Invokana 300 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 100 mg de canagliflozine.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé contient 39,2 mg de lactose.
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 300 mg de canagliflozine.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé contient 117,78 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé jaune, en forme de gélule, d'environ 11 mm de longueur, à libération immédiate et
pelliculé, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 100 » sur l'autre face.
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
Comprimé blanc, en forme de gélule, d'environ 17 mm de longueur, à libération immédiate et
pelliculé, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 300 » sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Invokana est indiqué dans le traitement des adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment
contrôlé, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
- En monothérapie quand la metformine est considérée comme étant inappropriée en raison d'une
intolérance ou de contre-indications
- En complément d'autres médicaments pour le traitement du diabète.
Concernant les résultats d'études vis-à-vis des associations de traitements, des effets sur le contrôle
glycémique des événements cardiovasculaires et rénaux et des populations étudiées, voir les rubriques
4.4, 4.5 et 5.1.
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose initiale de canagliflozine recommandée est de 100 mg une fois par jour. Chez les patients qui
tolèrent la dose de 100 mg de canagliflozine une fois par jour, et dont le débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe) est 60 mL/min/1,73 m² ou la ClCr 60 mL/min et qui nécessitent un
contrôle glycémique plus étroit, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour (voir rubrique 4.4).
Pour les recommandations concernant l'adaptation posologique en fonction du DFGe, consulter le
tableau 1.
Des précautions doivent être prises lors de l'augmentation de la dose chez les patients âgés de 75 ans
et plus, les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire, ou les autres patients pour lesquels la
diurèse initiale induite par la canagliflozine présente un risque (voir rubrique 4.4). Chez les patients
présentant des signes de déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant
l'instauration du traitement par la canagliflozine (voir rubrique 4.4).
Lorsque la canagliflozine est utilisée en association à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (par
exemple les sulfamides hypoglycémiants), une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de
l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Populations particulières
Patients âgés ( 65 ans)
La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Pour le traitement de la maladie rénale chronique chez les patients diabétiques de type 2, en
complément du traitement standard (par exemple des IEC ou des ARA II), une dose de 100 mg de
canagliflozine une fois par jour doit être utilisée (voir tableau 1). Du fait que l'efficacité
hypoglycémiante de la canagliflozine est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale
modérée et probablement absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, si un
contrôle glycémique renforcé est nécessaire, l'ajout d'agents anti-hyperglycémiques doit être envisagé.
Pour les recommandations concernant l'adaptation posologique en fonction du DFGe, consulter le
tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations concernant l'adaptation posologiquea
DFGe (mL/min/1,73 m2)
Dose quotidienne totale de canagliflozine
ou ClCr (mL/min)
Initier avec 100 mg.
60
Chez les patients tolérant 100 mg et nécessitant un contrôle
glycémique renforcé, la dose peut être augmentée jusqu'à
300 mg.
30 à < 60b
Utiliser 100 mg.
Continuer avec 100 mg pour les patients prenant déjà
Invokanad.
< 30b,c
Invokana ne doit pas être initié.
a
Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.
b
Si un contrôle glycémique renforcé est nécessaire, l'ajout d'agents anti-hyperglycémiques doit être envisagé.
c
Avec un rapport albumine/créatine urinaire 300 mg/g
d
Continuer l'administration jusqu'à la dialyse ou une transplantation rénale
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation posologique
La canagliflozine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et
son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la canagliflozine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Invokana doit être pris par voie orale une fois par jour, de préférence avant le premier repas de la
journée. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s'en souvient ; cependant, aucune dose
double ne doit être prise le même jour.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance rénale
L'efficacité de la canagliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale : l'efficacité
est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement absente chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Chez les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min, une incidence plus
élevée d'effets indésirables liée à une déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse
posturale, hypotension orthostatique, hypotension) a été rapportée, particulièrement avec la dose de
300 mg. En outre, chez ces patients, d'avantage d'événements de type hyperkaliémie et des
augmentations plus importantes de la créatininémie et de l'urémie (BUN) ont été observés (voir
rubrique 4.8).
Par conséquent, la dose de canagliflozine doit être limitée à 100 mg une fois par jour chez les patients
avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min (voir rubrique 4.2).
Indépendamment du DFGe avant l'instauration du traitement, les patients sous canagliflozine
présentent une chute initiale du DFGe qui s'atténue avec le temps (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :
-
Avant l'instauration du traitement par la canagliflozine, puis au moins une fois par an par la
suite (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2)
- Avant l'instauration de traitements médicamenteux concomitants susceptibles de diminuer la
fonction rénale, puis régulièrement ensuite.
Il existe des données cliniques avec la canagliflozine pour le traitement de la maladie rénale chronique
(DFGe30 mL/min/1,73 m²) avec ou sans albuminurie. Bien que les deux groupes de patients aient
bénéficié du traitement par la canagliflozine, ceux avec albuminurie pourraient en bénéficier
davantage.
Utilisation chez les patients présentant un risque d'effets indésirables liés à une déplétion volémique
En raison de son mécanisme d'action (augmentation de l'excrétion urinaire du glucose), la
Il faut être prudent chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la
canagliflozine pourrait présenter un risque, tels que les patients atteints d'une maladie
cardiovasculaire, les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73m2, les patients sous traitement anti-
hypertenseur avec antécédent d'hypotension, les patients sous diurétiques, ou les patients âgés
( 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).
En raison de la déplétion volémique, des diminutions moyennes généralement faibles du DFGe ont été
observées au cours des 6 premières semaines suivant l'instauration du traitement par la canagliflozine.
Chez les patients mentionnés ci-dessus, susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du
volume intravasculaire, on a parfois observé des diminutions plus importantes du DFGe (> 30 %), qui
se sont ensuite améliorées et ont peu fréquemment nécessité l'interruption du traitement par la
canagliflozine (voir rubrique 4.8).
Il est conseillé aux patients de signaler les symptômes liés à une déplétion volémique.
La canagliflozine n'est pas recommandée chez les patients traités par diurétiques de l'anse (voir
rubrique 4.5) ou qui ont une déplétion volémique, par exemple à cause d'une maladie aiguë (comme
une maladie gastro-intestinale).
Pour les patients recevant de la canagliflozine, en cas de pathologies intercurrentes pouvant entraîner
une déplétion volémique (comme une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de la
volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant
la mesure de la fonction rénale) et du bilan sanguin électrolytique est recommandée. Lorsqu'un patient
développe une déplétion volémique sous canagliflozine, l'arrêt temporaire du traitement par la
canagliflozine peut être envisagé jusqu'à la correction de cet état. En cas d'arrêt du traitement, il
convient de surveiller plus souvent la glycémie.
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas menaçant le pronostic vital ainsi que
des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont la
canagliflozine. Dans certains cas, la symptomatologie était atypique avec une augmentation seulement
modérée de la glycémie, inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si le risque de survenue
d'une ACD est plus élevé avec des doses plus fortes de canagliflozine. Le risque d'ACD semble être
plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont besoin
d'insuline.
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels
que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif excessive, difficultés à respirer,
confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d'apparition de ces symptômes, une acidocétose
doit immédiatement être recherchée, quelle que soit la glycémie du patient.
Chez les patients chez lesquels une ACD est suspectée ou a été diagnostiquée, le traitement par
canagliflozine doit immédiatement être arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aigües graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par canagliflozine ne peut être repris
que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l'état du patient.
Avant d'instaurer un traitement par canagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à
Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'ACD incluent les patients avec une faible
réserve fonctionnelle de cellules bêta (par exemple les patients atteints de diabète de type 2 ayant un
faible taux de peptide C ou atteints de diabète auto-immun latent de l'adulte (LADA) ou les patients
avec un antécédent de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la
prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients pour lesquels les doses d'insuline sont
réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aigüe, d'une
intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2
doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d'ACD au
cours d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée, à moins qu'un autre facteur
déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.
La sécurité et l'efficacité de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n'ont pas
été établies et la canagliflozine ne doit pas être utilisée pour le traitement de patients atteints de diabète
de type 1. Les données limitées issues des études cliniques suggèrent que l'ACD survient
fréquemment lorsque des patients atteints de diabète de type 1 sont traités par des inhibiteurs du
SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
Dans les études cliniques à long terme utilisant la canagliflozine chez des patients atteints de diabète
de type 2 et souffrant d'une maladie cardiovasculaire (MCV) établie ou présentant au moins 2 facteurs
de risque de MCV, Invokana était associé a un risque accru d'amputation des membres inférieurs par
rapport au placebo (0,63 contre 0,34 événements pour 100 patients-années, respectivement) et cette
augmentation survenait principalement pour l'orteil et le médio pied (voir rubrique 4.8). Dans une
étude clinique à long terme chez des patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale
chronique, aucune différence du risque d'amputation des membres inférieurs n'a été observée chez les
patients traités par canagliflozine 100 mg par rapport au placebo. Dans cette étude, les mesures de
précaution indiquées ci-dessous ont été appliquées. Comme le mécanisme sous-jacent n'a pas été mis
en évidence, les facteurs de risque d'amputation, hormis les facteurs de risque généraux, sont
inconnus.
Avant d'initier un traitement par Invokana, il est nécessaire de prendre en compte les facteurs qui,
dans les antécédents du patient, peuvent augmenter le risque d'amputation. À titre de mesures de
précaution, il convient de surveiller attentivement les patients présentant un risque d'amputation plus
élevé et de conseiller les patients sur l'importance des soins de routine préventifs du pied et du
maintien d'une hydratation adéquate. Il convient également d'arrêter le traitement par Invokana chez
les patients qui développent des événements susceptibles de précéder une amputation tels qu'un ulcère
cutané au niveau des membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Invokana doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Une élévation de l'hématocrite a été observée avec le traitement par canagliflozine (voir
rubrique 4.8) ; par conséquent, une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant déjà
un hématocrite élevé.
Patients âgés ( 65 ans)
Les patients âgés peuvent avoir un risque accru de déplétion volémique, sont plus susceptibles d'être
traités par des diurétiques et de présenter une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de 75 ans et
plus, on a observé une incidence plus élevée d'effets indésirables liés à la déplétion volémique (par
exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension). De plus, des
diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Infections mycosiques génitales
L'apparition de candidoses vulvovaginales chez les femmes et de balanites ou de balanoposthites chez
les hommes a été rapportée dans les études cliniques utilisant la canagliflozine, du fait de l'inhibition
des co-transporteurs de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) entrainant une augmentation de l'excrétion
urinaire de glucose (voir rubrique 4.8). Les hommes et les femmes ayant des antécédents d'infections
mycosiques génitales ont été plus susceptibles de développer une infection. Les balanites ou les
balanoposthites sont principalement apparues chez des hommes non circoncis ce qui, dans certains
cas, a entraîné des phimosis et/ou une circoncision. La majorité des infections mycosiques génitales
ont été traitées avec des traitements antifongiques topiques, prescrits par un professionnel de santé ou
auto-administrés, tout en poursuivant le traitement par Invokana.
Infection des voies urinaires
Des cas d'infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de sepsis urinaire,
survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par canagliflozine et ont
fréquemment mené à l'interruption du traitement. Une interruption temporaire de la canagliflozine doit
être envisagée chez les patients présentant une infection des voies urinaires compliquée.
Insuffisance cardiaque
L'expérience est limitée chez les patients de classe III selon la NYHA (classification de la New York
Heart Association) ; par ailleurs, la canagliflozine n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez des
patients de classe IV selon la NYHA.
Bilan urinaire
En raison de son mécanisme d'action, les patients prenant de la canagliflozine auront un test de
glucose urinaire positif.
Intolérance au lactose
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance
au galactose, de déficit total en lactase, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas
prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est à dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
La canagliflozine peut majorer l'effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues de l'insuline
L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent
entraîner une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de
l'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsqu'ils sont utilisés en
association avec la canagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effet des autres médicaments sur la canagliflozine
Le métabolisme de la canagliflozine s'effectue principalement via la glucuronidation médiée par
l'UDP glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4). La canagliflozine est transportée
par la glycoprotéine P (P-gp) et la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Les inducteurs enzymatiques (comme le millepertuis [Hypericum perforatum], la rifampicine, les
barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine, le ritonavir, l'éfavirenz) diminuent l'exposition à la
canagliflozine. Après la co-administration de canagliflozine et de rifampicine (un inducteur de
différents transporteurs actifs et d'enzymes métabolisant les médicaments), des diminutions de
respectivement 51 % et 28 % de l'exposition systémique à la canagliflozine (ASC) et de la
concentration maximale (Cmax) ont été observées. Ces diminutions d'exposition à la canagliflozine
peuvent diminuer son efficacité.
En cas d'administration concomitante d'un médicament inducteur de ces protéines de transport et de
ces enzymes UGT avec la canagliflozine, il convient d'instaurer une surveillance du contrôle
glycémique pour évaluer la réponse à la canagliflozine. En cas d'administration concomittante d'un
médicament inducteur de ces enzymes UGT avec la canagliflozine, il peut être envisagé d'augmenter
la dose à 300 mg une fois par jour chez les patients qui tolèrent 100 mg de canagliflozine une fois par
jour, avec un DFGe 60 mL/min/1,73 m2 ou une ClCr 60 mL/min, et qui nécessitent un contrôle
glycémique renforcé. Chez les patient avec un DFGe compris entre 45 mL/min/1,73 m2
et < 60 mL/min/1,73 m2 ou une ClCr comprise entre 45 mL/min et < 60 mL/min traités de manière
concomittante par canagliflozine 100 mg et par un inducteur d'enzyme UGT, nécessitant un contrôle
glycémique renforcé, d'autres thérapies hypoglycémiantes doivent être envisagées (voir rubrique 4.2
et 4.4).
La cholestyramine peut potentiellement réduire l'exposition à la canagliflozine. La canagliflozine doit
être prise 1 heure avant ou 4-6 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire afin de
minimiser les interférences possibles avec son absorption.
Des études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de la canagliflozine n'est pas altérée par
la metformine, l'hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), la
ciclosporine et/ou le probénécide.
Effets de la canagliflozine sur les autres médicaments
Digoxine
L'association de canagliflozine à 300 mg une fois par jour pendant 7 jours à une dose unique de
0,5 mg de digoxine, suivie de 0,25 mg par jour pendant 6 jours, a entrainé une augmentation de 20 %
Dabigatran
L'administration concomittante de canagliflozine (inhibiteur faible de la P-gp) sur le dabigatran
étexilate (un substrat de la P-gp) n'a pas été étudiée. Comme les concentrations de dabigatran peuvent
être augmentées en présence de canagliflozine, une surveillance (recherche de signes d'hémorragie ou
d'anémie) doit être effectuée en cas d'association du dabigatran avec la canagliflozine.
Simvastatine
L'association de canagliflozine 300 mg une fois par jour pendant 6 jours à une dose unique de
simvastatine (substrat de CYP3A4) 40 mg a entrainé une augmentation de 12 % de l'ASC et une
augmentation de 9 % de la Cmax de la simvastatine et une augmentation de 18 % de l'ASC et une
augmentation de 26 % de la Cmax de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la
simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée comme cliniquement significative.
L'inhibition de la BCRP par la canagliflozine au-niveau de l'intestin ne peut être exclue et une
augmentation de l'exposition aux médicaments transportés par la BCRP (par exemple les statines
telles que la rosuvastatine et certains agents anti-cancéreux) peut survenir.
Dans des études d'interaction, la canagliflozine à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet cliniquement
pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol,
lévonorgestrel), du glibenclamide, du paracétamol, de l'hydrochlorothiazide, ou de la warfarine.
Interférence médicament / test de laboratoire
Test 1,5-AG
L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) avec Invokana peut faussement baisser les
taux de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) et rend la mesure du 1,5-AG non fiable pour l'évaluation du
contrôle glycémique. Par conséquent, le test 1,5-AG ne doit pas être utilisé pour l'évaluation du
contrôle glycémique chez les patients sous canagliflozine. Pour plus de détails, il est conseillé de
contacter le fabricant du test 1,5-AG.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la canagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez
l'animal ont montré une toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3).
La canagliflozine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Quand une grossesse est détectée le
traitement par la canagliflozine doit être arrêté.
Allaitement
On ne sait pas si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les
données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion de la canagliflozine/métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques chez la
progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles exposés à la canagliflozine (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. La canagliflozine ne doit pas être
utilisée pendant l'allaitement.
L'effet de la canagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'Homme. Aucun effet sur la fertilité
n'a été observé dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La canagliflozine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et
à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie
lorsque la canagliflozine est utilisée en association à l'insuline ou un sécrétagogue de l'insuline, ainsi
que du risque accru d'effets indésirables liés à la déplétion volémique, comme les sensations
vertigineuses posturales (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 22 645 patients atteints de diabète de type 2, dont
13 278 patients traités par canagliflozine et 9 367 par un comparateur lors de 15 études cliniques
contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle. Au total, 10 134 patients ont été traités dans le
cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, pendant une durée moyenne d'exposition de
149 semaines (223 semaines dans l'essai CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R) et
8 114 patients ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-
aveugle pendant une durée moyenne d'exposition de 49 semaines. Dans une étude dédiée du devenir
de la fonction rénale , un total de 4 397 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale
chronique ont eu une durée moyenne d'exposition de 115 semaines.
L'évaluation principale de la sécurité et de la tolérance a été effectuée dans une analyse poolée
(n = 2 313) de quatre études cliniques contrôlées versus placebo de 26 semaines (en monothérapie et
en association à metformine, à metformine + sulfamide hypoglycémiant et à metformine +
pioglitazone). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été
l'hypoglycémie, lors de l'association à l'insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant, les candidoses
vulvovaginales, les infections des voies urinaires, ainsi que la polyurie ou la pollakiurie (mictions plus
abondantes et plus fréquentes). Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement chez 0,5 %
de l'ensemble des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été des candidoses
vulvovaginales (0,7 % des femmes traitées), ainsi que des balanites ou des balanoposthites (0,5 % des
hommes traités). D'autres analyses de sécurité (incluant des données à long terme) ont été effectuées
sur les données correspondant à l'ensemble du programme d'études de la canagliflozine (études
contrôlées versus placebo et versus comparateur actif) pour évaluer les effets indésirables rapportés,
afin d'identifier les effets indésirables (tableau 2) (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables présentés dans le tableau 2 sont issus des analyses poolées des études menées
versus placebo et comparateur actif décrites ci-dessus. Les effets indésirables rapportés par
l'utilisation post-commercialisation de la canagliflozine dans le monde entier sont aussi inclus dans ce
tableau. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de
systèmes d'organes. Les différentes catégories de fréquence sont définies selon la convention
suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare
( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
placeboe et comparateur actif ainsi que de l'expérience post-commercialisation
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Candidose vulvovaginaleb,j
Fréquent
Balanite ou balanoposthiteb,k, Infection des voies
urinairesc (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été
rapportés après la commercialisation)
Indéterminée
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de
Fournier)d

