Imbruvica 420 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, d’une longueur de 22 mm, portant l’inscription « ibr 140 mg » à l’encre noire.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un
lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association au rituximab ou à l’obinutuzumab ou au vénétoclax,
est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué
pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une
macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme
traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas
appropriée. IMBRUVICA, en association au rituximab, est indiqué pour le traitement des patients
adultes atteints d’une MW.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l’utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
LCM
La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par
jour.
LLC et MW
La posologie recommandée pour le traitement de la LLC et de la MW, soit en monothérapie soit en
association, est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour (pour des précisions sur le traitement en
association, voir rubrique 5.1).
Le traitement par IMBRUVICA doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance
du patient. En association avec le vénétoclax pour le traitement de la LLC, IMBRUVICA doit être
administré en monothérapie pendant 3 cycles (1 cycle correspond à 28 jours), suivi de 12 cycles
2
d’IMBRUVICA plus vénétoclax. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de vénétoclax
pour obtenir les informations posologiques complètes sur le vénétoclax.
Lors de l’administration d’IMBRUVICA en association avec un traitement anti-CD20, il est
recommandé d’administrer IMBRUVICA avant le traitement anti-CD20 lorsqu’ils sont administrés le
même jour.
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie d’ibrutinib doit être réduite à 280 mg une fois par jour (deux gélules) en cas d’utilisation
concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d’ibrutinib doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement doit
être interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une
toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou
fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont
revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à
la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d’une gélule (140 mg). Une
seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou
reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d’une toxicité
Première
Deuxième
Troisième
Quatrième
Modification de la dose après
résolution pour le LCM
Reprendre à 560 mg par jour
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Modification de la dose après
résolution pour la LLC/MW
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Reprendre à 140 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n’a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
3
avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée
est de 280 mg par jour (deux gélules). Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée
(classe B de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule).
Surveiller les patients pour tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations
relatives aux modifications de dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer
IMBRUVICA aux patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh).
Maladie cardiaque sévère
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d’eau
approximativement au même moment chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de
l’eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères) (voir rubrique 4.5).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Evènements hémorragiques
Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des saignements mineurs tels que contusions, épistaxis et pétéchies; et
des saignements majeurs, certains d’issue fatale, incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie
intracrânienne et hématurie.
La warfarine ou d’autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à
IMBRUVICA.
L’utilisation concomitante d’anticoagulant ou de tout médicament inhibant la fonction plaquettaire
(agent antiplaquettaire) avec IMBRUVICA augmente le risque de saignement majeur. Un risque plus
élevé de saignement majeur a été observé avec l’utilisation d’anticoagulant qu’avec celle d’agent
antiplaquettaire. Evaluer les risques et les bénéfices d’un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire
lorsqu’il est co-administré avec IMBRUVICA. Surveiller les signes et symptômes de saignement.
Les compléments tels que les préparations à base d’huile de poisson et de vitamine E doivent être
évités.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Le mécanisme des saignements n’est pas entièrement connu. Les patients avec un syndrome
hémorragique congénital n’ont pas été étudiés.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm
3
) peut conférer un risque accru. Envisager d’interrompre
4
temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins
de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.
Rupture splénique
Des cas de rupture splénique ont été rapportés après l’arrêt du traitement par IMBRUVICA. Le statut
de la maladie et la taille de la rate devront être soigneusement surveillés (par exemple : examen
clinique, échographie) lorsque le traitement par IMBRUVICA est interrompu ou arrêté. Les patients
qui développent une douleur abdominale supérieure gauche ou une douleur à la pointe de l’épaule
doivent être évalués et un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d’issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe
de fièvre, de tests anormaux de la fonction hépatique, de neutropénie et d’infections, et un traitement
anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant. Envisager une prophylaxie conformément
aux traitements standards chez les patients présentant un risque accru d’infections opportunistes.
Des cas d’infections fongiques invasives, notamment des cas d’aspergillose, de cryptococcose et
d’infection à
Pneumocystis jiroveci,
ont été observés après utilisation de l’ibrutinib. Des cas
d’infections fongiques invasives d’issue fatale ont été reportés.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’issue fatale, ont été
rapportés chez des patients traités par ibrutinib ayant reçu ou recevant concomitamment un traitement
immunosuppresseur.
Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou
symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou
symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, une évaluation diagnostique doit être réalisée et le
traitement suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. En cas de doute, la consultation
d’un neurologue et des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Evènements hépatiques
Des cas d’hépatotoxicité, de réactivation du virus de l’hépatite B et des cas d’hépatite E, pouvant être
chroniques, sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas d’insuffisance
hépatique, incluant des évènements d’issue fatale, sont survenus chez des patients traités par
IMBRUVICA. La fonction hépatique et le statut de l’hépatite virale doivent être évalués avant
l’initiation d’un traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être suivis périodiquement pour
surveiller les modifications des paramètres de la fonction hépatique durant le traitement. Comme
cliniquement indiqué, la mesure de la charge virale et les tests sérologiques indiqués pour une hépatite
infectieuse doivent être effectués conformément aux recommandations médicales locales. Pour les
patients diagnostiqués avec des événements hépatiques, il doit être envisagé de consulter un médecin
spécialisé en hépatologie pour la prise en charge.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Des cas de PID ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients
pour déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d’une PID. Si des symptômes apparaissent,
interrompre IMBRUVICA et traiter la PID de façon appropriée. Si les symptômes persistent, évaluer
les risques et bénéfices du traitement par IMBRUVICA et suivre les recommandations de modification
de posologie.
5
Arythmies cardiaques et insuffisance cardiaque
Des arythmies cardiaques et une insuffisance cardiaque graves et fatales sont survenues chez des
patients traités par IMBRUVICA. Les patients d’un âge avancé, présentant un indice de performance
de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 ou des comorbidités cardiaques, peuvent être
exposés à un risque accru d’événements, y compris d’événements cardiaques fatals soudains .
Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachyarythmie ventriculaire et insuffisance cardiaque ont été
rapportés, en particulier chez des patients avec des infections aiguës ou des facteurs de risque
cardiaques comprenant l’hypertension, le diabète, et des antécédents d’arythmie cardiaque.
Une évaluation clinique appropriée des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaque doit être
effectuée avant l’instauration d’IMBRUVICA. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance
étroite pendant le traitement afin de déceler les signes de détérioration clinique de la fonction
cardiaque, et de bénéficier d’une prise en charge clinique. Envisager une évaluation plus approfondie
(par ex. : ECG, échocardiogramme), selon ce qui est indiqué, pour les patients pour lesquels des
préoccupations cardiovasculaires existent.
Pour les patients présentant des facteurs de risque importants d’événements cardiaques, évaluer
attentivement le rapport bénéfice/risque avant d’instaurer un traitement par IMBRUVICA ; un
traitement alternatif peut être envisagé.
Chez les patients développant des signes et/ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire,
IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation clinique approfondie du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant la reprise éventuelle du traitement.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d’insuffisance cardiaque
pendant le traitement par IMBRUVICA. Dans certains cas, une résolution ou une amélioration de
l’insuffisance cardiaque a été observée après l’arrêt ou une réduction de dose d’IMBRUVICA.
Accidents vasculaires cérébraux
Des cas d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire et d’accident ischémique
ayant causé des décès ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA, avec ou sans
fibrillation auriculaire et/ou hypertension concomitantes. Parmi les cas avec un temps de latence
rapporté, le délai entre le début du traitement par IMBRUVICA et la survenue des maladies
vasculaires nerveuses centrales ischémiques était dans la plupart des cas de plusieurs mois (plus d’1
mois dans 78 % des cas, plus de 6 mois dans 44 % des cas), mettant en lumière la nécessité d’une
surveillance régulière des patients (voir rubrique 4.4 «Arythmie cardiaque et hypertension», et
rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les
patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est
élevée avant le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de
précaution appropriées.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités
par IMBRUVICA en comparaison aux patients traités par le comparateur dans les études de
phase 3 poolées, comparatives, randomisées. Surveiller les patients afin de déceler toute apparition
d’un cancer cutané non mélanomateux.
6
Hypertension
Une hypertension s’est développée chez des patients traités par IMBRUVICA (voir rubrique 4.8).
Surveiller régulièrement la tension artérielle chez les patients traités par IMBRUVICA et instaurer ou
adapter un traitement antihypertenseur pendant toute la durée du traitement par IMBRUVICA s’il y a
lieu.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de LHH (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. La LHH est un syndrome d’activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu
le pronostic vital, caractérisé par des signes cliniques et symptômes d’inflammation systémique
extrême. La LHH est caracterisée par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une hypertriglycéridémie,
un taux élevé de ferritine sérique et des cytopénies. Les patients doivent être informés des symptômes
de la LHH. Les patients qui développent des manifestations précoces d’activation immunitaire
pathologique doivent être évalués immédiatement, et un diagnostic de LHH doit être envisagé.
Interactions médicamenteuses
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut
conduire à une augmentation de l’exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de
toxicité. Inversement, l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une
diminution de l’exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d’efficacité. De
ce fait, l’utilisation concomitante d’IMBRUVICA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des
inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-
administration doit seulement être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement
supérieurs aux risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de
toxicité d’IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un
inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque
d’efficacité d’IMBRUVICA.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Chaque gélule contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), et est essentiellement sans sodium.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L’utilisation concomitante d’IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l’exposition à ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être
évités.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4,
chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l’exposition (C
max
et l’ASC) à ibrutinib de 29 et 24 fois,
respectivement. Des simulations à jeun suggèrent qu’un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarithromycine, pourrait augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur de 14. Chez des patients atteints
d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration
du voriconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la C
max
de 6,7 fois et l’ASC
de 5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat,
voriconazole et posaconazole) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à 140 mg (une gélule)
pour la durée de l’utilisation de l’inhibiteur ou interrompre IMBRUVICA temporairement
7
(pour 7 jours ou moins). Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les
recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez des patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la
nourriture, la co-administration d’érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la C
max
de 3,4 fois et l’ASC de 3,0 fois. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple : fluconazole,
érythromycine, amprénavir, aprépitant, atanazavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem,
fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose
d’IMBRUVICA à 280 mg (deux gélules) pendant la durée d’utilisation de l’inhibiteur. Surveiller
étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux
modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs faibles du CYP3A4
Des simulations à jeun suggèrent que les inhibiteurs faibles du CYP3A4, azithromycine et
fluvoxamine, pourraient augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur < 2. Aucun ajustement posologique
n’est requis en cas d’association à des inhibiteurs faibles. Surveiller étroitement le patient pour tout
signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant.
L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez
huit sujets sains, a augmenté l’exposition (C
max
et ASC) d’ibrutinib d’environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du
CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L’administration d’IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d’ibrutinib.
L’administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a diminué l’exposition (C
max
et l’ASC) d’ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-
indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l’utilisation d’alternatives ayant moins d’induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d’efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d’efficacité.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Une C
max
plus basse a été observée chez des sujets sains à jeun lors de l’administration d’une seule dose
de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir
rubrique 5.2). Il n’y a pas de preuve qu’une C
max
inférieure ait un impact clinique, et les médicaments
qui augmentent le pH de l’estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés
sans restriction dans les études cliniques pivotales.
