Inomax 400 ppm mol/mol

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
INOmax 400 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Monoxyde d'azote (NO) 400 ppm mole/mole.
Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 155 bar absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de
1 bar à 15°C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bar absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression de
1 bar à 15°C.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gaz médicinal comprimé.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
INOmax est indiqué en association à la ventilation assistée et aux autres traitements adaptés :
pour le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel 34 semaines, présentant une détresse
respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques
d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à
l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ;
pour le traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans
le cadre de chirurgie cardiaque chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et
adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de
façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire.

4.2 Posologie et mode d'administration
Syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des
soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans
lesquels une formation adaptée à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est
assurée. INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de
24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance
respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du
recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en
fin d'expiration).
Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en
anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La
prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs dans lesquels la formation
adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration du monoxyde d'azote
spécialiste en soins intensifs.

Posologie

· Syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée.
Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera diminuée à 5 ppm dès
que possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénation artérielle se
maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène
dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.
Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène
et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage d'INOmax. La durée du traitement est variable, mais
dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde
d'azote inhalé, voir rubrique 4.4.
Sevrage
Une épreuve de sevrage d'INOmax sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire
diminue ou après 96 heures de traitement. Le traitement sera alors diminué de 1 ppm par intervalle de
30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm d'INOmax, la FiO2 sera
augmentée de 10 %, et INOmax sera interrompu en surveillant étroitement l'état clinique et
l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation sanguine se dégrade de plus de 20 %, la dose
d'INOmax sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par INOmax ne sera réenvisagée
qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage d'INOmax est impossible après 4 jours de traitement, il
convient d'entreprendre des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie
intercurrente.
· Hypertension pulmonaire associée à la chirurgie cardiaque :

INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels.
Dans les essais cliniques, INOmax a été utilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles
utilisées en période périopératoire, comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs. INOmax doit
être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique et de l'oxygénation sanguine du
patient.
Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans :

La dose d'initiation préconisée dans cette tranche d'âge est de 10 ppm (partie par million). Si l'effet
clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 20 ppm. Il convient
d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et
l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les données cliniques disponibles permettant d'étayer cette dose dans la tranche d'âge 12-17 ans sont
limitées.
Adultes :
La dose d'initiation préconisée chez l'adulte est de 20 ppm (partie par million) de gaz inhalé. Si l'effet
clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm. Il convient
d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et
l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides ; la baisse de la pression artérielle pulmonaire et
l'amélioration de l'oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponse
insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes.
Le traitement n'a pas lieu d'être poursuivi s'il n'est pas observé d'effet physiologique satisfaisant
après une durée de traitement de 30 minutes.
vasculaire pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant
l'arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d'azote inhalé a été administré pendant des
périodes allant jusqu'à 7 jours au maximum en périopératoire mais les durées de traitement courantes
sont de 24 à 48 heures.
Sevrage
Les tentatives de sevrage d'INOmax doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé et de
façon conjointe avec celui de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes. Le traitement par
monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par étapes. L'administration sera
diminuée graduellement jusqu'à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite
surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit
être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose
d'INOmax.
Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraine un risque d'effet rebond se
traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation
de l'état hémodynamique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'INOmax chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à
34 semaines n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique 5.1 mais aucune recommandation et/ou posologie ne peuvent être préconisées.

Mode d'administration
Voie endotrachéobronchique.
Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange
air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration (marqué CE) du monoxyde d'azote. Avant le début
de l'administration du monoxyde d'azote au patient, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du
dispositif médical d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz d'INOmax
installée pour l'utilisation.
Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante d'INOmax, quel
que soit le respirateur. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cet objectif peut être atteint en
administrant INOmax à un faible débit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-né avec
un respirateur à débit discontinu peut favoriser les pics de concentration en monoxyde d'azote inhalé.
Le système d'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs à débit discontinu doit
permettre d'éviter la survenue des pics de concentration en monoxyde d'azote.
La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à
proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être
mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la
sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour INOmax (± 2 ppm de la dose prescrite),
NO2 (1 ppm) et FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin de
prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du
traitement ; des bouteilles de gaz de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. INOmax
peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du
massage cardiaque.
Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve et à une
alimentation par batterie en cas de défaillance du système d'administration ou de panne d'alimentation
électrique. L'alimentation électrique de l'équipement de contrôle doit être indépendante de celle du
système d'administration du monoxyde d'azote.
d'exposition (exposition moyenne) du personnel est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le
monoxyde d'azote et de 2-3 ppm (4-6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote
Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
Installation et branchement :
-
Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
Utilisation :
-
Contrôles des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise
en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne
correctement et que le circuit est purgé de toute trace de NO2).
-
Réglage du dispositif pour l'administration du monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
-
Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
-
Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
-
Procédures pour l'échange correct des bouteilles de gaz et du système de purge.
-
Alarmes en cas de défaillance.
-
Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2.
-
Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Il est établi que les nouveau-nés et les nourrissons présentent une activité réduite de la MetHb-
réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le
début du traitement par INOmax. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec
fiabilité l'hémoglobine foetale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à
2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de
méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu
fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la
méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
Dans le cadre de la chirurgie cardiaque, le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l'heure qui
suit le début du traitement par INOmax. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu'à un niveau
susceptible de compromettre l'oxygénation tissulaire, la dose d'INOmax doit être diminuée et
l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder
aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que
possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système
d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2
doit être recalibré et la dose d'INOmax et/ou la FiO2 devront être réduites si possible. S'il apparaît une
modification inattendue de la concentration d'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlé
pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal
artériel « malin » gauche-droite.


Réponse clinique insuffisante:
Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par INOmax, les
éléments suivants sont à considérer.
Si les patients doivent être dirigés vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde
d'azote est disponible durant le transport afin d'éviter une aggravation de leur état clinique par
interruption brutale du traitement par INOmax. La dégradation de l'état clinique ou l'absence de
réponse au traitement doit faire envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une
oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO).
Populations spécifiques:
Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant
une hernie diaphragmatique congénitale.
Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver l'insuffisance cardiaque en cas de shunt
gauche-droite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote inhalé entraînant
une augmentation du shunt gauche-droite et en conséquence un risque de décompensation cardiaque
globale. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une
échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote inhalé doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une malformation cardiaque multiple, où le
maintien d'une pression artérielle élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la
stabilisation hémodynamique.
Le monoxyde d'azote inhalé doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients dont la fonction
ventriculaire gauche est altérée et la pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée car ils
peuvent présenter un risque accru de développer une insuffisance cardiaque (par exemple : oedème
aigu du poumon).
Interruption du traitement
L'administration d'INOmax ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque
d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation
artérielle (PaO2) par effet rebond. Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP
peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique
lors de l'administration d'INOmax. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec
précaution. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de
soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote
inhalé durant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système de secours pour administration du
monoxyde d'azote au lit du patient.
Formation de méthémoglobine
Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbée par voie
systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique
sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. La concentration de méthémoglobine dans le sang
doit être surveillée (voir rubrique 4.2).
Formation de NO2 :
Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde
d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des
voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote administrée devra être réduite si la concentration de
NO2 dépasse 0,5 ppm.
Effets sur les plaquettes
Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase entraînant un
risque d'augmentation du temps de saignement. Les données chez les sujets humains adultes sont
contradictoires. Au cours des essais randomisés contrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et des
évidence d'augmentation des complications hémorragiques.
La surveillance régulière de l'hémostase et la mesure du temps de saignement sont recommandées si
l'administration d'INOmax dépasse 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires
fonctionnelles ou quantitatives ou un faible facteur de coagulation ou recevant un traitement par
anticoagulants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d'autres
thérapeutiques utilisées pour le traitement de l'insuffisance respiratoire ne peut être exclue. Il est
possible que les produits dits « donneur de NO », tels que le nitroprussiate de sodium et la
nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie. INOmax a été
administré avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation
haute fréquence.
L'utilisation concomitante avec d'autres vasodilatateurs (par exemple: sildénafil) n'a pas fait l'objet
d'études approfondies. Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation
pulmonaire, la pression artérielle pulmonaire et la performance du ventricule droit. La prudence est
recommandée en cas d'utilisation concomitante du monoxyde d'azote inhalé avec les autres
vasodilatateurs agissant sur GMPc et AMPc.
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de
monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex. : nitrates alkylés et sulfamides).
Les produits susceptibles d'entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être
utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé. La prilocaïne, qu'elle
soit administrée en préparations orales, parentérales ou topiques, peut entraîner une
méthémoglobinémie. Il convient de rester vigilant si INOmax est administré de façon concomitante
avec des médicaments contenant de la prilocaïne.
En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques
pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO2) est le
principal composé formé. Il peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires.
Des données chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voies respiratoires aux infections lors
de l'exposition à de faibles taux de NO2. Normalement, la concentration de NO2 reste inférieure à
0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à
20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra
immédiatement être réduite.
Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations concernant la surveillance de NO2.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de NO2 chez la femme enceinte. Le risque
potentiel chez l'homme est inconnu.
Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'est pas connu.
En l'absence d'étude, il est recommandé de ne pas administrer de l'INOmax pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique sur la fécondité.



