Incresync 12,5 mg - 30 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé
Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé
Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de pioglitazone équivalent à
12,5 mg d'alogliptine et 30 mg de pioglitazone.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 121 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de pioglitazone équivalent à
25 mg d'alogliptine et 30 mg de pioglitazone.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 121 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de pioglitazone équivalent à
25 mg d'alogliptine et 45 mg de pioglitazone.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 105 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés couleur pêche clair, ronds (environ 8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant
les inscriptions « A/P » et « 12.5/30 » à l'encre rouge sur une face.
Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés couleur pêche, ronds (environ 8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant les
inscriptions « A/P » et « 25/30 » à l'encre grise sur une face.
Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés rouges, ronds (environ 8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant les inscriptions
« A/P » et « 25/45 » à l'encre grise sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Incresync est indiqué en traitement de deuxième ou de troisième intention chez les patients adultes
en complément au régime alimentaire et à l'exercice physique pour améliorer le contrôle
glycémique chez les patients adultes (en particulier les patients en surcharge pondérale)
lorsqu'une monothérapie par pioglitazone ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique
suffisant et que la metformine n'est pas appropriée en raison de contre-indications ou d'une
intolérance.
en association à la metformine (c.-à-d. en trithérapie combinée) en complément au régime
alimentaire et à l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients
adultes (en particulier les patients en surcharge pondérale) lorsque la dose maximale tolérée de
metformine et de pioglitazone ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant.
En outre, Incresync peut être utilisé à la place des comprimés distincts d'alogliptine et de pioglitazone
chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 déjà traités par cette
association.
Après instauration du traitement par Incresync, les patients doivent être revus au bout de 3 à 6 mois
pour évaluer l'adéquation de leur réponse au traitement (c.-à-d. la réduction du taux d'HbA1c). Chez
les patients dont la réponse n'est pas adéquate, le traitement par Incresync doit être arrêté. Au vu des
risques potentiels du traitement prolongé par pioglitazone, les prescripteurs doivent confirmer le
maintien du bénéfice d'Incresync lors des suivis de routine ultérieurs (voir rubrique 4.4).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Pour les différents schémas posologiques, Incresync existe en comprimés pelliculés dosés à
25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg et 12,5 mg/30 mg.
Adultes (18 ans et plus)
La dose doit être personnalisée en fonction du schéma thérapeutique actuel du patient.
Chez les patients intolérants à la metformine, ou chez lesquels la metformine est contre-indiquée, dont
le contrôle glycémique est insuffisant sous pioglitazone en monothérapie, la dose recommandée
d'Incresync est d'un comprimé de 25 mg/30 mg ou 25 mg/45 mg une fois par jour, selon la dose
quotidienne de pioglitazone déjà prise par le patient.
Chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant sous une bithérapie par pioglitazone et la
dose maximale tolérée de metformine, la dose de metformine doit être maintenue et Incresync doit être
administré de manière concomitante. La dose recommandée est d'un comprimé de 25 mg/30 mg ou
25 mg/45 mg une fois par jour, en fonction de la dose quotidienne de pioglitazone déjà prise par le
patient (30 mg ou 45 mg).
Chez les patients qui prenaient auparavant des comprimés distincts d'alogliptine et de pioglitazone,
l'alogliptine et la pioglitazone doivent toutes deux être poursuivies à la dose quotidienne déjà prise par
le patient.
Dose quotidienne maximale
La dose quotidienne maximale recommandée de 25 mg d'alogliptine et de 45 mg de piotlitazone ne
doit pas être dépassée.
Populations particulières
Patients âgés (65 ans et plus)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.4). Toutefois,
l'alogliptine doit être administrée avec prudence chez les patients âgés en raison du risque de
diminution de la fonction rénale dans cette population.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à 50 mL/min), la moitié de
la dose d'alogliptine recommandée doit être administrée. En conséquence, la prise d'un comprimé de
12,5 mg/30 mg une fois par jour, est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modérée (voir rubrique 5.2).
Incresync n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
Une évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'instauration du traitement par Incresync
et régulièrement par la suite (voir section 4.4).
Insuffisance hépatique
Incresync ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3,
4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Incresync chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Incresync doit être pris une fois par jour pendant ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être
avalés entiers avec un verre d'eau.
Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès qu'il s'en rend compte. Il ne doit pas
prendre une double dose le même jour.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou
antécédents de réaction d'hypersensibilité grave, notamment réaction anaphylactique, choc
anaphylactique et angioedème, à un inhibiteur de la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
- Insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (de classe I à IV selon la
classification NHYA ; voir rubrique 4.4)
- Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
- Acidocétose diabétique
- Cancer de la vessie ou antécédents de cancer de la vessie (voir rubrique 4.4)
- Hématurie macroscopique non explorée (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
Incresync ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1. Incresync n'est pas un
substitut de l'insuline chez les patients nécessitant de l'insuline.
Rétention hydrique et insuffisance cardiaque
La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'exacerber ou d'accélérer
l'insuffisance cardiaque. Lors du traitement de patients présentant au moins un facteur de risque de
Une étude d'évaluation des effets cardiovasculaires a été réalisée avec la pioglitazone chez des
patients âgés de moins de 75 ans présentant un diabète de type 2 et une atteinte macrovasculaire
majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés au traitement antidiabétique et
cardiovasculaire existant pendant une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une
augmentation des cas d'insuffisance cardiaque rapportés, toutefois sans augmentation de la mortalité.
Patients âgés
Au vu des risques liés à l'âge (en particulier le cancer de la vessie, les fractures et l'insuffisance
cardiaque associés à la composante pioglitazone), le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec
attention à la fois avant et pendant le traitement par Incresync chez les patients âgés.
Cancer de la vessie
Dans une méta-analyse d'études cliniques contrôlées, des cas de cancer de la vessie ont été rapportés
plus fréquemment chez les patients sous pioglitazone (19 cas pour 12 506 patients, 0,15 %) que dans
les groupes témoins (7 cas pour 10 212 patients, 0,07 %), risque relatif (RR) = 2,64 (IC à 95 %
1,11-6,31, p = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l'exposition au médicament a été
inférieure à un an lors du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 7 cas (0,06 %) dans le groupe
pioglitazone et 2 cas (0,02 %) dans les groupes témoins. Les études épidémiologiques ont également
suggéré une légère augmentation du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités
par pioglitazone, même si les études n'ont pas toutes identifié une augmentation statistiquement
significative du risque.
Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant l'instauration du traitement par
Incresync (ces risques comprennent l'âge, les antécédents de tabagisme, l'exposition professionnelle à
certains produits et l'exposition à certains médicaments de chimiothérapie tels que les
cyclophosphamides ou une radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie
macroscopique doit être explorée avant le début du traitement.
Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique
ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou l'impériosité mictionnelle surviennent pendant le
traitement.
Surveillance de la fonction hépatique
De rares cas de dysfonction hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation de la
pioglitazone (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction hépatique, incluant des insuffisances
hépatiques, ont été rapportés après la commercialisation d'alogliptine. Une surveillance régulière des
enzymes hépatiques est donc recommandée chez les patients traités par Incresync. Un dosage des
enzymes hépatiques doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration du traitement. Le
traitement par Incresync ne doit pas être instauré chez les patients présentant une augmentation des
Après l'instauration du traitement par Incresync, une surveillance régulière des enzymes hépatiques est
recommandée, sur la base de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT atteint 3 x la limite supérieure
de la normale pendant le traitement, le taux d'enzymes hépatiques doit être évalué à nouveau dès que
possible. Si le taux d'ALAT reste > 3 x la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté.
Lorsqu'un patient présente des symptômes suggérant une dysfonction hépatique (nausées d'origine
inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou coloration foncée des
urines), un dosage des enzymes hépatiques doit être pratiqué. Dans l'attente des résultats des analyses,
la décision de poursuivre le traitement par Incresync doit reposer sur le jugement clinique. En cas
d'ictère, le médicament doit être arrêté.
Insuffisance rénale
Dans la mesure où une adaptation posologique de l'alogliptine est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, ou une insuffisance rénale terminale nécessitant
une dialyse, une évaluation appropriée de la fonction rénale est recommandée avant l'instauration
d'Incresync et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
Incresync (aux dosages approuvés) n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance
rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. Aucune donnée sur
l'utilisation de la pioglitazone et de l'alogliptine chez les patients dialysés n'est disponible ; en
conséquence, l'administration concomitante d'alogliptine et de pioglitazone ne doit pas être utilisée
chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise de poids
Les études cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante, qui
pourrait être due à l'accumulation de graisses et, dans certains cas, associée à une rétention hydrique.
Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque, le poids
doit donc être étroitement surveillé. Le régime alimentaire fait partie du traitement du diabète. Il doit
être conseillé aux patients de suivre rigoureusement un régime alimentaire avec un apport calorique
contrôlé.