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib
Ibrutinib est un inhibiteur
in vitro
de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Aucune donnée clinique n’étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu’ibrutinib
puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP à la dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel
d’interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP, oraux, ayant une
marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au
moins 6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA. Ibrutinib peut également inhiber la
BCRP dans le foie et augmenter l’exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié
par la BCRP, tels que la rosuvastatine.
8
Dans des études avec ibrutinib (420 mg) en association avec le vénétoclax (400 mg) chez des patients
atteints de LLC, une augmentation de l’exposition au vénétoclax (environ 1,8 fois basée sur l’ASC) a
été observée comparativement aux données du vénétoclax en monothérapie.
Dans une étude d’interaction chez les patients atteints d’hémopathies malignes à cellule B, une seule
dose d’ibrutinib à 560 mg n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4.Dans la même étude, 2 semaines de traitement avec ibrutinib à 560 mg par jour
n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux
(ethinylestradiol et levonorgestrel), le midazolam substrat du CYP3A4, ni le bupropion substrat du
CYP2B6.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Sur la base des données chez l’animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité fœtale en cas
d’administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données concernant
l’utilisation d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
enfants allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
IMBRUVICA.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l’Homme
[DEH] 16 mg/kg/jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée chez l’être humain n’est disponible
concernant les effets d’ibrutinib sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IMBRUVICA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, douleur
musculo-squelettique, hémorragie (par exemple ecchymose), rash, nausées, thrombopénie, arthralgie,
et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents
(≥ 5 %) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, hypertension et pneumonie.
Tableau des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 1 981 patients traités par
IMBRUVICA dans quatre études cliniques de phase 2 et huit études de phase 3 randomisées ainsi que
de l’expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont
9
reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une
MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les
patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou
intolérance, excepté pour les études avec IMBRUVICA en association avec le vénétoclax, dans
lesquelles les patients ont reçu un traitement de durée fixe (études CLL3011 et PCYC-1142-CA). La
durée médiane de traitement avec IMBRUVICA obtenue par les données poolées était de 14,7 mois.
La durée médiane de traitement dans la LLC/LL était de 14,7 mois (jusqu’à 52 mois), de 11,7 mois
dans le LCM (jusqu’à 28 mois), de 21,6 mois dans la MW (jusqu’à 37 mois).
Les effets indésirables chez les patients traités par ibrutinib pour des hémopathies malignes à cellules
B et les effets indésirables survenus après commercialisation sont listés ci-dessous par classe de
système d’organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou après la
commercialisation chez les patients atteints d’hémopathies malignes à cellules
B
†
Classe de système
Fréquence
Effets indésirables
Tous grades
Grade
d’organe
(Tous
(%)
≥ 3 (%)
grades)
Infections et infestations Très fréquent Pneumonie
*#
12
7
Infection des voies
21
1
respiratoires supérieures
15
2
*
Infection cutanée
Fréquent
Sepsis
*#
3
3
Infection des voies urinaires
9
1
*
Sinusite
9
1
*
Peu fréquent Cryptococcoses
<1
0
*#
Infections à
Pneumocystis
<
1
<
1
*
Infections à
Aspergillus
<1
<1
Réactivation de l’hépatite
<1
<1
@#
B
Tumeurs bénignes et
Fréquent
Cancer cutané non
5
1
*
malignes (incl kystes et
mélanomateux
polypes)
Carcinome basocellulaire
3
<1
Cancer épidermoïde
1
<1
Affections
Très fréquent Neutropénie*
39
31
hématologiques et du
Thrombopénie*
29
8
système lymphatique
Lymphocytose*
15
11
Fréquent
Neutropénie fébrile
4
4
Leucocytose
4
4
Rare
Syndrome de leucostase
<1
<1
Affections du système
Fréquent
Pneumopathie interstitielle
2
<1
*,#
immunitaire
diffuse
Troubles du métabolisme Fréquent
Hyperuricémie
9
1
et de la nutrition
Peu fréquent Syndrome de lyse tumorale
1
1
Affections du système
Très fréquent Sensation vertigineuse
12
<1
nerveux
Céphalée
19
1
Fréquent
Neuropathie périphérique
*
7
<1
#
Peu fréquent Accident vasculaire cérébral
<1
<1
Accident ischémique
transitoire
1
<1
#
Accident ischémique
<1
<1
10
Affections oculaires
Affections cardiaques
Fréquent
Vision trouble
Peu fréquent Hémorragie oculaire
‡
Fréquent
Insuffisance cardiaque
*, #
Fibrillation auriculaire
6
<1
2
8
1
<1
35
27
18
9
7
1
47
15
17
31
16
11
<1
34
1
3
4
<1
<1
<1
<1
24
15
36
19
16
10
0
0
1
4
<1
<1
1
<1
8
<1
0
<
1
4
1
1
1
<1
<1
<1
3
<1
<1
0
<1
<1
<1
<1
2
<1
3
1
1
<1
Peu fréquent Tachyarythmie
ventriculaire
*,#
Arrêt cardiaque
#
Affections vasculaires
Très fréquent Hémorragie
*#
Ecchymose
*
Hypertension
*
Fréquent
Epistaxis
Pétéchie
Peu fréquent
Hématome sous-dural
#
Affections gastro-
Très fréquent Diarrhée
intestinales
Vomissement
Stomatite
*
Nausée
Constipation
Dyspepsie
Affections hépatobiliaires Peu fréquent Insuffisance hépatique
*,#
Affections de la peau et
Très fréquent Rash
*
du tissu sous-cutané
Fréquent
Urticaire
Erythème
Onychoclasie
Peu fréquent Angioedème
Panniculite
*
Dermatoses neutrophiliques
*
Rare
Syndrome de Stevens-
Johnson
Affections musculo-
Très fréquent Arthralgie
squelettiques et
Contractures musculaires
systémiques
Douleur musculo-
squelettique
*
Troubles généraux et
Très fréquent Pyrexie
anomalies au site
Œdème périphérique
d’administration
Investigations
Très fréquent Élévation de la créatinine
sanguine
†
*
‡
#
@
Les fréquences sont arrondies à l’entier le plus proche.
Inclut de multiples termes d’effet indésirable.
Associée à une perte de vision dans certains cas.
Inclut les événements avec une issue fatale.
Termes de plus bas niveau (LLT) utilisés pour la sélection.
Description de certains effets indésirables :
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA pour une hémopathie maligne à cellules B, 6 % ont
arrêté le traitement, principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie,
fibrillation auriculaire, neutropénie, rash, thrombopénie et hémorragie. Des effets indésirables ayant
conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8 % des patients.
Sujets âgés
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
11
Les pneumonies de grade 3 ou plus (11 % des patients âgés de ≥ 65 ans
versus
4 % des patients de
< 65 ans) et les thrombopénies (11 % des patients âgés de ≥ 65 ans
versus
5 % des patients de
< 65 ans) sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA.
Sécurité à long terme
Les données de sécurité issues d’un traitement à long terme par IMBRUVICA sur 5 ans issues de
1 284 patients (naifs de traitement LLC/LL n=162, en rechute/réfractaire LLC/LL n=646, en
rechute/réfractaire LCM n=370, et MW n=106) ont été analysées. La durée médiane de traitement
pour la LLC/LL était de 51 mois
(0,2-98 mois) avec 70% et 52% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de
traitement. La durée médiane de traitement pour le LCM était de 11 mois (0-87 mois) avec 31% et
17% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. La durée médiane de
traitement pour la MW était de 47 mois (0,3-61 mois) avec 78% et 46% de patients recevant
respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. Le profil de sécurité global connu des patients
exposés à IMBRUVICA est resté cohérent, à part une prévalence accrue de l’hypertension, sans aucun
nouveau problème de sécurité identifié. La prévalence de l’hypertension de grade 3 ou plus était de
4% (année 0-1), 7% (année 1-2), 9% (année 2-3), 9% (année 3-4), et 9% (année 4-5) ; l’incidence
globale pour la période de 5 ans était de 11%.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d’un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n’a été atteinte dans l’étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu
jusqu’à 12,5 mg/kg/jour (1 400 mg/jour). Dans le cadre d’une autre étude, un sujet sain ayant reçu une
dose de 1680 mg a présenté une augmentation réversible de grade 4 des enzymes hépatiques [aspartate
aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)]. Il n’existe aucun antidote spécifique
pour IMBRUVICA. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être
étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code
ATC: L01EL01
Mécanisme d’action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie
in vivo
des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l’adhésion au substrat
in vitro.
Dans les modèles tumoraux précliniques, l’association d’ibrutinib et de vénétoclax a entraîné une
apoptose cellulaire et une activité anti-tumorale accrues en comparaison à chaque agent seul.
12
L’inhibition de la BTK par l’ibrutinib augmente la dépendance à BCL-2 des cellules de la LLC, un
mécanisme de survie cellulaire, alors que le vénétoclax inhibe BCL-2 entraînant ainsi l’apoptose.
Lymphocytose
Après l’instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c.-à-d.,
augmentation ≥ 50 % par rapport à l’état initial et une numération > 5 000/mm
3
), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l’absence d’autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement
dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d’un LCM et de 14 semaines chez les
patients atteints d’une LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par
exemple, > 400 000/mm
3
) a été observée chez certains patients.
La lymphocytose n’a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Agrégation plaquettaire
in vitro
Au cours d’une étude
in vitro,
l’ibrutinib a montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par le collagène. L’ibrutinib n’a pas montré d’inhibition significative de l’agrégation plaquettaire en
utilisant d’autres agonistes de l’agrégation plaquettaire.
Effet sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et
féminin, dans une étude de l’allongement de l’intervalle QT en double aveugle, randomisée versus
placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1 680 mg, l’ibrutinib n’a pas provoqué
d’allongement de l’intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum
de l’intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l’état initial, entre
l’ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de
l’intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une C
max
de 719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1 680 mg).
Efficacité et sécurité clinique
LCM
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA)
de 111 patients. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des
hommes et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG de 3 ou plus
ont été exclus de l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de
traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 35 % des patients ayant
reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 % du bortézomib, 24 % du lénalidomide
et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l’inclusion, 39 % des patients avaient
une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le
« Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 % avaient une maladie à un stade
avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu’à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L’objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
13
ORR et DOR chez les patients avec un LCM en rechute ou réfractaire (Etude
PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%)
67,6
IC à 95 % (%)
(58,0 ; 76,1)
RC (%)
20,7
RP (%)
46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois)
17,5 (15,8, NA)
Délai médian jusqu’à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Délai médian pour obtenir une RC, mois (intervalle)
5,5 (1,7-11,5)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint.
Tableau 2 :
Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de
réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la
réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du
bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge.
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3,
en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d’un LCM ayant reçu au moins un traitement
antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit
IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus
par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle
allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant
de 1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-
dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A
l’inclusion, 53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥5 cm), 21 % avaient un
score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient
une atteinte médullaire.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés
du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats
d’efficacité de l’étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 3 et la courbe Kaplan Meier de la survie
sans progression dans la Figure 1.
Tableau 3 :
Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LCM en rechute ou
réfractaire (étude MCL 3001)
IMBRUVICA
Temsirolimus
Critère d’efficacité
N = 139
N = 141
PFS
14,6 (10,4; NE)
6,2 (4,2; 7,9)
Médiane de PFS (IC à 95 %), (mois)
HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,32; 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
Valeur de p
p < 0,0001
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
NE = non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
14
Une proportion plus faible de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation clinique
significative des symptômes du lymphome
versus
temsirolimus (27 %
versus
52 %) et l’aggravation
des symptômes est survenue plus lentement avec ibrutinib
versus
temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).
