Inductos 1,5 mg/ml

ANNEXE I

InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 4 mg (boîte de 4 mg) ou 12 mg (boîte de 12 mg) de dibotermine alpha. Après
reconstitution, InductOs contient 1,5 mg/ml de dibotermine alpha.
La dibotermine alpha (Protéine-2 ostéogénique humaine recombinante; rhBMP-2) est une protéine
humaine dérivée d'une lignée de cellules recombinantes d'ovaire de hamster chinois (CHO).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre, solvant et matrice pour matrice implantable.
La poudre est blanche. Le solvant est un liquide limpide et incolore. La matrice est blanche.
4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
InductOs est indiqué en tant qu'alternative à l'autogreffe osseuse pour l'arthrodèse lombaire
intersomatique sur un niveau chez les adultes présentant une discopathie dégénérative et ayant suivi un
traitement non chirurgical pour cette pathologie pendant au moins 6 mois.
InductOs est indiqué dans le traitement des fractures de tibia chez l'adulte, en tant que complément au
traitement standard comprenant la réduction de la fracture ouverte et la fixation par enclouage
centromédullaire sans alésage.
Voir rubrique 5.1.

4.2 Posologie et mode d'administration
InductOs doit être utilisé par un chirurgien spécialisé.
Posologie
InductOs doit être préparé en suivant scrupuleusement les instructions (voir rubrique 6.6).
La dose appropriée dépend du volume de matrice imbibée nécessaire pour l'indication prévue.
Si, suivant la configuration chirurgicale, une partie seulement du produit est nécessaire, couper la matrice
imbibée à la taille désirée et jeter la partie inutilisée.


Matrice InductOs
Dimensions de la
Volume de la
Concentration
Dose de
imbibée
matrice imbibée
matrice
de la matrice
dibotermine
(boîte de 4 mg)
imbibée
imbibée
alpha
1 matrice
2,5 cm x 5 cm
1,3 cm3
1,5 mg/cm3
2 mg
2 matrices
2 x (2,5 cm x 5 cm)
2,7 cm3
1,5 mg/cm3
4 mg

Tableau posologique d'InductOs, boîte de 12 mg

Portion de matrice
Dimensions de la
Volume de la
Concentration
Dose de
InductOs imbibée
matrice imbibée
matrice
de la matrice
dibotermine
(boîte de 12 mg)
imbibée
imbibée
alpha
1/6 de la matrice
2,5 cm x 5 cm
1,3 cm3
1,5 mg/cm3
2 mg
1/3 de la matrice
2,5 cm x 10 cm
2,7 cm3
1,5 mg/cm3
4 mg
2/3 de la matrice
5 cm x 10 cm
5,3 cm3
1,5 mg/cm3
8 mg
Matrice complète
7,5 cm x 10 cm
8 cm3
1,5 mg/cm3
12 mg
Arthrodèse lombaire intersomatique
Le volume nécessaire d'InductOs dépend de l'espace intervertébral et de la taille, de la forme et du
volume interne du ou des implants d'arthrodèse lombaire intersomatique employés. Veiller à ne pas
comprimer le produit ou à ne pas remplir excessivement le volume prévu pour la formation du nouveau
tissu osseux (voir rubrique 4.4).
Typiquement, 4 mg (2,7 cm3 de matrice imbibée) d'InductOs sont utilisés dans l'espace intervertébral. La
dose maximale est de 8 mg (5,3 cm3 de matrice imbibée) d'InductOs dans l'espace intervertébral.
InductOs doit être introduit dans le ou les implant(s) d'arthrodèse lombaire intersomatique ou dans la
partie antérieure de l'espace intervertébral.
Traitement chirurgical des fractures du tibia
Le volume d'InductOs à implanter est déterminé par l'anatomie de la fracture et la possibilité de fermer la
plaie sans trop tasser ou comprimer le produit. D'une façon générale, chaque site de fracture est traité avec
le contenu d'une boîte de 12 mg. La dose maximale est de 24 mg (2 matrices entières de boîtes de 12 mg).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'InductOs chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été
établies.
Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration
Ce médicament est administré par implantation.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, se référer à la
rubrique 6.6. Le non-respect du mode d'administration d'InductOs peut nuire à sa tolérance et à son
efficacité.
InductOs doit être manipulé avec des pinces. Au cours de la manipulation et de l'implantation, limiter la

InductOs ne doit pas être utilisé seul dans cette indication, mais doit être utilisé avec un ou plusieurs
implants d'arthrodèse lombaire intersomatique approuvés (marqués CE). La compatibilité a été démontrée
avec le titane, le polyétheréthercétone (PEEK) et les implants osseux allogéniques.
Une attention toute particulière doit être apportée pour éviter un remplissage excessif de l'implant
d'arthrodèse lombaire intersomatique et/ou de la partie antérieure de l'espace intervertébral (voir rubrique
4.4).
Pré-implantation
Boîte de 4 mg :
La matrice est prédécoupée en 2 pièces de 2,5 x 5 cm chacune.
Boîte de 12 mg :
La matrice se présente sous la forme d'une pièce de 7,5 x 10 cm. La matrice imbibée doit être coupée en 6
parties égales (environ 2,5 x 5 cm) pour faciliter le choix de la dose. Ces morceaux pourront ensuite être
recoupés si nécessaire.
Le volume d'InductOs correspondant au volume interne de l'implant d'arthrodèse lombaire doit être
introduit (avec précaution et en évitant tout remplissage excessif) dans le creux de l'implant.
Implantation
Conformément à la pratique standard, la substance discale et les parties cartilagineuses des plateaux
vertébraux doivent être retirées tout en préservant la partie corticale. L'hémostase doit être réalisée (voir
rubrique 4.5).
Se référer à la notice du fabricant pour les instructions d'implantation de l'implant d'arthrodèse lombaire
intersomatique.
InductOs ne doit pas être placé postérieurement à l'implant d'arthrodèse lombaire intersomatique
lorsqu'un accès direct au canal rachidien et/ou à la (aux) racine(s) nerveuse(s) est possible. En cas de fuite
possible dans le canal rachidien et la racine nerveuse, une barrière physique entre la matrice et le tissu
neurologique doit être recréée en utilisant, par exemple, de l'os local ou un greffon allogénique (voir
rubrique 4.5).