Hématologie
Une légère réduction des taux moyens d'hémoglobine (réduction relative de 4 %) et d'hématocrite
(réduction relative de 4,1 %), cohérente avec une hémodilution, a été observée pendant le traitement
par pioglitazone. Des modifications similaires ont été observées chez les patients traités par
metformine (réduction relative des taux d'hémoglobine 3-4 % et d'hématocrite 3,6-4,1 %) et, dans une
moindre mesure, par sulfamide hypoglycémiant et insuline (réduction relative des taux d'hémoglobine
1-2 % et d'hématocrite 1-3,2 %) dans des études comparatives et contrôlées avec la pioglitazone.
Utilisation avec d'autres médicaments antihyperglycémiants et hypoglycémie
En raison du risque accru d'hypoglycémie en association à la metformine, une réduction de la dose de
metformine ou de pioglitazone peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsque ce
médicament est utilisé en association (voir rubrique 4.2).
Associations non étudiées
L'efficacité et la tolérance d'Incresync utilisé en tri-thérapie en association avec un sulfamide
hypoglycémiant n'ont pas été établies et cette utilisation n'est pas recommandée.
Incresync ne doit pas être utilisé en association à l'insuline, car la sécurité et l'efficacité de cette
association n'ont pas été établies.
Des cas de survenue ou d'aggravation d'un oedème maculaire diabétique avec diminution de l'acuité
visuelle ont été rapportés chez des patients traités par thiazolidinediones, y compris la pioglitazone
après commercialisation. Ces patients ont souvent rapporté un oedème périphérique concomitant. La
relation directe entre la pioglitazone et l'oedème maculaire n'a pas été clairement établie ; cependant,
les prescripteurs doivent être attentifs à la possibilité de survenue d'un oedème maculaire si les patients
sous Incresync rapportent des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être
envisagée.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, incluant réactions anaphylactiques, angiooedème et lésions cutanées
exfoliatives dont syndrome de Stevens-Johnson et érythèmes polymorphes, ont été observées chez les
patients traités par inhibiteurs de la DPP-4 et ont fait l'objet de notifications spontanées avec
l'alogliptine après commercialisation. Dans les études cliniques avec l'alogliptine, des réactions
anaphylactiques ont été rapportées avec une incidence faible.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue d'une pancréatite aiguë.
Dans une analyse regroupant des données de 13 études, les taux globaux des rapports de pancréatite
chez les patients traités avec 25 mg d'alogliptine, 12,5 mg d'alogliptine, un comparateur actif ou un
placebo étaient respectivement de 2, 1, 1 et 0 événements pour 1 000 patient-années. Dans une étude
de tolérance cardiovasculaire, les taux de survenue de pancréatite chez les patients traités par
alogliptine ou placebo ont été respectivement de 3 et 2 évènements pour 1 000 patient-années. Des cas
de pancréatite aiguë ont été spontanément notifiés après commercialisation. Les patients doivent être
informés du symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et
persistante, éventuellement avec irradiation dans le dos. En cas de suspicion de pancréatite, Incresync
doit être arrêté ; si la pancréatite aiguë est confirmée, le traitement par Incresync ne doit pas être
réinstauré. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des
antécédents de pancréatite.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse chez des patients prenant des inhibiteurs de DPP-4, dont
l'alogliptine, ont été rapportés après commercialisation. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse,
l'administration d'alogliptine doit être interrompue.
Autres
Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes a été observée dans une
analyse groupée des événements indésirables de fracture osseuse à partir d'études cliniques
randomisées, contrôlées et en double aveugle réalisées auprès de plus de 8 100 patients traités par
pioglitazone et 7 400 patients traités par un comparateur, pendant une durée de traitement allant
jusqu'à 3,5 ans.
Des fractures ont été observées chez 2,6 % des femmes sous pioglitazone, contre 1,7 % de celles
recevant un comparateur. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les
hommes traités par pioglitazone (1,3 %) par rapport à ceux traités par un comparateur (1,5 %).
L'incidence des fractures calculée pour 100 patient-années était de 1,9 chez les femmes traitées par
pioglitazone et de 1,1 chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, le risque
supplémentaire de fracture chez les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour
100 patient-années d'utilisation.
Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, le traitement par pioglitazone des patientes
présentant un syndrome des ovaires polykystiques peut entraîner une reprise de l'ovulation. Il existe
un risque de grossesse chez ces patientes. Elles doivent donc en être informées ; si une patiente désire
une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement par Incresync doit être arrêté (voir
rubrique 4.6).
Incresync doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (p. ex.
gemfibrozil) ou d'inducteurs (p. ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique
doit être étroitement surveillé. L'adaptation posologique de la pioglitazone dans l'intervalle
posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées
(voir rubrique 4.5).
Les comprimés d'Incresync contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de 25 mg d'alogliptine une fois par jour et de 45 mg de pioglitazone
une fois par jour pendant 12 jours chez des sujets sains n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur
la pharmacocinétique de l'alogliptine, de la pioglitazone ou de leurs métabolites actifs.
Des études pharmacocinétiques spécifiques d'interactions médicamenteuses n'ont pas été réalisées
avec Incresync. La rubrique suivante indique les interactions observées avec chaque composante
d'Incresync (alogliptine/pioglitazone) telles qu'elles sont rapportées dans les Résumés des
caractéristiques des produits respectifs.
Interactions avec la pioglitazone
Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du
cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur de 3 de l'aire sous la courbe de la pioglitazone
a été rapportée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables
dose-dépendants, une réduction de la dose de pioglitazone peut s'avérer nécessaire en cas
d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit
être envisagée (voir rubrique 4.4).
Au cours de l'administration concomitante de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du
cytochrome P450 2C8), une réduction de 54 % de l'aire sous la courbe de la pioglitazone a été
rapportée. Une augmentation de la dose de pioglitazone peut s'avérer nécessaire en cas
d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit
être envisagée (voir rubrique 4.4).
Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'a pas d'effet pertinent sur les propriétés
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone
et de la metformine. L'administration concomitante de pioglitazone et de sulfamides hypoglycémiants
Effets d'autres médicaments sur l'alogliptine
L'alogliptine est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée et son métabolisme par
le système enzymatique du cytochrome CYP P450 est négligeable (voir rubrique 5.2). Aucune
interaction avec les inhibiteurs du CYP n'est donc attendue, ni n'a été observée.
Les résultats des études cliniques d'interactions montrent également l'absence d'effet cliniquement
pertinent du gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8/9), du fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9), du
kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), de la cyclosporine (un inhibiteur de la glycoprotéine p), du
voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase), de la digoxine, de la metformine, de la cimétidine, de
la pioglitazone et de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique de l'alogliptine.
Effets de l'alogliptine sur d'autres médicaments
Les études in vitro suggèrent qu'aux concentrations obtenues avec la dose recommandée de 25 mg,
l'alogliptine n'inhibe ni n'induit les isoformes du CYP450 (voir rubrique 5.2). Aucune interaction
avec les substrats des isoformes du CYP450 n'est donc attendue ni n'a été observée. Les études in
vitro ont montré que l'alogliptine n'est ni un substrat ni un inhibiteur des systèmes de transport clés
associés à l'élimination de la substance active dans le rein : le système de transport anionique
organique 1, le système de transport anionique organique 3 et le système de transport cationique
organique 2 (OCT2). Par ailleurs, les données cliniques ne suggèrent pas d'interaction avec les
inhibiteurs ou les substrats de la glycoprotéine p.
Dans les études cliniques, l'alogliptine n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique de la caféine, de la (R)-warfarine, de la pioglitazone, du glyburide, de la
tolbutamide, de la (S)-warfarine, de la dextrométhorphane, de l'atorvastatine, du midazolam, d'un
contraceptif oral (noréthindrone et éthinylestradiol), de la digoxine, de la fexofénadine, de la
metformine et de la cimétidine, ce qui démontre in vivo sa faible capacité d'interaction avec les
substrats du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9, de la glycoprotéine p et de l'OCT2.
Chez des sujets sains, l'alogliptine n'a pas eu d'effet sur le temps de prothrombine ni sur le rapport
normalisé international (INR) lorsqu'elle a été administrée de manière concomitante avec la warfarine.
Association de l'alogliptine avec d'autres médicaments antidiabétiques
Les résultats des études de l'alogliptine avec la metformine, la pioglitazone (une thiazolidinedione), le
voglibose (un inhibiteur de l'alpha-glucosidase) et le glyburide (un sulfamide hypoglycémiant), n'ont
pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation d'Incresync chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l'animal avec l'association alogliptine-pioglitazone ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (une légère augmentation du retard de croissance foetale et des modifications viscérales
foetales associées à la pioglitazone, voir rubrique 5.3).
Incresync ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Risque associé à la pioglitazone
Il n'existe pas de données adéquates chez l'homme pour déterminer la sécurité de la pioglitazone
pendant la grossesse. Une diminution de la croissance foetale était apparente dans les études chez
l'animal avec la pioglitazone. Elle était attribuée à l'action de la pioglitazone qui diminue
l'hyperinsulinémie maternelle et à l'augmentation de l'insulinorésistance qui survient pendant la
grossesse, réduisant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance foetale. La
pertinence de ce mécanisme n'est pas connue chez l'homme.
