ASCéqu, 0-21 j
Temps
posologi
tumeur
(microgrammes
(microgrammes
(microgrammes.jour
pour
que
primitive
/mL)
/mL)
/mL)
atteindre
l'équilibre*
**
(semaines)
Cancer du
44,2
179
1 736
12
sein
(1,8 - 85,4)
(123 - 266)
(618 2 756)
805
8 mg/kg métastatiq
+
ue
6 mg/kg Cancer du
53,8
184
1 927
15
toutes
sein
390
(28,7 - 85,8)
(134 - 247)
(1 332 2 771)
les trois
précoce
semaines
Cancer
32,9
131
1 338
9
gastrique
274
(6,1 - 88,9)
(72,5 - 251)
(557 2 875)
avancé
Cancer du
63,1
107
1 710
12
4 mg/kg
sein
(11,7 - 107)
(54,2 - 164)
(581 2 715)
805
+
métastatiq
2 mg/kg
ue
hebdoma Cancer du
72,6
115
1 893
14
daire
sein
390
(46 - 109)
(82,6 - 160)
(1 309 2 734)
précoce
* Cmin,équ = Cmin à l'état d'équilibre
** Cmax,équ = Cmax à l'état d'équilibre
*** temps pour atteindre 90 % de l'état d'équilibre
Schéma
Type de tumeur
N
Intervalle de Cl
Intervalle de t1/2 de
posologique
primitive
totale de Cmax,équ à
Cmax,éq àCmin,équ
Cmin,équ (L/jour)
(jour)
Cancer du sein
0,183 - 0,302
15,1 - 23,3
8 mg/kg + 6 mg/kg
805
métastatique
toutes les trois
Cancer du sein précoce
390
0,158 - 0,253
17,5 - 26,6
semaines
Cancer gastrique avancé
274
0,189 - 0,337
12,6 - 20,6
Cancer du sein
0,213 - 0,259
17,2 - 20,4
4 mg/kg + 2 mg/kg
805
métastatique
hebdomadaire
Cancer du sein précoce
390
0,184 - 0,221
19,7 - 23,2

Elimination du trastuzumab de la circulation (washout)
La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une
administration intraveineuse hebdomadaire ou toutes les trois semaines en utilisant le modèle
pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des
patients atteindront des concentrations < 1 microgrammes/mL (environ 3 % de la Cmin,équ prédite par
pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.

Taux de HER2-ECD circulant

Les analyses exploratoires des covariables avec des informations chez seulement un sous-groupe de
patients ont suggéré que les patients avec des concentrations plus élevées de domaine extra-cellulaire
du récepteur HER2 (HER2-ECD) avaient une clairance non-linéaire plus rapide (Km plus basse)
(p < 0,001). Il y avait une corrélation entre les concentrations de l'antigène circulant et celles de
l'aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT). Une partie de l'impact de l'antigène circulant sur la
clairance peut être expliquée par les concentrations d'ASAT/SGOT.
Les concentrations à l'état initial de HER2-ECD circulant observées chez les patients atteints d'un
cancer gastrique métastatique étaient comparables à celles de patients atteints d'un cancer du sein
métastatique et d'un cancer du sein précoce et aucun impact apparent sur la clairance du trastuzumab
n'a été observé.

5.3 Données de sécurité préclinique

Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré
jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la
fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Le trastuzumab n'est
pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du
produit, n'a révélé aucune toxicité.
Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène
du trastuzumab ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Histidine
Chlorhydrate d'histidine monohydraté
Tréhalose dihydraté
Polysorbate 20

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments à l'exception de ceux
mentionnés dans la rubrique 6.6.
KANJINTI ne doit pas être dilué dans des solutions de glucose, car elles entraînent l'agrégation de la
protéine.
6.3 Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans.
Reconstitution et dilution aseptiques :
Après reconstitution aseptique avec de l'eau pour préparations injectables stérile, la stabilité physico-
chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures entre 2°C et 8°C.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de KANJINTI a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température n'excédant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de KANJINTI
doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions
de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas
dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de
dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler la solution reconstituée.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir les rubriques 6.3 et 6.6.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon de 20 mL en verre transparent de type I, muni d'un bouchon laminé en butyl recouvert d'un
film de fluororésine et d'une capsule d'aluminium amovible anti-poussière, contenant 150 mg de
trastuzumab.
Chaque boîte contient un flacon.
Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s'assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d'agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques :
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être :

effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.

réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.

suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
KANJINTI doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée peut entraîner des
difficultés pour prélever la quantité de KANJINTI du flacon.
La solution reconstituée ne doit pas être congelée.
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de 150 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations
injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab
à un pH d'environ 6,1. Un volume supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose
de 150 mg figurant sur l'étiquette.
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de 420 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations
injectables stérile (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée.
Une solution à usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab
à un pH d'environ 6,1. Un volume supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose
de 420 mg figurant sur l'étiquette.
Flacon de
Volume d'eau pour
Concentration finale
KANJINTI
preparations injectables stérile
Flacon de 150 mg
+
7,2 mL
=
21 mg/mL
Flacon de 420 mg
+
20 mL
=
21 mg/mL
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Calcul du volume de solution nécessaire :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Volume (mL) =
Poids corporel (kg) x
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante
de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume (mL) =
Poids corporel (kg) x
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser de solution contenant du glucose (voir rubrique 6.2). La poche doit
être retournée doucement pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.
Les médicaments pour usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence
toute présence éventuelle de particules ou une décoloration avant administration.
Il n'a été noté aucune incompatibilité entre KANJINTI et les poches à perfusion en chlorure de
polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

KANJINTI est à usage unique seulement car ce médicament ne contient pas de conservateurs. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pays-Bas

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1281/001
EU/1/18/1281/002
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Patheon Biologics BV
Zuiderweg 72/2
9744 AP Groningen
Pays-Bas
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, 02817
Etats-Unis
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pays-Bas
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1281/001

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 150 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IV
Voie intraveineuse.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1281/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 420 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse uniquement après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1281/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Le flacon contient 420 mg de trastuzumab.
Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 21 mg de trastuzumab.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
IV
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1281/002

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE
Notice : Information de l'utilisateur

KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
trastuzumab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que KANJINTI et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que KANJINTI ne vous soit administré
3.
Comment KANJINTI vous est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver KANJINTI
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que KANJINTI et dans quel cas est-il utilisé
La substance active de KANJINTI est le trastuzumab, qui est un anticorps monoclonal. Les anticorps
monoclonaux se lient à des protéines ou des antigènes spécifiques. Le trastuzumab est conçu pour se
lier sélectivement à un antigène appelé récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain
(HER2). HER2 est retrouvé en grande quantité à la surface de certaines cellules cancéreuses dont il
stimule la croissance. Lorsque le trastuzumab se lie à HER2, il arrête la croissance de ces cellules et
entraîne leur mort.
Votre médecin peut vous prescrire KANJINTI pour le traitement d'un cancer du sein ou d'un cancer
gastrique dans les cas suivants :
·
Vous présentez un cancer du sein précoce, avec des niveaux élevés d'une protéine appelée
HER2.
·
Vous présentez un cancer du sein métastatique (un cancer du sein qui s'est diffusé au-delà de la
tumeur initiale) avec des niveaux élevés de HER2. KANJINTI peut être prescrit en association
avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel ou docétaxel comme premier traitement du
cancer du sein métastatique ou il peut être prescrit seul si d'autres traitements n'ont pas montré
d'efficacité. Il est également utilisé en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de
l'aromatase chez des patients présentant un cancer du sein métastatique avec des niveaux élevés
de HER2 et des récepteurs hormonaux positifs (un cancer sensible à la présence d'hormones
sexuelles féminines).
·
Vous présentez un cancer gastrique métastatique avec des niveaux élevés de HER2. KANJINTI
est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, la capécitabine ou le
5-fluoro-uracile et le cisplatine.
Quelles sont les informations à connaître avant que KANJINTI ne vous soit administré

N'utilisez jamais KANJINTI si :
·
vous êtes allergique au trastuzumab, aux protéines murines (de la souris) ou à l'un des autres
composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6).
·
vous avez des problèmes respiratoires graves au repos dus à votre cancer ou si vous avez besoin
d'un traitement par oxygène.