Post-implantation
L'intérieur de l'espace intervertébral ne doit pas être irrigué après implantation d'InductOs et du ou des
implant(s) d'arthrodèse lombaire intersomatique. À l'extérieur de l'espace intervertébral, le champ
chirurgical doit être irrigué si besoin, et tout liquide s'écoulant de la matrice imbibée doit être rincé.
Si un drain chirurgical est requis, celui-ci doit être placé loin du site d'implantation ou, de préférence, dans
une zone superficielle par rapport au site d'implantation.
Traitement chirurgical des fractures du tibia
Pré-implantation
·
La réduction définitive, la fixation et l'hémostase de la fracture doivent être réalisées avant
d'implanter InductOs.
·
InductOs doit être plié ou coupé, si nécessaire, avant l'implantation.
InductOs sera implanté une fois que les traitements standards de la fracture et de la plaie seront achevés
(c'est-à-dire à la fermeture des tissus mous).
La surface accessible de la fracture (lignes de fracture et défauts osseux) doit être autant que possible
recouverte d'InductOs. InductOs doit être placé de sorte qu'il recouvre la zone de la fracture et assure un
bon contact avec les fragments proximaux et distaux principaux.
InductOs peut être placé dans une lacune (sans le tasser), être plié, roulé ou enveloppé, en fonction de la
géométrie de la fracture. InductOs n'assure pas la stabilité mécanique et ne doit pas être utilisé pour
remplir des espaces en présence de forces de compression.
Post-implantation
Ne pas irriguer la plaie, une fois qu'InductOs est implanté.
Si un drain chirurgical est requis, celui-ci doit être placé loin du site d'implantation ou, de préférence, dans
une zone superficielle par rapport au site d'implantation.
Afin d'assurer le maximum de l'efficacité potentielle, il est important de recouvrir complètement
InductOs par les tissus mous après son implantation.

4.3 Contre-indications
InductOs est contre-indiqué chez les patients présentant :
·
Une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1,
·
Une immaturité du squelette,
·
Toute tumeur maligne évolutive ou tout patient traité pour une tumeur maligne,
·
Une infection active au site opéré,

·
Un syndrome des loges persistant ou des séquelles neurovasculaires d'un syndrome des loges,
·
Des fractures pathologiques comme celles observées dans la maladie de Paget mais non limitées à
celle-ci ou dans l'os métastatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le non-respect des instructions pour la préparation du produit (rubrique 6.6) et du mode d'administration
(rubrique 4.2) peut nuire à la tolérance et l'efficacité d'InductOs.
Chirurgie cervicale
La sécurité et l'efficacité d'InductOs lors d'une chirurgie cervicale n'ont pas été établies. InductOs ne doit
pas être utilisé dans ce cas. Un oedème localisé associé à l'utilisation d'InductOs a été rapporté chez des
patients ayant subi une chirurgie cervicale. L'apparition de l'oedème était retardée et survenait
généralement dans la semaine suivant l'opération. Dans certains cas, l'oedème était suffisamment
important pour entraîner une obstruction des voies aériennes.
Tumeurs malignes
InductOs ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents ou une suspicion clinique de
tumeur maligne au site d'application (voir rubrique 4.3).
Ossification ectopique
L'utilisation d'InductOs peut provoquer une ossification ectopique au niveau du site d'implantation et/ou
dans les tissus environnants pouvant être responsable de complications.
InductOs peut causer une résorption initiale de l'os trabéculaire environnant mise en évidence par
radiotransparence. Par conséquent, en l'absence de données cliniques, le produit ne doit pas être utilisé
pour des applications directes sur l'os trabéculaire où une résorption passagère de l'os peut créer un risque
de fragilité osseuse (voir rubrique 4.8).
Collection liquidienne
La formation d'une collection liquidienne (par exemple pseudokyste, oedème localisé, effusion au niveau
du site de l'implant) parfois encapsulée, pouvant entraîner, dans certains cas, une compression nerveuse et
une douleur, a été associée à l'utilisation d'InductOs. Une intervention médicale (aspiration et/ou
enlèvement du matériel chirurgical) peut être nécessaire si les symptômes persistent (voir rubrique 4.8).
Réponse immunitaire
La dibotermine alpha et le collagène bovin de Type I peuvent provoquer des réactions immunitaires chez
certains patients.
Anticorps anti-dibotermine alpha : Dans les études sur l'arthrodèse, 1,3 % des patients ayant reçu
InductOs ont développé des anticorps anti-dibotermine alpha, contre 0,8 % des patients traités par
autogreffe osseuse. Dans les études sur les fractures d'os longs, 6,3 % des patients ayant reçu de la
dibotermine alpha avec une matrice à base de collagène bovin de type I ont développé des anticorps anti-
dibotermine alpha, contre 1,3 % dans le groupe contrôle. Toutes les recherches d'anticorps neutralisant la
protéine-2 ostéogénique ont été négatives.

Anticorps anti-collagène bovin de Type I : Dans les études sur l'arthrodèse, 13,5 % des patients ayant reçu
InductOs ont développé des anticorps anti-collagène bovin de Type I contre 14,3 % des patients traités par
autogreffe osseuse. Dans les études sur les fractures des os longs, 13,0 % des patients ayant reçu de la
dibotermine alpha avec une matrice à base de collagène bovin de type I ont développé des anticorps anti-
collagène bovin de Type I, contre 5,3 % des patients du groupe contrôle. Aucun patient présentant un titre
positif de collagène bovin de Type I n'a présenté d'anticorps anti-collagène humain de Type I à réaction
croisée.
Bien qu'au cours des études cliniques aucune association avec un résultat clinique ou des effets
indésirables n'ait été observée, le développement potentiel d'anticorps neutralisants ou de réaction de type
hypersensibilité ne peut être exclu. La possibilité d'une réaction immunitaire au produit devra être évaluée
dans les cas où l'on suspecte un effet indésirable de type immunologique. Une attention particulière doit
être apportée sur le rapport bénéfice / risque chez les patients ayant déjà reçu du collagène injectable (voir
rubrique 4.3). En l'absence d'expérience, l'utilisation répétée d'InductOs est déconseillée.
Populations particulières
Il n'existe aucune donnée relative à la sécurité et à l'efficacité de l'utilisation d'InductOs chez des patients
porteurs d'une maladie auto-immune. Ces maladies auto-immunes comprennent la polyarthrite
rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, le syndrome de Sjögren et la
dermatomyosite/polymyosite.
L'efficacité et la sécurité du produit n'ont pas été démontrées chez des patients présentant une ostéopathie
métabolique.
Aucune étude n'a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque.
Pour ces populations particulières, il est recommandé au médecin d'évaluer soigneusement les bénéfices
et les risques spécifiques de chaque patient avant d'envisager l'utilisation d'InductOs. Une surveillance
étroite du patient est recommandée afin de détecter tout effet indésirable et de suivre la réussite du
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose maximale (2 boîtes de 12 mg), c.-
à-d. qu'il est essentiellement sans sodium.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi en relation avec l'arthrodèse lombaire
intersomatique.
La sécurité et l'efficacité d'InductOs n'ont pas été démontrées dans les conditions suivantes:
·
utilisé avec des implants d'arthrodèse intersomatique fabriqués à partir de matériaux autres que le
titane, le PEEK ou l'os
·
implanté au niveau d'autres sites que la colonne vertébrale lombaire
·
utilisé dans d'autres techniques chirurgicales que l'arthrodèse lombaire intersomatique
Afin d'éviter tout effet pharmacologique excessif d'InductOs, une attention toute particulière doit être
apportée pour éviter un remplissage excessif de l'implant d'arthrodèse lombaire intersomatique et/ou de la
partie antérieure de l'espace intervertébral.
Ossification ectopique
Une formation osseuse à l'extérieur de l'espace intervertébral n'est pas souhaitable car elle pourrait avoir
des conséquences délétères sur les structures neurovasculaires locales.
Lors des études cliniques menées sur l'arthrodèse lombaire intersomatique par voie postérieure avec de la
dibotermine alpha dans le traitement de la discopathie dégénérative, une formation osseuse postérieure a
été observée à la TDM. Celle-ci pourrait dans certains cas entraîner une compression nerveuse nécessitant
une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.8). Par mesure de précaution, une barrière physique entre la
matrice et le tissu neurologique doit être recréée (voir rubrique 4.2).
Migration de l'implant
Une migration de l'implant susceptible de nécessiter une reprise chirurgicale est possible après
l'utilisation d'InductOs dans le cadre d'une arthrodèse rachidienne (voir rubrique 4.8).