Allaitement
Aucune étude sur l'animal n'a été conduite chez des femelles allaitantes avec l'association des
substances actives d'Incresync. Dans les études effectuées avec chacune des substances actives,
l'alogliptine et la pioglitazone étaient toutes deux excrétées dans le lait de rates allaitantes. On ne sait
pas si l'alogliptine et la pioglitazone sont excrétées dans le lait chez l'homme. Un risque pour les
nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement avec Incresync en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L'effet d'Incresync sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudié. Aucun effet indésirable sur la
fertilité n'a été observé dans les études réalisées avec l'alogliptine chez l'animal (voir section 5.3). Les
études de fertilité réalisées avec la pioglitazone chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la
reproduction, la fécondation ou l'indice de fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Incresync n'a aucun effet ou n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Toutefois, les patients présentant des troubles visuels doivent faire preuve de
prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines. Les patients doivent être
informés du risque d'hypoglycémie lorsqu'Incresync est utilisé en association à d'autres médicaments
antidiabétiques connus pour provoquer des hypoglycémies.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La pancréatite aiguë est un effet indésirable grave imputable à l'alogliptine contenue dans Incresync
(voir rubrique 4.4). Les réactions d'hypersensibilité, notamment le syndrome de Stevens-Johnson, les
réactions anaphylactiques et l'angiooedème, sont graves et imputables à l'alogliptine contenue dans
Incresync (voir rubrique 4.4). Les autres réactions telles qu'infection des voies respiratoires
supérieures, sinusite, céphalée, hypoglycémie, nausée, prise de poids et oedème, sont fréquentes
( 1/100 à < 1/10).
Dans les études cliniques réalisées pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'Incresync, l'alogliptine
et la pioglitazone ont été administrées de façon concomitante sous la forme de comprimés distincts.
Cependant, les résultats des études de bioéquivalence ont démontré que les comprimés pelliculés
d'Incresync sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'alogliptine et de pioglitazone
administrées de façon concomitante sous forme de comprimés distincts.
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe et fréquence. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à
< 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables
Classe de système d'organe
Fréquence des effets indésirables
Effet indésirable
Alogliptine
Pioglitazone
Incresync
Infections et infestations
infections des voies respiratoires supérieures
fréquent
fréquent
fréquent
rhinopharyngite
fréquent
sinusite
peu fréquent
fréquent
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y
compris les kystes et les polypes)
cancer de la vessie
peu fréquent
Affections du système immunitaire
hypersensibilité
fréquence
indéterminée
hypersensibilité et reactions allergiques
fréquence
indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
fréquent
fréquent
Affections du système nerveux
céphalées
fréquent
fréquent
hypoesthésie
fréquent
insomnie
peu fréquent
Troubles oculaires
perturbation visuelle
fréquent
oedème maculaire
fréquence
indéterminée
Affections gastro-intestinales
douleurs abdominales
fréquent
fréquent
reflux gastro-oesophagien
fréquent
diarrhée
fréquent
dyspepsie
fréquent
nausées
fréquent
pancréatite aiguë
fréquence
indéterminée
Affections hépatobiliaires
dysfonction hépatique, dont insuffisance
fréquence
hépatique
indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
prurit
fréquent
fréquent
rash
fréquent
Fréquence des effets indésirables
Effet indésirable
Alogliptine
Pioglitazone
Incresync
lésions cutanées exfoliatives, dont syndrome de
fréquence
Stevens-Johnson
indéterminée
érythème polymorphe
fréquence
indéterminée
angiooedème
fréquence
indéterminée
urticaire
fréquence
indéterminée
pemphigoïde bulleuse
fréquence
indéterminée
Affections musculosquelettiques et des tissus
conjonctifs
myalgie
fréquent
fracture osseuse
fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
oedème périphérique
fréquent
prise de poids
fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
néphrite interstitielle
fréquence
indéterminée
Investigations
poids augmenté
fréquent
alanine-aminotransférase augmentée
fréquence
indéterminée
Description d'événements indésirables sélectionnés
Les cas de réactions d'hypersensibilité rapportés par notification spontanée après commercialisation
chez des patients traités par pioglitazone incluent : anaphylaxie, angiooedème et urticaire.
La perturbation visuelle a été rapportée principalement au début du traitement ; elle est liée aux
modifications de la glycémie dues à l'altération temporaire de la turgescence et de l'indice de
réfraction du cristallin, tel qu'observé avec d'autres traitements hypoglycémiants.
Un oedème a été rapporté chez 6 à 9 % des patients traités par pioglitazone sur une durée d'un an dans
des études cliniques contrôlées. Dans les groupes comparateurs (sulfamides hypoglycémiants,
metformine), l'incidence de l'oedème était de 2 à 5 %. En général, les oedèmes rapportés étaient légers
à modérés et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Une analyse groupée des effets indésirables de fractures osseuses a été réalisée à partir des études
cliniques randomisées, en double aveugle et contre comparateur, conduites auprès de plus de
8 100 patients traités par pioglitazone et de plus de 7 400 patients traités par comparateur pendant une
durée allant jusqu'à 3,5 ans. Le taux de fractures observé était plus élevé chez les femmes sous
pioglitazone (2,6 %) que chez les femmes traitées par un comparateur (1,7 %). Aucune augmentation
de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par pioglitazone (1,3 %) par
rapport à ceux traités par un comparateur (1,5 %). Au cours des 3,5 années de l'étude PROactive,
44/870 (5,1 %) des patientes traitées par pioglitazone ont présenté des fractures, contre 23/905 (2,5 %)
de celles traitées par un comparateur. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été
observée chez les hommes traités par pioglitazone (1,7 %) par rapport à ceux traités par un
comparateur (2,1 %). Post-commercialisation, des fractures osseuses ont été rapportées aussi bien chez
des hommes que chez des femmes (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l'incidence des augmentations des ALAT de plus de
trois fois la limite normale supérieure était égale à celle observée sous placebo, mais inférieure à celle
observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamide hypoglycémiant. Les taux moyens
d'enzymes hépatiques ont diminué lors du traitement par pioglitazone. De rares cas d'augmentation
des enzymes hépatiques et de dysfonction hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation.
Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée, sans qu'une relation de causalité soit
établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune donnée sur le surdosage d'Incresync n'est disponible.
Alogliptine
Les doses maximales d'alogliptine administrées au cours des études cliniques ont été des doses
uniques de 800 mg chez des sujets sains et des doses de 400 mg une fois par jour pendant 14 jours
chez des patients diabétiques de type 2 (équivalent respectivement à 32 fois et 16 fois la dose
quotidienne d'alogliptine recommandée). Aucun effet indésirable limitant la dose n'a été observé à ces
doses dans les essais cliniques.
Pioglitazone
Lors des études cliniques, des patients ont pris de la pioglitazone à une dose supérieure à la dose
quotidienne maximale recommandée de 45 mg. La dose maximale rapportée, à savoir 120 mg/jour
pendant quatre jours, puis 180 mg/jour pendant sept jours, n'a été associée à aucun symptôme.
Une hypoglycémie peut survenir en association aux sulfamides hypoglycémiants ou à l'insuline.
Prise en charge
En cas de surdosage, des mesures de soutien appropriées doivent être mises en oeuvre selon l'état
clinique du patient.
Les quantités d'alogliptine éliminées par hémodialyse sont minimes (le pourcentage éliminé au cours
d'une séance d'hémodialyse de 3 heures était d'environ 7 % du produit). Le bénéfice clinique de
l'hémodialyse en cas de surdosage est donc restreint. On ne sait pas si l'alogliptine peut être éliminée
par dialyse péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète ; association d'agents
Code ATC : A10BD09.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Incresync associe deux médicaments antihyperglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires
et distincts pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 :
l'alogliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), et la pioglitazone, de la classe des
thiazolidinediones. Les études sur des modèles animaux du diabète ont montré que le traitement
concomitant par alogliptine et pioglitazone produit un effet additif et synergique d'amélioration du
contrôle glycémique, augmente la quantité d'insuline dans le pancréas et normalise sa distribution par
les cellules bêta pancréatiques.
Alogliptine
L'alogliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4, plus de 10 000 fois plus
sélective pour la DPP-4 que pour les autres enzymes associées, dont la DPP-8 et la DPP-9. La DPP-4
est la principale enzyme impliquée dans la dégradation rapide des hormones incrétine, du GLP-1
(glucagon-like peptide-1) et du GIP (peptide insulinotropique dépendant du glucose), qui sont libérés
par l'instestin et dont le taux augmente après les repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse
et la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta-pancréatiques, alors que le GLP-1 inhibe également la
sécrétion du glucagon et la production hépatique de glucose. En conséquence, l'alogliptine améliore le
contrôle glycémique via un mécanisme dépendant du glucose, favorisant la libération de l'insuline et
réduisant le taux de glucagon lorsque le taux de glucose est élevé.
Pioglitazone
Les effets de la pioglitazone sont probablement médiés par une réduction de l'insulinorésistance. La
pioglitazone agirait via l'activation de récepteurs nucléaires spécifiques (récepteurs activateurs de la
prolifération des péroxysomes gamma, PPAR-) entraînant une augmentation de la sensibilité à
l'insuline des cellules du foie, du tissu adipeux et des muscles squelettiques chez l'animal. Le
traitement par pioglitazone s'est avéré réduire la production hépatique de glucose et augmenter
l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance.
Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré à la suite du traitement par pioglitazone
chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette amélioration du contrôle glycémique est associée à
une réduction des concentrations plasmatiques d'insuline à jeun comme postprandiale.
L'analyse HOMA (homeostasis model assessment) montre que la pioglitazone améliore la fonction
des cellules bêta et augmente la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques sur deux ans ont mis en
évidence le maintien de cet effet.
Dans les études cliniques sur un an, la pioglitazone a uniformément entraîné une réduction
statistiquement significative du rapport albumine/créatinine par rapport à sa valeur initiale.
L'effet de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) a été analysé dans une étude de
petite taille de 18 semaines chez des patients diabétiques de type 2. La pioglitazone était associée à
une prise de poids significative. La graisse viscérale a été significativement réduite, alors que la masse
grasse extra-abdominale a augmenté. Des modifications de la répartition de la masse grasse corporelle
similaires à celles observées sous pioglitazone ont été accompagnées d'une amélioration de la
sensibilité à l'insuline. Dans la plupart des études cliniques, une réduction des taux de triglycérides
plasmatiques totaux et d'acides gras libres, et une augmentation du taux de cholestérol HDL ont été
observées par rapport au placebo, ainsi qu'une légère augmentation, non cliniquement significative, du
taux de cholestérol LDL.
Dans des études cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit les taux de
triglycérides plasmatiques totaux et d'acides gras libres, et a augmenté le taux de cholestérol HDL par
rapport au placebo, à la metformine et au glicazide. La pioglitazone n'a pas entraîné d'augmentation
Efficacité clinique
Dans les études cliniques réalisées pour démontrer l'efficacité d'Incresync, l'alogliptine et la
pioglitazone ont été administrées de façon concomitante sous forme de comprimés distincts.
Cependant, les résultats des études de bioéquivalence ont démontré que les comprimés pelliculés
d'Incresync sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'alogliptine et de pioglitazone
administrées de façon concomitante sous forme de comprimés distincts.
L'administration concomitante d'alogliptine et de pioglitazone a été étudiée en bithérapie chez des
patients initialement traités par pioglitazone en monothérapie (avec ou sans metformine ou un
sulfamide hypoglycémiant) et en association à la metformine.
L'administration d'alogliptine 25 mg à des patients diabétiques de type 2 a entraîné un pic d'inhibition
de la DPP-4 en 1 à 2 heures ; l'inhibition a été supérieure à 93 % après une dose unique de 25 mg
comme après 14 jours d'administration quotidienne. Après 14 jours d'administration, l'inhibition de la
DPP-4 est restée supérieure à 81 % à 24 heures. Après 14 jours de traitement par alogliptine 25 mg, la
valeur moyenne des glycémies postprandiales réalisées 4 heures après le petit-déjeuner, le déjeuner et
le dîner a été réduite de - 35,2 mg/dl (réduction moyenne corrigée par la valeur observée dans le
groupe placebo) par rapport à la valeur initiale.
La dose de 25 mg d'alogliptine, en monothérapie ou associée à la pioglitazone 30 mg, a entraîné une
diminution significative du glucose et du glucagon postprandiaux, tout en augmentant
significativement les taux postprandiaux de GLP-1 actif à la semaine 16 par rapport au placebo
(p < 0,05). En outre, l'alogliptine 25 mg, en monothérapie ou en association à la pioglitazone 30 mg, a
entraîné une réduction statistiquement significative (p < 0,001) du taux de triglycérides totaux à la
semaine 16, mesurée par la modification postprandiale progressive de l'ASC(0-8) par rapport aux
valeurs initiales et en comparaison au placebo.
Un total de 3 504 patients diabétiques de type 2, dont 1 908 patients traités par alogliptine et
pioglitazone, ont participé à 4 études cliniques de phase 3, en double aveugle et contrôlées par placebo
ou comparateur actif, conduites pour évaluer les effets de l'alogliptine et de la pioglitazone
administrées de façon concomitante sur le contrôle glycémique et leur sécurité. Dans ces études,
312 patients traités par alogliptine/pioglitazone étaient âgés de 65 ans ou plus. Les études ont inclus
1 269 patients présentant une insuffisance rénale légère et 161 patients présentant une insuffisance
rénale modérée traités par alogliptine/pioglitazone.
Globalement, le traitement par la dose journalière recommandée de 25 mg d'alogliptine associée à la
pioglitazone a amélioré le contrôle glycémique. Cette amélioration a été déterminée par des réductions
cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et de la glycémie à
jeun par rapport à celles obtenues avec le comparateur, entre l'inclusion et la fin de l'étude. Les
réductions de l'HbA1c ont été similaires dans les différents sous-groupes définis en fonction de
l'insuffisance rénale, de l'âge, du sexe, du groupe ethnique et de l'indice de masse corporelle. Des
réductions cliniquement significatives de l'HbA1c par rapport à celles obtenues avec le comparateur
ont également été observées indépendamment de la dose de traitement de fond reçue à l'inclusion. Les
valeurs initiales d'HbA1c élevées ont été associées à une réduction plus importante. De manière
générale, les effets de l'alogliptine sur le poids corporel et les taux lipidiques ont été neutres.
Alogliptine en association à la pioglitazone
Comparativement à l'ajout d'un placebo, l'ajout de 25 mg d'alogliptine une fois par jour au traitement
par pioglitazone (dose moyenne = 35,0 mg, avec ou sans metformine ou un sulfamide
Alogliptine en association à la pioglitazone avec la metformine
L'ajout de 25 mg d'alogliptine une fois par jour à un traitement par pioglitazone 30 mg et chlorhydrate
de metformine (dose moyenne = 1 867,9 mg) a entraîné à la semaine 52 des améliorations de l'HbA1c
par rapport aux valeurs initiales. Ces améliorations étaient à la fois non inférieures et statistiquement
supérieures à celles entraînées par l'association pioglitazone 45 mg et chlorhydrate de metformine
(dose moyenne = 1 847,6 mg, Tableau 3). Les réductions significatives de l'HbA1c observées sous
alogliptine 25 mg associée à la pioglitazone 30 mg et à la metformine ont été constantes pendant les
52 semaines de traitement par rapport à l'association pioglitazone 45 mg-metformine (p < 0,001 à tous
les points de mesure). En outre, la variation moyenne de la glycémie à jeun à la semaine 52 par rapport
à sa valeur initiale chez les patients recevant l'association alogliptine 25 mg, pioglitazone 30 mg et
metformine a été significativement supérieure à celle observée chez les patients sous pioglitazone
45 mg et metformine (p < 0,001). Le taux cible d'HbA1c 7,0 % a été atteint à la semaine 52 par un
pourcentage significativement plus élevé de patients sous alogliptine 25 mg plus pioglitazone 30 mg et
metformine (33,2 %) que de patients sous pioglitazone 45 mg et metformine (21,3 %) (p < 0,001).
Tableau 2 : Variation de l'HbA1c (%) à la semaine 26 par rapport aux valeurs initiales avec
l'alogliptine 25 mg selon des études contre placebo ou comparateur actif (EAI, LOCF)
Étude
HbA1c
Variation
Variation de l'HbA1c
moyenne
moyenne de
(%) corrigée par la
initiale (%)
l'HbA1c (%) par
valeur observée sous
(ET)
rapport aux
placebo par rapport
valeurs initiales
aux valeurs initiales
(ET)
(IC bilatéral
à 95 %)
Étude en association contre placebo
Alogliptine 25 mg une fois
8,01
- 0,80
- 0,61*
par jour + pioglitazone ±
(0,837)
(0,056)
(- 0,80, - 0,41)
metformine ou un sulfamide
hypoglycémiant
(n = 195)
EAI = ensemble d'analyse intégral
LOCF = dernière observation rapportée
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement antihyperglycémiant antérieur et
des valeurs initiales
* p < 0,001 par rapport au traitement par placebo ou placebo + association
25 mg selon une étude contre comparateur actif (EPP, LOCF)
Étude
HbA1c
Variation
Variation de
initiale
moyenne de
l'HbA1c
moyenne
l'HbA1c (%)
(%)corrigée par
(%) (ET)
par rapport
le traitement par
aux valeurs
rapport aux
initiales (ET)
valeurs initiales
(IC unilatéral)
Étude en association
Alogliptine 25 mg une fois par jour +
pioglitazone et metformine
versus pioglitazone titrée + metformine
Variation à la semaine 26
8,25
- 0,89
-0,47**
(n = 303)
(0,820)
(0,042)
(- l'infini, - 0,35)
Variation à la semaine 52
8,25
- 0,70
- 0,42**
(n = 303)
(0,820)
(0,048)
(- l'infini, - 0,28)
EPP = effectif per protocole
LOCF = dernière observation rapportée
** Non-infériorité et supériorité statistiquement démontrées
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du traitement antihyperglycémiant antérieur et
des valeurs initiales
Patients atteints d'insuffisance rénale
Incresync n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou
d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubrique 4.2).