Sans objet.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité :
L'interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer un effet
rebond à l'origine d'une diminution de l'oxygénation et d'une augmentation de la pression artérielle
systémique ayant pour conséquence une chute tensionelle. L'effet rebond est l'effet indésirable qui
survient le plus fréquemment lors de l'utilisation clinique d'INOmax. Il peut être observé aussi bien en
début qu'en fin de traitement.
Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des événements suivants - hémorragie
intracrânienne, hémorragie de niveau IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral,
convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragie
gastro-intestinale - étaient similaires dans les différents groupes traités.
Tableau des effets indésirables :
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés lors de l'utilisation d'INOmax soit dans
l'étude CINRGI portant sur 212 nouveau-nés (âgés de moins d'un mois), soit depuis la
commercialisation de INOmax chez les nouveau-nés. Les catégories de fréquence affichées reposent
sur la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000
à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).

Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent Rare Très Fréquence
systèmes


rare indéterminée
d'organes
Troubles
Thrombocytopéniea -
Méthémoglobi -
-
-
hématologiques
némiea
et du système
lymphatique
Troubles
-
-
-
-
-
Bradycardieb
cardiaques
(consécutive à
un arrêt brutal
du traitement)
Troubles
-
Hypotensiona,b,d -
-
-
-
vasculaires
Troubles
-
Atélectasiea
-
-
-
Hypoxieb,d
respiratoires,
Dyspnéec
thoraciques et
Gêne
médiastinales
thoraciquec
Sécheresse de
la gorgec
Troubles du
-
-
-
-
-
Céphaléesc
système
Vertigesc
nerveux
a : rapportés dans l'étude clinique
b : rapportés depuis la commercialisation
c : rapportés depuis la commercialisation, au cours d'exposition accidentelle du personnel soignant
d : effets liés au sevrage brutal du monoxyde d'azote inhalé et/ou aux défaillances du système
d'administration depuis la commercialisation. Un effet rebond se manifestant notamment par une
vasoconstriction pulmonaire et une hypoxie, est observé après interruption brutale d'un traitement par
le monoxyde d'azote inhalé et peut être à l'origine d'un collapsus cardiovasculaire.
Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut entraîner une méthémoglobinémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration -voir annexe V.
4.9 Surdosage
Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une
concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie
diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation sanguine. Dans les études cliniques, la
détection d'une concentration de NO2 supérieure à 3 ppm ou la survenue d'une méthémoglobinémie
supérieure à 7 % ont évolué favorablement après la réduction ou l'interruption du traitement.
En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement,
l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront
envisagées en fonction de l'état clinique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, code ATC R07AX01.
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la
relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase
cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de
guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé
induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
INOmax semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux
pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin
pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les
régions présentant un rapport normal.
Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être
primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que
syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines,
hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance
vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-
gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale. Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, INOmax
améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
L'efficacité d'INOmax a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du
terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été
randomisés en deux groupes recevant 100 % d'O2 avec (n = 114) ou sans (n = 121) monoxyde
d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que
possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude
en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote
inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les
nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du
gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation
dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p = 0,006). Les données disponibles
suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables
ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18
et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales,
motrices, auditives et neurologiques.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme présentant une
détresse respiratoire hypoxémiante et sans hypoplasie pulmonaire ont été randomisés en deux groupes
recevant INOmax (n = 97) ou de l'azote (placebo; n = 89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une
diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de
jugement principal, défini a priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre
significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par
circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p < 0,001). Une
amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le
gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe INOmax (p < 0,001 pour tous les paramètres
analysés). Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %)
en raison de taux de méthémoglobine > 4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient
similaires dans les deux groupes de l'étude.
Chez les patients subissant une chirurgie cardiaque, une augmentation de la pression artérielle
pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée. Il a été démontré que le
monoxyde d'azote inhalé réduisait de manière sélective la résistance vasculaire pulmonaire et la
pression artérielle pulmonaire élevée. Cela peut augmenter la fraction d'éjection ventriculaire droite.
Ces effets entraînent à leur tour une circulation sanguine et une oxygénation accrues dans la
circulation pulmonaire.
Dans l'essai INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d'âge gestationnel < 29 semaines) présentant une
détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n = 395) à
une dose de 5 ppm ou de l'azote (placebo ; n = 400) dès les premières 24 heures de la vie et pendant
au moins 7 jours, jusqu'à 21 jours. Le résultat principal des critères d'efficacité combinés de décès ou
DBP à l'âge gestationnel de 36 semaines n'était pas significativement différent entre les groupes,
même avec l'ajustement pour l'âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41) comme
covariables. La survenue globale d'hémorragie intraventriculaire était de 114 (28.9 %) parmi les
nouveau-nés traités par NOi comparé à 91 (22.9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin. Le
nombre total de décès à la semaine 36 était légèrement plus élevé dans le groupe NOi ; 53/395 (13.4
%) comparé au groupe témoin 42/397 (10.6 %). L'essai INOT25, étudiant les effets du NOi chez les
nouveau-nés prématurés présentant une détresse respiratoire, ne montrait pas d'amélioration chez les
nouveau-nés vivants sans DBP. Aucune différence dans l'incidence d'hémorragie intraventriculaire ou
de décès n'a cependant été observée dans cette étude. L'étude BALLR1, évaluant également les effets
du NOi chez les nouveau-nés prématurés mais démarrant le NOi à 7 jours et à une dose de 20 ppm, a
conclu à une augmentation significative chez les nouveau-nés vivants sans DBP à l'âge gestationnel de
36 semaines, 121 (45 %) versus 95 (35.4 %), p < 0,028. Aucun signe d'une hausse quelconque des
effets indésirables n'a été noté dans cette étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus
biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite,
un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions
d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines ; il
peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les
conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas
connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique
pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
résultats d'études réalisées avec INOmax dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des
sujets atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante et d'autres maladies cardiaques
pulmonaires. Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations concernant l'utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie
inhalée, le monoxyde d'azote se diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière
alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et
100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine
qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le
monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la
nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène.
Dans l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du
dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la
méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans
la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au
monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations
de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote.
Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe
placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le
groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement
chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour
atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne :
8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine,
représentant > 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le
rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études précliniques, le fait que des effets n'aient été observés qu'à des expositions
suffisamment supérieures à l'exposition maximale testée chez l'homme, ne donne que peu de
justification à leur extrapolation en utilisation clinique.
La toxicité aiguë est liée à l'anoxie résultant de taux élevés de méthémoglobine.
Le monoxyde d'azote est génotoxique dans certains types de test. Il n'a pas été observé d'effet
cancérogène chez le rat exposé par inhalation 20 heures par jour pendant 2 ans jusqu'à la dose
maximale recommandée (20 ppm). Des doses supérieures n'ont pas été évaluées.
Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Azote.

6.2 Incompatibilités
En présence d'oxygène, le NO forme rapidement du NO2 (voir rubrique 4.5).

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des
abris ventilés où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au
stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des
bouteilles de gaz de monoxyde d'azote.
Stockage dans le service utilisateur
La bouteille de gaz doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour
la maintenir en position verticale.
Transport des bouteilles de gaz
Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre
les chocs et les chutes.
Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par INOmax, les
bouteilles de gaz doivent être arrimées fixement de manière à les maintenir en position verticale, à
éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit
également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Présentations :
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif INOmeter.
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif
INOmeter.

Instructions pour l'utilisation/manipulation d'INOmax
Lors du branchement d'une bouteille d'INOmax au système d'administration, vérifier
systématiquement que la concentration de la bouteille est identique à celle pour laquelle le système est
configuré.
Afin d'éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies :
-
bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
-
les bouteilles de gaz doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
-
ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
-
ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner au fabricant et/ou distributeur
-
ne pas utiliser une bouteille de gaz dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une
enveloppe protectrice
-
utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical,
conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant
au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille de gaz
-
purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin
d'empêcher l'inhalation de NO2
-
ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint.
Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le
monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Concernant le risque de
corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones : 1) du robinet de la bouteille de
gaz à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir du
NO2). Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des
matériaux. Cependant, le dioxyde d'azote en présence d'humidité crée une atmosphère agressive.
Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les
polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote
incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le
polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère
hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été largement utilisés avec du
monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que
des études spécifiques ne soient pas requises.
L'installation d'un circuit de distribution de monoxyde d'azote par une centrale de bouteilles, de
canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
En général, il n'y a pas lieu de prévoir un système de récupération du gaz en excès libéré dans l'air
ambiant. Néanmoins, les concentrations de NO et NO2/NOx dans l'air ambiant doivent être surveillées
et ne doivent pas dépasser les limites d'exposition prévues par la législation du travail nationale en
vigueur. L'exposition accidentelle à l'INOmax du personnel hospitalier a été associée à des effets
indésirables (voir rubrique 4.8).
Les bouteilles équipées d'un volant de manoeuvre standard ne peuvent pas être utilisées avec le
système d'administration INOmax DSIR.
Instruction pour l'élimination de la bouteille
La bouteille de gaz vide ne doit pas être jetée. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le
fournisseur.