Affections du système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Hypoglycémie en association à l'insuline ou à un
sulfamide hypoglycémiantc
Peu fréquent
Déshydratationa
Rare
Acidocétose diabétique,b

Affections du système nerveux
Peu fréquent
Sensation vertigineuse posturalea, Syncopea

Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypotensiona, Hypotension orthostatiquea

Affections gastro-instestinales
Fréquent
Constipation, Soiff, Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Photosensibilité, Éruption cutanéeg, Urticaire
Rare
Angioedème

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Fracture osseuseh

Affection du rein et des voies urinaires
Fréquent
Polyurie ou Pollakiuriei
Peu fréquent
Insuffisance rénale (principalement dans le
contexte de déplétion volémique)

Investigations
Fréquent
Dyslipidémiel, Hématocrite augmenté,b,m
Peu fréquent
Créatininémie augmentée,b,n, Urémie
augmentée,b,o, kaliémie augmentée,b,p,
Phosphatémie augmentéeq

Actes médicaux et chirurgicaux
Peu fréquent
Amputation des membres inférieurs
(principalement l'orteil et du médio pied), en
particulier chez les patients à haut risque de
maladie cardiaqueb
Liées à une déplétion volémique ; voir rubrique 4.4 et la description de l'effet indésirable (EI) ci-dessous.
b
Voir rubrique 4.4 et la description de l'EI ci-dessous.
c
Voir la description de l'EI ci-dessous.
d
Voir rubrique 4.4
e
Les profils de données de sécurité des études pivot individuelles (y compris les études menées chez des patients ayant
une insuffisance rénale modérée, les patients plus âgés [> 55 ans à < 80 ans], les patients ayant un risque CV et rénal
plus élevé) ont généralement corroboré les effets indésirables présentés dans ce tableau.
f
Soif inclut les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.
g
Éruption cutanée inclut les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption
maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustulaire et éruption vésiculaire.
h
Lié à une fracture osseuse ; voir la description de l'EI ci-dessous..
i
Polyurie ou pollakiurie incluent les termes polyurie, pollakiurie, mictions impérieuses, nycturie et augmentation du
volume urinaire.
j
Candidose vulvovaginale inclut les termes candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale,
vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection génitale fongique.
k
Balanite ou balanoposthite incluent les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection génitale
fongique.
l
Le pourcentage moyen d'augmentation par rapport à la valeur initiale pour canagliflozine 100 mg et 300 mg versus
placebo, était respectivement de 3,4% et 5,2% versus 0,9% pour le cholestérol total ; 9,4% et 10,3% versus 4,0% pour
le HDL-cholestérol ; 5,7% et 9,3% versus 1,3% pour le LDL-cholestérol ; 2,2% et 4,4% versus 0,7% pour le
cholestérol non-HDL ; 2,4% et 0.0% versus 7,6% pour les triglycérides.
m
La variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,4% et 2,5% pour
canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparée à 0,0% pour le placebo.
n
Le pourcentage moyen de variation de la créatinine par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,8% et
4,0% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg comparé à 1.5% pour le placebo.
o
Le pourcentage moyen de variation de l'urémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 17,1% et 18,0%
pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 2,7% pour le placebo.
p
Le pourcentage moyen de variation de la kaliémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,5% et 1,0%
pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 0,6% pour le placebo.
q
Le pourcentage moyen de variation de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 3,6% et
5,1% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 1,5% pour le placebo.
Description de certains effets indésirables
Acidocétose diabétique
Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients atteints de diabète de
type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d'incidence des événements avérés d'acidocétose
diabétique (ACD) étaient de 0,21 (0,5 %, 12/2 200) et de 0,03 (0,1 %, 2/2 197) pour 100 patients-
années de suivi avec la canagliflozine 100 mg et le placebo, respectivement ; parmi les 14 patients
atteints d'ACD, 8 (7 sous canagliflozine 100 mg et 1 sous placebo) avaient un DFGe avant traitement,
compris entre 30 et 45 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.4).
Amputation des membres inférieurs
Chez les patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire établie ou
au moins 2 facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, la canagliflozine a été associée à une
augmentation du risque d'amputation des membres inférieurs, tel qu'observé dans le programme
intégré CANVAS, comprenant CANVAS et CANVAS-R, deux essais de grande ampleur, de longue
durée, randomisés, contrôlés contre placebo visant à évaluer 10 134 patients. Le déséquilibre s'est
produit dés les 26 premières semaines de traitement. Les patients des essais CANVAS et CANVAS-R
ont été suivis pendant une moyenne de respectivement 5,7 et 2,1 ans. Indépendamment du fait que le
traitement soit la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était supérieur chez les patients
ayant un antécédent d'amputation, de maladie vasculaire périphérique ou de neuropathie. Le risque
d'amputation des membres inférieurs n'était pas dose-dépendent. Les résultats relatifs à l'amputation
du programme intégré CANVAS sont présentés par le tableau 3.
Il n'y avait pas de différence de risque d'amputation des membres inférieurs associé à l'utilisation de
canagliflozine 100 mg par rapport au placebo (1,2 contre 1,1 événements pour 100 patients-années,
respectivement [RR : 1,11 ; IC 95 % 0,79, 1,56]) dans l'étude CREDENCE, une étude du devenir de la
Tableau 3 : Analyse intégrée des amputations dans les essais CANVAS ET CANVAS-R
Placebo
canagliflozine
N = 4 344
N = 5 790
Nombre total de sujets présentant des
47 (1,1)
140 (2,4)
événements, n (%)
Taux d'incidence (pour 100 patients-
0,34
0,63
années)
RR (IC 95 %) vs. placebo
1,97 (1,41, 2,75)
Amputation mineure, n (%)*
34/47 (72,3)
99/140 (70,7)
Amputation majeure, n (%)
13/47 (27,7)
41/140 (29,3)
Remarque : l'incidence repose sur le nombre de patients ayant subi au moins une amputation et non le nombre total
d'événements d'amputations. Le suivi d'un patient est calculé à partir du Jour 1 jusqu'à la date de la première amputation.
Certains patients ont subi plus d'une amputation. Le pourcentage d'amputations mineures et majeures se fonde sur le
niveau d'amputation le plus élevé pour chaque patient.
* Orteil et médio pied
Cheville, sous le genou et au-dessus du genou
Dans le programme CANVAS, chez les sujets ayant subi une amputation, l'orteil et le médio pied
représentaient les sites les plus fréquemment touchés (71%) dans les deux groupes de traitement
(tableau 3). Des amputations multiples (certaines impliquant les deux membres inférieurs) ont été
observées peu fréquemment et dans des proportions similaires au sein des deux groupes de traitement.
Les infections des membres inférieurs, ulcères du pied diabétique, artériopathies péripheriques et
gangrènes étaient les événements médicaux les plus fréquemment associés à la nécessité d'une
amputation au sein des deux groupes de traitement (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables liés à la déplétion volémique
Dans les analyses poolées des quatre études contrôlées versus placebo de 26 semaines, l'incidence de
tous les effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse
posturale, hypotension orthostatique, hypotension, déshydratation et syncope) a été de 1,2 % pour
canagliflozine 100 mg, 1,3 % pour canagliflozine 300 mg et 1,1 % pour le placebo. Dans les deux
études contrôlées versus traitement actif, l'incidence avec la canagliflozine a été similaire à celle
observée avec les comparateurs actifs.
Dans l'une des études cardiovasculaires de longue durée dédiées (CANVAS), dans laquelle les
patients étaient généralement plus âgés, avec un taux plus élevé de complications diabétiques, les taux
d'incidence des effets indésirables liés à la déplétion volémique ont été de 2,3 événements pour
100 patients-années avec canagliflozine 100 mg une fois par jour, 2,9 avec canagliflozine 300 mg et
1,9 avec placebo.
Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse poolée à plus grande
échelle (N = 12 441) a été menée chez des patients provenant de 13 études de phase 3 et de phase 4
contrôlées incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse poolée, les patients traités par
diurétiques de l'anse, les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2 et
< 60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de 75 ans et plus avaient généralement des incidences
supérieures de ces effets indésirables. Pour les patients sous diurétiques de l'anse, les taux d'incidence
ont été de 5,0 événements pour 100 patients-années avec canagliflozine 100 mg et 5,7 avec
canagliflozine 300 mg, contre 4,1 événements pour 100 patients-années d'exposition dans le groupe
contrôle. Pour les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2
et < 60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 5,2 événements pour 100 patients-années
d'exposition avec canagliflozine 100 mg et 5,4 avec canagliflozine 300 mg, contre 3,1 événements
pour 100 patients-années d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients âgés de 75 ans et plus,
Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients atteints de diabète de
type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d'incidence des événements liés à la déplétion
volémique étaient de 2,84 et 2,35 événements pour 100 patients-années pour canagliflozine 100 mg et
le placebo, respectivement. Il a été observé que le taux d'incidence augmentait lorsque le DFGe
diminuait. Chez les sujets présentant un DFGe compris entre 30 et <45 mL/min/1,73 m2, le taux
d'incidence de la déplétion volémique était plus élevé dans le groupe canagliflozine (4,91 événements
pour 100 patients-années) que dans le groupe placebo (2,60 événements pour 100 patients-années) ;
toutefois, dans les sous-groupes ayant un DFGe compris entre 45 et <60 et compris entre 60
et <90 mL/min/1,73 m2, le taux d'incidence entre les groupes était similaire.
Dans l'étude cardiovasculaire dédiée et l'analyse poolée à plus grande échelle, ainsi que dans l'étude
dédiée du devenir de la fonction rénale, les arrêts de traitements dus à des effets indésirables liés à la
déplétion volémique et à des effets indésirables graves liés à la déplétion volémique n'ont pas
augmenté avec la canagliflozine.
Hypoglycémie en cas d'association à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline
La fréquence des hypoglycémies a été faible (environ 4 %) dans les différents groupes de traitement, y
compris le groupe sous placebo, lorsque la canagliflozine a été utilisée en monothérapie ou en
association à la metformine. Lorsque la canagliflozine a été ajoutée à une insulinothérapie, on a
observé une hypoglycémie chez respectivement 49,3 %, 48,2 % et 36,8 % des patients traités par
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo et une hypoglycémie sévère s'est produite
chez respectivement 1,8 %, 2,7 % et 2,5 % des patients traités par canagliflozine 100 mg,
canagliflozine 300 mg et placebo. Lorsque la canagliflozine a été ajoutée à un traitement par sulfamide
hypoglycémiant, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 4,1 %, 12,5 % et 5,8 % des
patients traités par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Infections mycosiques génitales
Une candidose vulvovaginale (incluant une vulvovaginite et une infection mycosique vulvovaginale) a
été observée chez respectivement 10,4 % et 11,4 % des femmes traitées par canagliflozine 100 mg et
canagliflozine 300 mg, contre 3,2 % chez les patientes sous placebo. La plupart des candidoses
vulvovaginales sont apparues au cours des quatre premiers mois de traitement par canagliflozine.
2,3 % des femmes sous canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Dans l'ensemble, 0,7 % des
patientes ont arrêté le traitement par canagliflozine en raison d'une candidose vulvovaginale. La durée
des symptômes était comparable entre le traitement par canagliflozine et le placebo (voir rubrique 4.4).
Dans le programme CANVAS, les patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie
cardiovasculaire établie ou au moins 2 facteurs de risques de maladie cardiovasculaire ont subi une
durée d'infection plus longue (voir rubrique 4.4). Dans le programme CANVAS, la durée médiane de
l'infection était plus longue dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo.
Une balanite candidosique ou une balanoposthite a affecté les hommes selon un taux de,
respectivement, 2,98 et 0,79 événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo.
Chez les hommes sous canagliflozine, 2,4 % ont présenté plus d'une infection. L'arrêt de la
canagliflozine chez les hommes en raison d'une balanite candidosique ou d'une balanoposthite s'est
produit selon un taux de 0,37 événements pour 100 patients-années. Des phimosis ont été rapportés
selon un taux de, respectivement, 0,39 et 0,07 événements pour 100 patients-années sous
canagliflozine et placebo. Une circoncision a été réalisée respectivement à des taux de 0,31 et 0,09
événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires
Dans les études cliniques, la survenue d'infections des voies urinaires a été plus fréquente sous
Néanmoins, des cas d'infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de
sepsis urinaire, survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par
canagliflozine et ont fréquemment mené à l'interruption du traitement.
Fracture osseuse
Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) de 4 327 sujets traités pour une maladie cardiovasculaire
établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les taux
d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,6, 1,8 et 1,1
événements pour 100 patients-années de suivi, respectivement sous 100 mg de canagliflozine, 300 mg
de canagliflozine et placebo, avec un déséquilibre de ce taux survenant initialement dans les
26 premières semaines de traitement.
Dans deux autres études à long terme et dans les études effectuées dans la population diabétique
générale, aucune différence concernant le risque de fracture n'a été observée avec la canagliflozine par
rapport au groupe contrôle. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) de 5 807 sujets
traités pour une maladie cardiovasculaire établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de
maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient
respectivement de 1,1 et 1,3 événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et
placebo.
Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme de 4 397 sujets traités atteints de diabète
de type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses
avérées étaient de 1,2 événements pour 100 patients-années de suivi avec la canagliflozine 100 mg et
avec le placebo. Dans les autres études avec la canagliflozine dans le diabète de type 2, qui ont inclus
une population diabétique générale de 7 729 patients et où les fractures osseuses ont été évaluées, les
taux d'incidence de l'ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,2 et 1,1
événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et placebo. Après 104 semaines de
traitement, la canagliflozine n'a pas affecté la densité minérale osseuse.
Populations particulières
Patients âgés ( 65 ans)
Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo et contrôlées versus comparateur
actif, le profil de sécurité de canagliflozine chez les patients âgés était généralement cohérent avec
celui des patients plus jeunes. Les patients âgés de 75 ans et plus avaient une incidence plus élevée
d'effets indésirables liés à la déplétion volémique (comme les sensations vertigineuses posturales,
l'hypotension orthostatique, l'hypotension), avec des taux d'incidence respectivement de 5,3, 6,1 et
2,4 événements pour 100 patients-années d'exposition pour canagliflozine 100 mg,
canagliflozine 300 mg et le groupe contrôle. Des diminutions du DFGe (-3,4 et -4,7 ml/min/1,73 m2)
ont été respectivement rapportées dans les groupes canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparativement
au groupe contrôle (-4.2 ml/min/1,73 m2). Les DFGe moyens de référence étaient respectivement de
62,5, 64,7 et 63,5 ml/min/1,73 m2 pour la canagliflozine 100 mg, la canagliflozine 300 mg et le groupe
contrôle (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale chez les patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé
Les patients avec un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 avaient une incidence supérieure d'effets indésirables
associés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension
orthostatique, hypotension) avec des taux d'incidence respectivement de 5,3, 5,1 et 3,1 événements
pour 100 patients-années d'exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée, une augmentation de la créatinine sérique
de 9,2 µmol/l et de l'azote uréique du sang d'environ 1,0 mmol/l aux deux doses de canagliflozine a
été observée.
Les taux d'incidence de plus fortes diminutions du DFGe (> 30 %), à tout moment du traitement,
étaient respectivement de 7,3, 8,1 et 6,5 événements pour 100 patients-années d'exposition pour
canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. À la dernière valeur post-référence, les taux
d'incidence de ces diminutions étaient de 3,3 pour les patients traités par canagliflozine 100 mg, 2,7
pour canagliflozine 300 mg et 3,7 événements pour 100 patients-années d'exposition pour le placebo
(voir rubrique 4.4).
Quel que soit leur DFGe de référence, chez les patients traités par canagliflozine, le DFGe moyen a
commencé par chuter. Par la suite, le DFGe s'est maintenu ou a progressivement augmenté durant la
suite du traitement. Le DFGe moyen est revenu à la valeur de référence après l'arrêt du traitement, ce
qui suggère que des modifications hémodynamiques peuvent jouer un rôle dans ces modifications de
la fonction rénale.
Insuffisance rénale chez les patients atteints de maladie rénale chronique dans le diabète de type 2
Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients atteints de diabète de
type 2 et de maladie rénale chronique, l'incidence des événements liés à la fonction rénale était élevée
dans les deux groupes, mais moins élevée dans le groupe canagliflozine (5,71 événements pour
100 patients-années) que dans le groupe placebo (7,91 événements pour 100 patients-années). Les
événements graves et sévères liés à la fonction rénale étaient également moins fréquents dans le
groupe canagliflozine que dans le groupe placebo. Les taux d'incidence des événements liés à la
fonction rénale étaient inférieurs avec la canagliflozine par rapport au placebo dans les trois strates de
DFGe ; le taux d'incidence le plus élevé des événements liés à la fonction rénale a été observé dans la
strate où le DFGe est compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m2 (9,47 contre 12,80 événements pour
100 patients-années respectivement pour la canagliflozine et le placebo).
Dans l'étude du devenir de la fonction rénale à long terme, aucune différence du potassium sérique,
aucune augmentation des événements indésirables d'hyperkaliémie, et aucune augmentation absolue
(> 6,5 mEq/L) ou relative (> limite supérieure de la normale et > 15 % d'augmentation par rapport aux
valeurs initiales) du potassium sérique n'ont été observées avec canagliflozine 100 mg par rapport au
placebo.
En général, aucun déséquilibre n'a été observé entre les groupes de traitement en ce qui concerne les
anomalies du phosphate, dans l'ensemble ou dans chaque catégorie de DFGe (45 à < 60 ou
30 à < 45 mL/min/1,73 m2 [ClCr 45 à < 60 ou 30 à < 45 mL/min]).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L'administration de doses uniques atteignant 1 600 mg de canagliflozine chez des sujets sains et
l'administration de 300 mg de canagliflozine deux fois par jour pendant 12 semaines chez des patients
atteints de diabète de type 2 ont généralement été bien tolérées.
En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures habituelles, par exemple, éliminer le
produit non absorbé du tube digestif, effectuer une surveillance clinique, voire instaurer un traitement
symptômatique le cas échéant. La canagliflozine a été très faiblement éliminée par une séance
d'hémodialyse de 4 heures. La canagliflozine ne semble pas dialysable par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, médicaments
hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines. Code ATC : A10BK02.
Mécanisme d'action
Le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux,
est responsable de la majorité de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. Chez les
patients diabétiques, la réabsorption rénale du glucose est augmentée, ce qui peut contribuer à
l'élévation persistante de la glycémie. La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2, actif par voie
orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine diminue la réabsorption du glucose filtré et diminue le
seuil rénal de réabsorption du glucose (RTG). Elle augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose
(UGE), ce qui diminue les concentrations plasmatiques du glucose par ce mécanisme indépendant de
l'insuline chez les patients atteints de diabète de type 2. L'augmentation de l'UGE sous l'effet de
l'inhibition du SGLT2 conduit également à une diurèse osmotique, l'effet diurétique étant lui-même à
l'origine d'une diminution de la pression artérielle systolique ; l'augmentation de l'UGE se traduit par
une perte de calories et donc une diminution du poids corporel, comme l'ont démontré les études
effectuées chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'action de la canagliflozine, consistant à augmenter l'UGE et à diminuer ainsi directement la
glycémie, est indépendante de l'insuline. Des études cliniques avec la canagliflozine ont permis
d'observer une amélioration de l'homéostasie des cellules bêta (cellules bêta HOMA) et une
amélioration de la réponse insulino-sécrétoire des cellules bêta à un repas mixte.
Dans les études de phase 3, l'administration de canagliflozine 300 mg avant le repas a permis de
réduire davantage l'excursion glycémique postprandiale comparativement à la dose de 100 mg. Cet
effet, observé à la dose de 300 mg de canagliflozine pourrait, en partie, être dû à une inhibition locale
du SGLT1 intestinal (un transporteur intestinal important du glucose) liée aux fortes concentrations
transitoires de canagliflozine dans la lumière intestinale avant l'absorption du médicament (la
canagliflozine est un inhibiteur peu puissant du co-transporteur SGLT1). Les études ont mis en
évidence une absence de malabsorption du glucose sous canagliflozine.
La canagliflozine augmente la distribution de sodium au tubule distal en bloquant la réabsorption du
sodium et du glucose dépendante de SGLT2, augmentant de ce fait le rétrocontrole
tubuloglomérulaire, ce qui est associé à une réduction de la pression intraglomérulaire et à une
diminution de l'hyperfiltration dans les modèles précliniques du diabète et les études cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de doses orales uniques et multiples de canagliflozine chez des patients