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi en relation avec les fractures du tibia

InductOs est destiné à être utilisé chez des patients présentant les caractéristiques suivantes :
·
une réduction et une stabilisation de fracture adéquates pour assurer la stabilité mécanique,
·
un statut neurovasculaire adéquat (par ex. absence de syndrome de loge, faible risque
d'amputation),
·
une hémostase adéquate (c.-à-d. fournissant un site d'implantation relativement sec),
·
une absence de réparation défectueuse de large segment de l'os long, dans lequel la compression
importante du tissu mou peut se produire.
L'implant ne peut être employé au site de fracture que dans de bonnes conditions de visibilité du site et
avec très grand soin (voir rubrique 4.2).
Les données d'efficacité dans le cas d'une fracture du tibia n'ont été obtenues qu'à partir d'essais
cliniques contrôlés dans lesquels les fractures ouvertes de tibia ont été stabilisées au moyen d'un
enclouage centromédullaire (voir rubrique 5.1). Dans une étude clinique où le canal médullaire a été alésé
jusqu'au contact de l'os cortical, une augmentation du taux d'infection a été observée dans le groupe traité
par InductOs par rapport au groupe témoin recevant le traitement standard (voir rubrique 4.8). En
conséquence, l'utilisation d'InductOs associé à la technique d'enclouage avec alésage pour la réduction
d'une fracture ouverte du tibia est déconseillée.
présence de forces de compression. Les techniques de soins des fractures d'os long et des tissus mous
doivent être basées sur des pratiques reconnues, y compris pour le contrôle de l'infection.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
La dibotermine alpha étant une protéine qui n'a pas été identifiée dans la circulation générale, il est peu
probable qu'elle donne lieu à des interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique.
Dans les essais cliniques sur les fractures du tibia, des effets indésirables d'intensité modérée ou moyenne
en rapport avec la cicatrisation de plaie (par exemple, drainage de plaie) ont été davantage observés chez
les patients traités par InductOs et recevant de façon conjointe des AINS pendant 14 jours consécutifs, que
chez les patients traités par InductOs n'ayant pas reçu d'AINS. Bien qu'aucune modification n'ait été
observée ultérieurement chez ces patients, une interaction entre les AINS et InductOs ne peut être exclue.
Les données issues des études cliniques sur les fractures du tibia montrent que l'utilisation d'InductOs
chez des patients recevant des glucocorticoïdes n'a été associée à aucun effet indésirable apparent. Dans
les études non cliniques, l'administration concomitante de glucocorticoïdes a diminué la réparation
osseuse (mesurée en pourcentage de changement par rapport au groupe contrôle), mais l'efficacité
d'InductOs n'a pas été modifiée.
Une étude in vitro a démontré que la dibotermine alpha se lie aux agents hémostatiques et colles à base de
fibrine. L'utilisation de ces produits à proximité d'InductOs n'est pas recommandée car elle pourrait
entraîner une formation osseuse au niveau du site d'implantation de l'agent hémostatique ou de la colle à
base de fibrine (voir section 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et al aitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la dibotermine alpha chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
De par le risque inconnu associé au développement potentiel d'anticorps neutralisants anti-dibotermine
alpha pour le foetus, l'utilisation d'InductOs n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n'utilisant aucune contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Il n'existe aucune information sur l'excrétion de la dibotermine alpha et de ses métabolites dans le lait
maternel. De par la nature du produit, une exposition systémique de l'enfant allaité n'est pas attendue ;
toutefois le risque pour le nouveau-né et le nourrisson ne peut être exclu.
La décision d'arrêter l'allaitement ou de renoncer au traitement avec InductOs doit être prise en prenant en
Les études non cliniques n'ont révélé aucun effet sur la fertilité. Aucune donnée clinique n'est disponible ;
le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
InductOs n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables d'InductOs les plus fréquemment observés ont été des événements
radiculopathiques dans le cas de l'arthrodèse lombaire intersomatique et l'infection localisée dans le cas
du traitement chirurgical de la fracture du tibia. L'effet indésirable le plus grave est l'oedème localisé dans
le cas de l'arthrodèse cervicale. L'incidence des effets indésirables liés à l'utilisation d'InductOs est la
même quels que soient le genre, l'âge et les origines ethniques.
Liste des effets indésirables
Plus de 1700 patients ont été traités par InductOs lors des essais cliniques. Dans les études des fractures
des os longs, plus de 500 patients ont été traités par InductOs. Dans les études portant sur l'arthrodèse
lombaire intersomatique, plus de 600 patients ont été traités par InductOs. Les autres patients ont participé
à des études au cours desquelles InductOs était utilisé pour des indications non autorisées par l'Union
européenne. Ces données s'accompagnent d'observations liées à l'utilisation d'InductOs dans la
population générale.
La fréquence des effets indésirables observés chez les patients exposés au traitement par InductOs est
indiquée dans le tableau ci-dessous. Il s'agit des effets définis comme très fréquents ( 1/10) ou fréquents
( 1/100 à < 1/10). Aucun effet peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ou très
rare (< 1/10 000) n'a été rapporté.
La fréquence des effets indésirables identifiés après la mise sur le marché d'InductOs n'est pas connue en
raison de l'incertitude de la taille de la population pour laquelle ces effets ont été rapportés.