Figure 1 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude MCL3001
LLC
Patients atteints d’une LLC non précédemment traités
Monothérapie
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA
versus
chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d’une LLC, naïfs de traitement et âgés
de 65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une
comorbidité qui empêchait l’utilisation en première ligne d’une chimio-immunothérapie comprenant la
fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab.
Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la
dose de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit
chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement
de 28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d’augmenter la dose à 0,8 mg/kg
selon la tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous
chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.
L’âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à
l’inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L’étude
incluait 269 patients avec une LLC. A l’inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé
(stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 39 % avaient une
15
anémie à l’inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l’inclusion, 65 % avaient un taux de β2-
microglobuline > 3500 mcg/l, 47 % avaient une CrCL< 60 ml/min, 20 % des patients présentaient une
délétion 11q, 6 % des patients présentaient une mutation de la protéine
tumorale 53 (TP53)/délétion 17p et 44 % des patients présentaient un statut non muté des gènes des
régions variables des chaînes lourdes des immunoglobulines (IGHV [immunoglobulin heavy chain
variable region]).
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de
« l’International Workshop » pour la LLC (IWCLL), a montré une diminution statistiquement
significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA.
Les résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 4 et les courbes
Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 2 et 3,
respectivement.
Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d’hémoglobine a été
observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d’ibrutinib
versus
chlorambucil.
Chez les patients ayant une cytopénie à l’inclusion, l’amélioration hématologique durable était :
plaquettes 77,1 %
versus
42,9 %, hémoglobine 84,3 %
versus
45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil,
respectivement.
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
Chlorambucil
Critère d’efficacité
N = 136
N = 133
a
PFS
Nombre d’évènements (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,9 (14,1 ; 22,0)
HR (IC à 95 %)
0,161 (0,091 ; 0,283)
a
ORR (RC + RP)
82,4 %
35,3 %
Valeur de p
< 0,0001
b
OS
Nombre de décès (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (IC à 95 %)
0,163 (0,048 ; 0,558)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ;
RP = réponse partielle.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.
b
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale
16
Figure 2 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1115-CA
Figure 3 : Courbe Kaplan-Meier de l’OS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1115-CA
17
Suivi à 48 mois
Avec un suivi médian pendant l’étude de 48 mois dans l’étude PCYC-1115-CA et son étude
d’extension, une diminution de 86 % du risque de décès ou de progression évaluée par l’investigateur
a été observée pour les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur n’a
pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA et était de 15 mois [IC à 95 % (10,22, 19,35)] dans le bras
Chlorambucil ; (HR = 0,14 [IC à 95 % (0,09, 0,21)]). L’estimation de la PFS à 4 ans était de 73,9 %
dans le bras IMBRUVICA et de 15,5 % dans le bras Chlorambucil respectivement. La courbe Kaplan-
Meier mise à jour pour la PFS se trouve dans la Figure 4. L’ORR évaluée par l’investigateur était de
91,2 % dans le bras IMBRUVICA versus 36,8 % dans le bras Chlorambucil. Le taux de RC selon les
critères IWCLL était de 16,2 % dans le bras IMBRUVICA versus 3,0 % dans le bras Chlorambucil.
Lors du suivi à long terme, un total de 73 patients (54,9 %) randomisés à la base dans le bras
Chlorambucil a reçu ensuite de l’ibrutinib sous forme de traitement croisé. L’estimation Kaplan-Meier
pour l’OS à 48 mois était de 85,5 % dans le bras IMBRUVICA.
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1115-CA était similaire pour les patients à haut
risque avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou un statut non muté des IGHV.
Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1115-CA
avec un suivi de 48mois
N à risque
Mois
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC/LL et non
préalablement traités ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, réalisée
en ouvert (PCYC-1130-CA) portant sur IMBRUVICA en association à de l’obinutuzumab versus le
chlorambucil en association avec de l’obinutuzumab. L’étude a inclus des patients âgés de 65 ans ou
plus ou < 65 ans avec des pathologies co-existantes, une fonction rénale altérée mesurée par une
clairance de la créatinine < 70 ml/min ou une présence de la mutation de TP53/délétion 17p. Les
patients (n = 229) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose
quotidienne de 420 mg jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou du chlorambucil
à la dose de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles. Dans les deux
bras, les patients ont reçu 1 000 mg d’obinutuzumab les Jours 1, 8 et 15 du premier cycle, suivis du
traitement le premier jour des 5 cycles ultérieurs (au total, 6 cycles, de 28 jours chacun). La première
dose d’obinutuzumab a été divisée entre le Jour 1 (100 mg) et le Jour 2 (900 mg).
18
L’âge médian était de 71 ans (intervalle allant de 40 à 87 ans), 64 % étaient des hommes et 96 %
étaient caucasiens. Tous les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48 %) ou de
1-2 (52 %) à l’inclusion. À l’inclusion, 52 % des patients présentaient un stade clinique avancé (stade
de Rai III ou IV), 32 % des patients présentaient une masse tumorale (≥ 5 cm), 44 % avaient une
anémie lors de l’inclusion, 22 % avaient une thrombopénie lors de l’inclusion, 28 % avaient une CLCr
< 60 ml/min, et le score CIRS-G médian était de 4 (intervalle allant de 0 à 12). À l’inclusion, 65 % des
patients présentaient une LLC/LL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53/délétion 17p [18
%], délétion 11q [15 %] ou profil non muté des IGHV [54 %]).
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a indiqué une diminution statistiquement significative de 77 % du risque de décès ou de
progression dans le bras IMBRUVICA. Avec une durée médiane de suivi pendant l’étude de 31 mois,
la PFS médiane n’a pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et elle était de 19 mois
dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab. Les résultats d’efficacité pour l’étude PCYC 1130 CA
figurent dans le Tableau 5 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 5.
Tableau 5 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+Obinutuzumab
Chlorambucil+Obinutuzumab
Critère d’évaluation
N = 113
N = 116
a
Survie sans progression
Nombre d’événements
24 (21,2)
74 (63,8)
(%)
Médiane (IC à 95 %),
Non atteinte
19,0 (15,1, 22,1)
mois
HR (95% CI)
0,23 (0,15, 0,37)
Taux de réponse
88,5
73,3
a
globale (%)
RC
b
19,5
7,8
c
RP
69,0
65,5
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Inclut 1 patient dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab avec une réponse complète avec une régénération
médullaire incomplète (CRi).
c
RP = RP+RPn.
Figure 5 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1130-CA
N à risque
Mois
19
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire dans la population atteinte de LLC/LL à haut risque
(mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q ou profil non muté des IGHV), avec un HR de PFS de 0,15
[IC à 95 % (0,09, 0,27)], comme indiqué dans le Tableau 6. Les estimations du taux de PFS à 2 ans
pour la population atteinte de LLC/LL à haut risque étaient de 78,8 % [IC à 95 % (67,3, 86,7)] et de
15,5 % [IC à 95 % (8,1, 25,2)] dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et dans le bras
Chlorambucil+obinutuzumab, respectivement.
Analyse de sous-groupes de la PFS (Étude PCYC-1130-CA)
N
Hazard Ratio
Tous les patients
229
0,231
Risque élevé (délétion 17p/TP53/délétion 11q/profil non muté des IGHV)
Oui
148
0,154
Non
81
0,521
Délétion 17p/TP53
Oui
41
0,109
Non
188
0,275
FISH
Délétion 17p
32
0,141
Délétion 11q
35
0,131
Autres
162
0,302
Profil non muté des IGHV
Oui
123
0,150
Non
91
0,300
Âge
< 65
46
0,293
≥ 65
183
0,215
Masse tumorale
< 5 cm
154
0,289
≥ 5 cm
74
0,184
Stade de Rai
0/I/II
110
0,221
III/IV
119
0,246
ECOG selon CRF
0
110
0,226
1-2
119
0,239
Hazard ratio basé sur une analyse non stratifiée
Tableau 6 :
IC à 95 %
0,145, 0,367
0,087, 0,270
0,221, 1,231
0,031, 0,380
0,166, 0,455
0,039, 0,506
0,030, 0,573
0,176, 0,520
0,084, 0,269
0,120, 0,749
0,122, 0,705
0,125, 0,372
0,161, 0,521
0,085, 0,398
0,115, 0,424
0,127, 0,477
0,110, 0,464
0,130, 0,438
Des réactions associées à la perfusion tous grades confondus ont été observées chez 25 % des patients
traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 58 % des patients traités par
chlorambucil+obinutuzumab. Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou de grade supérieur
ont été observées chez 3 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 9 % des
patients traités par chlorambucil+obinutuzumab.
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC ou LL non
préalablement traités ont fait l’objet d’une évaluation supplémentaire, dans une étude de phase 3
randomisée, multicentrique, réalisée en ouvert (E1912) portant sur IMBRUVICA en association avec
le rituximab (IR) en comparaison à la chimio-immunothérapie standard fludarabine,
cyclophosphamide et rituximab (FCR). L’étude incluait des patients non préalablement traités, atteints
de LLC ou de LL, âgés de 70 ans ou moins. Les patients ayant une delétion 17p ont été exclus de
l’étude. Les patients (n = 529) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit IR soit FCR.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour jusqu’à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m², et le cyclophosphamide
a été administré à la dose de 250 mg/m², tous les deux aux Jours 1, 2 et 3 des Cycles 1 à 6. Le
rituximab a été initié au Cycle 2 pour le bras IR et au Cycle 1 pour le bras FCR et a été administré à la
dose de 50 mg/m² au Jour 1 du premier cycle, à la dose de 325 mg/m² au Jour 2 du premier cycle, et à
20
la dose de 500 mg/m² au Jour 1 des 5 cycles suivants, pour un total de 6 cycles. Chaque cycle avait
une durée de 28 jours.
L’âge médian était de 58 ans (intervalle allant de 28 à 70 ans), 67 % étaient des hommes, et 90 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1
(98 %) ou de 2 (2 %). A l’inclusion, 43 % des patients présentaient un stade III ou IV de Rai et 59 %
des patients présentaient une LLC/LL à hauts facteurs de risque (mutation TP53 [6 %], del11q [22 %]
ou statut non muté des IGHV [53 %]).
Avec une durée médiane de suivi de l’étude de 37 mois, les résultats d’efficacité de l’étude E1912 sont
présentés dans le tableau 7. Les courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluée selon les critères IWCLL, et
de l’OS sont représentées dans les figures 6 et 7, respectivement.
Tableau 7 :
Résultats d’efficacité de l’étude E1912
Ibrutinib+rituximab
(IR)
Critère d’évaluation
N=354
Fludarabine,
Cyclophosphamide, et
Rituximab (FCR)
N=175
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
Progression de la maladie
Événements de décès
Médiane (IC à 95 %), mois
HR (IC à 95 %)
Valeur de p
a
Survie globale
Nombre de décès (%)
HR (IC à 95 %)
Valeur de p
a
Taux de réponse globale
b
(%)
a
b
41 (12)
44 (25)
39
38
2
6
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
0,34 (0,22, 0,52)
<0,0001
4 (1)
0,17 (0,05, 0,54)
0,0007
96,9
85,7
10 (6)
La valeur de p provient du test log-rank non stratifié.
Évalué par l’investigateur.