diabétiques de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RTG et des augmentations de l'UGE ont
été observées. À partir d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, une suppression maximale
du RTG moyen sur 24 heures a été observée avec la dose journalière à 300 mg, pour atteindre des
valeurs d'environ 4 mmol/l à 5 mmol/l chez les patients diabétiques de type 2 dans les études de
phase 1, ce qui suggère un faible risque d'hypoglycémie induite par le traitement. Les diminutions du
Dans une étude à dose unique chez des patients diabétiques de type 2, l'administration de 300 mg
avant un repas mixte a retardé l'absorption intestinale du glucose et a diminué la glycémie
postprandiale par un mécanisme rénal mais aussi non rénal.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique ainsi que la réduction de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaires et rénales font partie intégrante du traitement du diabète de type 2
Efficacité glycémique et sécurité
Au total, 10 501 patients diabétiques de type 2 ont participé à dix études contrôlées en double aveugle
sur l'efficacité et la sécurité clinique menées pour évaluer les effets d'Invokana sur le contrôle
glycémique. La distribution ethnique était de 72 % d'origine caucasienne, 16 % d'origine asiatique,
5 % d'origine afro-américaine et 8 % d'autres. 17 % de patients étaient d'origine hispanique. 58 % des
patients étaient des hommes. Les patients avaient un âge moyen de 59,5 ans (de 21 ans à 96 ans), avec
3 135 patients âgés de 65 ans et plus et 513 patients âgés de plus de 75 ans. 58 % des patients
présentaient un indice de masse corporelle (IMC) 30 kg/m². Dans le programme de développement
clinique, 1 085 patients avec un DFGe initial compris entre 30 mL/min/1,73 m2
et < 60 mL/min/1,73 m² ont été évalués.
Études contrôlées versus placebo
La canagliflozine a été étudiée en monothérapie, bithérapie avec la metformine, bithérapie avec un
sulfamide hypoglycémiant, trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, trithérapie
avec la metformine et la pioglitazone et en association à l'insuline (tableau 4). En général, la
canagliflozine a produit des résultats cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par
rapport au placebo concernant le contrôle glycémique, y compris le taux d'HbA1c, le pourcentage de
patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 %, la modification de la glycémie à jeun par rapport aux
valeurs initiales et la glycémie postprandiale à 2 heures. En outre, des diminutions du poids corporel et
de la pression artérielle systolique par rapport au placebo ont été observées.
Par ailleurs, la canagliflozine a été étudiée en trithérapie avec la metformine et la sitagliptine et dosée
avec un schéma de progression posologique utilisant une dose de départ de 100 mg augmentée à
300 mg dès la semaine 6 chez les patients ayant besoin d'un contrôle glycémique additionnel, ayant eu
un taux de filtration glomérulaire estimé approprié, et ayant toléré la canagliflozine dosée à 100 mg
(tableau 4). La canagliflozine dosée avec un schéma de progression posologique a produit des résultats
cliniquement et statistiquement significatifs (p < 0,001) par rapport au placebo en termes de contrôle
glycémique, incluant le taux d'HbA1c et la variation du glucose plasmatique à jeun par rapport à la
valeur initiale, ainsi qu'une amélioration statistiquement significative (p < 0,01) du pourcentage de
patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 %. De plus, par rapport au placebo, des diminutions du poids
corporel et de la pression artérielle systolique ont été observées.
Monothérapie (26 semaines)
Canagliflozine
100 mg
300 mg
Placebo
(N = 195)
(N = 197)
(N = 192)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,06
8,01
7,97
Variation par rapport aux valeurs
-0,77
-1,03
0,14
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,91b
-1,16b
Sans objetc
(moyenne ajustée)
(-1,09 ; -0,73)
(-1,34 ; -0,98)
(IC 95 %)
Patients (%) atteignant un taux
44,5b
62,4b
20,6
d'HbA1c < 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
85,9
86,9
87,5
Pourcentage de variation par rapport
-2,8
-3,9
-0,6
aux valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-2,2b
-3,3b
Sans objetc
(moyenne ajustée)
(-2,9 ; -1,6)
(-4,0 ; -2,6)
(IC 95 %)
Bithérapie avec la metformine (26 semaines)
Canagliflozine + metformine
Placebo +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 368)
(N = 367)
(N = 183)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
7,94
7,95
7,96
Variation par rapport aux valeurs
-0,79
-0,94
-0,17
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,62b
-0,77b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-0,76 ; -0,48)
(-0,91 ; -0,64)
Patients (%) atteignant un taux
45,5b
57,8b
29,8
d'HbA1c < 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
88,7
85,4
86,7
Pourcentage de variation par rapport
-3,7
-4,2
-1,2
aux valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-2,5b
-2,9b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-3,1 ; -1,9)
(-3,5 ; -2,3)
Trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (26 semaines)
Canagliflozine + metformine et
Placebo +
sulfamide hypoglycémiant
metformine et
100 mg
300 mg
sulfamide
(N = 157)
(N = 156)
hypoglycémiant
(N = 156)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,13
8,13
8,12
Variation par rapport aux valeurs
-0,85
-1,06
-0,13
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,71b
-0,92b
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-0,90 ;-0,52)
(-1,11 ;-0,73)
Sans objetc
Patients (%) atteignant un taux
43,2b
56,6b
18,0
d'HbA1c < 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
93,5
93,5
90,8
-2,1
-2,6
-0,7
aux valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-1,4b
-2,0b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-2,1 ;-0,7)
(-2,7 ;-1,3)
En association à l'insulined (18 semaines)
Canagliflozine + insuline
Placebo +
100 mg
300 mg
insuline
(N = 566)
(N = 587)
(N = 565)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,33
8,27
8,20
Variation par rapport aux valeurs
-0,63
-0,72
0,01
initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-0,65b
-0,73b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-0,73 ; -0,56)
(-0,82 ; -0,65)
Patients (%) atteignant un taux
19,8b
24,7b
7,7
d'HbA1c < 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
96,9
96,7
97,7
Pourcentage de variation par rapport
-1,8
-2,3
0,1
aux valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo
-1,9b
-2,4b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 97,5 %)
(-2,2 ; -1,5)
(-2,8 ; -2,0)
Trithérapie avec la metformine et la sitagliptinee (26 semaines)
Canagliflozine + metformine
Placebo + metformine et
et sitagliptineg
sitagliptine
(N = 107)
(N = 106)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,53
8,38
Variation par rapport aux
valeurs initiales (moyenne
-0,91
-0,01
ajustée)
Différence par rapport au
-0,89b
placebo (moyenne ajustée)
(-1,19 ; -0,59)
(IC 95 %)
Patients (%) atteignant un
32f
12
taux d'HbA1c < 7 %
Glucose plasmatique à jeun (mg/dL)
Valeur initiale (moyenne)
186
180
Variation par rapport aux
valeurs initiales (moyenne
-30
-3
ajustée)
Différence par rapport au
-27b
placebo (moyenne ajustée)
(-40 ; -14)
(IC 95 %)
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en
93,8
89,9
kg
Variation par rapport aux
valeurs initiales en %
-3,4
-1,6
(moyenne ajustée)
Différence par rapport au
-1,8b
placebo (moyenne ajustée)
(-2,7 ; -0,9)
(IC 95 %)
Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de
secours.
b
p < 0,001 comparativement au placebo.
c
Non applicable.
d
canagliflozine en association à l'insuline (avec ou sans autres médicaments hypoglycémiants).
e
canagliflozine 100 mg augmentée à 300 mg
f
p < 0,01 par rapport au placebo
g
90,7 % des sujets du groupe canagliflozine avec dose augmentée à 300 mg
Outre les études ci-dessus, les résultats d'efficacité observés sur la glycémie dans une sous-étude de
bithérapie de 18 semaines avec un sulfamide hypoglycémiant et une étude de trithérapie de
26 semaines avec la metformine et la pioglitazone ont été généralement comparables à ceux observés
dans d'autres études.
Études contrôlées versus comparateur actif
La canagliflozine a été comparée au glimépiride en bithérapie avec la metformine et à la sitagliptine en
trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (tableau 5). Canagliflozine 100 mg en
bithérapie avec la metformine a entrainé des diminutions similaires de taux d'HbA1c par rapport aux
valeurs initiales et à une dose de 300 mg a entrainé des diminutions supérieures (p < 0,05) de l'HbA1c,
comparativement au glimépiride, ce qui démontre la non-infériorité. Une proportion plus faible de
patients traités par canagliflozine 100 mg (5,6 %) et canagliflozine 300 mg (4,9 %) a présenté au
moins un épisode/événement d'hypoglycémie au cours des 52 semaines de traitement,
comparativement au groupe traité par glimépiride (34,2 %). Dans une étude comparant la
canagliflozine 300 mg à la sitagliptine 100 mg en trithérapie avec la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant, la canagliflozine a été à l'origine de diminutions non inférieures (p < 0,05) et
supérieures (p < 0,05) du taux d'HbA1c par rapport à la sitagliptine. L'incidence des
épisodes/événements d'hypoglycémies sous canagliflozine 300 mg et sitagliptine 100 mg a été
respectivement de 40,7 % and 43,2 %. Des améliorations significatives du poids corporel et des
diminutions significatives de la pression artérielle systolique ont également été observées
comparativement au glimépiride et à la sitagliptine.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées versus comparateur actifa
Comparaison au glimépiride en bithérapie avec la metformine (52 semaines)
Canagliflozine + metformine
Glimépiride
(titré) +
100 mg
300 mg
metformine
(N = 483)
(N = 485)
(N = 482)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
7,78
7,79
7,83
Variation par rapport aux valeurs initiales
-0,82
-0,93
-0,81
(moyenne ajustée)
Différence par rapport au glimépiride
-0,01b
-0,12b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-0,11 ; 0,09)
(-0,22 ; -0,02)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c
53,6
60,1
55,8
< 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
86,8
86,6
86,6
Pourcentage de variation par rapport aux
-4,2
-4,7
1,0
valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport au glimépiride
-5,2b
-5,7b
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-5,7 ; -4,7)
(-6,2 ; -5,1)
hypoglycémiant (52 semaines)
Sitagliptine
100 mg
Canagliflozine 300 mg +
+ metformine et
metformine et sulfamide
sulfamide
hypoglycémiant
hypoglycémiant
(N = 377)
(N = 378)
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,12
8,13
Variation par rapport aux valeurs initiales
-1,03
-0,66
(moyenne ajustée)
Différence par rapport à la sitagliptine
-0,37b
NAc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-0,50 ; -0,25)
Patients (%) atteignant un taux d'HbA1c
47,6
35,3
< 7 %
Poids corporel
Valeur initiale (moyenne) en kg
87,6
89,6
Pourcentage de variation par rapport aux
-2,5
0,3
valeurs initiales (moyenne ajustée)
Différence par rapport à la sitagliptine
-2,8d
Sans objetc
(moyenne ajustée) (IC 95 %)
(-3,3 ; -2,2)
a
Population en intention de traiter utilisant la dernière observation de l'étude avant le recours à un traitement de
secours.
b
p < 0,05.
c
Non applicable.
d
p < 0,001.
Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
La canagliflozine a été évaluée en association avec la metformine comme traitement initial chez les
patients avec un diabète de type 2 chez qui la perte de poids et l'exercice physique ont échoué. La
canagliflozine dosée à 100 mg et la canagliflozine dosée à 300 mg en association avec la metformine
XR a résulté en une amélioration statistiquement significative du taux d'HbA1C par rapport aux doses
respectives de canagliflozine (100 mg et 300 mg) seule ou de metformine XR seule (tableau 6).
Tableau 6 : Résultats d'un essai clinique de 26 semaines contrôlé avec comparateur actif
étudiant la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial *
Canagliflozine Canagliflozine
100 mg +
300 mg +
Paramètre
Metformine Canagliflozine Canagliflozine
Metformine
Metformine
d'efficacité
XR
100 mg
300 mg
XR
XR
(N = 237)
(N = 237)
(N = 238)
(N = 237)
(N = 237)
HbA1c (%)
Valeur
initiale
(moyenne)
8,81
8,78
8,77
8,83
8,90
Variation par
rapport aux
valeurs
initiales
(moyenne
ajustée)
-1,30
-1,37
-1,42
-1,77
-1,78
-0,40
95 %)
(-0,59, -0,21)
Différence
par rapport à
la
canagliflozine
300 mg
(moyenne
ajustée) (IC
-0,36
95 %)
(-0,56, -0,17)
Différence
par rapport à
la metformine
XR (moyenne
ajustée) (IC
-0,06
-0,11
-0,46
-0,48
95 %)
(-0,26, 0,13)
(-0,31, 0,08)
(-0,66, -0,27)
(-0,67, -0,28)
Patients (%)
atteignant un
taux d'HbA1c
< 7 %
43
39
43
50§§
57§§
Poids corporel
Valeur
initiale
(moyenne) en
kg
92,1
90,3
93,0
88,3
91,5
Pourcentage
de variation
par rapport
aux valeurs
initiales
(moyenne
ajustée)
-2,1
-3,0
-3,9
-3,5
-4,2
Différence
par rapport à
la metformine
XR (moyenne
ajustée) (IC
-0,9§§
-1,8§
-1,4
-2,1
95 %)
(-1,6, -0,2)
(-2,6, -1,1)
(-2,1, -0,6)
(-2,9, -1,4)
* Population en intention de traiter
Moyenne ajustée des moindres carrés pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
p = 0,001 ajusté
§
p < 0,01 ajusté
§§ p < 0,05 ajusté
Populations particulières
Dans trois études menées dans des populations particulières (patients âgés, patients avec un DFGe
30 mL/min/1,73 m2 et < 50 mL/min/1,73 m² et patients présentant un risque élevé de maladie
cardiovasculaire ou une maladie cardiovasculaire avérée), la canagliflozine a été ajoutée chez des
patients équilibrés par traitements antidiabétiques (régime alimentaire, monothérapie ou association
thérapeutique).
Patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m²
Dans une analyse poolée des patients (N = 721) avec un DFGe initial 45 mL/min/1,73 m2 et
< 60 mL/min/1,73 m², la canagliflozine a été à l'origine d'une diminution cliniquement significative
du taux d'HbA1c comparativement au placebo, avec des valeurs atteignant -0,47 % pour 100 mg de
canagliflozine et -0,52 % pour 300 mg de canagliflozine. Les patients avec un DFGe initial
45 mL/min/1,73 m2 et < 60 mL/min/1,73 m² traités par la canagliflozine 100 mg et 300 mg ont
présenté des améliorations moyennes du poids corporel de respectivement -1,8 % et -2,0 % par rapport
au placebo
Dans une analyse poolée de patients (N = 348) dont le DFGe initial était < 45 mL/min/1.73 m², la
canagliflozine a entraîné une baisse modeste du taux d'HbA1c comparativement au placebo, avec -0,23
% pour la canagliflozine à 100 mg et -0,39 % pour la canagliflozine à 300 mg.
La majorité des patients avec un DFGe initial < 60 mL/min/1,73 m² étaient traités par insuline et/ou
sulfamide hypoglycémiant. Comme attendu lorsqu'un produit non associé à des hypoglycémies est
ajouté à l'insuline et/ou à un sulfamide hypoglycémiant, une augmentation des épisodes/événements
d'hypoglycémies a été observée lorsque la canagliflozine a été associée à l'insuline et/ou à un
sulfamide hypoglycémiant (voir rubrique 4.8).
Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par canagliflozine en monothérapie ou en
association avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a provoqué des modifications
moyennes de la glycémie à jeun, par rapport aux valeurs initiales, de -1,2 mmol/l à -1,9 mmol/l pour
canagliflozine 100 mg et de -1,9 mmol/l à -2,4 mmol/l pour canagliflozine 300 mg, comparativement
au placebo. Ces diminutions ont été maintenues pendant toute la période de traitement et étaient
presque maximales dès le premier jour de traitement.
Glycémie postprandiale
Lors d'une épreuve d'exposition à un repas mixte, canagliflozine en monothérapie ou en association
avec un ou deux médicaments hypoglycémiants oraux a diminué la glycémie postprandiale, par
rapport aux valeurs initiales, de respectivement -1,5 mmol/l à - 2,7 mmol/l pour canagliflozine 100 mg
et de -2,1 mmol/l à -3,5 mmol/l pour canagliflozine 300 mg, comparativement au placebo, en raison
des diminutions des glycémies préprandiales et de la diminution des excursions glycémiques
postprandiales.
Poids corporel
Canagliflozine 100 mg et 300 mg en monothérapie et en association en bithérapie ou trithérapie a été à
l'origine de diminutions statistiquement significatives du poids corporel à 26 semaines,
comparativement au placebo. Dans deux études contrôlées versus comparateur actif de 52 semaines,
comparant la canagliflozine au glimépiride et à la sitagliptine, il a été observé des diminutions
moyennes prolongées et statistiquement significatives du poids corporel de respectivement - 4,2 % et -
4,7 % pour canagliflozine 100 mg et 300 mg associés à la metformine, comparativement à
l'association de glimépiride et metformine (1,0 %). Cette diminution a été de - 2,5 % pour
canagliflozine 300 mg en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant,
Un sous-ensemble de patients (N = 208) de l'étude en bithérapie avec la metformine, contrôlée versus
comparateur actif, a subi des examens par absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) et une
tomodensitométrie abdominale pour évaluer la composition corporelle. Il a ainsi été démontré
qu'environ deux tiers de la perte de poids sous canagliflozine étaient dus à une perte de masse grasse,
avec des quantités similaires de pertes de graisse viscérale et sous-cutanée abdominale. Deux cent
onze (211) patients de l'étude clinique menée chez des patients âgés ont participé à une sous-étude
évaluant la composition corporelle au moyen d'une analyse DXA. Cette étude a démontré qu'environ
deux tiers de la perte de poids associée à la canagliflozine étaient dus à la perte de masse grasse,
comparativement au placebo. Aucune modification significative de la densité osseuse dans les régions
trabéculaires et corticales n'a été mise en évidence.
Pression artérielle
Lors des études controlées contre placebo, le traitement par canagliflozine 100 mg et 300 mg a donné
lieu à des réductions moyennes de la pression artérielle systolique de, respectivement, -3,9 mmHg
et -5,3 mmHg, par rapport au placebo (-0,1 mmHg) et à un moindre effet sur la pression artérielle
diastolique avec des modifications moyennes pour canagliflozine 100 mg et 300 mg de,
respectivement, -2,1 mmHg et -2,5 mmHg, par rapport au placebo (-0,3 mmHg). Il n'y a pas eu de
modification notable de la fréquence cardiaque.
Patients présentant un taux d'HbA1c de référence > 10% et 12%
Une sous-étude menée auprès de patients dont le taux d'HbA1c de référence est > 10% et 12% avec
la canagliflozine en monothérapie a mis en évidence des réductions par rapport à la valeur d'HbA1c de
référence (non ajustée par rapport au placebo) respectivement de -2,13 % et -2,56 % pour
canagliflozine 100 mg et 300 mg.
Résultats cardiovasculaires dans le programme CANVAS
L'effet de la canagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez l'adulte souffrant de diabète de
type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) établie ou un risque de maladie
cardiovasculaire (deux facteurs de risque cardiovasculaires ou plus), a été évalué dans le cadre du
programme CANVAS (analyse intégrée des études CANVAS et CANVAS-R). Ces études étaient
multicentriques, internationales, randomisées, en double-aveugle, en groupes parallèles, avec des
critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des populations de patients similaires. Le programme
CANVAS comparait le risque de survenue d'un événement cardiovasculaire indésirable majeur
(ECIM), défini comme étant composé d'une mort cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non
mortel et d'un accident vasculaire cérébral non mortel, entre la canagliflozine et le placebo, dans un
contexte de traitement standard du diabète et de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
Dans l'essai CANVAS, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 vers la canagliflozine
100 mg, la canagliflozine 300 mg ou un placebo correspondant. Dans l'essai CANVAS-R, les sujets
ont été randomisés selon un rapport de 1:1 vers la canagliflozine 100 mg ou un placebo correspondant
et une titration à 300 mg a été autorisée (en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques) après
la Semaine 13. Les traitements antidiabétiques et de l'athérosclérose concomitants ont pu être ajustés,
selon la prise en charge standard de ces maladies.
Au total, 10 134 patients ont été traités (4 327 dans l'essai CANVAS et 5 807 dans l'essai CANVAS-
R ; un total de 4 344 patients a été randomisé dans le groupe placebo et 5 790 dans le groupe
canagliflozine) pendant une durée moyenne d'exposition de 149 semaines (223 semaines dans l'essai
CANVAS et 94 semaines dans l'essai CANVAS-R). Le statut vital a été obtenu pour 99,6 % des sujets
sur l'ensemble des études. L'âge moyen était de 63 ans et 64 % étaient des hommes. Soixante-six
pourcent des sujets avaient un antécédent de maladie cardiovasculaire établie, 56 % ayant souffert
Le taux moyen d'HbA1c de référence était de 8,2 % et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans.
Les patients devaient présenter un DFGe > 30 mL/min/1,73 m² au début de l'étude. La fonction rénale
de référence était normale ou légèrement altérée chez 80 % des patients et modérément altérée chez
20 % des patients (DFGe moyen de 77 ml/min/1,73 m2). A l'origine, les patients recevaient un ou
plusieurs médicaments antidiabétiques tels que de la metformine (77 %), de l'insuline (50 %) et des
sulfonylurées (43 %).
Le principal critère d'évaluation du programme CANVAS était le temps jusqu'à la première survenue
d'un ECIM. Les critères secondaires d'une vérification d'hypothèses conditionnelles séquentielles
étaient la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire.
Les patients inclus dans les groupes canagliflozine poolés (analyse poolée portant sur canagliflozine
100 mg, canagliflozine 300 mg et canagliflozine dont le dosage passe de 100 mg à 300 mg)
présentaient un taux d'ECIM inférieur par rapport au placebo : 2,69 versus 3,15 patients pour
100 patients-années (RR de l'analyse poolée : 0,86 ; IC 95 % (0,75, 0,97).
Selon la courbe de Kaplan-Meier relative à la première survenue d'un ECIM, présentée ci-dessous, la
réduction des ECIM au sein du groupe canagliflozine a été observée dés la semaine 26 et s'est
maintenue jusqu'à la fin de l'étude (voir Figure 1).
Figure 1 :
Temps jusqu'à la première survenue d'un ECIM
RR (IC 95%)
0.86 (0.75, 0.97)
e
n
t
s
d
e
s
u
j
e
t
s
p
r
é
s
e
n
t
a
n
t
d
e
s
é
v
é
n
e
m
%
Sujets
Temps (semaines)
2 011 patients présentaient un DFGe compris entre 30 et < 60 ml/min/1,73 m2. Les résultats
concernant les ECIM dans les sous-groupes entre 30 et < 60 mL/min/1,73 m², entre 30 et < 45
mL/min/1,73 m² et entre 45 et < 60 mL/min/1,73 m² étaient cohérents avec les résultats généraux.
Chaque ECIM a positivement contribué au résultat global tel qu'indiqué par la Figure 2. Les résulats
relatifs aux doses de 100 mg et 300 mg de canagliflozine étaient cohérents avec ceux des groupes
relatifs aux doses combinés.
Effet du traitement sur le critère d'évaluation principal et ses composants
Participants sous
Participants
placebo (n =
sous
4347) pour
canagliflozin
100 patients-
e (n = 5795)
années
pour
100 années-
Risque relatif (IC)
Valeur composée de mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non