Classe d'organe
Fréquence

Très fréquent
Fréquent
Inconnu
Troubles généraux et
Migration de l'implant1*
anomalies au site
Collection liquidienne2*
d'administration
Affections musculo-
Ossification ectopique1,3*
Ostéolyse*
squelettiques et
Augmentation de la
systémiques
résorption osseuse*
Affections du
Événements
système nerveux
Infection localisée5*

infestations
1 Effet observé lors d'une utilisation pour l'arthrodèse lombaire intersomatique
2 La collection liquidienne inclut l'oedème localisé, le pseudokyste et l'effusion au niveau du site de
l'implant
3 L'ossification ectopique inclut l'exostose, l'ossification extrasquelettique, la calcification ectopique
postopératoire, l'augmentation de la formation osseuse et la calcification au niveau du site de l'implant
4 Les événements radiculopathiques incluent la radiculite, la radiculopathie lombaire, la douleur
radiculaire, la radiculite lombosacrée, la radiculopathie et la sciatique
5 Effet observé lors d'une utilisation pour une fracture du tibia
* voir ci-dessous pour les informations complémentaires
Description de certains effets indésirables
Formation de nouveau tissu osseux et remodelage osseux
Le remodelage osseux fait partie du mécanisme d'action pharmacologique de la dibotermine alpha (voir
rubrique 5.1). Ce processus fait intervenir à la fois une résorption et une formation osseuses. Dans certains
cas, une exagération de ces phénomènes peut entraîner des complications telles qu'une compression
nerveuse, due à une ossification ectopique, ou à une migration de l'implant, associé à la résorption osseuse
ou à l'ostéolyse.
Pendant la période de suivi de deux ans des essais cliniques menés sur l'arthrodèse lombaire
intersomatique utilisant une approche postérieure, une ossification ectopique observée par radiographie a
touché davantage de patients traités avec InductOs que de patients ayant reçu une greffe autologue (voir
rubrique 4.4). Cette observation radiologique pouvait être symptomatique ou non.
Collection liquidienne
En raison de l'action angiogénique d'InductOs, une collection liquidienne (pseudokyste, oedème localisé,
effusion au niveau du site de l'implant), parfois encapsulée, peut survenir, entraînant dans certains cas une
compression nerveuse et une douleur.
Les oedèmes localisés ont été fréquents lors de l'utilisation pour l'arthrodèse cervicale. Il a été observé un
délai d'apparition de l'oedème et, dans certains cas, il a été suffisamment important pour entraîner une
obstruction des voies aériennes (voir rubrique 4.4).
Infection localisée
Dans une étude où le canal médullaire a été alésé jusqu'au contact de l'os cortical, une infection localisée
spécifique au membre fracturé est survenue chez plus d'1 patient sur 10. Une augmentation du taux
d'infection a été observée dans le groupe traité par InductOs par rapport au groupe témoin recevant
seulement le traitement standard (respectivement 19 % versus 9 %; voir rubrique 4.4). Lors de l'utilisation
de la technique d'enclouage sans alésage, les taux d'infection étaient similaires entre le groupe traité et le
groupe témoin (21 % dans le groupe InductOs versus 23 % dans le groupe témoin).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
En cas de surdosage (patient recevant une concentration ou une quantité de dibotermine alpha supérieure à
respiratoires, lors de l'utilisation d'InductOs chez des patients ayant subi une chirurgie cervicale et pour
des quantités inférieures ou comparables à celles recommandées pour l'arthrodèse lombaire (voir rubrique
4.4).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments pour le traitement des pathologies osseuses. Protéines
ostéogéniques, code ATC : M05BC01
La dibotermine alpha est une protéine ostéoinductrice qui induit la formation de nouveau tissu osseux au
site d'implantation. La dibotermine alpha se lie à des récepteurs de surface des cellules mésenchymateuses
et provoque la différenciation de ces cellules en cellules formant du cartilage et des os. Les cellules
différenciées forment de l'os trabéculaire tandis que la matrice est dégradée et qu'une invasion vasculaire
se produit en même temps. Le processus de formation osseuse se développe de l'extérieur de l'implant
vers le centre, jusqu'à ce que tout l'implant d'InductOs soit remplacé par de l'os trabéculaire.
L'implantation d'InductOs dans de l'os trabéculaire a eu comme conséquence la résorption transitoire de
l'os autour de l'implant, suivie de son remplacement par un nouvel os, plus dense. Le remodelage de l'os
environnant se produit en accord avec les forces biomécaniques qui s'exercent sur lui. Le remodelage
osseux dû à InductOs peut être responsable de l'intégration biologique et biomécanique du nouvel os
induit par InductOs avec l'os environnant. L'évaluation radiographique, biomécanique et histologique de
l'os induit indique qu'il fonctionne biologiquement et biomécaniquement comme l'os natif. Par ailleurs,
des études non cliniques ont indiqué qu'en cas de fracture, l'os induit par InductOs peut se réparer de lui-
même d'une façon équivalente à celle de l'os natif.
Des études non cliniques ont suggéré que la formation d'os induite par InductOs est un processus auto-
limité, formant un volume d'os bien défini. Cette auto-limitation est probablement due à la perte de
dibotermine alpha au site d'implantation, ainsi qu'à la présence d'inhibiteurs de protéines ostéogéniques
dans les tissus environnants. De plus, plusieurs études non cliniques indiquent qu'un mécanisme de
rétrocontrôle négatif au niveau moléculaire limite l'induction osseuse par les protéines ostéogéniques.
Des données histologiques issues des études animales menées sur l'arthrodèse lombaire intersomatique
utilisant une approche chirurgicale antérieure ou postérieure ont démontré que la dibotermine alpha était
biocompatible avec les implants intersomatiques en titane, en PEEK ou allogéniques et qu'elle était
associée à des taux élevés et constants de fusion indépendants de l'approche chirurgicale ou du matériau
de l'implant, et à une formation de tissu fibreux moins importante que l'autogreffe.

Des études de pharmacologie clinique démontrent que la matrice seule n'est pas ostéoinductrice et n'est
plus présente dans des biopsies pratiquées aussi précocement que 16 semaines après l'implantation.