7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 01/08/2001
Date de renouvellement de l'autorisation : 01/06/2006
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
INOmax 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Monoxyde d'azote (NO) 800 ppm mole/mole.
Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 155 bar absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de
1 bar à 15°C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bar absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression de
1 bar à 15°C.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gaz médicinal comprimé.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
INOmax est indiqué en association à la ventilation assistée et aux autres traitements adaptés :
pour le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel 34 semaines, présentant une détresse
respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques
d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à
l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) ;
pour le traitement des poussées d'hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans
le cadre de chirurgie cardiaque chez l'adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et
adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de
façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l'oxygénation tissulaire.

4.2 Posologie et mode d'administration
Syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des
soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans
lesquels une formation adaptée à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est
assurée. INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de
24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance
respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du
recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en
fin d'expiration).
Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en
anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La
prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs dans lesquels la formation
adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration du monoxyde d'azote
spécialiste en soins intensifs.

Posologie

· Syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée.
Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera diminuée à 5 ppm dès
que possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénation artérielle se
maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène
dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.
Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène
et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage d'INOmax. La durée du traitement est variable, mais
dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde
d'azote inhalé, voir rubrique 4.4.
Sevrage
Une épreuve de sevrage d'INOmax sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire
diminue ou après 96 heures de traitement. Le traitement sera alors diminué de 1 ppm par intervalle de
30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm d'INOmax, la FiO2 sera
augmentée de 10 %, et INOmax sera interrompu en surveillant étroitement l'état clinique et
l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation sanguine se dégrade de plus de 20 %, la dose
d'INOmax sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par INOmax ne sera réenvisagée
qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage d'INOmax est impossible après 4 jours de traitement, il
convient d'entreprendre des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie
intercurrente.
· Hypertension pulmonaire associée à la chirurgie cardiaque :

INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels.
Dans les essais cliniques, INOmax a été utilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles
utilisées en période périopératoire, comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs. INOmax doit
être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique et de l'oxygénation sanguine du
patient.
Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans :

La dose d'initiation préconisée dans cette tranche d'âge est de 10 ppm (partie par million). Si l'effet
clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 20 ppm. Il convient
d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et
l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les données cliniques disponibles permettant d'étayer cette dose dans la tranche d'âge 12-17 ans sont
limitées.
Adultes :
La dose d'initiation préconisée chez l'adulte est de 20 ppm (partie par million) de gaz inhalé. Si l'effet
clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm. Il convient
d'administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et
l'oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu'à 5 ppm.
Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides ; la baisse de la pression artérielle pulmonaire et
l'amélioration de l'oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponse
insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes.
Le traitement n'a pas lieu d'être poursuivi s'il n'est pas observé d'effet physiologique satisfaisant
après une durée de traitement de 30 minutes.
vasculaire pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant
l'arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d'azote inhalé a été administré pendant des
périodes allant jusqu'à 7 jours au maximum en périopératoire mais les durées de traitement courantes
sont de 24 à 48 heures.
Sevrage
Les tentatives de sevrage d'INOmax doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé et de
façon conjointe avec celui de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes. Le traitement par
monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par étapes. L'administration sera
diminuée graduellement jusqu'à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite
surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit
être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose
d'INOmax.
Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d'azote inhalé entraîne un risque d'effet rebond se
traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation
de l'état hémodynamique.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'INOmax chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à
34 semaines n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique 5.1 mais aucune recommandation et/ou posologie ne peuvent être préconisées.

Mode d'administration
Voie endotrachéobronchique.
Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange
air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration (marqué CE) du monoxyde d'azote. Avant le début
de l'administration du monoxyde d'azote au patient, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du
dispositif médical d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz d'INOmax
installée pour l'utilisation.
Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante d'INOmax, quel
que soit le respirateur. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cet objectif peut être atteint en
administrant INOmax à un faible débit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-né avec
un respirateur à débit discontinu peut favoriser les pics de concentration en monoxyde d'azote inhalé.
Le système d'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs à débit discontinu doit
permettre d'éviter la survenue des pics de concentration en monoxyde d'azote.
La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à
proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être
mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la
sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour INOmax (± 2 ppm de la dose prescrite),
NO2 (1 ppm) et FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin de
prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du
traitement ; des bouteilles de gaz de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. INOmax
peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du
massage cardiaque.
Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve et à une
alimentation par batterie en cas de défaillance du système d'administration ou de panne d'alimentation
électrique. L'alimentation électrique de l'équipement de contrôle doit être indépendante de celle du
système d'administration du monoxyde d'azote.
d'exposition (exposition moyenne) du personnel est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le
monoxyde d'azote et de 2-3 ppm (4-6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
Formation des utilisateurs à l'administration du monoxyde d'azote
Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
Installation et branchement :
-
Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
Utilisation :
-
Contrôles des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise
en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne
correctement et que le circuit est purgé de toute trace de NO2).
-
Réglage du dispositif pour l'administration du monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
-
Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
-
Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
-
Procédures pour l'échange correct des bouteilles de gaz et du système de purge.
-
Alarmes en cas de défaillance.
-
Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2.
-
Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Il est établi que les nouveau-nés et les nourrissons présentent une activité réduite de la MetHb-
réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le
début du traitement par INOmax. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec
fiabilité l'hémoglobine foetale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à
2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de
méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu
fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la
méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
Dans le cadre de la chirurgie cardiaque, le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l'heure qui
suit le début du traitement par INOmax. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu'à un niveau
susceptible de compromettre l'oxygénation tissulaire, la dose d'INOmax doit être diminuée et
l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2)
Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder
aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que
possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système
d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2
doit être recalibré et la dose d'INOmax et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une
modification inattendue de la concentration d'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlé
pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Nouveau-nés dépendants d'un shunt droite-gauche ou chez qui il a été mis en évidence un canal
artériel « malin » gauche-droite.


Réponse clinique insuffisante:
Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par INOmax, les
éléments suivants sont à considérer.
Si les patients doivent être dirigés vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde
d'azote est disponible durant le transport afin d'éviter une aggravation de leur état clinique par
interruption brutale du traitement par INOmax. La dégradation de l'état clinique ou l'absence de
réponse au traitement doit faire envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une
oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO).
Populations spécifiques:
Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant
une hernie diaphragmatique congénitale.
Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver l'insuffisance cardiaque en cas de shunt
gauche-droite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote inhalé entraînant
une augmentation du shunt gauche-droite et en conséquence un risque de décompensation cardiaque
globale. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une
échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote inhalé doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une malformation cardiaque multiple, où le
maintien d'une pression artérielle élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la
stabilisation hémodynamique.
Le monoxyde d'azote inhalé doit aussi être utilisé avec précaution chez les patients dont la fonction
ventriculaire gauche est altérée et la pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée car ils
peuvent présenter un risque accru de développer une insuffisance cardiaque (par exemple : oedème
aigu du poumon).
Interruption du traitement
L'administration d'INOmax ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque
d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation
artérielle (PaO2) par effet rebond. Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP
peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique
lors de l'administration d'INOmax. Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec
précaution. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de
soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote
inhalé durant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système de secours pour administration du
monoxyde d'azote au lit du patient.
Formation de méthémoglobine
Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée est absorbée par voie
systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique
sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. La concentration de méthémoglobine dans le sang
doit être surveillée (voir rubrique 4.2).
Formation de NO2 :
Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde
d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des
voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote administrée devra être réduite si la concentration de
NO2 dépasse 0,5 ppm.
Effets sur les plaquettes
Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase entraînant un
risque d'augmentation du temps de saignement. Les données chez les sujets humains adultes sont
contradictoires. Au cours des essais randomisés contrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et des
évidence d'augmentation des complications hémorragiques.
La surveillance régulière de l'hémostase et la mesure du temps de saignement sont recommandées si
l'administration d'INOmax dépasse 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires
fonctionnelles ou quantitatives ou un faible facteur de coagulation ou recevant un traitement par
anticoagulants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d'autres
thérapeutiques utilisées pour le traitement de l'insuffisance respiratoire ne peut être exclue. Il est
possible que les produits dits «donneur de NO» tels que le nitroprussiate de sodium et la
nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie. INOmax a été
administré avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation
haute fréquence.
L'utilisation concomitante avec d'autres vasodilatateurs (par exemple: sildénafil) n'a pas fait l'objet
d'études approfondies. Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation
pulmonaire, la pression artérielle pulmonaire et la performance du ventricule droit. La prudence est
recommandée en cas d'utilisation concomitante du monoxyde d'azote inhalé avec les autres
vasodilatateurs agissant sur GMPc et AMPc.
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de
monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex. : nitrates alkylés et sulfamides).
Les produits susceptibles d'entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être
utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé. La prilocaïne, qu'elle
soit administrée en préparations orales, parentérales ou topiques, peut entraîner une
méthémoglobinémie. Il convient de rester vigilant si INOmax est administré de façon concomitante
avec des médicaments contenant de la prilocaïne.
En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques
pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO2) est le
principal composé formé. Il peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires.
Des données chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voies respiratoires aux infections lors
de l'exposition à de faibles taux de NO2. Normalement, la concentration de NO2 reste inférieure à
0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à
20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra
immédiatement être réduite.
Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations concernant la surveillance de NO2.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de NO2 chez la femme enceinte. Le risque
potentiel chez l'homme est inconnu.
Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'est pas connu.
En l'absence d'étude, il est recommandé de ne pas administrer de l'INOmax pendant la grossesse ou
l'allaitement.
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique sur la fécondité.