Patients âgés (65 ans et plus)
L'efficacité et la sécurité des doses recommandées d'alogliptine et de pioglitazone dans un
sous-groupe de patients atteints de diabète de type 2 et âgés de 65 ans et plus ont été analysées et se
sont avérées correspondre au profil obtenu chez les patients âgés de moins de 65 ans.
Sécurité clinique
Risque cardiovasculaire
Dans une analyse groupée des données de 13 études, l'incidence globale des décès cardiovasculaires,
des infarctus du myocarde non fatals et des AVC non fatals étaient comparable chez les patients traités
par alogliptine 25 mg, comparateur actif ou placebo.
De plus, une étude de tolérance cardiovasculaire prospective et randomisée a été menée chez
5 380 patients à haut risque cardiovasculaire, pour évaluer l'alogliptine par rapport au placebo (en
association à un traitement de référence) sur la survenue d'évènements cardiovasculaires majeurs
(MACE) regroupés sous un critère composite associant le délai avant la première survenue de l'un des
événements suivants : décès d'origine cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IM) non fatal et
accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal chez des patients présentant un syndrome coronarien
aigue récent (15 à 90 jours avant randomisation). A l'inclusion, les patients étaient âgés en moyenne
de 61 ans et présentaient une ancienneté moyenne de diabète de type 2 de 9,2 ans et un taux moyen
d'hémoglobine glyquée de 8,0%.
L'étude a démontré que l'alogliptine n'augmente pas le risque de MACE par rapport au placebo
(Hazard Ratio : 0,96 ; intervalle de confiance unilatéral à 99% : [0-1,16]). L'incidence d'évènement
cardiovasculaire grave a été de 11,3% dans le bras alogliptine et 11,8% dans le bras placebo.
Nombre de Patients (%)
Alogliptine
Placebo
25 mg
N=2 701
N=2 679
Critère primaire composite [premier
évènement de décès d'origine CV, d'IM non
305 (11,3)
316 (11,8)
fatal et d'AVC non fatal]
Décès d'origine cardiovasculaire*
89 (3,3)
111 (4,1)
Infarctus du myocarde non fatal
187 (6,9)
173 (6,5)
Accident vasculaire cérébral non fatal
29 (1,1)
32 (1,2)
* Globalement, il y a eu 153 décès (5,7%) dans le bras alogliptine et 173 décès
(6,5%) dans le bras placebo (mortalité toute cause).
Durant l'étude, 703 patients ont présenté un événement correspondant au critère de jugement
secondaire du MACE composite (première apparition de décès d'origine CV, d'IM non fatal, d'AVC
non fatal et de revascularisations d'urgence pour cause d'angor instable). L'incidence de ce critère de
jugement secondaire a été de 12,7% (344 patients) dans le bras alogliptine et 13,4% (359 patients)
dans le bras placebo (HR : 0,95 ; intervalle de confiance unilatéral à 99% : [0-1,14]).
Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence des cas d'insuffisance cardiaque rapportés chez les
patients traités par pioglitazone était la même que dans les groupes de traitement par placebo,
metformine ou sulfamide hypoglycémiant ; cette incidence était cependant augmentée lorsque la
pioglitazone était utilisée en association à l'insuline. Dans une étude de résultats chez des patients
présentant une atteinte macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence des cas d'insuffisance
cardiaque grave a été supérieure de 1,6 % avec la pioglitazone par rapport au placebo lors de l'ajout à
un traitement incluant de l'insuline. Toutefois, cela n'a pas entraîné d'augmentation de la mortalité
dans cette étude. Les cas d'insuffisance cardiaque rapportés avec l'utilisation commerciale de la
pioglitazone ont été rares, mais plus fréquents lorsqu'elle était associée à l'insuline ou chez les patients
ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Dans l'étude PROactive évaluant les effets cardiovasculaires, 5 238 patients présentant un diabète de
type 2 et une affection majeure macrovasculaire préexistante ont été randomisés pour recevoir de la
pioglitazone ou un placebo en appoint au traitement antidiabétique et cardiovasculaire existant, pour
une durée pouvant aller jusqu'à 3,5 ans. L'âge moyen de la population de l'étude était de 62 ans ;
l'ancienneté moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients recevaient de l'insuline
associée à de la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant. Pour être éligibles, les patients
devaient présenter ou avoir présenté l'une des occurrences suivantes : infarctus du myocarde, AVC,
intervention cardiaque percutanée ou pontage aorto-coronarien, syndrome coronarien aigu,
coronaropathie ou maladie artérielle périphérique obstructive. Près de 50 % des patients avaient un
antécédent d'infarctus du myocarde et 20 % un antécédent d'AVC. Environ 50 % de la population de
l'étude présentaient au moins deux des critères d'inclusion d'antécédents cardiovasculaires. Presque
tous les patients (95 %) recevaient des médicaments à visée cardiovasculaire (bêtabloquants,
inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), antagonistes de l'angiotensine II,
inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).
Bien que l'étude ait échoué en ce qui concerne son critère primaire, qui était un composite de mortalité
toutes causes confondues, infarctus du myocarde non fatal, AVC, syndrome coronarien aigu,
amputation majeure de la jambe, revascularisation coronarienne et revascularisation de la jambe, les
résultats suggèrent que l'utilisation de la pioglitazone n'entraîne aucun risque cardiovasculaire à long
terme. Toutefois, l'incidence de l'oedème, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque a été
augmentée. Aucune augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque n'a été observée.
Une étude clinique portant sur l'alogliptine en association à la pioglitazone a démontré l'absence
d'augmentation cliniquement significative de taux d'hypoglycémies par rapport au placebo.
L'incidence des hypoglycémies était plus élevée lorsque l'alogliptine était utilisée en trithérapie avec
la pioglitazone et la metformine (par rapport au comparateur actif). Cela a également été observé avec
d'autres inhibiteurs de la DPP-4.
Les patients (de 65 ans ou plus) diabétiques de type 2 sont considérés comme plus susceptibles de
présenter des épisodes d'hypoglycémie que les patients âgés de moins de 65 ans. Dans une analyse
groupée des données provenant de 12 études, l'incidence globale de tous les épisodes d'hypoglycémie
était similaire chez les patients âgés de 65 ans et plus traités par alogliptine 25 mg (3,8 %) et chez les
patients âgés de moins de 65 ans (3,6 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats des études réalisées avec Incresync dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les résultats des études de bioéquivalence menées chez des sujets sains ont démontré que les
comprimés pelliculés d'Incresync sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'alogliptine et de
pioglitazone administrées de façon concomitante sous forme de comprimés distincts.
L'administration concomitante d'alogliptine 25 mg une fois par jour et de pioglitazone 45 mg une fois
par jour pendant 12 jours chez des sujets sains n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique de l'alogliptine, de la pioglitazone ou de leurs métabolites actifs.
L'administration d'Incresync avec des aliments n'a pas entraîné de modification de l'exposition
globale à l'alogliptine ou à la pioglitazone. En conséquence, Incresync peut être administré pendant ou
en dehors des repas.
La rubrique suivante indique les propriétés pharmacocinétiques de chaque composante d'Incresync
(alogliptine/pioglitazone) telles qu'elles sont rapportées dans les Résumés des caractéristiques du
produit respectifs.
Alogliptine
La pharmacocinétique de l'alogliptine s'est avérée similaire chez les sujets sains et chez les patients
diabétiques de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue de l'alogliptine est d'environ 100 %.
Après administration orale d'une dose unique allant jusqu'à 800 mg chez des sujets sains, l'alogliptine
a été rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 à 2 heures (Tmax
médian) après l'administration.
Aucune accumulation cliniquement significative n'a été observée après administration de plusieurs
doses chez les sujets sains ni chez les patients atteints de diabète de type 2.
L'exposition totale et le pic d'exposition à l'alogliptine ont augmenté proportionnellement à la dose
avec une administration de doses uniques allant de 6,25 mg à 100 mg d'alogliptine (couvrant la
gamme des doses thérapeutiques). Le coefficient de variation inter-sujet de l'aire sous la courbe de
l'alogliptine était peu élevé (17 %).
Distribution
Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 12,5 mg d'alogliptine à des sujets
sains, le volume de distribution pendant la phase terminale était de 417 L, ce qui indique une bonne
distribution de la substance active dans les tissus.
La fraction de l'alogliptine liée aux protéines plasmatiques est de 20 à 30 %.
Biotransformation
L'alogliptine ne subit pas de métabolisme important ; 60 à 70 % de la dose sont excrétés sous forme
de substance active inchangée dans les urines.
Deux métabolites mineurs ont été détectés après administration orale d'une dose de [14C]alogliptine :
l'alogliptine N-déméthylée, M-I (< 1 % de la molécule mère), et l'alogliptine N-acétylée, M-II (< 6 %
de la molécule mère). M-I est un métabolite actif et un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4
similaire à l'alogliptine ; M-II ne montre aucune activité inhibitrice de la DPP-4 ou des autres enzymes
liées à la DPP. Les données in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au
métabolisme limité de l'alogliptine.
Les études in vitro indiquent qu'aux concentrations obtenues avec la dose quotidienne de 25 mg
recommandée, l'alogliptine n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C9, ni un inhibiteur
des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Les études in vitro ont
montré que l'alogliptine est un faible inducteur du CYP3A4, mais ne s'est pas avérée être un inducteur
du CYP3A4 dans les études in vivo.