Données pharmacodynamiques spécifiques aux études sur l'arthrodèse lombaire intersomatique
L'efficacité et la sécurité d'InductOs ont été mises en évidence dans une étude randomisée, contrôlée,
multi-centrique, de non-infériorité sur 279 patients âgés de 19 à 78 ans subissant une fusion
intersomatique lombaire par voie antérieure ouverte. Les patients ont suivi un traitement non chirurgical
pendant au moins six mois avant traitement par InductOs pour l'arthrodèse lombaire antérieure. Les
patients ont été randomisés pour recevoir un implant de fusion intersomatique en titane en association soit
osseuse, avec un taux de réussite de fusion déterminé par radiographie de 94,4 % pour InductOs contre
88,9 % pour l'autogreffe osseuse (IC bilatéral à 95 % pour la différence : - 1,53 ; 12,46). Concernant la
douleur et le handicap (score d'Oswestry) le taux de réussite était de 72,9 % dans le groupe traité par
InductOs contre 72,5 % dans le groupe traité par autogreffe (IC bilatéral à 95 % pour la différence : -
11,2 ; 12,0).
Une méta-analyse post-hoc de 6 études cliniques contrôlées regroupant les données de patients traités par
InductOs ou par autogreffe osseuse avec des implants de fusion intersomatique marqués CE ou des
implants osseux allogéniques selon diverses approches chirurgicales ont montré que, 24 mois après
l'intervention, InductOs était associé à un meilleur taux de réussite de la fusion (95 %, 241 patients sur
255) que l'autogreffe osseuse (85 %, 177 patients sur 209), avec un rapport des cotes de 3,26 (IC à 95% :
1,172 ; 9,075 ; p = 0,024). La différence absolue estimée en terme de taux de réussite de la fusion entre
InductOs et l'autogreffe osseuse était de 11,7 % (IC à 95 % : 0,8 % ; 22,5 %, p = 0,035).
Une analyse regroupant les données de sécurité de 8 études cliniques 24 mois après l'intervention a
montré que la fréquence des pseudarthroses était approximativement deux fois plus faible après un
traitement par InductOs (4,8 %, 22 des 456 patients) en comparaison avec l'autogreffe osseuse (12,7 %,
31 des 244 patients).
Données pharmacodynamiques spécifiques aux études sur les fractures du tibia
L'efficacité d'InductOs a été démontrée dans un essai multinational, randomisé, contrôlé, en simple-
aveugle de 450 patients (âgés de 18 à 87 ans ; 81 % de sexe masculin) avec des fractures ouvertes du corps
du tibia, nécessitant un traitement chirurgical. Les patients ont reçu (selon une distribution de type 1:1:1)
soit les soins standards (groupe contrôle) comportant une fixation par enclouage centromédullaire et les
soins de routine des tissus mous, soit les soins standards plus InductOs 0,75 mg/ml, soit les soins
standards plus InductOs 1,5 mg/ml. Les patients ont été suivis pendant 12 mois après la fermeture des
tissus mous.
Dans l'essai pivot sur la fracture du tibia, InductOs a augmenté la probabilité de guérison fracturaire; les
patients traités par InductOs 1,5 mg/ml ont eu un risque d'échec de traitement (intervention secondaire
pour aider à la guérison de la fracture) réduit de 44 % par rapport aux patients du groupe de soins
standards (RR = 0,56 ; IC à 95 % = 0,40 à 0,78). Ces résultats ont été corroborés de façon indépendante et
en insu par un ensemble de radiologues. Le nombre d'interventions secondaires et ultérieures a été réduit
de façon significative chez les patients traités par InductOs, en particulier en ce qui concerne des
interventions plus invasives, telles que la greffe osseuse et le changement d'enclouage (p = 0,0326).
La proportion de patients guéris après traitement par InductOs 1,5 mg/ml était significativement plus
élevée pour toutes les consultations post-opératoires à partir de 10 semaines jusqu'à 12 mois, ce qui
suggère une guérison accélérée des fractures.
InductOs 1,5 mg/ml était significativement efficace (en comparaison avec les soins standards) chez les
patients avec ou sans antécédents de tabagisme.
Gravité des fractures : Le traitement par InductOs 1,5 mg/ml était significativement efficace pour toutes
les classes de fracture, y compris les fractures sévères Gustilo IIIB (risque d'intervention secondaire réduit
de 52 % par rapport aux patients ayant eu des soins standards).
Concernant la cicatrisation des lésions des tissus mous, la proportion de patients était significativement
plus élevée à la consultation de six semaines après le traitement dans le groupe InductOs 1,5 mg/ml, que
InductOs 1,5 mg/ml que dans le groupe soins standards (11 % contre 22 %; p = 0,0174).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
InductOs est actif au site d'implantation. Lors de deux études préliminaires, des échantillons de sérum ont
été collectés avant et après l'intervention chirurgicale chez quelques patients avec des fractures d'os longs.
La dibotermine alpha n'était pas détectable dans le sérum.
Lors d'études sur des animaux (rats) avec de l'InductOs contenant de la dibotermine alpha marquée de
façon radioactive, le temps moyen de persistance au site d'implantation était de 4-8 jours. Les taux
circulants maximaux de dibotermine alpha (0,1 % de la dose implantée) ont été observés dans les 6 heures
suivant l'implantation. Lors d'une injection intraveineuse, la demi-vie de la dibotermine alpha était de
16 minutes chez le rat et de 6,7 minutes chez le singe cynomolgus. On peut en conclure que, sur le site
d'implantation, la dibotermine alpha est libérée lentement de la matrice et est rapidement éliminée
lorsqu'elle arrive dans la circulation systémique.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non-cliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'homme en se fondant sur des études
conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë, de toxicité à dose répétée et de
génotoxicité.
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, dans lesquelles la dibotermine alpha a été
administrée par voie intraveineuse pour maximiser l'exposition systémique, une augmentation du poids
foetal et de l'ossification foetale a été observée et un lien avec le traitement ne peut être exclu. La
pertinence clinique de ces effets est inconnue.
Des anticorps anti-dibotermine ont été recherchés chez des lapins femelles gestantes après une
immunisation importante avec la dibotermine alpha dans le but d'induire expérimentalement la production
d'anticorps anti-dibotermine alpha. Quelques foetus de lapin ayant un poids diminué ont présenté une
diminution de l'ossification des os frontaux et pariétaux (4 cas sur 151 foetus de lapin), généralement
considérée comme réversible, et pour laquelle un lien avec la présence d'anticorps ne peut être exclu.
Aucune autre altération de la morphologie foetale externe, viscérale ou squelettique n'a été observée.
La dibotermine alpha a montré des effets variables sur les lignées cellulaires de tumeur humaine in vitro.
Les données in vivo disponibles sur les lignées cellulaires de tumeur humaine ne suggèrent pas de
potentiel pour la promotion de la croissance tumorale ou des métastases. Le potentiel cancérogène
d'InductOs n'a pas été testé in vivo, celui-ci étant un produit à usage unique (voir aussi rubrique 4.3).