Avertissements et précautions
Votre médecin surveillera de très près votre traitement.
Surveillance cardiaque
Le traitement par KANJINTI seul ou avec un taxane peut perturber le fonctionnement de votre coeur,
en particulier si vous avez déjà reçu une anthracycline (les taxanes et les anthracyclines sont deux
autres types de médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces effets peuvent être modérés à sévères
et peuvent entrainer le décès. C'est pourquoi votre fonction cardiaque sera vérifiée avant, pendant
(tous les trois mois) et après (jusqu'à deux à cinq ans) le traitement avec KANJINTI. Si vous
développez le moindre signe d'insuffisance cardiaque (pompage insuffisant du sang par le coeur), votre
fonction cardiaque devra être vérifiée plus fréquemment (toutes les six à huit semaines), vous devrez
recevoir un traitement pour l'insuffisance cardiaque ou vous pouvez devoir arrêter votre traitement par
KANJINTI.
Dites à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que KANJINTI ne vous soit
administré si :
·
vous avez présenté une insuffisance cardiaque, une maladie des artères coronaires, une maladie
des valves cardiaques (souffle cardiaque), une pression artérielle élevée, vous avez pris ou vous
prenez actuellement des médicaments contre la pression artérielle élevée.
·
vous avez déjà reçu ou que vous recevez actuellement un médicament appelé doxorubicine ou
épirubicine (médicaments utilisés pour traiter le cancer). Ces médicaments (ou toute autre
anthracycline) peuvent endommager le muscle cardiaque et augmenter le risque de problème
cardiaque avec KANJINTI.
·
vous souffrez d'essoufflements, en particulier si vous utilisez actuellement un taxane.
KANJINTI peut provoquer des difficultés à respirer, particulièrement lors de la première
administration. Cela pourrait être aggravé si vous êtes déjà essoufflé. Très rarement, des patients
ayant de graves difficultés respiratoires avant traitement sont décédés au cours d'un traitement
par le trastuzumab.
·
vous avez déjà reçu tout autre traitement contre le cancer.
Si vous recevez KANJINTI en association avec tout autre médicament destiné à traiter le cancer, tels
que le paclitaxel, le docétaxel, un inhibiteur de l'aromatase, la capécitabine, le 5-fluoro-uracile ou le
cisplatine, vous devez également lire les notices de ces produits.

Enfants et adolescents
L'utilisation de KANJINTI n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18
ans.
Autres médicaments et KANJINTI
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Une durée de 7 mois peut être nécessaire pour que KANJINTI soit éliminé de votre corps. De ce fait,
vous devez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous avez été traité
par KANJINTI, si vous prenez un nouveau médicament, quel qu'il soit, dans les 7 mois après l'arrêt de
votre traitement par KANJINTI.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil
à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
·
Vous devez utiliser une contraception efficace durant le traitement par KANJINTI et pendant au
moins 7 mois après la fin du traitement.
·
Votre médecin vous informera des risques et bénéfices liés à l'administration de KANJINTI
pendant la grossesse. Dans de rares cas, une réduction de la quantité du liquide amniotique qui
assure le développement du bébé dans l'utérus a été observée chez les femmes enceintes
recevant le trastuzumab. Cela peut être nocif pour votre bébé pendant la grossesse et a été
associé à un développement incomplet des poumons entrainant la mort du foetus.

Allaitement
N'allaitez pas votre bébé pendant le traitement par KANJINTI et pendant les 7 mois après la dernière
perfusion car KANJINTI pourrait être transmis à votre bébé par votre lait maternel.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
KANJINTI peut avoir un effet sur votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Si
vous ressentez pendant le traitement des symptômes tels que des vertiges, une envie de dormir, des
frissons ou de la fièvre, vous ne devez pas conduire ou utiliser de machines, tant que ces symptômes
n'ont pas disparu.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