mortel ou AVC non mortel (temps jusqu'à première survenue ; analyse de
population en intention de traiter)1
Mort cardiovasculaire
Infarctus du myocarde non mortel
AVC non mortel
En faveur de
En faveur du
canagliflozine
placebo
1
P value pour la supériorité (bilatéral) = 0,0158.
Mortalité toutes causes confondues dans le programme CANVAS
Au sein du groupe canagliflozine combiné, le RR pour la mortalité toutes causes confondues par
rapport au placebo était de 0,87 ; IC 95 % (0,74, 1,01).
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation dans le programme CANVAS
La canagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport
au placebo (RR : 0,67 ; IC 95 % (0,52, 0,87)).
Critères d'évaluation rénaux dans le programme CANVAS
Concernant la survenue d'un premier évènement évoquant une néphropathie (doublement de la
créatinine sérique, nécessité d'une thérapie de remplacement rénal, et mort rénale), le RR était de 0,53
(95% IC : 0,33 ; 0,84) pour la canagliflozine (0,15 évènement pour 100 patients-années) versus
placebo (0,28 évènement pour 100 patients-années). De plus, la canagliflozine réduit la progression de
l'albuminurie de 25,8% versus placebo 29,2% (RR : 0,73 ; 95% IC : 0,67 ; 0,79) chez les patients
ayant une valeur de référence correspondant à une normo ou une micro-albuminurie.
Devenir de la fonction rénale dans l'étude CREDENCE
L'effet de la canagliflozine 100 mg sur les événements rénaux chez des adultes atteints de diabète de
type 2 et de maladie rénale chronique (MRC) ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
de 30 à < 90 mL/min/1,73 m2 et une albuminurie ( 300 à 5 000 mg/g de créatinine) a été évalué dans
l'étude CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy
Clinical Evaluation Trial). Cette étude était multicentrique, internationale, randomisée, en double-
aveugle, axée sur les événements, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles. L'étude
CREDENCE comparait le risque de survenue d'une MRC définie comme étant composée d'une
insuffisance rénale terminale (IRT), du doublement de la créatinine sérique, et de la mort
cardiovasculaire ou rénale, entre la canagliflozine 100 mg et le placebo dans un contexte de traitement
standard pour la MRC, y compris un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou
un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA II). La canagliflozine 300 mg n'a pas été
évaluée dans cette étude.
Dans l'étude CREDENCE, les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à recevoir la
canagliflozine 100 mg ou le placebo, puis stratifiés en fonction du DFGe de 30 à < 45, de 45 à < 60,
ou de 60 à < 90 mL/min/1,73 m2. Le traitement par canagliflozine 100 mg a été poursuivi chez les
patients jusqu'à l'initiation de la dialyse ou jusqu'à une transplantation rénale.
Au total, 4 397 sujets ont été traités et exposés pendant une durée moyenne de 115 semaines. L'âge
moyen des sujets était de 63 ans, et 66 % étaient des hommes.
Le DFGe moyen de référence était de 56,2 mL/min/1,73 m2 et environ 60 % de la population avait un
DFGe de référence < 60 mL/min/1,73 m2. La proportion de sujets ayant des antécédents de
maladie CV était de 50,4 % ; 14,8 % avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Le critère d'évaluation composite principal de l'étude CREDENCE était le temps jusqu'à la première
survenue d'une IRT (définie comme un DFGe < 15 mL/min/1,73 m2, l'initiation d'une dialyse
chronique ou une transplantion rénale), du doublement de la créatinine sérique, et de la mort CV ou
rénale.
La canagliflozine 100 mg a réduit significativement le risque de première survenue du critère
d'évaluation composite principal d'IRT, de doublement de la créatinine sérique, et de mort CV ou
rénale [p< 0,0001 ; RR : 0,70 ; IC 95 % : 0,57, 0,84] (voir figure 4). L'effet du traitement était
cohérent dans tous les sous-groupes, y compris les trois strates de DFGe et les sujets avec ou sans
antécédents de maladie CV.
Selon la courbe de Kaplan-Meier du temps jusqu'à la première survenue du critère d'évaluation
composite principal, présentée ci-dessous, l'effet du traitement était évident à partir de la semaine 52
avec la canagliflozine 100 mg et était maintenu jusqu'à la fin de l'étude (voir figure 3).
La canagliflozine 100 mg réduisait significativement le risque de survenue des critères d'évaluation
secondaires cardiovasculaires, comme indiqué en figure 4.
Figure 3:
CREDENCE : temps jusqu'à la première survenue du critère d'évaluation composite
principal
(Étude 28431754-DNE3001 : analyse en intention de traiter)
RR (IC 95 %)*
Cana vs placebo
0,70 (0,57, 0,84)
t
s
e
n
e
m
v
é
n
e
s
é
r
é
s
e
n
t
a
n
t
d
d
e
s
u
j
e
t
s
p
%
Placebo
Cana
Temps (semaines)
Sujets à risque
Placebo
Cana
*
ICR (intervalles de confiance répétés) à 95 % pour le critère d'évaluation principal avec un taux d'erreur de type I par
famille contrôlé à un seuil de signification bilatéral de 0,05.
Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal et ses composants et les
critères d'évaluation secondaires
Placebo
Canagliflozine
Taux d'événements
Taux d'événements
pour 100 patients-
pour 100 patients-
Critère d'évaluation
n/N (%)
années
n/N (%)
années
Risque relatif (IC 95 %)
Valeur P
Critère d'évaluation composite principal 340/2199 (15,5)
6,12
245/2202 (11,1)
4,32
0,70 (0,57, 0,84)*
< 0,0001
IRT
165/2199 (7,5)
2,94
116/2202 (5,3)
2,04
0,68 (0,54, 0,86)
0,0015
Doublement de la créatinine sérique
188/2199 (8,5)
3,38
118/2202 (5,4)
2,07
0,60 (0,48, 0,76)
< 0,0001
Mort rénale
5/2199 (0,2)
0,09
2/2202 (0,1)
0,03
­
­
Mort CV
140/2199 (6,4)
2,44
110/2202 (5,0)
1,90
0,78 (0,61, 1,00)
NS
Valeur composée de mort CV/HIC
253/2199 (11,5)
4,54
179/2202 (8,1)
3,15
0,69 (0,57, 0,83)
0,0001
Mort CV, IM non mortel et AVC non
269/2199 (12,2)
4,87
217/2202 (9,9)
3,87
0,80 (0,67, 0,95)
0,0121
mortel
HIC
141/2199 (6,4)
2,53
89/2202 (4,0)
1,57
0,61 (0,47, 0,80)
0,0003
Valeur composée de doublement de la
créatinine sérique, IRT et mort rénale
224/2199 (10,2)
4,04
153/2202 (6,9)
2,70
0,66 (0,53, 0,81)
< 0,0001
Mort CV
140/2199 (6,4)
2,44
110/2202 (5,0)
1,90
0,78 (0,61, 1,00)
NS
Mortalité toutes causes confondues
201/2199 (9,1)
3,50
168/2202 (7,6)
2,90
0,83 (0,68, 1,02)
NS
Valeur composée de mort CV, IM non
mortel, AVC non mortel, HIC et
361/2199 (16,4)
6,69
273/2202 (12,4)
4,94
0,74 (0,63, 0,86)
NS
hospitalisation pour angor instable
0,25 0,50 1,00 2,00 4,00
En faveur de la En faveur du
canagliflozine placebo
CV, cardiovasculaire ; HIC, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque ; IC, intervalle de confiance ; IM, infarctus du myocarde ; IRT, Insuffisance rénale terminale ; NS, non significatif.
*ICR (intervalles de confiance répétés) à 95 % pour le critère d'évaluation principal avec un taux d'erreur de type I par famille contrôlé à un seuil de signification bilatéral de 0,05.
Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires ont été testé à l'aide d'un seuil alpha bilatéral de respectivement 0,022 et 0,038.
La mort CV est présentée à la fois comme un composant du critère d'évaluation composite principal et comme un critère d'évaluation secondaire qui a fait l'objet de vérification d'hypothèses formelles.
Comme l'illustre la figure 5, le DFGe des patients traité par placebo montrait une diminution linéaire
progressive avec le temps ; en revanche, le groupe canagliflozine montrait une baisse aiguë à la
semaine 3, suivie par une diminution atténuée avec le temps ; après la semaine 52, la diminution
moyenne des moindres carrés du DFGe était plus faible dans le groupe canagliflozine que dans le
groupe placebo, et l'effet du traitement était maintenu jusqu'à la fin du traitement.
Variation de la moyenne des moindres carrés par rapport aux valeurs de référence du DFGe
avec le temps (analyse en intention de traiter)
e
s
e
d
n
n
o
y
e
l
a
m
T
E
/
-
r
i
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2
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n
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1
,
7
3
m
m
i
n
L
/
m
e
(
m
G
F
D
Temps (semaines)
Nombre de sujets
Placebo
Cana
Placebo Cana
Dans l'étude CREDENCE, le taux d'incidence des événements indésirables liés à la fonction rénale
était inférieur dans le groupe traité par canagliflozine 100 mg par rapport au groupe placebo (5,71 et
7,91 pour 100 patients-années respectivement avec la canagliflozine 100 mg et le placebo).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec la canagliflozine dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique
atteinte d'un diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la canagliflozine est similaire chez les sujets sains et les patients diabétiques
de type 2. Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg ou 300 mg chez des sujets sains,
la canagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales
apparaissant 1 heure à 2 heures après l'administration de la dose (Tmax médian). La Cmax plasmatique et
l'ASC de la canagliflozine ont augmenté de manière dose-dépendante de 50 mg à 300 mg. La demi-
vie apparente (t1/2) (exprimée en moyenne ± écart-type) a été respectivement de 10,6 ± 2,13 heures et
de 13,1 ± 3,28 heures pour les doses de 100 mg et 300 mg. L'équilibre a été atteint après 4 jours à
5 jours de traitement par canagliflozine aux doses de 100 mg à 300 mg une fois par jour. La
canagliflozine ne présente pas un profil de pharmacocinétique temps-dépendant et s'est accumulée
dans le plasma jusqu'à 36 % après des doses multiples de 100 mg et 300 mg.
Absorption
La biodisponibilité orale absolue moyenne de la canagliflozine est d'environ 65 %. La co-
administration d'un repas riche en lipides avec la canagliflozine n'a pas eu d'effet sur la
pharmacocinétique de la canagliflozine ; par conséquent, Invokana peut être pris avec ou sans
aliments. Toutefois, en raison de la diminution potentielle des excursions glycémiques postprandiales
liées au retard d'absorption intestinale du glucose, il est recommandé de prendre Invokana avant le
premier repas de la journée (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'équilibre, après une seule perfusion
intraveineuse chez des sujets sains, a été de 83,5 litres, ce qui suggère une distribution tissulaire
importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines dans le plasma (99 %), principalement à
l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de la
canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les
patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Biotransformation
La réaction d'O-glucuronidation est la voie d'élimination métabolique principale de la canagliflozine,
qui est essentiellement transformée par les enzymes UGT1A9 et UGT2B4 en deux métabolites O-
glucuronides inactifs. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine médié par CYP3A4 est minime
(environ 7 %) chez l'homme.
Dans les études in vitro, la canagliflozine n'a pas inhibé les isoenzymes du cytochrome P450
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ou CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni induit les
CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 lorsqu'elle était utilisée à des concentrations supérieures aux
concentrations thérapeutiques. Aucun effet cliniquement pertinent sur le CYP3A4 n'a été observé in
vivo (voir rubrique 4.5)
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de [C14]canagliflozine chez des sujets sains, 41,5 %,
7,0 % et 3,2 % de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces respectivement sous
forme de canagliflozine, de métabolites hydroxylés et de métabolites O-glucuronide. La circulation
entérohépatique de la canagliflozine a été négligeable.
Environ 33 % de la dose radioactive administrée a été excrétée dans l'urine, principalement sous
forme de métabolites O-glucuronides (30,5 %). Moins de 1 % de la dose a été excrété sous forme de
canagliflozine inchangée dans l'urine. La clairance rénale de la canagliflozine pour les doses à 100 mg
et 300 mg était comprise entre 1,30 mL/min et 1,55 mL/min.
La canagliflozine est une substance à faible clairance, avec une clairance systémique moyenne
d'environ 192 mL/min chez les sujets sains, après une administration intraveineuse.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude ouverte, à dose unique, a évalué la pharmacocinétique de la canagliflozine à 200 mg chez
des sujets ayant différents degrés d'insuffisance rénale (classés selon la clairance de la créatinine
(ClCr) d'après l'équation de Cockroft-Gault), comparativement à des sujets sains. L'étude a inclus
8 sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr 80 mL/min), 8 sujets ayant une insuffisance rénale
légère (ClCr 50 mL/min et < 80 mL/min), 8 sujets ayant une insuffisance rénale modérée
(ClCr 30 mL/min et < 50 mL/min) et 8 sujets ayant une insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 mL/min), ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse.
La Cmax de la canagliflozine a été modérément augmentée respectivement de 13 %, 29 % et 29 % chez
les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, mais pas chez les sujets sous
hémodialyse. Comparativement aux sujets sains, l'ASC plasmatique de la canagliflozine a été
augmentée respectivement d'environ 17 %, 63 % et 50 % chez les sujets ayant une insuffisance rénale
légère, modérée et sévère, mais a été similaire chez les sujets en IRT et les sujets sains.
La canagliflozine a été éliminée de façon négligeable par hémodialyse.
Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les rapports des moyennes géométriques
pour les Cmax et les ASC de la canagliflozine ont été respectivement de 107 % et 110 %, chez les
sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et respectivement de 96 %
et 111 %, chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (modérée)
après l'administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine.
Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'existe aucune donnée
clinique chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Patients âgés ( 65 ans)
L'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine,
d'après une analyse pharmacocinétique en population (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
Une étude pédiatrique de phase 1 a analysé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la
canagliflozine chez l'enfant et l'adolescent âgés de 10 à 18 ans atteints de diabète de type 2. Les
réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec celles
trouvées chez le sujet adulte.
Autres populations particulières
Pharmacogénétique
UGT1A9 et UGT2B4 sont toutes deux soumises au polymorphisme génétique. Dans une analyse
poolée de données cliniques, des augmentations de l'ASC (aire sous la courbe) de la canagliflozine de
26 % ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*1/*3 et 18 % chez les sujets
porteurs de l'allèle UGT2B4*2/*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas
censées être cliniquement pertinentes. L'influence de l'homozygotie (UGT1A9*3/*3,
fréquence < 0,1%) est probablement plus marquée, mais n'a pas été étudiée.
Sexe, origine ethnique ou indice de masse corporelle n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de la canagliflozine d'après une analyse pharmacocinétique en population.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
La canagliflozine n'a montré aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce
chez le rat, à des expositions jusqu'à 19 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée
chez l'Homme.
Dans une étude du développement embryo-foetal chez le rat, des retards d'ossification des métatarses
ont été observés à des expositions systémiques 73 fois et 19 fois plus élevées que les expositions
cliniques aux doses de 100 mg et 300 mg. On ne sait pas si les retards d'ossification peuvent être
attribués aux effets de la canagliflozine sur l'homéostase calcique observés chez les rats adultes. Des
retards d'ossification ont également été observés pour l'association canagliflozine et metformine, qui
étaient plus importants que pour la metformine seule à des expositions de canagliflozine 43 fois et
12 fois plus élevées que les expositions cliniques aux doses 100 mg et 300 mg.
Dans une étude de développement pré- et post-natal, la canagliflozine administrée à des rates depuis le
6ème jour de gestation jusqu'au 20ème jour d'allaitement, a entrainé une diminution du poids de la
progéniture mâle et femelle, à des doses maternelles toxiques > 30 mg/kg/jour (exposition > 5,9 fois
Lors d'une étude chez le rat juvénile, l'administration de canagliflozine du 1er au 90ème jour postnatal
n'a pas montré une sensibilité accrue par rapport aux effets observés chez les rats adultes. Cependant,
une dilatation du pyélon a été remarquée avec la dose sans effet observable (NOEL = No Observed
Effect Level), à des doses d'exposition 2,4 fois et 0,6 fois l'exposition clinique aux doses de 100 mg et
300 mg respectivement et ne s'est pas pleinement inversée pendant la période de récupération
d'environ un mois. Les résultats rénaux persistants chez les rats juvéniles peuvent sans doute être
attribués à la capacité réduite du rein en développement du rat à gérer l'augmentation des volumes
d'urine liée à la canagliflozine, étant donné que la maturation fonctionnelle du rein du rat se poursuit
jusqu'à l'âge de 6 semaines.
La canagliflozine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les souris mâles et femelles lors
d'une étude de 2 ans à des doses de 10, 30 et 100 mg/kg. La dose la plus élevée de 100 mg/kg
correspondait à 14 fois la dose clinique de 300 mg d'après l'ASC. La canagliflozine a augmenté
l'incidence de tumeurs testiculaires à cellules de Leydig chez les rats mâles pour toutes les doses
testées (10, 30 et 100 mg/kg); la plus faible dose de 10 mg/kg correspond à environ 1,5 fois la dose
clinique de 300 mg d'après l'ASC. Les doses supérieures de canagliflozine (100 mg/kg) chez les rats
mâles et femelles ont augmenté l'incidence des phéochromocytomes et des tumeurs tubulaires rénales.
D'après l'ASC, la NOEL de 30 mg/kg/jour pour les phéochromocytomes et les tumeurs tubulaires
rénales correspond à environ 4,5 fois l'exposition à la dose clinique journalière de 300 mg. D'après les
études mécanistiques cliniques et précliniques, les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs tubulaires
rénales et les phéochromocytomes sont considérés comme spécifiques au rat. Les tumeurs tubulaires
rénales induites par la canagliflozine et les phéochromocytomes chez le rat semblent être dus à une
malabsorption des glucides consécutive à l'action inhibitrice de la canagliflozine sur le SGLT1 dans
les intestins de rats ; les études cliniques mécanistiques n'ont pas démontré de malabsorption des
glucides chez l'homme à des doses de canagliflozine correspondant à 2 fois la dose clinique maximale
recommandée. Les tumeurs à cellules de Leydig sont associées à une augmentation de l'hormone
lutéinisante (LH), qui est un mécanisme connu de formation des tumeurs à cellules de Leydig chez le
rat. Dans une étude clinique de 12 semaines, le taux de LH non stimulée n'a pas augmenté chez les
patients masculins traités par canagliflozine.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée unitaire perforée en Polychlorure de vinyle/Aluminium (PVC/alu).
Présentations de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/884/001 (10 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/002 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/003 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/004 (100 comprimés pelliculés)
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/884/005 (10 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/006 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/007 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/008 (100 comprimés pelliculés)
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 novembre 2013.
Date de dernier renouvellement : 26 juillet 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen-Cilag S.p.A.
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
canagliflozine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 100 mg de canagliflozine.
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 300 mg de canagliflozine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
10 x 1 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
90 x 1 comprimés pelliculés
100 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/884/001 (100 mg ­ 10x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/002 (100 mg ­ 30x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/003 (100 mg ­ 90x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/004 (100 mg ­ 100x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/005 (300 mg ­ 10x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/006 (300 mg ­ 30x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/007 (300 mg ­ 90x1 comprimés pelliculés)
EU/1/13/884/008 (300 mg ­ 100x1 comprimés pelliculés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
invokana 100 mg
invokana 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Invokana 100 mg comprimé
Invokana 300 mg comprimé
canagliflozine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Invokana 100 mg comprimés pelliculés
Invokana 300 mg comprimés pelliculés
canagliflozine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Invokana et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Invokana
3.
Comment prendre Invokana
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Invokana
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Invokana et dans quels cas est-il utilisé
Invokana contient la substance active canagliflozine, qui appartient à un groupe de médicaments
appelés « antidiabétiques oraux ».
Invokana est utilisé :
pour traiter des adultes atteints de diabète de type 2.
Ce médicament agit en augmentant la quantité de sucre éliminée dans l'urine par votre organisme.
Cela permet de réduire la quantité de sucre dans votre sang et peut aider à prévenir les cardiopathies
chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Il permet également de ralentir la détérioration de
la fonction rénale chez les patients atteints de DT2 par un mécanisme allant au-delà de la baisse de la
glycémie.
Invokana peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments que vous pouvez prendre pour traiter
votre diabète de type 2 (comme la metformine, l'insuline, un inhibiteur de la DPP-4 [comme la
sitagliptine, la saxagliptine ou la linagliptine], un sulfamide hypoglycémiant [comme le glimépiride ou
le glipizide], ou la pioglitazone) qui diminuent le taux de sucre dans le sang (glycémie). Il est possible
que vous preniez déjà un ou plusieurs de ces médicaments pour traiter votre diabète de type 2.
Il est également important de continuer à suivre les conseils que votre médecin ou votre infirmier/ère
vous a donnés en termes de régime alimentaire et d'activité physique.
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie durant laquelle votre organisme ne fabrique pas suffisamment
d'insuline et cette dernière n'agit pas aussi bien qu'elle le devrait. Votre organisme peut également
produire trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cette situation peut
conduire à des états médicaux graves, tels qu'une maladie cardiaque, une maladie rénale, une cécité et
une amputation.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Invokana
Ne prenez jamais Invokana