HR = hazard ratio; NE = non évaluable
Figure 6 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (population ITT) de l’étude E1912
21
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire au sein de la population de patients atteints de
LLC/LL à haut risque (mutation TP53, del11q, ou statut non muté des IGHV), avec un HR de PFS de
0,23 [IC à 95 %(0,13, 0,40)], p <0,0001, comme le montre le Tableau 8. Les estimations destaux de
PFS à 3 ans de la population LLC/LL à haut risque étaientde 90,4 % [IC à 95 % (85,4, 93,7)] et de
60,3 % [IC à 95 % (46,2, 71,8)] dans les bras IR et FCR, respectivement.
Analyse des sous-groupes pour la PFS (étude E1912)
N
Hazard Ratio
Tous les sujets
529
0,340
Haut risque (TP53/del11q/IGHV non muté)
Oui
313
0,231
Non
216
0,568
del11q
Oui
117
0,199
Non
410
0,433
Profil non muté des IGHV
Oui
281
0,233
Non
112
0,741
Masse tumorale
<5 cm
316
0,393
≥5 cm
194
0,257
Stade de Rai
0/I/II
301
0,398
III/IV
228
0,281
ECOG
0
335
0,242
1-2
194
0,551
Hazard ratio
basé sur des analyses non-stratifiées
Tableau 8 :
IC à 95 %
0,222, 0,522
0,132, 0,404
0,292, 1,105
0,088, 0,453
0,260, 0,722
0,129, 0,421
0,276, 1,993
0,217, 0,711
0,134, 0,494
0,224, 0,708
0,148, 0,534
0,138, 0,422
0,271, 1,118
Figure 7 : Courbe Kaplan-Meier de OS (population ITT) de l’étude E1912
OS (%)
22
Traitement d’association à durée fixe
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax comparativement au chlorambucil en association avec l’obinutuzumab chez des patients
atteints d’une LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée,
en ouvert (CLL3011). L’étude a recruté des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de
65 ans ou plus, ainsi que des patients adultes < 65 ans présentant un score CIRS >6 ou une CLCr ≥ 30
à <70 mL/min. Les patients présentant une delétion 17p ou des mutations connues de TP53 ont été
exclus. Les patients (n=211) ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit
IMBRUVICA en association avec le vénétoclax soit le chlorambucil en association avec
l’obinutuzumab. Les patients dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax ont reçu IMBRUVICA en
monothérapie pendant 3 cycles, suivi d’IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant
12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle avait une durée
de 28 jours. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour. Le vénétoclax a été
administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant la semaine 1, suivi par 1 semaine à
chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de
400 mg. Les patients randomisés dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab ont reçu le traitement
pendant 6 cycles. L’obinutuzumab a été administré à une dose de 1 000 mg les Jours 1, 8 et 15 du
Cycle 1. Dans les Cycles 2 à 6, 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés le Jour 1. Le
chlorambucil a été administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel les Jours 1 et 15 des Cycles 1
à 6. Les patients présentant une progression confirmée par les critères IWCLL après l’achèvement de
l’un ou l’autre schéma thérapeutique à durée fixe ont pu être traités par IMBRUVICA en
monothérapie.
L’âge médian était de 71 ans (intervalle, 47 à 93 ans), 58 % étaient de sexe masculin, et 96% étaient
Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (35 %), 1 (53 %), ou 2
(12 %). À l’initiation, 18 % des patients avaient une LLC présentant la délétion 11q et 52 % un statut
non muté des IGHV.
À l’évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation, 25 % des patients présentaient
une masse tumorale importante. Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en
monothérapie, 2 % des patients présentaient une masse tumorale importante. La masse tumorale
importante a été définie par tout ganglion lymphatique ≥10 cm ; ou tout ganglion lymphatique ≥5 cm
et une numération absolue des lymphocytes ≥25×10
9
/L.
Avec un suivi médian de l’étude de 28 mois, les résultats d’efficacité de l’étude CLL3011 évalués par
un CRI selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 9, la courbe de Kaplan-Meier pour la
SSP est présentée en Figure 8, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont
présentés dans le Tableau 10.
23
Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans l’étude CLL3011
Critère d’évaluation
a
IMBRUVICA + Vénétoclax
N=106
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
Médiane (IC à 95 %), mois
RR (IC à 95 %)
Valeur de p
b
Taux de réponse complète (%)
c
IC à 95 %
Valeur de p
d
Taux de réponse globale (%)
e
IC à 95 %
a
b
Chlorambucil +
Obinutuzumab
N=105
22 (20,8)
NE (31,2 ; NE)
67 (63,8)
21.0 (16,6 ; 24,7)
0,22 (0,13 ; 0,36)
<0,0001
38,7
11,4
(29,4 ; 48,0)
(5,3 ; 17,5)
<0,0001
86,8
84,8
(80,3 ; 93,2)
(77,9 ; 91,6)
Basé sur l’évaluation du CRI
La valeur de p est obtenue à partir du test log-rank stratifié
c
Comprend 3 patients dans le bras IMBRUVICA + vénétoclax présentant une réponse complète avec un rétablissement
médullaire incomplet (CRi)
d
La valeur de p est obtenue à partir d’un test χ
2
Cochran-Mantel-Haenszel
e
Réponse globale = RC+RCi+RPn+RP
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec rétablissement médullaire incomplet ; RR = ratio de risque ; NE =
non évaluable ; RPn = réponse nodulaire partielle ; RP = réponse partielle
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Population en ITT) chez les
patients atteints de LLC dans l’étude CLL3011
24
L’effet du traitement par IMBRUVICA plus vénétoclax était cohérent sur l’ensemble de la population
LLC à haut risque (mutation TP53, délétion 11q, ou statut IGHV non muté), avec un HR de SSP de
0,23 [IC à 95 % (0,13 ; 0,41)].
Les données de survie globale n’étaient pas matures. Avec un suivi médian de 28 mois, il n’y avait
aucune différence significative entre les bras de traitement, avec un total de 23 décès : 11 (10,4 %)
dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 12 (11,4 %) dans le bras chlorambucil plus
obinutuzumab avec un HR de SG de 1,048 [IC à 95 % (0,454 ; 2,419)]. Après un suivi supplémentaire
de 6 mois, 11 (10,4 %) et 16 (15,2 %) décès ont été rapportés respectivement dans le bras
IMBRUVICA plus vénétoclax et dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab, avec un HR de SG
estimé à 0,760 [IC à 95 % (0,352 ; 1,642]).
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude CLL3011
Test de SNG
a
Cytométrie de flux
b
IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +
Vénétoclax
Obinutuzumab
Vénétoclax
Obinutuzumab
N=106
N=105
N=106
N=105
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
(%)
IC à 95 %
(46,2 ; 65,1)
(13,2 ; 28,7)
(59,0 ; 76,8)
(14,8 ; 30,9)
Valeur de p
<0,0001
Sang périphérique, n
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
(%)
IC à 95 %
(50,1 ; 68,8)
(30,6 ; 49,4)
(72,6 ; 87,8)
(37,1 ; 56,2)
Taux de négativité MRD à trois mois après la fin du traitement
Moelle osseuse, n
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
(%)
IC à 95 %
(42,4 ; 61,4)
(9,9 ; 24,4)
(47,2 ; 66,0)
(9,1 ; 23,2)
Sang périphérique, n
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
(%)
IC à 95 %
(45,2 ; 64,2)
(29,7 ; 48,4)
(52,0 ; 70,6)
(31,5 ; 50,4)
Les valeurs de p sont obtenues à partir du test de χ² Cochran-Mantel-Haenszel. La valeur de p du taux de négativité de la
MRD dans la moelle osseuse par SNG était l’analyse principale de la MRD.
a
Basé sur un seuil de 10
-4
en utilisant un test de séquençage nouvelle génération (clonoSEQ)
b
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire
central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10
4
).
IC = intervalle de confiance ; SNG = séquençage nouvelle génération
Tableau 10 :
Douze mois après l’achèvement du traitement, les taux de négativité de la MRD dans le sang
périphérique étaient de 49,1 % (52/106) selon un test de SNG et de 54,7 % (58/106) d’après la
cytométrie de flux chez les patients traités par IMBRUVICA plus vénétoclax et, au point temporel
correspondant, de 12,4% (13/105) selon un test de SNG et de 16,2 % (17/105) selon une cytométrie de
flux chez les patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab.
Un SLT a été déclaré chez 6 patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab et aucun SLT n’a été
rapporté pour IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax chez des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées dans une
cohorte de l’étude de phase 2, multicentrique, à 2 cohortes (PCYC-1142-CA). L’étude a recruté des
patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 70 ans ou moins. L’étude a recruté
323 patients dont 159 ont été recrutés dans un traitement à durée fixe, consistant en 3 cycles
d’IMBRUVICA en monothérapie suivis par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant
12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle comprenait
28 jours. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été
administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant 1 semaine, suivi par 1 semaine à
chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de
25
400 mg. Les patients présentant une progression confirmée selon les critères IWCLL après
l’achèvement d’un schéma thérapeutique à durée fixe, ont pu recevoir un nouveau traitement par
IMBRUVICA en monothérapie.
L’âge médian était de 60 ans (intervalle de 33 à 71 ans), 67 % étaient de sexe masculin, et 92 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (69 %) ou 1
(31 %). À l’initiation, 13 % des patients présentaient une délétion 17p, 18 % une délétion 11q, 17 %
une délétion 17p/mutation de TP53, 56 % un statut IGHV non muté et 19 % un caryotype complexe. À
l’évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation, 21 % des patients présentaient une
masse tumorale importante.
Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en monothérapie, 1 % des patients avaient
une masse tumorale importante. Une masse tumorale importante était définie comme tout ganglion
lymphatique ≥10 cm, ou tout ganglion lymphatique ≥ 5 cm et une numération absolue de lymphocytes
≥25×10
9
/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d’efficacité pour PCYC-1142-CA évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 11, et les taux de négativité de la maladie
résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 11 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC 1142-CA (cohorte à durée fixe)
Critère d’évaluation
a
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
b
Taux de réponse globale, n (%)
130 (95,6)
153 (96,2)
IC à 95 % (%)
(92,1 ; 99,0)
(93,3 ; 99,2)
c
Taux de réponse complète, n (%)
83 (61,0)
95 (59,7)
IC à 95 % (%)
(52,8 ; 69,2)
(52,1 ; 67,4)
Durée médiane de la RC, mois
NE (0,03+ ; 24,9+)
NE (0,03+ ; 24,9+)
d
(intervalle)
a
Basé sur l’évaluation du CRI
Réponse globale = RC + RCi + RPn + RP
c
Comprend 3 patients présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (RCi)
d
Un signe ‘+’ indique une observation censurée
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet ; RPn = réponse nodulaire
partielle ; RP = réponse partielle ; NE = non évaluable
b
Tableau 12 :
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude PCYC 1142-
CA (Cohorte à durée fixe)
Critère d’évaluation
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
IC à 95 %
(53,6 ; 69,9)
(52,1 ; 67,4)
Sang périphérique, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
IC à 95 %
(69,3 ; 83,6)
(70,2 ; 83,3)
Taux de négativité MRD à trois mois après l’achèvement du traitement
Moelle osseuse, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
IC à 95 %
(46,0 ; 62,8)
(44,4 ; 60,0)
Sang périphérique, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
IC à 95 %
(49,0 ; 65,7)
(48,9 ; 64,3)
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central.
La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10
4
).