3.
Comment KANJINTI vous est administré
Avant le début du traitement, votre médecin déterminera la quantité de HER2 dans votre tumeur. Seuls
les patients avec une quantité élevée de HER2 seront traités par KANJINTI. KANJINTI doit
uniquement être administré par un médecin ou un/une infirmier/ère. Votre médecin vous prescrira la
dose et le protocole de traitement adaptés à votre
cas. La dose de KANJINTI dépend de votre poids
corporel.
Il est important de vérifier les étiquettes du produit afin de s'assurer que la formulation correcte est
administrée, conformément à la prescription. La formulation intraveineuse de KANJINTI n'est pas
destinée à l'administration sous-cutanée et doit être administrée uniquement par perfusion
intraveineuse.
La formulation intraveineuse de KANJINTI est administrée par perfusion intraveineuse
('goutte-à-goutte') directement dans vos veines. La première dose de votre traitement est administrée
en 90 minutes et vous serez surveillé par un professionnel de santé pendant l'administration au cas où
vous présenteriez un effet indésirable. Si la dose initiale est bien tolérée, les doses suivantes peuvent
être administrées en 30 minutes (voir rubrique 2 : 'Avertissements et précautions'). Le nombre de
perfusions que vous recevrez dépendra de votre réponse au traitement. Votre médecin en discutera
avec vous.
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre
produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).
Dans le traitement du cancer du sein précoce, du cancer du sein métastatique et du cancer gastrique
métastatique, KANJINTI est administré toutes les 3 semaines. Dans le cancer du sein métastatique,
KANJINTI peut également être administré une fois par semaine.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, KANJINTI peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains de ces effets indésirables peuvent être
graves et conduire à l'hospitalisation.
Pendant la perfusion de KANJINTI, vous pouvez présenter des réactions telles que frissons, fièvre ou
autres symptômes pseudo-grippaux. Ces effets sont très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne
sur 10). Les autres symptômes susceptibles d'être provoqués par la perfusion sont : mal au coeur
(nausées), vomissements, douleurs, tension musculaire accrue et tremblements, maux de tête,
étourdissements, difficultés respiratoires, augmentation ou diminution de la pression artérielle,
troubles du rythme cardiaque (palpitations, battements rapides ou irréguliers du coeur), oedèmes du
visage et des lèvres, éruptions cutanées et sensations de fatigue. Certains de ces symptômes peuvent
être graves et certains patients sont décédés (voir rubrique 2 : 'Avertissements et précautions').
Ces effets surviennent principalement lors de la première perfusion intraveineuse ('goutte-à-goutte'
dans votre veine) et au cours des toutes premières heures suivant le début de la perfusion. Ils sont
généralement temporaires. Vous ferez l'objet d'une surveillance par un professionnel de santé pendant
la perfusion, pendant au moins six heures après le début de la première perfusion et pendant deux
heures après le début des perfusions suivantes. Si vous développez une réaction, la perfusion sera
ralentie ou arrêtée et on pourrait vous donner un traitement contre ces effets indésirables. La perfusion
pourra être poursuivie après amélioration des symptômes.
Parfois, les symptômes débutent plus de 6 heures après le début de la perfusion. Si cela vous arrive,
contactez votre médecin immédiatement. Quelquefois, les symptômes peuvent s'améliorer puis
s'aggraver dans un deuxième temps.
Effets indésirables graves
D'autres effets indésirables qui ne sont pas uniquement liés à la perfusion peuvent survenir à tout
moment au cours du traitement par trastuzumab.
Si vous remarquez un des effets indésirables
suivants, parlez-en immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier/ère :

Des problèmes cardiaques peuvent parfois survenir durant le traitement et parfois après l'arrêt
du traitement et être graves. Ils incluent une faiblesse du muscle cardiaque pouvant conduire à
une insuffisance cardiaque, une inflammation de la membrane entourant le coeur et des troubles
du rythme cardiaque. Ceci peut conduire à des symptômes tels que des difficultés respiratoires
(y compris la nuit), une toux, une rétention d'eau (oedème) dans les bras ou les jambes, des
palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) (voir rubrique 2. Surveillance
cardiaque).
Syndrome de lyse tumorale (un groupe de complications métaboliques apparaissant après le
traitement anticancéreux et caractérisé par des taux sanguins élevés de potassium et de
phosphate et un taux sanguin faible en calcium). Les symptômes peuvent inclure des problèmes
rénaux (faiblesse, essoufflement, fatigue et confusion), des problèmes cardiaques (palpitations,
battements du coeur plus rapides ou plus lents), des convulsions, des vomissements ou des
diarrhées et des fourmillements dans la bouche, les mains ou les pieds.
Si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus lorsque votre traitement avec KANJINTI est terminé,
vous devez consulter votre médecin et l'informer que vous avez été précédemment traité avec
KANJINTI.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
:
·
infections
·
diarrhées
·
constipation
·
aigreurs d'estomac (dyspepsie)
·
fatigue
·
éruptions cutanées
·
douleur thoracique
·
douleur abdominale
·
douleur articulaire
·
faible nombre de globules rouges et de globules blancs (qui aident à combattre l'infection) avec
parfois de la fièvre
·
douleur musculaire
·
conjonctivite
·
yeux qui pleurent
·
saignement de nez
·
nez qui coule
·
perte de cheveux
·
tremblements
·
bouffée de chaleur
·
vertiges
·
problèmes au niveau des ongles
·
perte de poids
·
perte d'appétit
·
difficultés d'endormissement (insomnie)
·
altération du goût
·
diminution du nombre de plaquettes
·
bleus
·
engourdissements ou picotements des doigts et des orteils, qui peuvent occasionnellement
s'étendre au reste du membre
·
rougeur, gonflement ou lésion dans votre bouche et/ou votre gorge
·
douleur, gonflement, rougeur ou picotement dans les mains et/ou les pieds
·
essouflement
·
mal de tête
·
toux
·
vomissement
·
nausée
réactions allergiques
·
sécheresse buccale et cutanée
·
infections de la gorge
·
yeux secs
·
infections urinaires et cutanées
·
sueurs
·
inflammation du sein
·
sensation de faiblesse et de malaise
·
inflammation du foie
·
anxiété
·
trouble rénal
·
dépression
·
augmentation du tonus musculaire ou
·
asthme
tension (hypertonie)
·
infection des poumons
·
douleur dans les bras et/ou les jambes
·
troubles pulmonaires
·
éruption cutanée avec démangeaisons
·
douleur du dos
·
envie de dormir (somnolence)
·
douleur du cou
·
hémorroïdes
·
douleur osseuse
·
démangeaisons
·
acné
·
crampes des membres inférieurs