Dans les études in vitro, l'alogliptine n'a pas inhibé les transporteurs rénaux suivants : OAT1, OAT3
et OCT2.
L'alogliptine existe principalement comme (R)-énantiomère (> 99 %) et sa conversion chirale in vivo
en (S)-énantiomère est faible ou nulle. Le (S)-énantiomère n'est pas détectable aux doses
thérapeutiques.
Élimination
L'alogliptine a été éliminée avec une demi-vie terminale moyenne (t1/2) d'environ 21 heures.
Après administration d'une dose orale de [14C]alogliptine, 76 % de la radioactivité totale ont été
éliminés dans les urines et 13 % dans les fèces.
La clairance rénale moyenne de l'alogliptine (170 mL/min) était supérieure au taux moyen de filtration
glomérulaire estimé (environ 120 mL/min), ce qui suggère l'existence d'une certaine excrétion rénale
active.
l'exposition pendant un intervalle de doses (ASC(0-24)) après 6 jours d'administration quotidienne. Ce
résultat indique l'absence de temps-dépendance de la cinétique de l'alogliptine après administration
multiple.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une dose unique de 50 mg d'alogliptine a été administrée à 4 groupes de patients présentant des
degrés divers d'insuffisance rénale (ClCr selon la formule de Cockcroft-Gault) : légère (ClCr = > 50 à
80 mL/min), modérée (ClCr = 30 à 50 mL/min), sévère (ClCr = < 30 mL/min) et insuffisance
rénale terminale sous hémodialyse.
Une augmentation de l'ASC de l'alogliptine d'un facteur d'environ 1,7 a été observée chez les patients
atteints d'insuffisance rénale légère. Toutefois, la distribution des valeurs de l'ASC de l'alogliptine se
situe dans le même intervalle de valeur chez ces patients et chez les sujets témoins. De ce fait, aucune
adaptation posologique de l'alogliptine et d'Incresync n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère (voir rubrique 4.2).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale
sous hémodialyse, une augmentation de l'exposition systémique à l'alogliptine de facteurs 2 et
4 environ a respectivement été observée. (Les patients avec une insuffisance rénale terminale ont subi
une hémodialyse immédiatement après l'administration de l'alogliptine. Sur la base des concentrations
moyennes des dialysats, environ 7 % de la substance active étaient éliminés au cours d'une séance
d'hémodialyse de 3 heures.) En conséquence, pour maintenir une exposition systémique à l'alogliptine
similaire à celle observée chez les patients dont la fonction rénale est normale, des doses inférieures
d'alogliptine doivent être utilisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère,
ou d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir ci-dessus et rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L'exposition totale à l'alogliptine était inférieure d'environ 10 % et le pic d'exposition d'environ 8 %
chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets témoins.
L'importance de ces réductions n'a pas été considérée comme cliniquement significative. En
conséquence, aucune adaptation posologique de l'alogliptine n'est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh de 5 à 9). L'alogliptine
n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de
Child-Pugh > 9).
Âge, sexe, groupe ethnique, poids
L'âge (65-81 ans), le sexe, l'origine ethnique (populations caucasiennes, noires et asiatiques) et le
poids n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'alogliptine. Aucune
adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'alogliptine n'a pas été établie chez les enfants et adolescents âgés de moins
de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 4.2).
Pioglitazone
Absorption
Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée, et la concentration sérique
maximale de pioglitazone inchangée est généralement atteinte 2 heures après administration. Des
augmentations proportionnelles de la concentration sérique ont été observées pour les doses de 2 à
60 mg. L'état d'équilibre est atteint après 4 à 7 jours de prise. L'administration répétée n'entraîne pas
d'accumulation du produit ni de ses métabolites. La prise d'aliments n'a pas d'influence sur
l'absorption. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80 %.
La pioglitazone et tous ses métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).
Biotransformation
La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène
aliphatiques, essentiellement via le cytochrome P450 2C8, bien que d'autres isoformes puissent jouer
un rôle plus mineur. Trois des six métabolites de la pioglitazone identifiés sont actifs (M-II, M-III et
M-IV). Lorsque l'activité, les concentrations et la liaison aux protéines sont prises en compte, la
pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l'efficacité. Sur cette base, la
contribution de M-IV à l'efficacité est d'environ 3 fois celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité
relative de M-II est minime.
Les études in vitro n'ont montré aucun signe d'inhibition d'un sous-type quelconque du cytochrome
P450 par la pioglitazone. Il n'y a pas d'induction des principales isoenzymes inductibles 1A, 2C8/9 et
3A4 du cytochrome P450 chez l'homme.
Les études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'a pas d'effet significatif sur la
pharmacocinétique ni sur la pharmacodynamique de la digoxine, de la warfarine, de la
phenprocoumone ou de la metformine. Il a été rapporté que l'administration concomitante de
pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de rifampicine (un
inducteur du cytochrome P450 2C8) augmente ou réduit, respectivement, la concentration sérique de
pioglitazone (voir rubrique 4.5).
Élimination
Après administration orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été
essentiellement retrouvée dans les fèces (55 %) et dans une moindre mesure dans les urines (45 %).
Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée peut être détectée dans les urines ou
les fèces. Chez l'homme, la demi-vie d'élimination sérique moyenne de la pioglitazone inchangée est
de 5 à 6 heures, et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations sériques de la pioglitazone et de ses
métabolites sont inférieures à celles observées chez les sujets dont la fonction rénale est normale, mais
la clairance orale de la molécule mère est similaire. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre
(non liée) est inchangée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La concentration sérique totale de pioglitazone est inchangée, mais avec un volume de distribution
augmenté. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée, couplée à une fraction libre de pioglitazone
plus élevée (voir rubrique 4.2).
Patients âgés (65 ans et plus)
À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est similaire chez les patients âgés de 65 ans et plus et les
patients jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la pioglitazone n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents âgés de
moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 4.2).
Incresync
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients en insuffisance rénale modérée, Incresync 12,5 mg/30 mg doit être administré une
Insuffisance hépatique
En raison de la présence de pioglitazone, Incresync ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisants
hépatiques (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été conduites chez l'animal avec les substances
combinées d'Incresync.
Le traitement concomitant par alogliptine et pioglitazone n'a pas produit de nouvelle toxicité, ni
exacerbé aucune de celles associées à la pioglitazone. Aucun effet sur la toxicocinétique de l'une ou
l'autre des molécules n'a été observé.
Chez la rate gravide, le traitement par association alogliptine-pioglitazone a légèrement augmenté les
effets foetaux de retard de croissance et de modification des viscères liés à la pioglitazone, mais n'a pas
entraîné de mortalité embryo-foetale ni de tératogénicité.
Les données suivantes sont issues d'études effectuées individuellement avec l'alogliptine ou la
pioglitazone.
Alogliptine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de
toxicologie n'ont pas révélé de risque particulier chez l'homme.
Dans des études de toxicité de doses répétées d'une durée respective de 26 et 39 semaines chez le rat
et le chien, la dose associée à l'absence d'effets indésirables (NOAEL) a donné des marges
d'exposition correspondant respectivement à environ 147 et 227 fois l'exposition chez l'homme à la
dose quotidienne recommandée de 25 mg d'alogliptine.
L'alogliptine n'était pas génotoxique dans les études conventionnelles de génotoxicité in vitro et
in vivo.
L'alogliptine n'était pas carcinogène dans les études de carcinogénicité d'une durée de 2 ans
effectuées chez le rat et chez la souris. Une hyperplasie simple des cellules transitionnelles minime à
légère a été observée dans la vessie urinaire de rats mâles à la dose la plus faible utilisée (27 fois
l'exposition chez l'homme) sans qu'une NOAEL soit clairement établie (aucun niveau d'effet
observé).
Chez le rat, l'alogliptine n'a pas eu d'effet indésirable sur la fécondité, la fonction de reproduction ou
le développement embryonnaire précoce, à une exposition systémique très supérieure à l'exposition
observée chez l'homme à la dose recommandée. Bien que la fécondité n'ait pas été affectée, une
légère augmentation statistique du nombre de spermatozoïdes anormaux a été observée chez les mâles
à une exposition très supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée.
Un transfert placentaire de l'alogliptine a été observé chez le rat.
L'alogliptine n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ou le lapin, avec une exposition systémique à la
NOAEL très supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée. Des doses plus élevées
d'alogliptine n'ont pas eu d'effet tératogène mais ont entraîné une toxicité maternelle et été associées à
un retard et/ou à une absence d'ossification et à une diminution du poids foetal.
Dans une étude du développement pré- et post-natal chez le rat, une exposition très supérieure à
Des études sur des rates allaitantes indiquent que l'alogliptine est excrétée dans le lait.
Aucun effet lié à l'alogliptine n'a été observé chez les jeunes rats après administration de doses
répétées pendant 4 et 8 semaines.