IC = intervalle de confiance
26
Chez les patients présentant la délétion 17p/mutation TP53 (n=27) dans PCYC-1142-CA, le taux de
réponse global basé sur l’évaluation du comité de revue indépendant était de 96,3 % ; le taux de
réponse complète était de 55,6 % et la durée médiane de la réponse complète n’a pas été atteinte
(intervalle de 4,3 à 22,6 mois). Le taux de négativité de la MRD chez les patients présentant la
délétion 17p/mutation TP53 3 mois après l’achèvement du traitement dans la moelle osseuse et le sang
périphérique était de 40,7 % et 59,3 %, respectivement.
Aucun SLT n’a été rapporté chez les patients traités par IMBRUVICA en association avec le
vénétoclax.
Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
Monothérapie
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L’étude en ouvert, multicentrique (PCYC-
1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant
de 1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue
nucléosidique, 98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 %
de l’ofatumumab. A l’inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale (≥ 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
Le taux de réponse globale (ORR) a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue
indépendant selon les critères de l’IWCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le
taux de réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou
réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses
partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai
médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou +
mois. La médiane de la durée de réponse n’a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA
versus
ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L’âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai
médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 58 % des patients avaient au moins une
tumeur ≥ 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p (50 % des patients ayant
une délétion 17p/mutation TP53), 24 % une délétion 11q et 47 % un statut non muté des IGHV.
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de
progression chez les patients du bras IMBRUVICA. L’analyse de l’OS a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 13.
27
Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA
Ofatumumab
Critère d’efficacité
N = 195
N = 196
Non atteinte
8,1 mois
Médiane de PFS
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]
b
a
OS
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]
c
ORR
d, e
(%)
42,6
4,1
ORR incluant le taux de réponse partielle
62,6
4,1
avec lymphocytose
d
(%)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; OS = overall survival (survie globale) ; ORR = overall
response rate (taux de réponse globale) ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle.
a
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
b
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu’ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
c
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n’ont pas été
censurés à la date de la première prise d’IMBRUVICA.
d
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
e
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
Durée médiane de suivi pendant l’étude = 9 mois
Tableau 13 :
L’efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l’existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratification pré-établi
(Tableau 14).
Analyse en sous-groupe de la PFS (Etude PCYC-1112-CA)
N
Hazard Ratio
Tous les sujets
391
0,210
Del17p
Oui
127
0,247
Non
264
0,194
Maladie réfractaire
aux analogues de
purine
Oui
175
0,178
Non
216
0,242
Age
< 65
152
0,166
≥ 65
239
0,243
Nombre de lignes
antérieures
<3
198
0,189
≥3
193
0,212
Masse tumorale
< 5 cm
163
0,237
≥ 5 cm
225
0,191
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
Tableau 14 :
IC à 95 %
(0,143 ; 0,308)
(0,136 ; 0,450)
(0,117 ; 0,323)
(0,100 ; 0,320)
(0,145 ; 0,404)
(0,088 ; 0,315)
(0,149 ; 0,395)
(0,100 ; 0,358)
(0,130 ; 0,344)
(0,127 ; 0,442)
(0,117 ; 0,311)
28
La courbe Kaplan-Meier de survie sans progression est décrite dans la Figure 9.
Figure 9 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1112-CA
(Mois)
N à risque
IMBRUVICA
Ofatumumab
Analyse finale à 65 mois de suivi
Avec un suivi médian de 65 mois dans l’étude PCYC-1112-CA, une diminution de 85 % du risque de
décès ou de progression, évaluée par l’investigateur, a été observée pour les patients dans le bras
IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur selon les critères IWCLL était de 44,1
mois [IC à 95 % (38,47 ; 56,18)] dans le bras IMBRUVICA et de 8,1 mois [IC à 95 % (7,79 ; 8,25)]
dans le bras Ofatumumab, respectivement ; HR = 0,15 [IC à 95 % (0,11 ; 0,20)]. La courbe Kaplan-
Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 10. L’ORR évalué par l’investigateur dans
le bras IMBRUVICA était de 87,7 % versus 22,4 % dans le bras Ofatumumab. Lors de l’analyse
finale, 133 (67,9 %) des 196 patients randomisés initialement dans le groupe de traitement par
ofatumumab ont changé pour le traitement par ibrutinib. La médiane de PFS2 évaluée par
l’investigateur (depuis la randomisation jusqu’au premier événement de PFS après le premier
traitement anti-néoplasique) selon les critères de l’IWCLL était de 65,4 mois [95% IC (51,61 ; non
estimable)] dans le bras IMBRUVICA et 38,5 mois [95% IC (19,98 ; 47,24)] dans le bras
ofatumumab, respectivement ; HR=0.54 [95% IC (0,41 ; 0,71)]. La médiane de SG était 67,7 mois
[95% IC (61.0 ; non estimable)] dans le bras IMBRUVICA.
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1112-CA était similaire entre les patients
exposés à un risque élevé avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou statut non muté des
IGHV.
29
Figure 10 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1112-CA à
l’analyse finale avec un suivi de 65 mois
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont
fait l’objet d’une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en
double-aveugle et en association à BR
versus
placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578)
ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour
soit le placebo en association à BR jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous
les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine
était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux
jours 1 et 2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose
de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-
vingt-dix patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour
recevoir IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue
indépendant. L’âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes
et 91 % étaient caucasiens. A l’inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, 56 % des patients avaient au
moins une tumeur ≥ 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL.
Les résultats d’efficacité de l’étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 15.
30
Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude CLL3001)
IMBRUVICA + BR
Placebo + BR
Critère d’efficacité
N = 289
N = 289
a
PFS
Non atteinte
13,3 (11,3; 13,9)
Médiane (IC à 95 %), mois
HR = 0,203 [IC à 95 % : 0,150; 0,276]
ORR
b
%
82,7
67,8
c
OS
HR = 0,628 [IC à 95 % : 0,385; 1,024]
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; OS =
overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
b
Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec
récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).
c
La médiane de survie globale n’a pas été atteinte dans les deux bras.
Tableau 15 :
MW
Monothérapie
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une
IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment
traités. L’âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes
et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, la valeur médiane d’IgM
sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dL
ou 6,8 mmol/L).
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu’à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était le taux de
réponse globale évaluée par l’investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont
été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la
MW. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 16.
Tableau 16 :
ORR et DOR chez les patients atteints de MW
Total (N = 63)
87,3
(76,5, 94,4)
14,3
55,6
17,5
NA (0,03+, 18,8+)
Taux de réponse globale (%)
IC à 95 % (%)
TBRP (%)
RP (%)
RM (%)
Durée médiane de la réponse, mois (intervalle)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance ; NA = non atteint ; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle ; TBRP = très bonne réponse partielle ;
taux de réponse globale = RM+RP+TBRP.
Durée médiane de suivi pendant l’étude = 14,8 mois
Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).
Les résultats d’efficacité ont également été évalués par un CRI et ont montré un taux de réponse
globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW ont été évaluées chez des patients naïfs de
traitement ou dont la MW a déjà été traitée dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique,
réalisée en double aveugle portant sur IMBRUVICA administré en association à du rituximab par
rapport à un placebo administré en association à du rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients
(n = 150) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose de 420 mg par
jour ou un placebo en association à du rituximab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. Le rituximab a été administré chaque semaine à une dose
31
de 375 mg/m
2
pendant 4 semaines consécutives (Semaines 1-4), suivie d’une seconde cure de
rituximab hebdomadaire pendant 4 semaines consécutives (Semaines 17-20).
L’âge médian était de 69 ans (intervalle allant de 36 à 89 ans), 66 % étaient des hommes et 79 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 7 % des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 2 à l’inclusion dans l’étude. Quarante-cinq pour cent (45 %) des patients
étaient naïfs de traitement et 55 % des patients avaient déjà reçu un traitement. Le délai médian depuis
le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement =6,5 mois et patients précédemment
traités = 94,3 mois). Parmi les patients précédemment traités, le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 6 traitements). À l’inclusion dans l’étude, la valeur
médiane d’IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle allant de 0,6 à 8,3 g/dl), 63 % des patients étaient
anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dl ou 6,8 mmol/L) et des mutations L265P de MYD88 étaient
présentes chez 77 % des patients, absentes chez 13 % des patients, et 9 % des patients n’étaient pas
évaluables pour déterminer le statut des mutations.
Lors de l’analyse primaire, avec un suivi médian de 26,5 mois, le hazard ratio de la survie sans
progresion (PFS) évalué par un comité de revue indépendant était de 0,20 [IC à 95% (0,11 ;0,38)]. Les
hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement, les patients précédemment traités et les
patients présentant ou non des mutations L265P de MYD88 correspondaient au hazard ratio de PFS
pour la population en intention de traiter (ITT).
Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1 % des patients traités
par IMBRUVICA+rituximab et chez 16 % des patients traités par placebo+rituximab.
Une poussée tumorale sous forme d’augmentation du taux d’IgM est apparue chez 8,0 % des patients
dans le bras IMBRUVICA+rituximab et chez 46,7 % des patients dans le bras Placebo+rituximab.
Analyse finale après un suivi de 63 mois
Avec un suivi global de 63 mois, les résultats d’efficacité évalués par un comité de revue indépendant
au moment de l’analyse finale pour l’étude PCYC-1127-CA figurent dans le Tableau 17 et la courbe
Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 11. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs
de traitement (0,31 [IC à 95% (0,14 ; 0,69)] et les patients précédemment traités (0,22 [IC à 95%
(0 ;11 ; 0,43)] correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).
32
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1127-CA (Analyse Finale
*
)
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Critère d’évaluation
N = 75
N = 75
a, b
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
22 (29)
50 (67)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
20,3 (13,0 ; 27,6)
HR (IC à 95 %)
0,25 (0,15 ; 0,42)
P-value
<0,0001
Délai jusqu’au traitement suivant
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,1 (11,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,1 (0,05 ; 0,21)
Meilleure réponse globale (%)
RC
1,3
1,3
TBRP
29,3
4,0
RP
45,3
25,3
RM
16,0
13,3
Taux de réponse globale (RC,
69 (92,0)
33 (44,0)
TBRP, RP, RM) (%)
Durée médiane de la réponse
Non atteinte (2,7 ; 58,9+)
27,6 (1,9 ;55,9+)
globale, mois (intervalle)
Taux de réponse (RC, TBRP,
57 (76,0)
23 (30,7)
c, d
RP) (%)
Durée médiane de la réponse,
Non atteinte (1,9+, 58,9+)
Non atteinte (4,6 ;49,7+)
mois (intervalle)
Taux d’amélioration durable de
77,3
42,7
c, e
l’hémoglobine (%)
Tableau 17 :
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = hazard ratio ; RM = réponse mineure ; RP = réponse
partielle ; R = Rituximab ; TBRP = très bonne réponse partielle
* Durée médiane de suivi pendant l’étude = 49,7 mois.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Les estimations de 4 ans de SSP étaient de 70,6% [IC à 95% (58,1 ;80,0)] dans le bras IMBRUVICA + R versus
25,3% [IC à 95% (15,3 ; 36,6)] dans le bras placebo + R.
c
La valeur p associée au taux de réponse était < 0,0001.
d
Le taux de réponse était de 76% vs 41% chez les patients naïfs de traitement et de 76% vs 22% chez les patients
précédemment traités, respectivement dans le bras IMBRUVICA + R vs le bras placebo + R.
e
Défini par une augmentation de ≥ 2 g/dl au-dessus de la valeur de référence quelle qu’elle soit, ou par une
augmentation jusqu’à > 11 g/dl avec une amélioration ≥ 0,5 g/dl si la valeur de référence était ≤ 11 g/dl.