si vous êtes allergique à la canagliflozine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Invokana, et au cours du
traitement :
au sujet des moyens de prévention de la déshydratation (voir rubrique 4 pour les signes de
déshydratation).
si vous avez un diabète de type 1 car Invokana ne doit pas être utilisé pour traiter cette
pathologie.
si vous présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux
d'estomac, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût
sucré ou métallique dans votre bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre
transpiration, parlez-en avec un médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital le plus
proche. Ces symptômes peuvent être le signe d'une « acidocétose diabétique » - un problème
rare mais grave, mettant parfois en jeu le pronostic vital que vous pouvez rencontrer avec votre
diabète en raison d'une élévation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre
sang, visible par des tests. Le risque de développer une acidocétose diabétique peut être
augmenté en cas de jeûne prolongé, de consommation excessive d'alcool, de déshydratation, de
diminution soudaine de dose d'insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d'une
intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie grave.
si vous souffrez d'acidocétose diabétique (une complication du diabète se manifestant par une
augmentation du sucre dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des
vomissements). Invokana ne doit pas être utilisé pour traiter cette pathologie
si vous avez des problèmes rénaux graves ou si vous êtes sous dialyse.
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
si vous avez déjà eu une maladie cardiaque grave ou avez eu un accident vasculaire cérébral.
si vous prenez des médicaments pour baisser la pression artérielle (anti-hypertenseurs) ou avez
déjà eu une pression artérielle basse (hypotension). Vous trouverez plus d'informations ci-
dessous dans la rubrique « Autres médicaments et Invokana ».
si vous avez subi une amputation d'un membre inférieur.
il est important de vérifier régulièrement l'état de vos pieds et de suivre tout autre conseil donné
par votre professionnel de santé concernant le soin des pieds et le maintien d'une hydratation
adéquate. Vous devez immédiatement avertir votre médecin si vous remarquez une lésion ou
une décoloration, ou bien si vous ressentez une sensibilité ou une douleur au niveau de vos
pieds. Des études cliniques montrent que la prise de canagliflozine pourrait contribuer au risque
d'amputation des membres inférieurs (principalement des amputations de l'orteil et du médio
pied).
si vous développez des symptômes tels qu'une douleur, une sensibilité, une rougeur ou une
tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui s'étend de vos parties génitales
à votre anus, accompagnés de fièvre ou d'une sensation générale de malaise. Ces symptômes
peuvent indiquer la survenue d'une infection rare mais grave ou mettant même en jeu le
pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou «gangrène de Fournier»,
qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l'objet d'un traitement
immédiat.
si vous présentez des signes d'infection génitale fongique comme une irritation, une
démangeaison, un écoulement ou une odeur inhabituels.
si vous présentez une infection grave des reins ou des voies urinaires accompagnée de fièvre.
Votre médecin pourra vous demander d'arrêter de prendre Invokana jusqu'à votre
rétablissement.
Fonction rénale
Votre fonction rénale devra être contrôlée par une simple analyse de sang, avant l'instauration du
traitement et en cours de traitement.
Glucose urinaire
En raison du mode d'action de ce médicament, le test de sucre (glucose) dans vos urines sera positif.
Enfants et adolescents
Invokana n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Invokana
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. En effet, ce médicament peut affecter le fonctionnement de certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de ce
médicament.
Vous devez en particulier informer votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants :
autres anti-diabétiques - insuline ou sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le
glipizide) ­ votre médecin pourra envisager de diminuer la dose afin d'éviter une diminution
trop importante de votre taux de sucre dans le sang (hypoglycémie)
médicaments utilisés pour réduire votre pression sanguine (anti-hypertenseurs), incluant les
diurétiques (médicaments utilisés pour éliminer l'excès d'eau dans l'organisme), dans la mesure
où ces médicaments peuvent abaisser votre pression sanguine en éliminant l'excès d'eau dans
votre organisme. Des signes possibles d'une perte trop importante de liquide par votre corps
sont listés en rubrique 4.
millepertuis (médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression)
carbamazépine, phénytoïne, ou phénobarbital (médicaments anti-épileptiques)
efavirenz ou ritonavir (médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH)
rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
cholestyramine (médicament utilisé pour réduire les taux de cholestérol dans le sang). Voir la
rubrique 3 « Comment prendre ce médicament ».
digoxine ou digitoxine (médicaments utilisés pour traiter certains problèmes cardiaques). Il sera
peut-être nécessaire de vérifier votre taux sanguin de digoxine ou de digitoxine, en cas de prise
associé à Invokana.
dabigatran (médicament anti-coagulant qui diminue le risque de formation de caillot sanguin)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ou de continuer à prendre ce
médicament. Invokana ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Parlez à votre médecin pour
connaître la meilleure façon d'arrêter Invokana et de contrôler votre glycémie, dès que vous apprenez
que vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous allaitez. Parlez à votre médecin pour savoir si vous
devez arrêter de prendre ce médicament ou arrêter d'allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Invokana n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire, faire de la bicyclette, et à
utiliser des outils ou des machines. Toutefois, des sensations vertigineuses ou des étourdissements ont
été rapportés, qui peuvent affecter votre capacité à conduire des véhicules, à faire de la bicyclette, ou à
utiliser des outils ou des machines.
Invokana contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous étiez intolérant à certains sucres, parlez lui avant de prendre ce
médicament.
Invokana contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Invokana ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie

La dose initiale recommandée d'Invokana est d'un comprimé à 100 mg par jour. Votre médecin
décidera s'il faut augmenter ou non votre dose à 300 mg.
Il est possible que votre médecin limite votre dose à 100 mg si vous présentez un problème
rénal.
Votre médecin vous prescrira la dose qui vous est appropriée.
Prise de ce médicament
Avalez le comprimé entier avec de l'eau
Vous pouvez prendre votre comprimé avec ou sans nourriture. Il est préférable de prendre votre
comprimé avant le premier repas de la journée.
Essayez de le prendre à la même heure chaque jour. Cela vous aidera à vous rappeler de le
prendre.
Si votre médecin vous a prescrit de la canagliflozine en même temps qu'un chélateur de l'acide
biliaire comme la cholestyramine (un médicament qui diminue le cholestérol), vous devez
prendre la canagliflozine au moins 1 heure avant ou 4 heures après le chélateur de l'acide
biliaire.
Il est possible que votre médecin prescrive Invokana avec un autre médicament antidiabétique.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les
indications de votre médecin, pour obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Régime alimentaire et exercice physique
Pour contrôler votre diabète, vous devez continuer à suivre les conseils de votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère en termes de régime alimentaire et d'exercice physique. En
particulier si vous suivez un régime diabétique de contrôle du poids, continuez à le suivre en prenant
ce médicament.
Si vous avez pris plus d'Invokana que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû, signalez-le immédiatement à un
médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre Invokana
Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. Cependant, si la prise
est proche de celle de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.
Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Invokana
Votre taux de sucre dans le sang est susceptible d'augmenter si vous arrêtez de prendre ce
médicament. N'interrompez pas le traitement par Invokana sans en avoir parlé au préalable à votre
médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Invokana et consultez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital
le plus proche si vous présentez l'un des effets indésirables graves suivants :
Réaction allergique grave (rare, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Les signes possibles d'une réaction allergique grave peuvent inclure :
gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue, ou de la gorge qui peut engendrer
une difficulté à respirer ou à avaler
Acidocétose diabétique (rare, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Voici les signes d'une acidocétose diabétique (voir aussi rubrique 2) :
augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
douleur à l'estomac
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelle
une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou
une modification de l'odeur de vos urines ou de votre transpiration.
Ceci peut survenir indépendamment du taux sanguin de glucose. Le risque d'acidocétose diabétique
peut augmenter si la fonction rénale se détériore. Le médecin peut décider d'arrêter le traitement par
Invokana de façon temporaire ou définitive.
Déshydratation (peu fréquent, peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
perte d'une quantité trop importante de liquides (déshydratation). Ceci arrive plus fréquemment
chez les personnes âgées (de plus de 75 ans), les personnes ayant des problèmes rénaux et les
personnes prenant des diurétiques.
Les signes possibles de déshydratation sont :
-
sensation d'étourdissement ou vertigineuse
- perte de connaissance (évanouissement) ou sensations vertigineuses ou perte de
connaissance au moment du passage en position debout
- bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense
- sensation de très grande faiblesse ou de fatigue
- difficulté ou impossibilité d'uriner
- rythme cardiaque rapide.
faibles taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) - lors de la prise de ce médicament avec
l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glipizide). Les signes
possibles d'hypoglycémie sont :
-
vision floue
- picotements des lèvres
- tremblements, transpiration, pâleur
- changement d'humeur ou sentiment d'anxiété ou de confusion
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes mentionnés ci-dessus.
Infections des voies urinaires (fréquentes, peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