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
·
surdité
·
éruption cutanée avec bosses
·
respiration sifflante
·
inflammation ou fibrose des poumons

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
·
jaunisse
·
réactions allergiques

Autres effets indésirables qui ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des
données disponibles) :
·
coagulation sanguine anormale ou diminuée
·
concentrations élevées en potassium
·
oedème ou saignement à l'arrière des yeux
·
choc
·
rythme cardiaque anormal
·
détresse respiratoire
·
insuffisance respiratoire
·
accumulation rapide de liquide dans les poumons
·
rétrécissement rapide des voies aériennes
·
baisse anormale des concentrations en oxygène dans le sang
·
difficulté à respirer en position allongée
·
trouble au niveau du foie
·
gonflement de la face, des lèvres et de la gorge
·
insuffisance au niveau des reins
·
baisse anormale de la quantité de liquide autour du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des poumons du bébé dans l'utérus
·
développement anormal des reins du bébé dans l'utérus
Certains des événements indésirables que vous présentez peuvent être dus à votre cancer sous-jacent.
Si vous recevez KANJINTI associé à une chimiothérapie, certains de ces effets peuvent également être
causés par la chimiothérapie.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver KANJINTI
KANJINTI sera conservé par les professionnels de santé à l'hôpital ou en clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l'étiquette du flacon
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler la solution reconstituée. A conserver
dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution. En cas d'utilisation
non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre
2°C et 8°C. Ne pas utiliser KANJINTI si vous remarquez avant l'administration toute présence
éventuelle de particules ou une coloration anormale.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient KANJINTI
·
La substance active est le trastuzumab. Chaque flacon contient :
150 mg de trastuzumab qui doivent être dissous dans 7,2 mL d'eau pour préparations
injectables, ou
420 mg de trastuzumab qui doivent être dissous dans 20 mL d'eau pour préparations
injectables.
·
La solution obtenue contient environ 21 mg/mL de trastuzumab.
·
Les autres composants sont : histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, tréhalose
dihydraté, polysorbate 20.

Comment se présente KANJINTI et contenu de l'emballage extérieur
KANJINTI est une poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse, qui se présente en
flacon de verre contenant 150 mg ou 420 mg de trastuzumab avec un bouchon en caoutchouc. La
poudre est blanche à jaune pâle. Chaque boîte contient 1 flacon de poudre.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
NL-4817 ZK Breda,
Pays-Bas
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +370 5 219 7474

Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Ceská republika
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500
Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen S.r.l.
Tlf: +45 39617500
Tel: +39 02 6241121

Deutschland
Nederland
Amgen GmbH
Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +372 586 09553
Tel: +47 23308000

Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
.: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217

España
Polska
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Tel.: +48 22 581 3000

France
Portugal
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Tel: +351 21 4220606

Hrvatska
România
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Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000

Ireland
Slovenija
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AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767

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Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49

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Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
.: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +44 (0)1223 420305