Sans objet.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité :
L'interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer un effet
rebond à l'origine d'une diminution de l'oxygénation et d'une augmentation de la pression artérielle
systémique ayant pour conséquence une chute tensionelle. L'effet rebond est l'effet indésirable qui
survient le plus fréquemment lors de l'utilisation clinique d'INOmax. Il peut être observé aussi bien en
début qu'en fin de traitement.
Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des événements suivants - hémorragie
intracrânienne, hémorragie de niveau IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral,
convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragie
gastro-intestinale - étaient similaires dans les différents groupes traités.
Tableau des effets indésirables :
Le tableau ci-après présente les effets indésirables rapportés lors de l'utilisation d'INOmax soit dans
l'étude CINRGI portant sur 212 nouveau-nés (âgés de moins d'un mois), soit depuis la
commercialisation de INOmax chez les nouveau-nés. Les catégories de fréquence affichées reposent
sur la convention suivante : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000
à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).

Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent Rare Très Fréquence
systèmes


rare indéterminée
d'organes
Troubles
Thrombocytopéniea -
Méthémoglobi -
-
-
hématologiques
némiea
et du système
lymphatique
Troubles
-
-
-
-
-
Bradycardieb
cardiaques
(consécutive à
un arrêt brutal
du traitement)
Troubles
-
Hypotensiona,b,d -
-
-
-
vasculaires
Troubles
-
Atélectasiea
-
-
-
Hypoxieb,d
respiratoires,
Dyspnéec
thoraciques et
Gêne
médiastinales
thoraciquec
Sécheresse de
la gorgec
Troubles du
-
-
-
-
-
Céphaléesc
système
Vertigesc
nerveux
a : rapporté dans l'étude clinique
b : rapporté depuis la commercialisation
c : raporté depuis la commercialisation, au cours d'exposition accidentelle du personnel soignant
d : effets liés au sevrage brutal du monoxyde d'azote inhalé et/ou aux défaillances du système
d'administration depuis la commercialisation. Un effet rebond se manifestant notamment par une
vasoconstriction pulmonaire et une hypoxie, est observé après interruption brutale d'un traitement par
le monoxyde d'azote inhalé et peut être à l'origine d'un collapsus cardiovasculaire.
Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut entraîner une méthémoglobinémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration- voir annexe V.
4.9 Surdosage
Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une
concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie
diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation sanguine. Dans les études cliniques, la
détection d'une concentration de NO2 supérieure à 3 ppm ou la survenue d'une méthémoglobinémie
supérieure à 7 % ont évolué favorablement après la réduction ou l'interruption du traitement.
En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement,
l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront
envisagées en fonction de l'état clinique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, code ATC R07AX01.
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la
relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase
cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de
guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé
induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
INOmax semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux
pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin
pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les
régions présentant un rapport normal.
Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être
primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que
syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines,
hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance
vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-
gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale. Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, INOmax
améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
L'efficacité d'INOmax a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du
terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été
randomisés en deux groupes recevant 100 % d'O2 avec (n = 114) ou sans (n = 121) monoxyde
d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que
possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude
en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote
inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les
nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du
extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini a priori) était significativement moins importante
dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p = 0,006). Les données disponibles
suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables
ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18
et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales,
motrices, auditives et neurologiques.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme présentant une
détresse respiratoire hypoxémiante et sans hypoplasie pulmonaire ont été randomisés en deux groupes
recevant INOmax (n = 97) ou de l'azote (placebo ; n = 89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une
diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de
jugement principal, défini a priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre
significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par
circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p < 0,001). Une
amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le
gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe INOmax (p < 0,001 pour tous les paramètres
analysés). Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %)
en raison de taux de méthémoglobine > 4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient
similaires dans les deux groupes de l'étude.
Chez les patients subissant une chirurgie cardiaque, une augmentation de la pression artérielle
pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée. Il a été démontré que le
monoxyde d'azote inhalé réduisait de manière sélective la résistance vasculaire pulmonaire et la
pression artérielle pulmonaire élevée. Cela peut augmenter la fraction d'éjection ventriculaire droite.
Ces effets entraînent à leur tour une circulation sanguine et une oxygénation accrues dans la
circulation pulmonaire.
Dans l'essai INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d'âge gestationnel < 29 semaines) présentant une
détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n = 395) à
une dose de 5 ppm ou de l'azote (placebo ; n = 400) dès les premières 24 heures de la vie et pendant
au moins 7 jours, jusqu'à 21 jours. Le résultat principal des critères d'efficacité combinés de décès ou
DBP à l'âge gestationnel de 36 semaines n'était pas significativement différent entre les groupes,
même avec l'ajustement pour l'âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41) comme
covariables. La survenue globale d'hémorragie intraventriculaire était de 114 (28.9 %) parmi les
nouveau-nés traités par NOi comparé à 91 (22.9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin. Le
nombre total de décès à la semaine 36 était légèrement plus élevé dans le groupe NOi ; 53/395 (13.4
%) comparé au groupe témoin 42/397 (10.6 %). L'essai INOT25, étudiant les effets du NOi chez les
nouveau-nés prématurés présentant une détresse respiratoire, ne montrait pas d'amélioration chez les
nouveau-nés vivants sans DBP. Aucune différence dans l'incidence d'hémorragie intraventriculaire ou
de décès n'a cependant été observée dans cette étude. L'étude BALLR1, évaluant également les effets
du NOi chez les nouveau-nés prématurés mais démarrant le NOi à 7 jours et à une dose de 20 ppm, a
conclu à une augmentation significative chez les nouveau-nés vivants sans DBP à l'âge gestationnel de
36 semaines, 121 (45 %) versus 95 (35.4 %), p < 0,028. Aucun signe d'une hausse quelconque des
effets indésirables n'a été noté dans cette étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus
biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite,
un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions
d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines ; il
peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les
conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas
connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique
pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
résultats d'études réalisées avec INOmax dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des
sujets atteints d'hypertension artérielle pulmonaire persistante et d'autres maladies cardiaques
pulmonaires. Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations concernant l'utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie
inhalée, le monoxyde d'azote se diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière
alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et
100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine
qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le
monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la
nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène.
Dans l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du
dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la
méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans
la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au
monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations
de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote.
Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe
placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le
groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement
chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour
atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne :
8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine,
représentant > 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le
rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.

5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études précliniques, le fait que des effets n'aient été observés qu'à des expositions
suffisamment supérieures à l'exposition maximale testée chez l'homme, ne donne que peu de
justification à leur extrapolation en utilisation clinique.
La toxicité aiguë est liée à l'anoxie résultant de taux élevés de méthémoglobine.
Le monoxyde d'azote est génotoxique dans certains types de test. Il n'a pas été observé d'effet
cancérigène chez le rat exposé par inhalation pendant 20 heures par jour pendant 2 ans jusqu'à la dose
maximale recommandée (20 ppm). Des doses supérieures n'ont pas été évaluées.
Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Azote.