InductOs a été évalué dans un modèle d'implantation vertébrale chez le chien. InductOs a été implanté
directement sur la dure-mère exposée après laminectomie. Bien qu'un rétrécissement et une sténose du
foramen vertébral aient été observés, aucune minéralisation de la dure-mère, sténose de la colonne
vertébrale ou déficit neurologique n'ont été observés après l'implantation d'InductOs.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Poudre
Saccharose
Chlorure de sodium
Polysorbate 80
Hydroxyde de sodium
Solvant
Eau pour préparations injectables
Matrice
Collagène bovin de Type I.

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière

6.5 Nature et contenu de l'embal age extérieur
Une boîte d'InductOs de 4 mg contient :
·
Poudre dans un flacon (10 ml, verre de Type I) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle),
·
Solvant dans un flacon (10 ml, verre de Type I) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle),
·
Deux matrices (2,5 cm x 5 cm) dans un emballage blister (chlorure polyvinylique [PVC]),
·
Deux seringues (5 ml, polypropylène),
·
Deux aiguilles (acier inoxydable).
Une boîte d'InductOs de 12 mg contient :
·
Poudre dans un flacon (20 ml, verre de Type I) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle),
·
Solvant dans un flacon (10 ml, verre de Type I) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle),
·
Une matrice (7,5 cm x 10 cm) dans un emballage blister (chlorure polyvinylique [PVC]),
·
Deux seringues (10 ml, polypropylène),
·
Deux aiguilles (acier inoxydable).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et de manipulation
InductOs est préparé immédiatement avant l'usage. La dibotermine alpha ne doit être utilisée qu'après
reconstitution avec le solvant et la matrice fournis dans la boîte d'InductOs.
Une fois préparé, InductOs contient de la dibotermine alpha à une concentration de 1,5 mg/ml.
InductOs ne doit pas être utilisé à une concentration supérieure à 1,5 mg/ml (voir rubrique 4.9)

Pour éviter de surcharger la matrice, il est important de reconstituer la dibotermine alpha et d'imbiber la
matrice entière comme il est décrit ci-dessous.

Boîte de 4 mg :

Sur un champ non stérile
1.
En utilisant une technique aseptique, placer une seringue, une aiguille et l'emballage interne des
matrices sur le champ stérile.
2.
Désinfecter les bouchons des flacons de dibotermine alpha et de solvant.
3.
En utilisant la seconde seringue et la seconde aiguille de la boîte, reconstituer le flacon de
dibotermine alpha avec 3,2 ml de solvant. Injecter lentement le solvant dans le flacon contenant la
dibotermine alpha lyophilisée. Mélanger doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. Ne pas
agiter. Jeter la seringue et l'aiguille après usage.
solvant
3,2 ml

4.
Désinfecter le bouchon du flacon reconstitué de dibotermine alpha.
Sur un champ stérile
5.
Ouvrir l'emballage interne des matrices et laisser les matrices dans leur plaquette.
6.
À l'aide de la seringue et de l'aiguille placées sur le champ stérile à l'étape 1, prélever, de façon
aseptique, 2,8 ml de solution reconstituée de dibotermine alpha du flacon placé sur le champ non
stérile, en tenant le flacon à l'envers pour faciliter le prélèvement.
7.
En laissant les matrices dans leur plaquette, répartir UNIFORMÉMENT 1,4 ml de solution de
dibotermine alpha sur chacune des deux matrices de 2,5 x 5 cm, selon la figure ci-dessous.

8.
Attendre AU MOINS 15 minutes avant d'utiliser le produit InductOs préparé. Le produit doit être
utilisé dans un délai de 2 heures après préparation.

Boîte de 12 mg :

Sur un champ non stérile
1.
En utilisant une technique aseptique, placer une seringue, une aiguille et l'emballage interne de la
matrice sur le champ stérile.
2.
Désinfecter les bouchons des flacons de dibotermine alpha et de solvant.
3.
En utilisant la seconde seringue et la seconde aiguille de la boîte, reconstituer le flacon de
dibotermine alpha avec 8.4 ml de solvant. Injecter lentement le solvant dans le flacon contenant la
dibotermine alpha lyophilisée. Mélanger doucement le flacon pour faciliter la reconstitution. Ne pas
agiter. Jeter la seringue et l'aiguille après usage.
solvant
8,4 ml

4.
Désinfecter le bouchon du flacon reconstitué de dibotermine alpha.
Sur un champ stérile
5.
Ouvrir l'emballage interne de la matrice et laisser la matrice dans sa plaquette.
6.
À l'aide de la seringue et de l'aiguille placées sur le champ stérile à l'étape 1, prélever, de façon
aseptique, 8 ml de la solution reconstituée de dibotermine alpha du flacon situé dans le champ non
stérile, en tenant le flacon à l'envers pour faciliter le prélèvement.
En laissant la matrice dans sa plaquette, répartir UNIFORMÉMENT la solution de dibotermine
alpha sur la matrice, selon la figure ci-dessous.


dibotermine alpha
8,0 ml

8.
Attendre au moins 15 minutes avant d'utiliser le produit InductOs préparé. Le produit doit être
utilisé dans un délai de 2 heures après préparation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
tel +31 (0) 45 566 8000
fax +31 (0) 45 566 8012
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/226/001
EU/1/02/226/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 9 septembre 2002
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Une documentation pédagogique supplémentaire destinée aux professionnels de santé est disponible à
ANNEXE II

A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉ
LIVRANCE ET D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Wyeth BioPharma Division of Wyeth Pharmaceuticals LLC
One Burtt Road
Andover
Massachusetts 01810
USA
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites
dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que
toutes actualisations ultérieures du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Mesures additionnel es de minimisation du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra valider le contenu et le format du
programme pédagogique, notamment les supports de communication, les modalités de diffusion
ainsi que tous les autres aspects du programme, avec l'autorité nationale compétente.
L'objectif du programme pédagogique est le suivant :
·
sensibiliser sur le risque d'ossification ectopique et sur le risque potentiel d'erreurs
médicamenteuses et d'utilisation incorrecte d'InductOs, et donner des conseils sur la gestion de ces
risques.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra s'assurer que dans tous les Etats membres
dans lesquels InductOs est commercialisé, les professionnels de santé susceptibles d'utiliser
InductOs reçoivent le dossier pédagogique suivant :
·
matériel pédagogique destiné aux professionnels de santé.
Le matériel pédagogique destiné aux professionnels de santé devra contenir :
·
Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
·
Le matériel de formation destiné aux professionnels de santé.
Le matériel de formation destiné aux professionnels de santé devra contenir les éléments essentiels
suivants :
o description détaillée, tirée du RCP, des procédures d'administration d'InductOs et des
mesures à prendre pour prévenir une erreur médicamenteuse et l'utilisation incorrecte, et pour
minimiser le risque d'ossification ectopique.
ANNEXE III














KIT CARTON EXTÉRIEUR, BOÎTE DE 4 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
dibotermine alpha
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 4 mg de dibotermine alpha. Soit, après reconstitution, InductOs contient 1,5 mg/ml de
dibotermine alpha.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients
Poudre : saccharose, glycine, acide glutamique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et polysorbate
80
Solvant: eau pour préparations injectables
Matrice : collagène bovin de type I
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
La poudre, le solvant et la matrice pour matrice implantable contiennent :
1 flacon contenant 4 mg de dibotermine alpha
1 flacon contenant 10 ml d'eau PPI
2 matrices stériles (2,5 x 5 cm)
2 seringues (5 ml)
2 aiguilles.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage
extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.