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d'information

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Afin d'éviter les erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier les étiquettes du flacon pour
s'assurer que le médicament préparé et administré est KANJINTI (trastuzumab) et non un autre
produit contenant du trastuzumab (par exemple trastuzumab emtansine ou trastuzumab deruxtecan).
Le médicament doit toujours être conservé dans son emballage d'origine fermé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Les procédures de reconstitution et de dilution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie
appropriées. Il est nécessaire de s'assurer de la stérilité des solutions préparées. Dans la mesure où le
médicament ne contient pas de conservateur antimicrobien ou d'agent bactériostatique, une méthode
aseptique doit être utilisée.
Un flacon de KANJINTI reconstitué de façon aseptique avec de l'eau stérile pour préparations
injectables (non fournie) est stable au plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2°C et 8°C après
reconstitution et ne doit pas être congelé.
Après dilution aseptique dans des poches de chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la stabilité
physico-chimique de KANJINTI a été démontrée pendant 30 jours entre 2°C et 8°C, puis pendant 24
heures à une température ne dépassant pas 30°C.
Sur le plan microbiologique, la solution reconstituée et la solution pour perfusion de KANJINTI
doivent être utilisées immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions
de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas
dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution et de
dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Préparation, manipulation et conservation aseptiques :
Les manipulations inhérentes à la préparation de la perfusion doivent être effectuées de façon
aseptique. La préparation doit être :
effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel qualifié conformément aux règles de
bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne la préparation aseptique des produits
administrés par voie parentérale.
réalisée sous une hotte à flux laminaire ou un poste de sécurité biologique en prenant les
précautions standard en matière de manipulation sans risque des produits intraveineux.
suivie par la conservation appropriée de la solution préparée pour perfusion intraveineuse afin
d'assurer le maintien des conditions aseptiques.
KANJINTI 150 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de 150 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 7,2 mL d'eau pour préparations
injectables (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à
usage unique de 7,4 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 4 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 150 mg figurant sur l'étiquette.
KANJINTI 420 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon de 420 mg de KANJINTI doit être reconstitué avec 20 mL d'eau pour préparations
injectables (non fournie). Toute reconstitution à l'aide d'autres solvants doit être évitée. Une solution à
usage unique de 21 mL est ainsi obtenue, contenant environ 21 mg/mL de trastuzumab. Un volume
supplémentaire de 5 % permet de prélever de chaque flacon la dose de 420 mg figurant sur l'étiquette.
Flacon de
Volume d'eau pour
Concentration finale
KANJINTI
preparations injectables stérile
Flacon de 150 mg
+
7,2 mL
=
21 mg/mL
Flacon de 420 mg
+
20 mL
=
21 mg/mL
Instructions pour la reconstitution aseptique
KANJINTI doit être manipulé avec précaution au cours de la reconstitution. La formation excessive de
mousse pendant la reconstitution ou le fait de secouer la solution reconstituée de KANJINTI peut
entraîner des difficultés pour prélever la quantité de KANJINTI du flacon.
1) Utiliser une seringue stérile. Injecter lentement le volume approprié (comme noté ci-dessus) d'eau
pour préparations injectables stérile dans le flacon de KANJINTI lyophilisé, en dirigeant le jet
directement sur le lyophilisat.
2) Retourner le flacon doucement pour faciliter la reconstitution. NE PAS SECOUER.
La formation d'une petite quantité de mousse lors de la reconstitution peut survenir. Laisser le flacon
au repos pendant environ 5 minutes. La solution de KANJINTI reconstituée est transparente, incolore
à jaune pâle, et ne doit pratiquement pas contenir de particules visibles.
Instructions pour la dilution aseptique de la solution reconstituée
Détermination du volume de solution requis :
·
pour une dose de charge de 4 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose
hebdomadaire suivante de 2 mg de trastuzumab par kg de poids corporel :

Volume (mL) =
Poids corporel (kg) x
dose (
4 mg/kg pour une dose de charge ou
2 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
·
pour une dose de charge de 8 mg de trastuzumab par kg de poids corporel, ou une dose suivante
de 6 mg de trastuzumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines :

Volume (mL) =
Poids corporel (kg) x
dose (
8 mg/kg pour une dose de charge ou
6 mg/kg pour une dose d'entretien)
21 (mg/mL, concentration de la solution reconstituée)
Le volume approprié de solution doit être prélevé du flacon à l'aide d'une aiguille et d'une seringue
stériles et introduit dans une poche à perfusion en chlorure de polyvinyle, de polyéthylène ou de
polypropylène contenant 250 mL d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas
utiliser de solution contenant du glucose. La poche doit être retournée doucement pour éviter la
formation de mousse lors du mélange de la solution. Les solutions pour usage parentéral doivent être
inspectées visuellement pour mettre en évidence toute présence éventuelle de particules ou une
décoloration avant administration.

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