6.2 Incompatibilités


6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des
abris ventilés où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au
stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des
bouteilles de gaz de monoxyde d'azote.
Stockage dans le service utilisateur
La bouteille de gaz doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour
la maintenir en position verticale.
Transport des bouteilles de gaz
Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre
les chocs et les chutes.
Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par INOmax, les
bouteilles de gaz doivent être arrimées fixement de manière à les maintenir en position verticale, à
éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit
également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Présentations :
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif INOmeter
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif
INOmeter

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour l'utilisation/manipulation d'INOmax
systématiquement que la concentration de la bouteille est identique à celle pour laquelle le système est
configuré.
Afin d'éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies :
-
bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
-
les bouteilles de gaz doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
-
ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
-
ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou
distributeur
-
ne pas utiliser une bouteille de gaz dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une
enveloppe protectrice
-
utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical,
conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant
au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille de gaz
-
purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin
d'empêcher l'inhalation de NO2
-
ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint.
Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le
monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Concernant le risque de
corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones : 1) du robinet de la bouteille de
gaz à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir du
NO2). Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des
matériaux. Cependant, le dioxyde d'azote en présence d'humidité crée une atmosphère agressive.
Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les
polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote
incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le
polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère
hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été largement utilisés avec du
monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que
des études spécifiques ne soient pas requises.
L'installation d'un circuit de distribution de monoxyde d'azote par une centrale de bouteilles, de
canalisations fixes et de prises murales au lit du patient est interdite.
En général, il n'y a pas lieu de prévoir un système de récupération du gaz en excès libéré dans l'air
ambiant. Néanmoins, les concentrations de NO et NO2/NOx dans l'air ambiant doivent être
surveillées et ne doivent pas dépasser les limites d'exposition prévues par la législation du travail
nationale en vigueur. L'exposition accidentelle à l'INOmax du personnel hospitalier a été associée à
des effets indésirables (voir rubrique 4.8).
Les bouteilles équipées d'un volant de manoeuvre standard ne peuvent pas être utilisées avec le
système d'administration INOmax DSIR.
Instruction pour l'élimination de la bouteille
La bouteille de gaz vide ne doit pas être jetée. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le
fournisseur.


7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 01/08/2001
Date de renouvellement de l'autorisation : 01/06/2006
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


Zone Industrielle de Limay Porcheville
3 avenue Ozanne
78440 Porcheville
France

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports actualisés de sécurité
périodiques (PSUR) pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de
référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie,
Si la soumission d'un PSUR coïncide avec l'actualisation d'un PGR, les deux documents peuvent être
soumis en même temps.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Préalablement à la promotion de la nouvelle indication du produit dans chaque Etat Membre, le
contenu et le format des documents destinés à l'information feront l'objet d'un accord entre le titulaire
de l'autorisation de mise sur le marché et l'autorité nationale compétente.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (TAMM) doit s'assurer qu'au moment de la
promotion de la nouvelle indication, tous les professionnels de santé susceptibles d'utiliser et/ou
prescrire INOmax dans le cadre du traitement de l'hypertension pulmonaire péri- ou postopératoire
chez l'adulte et les enfants à l'occasion d'une chirurgie cardiaque reçoivent la documentation
informative complète.
Celle-ci doit inclure :
le résumé des caractéristiques du produit et la notice d'information du patient relatifs à
INOmax ;
les documents destinés à l'information pour les professionnels de santé.
Le matériel destiné à l'information doit reprendre les points clés suivants :
risque d'effet rebond et précautions à prendre lors de l'interruption du traitement ;
risque en cas d'interruption brutale du traitement par INOmax liés à une défaillance du système
d'administration et comment prévenir ce risque ;
surveillance des taux de méthémoglobine ;
surveillance de la formation de NO2 ;
risque potentiel de saignement et de troubles hémostatiques ;
risques potentiels en cas d'association avec d'autres vasodilatateurs qui agissent sur le GMPc ou
l'AMPc.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

Bouteille de gaz de 2 litres.

1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
INOmax 400 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Monoxyde d'azote (NO) 400 ppm mole/mole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L'autre composant est l'azote.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gaz médicinal comprimé.
Pour une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 155 bar absolus, une bouteille apporte 307 litres de gaz
sous pression de 1 bar à 15°C.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie endotrachéobronchique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
S'assurer que le parent/tuteur a lu et compris la notice contenue dans l'emballage avant administration
à son enfant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ne pas jeter les bouteilles de gaz vides ou partiellement utilisées. Toute bouteille de gaz doit être
restituée au fournisseur pour élimination.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/002
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.

IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Non applicable.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.


Bouteille de gaz de 10 litres.

1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
INOmax 400 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Monoxyde d'azote (NO) 400 ppm mole/mole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L'autre composant est l'azote.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gaz médicinal comprimé
Pour une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bar absolus, une bouteille apporte 1535 litres de
gaz sous pression de 1 bar à 15°C.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie endotrachéobronchique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
S'assurer que le parent/tuteur a lu et compris la notice contenue dans l'emballage avant administration
à son enfant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ne pas jeter les bouteilles de gaz vides ou partiellement utilisées. Toute bouteille de gaz doit être
restituée au fournisseur pour élimination.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/001
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.


IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Non applicable.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.


Bouteille de gaz de 2 litres.

1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
INOmax 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Monoxyde d'azote (NO) 800 ppm mole/mole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L'autre composant est l'azote.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gaz médicinal comprimé.
Pour une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 155 bar absolus, une bouteille apporte 307 litres de gaz
sous pression de 1 bar à 15°C.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie endotrachéobronchique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
S'assurer que le parent/tuteur a lu et compris la notice contenue dans l'emballage avant administration
à son enfant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ne pas jeter les bouteilles de gaz vides ou partiellement utilisées. Toute bouteille de gaz doit être
restituée au fournisseur pour élimination.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/003
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.


IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Non applicable.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.

Bouteille de gaz de 10 litres.

1.
DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
INOmax 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Monoxyde d'azote (NO) 800 ppm mole/mole.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L'autre composant est l'azote.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gaz médicinal comprimé
Pour une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bar absolus, une bouteille apporte 1535 litres de
gaz sous pression de 1 bar à 15°C.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie endotrachéobronchique.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
S'assurer que le parent/tuteur a lu et compris la notice contenue dans l'emballage avant administration
à son enfant.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles de gaz à l'intérieur dans des pièces bien ventilées.
Protéger les bouteilles de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables,
l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ne pas jeter les bouteilles de gaz vides ou partiellement utilisées. Toute bouteille de gaz doit être
restituée au fournisseur pour élimination.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/01/194/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.




IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Non applicable.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Non applicable.







B. NOTICE

INOmax 400 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez des questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:

1.
Qu'est-ce qu'INOmax et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser INOmax
3.
Comment utiliser INOmax
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver INOmax
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'INOmax et dans quel cas est-il utilisé?
INOmax contient du monoxyde d'azote, gaz utilisé pour le traitement :
-
des nouveau-nés souffrant d'une insuffisance pulmonaire associée à une augmentation de la
pression sanguine pulmonaire, maladie appelée insuffisance respiratoire hypoxémiante. Ce
mélange gazeux inhalé par votre enfant favorise la circulation pulmonaire, ce qui contribue à
augmenter la quantité d'oxygène circulant dans son sang ;
-
des nouveau-nés, des nourrissons, des enfants, des adolescents âgés de 0 à 17 ans et des adultes
dont la pression sanguine est élevée dans les poumons, en relation avec une chirurgie cardiaque.
Ce mélange gazeux peut améliorer la fonction cardiaque et augmenter la circulation du sang
dans les poumons, ce qui contribue à augmenter la quantité d'oxygène circulant dans son sang.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser INOmax?

N'utilisez jamais INOmax :

-
si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) êtes allergiques à l'un des
constituants d'INOmax (voir la rubrique 6, Informations supplémentaires, où est fournie la liste
complète des composants) ;
-
s'il vous a été dit que vous-même (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) étiez
atteints d'une anomalie de la circulation sanguine cardiaque.

Avertissements et précautions
Le monoxyde d'azote inhalé peut ne pas être suffisamment efficace et d'autres traitements peuvent
donc se révéler nécessaires pour vous ou votre enfant.
Le monoxyde d'azote inhalé peut influencer la capacité du sang à transporter l'oxygène. Cela sera
surveillé par des prélèvements de sang et, si nécessaire, la dose de monoxyde d'azote inhalé pourra
être diminuée.
irritation des voies respiratoires. Votre médecin ou celui de votre enfant surveillera la formation de
dioxyde d'azote et, en cas de valeurs élevées, le traitement par INOmax sera ajusté, à savoir diminué
en conséquence.
Le monoxyde d'azote inhalé peut avoir une influence, certes modérée, sur les plaquettes (composants
qui aident le sang à coaguler) et l'apparition de saignements ou hématomes doivent être pris en
considération. Si vous constatez des signes ou des symptômes susceptibles d'être associés à une
hémorragie, vous devez directement en informer le médecin.

Aucun effet du monoxyde d'azote inhalé n'a été documenté chez les nouveau-nés présentant une
malformation touchant le diaphragme, encore appelée hernie diaphragmatique congénitale.
Chez les nouveau-nés présentant certaines malformations cardiaques congénitales, le monoxyde
d'azote inhalé peut provoquer une aggravation de la circulation sanguine.

Enfants
INOmax ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à
34 semaines.