33
Figure 11 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (population ITT) dans l’étude PCYC-1127-CA
(Analyse Finale)
(Mois)
N à risque
Ibr+R :
Pbo+R :
L’étude PCYC-1127-CA comportait un groupe de monothérapie distinct composé de 31 patients
présentant une MW précédemment traitée mais n’ayant pas répondu à un traitement à base de
rituximab et ayant reçu IMBRUVICA en monothérapie. L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant
de 47 à 90 ans). Quatre-vingt-un pour cent (81 %) des patients présentaient un indice de performance
ECOG de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 19 % présentaient un indice de performance ECOG de 2
à l’inclusion dans l’étude. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1
à 7 traitements). Avec un suivi global de 61 mois, le taux de réponse observé dans l’étude PCYC-
1127-CA dans le bras monothérapie était de 77% (RC 0% ; TBRP 29% ; RP 48%) selon l’évaluation
du comité de revue indépendant. La durée médiane de réponse au traitement était de 33 mois
(intervalle de 2,4 à60,2+ mois). Le taux de réponse globale observé par le comité de revue
indépendant sur le bras monthérapie était de 87% (RC 0%, TBRP 29%, RP 48%, RM 10%). La durée
médiane de la réponse globale était de 39 mois (intervalle de 2,07 à 60,2+ mois).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec IMBRUVICA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le LCM, la LLC et le lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) (pour les informations concernant
l’usage pédiatrique, voir rubrique 4.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un T
max
médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 – 3,9) et a doublé en cas
d’association à un repas. La pharmacocinétique d’ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L’exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC observée à l’état d’équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L’administration d’ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASC
dernier point quantifiable
) d’approximativement 60 % celle d’ibrutinib
34
pris 30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner
riche en graisses.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des
sujets sains à jeun lors de l’administration d’une seule dose de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de
l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l’ibrutinib seul, les ratios
moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour
l’ASC
0-24
, l’ASC
dernier point quantifiable
et la C
max
, respectivement.
Distribution
La liaison réversible d’ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines
in vitro
était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l’intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l’état d’équilibre (Vd,ss/F) était d’environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d’ibrutinib. L’implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d’ibrutinib apparaît être minime.
Par conséquent, aucune précaution n’est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d’environ 1 000 L/h. La demi-vie d’ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d’ibrutinib radio-marqué au [
14
C] chez des sujets sains,
environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant
excrétée dans les fèces et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait
environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n’a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas de manière significative la
clairance d’ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins
de 18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas de manière
significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.
Origine ethnique
Les données pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ibrutinib
sont insuffisantes.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d’ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l’excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n’a été conduite à ce jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il
n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
35
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l’insuffisance hépatique a été conduit chez des
sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les
effets de l’insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne
une augmentation de l’exposition à ibrutinib (ASC
dernier point quantifiable
) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été
observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de
l’échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l’échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de
l’échelle Child-Pugh). La fraction libre d’ibrutinib a également augmenté avec le degré de
l’insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains
appariés de cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition (ASC
non lié, dernier point quantifiable
) à
l’ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique
légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur
Les études
in vitro
ont indiqué qu’ibrutinib n’est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d’autres
transporteurs majeurs, excepté de l’OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d’autres métabolites sont des
substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur
in vitro
de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’une durée allant
jusqu’à 13 semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu’ibrutinib induisait des effets gastro-
intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les
chiens à une dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL)
de 30 mg/kg/jour dans les deux espèces. Sur la base de l’exposition moyenne (ASC) à la dose clinique
de 560 mg/jour, le ratio des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à
la dose sans effet nocif observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la
dose sans effet nocif observé. Les marges d’exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest
Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois
(femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme
un effet indésirable) a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d’exposition
ASC de 2,6 fois) et n’a pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour
(marge d’exposition ASC de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l’os trabéculaire et cortical a été
observée chez les rats femelles ayant reçu une dose ≥ 100 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC
de 20,3 fois). Tous les effets gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des
périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus
avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n’ont pas été conduites.
Carcinogénicité/génotoxicité
Ibrutinib n’a pas été carcinogène dans le cadre d’une étude de 6 mois chez la souris transgénique
(Tg.rasH2) à des doses orales maximales de 2 000 mg/kg/jour avec une marge d’exposition
d’environ 23 (mâles) à 37 (femelles) fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour chez
l’homme. Ibrutinib n’a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des
cellules de mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (cœur et gros vaisseaux) ainsi qu’à des
altérations du squelette à avec une marge d’exposition de 14 fois l’ASC d’ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie ≥ 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids fœtal (ratio de l’ASC ≥ 5,6 comparé à la dose quotidienne
de 560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était
de 10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
36
Chez les lapines gravides, à la dose de 15 mg/kg/jour ou plus, ibrutinib a été associé à des
malformations squelettiques (fusion de sternèbres) et, à la dose de 45 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Ibrutinib a provoqué des malformations
chez les lapins à la dose de 15 mg/kg/jour (approximativement 2,0 fois l’exposition (ASC) chez les
patients atteints d’un LCM ayant reçu ibrutinib à la dose journalière de 560 mg et 2,8 fois l’exposition
chez les patients atteints d’une LLC ou MW ayant reçu ibrutinib à la dose quotidienne de 420 mg). Par
conséquent, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 5 mg/kg/jour
(approximativement 0,7 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (DEH 16 mg/kg/jour).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Laurilsulfate de sodium (E487)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d’impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons en PEHD muni d’un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Chaque boîte contient un flacon de 90 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
37
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 octobre 2014
Date du dernier renouvellement : 25 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
38
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d’ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 140 mg contient 28 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d’ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 280 mg contient 56 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d’ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 420 mg contient 84 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d’ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 560 mg contient 112 mg de lactose (monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Comprimés ronds (9 mm) de couleur jaune-vert à vert portant la mention en creux « ibr » sur une face
et « 140 » sur l’autre face.
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (15 mm de longueur et 7 mm de largeur) de couleur violette, avec la mention en
creux « ibr » sur une face et « 280 » sur l’autre face.
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (17,5 mm de longueur et 7,4 mm de largeur) de couleur jaune-vert à vert, avec la
mention en creux « ibr » sur une face et « 420 » sur l’autre face.
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (19 mm de longueur et 8,1 mm de largeur) de couleur jaune à orange, avec la
mention en creux « ibr » sur une face et « 560 » sur l’autre face.
39
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un
lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association au rituximab ou à l’obinutuzumab ou le vénétoclax,
est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué
pour le traitement des patients adultes atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’une
macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme
traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n’est pas
appropriée. IMBRUVICA, en association au rituximab, est indiqué pour le traitement des patients
adultes atteints d’une MW.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l’utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
LCM
La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg une fois par jour.
LLC et MW
La posologie recommandée pour le traitement de la LLC et de la MW, soit en monothérapie soit en
association, est de 420 mg une fois par jour (pour des précisions sur les traitements en association, voir
rubrique 5.1).
Le traitement par IMBRUVICA doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance
du patient. En association avec le vénétoclax pour le traitement de la LLC, IMBRUVICA doit être
administré en monothérapie pendant 3 cycles (1 cycle correspond à 28 jours), suivi de 12 cycles
d’IMBRUVICA plus vénétoclax. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de vénétoclax
pour obtenir les informations posologiques complètes sur le vénétoclax.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Lors de l’administration d’IMBRUVICA en association avec un traitement anti-CD20, il est
recommandé d’administrer IMBRUVICA avant le traitement anti-CD20 lorsqu’ils sont administrés le
même jour.
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l’exposition à ibrutinib (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie d’ibrutinib doit être diminuée à 280 mg une fois par jour en cas d’utilisation
concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d’ibrutinib doit être réduite à 140 mg une fois par jour ou le traitement doit être
interrompu jusqu’à 7 jours en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4.
40
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d’aggravation d’une
toxicité non-hématologique de grade ≥ 3, d’une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou
fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont
revenus au grade 1 ou à l’état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à
la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite de140 mg. Une seconde
réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou reviennent
après deux réductions de dose, arrêter le médicament.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d’une toxicité
Première
Deuxième
Troisième
Quatrième
Modification de la dose après
résolution pour le LCM
Reprendre à 560 mg par jour
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Modification de la dose après
résolution pour la LLC/MW
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Reprendre à 140 mg par jour
Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n’est pas prise à l’heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l’heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de comprimés
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n’est requise chez les patients âgés (âge ≥ 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n’a été conduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d’IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l’insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l’exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée
est de 280 mg par jour. Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée (classe B de
l’échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Surveiller les patients pour
tout signe de toxicité d’IMBRUVICA et suivre les recommandations relatives aux modifications de
dose le cas échéant. Il n’est pas recommandé d’administrer IMBRUVICA aux patients ayant une
insuffisance hépatique sévère (classe C de l’échelle Child-Pugh).
Maladie cardiaque sévère
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
41
Mode d’administration
IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d’eau
approximativement au même moment chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de
l’eau, sans être cassés ni mâchés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou
des oranges de Séville (oranges amères) (voir rubrique 4.5).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L’utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Evènements hémorragiques
Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des saignements mineurs tels que contusions, épistaxis et pétéchies; et
des saignements majeurs, certains d’issue fatale, incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie
intracrânienne et hématurie.
La warfarine ou d’autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à
IMBRUVICA.
L’utilisation concomitante d’anticoagulant ou de tout médicament inhibant la fonction plaquettaire
(agent antiplaquettaire) avec IMBRUVICA augmente le risque de saignement majeur. Un risque plus
élevé de saignement majeur a été observé avec l’utilisation d’anticoagulant qu’avec celle d’agent
antiplaquettaire. Evaluer les risques et les bénéfices d’un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire
lorsqu’il est co-administré avec IMBRUVICA. Surveiller les signes et symptômes de saignement.
Les compléments tels que les préparations à base d’huile de poisson et de vitamine E doivent être
évités.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Le mécanisme des saignements n’est pas entièrement connu. Les patients avec un syndrome
hémorragique congénital n’ont pas été étudiés.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm
3
) peut conférer un risque accru. Envisager d’interrompre
temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins
de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.
Rupture splénique
Des cas de rupture splénique ont été rapportés après l’arrêt du traitement par IMBRUVICA. Le statut
de la maladie et la taille de la rate devront être soigneusement surveillés (par exemple : examen
clinique, échographie) lorsque le traitement par IMBRUVICA est interrompu ou arrêté. Les patients
qui développent une douleur abdominale supérieure gauche ou une douleur à la pointe de l’épaule
doivent être évalués et un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d’issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe
de fièvre, de tests anormaux de la fonction hépatique, de neutropénie et d’infections, et un traitement
42
anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant. Envisager une prophylaxie conformément
aux traitements standards chez les patients présentant un risque accru d’infections opportunistes.
Des cas d’infections fongiques invasives, notamment des cas d’aspergillose, de cryptococcose et
d’infection à
Pneumocystis jiroveci,
ont été observés après utilisation de l’ibrutinib. Des cas
d’infections fongiques invasives d’issue fatale ont été reportés.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’issue fatale, ont été
rapportés chez des patients traités par ibrutinib ayant reçu ou recevant concomitamment un traitement
immunosuppresseur.
Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou
symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou
symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, une évaluation diagnostique doit être réalisée et le
traitement suspendu tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. En cas de doute, la consultation
d’un neurologue et des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Evènements hépatiques
Des cas d’hépatotoxicité, de réactivation du virus de l’hépatite B, et des cas d’hépatite E, pouvant être
chroniques, sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas d’insuffisance
hépatique, incluant des évènements d’issue fatale, sont survenus chez des patients traités par
IMBRUVICA. La fonction hépatique et le statut de l’hépatite virale doivent être évalués avant
l’initiation d’un traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être suivis périodiquement pour
surveiller les modifications des paramètres de la fonction hépatique durant le traitement. Comme
cliniquement indiqué, la mesure de la charge virale et les tests sérologiques indiqués pour une hépatite
infectieuse doivent être effectués conformément aux recommandations médicales locales. Pour les
patients diagnostiqués avec des événements hépatiques, il doit être envisagé de consulter un médecin
spécialisé en hépatologie pour la prise en charge.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Des cas de PID ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients
pour déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d’une PID. Si des symptômes apparaissent,
interrompre IMBRUVICA et traiter la PID de façon appropriée. Si les symptômes persistent, évaluer
les risques et bénéfices du traitement par IMBRUVICA et suivre les recommandations de modification
de posologie.
Arythmies cardiaques et insuffisance cardiaque
Des arythmies cardiaques et une insuffisance cardiaque graves et fatales sont survenues chez des
patients traités par IMBRUVICA. Les patients d’un âge avancé, présentant un indice de performance
de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, ou des comorbidités cardiaques, peuvent être
exposés à un risque accru d’événements, y compris d’événements cardiaques soudains fatals.
Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachyarythmie ventriculaire et insuffisance cardiaque ont été
rapportés, en particulier chez des patients avec des infections aiguës ou des facteurs de risque
cardiaque comprenant l’hypertension, le diabète, et des antécédents d’arythmie cardiaque
Une évaluation clinique appropriée des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaques doit être
effectuée avant l’instauration d’IMBRUVICA. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance
étroite pendant le traitement afin de déceler les signes de détérioration clinique de la fonction
cardiaque, et de bénéficier d’une prise en charge clinique. Envisager une évaluation plus approfondie
(par ex. :ECG, échocardiogramme), selon ce qui est indiqué, pour les patients pour lesquels des
préoccupations cardiovasculaires existent.
43
Pour les patients présentant des facteurs de risque importants d’événements cardiaques, évaluer
attentivement le rapport bénéfice/risque avant d’instaurer un traitement par IMBRUVICA ; un
traitement alternatif peut être envisagé.
Chez les patients développant des signes et/ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire,
IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation clinique approfondie du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant la reprise éventuelle du traitement.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d’insuffisance cardiaque
pendant le traitement par IMBRUVICA. Dans certains cas, une résolution ou une amélioration de
l’insuffisance cardiaque a été observée après l’arrêt ou une réduction de dose d’IMBRUVICA.
Accidents vasculaires cérébraux
Des cas d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire et d’accident ischémique
ayant causé des décès ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA, avec ou sans
fibrillation auriculaire et/ou hypertension concomitantes. Parmi les cas avec un temps de latence
rapporté, le délai entre le début du traitement par IMBRUVICA et le déclenchement des maladies
vasculaires nerveuses centrales ischémiques était dans la plupart des cas de plusieurs mois (plus d’1
mois dans 78 % des cas, plus de 6 mois dans 44 % des cas), mettant en lumière la nécessité d’une
surveillance régulière des patients (voir rubrique 4.4 «Arythmie cardiaque et hypertension», et
rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les
patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est
élevée avant le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de
précaution appropriées.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités
par IMBRUVICA en comparaison aux patients traités par le comparateur dans les études de
phase 3 poolées, comparatives, randomisées. Surveiller les patients afin de déceler toute apparition
d’un cancer cutané non mélanomateux.
Hypertension
Une hypertension s’est développée chez des patients traités par IMBRUVICA (voir rubrique 4.8).
Surveiller régulièrement la tension artérielle chez les patients traités par IMBRUVICA et instaurer ou
adapter un traitement antihypertenseur pendant toute la durée du traitement par IMBRUVICA s’il y a
lieu.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de LHH (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. La LHH est un syndrome d’activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu
le pronostic vital, caractérisé par des signes cliniques et symptômes d’inflammation systémique
extrême. La LHH est caracterisée par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une hypertriglycéridémie,
un taux élevé de ferritine sérique et des cytopénies. Les patients doivent être informés des symptômes
de la LHH. Les patients qui développent des manifestations précoces d’activation immunitaire
pathologique doivent être évalués immédiatement, et un diagnostic de LHH doit être envisagé.
44
Interactions médicamenteuses
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut
conduire à une augmentation de l’exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de
toxicité. Inversement, l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une
diminution de l’exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d’efficacité. De
ce fait, l’utilisation concomitante d’IMBRUVICA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des
inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-
administration doit seulement être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement
supérieurs aux risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de
toxicité d’IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un
inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque
d’efficacité d’IMBRUVICA.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en
lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Chaque comprimé enrobé contient moins de 1 mmol de sodim (23 mg), et est essentiellement sans
sodium.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L’utilisation concomitante d’IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l’exposition à ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être
évités.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4,
chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l’exposition (C
max
et l’ASC) à ibrutinib de 29 et 24 fois,
respectivement. Des simulations à jeun suggèrent qu’un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarithromycine, pourrait augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur de 14. Chez des patients atteints
d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration
du voriconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la C
max
de 6,7 fois et l’ASC
de 5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat,
voriconazole et posaconazole) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu’un
inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d’IMBRUVICA à 140 mg pour la
durée de l’utilisation de l’inhibiteur ou interrompre IMBRUVICA temporairement (pour 7 jours ou
moins). Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations
relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez des patients atteints d’hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la
nourriture, la co-administration d’érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la C
max
de 3,4 fois et l’ASC de 3,0 fois. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple : fluconazole,
érythromycine, amprénavir, aprépitant, atanazavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem,
fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose
d’IMBRUVICA à 280 mg pendant la durée d’utilisation de l’inhibiteur. Surveiller étroitement le
patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le
cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
45
Inhibiteurs faibles du CYP3A4
Des simulations à jeun suggèrent que les inhibiteurs faibles du CYP3A4, azithromycine et
fluvoxamine, pourraient augmenter l’ASC d’ibrutinib d’un facteur < 2. Aucun ajustement posologique
n’est requis en cas d’association à des inhibiteurs faibles. Surveiller étroitement le patient pour tout
signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant.
L’administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez
huit sujets sains, a augmenté l’exposition (C
max
et ASC) d’ibrutinib d’environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du
CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’ibrutinib
L’administration d’IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d’ibrutinib.
L’administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a diminué l’exposition (C
max
et l’ASC) d’ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-
indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l’utilisation d’alternatives ayant moins d’induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d’efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d’efficacité.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Une C
max
plus basse a été observée chez des sujets sains à jeun lors de l’administration d’une seule dose
de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir
rubrique 5.2). Il n’y a pas de preuve qu’une C
max
inférieure ait un impact clinique, et les médicaments
qui augmentent le pH de l’estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés
sans restriction dans les études cliniques pivotales.
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib
Ibrutinib est un inhibiteur
in vitro
de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Aucune donnée clinique n’étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu’ibrutinib
puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP à la dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel
d’interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP, oraux, ayant une
marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au
moins 6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA. Ibrutinib peut également inhiber la
BCRP dans le foie et augmenter l’exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié
par la BCRP, tels que la rosuvastatine.
Dans des études avec ibrutinib (420 mg) en association avec le vénétoclax (400 mg) chez des patients
atteints de LLC, une augmentation de l’exposition au vénétoclax (environ 1,8 fois basée sur l’ASC) a
été observée comparativement aux données du vénétoclax en monothérapie.
Dans une étude d’interaction chez les patients atteints d’hémopathies malignes à cellule B, une seule
dose d’ibrutinib à 560 mg n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4.Dans la même étude, 2 semaines de traitement avec ibrutinib à 560 mg par jour
n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux
(ethinylestradiol et levonorgestrel), le midazolam substrat du CYP3A4, ni le bupropion substrat du
CYP2B6.
46
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Sur la base des données chez l’animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité fœtale en cas
d’administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu’à trois mois après la fin du traitement.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n’existe pas de données concernant
l’utilisation d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
enfants allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
IMBRUVICA.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l’Homme
[DEH] 16 mg/kg/jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée chez l’être humain n’est disponible
concernant les effets d’ibrutinib sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IMBRUVICA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (≥ 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, douleur
musculo-squelettique, hémorragie (par exemple ecchymose), rash, nausées, thrombopénie, arthralgie,
et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents
(≥ 5 %) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, hypertension et pneumonie.
Tableau des effets indésirables
Le profil de sécurité d’emploi est basé sur des données poolées provenant de 1 981 patients traités par
IMBRUVICA dans quatre études cliniques de phase 2 et huit études de phase 3 randomisées ainsi que
de l’expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont
reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une
MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les
patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu’à progression de la maladie ou
intolérance, excepté pour les études avec IMBRUVICA en association avec le vénétoclax, dans
lesquelles les patients ont reçu un traitement de durée fixe (études CLL3011 et PCYC-1142-CA). La
durée médiane de traitement avec IMBRUVICA obtenue par les données poolées était de 14,7 mois.
La durée médiane de traitement dans la LLC/LL était de 14,7 mois (jusqu’à 52 mois), de 11,7 mois
dans le LCM (jusqu’à 28 mois), de 21,6 mois dans la MW (jusqu’à 37 mois).
Les effets indésirables chez les patients traités par ibrutinib pour des hémopathies malignes à cellules
B et les effets indésirables survenus après commercialisation sont listés ci-dessous par classe de
système d’organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
47
(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à
< 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou après la
commercialisation chez les patients atteints d’hémopathies malignes à cellules
B
†
Classe de système
Fréquence
Effets indésirables
Tous grades
Grade
d’organe
(Tous
(%)
≥ 3 (%)
grades)
Infections et infestations Très fréquent Pneumonie
*#
12
7
Infection des voies
21
1
respiratoires supérieures
Infection cutanée
*
15
2
*#
Fréquent
Sepsis
3
3
Infection des voies urinaires
9
1
*
Sinusite
9
1
*
Peu fréquent Cryptococcoses
<1
0
*#
Infections à
Pneumocystis
<1
<1
*
Infections à
Aspergillus
<1
<1
@
Réactivation de l’hépatite B
<1
<1
#
Tumeurs bénignes et
malignes (incl kystes et
polypes)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme Fréquent
et de la nutrition
Peu fréquent
Affections du système
Très fréquent
nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquent
Affections oculaires
Affections cardiaques
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Cancer cutané non
mélanomateux
*
Carcinome basocellulaire
Cancer épidermoïde
Neutropénie*
Thrombopénie*
Lymphocytose*
Neutropénie fébrile
Leucocytose
Syndrome de leucostase
Pneumopathie interstitielle
diffuse
*,#
Hyperuricémie
Syndrome de lyse tumorale
Sensation vertigineuse
Céphalée
Neuropathie périphérique
*
Accident vasculaire cérébral
#
Accident ischémique
transitoire
Accident ischémique
#
Vision trouble
Hémorragie oculaire
‡
Insuffisance cardiaque
*,#
Fibrillation auriculaire
5
3
1
39
29
15
4
4
<1
2
9
1
12
19
7
<1
<1
<1
6
<1
2
7
1
<1
35
27
18
1
<1
<1
31
8
11
4
4
<1
<1
1
1
<1
1
<1
<1
<1
<1
0
0
1
4
<1
<1
1
<1
8
Affections vasculaires
Peu fréquent Tachyarythmie
ventriculaire
*,#
Arrêt cardiaque
#
Très fréquent Hémorragie
*#
Ecchymose
*
Hypertension
*
48
Fréquent
Affections gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Epistaxis
Pétéchie
Peu fréquent
Hématome sous-dural
#
Très fréquent Diarrhée
Vomissement
Stomatite
*
Nausée
Constipation
Dyspepsie
Peu fréquent Insuffisance hépatique
*,#
Très fréquent Rash
*
Fréquent
Urticaire
Erythème
Onychoclasie
Peu fréquent Angioedème
Panniculite
*
Dermatoses neutrophiliques
*
Rare
Syndrome de Stevens-
Johnson
Très fréquent Arthralgie
Contractures musculaires
Douleur musculo-
squelettique
*
Très fréquent Pyrexie
Œdème périphérique
Très fréquent Élévation de la créatinine
sanguine
9
7
1
47
15
17
31
16
11
<1
34
1
3
4
<1
<
1
<1
<1
24
15
36
19
16
10
<1
0
<1
4
1
1
1
<1
<1
<1
3
<1
<1
0
<1
<1
<1
<1
2
<1
3
1
1
<1
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Investigations
†
*
‡
#
@
Les fréquences sont arrondies à l’entier le plus proche.