10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/226/002
13.
NUMÉRO DU LOT
LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION


16.
INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
PC
SN

ÉTIQUETTE DE LA BOÎTE (PANNEAU SUPÉRIEUR) , BOÎTE DE 4 MG

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
dibotermine alpha
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 4 mg de dibotermine alpha, soit, après reconstitution, 1,5 mg /ml de dibotermine alpha.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients
Poudre: saccharose, glycine, acide glutamique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et polysorbate
80
Solvant : eau pour préparations injectables
Matrice: collagène bovin de type I
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
La poudre, le solvant et la matrice pour matrice implantable contiennent :
1 flacon contenant 4 mg de dibotermine alpha
1 flacon contenant 10 ml d'eau PPI
2 matrices stériles (2,5 x 5 cm)
2 seringues (5 ml)
2 aiguilles.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage
extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/226/002
13.
NUMÉRO DU LOT
LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION

16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PRIMAIRE


BOÎTE ; ÉTIQUETTE DU PANNEAU INFÉRIEUR, BOÎTE DE 4 MG



Répartir sur la matrice et attendre 15 min.
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON DE PROTÉINE, BOÎTE DE 4 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Poudre pour InductOs 1,5 mg/ml
dibotermine alpha
Implantation
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
4 mg de dibotermine alpha
6.
AUTRES
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT, BOÎTE DE 4 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour InductOs
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 ml
6.
AUTRES
Medtronic BioPharma B.V.
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DE LA MATRICE, BOÎTE DE 4 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Matrice pour InductOs 1,5 mg/ml
Collagène bovin de type I
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
voir au dos
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT: voir au dos
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 matrices stériles (2,5 x 5 cm)
6.
AUTRES
7.
AU DOS
{numéro}
{AAAA MM}

KIT CARTON EXTÉRIEUR, BOÎTE DE 12 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
dibotermine alpha
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 12 mg de dibotermine alpha. Soit, après reconstitution, InductOs contient 1,5 mg/ml de
dibotermine alpha.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients
Poudre : saccharose, glycine, acide glutamique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et polysorbate
80
Solvant: eau pour préparations injectables
Matrice : collagène bovin de type I
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
La poudre, le solvant et la matrice pour matrice implantable contiennent :
1 flacon contenant 12 mg de dibotermine alpha
1 flacon contenant 10 ml d'eau PPI
1 matrice stérile (7,5 x 10 cm)
2 seringues (10 ml)
2 aiguilles.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage
extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.


10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/226/001
13.
NUMÉRO DU LOT
LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION


16.
INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN

ÉTIQUETTE DE LA BOÎTE (PANNEAU SUPÉRIEUR), BOÎTE DE 12 MG

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
dibotermine alpha
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 12 mg de dibotermine alpha, soit, après reconstitution, 1,5 mg /ml de dibotermine
alpha.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients
Poudre: saccharose, glycine, acide glutamique, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et polysorbate
80
Solvant : eau pour préparations injectables
Matrice: collagène bovin de type I
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
La poudre, le solvant et la matrice pour matrice implantable contiennent :
1 flacon contenant 12 mg de dibotermine alpha
1 flacon contenant 10 ml d'eau PPI
1 matrice stérile (7,5 x 10 cm)
2 seringues (10 ml)
2 aiguilles.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage
extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Medtronic BioPharma B.V.
Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/02/226/001
13.
NUMÉRO DU LOT
LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION

16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PRIMAIRE


BOÎTE ; ÉTIQUETTE DU PANNEAU INFÉRIEUR, BOÎTE DE 12 MG










Répartir sur la matrice et attendre 15 min.



PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON DE PROTÉINE, BOÎTE DE 12 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Poudre pour InductOs 1,5 mg/ml
dibotermine alpha
Implantation
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
12 mg de dibotermine alpha
6.
AUTRES
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON DE SOLVANT, BOÎTE DE 12 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour InductOs
Eau pour préparations injectables
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 ml
6.
AUTRES
Medtronic BioPharma B.V.
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DE LA MATRICE, BOÎTE DE 12 MG
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Matrice pour InductOs 1,5 mg/ml
Collagène bovin de type I
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Implantation. Avant utilisation, lire le Résumé des Caractéristiques du Produit.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP:
voir au dos
4.
NUMÉRO DU LOT
LOT: voir au dos
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 matrice stérile (7,5 x 10 cm)
6.
AUTRES
7.
AU DOS
{numéro}
{AAAA MM}











InductOs 1,5 mg/ml, poudre, solvant et matrice pour matrice implantable
dibotermine alpha

Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament car el e
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que InductOs et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser InductOs
3. Comment utiliser InductOs
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver InductOs
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce-que InductOs et dans quel cas est-il utilisé ?
InductOs contient la substance active appelée dibotermine alfa. C'est une copie d'une protéine appelée
protéine-2 ostéogénique (BMP-2) et produite naturellement par l'organisme et qui stimule la formation de
nouveau tissu osseux.
InductOs peut être utilisé en chirurgie dans l'arthrodèse lombaire ou pour la réparation de fractures du
tibia.
Arthrodèse lombaire
Si vous êtes atteint d'une douleur due à une lésion d'un disque intervertébral dans le bas du dos, et que
d'autres traitements ne se sont pas avérés efficaces, l'arthrodèse lombaire peut être envisagée. On utilise
InductOs à la place d'un greffon osseux prélevé sur votre hanche, ce qui évite les problèmes et la douleur
qui peuvent être provoqués par l'opération de prélèvement du greffon.
Quand InductOs est utilisé dans l'arthrodèse lombaire, il est utilisé en association avec un dispositif
médical qui corrige la position de votre colonne vertébrale. Si vous avez des questions concernant ce
dispositif médical, parlez-en à votre médecin.
Fractures du tibia
Si vous avez une fracture du tibia, InductOs est utilisé pour faciliter la consolidation de votre fracture et
diminuer la nécessité d'interventions supplémentaires. Il est utilisé en plus du traitement et des soins
standards des fractures du tibia.