Autres médicaments et INOmax
C'est le médecin qui décidera de la nécessité de vous traiter ou de traiter votre enfant en même temps
par INOmax et d'autres médicaments, et qui surveillera étroitement le traitement.
Si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) prenez ou avez pris ou utilisé
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre
médecin.
Certains médicaments peuvent affecter la capacité du sang à transporter l'oxygène. Ce sont notamment
la prilocaïne (anesthésique local utilisé pour soulager la douleur au cours des petites interventions peu
douloureuses (points de sutures), et interventions chirurgicales ou diagnostiques mineures) ou le
trinitrate de glycéryle (utilisé pour le traitement de l'angine de poitrine). Votre médecin veillera à
vérifier que le sang peut transporter suffisamment d'oxygène alors que vous prenez ces médicaments.

Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé d'utiliser INOmax durant la grossesse et l'allaitement. Avant de démarrer le
traitement par INOmax, indiquez à votre médecin si vous êtes enceinte, ou si vous avez un doute sur
un éventuel début de grossesse ou si vous allaitez.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet

INOmax contient de l'azote.

3.
Comment utiliser INOmax ?
Le médecin déterminera la dose appropriée d'INOmax et il administrera INOmax à vos poumons ou
ceux de votre enfant à l'aide d'un système conçu à cet effet. Grâce à la dilution, immédiatement avant
l'administration, d'INOmax avec un mélange d'oxygène et d'air, le système garantit la délivrance de
la quantité adaptée de monoxyde d'azote.
associés à des dispositifs qui mesurent en permanence la quantité de monoxyde d'azote, d'oxygène et
de dioxyde d'azote (produit chimique résultant du mélange de monoxyde d'azote et d'oxygène)
insufflée dans les poumons.
Votre médecin déterminera la durée du traitement par INOmax pour vous comme pour votre enfant.
INOmax est administré à la dose de 10 à 20 ppm (partie par million du gaz que vous ou votre enfant
inhalez). La dose maximale est de 20 ppm chez les enfants et de 40 ppm chez les adultes. La plus
faible dose efficace sera recherchée. Le traitement est généralement requis pendant environ 4 jours
chez les nouveau-nés atteints d'une insuffisance respiratoire associée à une augmentation de la
pression artérielle sanguine dans les poumons. Chez les enfants et adultes dont la pression sanguine est
élevée dans les poumons, en relation avec une chirurgie cardiaque, INOmax est généralement
administré pendant 24 à 48 heures. Cependant, le traitement par INOmax peut durer plus longtemps.

Si vous ou votre enfant avez pris plus d'INOmax que vous n'auriez dû

Une trop grande quantité de monoxyde d'azote inhalé peut interagir avec la capacité du sang à
transporter l'oxygène (hémoglobine). La formation de méthémoglobine sera surveillée par des
prélèvements de sang et, si nécessaire, la dose d'INOmax sera réduite. Il peut s'avérer nécessaire
d'administrer de la vitamine C ou du bleu de méthylène, ou, en dernier recours, d'envisager une
transfusion sanguine.

Si vous arrêtez d'utiliser INOmax
Le traitement par INOmax ne doit pas être interrompu de manière soudaine. Des cas de diminution de
la tension artérielle ou d'effet rebond de la pression sanguine dans les poumons ont été constatés
lorsque le traitement par INOmax était interrompu brutalement sans réduction progressive préalable de
la dose.
À la fin du traitement, le médecin diminuera lentement la quantité d'INOmax administrée de sorte que
la circulation dans les poumons puisse s'adapter à l'oxygène ou à l'air sans INOmax. Par conséquent,
l'arrêt du traitement par INOmax peut prendre un ou deux jours.
Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin vous examinera ou examinera
soigneusement votre enfant pour déceler tout effet indésirable.
Les effets indésirables très fréquemment observés (affectent plus d'un utilisateur sur dix) en
association avec le traitement par INOmax sont notamment :
faible numération plaquettaire.
Les effets indésirables fréquemment observés (affectent plus d'un utilisateur sur cent) lors du
traitement par INOmax sont notamment :
pression artérielle basse ou apparition d'une zone du poumon sans air ou collabée.
Les effets indésirables peu fréquemment observés (affectent entre un utilisateur sur cent et un
utilisateur sur mille) sont notamment :
augmentation du taux sanguin de méthémoglobine, réduisant par conséquent la capacité de
transport d'oxygène.
ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) sont notamment :
bradycardie (rythme cardiaque lent) ou quantité d'oxygène dans le sang trop faible (désaturation
en oxygène//hypoxémie) provoquée par l'arrêt brutal du traitement,
maux de tête, vertiges, sécheresse de la gorge ou difficulté respiratoire en cas de diffusion du
gaz due, par exemple, à une fuite de l'équipement ou de la bouteille, et d'exposition accidentelle
au monoxyde d'azote présent dans l'air ambiant.
Si vous ressentez des maux de tête lorsque vous êtes à proximité de votre enfant ou d'un patient traité
par INOmax, informez en directement le personnel soignant.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, y compris après que vous
ou votre enfant avez quitté l'hôpital, veuillez en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu'il soit mentionné ou non dans cette notice,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de. En signalant les effets indésirables, vous
contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver INOmax
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette EXP. La date
d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
INOmax doit être utilisé et manipulé uniquement par le personnel hospitalier.
·
Les bouteilles d'INOmax doivent être stockées debout et arrimées dans un lieu sûr, de manière à
ce qu'elles ne puissent pas tomber ou se renverser et ne pas causer de blessures corporelles.
·
INOmax doit être utilisé et administré uniquement par du personnel spécialement formé à son
utilisation et à sa manipulation.
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils sous pression doivent être suivies.
Le stockage est supervisé par les personnes assignées spécialistes de l'hôpital. Les bouteilles de gaz
doivent être conservées dans des pièces bien ventilées ou dans des abris ventilés où elles sont
protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.

Protégez les bouteil es de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et
inflammables, l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au
stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des
bouteilles de gaz de monoxyde d'azote.

Stockage dans le service utilisateur
La bouteille de gaz doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour
la maintenir en position verticale.
Une fois la bouteille de gaz vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le
fournisseur.


6.
Contenu de l'emballage et autres informations


La substance active est le monoxyde d'azote 400 ppm mole/mole. Une bouteille de gaz de 2 litres
remplie à 155 bars absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bars absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression
de 1 bar à 15 °C.
L'autre composant est l'azote.

Qu'est-ce qu'INOmax et contenu de l'embal age extérieur
Gaz médicinal comprimé.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif INOmeter
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif
INOmeter

INOmax est disponible en bouteilles d'aluminium de 2 litres et de 10 litres.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de ce médicament
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède

Fabricant
Linde France
Z.I. Limay Porcheville
3 avenue Ozanne
78440 Porcheville
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Linde Gas Belgium N.V.
Linde Gas UAB
Westvaartdijk 85
Didlaukio g. 69
1850 Grimbergen
08300, Vilnius
Tél/Tel.: +32 70 233 826
Tel.: +370 2787787
info.healthcare.be@linde.com
administracija@lt.linde.com


Luxembourg/Luxemburg
Linde Healthcare AB
Linde Gas Belgium N.V.
Rättarvägen 3
Westvaartdijk 85
169 68 Solna
1850 Grimbergen
Sweden
Tél/Tel.: +32 70 233 826
Tel: +46 8 7311000
info.healthcare.be@linde.com

Ceská republika
Magyarország
Linde Gas a.s.
Linde Gáz Magyarország Zrt.
U Technoplynu 1324
Illatos út 11/A.
198 00 Praha 9
1097 Budapest
Tel: +420 800 121 121
Tel.: +36 30 349 2237
info.cz@linde.com
tunde.bencze@linde.com

Danmark
Malta
Linde Gas A/S
Linde Healthcare AB
Lautruphøj 2-6
Rättarvägen 3
2730 Ballerup
169 68 Solna
Tlf: + 45 70 104 103
Sweden
healthcare.dk@linde.com
Tel: +46 8 7311000

Deutschland
Nederland
Linde GmbH
Linde Gas Therapeutics Benelux B.V.
Dr.-Carl-von-Linde-Straße 6-14
De Keten 7
82049 Pullach
5651 GJ Eindhoven
Tel: +49 89 7446 0
Tel: +31 40 282 58 25
medgas@linde.com
info.healthcare.nl@linde.com

Eesti
Norge
AS Linde Gas
Linde Gas AS
Valukoja 8
Postboks 13 Nydalen
11415 Tallinn
0409 Oslo
Tel: +372 650 4500
Tlf. +47 81559095
linde.ee@linde.com
healthcare.no@linde.com


Österreich
Linde Healthcare
Linde Gas GmbH
19600
Modecenterstr.17/ Objekt 1/3.OG
: +30 211-1045500-510
1110 Wien
healthcare.gr@linde.com
Tel: +43(0)50.4273-2200
healthcare.at@linde.com