Pioglitazone
Les études de toxicité ont uniformément mis en évidence une augmentation du volume plasmatique
avec hémodilution, une anémie et une hypertrophie cardiaque excentrique réversible, après
administration répétée chez la souris, le rat, le chien et le singe. En outre, une augmentation des
infiltrations et dépôts graisseux a été observée. Ces résultats ont été observés dans toutes les espèces à
des concentrations plasmatiques 4 fois l'exposition clinique. Une diminution de la croissance foetale
était apparente dans les études animales avec la pioglitazone. Elle est attribuée à l'action de la
pioglitazone, qui diminue l'hyperinsulinémie maternelle, et à l'augmentation de l'insulinorésistance
qui survient pendant la grossesse, réduisant la disponibilité des substrats métaboliques pour la
croissance foetale.
La pioglitazone était dépourvue de potentiel génotoxique dans les tests complets de génotoxicité in
vivo et in vitro. Une augmentation de l'incidence de l'hyperplasie (chez le mâle et la femelle) et des
tumeurs (chez le mâle) de l'épithélium de la vessie urinaire a été observée chez les rats traités par
pioglitazone pendant une durée allant jusqu'à 2 ans.
La formation et la présence de calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été
considérées comme étant le mécanisme de base de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle.
Une étude mécanistique de 24 mois chez le rat mâle a démontré que l'administration de pioglitazone
entraînait une augmentation de l'incidence des modifications hyperplasiques de la vessie. Une
acidification de l'alimentation a diminué significativement l'incidence des tumeurs, sans toutefois la
supprimer. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais n'a pas été
considérée comme étant la cause principale des modifications hyperplasiques. La pertinence chez
l'homme de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.
Aucune réponse tumorigène n'a été observée chez la souris, quel que soit le sexe. L'hyperplasie de la
vessie urinaire n'a pas été observée chez le chien ni chez le singe traités par pioglitazone pendant une
durée allant jusqu'à 12 mois.
Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale, le traitement par deux autres
thiazolidinediones a augmenté le nombre de tumeurs du côlon. La pertinence de cette observation est
inconnue.
Évaluation du risque environnemental
Aucun impact environnemental n'est attendu de l'utilisation clinique de la pioglitazone.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol
Cellulose microcristalline
Pelliculage
12,5 mg/30 mg
25 mg/30 mg
25 mg/45 mg
comprimé pelliculé
comprimé pelliculé
comprimé pelliculé
Hypromellose
Hypromellose
Hypromellose
Talc
Talc
Talc
Dioxyde de titane
Dioxyde de titane
Dioxyde de titane
(E171)
(E171)
(E171)
Macrogol 8000
Macrogol 8000
Macrogol 8000
Oxyde de fer rouge
Oxyde de fer rouge
Oxyde de fer rouge
(E172)
(E172)
(E172)
Oxyde de fer jaune
Oxyde de fer jaune
(E172)
(E172)
Encre
12,5 mg/30 mg
25 mg/30 mg
25 mg/45 mg
comprimé pelliculé
comprimé pelliculé
comprimé pelliculé
Shellac
Shellac
Shellac
Oxyde de fer rouge
Oxyde de fer noir
Oxyde de fer noir
(E172)
(E172)
(E172)
Cire de carnauba
Monooléate de
glycéryle
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
4 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées nylon/aluminium/polychlorure de vinyle (PVC) avec opercule en
aluminium. Boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/842/001
EU/1/13/842/002
EU/1/13/842/003
EU/1/13/842/004
EU/1/13/842/005
EU/1/13/842/006
EU/1/13/842/007
EU/1/13/842/008
EU/1/13/842/009
EU/1/13/842/019
EU/1/13/842/020
EU/1/13/842/021
EU/1/13/842/022
EU/1/13/842/023
EU/1/13/842/024
EU/1/13/842/025
EU/1/13/842/026
EU/1/13/842/027
EU/1/13/842/028
EU/1/13/842/029
EU/1/13/842/030
EU/1/13/842/031
EU/1/13/842/032
EU/1/13/842/033
EU/1/13/842/034
EU/1/13/842/035
EU/1/13/842/036
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 septembre 2013
Date du dernier renouvellement : 24 mai 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Takeda Ireland Ltd.
Bray Business Park
Kilruddery
Co Wicklow
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé
alogliptine/pioglitazone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg d'alogliptine (sous forme de benzoate) et 30 mg de pioglitazone
(sous forme de chlorhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Pour de plus amples informations, consulter la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/842/019 10 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/020 14 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/021 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/022 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/023 56 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/024 60 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/025 90 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/026 98 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/027 100 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Incresync 25 mg/30 mg
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 25 mg/30 mg comprimé
alogliptine/pioglitazone
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé
alogliptine/pioglitazone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25 mg d'alogliptine (sous forme de benzoate) et 45 mg de pioglitazone
(sous forme de chlorhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Pour de plus amples informations, consulter la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/842/028 10 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/029 14 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/030 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/031 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/032 56 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/033 60 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/034 90 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/035 98 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/036 100 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Incresync 25 mg/45 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé
alogliptine/pioglitazone
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé
alogliptine/pioglitazone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 12,5 mg d'alogliptine (sous forme de benzoate) et 30 mg de pioglitazone
(sous forme de chlorhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Pour de plus amples informations, consulter la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/842/001 10 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/002 14 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/003 28 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/004 30 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/005 56 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/006 60 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/007 90 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/008 98 comprimés pelliculés
EU/1/13/842/009 100 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Incresync 12,5 mg/30 mg
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE THERMOFORMÉE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé
alogliptine/pioglitazone
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Takeda
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Incresync 12,5 mg/30 mg comprimés pelliculés
Incresync 25 mg/30 mg comprimés pelliculés
Incresync 25 mg/45 mg comprimés pelliculés
alogliptine/pioglitazone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce qu'Incresync et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Incresync
3.
Comment prendre Incresync
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Incresync
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Incresync et dans quel cas est-il utilisé
Qu'est-ce qu'Incresync
Incresync contient deux médicaments différents appelés alogliptine et pioglitazone en un seul
comprimé :
- L'alogliptine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4). L'action de l'alogliptine augmente le taux d'insuline
dans l'organisme après un repas et réduit la quantité de sucre dans l'organisme.
- La pioglitazone appartient à un groupe de médicaments appelés thiazolidinediones. Elle aide
l'organisme à mieux utiliser l'insuline qu'il produit.
Ces deux groupes de médicaments sont des « antidiabétiques oraux ».
Dans quel cas Incresync est-il utilisé
Incresync est utilisé pour diminuer le taux de sucre dans le sang chez les adultes atteints de diabète de
type 2. Le diabète de type 2 est également appelé diabète non insulinodépendant ou DSNID.
Incresync est utilisé lorsque le taux de sucre dans le sang ne peut pas être correctement contrôlé par le
régime alimentaire, l'exercice physique et la prise d'autres médicaments antidiabétiques oraux tels que
la pioglitazone, ou l'association de pioglitazone et de metformine. Votre médecin vérifiera si
Incresync est efficace après 3 à 6 mois d'utilisation.
Si vous prenez déjà de l'alogliptine et de la pioglitazone sous forme de comprimés distincts, ils
peuvent être remplacés par un seul comprimé d'Incresync.
Il est important de continuer à suivre les conseils relatifs au régime alimentaire et à l'exercice
physique qui vous ont été donnés par votre médecin ou votre infirmier/ère.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Incresync
Ne prenez jamais Incresync
- si vous êtes allergique à l'alogliptine, à la pioglitazone ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez présenté une réaction allergique grave à un médicament similaire que vous avez
pris pour contrôler le taux de sucre présent dans votre sang. Les symptômes d'une réaction
allergique grave peuvent inclure : éruption cutanée, plaques rouges en relief sur la peau
(urticaire), gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge susceptible d'entraîner
des troubles respiratoires ou des difficultés pour avaler. Les autres symptômes peuvent inclure
des démangeaisons généralisées et une sensation de chaleur touchant particulièrement le cuir
chevelu, la bouche, la gorge, la paume des mains et la plante des pieds (syndrome de
Stevens-Jonhson).
- si vous avez ou avez eu par le passé une insuffisance cardiaque.
- si vous avez une maladie du foie.
- si vous avez une acidocétose diabétique (une complication grave du diabète mal contrôlé). Ses
symptômes incluent une soif excessive, des mictions (action d'uriner) fréquentes, une perte
d'appétit, des nausées ou des vomissements et un amaigrissement rapide.
- si vous avez ou avez eu un cancer de la vessie.
- si vous avez du sang dans les urines et que votre médecin n'en a pas vérifié la cause. Ne prenez
pas Incresync et demandez à votre médecin une analyse d'urine dès que possible.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Incresync dans les cas suivants :
-
si vous avez un diabète de type 1 (si votre organisme ne produit pas d'insuline).
- si vous prenez un médicament antidiabétique de la famille des sulfamides hypoglycémiants (p.
ex. glipizide, tolbutamide, glibenclamide) ou de l'insuline.
- si vous avez une cardiopathie (maladie du coeur) ou faites de la rétention hydrique. Si vous
prennez des médicaments anti-inflammatoires pouvant provoquer de la rétention hydrique et des
gonflements, vous devez également en parler à votre médecin
- si vous êtes âgé et prenez de l'insuline, car le risque de problème cardiaque pourrait être
augmenté.