2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser InductOs ?

InductOs ne doit pas être utilisé
·
si vous êtes allergique à la dibotermine alpha, au collagène bovin ou à l'un des autres composants
si vous êtes en cours de croissance (squelette non adulte).
·
si vous avez une infection active au site opéré.
·
si votre médecin traitant considère que l'irrigation sanguine du site de fracture est inadéquate.
·
pour traiter une fracture liée à une pathologie (par exemple fractures dues à la maladie de Paget ou à
un cancer).
·
si vous êtes atteint d'un cancer ou recevez un traitement anti-cancéreux.

Avertissements et précautions, adressez-vous à votre médecin
·
Vous devez informer votre médecin si vous souffrez d'une maladie auto-immune telle que
polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, sclérodermie, syndrome de Sjögren ou
dermatomyosite/polymyosite.
·
Vous devez informer votre médecin si vous souffrez d'une pathologie osseuse.
·
Vous devez informer votre médecin de tout antécédent de tumeur maligne.
·
Le produit ne doit pas être placé en contact direct avec certains types d'os, connus de votre
chirurgien.
·
L'utilisation d'InductOs peut provoquer la formation d'os dans les tissus environnants (ossification
ectopique) avec des complications potentielles.
·
Certains patients peuvent développer une douleur neurologique due à une collection liquidienne
localisée, qui pourrait nécessiter un drainage ou une intervention chirurgicale pour retirer ce liquide.
·
Certains patients peuvent développer des anticorps (produits par votre corps pour combattre une
protéine étrangère) contre InductOs. Bien qu'aucun effet nocif n'ait été constaté, les effets à long
terme demeurent inconnus.
·
Vous devez informer votre médecin si vous souffrez d'une pathologie rénale ou hépatique.
·
Un gonflement localisé, conduisant dans certains cas à des difficultés respiratoires, a été rapporté
chez des patients lors de l'utilisation d'InductOs en chirurgie du rachis cervical (cou. La sécurité et
l'efficacité d'InductOs en chirurgie du cou n'ont pas été établies, et InductOs ne doit pas être utilisé
dans ce cas.

Autres médicaments et InductOs
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y
compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Grossesse et al aitement
Les effets d'InductOs chez les femmes enceintes ne sont pas connus. Son utilisation chez la femme
enceinte n'est pas recommandée.
Le passage de la dibotermine alpha dans le lait maternel n'est pas connu.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucun effet d'InductOs sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est
attendu.

InductOs contient du col agène bovin, une protéine d'origine animale
Certains patients peuvent développer des anticorps (produits par votre corps pour combattre une protéine
étrangère) contre le collagène du médicament. Dans les études cliniques, la présence d'anticorps anti-
collagène n'a pas été associée à des effets indésirables, comme des allergies; il n'a pas non plus été établi
que ceux-ci diminuaient l'efficacité d'InductOs. Si vous pensez être allergique au collagène, informez-en
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose maximale (2 boîtes de 12 mg), c.-
à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3. Comment utiliser InductOs ?
InductOs est implanté par votre médecin au cours d'une intervention chirurgicale. La préparation
d'InductOs s'effectue dans la salle d'opération par l'équipe médicale. La poudre est dissoute dans de l'eau
stérile pour former la solution utilisée pour imbiber l'éponge. L'éponge imbibée est ensuite implantée là
où une croissance osseuse est nécessaire. L'éponge disparaîtra progressivement avec le temps, au fur et à
mesure de la formation d'os nouveau.
Si InductOs est utilisé pour l'arthrodèse lombaire, le chirurgien ôtera le disque endommagé à l'origine de
la douleur et le remplacera par un dispositif médical dans lesquels est intégré InductOs. Le dispositif
médical corrige la position de votre colonne vertébrale et InductOs stimule la croissance osseuse entre les
deux vertèbres pour les fixer de façon permanente dans la bonne position.
Si InductOs est utilisé dans le cas d'une fracture du tibia, votre médecin va chirurgicalement placer
InductOs au niveau du site de lésion osseuse au moment du traitement de votre fracture. En fonction de
l'ampleur de votre fracture et de la multiplicité des lésions, votre médecin aura à déterminer la quantité
d'InductOs que vous recevrez. De manière générale, une fracture est traitée avec le contenu d'une seule
boîte de 12 mg ; deux boîtes de 12 mg au maximum peuvent être utilisées.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, InductOs peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves
En cas de gonflement localisé qui pourrait entraîner des difficultés respiratoires suite à l'utilisation
d'InductOs pour une chirurgie cervicale, informez votre médecin ou rendez-vous immédiatement aux
urgences. La fréquence de cet effet indésirable est inconnue et les données disponibles ne permettent pas
d'en fournir une estimation.

Autres effets indésirables
Arthrodèse lombaire intersomatique
Informez votre médecin si l'un des effets suivants se manifeste :
·
Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
Croissance osseuse supplémentaire, déplacement du dispositif médical implanté, accumulation
localisée de liquide et douleur irradiant le dos jusqu'à la jambe (sciatique)
·
Fréquence inconnue (estimation impossible à partir des données disponibles) :
Augmentation de la résorption osseuse

Fractures du tibia
Informez votre médecin si l'un des effets suivants se manifeste :
·
Très fréquent (peut toucher plus de 1 personne sur 10) :
Infection localisée
·
Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10) :
Fréquence inconnue (estimation impossible à partir des données disponibles) :
Augmentation de la résorption osseuse

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets
indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver InductOs
Il ne vous sera pas demandé de conserver ce produit.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient InductOs
-
La substance active dans InductOs est la dibotermine alpha (appelée également protéine-2
ostéogénique humaine recombinante) 4 mg (boîte de 4 mg) ou 12 mg (boîte de 12 mg).
-
Les autres composants sont saccharose, glycine, acide glutamique, chlorure de sodium, hydroxyde
de sodium et polysorbate 80, eau pour préparations injectables et collagène bovin de Type I.

Qu'est-ce que InductOs et contenu de l'embal age extérieur
InductOs est fourni à votre médecin sous forme d'un kit à implanter pendant l'intervention chirurgicale.
· La dibotermine alpha est une poudre blanche conditionnée dans un flacon en verre.
· L'eau pour préparations injectables est un liquide limpide et incolore conditionné dans un flacon en
verre.
· L'éponge est blanche et est conditionnée dans un emballage blister en plastique.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Medtronic BioPharma B.V.

Earl Bakkenstraat 10
6422 PJ Heerlen
Pays-Bas


La dernière date à laquel e cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/