España
Polska
Linde Gas España, S.A.U.
Linde Gaz Polska Sp. z o.o.
Camino de Liria, s/n
ul. prof. Michala yczkowskiego 17
46530 Puzol (Valencia)
31-864 Krakow
Tel: +34 900 941 857 / +34 902 426 462
Tel.: 0 801 142 748 / +48 (12) 643 92 00
lindehealthcare.spain@linde.com
dzialania.niepozadane@pl.linde-gas.com

France
Portugal
Linde France - Activité médicale - Linde
Linde Portugal, Lda.
Healthcare
Av. Infante D. Henrique Lotes 21-24
3 avenue Ozanne
1800-217 Lisboa
Z.I. Limay-Porcheville
Tel: + 351 218 310 420
78440 Porcheville
linde.portugal@ linde.com
infotherapies@linde.com
Hrvatska
România
GTG plin d.o.o.
Linde Gaz România SRL
Kalinovac 2/a
str. Avram Imbroane nr. 9
47000 Karlovac
Timisoara 300136 - RO
Tel. +385 47 609 200
Tel: +40 256 300 700
info.hr@gtg-plin.com
healthcare.ro@linde.com

Ireland
Slovenija
INO Therapeutics UK
GTG plin d.o.o.
185 Carver Drive
Bukovzlak 65/b
Kent Science Park
3000 CELJE
Sittingbourne
Tel: + 386 (0)3 42 60 746
Kent ME9 8NP
prodaja@gtg-plin.com
Tel: +44 1795 411552
ukcsc@inotherapy.co.uk

Ísland
Slovenská republika
Linde Gas ehf
Linde Gas s.r.o.
Breiðhöfða 11
Tuhovská 3
110 Reykjavik
831 06 Bratislava
Sími: + 354 577 3030
Tel: +421 2 49 10 25 16
healthcare.is@linde.com
healthcare.sk@linde.com

Italia
Suomi/Finland
LINDE MEDICALE S.r.L
Oy Linde Gas Ab
Via Guido Rossa 3
Itsehallintokuja 6
20010 Arluno (MI)
02600 Espoo
Tel : +39 02 903731 / 800 600 633
Puh/Tel: + 358 10 2421

hctilaus@fi.linde.com


Sverige
Linde Hadjikyriakos Gas Ltd
Linde Gas AB
260, 2029
Rättarvägen 3
, .
169 68 Solna
. +357-22482330
Tel: + 46 8 7311800
info@cy.linde-gas.com
healthcare.se@linde.com

Latvija
United Kingdom
Linde Gas SIA,
INO Therapeutics UK
Katrnas iela 5
185 Carver Drive
Rga, 1045
Kent Science Park
Tel: +371 80005005
Sittingbourne
ksc.lv@linde.com
Kent ME9 8NP
Tel: +44 1795 411552
ukcsc@inotherapy.co.uk

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

INOmax 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
Monoxyde d'azote.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez des questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:

1.
Qu'est-ce qu'INOmax et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser INOmax
3.
Comment utiliser INOmax
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver INOmax
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'INOmax et dans quel cas est-il utilisé?
INOmax contient du monoxyde d'azote, gaz utilisé pour le traitement :
-
des nouveau-nés souffrant d'une insuffisance pulmonaire associée à une augmentation de la
pression sanguine pulmonaire, maladie appelée insuffisance respiratoire hypoxémiante. Ce
mélange gazeux inhalé par votre enfant favorise la circulation pulmonaire, ce qui contribue à
augmenter la quantité d'oxygène circulant dans son sang ;
-
des nouveau-nés, des nourrissons, des enfants, des adolescents âgés de 0 à 17 ans et des adultes
dont la pression sanguine est élevée dans les poumons, en relation avec une chirurgie cardiaque.
Ce mélange gazeux peut améliorer la fonction cardiaque et augmenter la circulation du sang
dans les poumons, ce qui contribue à augmenter la quantité d'oxygène circulant dans son sang.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser INOmax?

N'utilisez jamais INOmax :

-
si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) êtes allergiques à l'un des
constituants d'INOmax (voir la rubrique 6, Informations supplémentaires, où est fournie la liste
complète des composants) ;
-
s'il vous a été dit que vous-même (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) étiez
atteints d'une anomalie de la circulation sanguine cardiaque.

Avertissements et précautions
Le monoxyde d'azote inhalé peut ne pas être suffisamment efficace et d'autres traitements peuvent
donc se révéler nécessaires pour vous ou votre enfant.
Le monoxyde d'azote inhalé peut influencer la capacité du sang à transporter l'oxygène. Cela sera
surveillé par des prélèvements de sang et, si nécessaire, la dose de monoxyde d'azote inhalé pourra
être diminuée.
irritation des voies respiratoires. Votre médecin ou celui de votre enfant surveillera la formation de
dioxyde d'azote et, en cas de valeurs élevées, le traitement par INOmax sera ajusté, à savoir diminué
en conséquence.
Le monoxyde d'azote inhalé peut avoir une influence, certes modérée, sur les plaquettes (composants
qui aident le sang à coaguler) et l'apparition de saignements ou hématomes doivent être pris en
considération. Si vous constatez des signes ou des symptômes susceptibles d'être associés à une
hémorragie, vous devez directement en informer le médecin.

Aucun effet du monoxyde d'azote inhalé n'a été documenté chez les nouveau-nés présentant une
malformation touchant le diaphragme, encore appelée hernie diaphragmatique congénitale.
Chez les nouveau-nés présentant certaines malformations cardiaques congénitales, le monoxyde
d'azote inhalé peut provoquer une aggravation de la circulation sanguine.

Enfants
INOmax ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à
34 semaines.

Autres médicaments et INOmax
C'est le médecin qui décidera de la nécessité de vous traiter ou de traiter votre enfant en même temps
par INOmax et d'autres médicaments, et qui surveillera étroitement le traitement.
Si vous (en tant que patient) ou votre enfant (en tant que patient) prenez ou avez pris ou utilisé
récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre
médecin.
Certains médicaments peuvent affecter la capacité du sang à transporter l'oxygène. Ce sont notamment
la prilocaïne (anesthésique local utilisé pour soulager la douleur au cours des petites interventions peu
douloureuses (points de sutures), et interventions chirurgicales ou diagnostiques mineures) ou le
trinitrate de glycéryle (utilisé pour le traitement de l'angine de poitrine). Votre médecin veillera à
vérifier que le sang peut transporter suffisamment d'oxygène alors que vous prenez ces médicaments.

Grossesse et allaitement
Il n'est pas recommandé d'utiliser INOmax durant la grossesse et l'allaitement. Avant de démarrer le
traitement par INOmax, indiquez à votre médecin si vous êtes enceinte, ou si vous avez un doute sur
un éventuel début de grossesse ou si vous allaitez.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Sans objet
INOmax contient de l'azote.

3.
Comment utiliser INOmax ?
Le médecin déterminera la dose appropriée d'INOmax et il administrera INOmax à vos poumons ou
ceux de votre enfant à l'aide d'un système conçu à cet effet. Grâce à la dilution, immédiatement avant
l'administration, d'INOmax avec un mélange d'oxygène et d'air, le système garantit la délivrance de
la quantité adaptée de monoxyde d'azote.
associés à des dispositifs qui mesurent en permanence la quantité de monoxyde d'azote, d'oxygène et
de dioxyde d'azote (produit chimique résultant du mélange de monoxyde d'azote et d'oxygène)
insufflée dans les poumons.
Votre médecin déterminera la durée du traitement par INOmax pour vous comme pour votre enfant.
INOmax est administré à la doses de 10 à 20 ppm (partie par million du gaz que vous ou votre enfant
inhalez). La dose maximale est de 20 ppm chez les enfants et de 40 ppm chez les adultes. La plus
faible dose efficace sera recherchée. Le traitement est généralement requis pendant environ 4 jours
chez les nouveau-nés atteints d'une insuffisance respiratoire associée à une augmentation de la
pression artérielle sanguine dans les poumons. Chez les enfants et adultes dont la pression sanguine est
élevée dans les poumons, en relation avec une chirurgie cardiaque, INOmax est généralement
administré pendant 24 à 48 heures. Cependant, le traitement par INOmax peut durer plus longtemps.

Si vous ou votre enfant avez pris plus d'INOmax que vous n'auriez dû

Une trop grande quantité de monoxyde d'azote inhalé peut interagir avec la capacité du sang à
transporter l'oxygène (hémoglobine). La formation de méthémoglobine sera surveillée par des
prélèvements de sang et, si nécessaire, la dose d'INOmax sera réduite. Il peut s'avérer nécessaire
d'administrer de la vitamine C ou du bleu de méthylène, ou, en dernier recours, d'envisager une
transfusion sanguine.