Les signes d'une infection grave des voies urinaires sont les suivants :
-
fièvre et/ou frissons
- sensation de brûlure pendant la miction (évacuation des urines)
- douleur dans le dos ou sur les côtés
Bien que cela soit peu fréquent, si vous observez du sang dans vos urines, parlez-en immédiatement à
votre médecin.
Autres effets indésirables :
Très fréquents (peuvent affecter plus d'1 personne sur 10)
infection vaginale mycosique.
Fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
éruption cutanée ou rougeur du pénis ou du prépuce (infection mycosique)
modifications de l'action d'uriner (y compris urines plus fréquentes ou plus abondantes, besoin
impérieux d'uriner, besoin d'uriner la nuit)
constipation
sensation de soif
nausée
les tests sanguins peuvent montrer des changements dans les taux de lipides sanguins
(cholestérol) et des augmentations du nombre de globules rouges dans votre sang (hématocrite).
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)

éruption cutanée, ou rougeur cutanée ­ cela peut démanger et inclure des petites bosses, un
suintement ou des vésicules
urticaire
les tests sanguins peuvent montrer des changements liés à la fonction rénale (augmentation de la
créatinine ou de l'urée) ou augmentation du potassium
les tests sanguins peuvent montrer des augmentations de votre taux de phosphate dans le sang
fracture osseuse
insuffisance rénale (principalement suite à une perte trop importante de liquide par votre corps)
amputation des membres inférieurs (de l'orteil principalement), en particulier si vous avez un
risque élevé de maladie cardiaque
phimosis ­ difficulté du prépuce à se rétracter afin de découvrir le gland
réactions cutanées en cas d'exposition au soleil.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée d'après les données disponibles)

fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des
parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties génitales à l'anus.
5.
Comment conserver Invokana
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur l'emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou présente des
signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Invokana
La substance active est la canagliflozine.
-
Chaque comprimé contient de l'hémihydrate de canagliflozine équivalent à 100 mg ou
300 mg de canagliflozine.
Les autres composants sont :
-
noyau du comprimé : lactose (voir rubrique 2 « Invokana contient du lactose »), cellulose
microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique et stéarate de
magnésium.
- pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 et talc. Le
comprimé à 100 mg contient également de l'oxyde de fer jaune (E172).
Comment se présente Invokana et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés d'Invokana 100 mg, sont des comprimés pelliculés jaunes en forme de gélule,
de 11 mm de longueur, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 100 » sur l'autre face.
Les comprimés d'Invokana 300 mg, sont des comprimés pelliculés blancs en forme de gélule,
de 17 mm de longueur, avec l'inscription « CFZ » sur une face et « 300 » sur l'autre face.
Invokana est disponible en plaquettes thermoformées unitaires perforées PVC/aluminium. Les
comprimés sont conditionnés en boîtes de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, ou 100 x 1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
Tel: +370 5 278 68 88
info@mundipharma.be
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
...
Mundipharma BV
.: +359 2 962 13 56
Tél/Tel: +32 15 45 11 80
mundipharma@mundipharma.bg
info@mundipharma.be
Ceská republika
Magyarország
Mundipharma Gesellschaft m.b.H. organizacní
Janssen-Cilag Kft.
slozka
Tel.: +36 1 884 2858
Tel: +420 222 318 221
janssenhu@its.jnj.com
office@mundipharma.cz
Danmark
Malta
Mundipharma A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 17 48 00
Tel: +356 2397 6000
nordics@mundipharma.dk
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 2137 955-955
Tel: +31 33 450 82 70
jancil@its.jnj.com
info@mundipharma.nl
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Mundipharma AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 67 51 89 00
ee@its.jnj.com
nordics@mundipharma.dk

Österreich
Janssen-Cilag ....
Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 523 25 05 -0
office@mundipharma.at
España
Polska
Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.
Mundipharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 3821870
Tel.: +48 22 866 87 12
infomed@mundipharma.es
biuro@mundipharma.pl
France
Portugal
Janssen-Cilag
Mundipharma Farmacêutica Lda
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 21 90 13 162
medisource@its.jnj.com
Portugal.regulatory@mundipharma.pt
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 6381 1611
janssen@vistor.is
mundipharma@mundipharma.sk
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Mundipharma Oy
Tel: +39 02 3182881
Puh/Tel: +358 9 8520 2065
infomedica@mundipharma.it
nordics@mundipharma.dk

Sverige
Mundipharma Pharmaceuticals Ltd
Mundipharma AB
: +357 22 815656
Tel: +46 31 773 75 30
Drug.Safety@mundipharma.com.cy
nordics@mundipharma.dk
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 353 1 2063800
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.