- si vous avez un problème du foie ou rénal. Avant de commencer à prendre ce médicament, on
vous fera une prise de sang pour vérifier le fonctionnement de votre foie et de vos reins. Cette
analyse pourra être répétée régulièrement. En cas de maladie des reins, votre médecin peut
réduire la dose d'Incresync.
- si vous avez une maladie spéciale des yeux liée au diabète nommée oedème maculaire (un
gonflement de l'arrière de l'oeil).
- si vous avez des kystes aux ovaires (syndrome des ovaires polykystiques). Votre possibilité
d'être enceinte peut être augmentée car la prise d'Incresync peut provoquer une nouvelle
ovulation. Si c'est votre cas, utilisez une contraception appropriée pour éviter toute possibilité
de grossesse non programmée.
- si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas.
Les analyses de sang peuvent mettre en évidence de légères modifications de votre numération
cellulaire. Votre médecin peut discuter des résultats avec vous.
Un nombre plus élevé de fractures osseuses a été observé chez les patients, en particulier chez les
femmes prenant de la pioglitazone. Votre médecin en tiendra compte pour le traitement de votre
diabète.
Contactez votre médecin si vous constatez la formation de cloques sur la peau car cela peut évoquer
une affection appelée pemphigoïde bulleuse. Votre médecin pourra vous demander d'arrêter de
prendre l'alogliptine.
Autres médicaments et Incresync
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Prévenez en particulier votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
-
gemfibrozil (utilisé pour réduire le taux de cholestérol)
- rifampicine (utilisé pour traiter la tuberculose et d'autres infections)
Votre taux de glucose sanguin sera vérifié et la dose d'Incresync devra peut-être être modifiée.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous voulez être enceinte,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'Incresync chez la femme enceinte ou pendant l'allaitement.
Incresync ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La prise de ce médicament peut entraîner des troubles de la vue. Si cela se produit, ne conduisez pas
de véhicules et n'utilisez pas d'outils ou de machines. La prise d'Incresync en association à d'autres
médicaments antidiabétiques peut entraîner des baisses du taux de sucre dans votre sang
(hypoglycémies), qui sont susceptibles d'affecter votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser
des machines.
Incresync contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
Incresync.
Incresync contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Incresync
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous dira quelle dose d'Incresync vous devez prendre et si vous devez modifier la
posologie des autres médicaments que vous prenez.
La dose maximale quotidienne recommandée est d'un comprimé de 25 mg/45 mg.
Incresync doit être pris une fois par jour. Avalez le(s) comprimé(s) entier(s) avec un verre d'eau. Vous
pouvez prendre ce médicament avec ou sans aliments.
Si vous avez des problèmes de reins, votre médecin peut vous prescrire une dose réduite.
Si vous suivez un régime antidiabétique, vous devez le continuer pendant que vous prenez Incresync.
Votre poids doit être vérifié à intervalles réguliers ; s'il augmente, informez-en votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Incresync
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez pas de
dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Incresync
N'arrêtez pas de prendre Incresync sans en parler d'abord avec votre médecin. Votre taux de sucre
dans le sang peut augmenter si vous arrêtez le traitement par Incresync.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Incresync et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez un
des
effets indésirables graves suivants :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10) :
-
Douleur osseuse soudaine et aigue ou immobilisation (en particulier si vous êtes une femme).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100) :
-
Symptômes de cancer de la vessie, notamment sang dans les urines, douleur en urinant ou
besoin urgent d'uriner.
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
-
Réaction allergique. Les symptômes peuvent inclure : éruption cutanée, urticaire, difficultés
pour avaler ou respirer, gonflement des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue et
sensation de faiblesse.
-
Réaction allergique grave : des lésions ou tâches cutanées pouvant évoluer vers des plaies
entourées par des anneaux de couleur pâle ou rouge, éventuellement des cloques et/ou une
desquamation de la peau, accompagnées de symptômes tels que démangeaisons, fièvre,
sensation de malaise général, douleurs articulaires, troubles de la vision, sensations de brûlure,
douleurs ou prurit oculaires et plaies buccales (syndrome de Stevens-Johnson et érythème
polymorphe).
-
Douleur intense et persistante dans l'abdomen (au niveau de l'estomac) pouvant irradier dans
le dos, ainsi que des nausées et vomissement, qui peuvent être le signe d'une inflammation du
pancréas (pancréatite).
Vous devez également
parler avec votre médecin si vous ressentez les effets indésirables suivants :
Fréquent :
-
Des
symptômes d'un taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie) peuvent survenir
lorsqu'Incresync est pris en association à de l'insuline ou à des sulfamides hypoglycémiants (p.
ex. glipizide, tolbutamide, glibenclamide).
Les symptômes peuvent inclure: : tremblements, sueurs, anxiété, vision trouble, picotement des
lèvres, pâleur, changement d'humeur ou confusion. Votre taux de sucre dans le sang peut
descendre en-dessous du niveau normal, mais il peut être augmenté à nouveau par la prise de
- rhume ou symptômes pseudo-grippaux : maux de gorge, nez bouché
- inflammation des sinus (sinusite)
- démangeaisons
- céphalées
- maux d'estomac
- diarrhée
- indigestion, brûlures d'estomac
- nausées
- douleurs musculaires
- sensation d'engourdissement d'une partie du corps
- vision trouble ou déformée
- prise de poids
- gonflement des mains ou des pieds
- éruption cutanée.
Peu fréquent :
-
troubles du sommeil.
Fréquence indéterminée :
-
troubles visuels (provoqués par une affection appelée oedème maculaire).
- troubles du foie tels que nausées ou vomissements, maux d'estomac, fatigue inhabituelle ou
inexpliquée, perte d'appétit, coloration sombre des urines ou coloration jaune de la peau ou du
blanc des yeux.
- Inflammation du tissu conjonctif dans les reins (néphrite interstitielle).
- Formation de cloques sur la peau (pemphigoïde bulleuse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système de déclaration national
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Incresync
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le produit de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Incresync
-
Les
substances actives sont l'alogliptine et la pioglitazone.
Chaque comprimé pelliculé de 25 mg/30 mg contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de
pioglitazone équivalent à 25 mg d'alogliptine et 30 mg de pioglitazone.
Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose,
croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, talc,
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000,
shellac et oxyde de fer noir (E172). Voir rubrique 2 « Incresync contient du lactose ».
- Les
substances actives sont l'alogliptine et la pioglitazone.
Chaque comprimé pelliculé de 25 mg/45 mg contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de
pioglitazone équivalent à 25 mg d'alogliptine et 45 mg de pioglitazone.
-
Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose,
croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, talc,
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000,
shellac et oxyde de fer noir (E172).
- Les
substances actives sont l'alogliptine et la pioglitazone. Voir rubrique 2 « Incresync
contient du lactose ».
Chaque comprimé pelliculé de 12,5 mg/30 mg contient du benzoate d'alogliptine et du chlorhydrate de
pioglitazone équivalent à 12,5 mg d'alogliptine et 30 mg de pioglitazone.
-
Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose,
croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose, talc,
dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), macrogol 8000,
shellac, cire de carnauba et monooléate de glycéryle. Voir rubrique 2 « Incresync contient du
lactose ».
- Les
substances actives sont l'alogliptine et la pioglitazone.
Comment se présente Incresync et contenu de l'emballage extérieur
-
Incresync 25 mg/30 mg comprimé pelliculé (comprimés) sont de couleur pêche, ronds (environ
8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant les inscriptions « A/P » et « 25/30 » à l'encre grise sur
une face.
- Incresync 25 mg/45 mg comprimé pelliculé (comprimés) sont de couleur rouge, ronds (environ
8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant les inscriptions « A/P » et « 25/45 » à l'encre grise sur
une face.
- Incresync 12,5 mg/30 mg comprimé pelliculé (comprimés) sont de couleur pêche clair, ronds
(environ 8,7 mm de diamètre), biconvexes, portant les inscriptions « A/P » et « 12.5/30 » à
l'encre rouge sur une face.
Incresync est présenté sous plaquettes thermoformées contenant 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ou
100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Danemark
Fabricant
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
Co. Wicklow
Irlande
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
'Takeda' UAB
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: +359 2 958 27 36; +359 2 958 15 29
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +361 2707030
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
TAKEDA HELLAS S.A.
Tlf./Tel: +45 46 77 11 11
Tel: +30 210 6387800
gr.info@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0) 800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 6676 3030
infonorge@takeda.com

Österreich
TAKEDA ..
Takeda Pharma Ges. m.b.H.
: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
gr.info@takeda.com
España
Polska
Laboratorios Menarini, S.A.
Takeda Pharma sp. z o.o
Tel: +34 934 628 800
Tel. +48 22 608 13 00
info@menarini.es
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tél: +33 1 40 67 33 00
Tel: +351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel. +386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Tel. +358 20 746 5000

Sverige
TAKEDA ..
Takeda Pharma AB
: +30 210 6387800
Tel: +46 8 731 28 00
gr.info@takeda.com
infosweden@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
La date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.