Si vous arrêtez d'utiliser INOmax
Le traitement par INOmax ne doit pas être interrompu de manière soudaine. Des cas de diminution de
la tension artérielle ou d'effet rebond de la pression sanguine dans les poumons ont été constatés
lorsque le traitement par INOmax était interrompu brutalement sans réduction progressive préalable de
la dose.
À la fin du traitement, le médecin diminuera lentement la quantité d'INOmax administrée de sorte que
la circulation dans les poumons puisse s'adapter à l'oxygène ou à l'air sans INOmax. Par conséquent,
l'arrêt du traitement par INOmax peut prendre un ou deux jours.
Si vous avez d'autres questions concernant l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin vous examinera ou examinera
soigneusement votre enfant pour déceler tout effet indésirable.
Les effets indésirables très fréquemment observés (affectent plus d'un utilisateur sur dix) en
association avec le traitement par INOmax sont notamment :
faible numération plaquettaire.
Les effets indésirables fréquemment observés (affectent plus d'un utilisateur sur cent) lors du
traitement par INOmax sont notamment :
pression artérielle basse ou apparition d'une zone du poumon sans air ou collabée.
Les effets indésirables peu fréquemment observés (affectent entre un utilisateur sur cent et un
utilisateur sur mille) sont notamment :
augmentation du taux sanguin de méthémoglobine, réduisant par conséquent la capacité de
transport d'oxygène.
ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) sont notamment :
bradycardie (rythme cardiaque lent) ou quantité d'oxygène dans le sang trop faible (désaturation
en oxygène//hypoxémie) provoquée par l'arrêt brutal du traitement,
maux de tête, vertiges, sécheresse de la gorge ou difficulté respiratoire en cas de diffusion du
gaz due, par exemple, à une fuite de l'équipement ou de la bouteille, et d'exposition accidentelle
au monoxyde d'azote présent dans l'air ambiant.
Si vous ressentez des maux de tête lorsque vous êtes à proximité de votre enfant ou d'un patient traité
par INOmax, informez en directement le personnel soignant.
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, y compris après que vous
ou votre enfant avez quitté l'hôpital, veuillez en informer votre médecin.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, qu'il soit mentionné ou non dans cette notice,
parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver INOmax
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette EXP. La date
d'expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué.
INOmax doit être utilisé et manipulé uniquement par le personnel hospitalier.
·
Les bouteilles d'INOmax doivent être stockées debout et arrimée dans un lieu sûr, de manière à
ce qu'elles ne puissent pas tomber ou se renverser et ne pas causer de blessures corporelles.
·
INOmax doit être utilisé et administré uniquement par du personnel spécialement formé à son
utilisation et à sa manipulation.
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils sous pression doivent être suivies.
Le stockage est supervisé par les personnes assignées spécialistes de l'hôpital. Les bouteilles de gaz
doivent être conservées dans des pièces bien ventilées ou dans des abris ventilés où elles sont
protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.

Protégez les bouteil es de gaz contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et
inflammables, l'humidité et les sources de chaleur ou d'inflammation.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au
stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des
bouteilles de gaz de monoxyde d'azote.

Stockage dans le service utilisateur
La bouteille de gaz doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour
la maintenir en position verticale.
Une fois la bouteille de gaz vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le
fournisseur.


6.
Contenu de l'emballage et autres informations

La substance active est le monoxyde d'azote 800 ppm mole/mole. Une bouteille de gaz de 2 litres
remplie à 155 bars absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 155 bars absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression
de 1 bar à 15 °C.
L'autre composant est l'azote.

Qu'est-ce qu'INOmax et contenu de l'embal age extérieur
Gaz médicinal comprimé.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplie
sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable,
munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif INOmeter
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre standard.
Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres (identification avec ogive bleue-verte et corps blanc)
remplie sous une pression de 155 bar, équipée d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier
inoxydable, munie d'un raccord de sortie spécifique et d'un volant de manoeuvre doté d'un dispositif
INOmeter

INOmax est disponible en bouteilles d'aluminium de 2 litres et de 10 litres.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de ce médicament
Linde Healthcare AB
Rättarvägen 3
169 68 Solna
Suède

Fabricant
Linde France
Z.I. Limay Porcheville
3 avenue Ozanne
78440 Porcheville
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Linde Gas Belgium N.V.
Linde Gas UAB
Westvaartdijk 85
Didlaukio g. 69
1850 Grimbergen
08300, Vilnius
Tél/Tel.: +32 70 233 826
Tel.: +370 2787787
info.healthcare.be@linde.com
administracija@lt.linde.com

Luxembourg/Luxemburg
Linde Healthcare AB
Linde Gas Belgium N.V.
Rättarvägen 3
Westvaartdijk 85
169 68 Solna
1850 Grimbergen
Sweden
Tél/Tel.: +32 70 233 826
Tel: +46 8 7311000
info.healthcare.be@linde.com

Ceská republika
Magyarország
Linde Gas a.s.
Linde Gáz Magyarország Zrt.
U Technoplynu 1324
Illatos út 11/A.
198 00 Praha 9
1097 Budapest
Tel: +420 800 121 121
Tel.: +36 30 349 2237
info.cz@linde.com
tunde.bencze@linde.com

Danmark
Malta
Linde Gas A/S
Linde Healthcare AB
Lautruphøj 2-6
Rättarvägen 3
2730 Ballerup
169 68 Solna
Tlf: + 45 70 104 103
Sweden
healthcare.dk@linde.com
Tel: +46 8 7311000

Deutschland
Nederland
Linde GmbH
Linde Gas Therapeutics Benelux B.V.
Dr.-Carl-von-Linde-Straße 6-14
De Keten 7
82049 Pullach
5651 GJ Eindhoven
Tel: +49 89 7446 0
Tel: +31 40 282 58 25
medgas@linde.com
info.healthcare.nl@linde.com

Eesti
Norge
AS Linde Gas
Linde Gas AS
Valukoja 8
Postboks 13 Nydalen
11415 Tallinn
0409 Oslo
Tel: +372 650 4500
Tlf. +47 81559095
linde.ee@linde.com
healthcare.no@linde.com


Österreich
Linde Healthcare
Linde Gas GmbH
19600
Modecenterstr.17/ Objekt 1/3.OG
: +30 211-1045500-510
1110 Wien
healthcare.gr@linde.com
Tel: +43(0)50.4273-2200
healthcare.at@linde.com

España
Polska
Linde Gas España, S.A.U.
Linde Gaz Polska Sp. z o.o.
Camino de Liria, s/n
ul. prof. Michala yczkowskiego 17
46530 Puzol (Valencia)
31-864 Krakow
Tel: +34 900 941 857 / +34 902 426 462
Tel.: 0 801 142 748 / +48 (12) 643 92 00
lindehealthcare.spain@linde.com
dzialania.niepozadane@pl.linde-gas.com

France
Portugal
Linde France - Activité médicale - Linde
Linde Portugal, Lda.
Healthcare
Av. Infante D. Henrique Lotes 21-24
3 avenue Ozanne
1800-217 Lisboa
Z.I. Limay-Porcheville
Tel: + 351 218 310 420
78440 Porcheville
linde.portugal@ linde.com
Tél:+33 810 421 000

Hrvatska
România
GTG plin d.o.o.
Linde Gaz România SRL
Kalinovac 2/a
str. Avram Imbroane nr. 9
47000 Karlovac
Timisoara 300136 - RO
Tel. +385 47 609 200
Tel: +40 256 300 700
info.hr@gtg-plin.com
healthcare.ro@linde.com

Ireland
Slovenija
INO Therapeutics UK
GTG plin d.o.o.
185 Carver Drive
Bukovzlak 65/b
Kent Science Park
3000 CELJE
Sittingbourne
Tel: + 386 (0)3 42 60 746
Kent ME9 8NP
prodaja@gtg-plin.com
Tel: +44 1795 411552
ukcsc@inotherapy.co.uk

Ísland
Slovenská republika
Linde Gas ehf
Linde Gas s.r.o.
Breiðhöfða 11
Tuhovská 3
110 Reykjavik
831 06 Bratislava
Sími: + 354 577 3030
Tel: +421 2 49 10 25 16
healthcare.is@linde.com
healthcare.sk@linde.com

Italia
Suomi/Finland
LINDE MEDICALE S.r.L
Oy Linde Gas Ab
Via Guido Rossa 3
Itsehallintokuja 6
20010 Arluno (MI)
02600 Espoo
Tel : +39 02 903731 / 800 600 633
Puh/Tel: + 358 10 2421

hctilaus@fi.linde.com


Sverige
Linde Hadjikyriakos Gas Ltd
Linde Gas AB
260, 2029
Rättarvägen 3
, .
169 68 Solna
. +357-22482330
Tel: + 46 8 7311800
info@cy.linde-gas.com
healthcare.se@linde.com

Latvija
United Kingdom
Linde Gas SIA,
INO Therapeutics UK
Katrnas iela 5
185 Carver Drive
Rga, 1045
Kent Science Park
Tel: +371 80005005
Sittingbourne
ksc.lv@linde.com
Kent ME9 8NP
Tel: +44 1795 411552
ukcsc@inotherapy.co.uk


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.