Inclut de multiples termes d’effet indésirable.
Associée à une perte de vision dans certains cas.
Inclut les événements avec une issue fatale.
Termes de plus bas niveau (LLT) utilisés pour la sélection.
Description de certains effets indésirables :
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA pour une hémopathie maligne à cellules B, 6 % ont
arrêté le traitement, principalement du fait d’effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie,
fibrillation auriculaire, neutropénie, rash, thrombopénie et hémorragie. Des effets indésirables ayant
conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8 % des patients.
Sujets âgés
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Les pneumonies de grade 3 ou plus (11 % des patients âgés de ≥ 65 ans
versus
4 % des patients de
< 65 ans) et les thrombopénies (11 % des patients âgés de ≥ 65 ans
versus
5 % des patients de
< 65 ans) sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA.
Sécurité à long terme
Les données de sécurité issues d’un traitement à long terme par IMBRUVICAsur 5 ans issues de
1 284 patients (naifs de traitement LLC/LL n=162, en rechute/réfractaire LLC/LL n=646, en
rechute/réfractaire LCM n=370, et MW n = 106) ont été analysées. La durée médiane de traitement
pour la LLC/LL était de 51 mois
(0,2-98 mois) avec 70% et 52% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de
traitement. La durée médiane de traitement pour le LCM était de 11 mois (0-87 mois) avec 31% et
17% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. La durée médiane de
traitement pour la MW était de 47 mois (0,3 - 61 mois) avec 78% et 46% de patients recevant
49
respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement Le profil de sécurité global connu des patients
exposés à IMBRUVICA est resté cohérent, à part une prévalence accrue de l’hypertension, sans aucun
nouveau problème de sécurité identifié. La prévalence de l’hypertension de grade 3 ou plus était de
4% (année 0-1), 7% (année 1-2), 9% (année 2-3), 9% (année 3-4), et 9% (année 4-5) ; l’incidence
globale pour la période de 5 ans était de 11%.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d’un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n’a été atteinte dans l’étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu
jusqu’à 12,5 mg/kg/jour (1 400 mg/jour). Dans le cadre d’une autre étude, un sujet sain ayant reçu une
dose de 1680 mg a présenté une augmentation réversible de grade 4 des enzymes hépatiques [aspartate
aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)]. Il n’existe aucun antidote spécifique
pour IMBRUVICA. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être
étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC:
L01EL01.
Mécanisme d’action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l’activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l’adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu’ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie
in vivo
des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l’adhésion au substrat
in vitro.
Dans les modèles tumoraux précliniques, l’association d’ibrutinib et de vénétoclax a entraîné une
apoptose cellulaire et une activité anti-tumorale accrues en comparaison à chaque agent seul.
L’inhibition de la BTK par l’ibrutinib augmente la dépendance à BCL-2 des cellules de la LLC, un
mécanisme de survie cellulaire, alors que le vénétoclax inhibe BCL-2 entrainant l’apoptose.
Lymphocytose
Après l’instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c.-à-d.,
augmentation ≥ 50 % par rapport à l’état initial et une numération > 5 000/mm
3
), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l’absence d’autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement
dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d’un LCM et de 14 semaines chez les
50
patients atteints d’une LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par
exemple, > 400 000/mm
3
) a été observée chez certains patients.
La lymphocytose n’a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Agrégation plaquettaire
in vitro
Au cours d’une étude
in vitro,
l’ibrutinib a montré une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par le collagène. L’ibrutinib n’a pas montré d’inhibition significative de l’agrégation plaquettaire en
utilisant d’autres agonistes de l’agrégation plaquettaire.
Effet sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et
féminin, dans une étude de l’allongement de l’intervalle QT en double aveugle, randomisée versus
placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l’ibrutinib n’a pas provoqué
d’allongement de l’intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum
de l’intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l’état initial, entre
l’ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de
l’intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une C
max
de 719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1 680 mg).
Efficacité et sécurité clinique
LCM
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA)
de 111 patients. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des
hommes et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG de 3 ou plus
ont été exclus de l’étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de
traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 35 % des patients ayant
reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 % du bortézomib, 24 % du lénalidomide
et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l’inclusion, 39 % des patients avaient
une maladie à forte masse tumorale (≥ 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le
« Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 % avaient une maladie à un stade
avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu’à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L’objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
Tableau 2 :
ORR et DOR chez les patients avec un LCM en rechute ou réfractaire (Etude
PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%)
67,6
IC à 95 % (%)
(58,0 ; 76,1)
RC (%)
20,7
RP (%)
46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois)
17,5 (15,8, NA)
Délai médian jusqu’à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Délai médian pour obtenir une RC, mois (intervalle)
5,5 (1,7-11,5)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; NA = non atteint.
51
Les données d’efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de
réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la
réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du
bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l’âge.
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3,
en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d’un LCM ayant reçu au moins un traitement
antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit
IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus
par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle
allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant
de 1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-
dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A
l’inclusion, 53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (≥5 cm), 21 % avaient un
score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient
une atteinte médullaire.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés
du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats
d’efficacité de l’étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 3 et la courbe Kaplan Meier de la survie
sans progression dans la Figure 1.
Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LCM en rechute ou
réfractaire (étude MCL 3001)
IMBRUVICA
Temsirolimus
Critère d’efficacité
N = 139
N = 141
PFS
14,6 (10,4; NE)
6,2 (4,2; 7,9)
Médiane de PFS (IC à 95 %), (mois)
HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,32; 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
Valeur de p
p < 0,0001
PFS = progression free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; NE =
non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
Tableau 3 :
Une proportion plus faible de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation clinique
significative des symptômes du lymphome
versus
temsirolimus (27 %
versus
52 %) et l’aggravation
des symptômes est survenue plus lentement avec ibrutinib
versus
temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).
52
Figure 1 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude MCL3001
LLC
Patients atteints d’une LLC non précédemment traités
Monothérapie
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA
versus
chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d’une LLC, naïfs de traitement et âgés
de 65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une
comorbidité qui empêchait l’utilisation en première ligne d’une chimio-immunothérapie comprenant la
fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab.
Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la
dose de 420 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit
chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement
de 28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d’augmenter la dose à 0,8 mg/kg
selon la tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous
chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.
L’âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à
l’inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L’étude
incluait 269 patients avec une LLC. A l’inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé
(stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur ≥ 5 cm, 39 % avaient une
anémie à l’inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l’inclusion, 65 % avaient un taux de β2-
microglobuline > 3500 mcg/L, 47 % avaient une CrCL< 60 ml/min, 20 % des patients présentaient une
délétion 11q, 6 % des patients présentaient une mutation de la protéine tumorale 53 (TP53)/délétion
53
17p et 44 % des patients présentaient un statut non muté des gènes des régions variables des chaînes
lourdes des immunoglobulines (IGHV [immunoglobulin heavy chain variable region]).
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de
« l’International Workshop » pour la LLC (IWCLL), a montré une diminution statistiquement
significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA.
Les résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 4 et les courbes
Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 2 et 3,
respectivement.
Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d’hémoglobine a été
observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d’ibrutinib
versus
chlorambucil.
Chez les patients ayant une cytopénie à l’inclusion, l’amélioration hématologique durable était :
plaquettes 77,1 %
versus
42,9 %, hémoglobine 84,3 %
versus
45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil,
respectivement.
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
Chlorambucil
Critère d’efficacité
N = 136
N = 133
a
PFS
Nombre d’évènements (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,9 (14,1 ; 22,0)
HR (IC à 95 %)
0,161 (0,091 ; 0,283)
a
ORR (RC + RP)
82,4 %
35,3 %
Valeur de p
< 0,0001
OS
b
Nombre de décès (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (IC à 95 %)
0,163 (0,048 ; 0,558)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ;
RP = réponse partielle.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.
b
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
54
Figure 2 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1115-CA
Figure 3 : Courbe Kaplan-Meier de l’OS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1115-CA
55
Suivi à 48 mois
Avec un suivi médian pendant l’étude de 48 mois dans l’étude PCYC-1115-CA et son étude
d’extension, une diminution de 86 % du risque de décès ou de progression évaluée par l’investigateur
a été observée pour les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur n’a
pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA et était de 15 mois [IC à 95 % (10,22, 19,35)] dans le bras
Chlorambucil ; (HR = 0,14 [IC à 95 % (0,09, 0,21)]). L’estimation de la PFS à 4 ans était de 73,9 %
dans le bras IMBRUVICA et de 15,5 % dans le bras Chlorambucil. La courbe Kaplan-Meier mise à
jour pour la PFS se trouve dans la Figure 4. L’ORR évaluée par l’investigateur était de 91,2 % dans le
bras IMBRUVICA versus 36,8 % dans le bras Chlorambucil. Le taux de RC selon les critères IWCLL
était de 16,2 % dans le bras IMBRUVICA versus 3,0 % dans le bras Chlorambucil. Lors du suivi à
long terme, un total de 73 patients (54,9 %) randomisés à la base dans le bras Chlorambucil a reçu
ensuite de l’ibrutinib sous forme de traitement croisé. L’estimation Kaplan-Meier pour l’OS à 48 mois
était de 85,5 % dans le bras IMBRUVICA.
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1115-CA était similaire pour les patients à haut
risque avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou un statut non muté des IGHV.
Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1115-CA
avec un suivi de 48 mois
(Mois)
N à risque
Ibrutinib :
Chlorambucil
:
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC/LL et non
préalablement tratiés ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en
ouvert (PCYC-1130-CA) portant sur IMBRUVICA en association à de l’obinutuzumab versus le
chlorambucil en association avec de l’obinutuzumab. L’étude a inclus des patients âgés de 65 ans ou
plus ou < 65 ans avec des pathologies co-existantes, une fonction rénale altérée mesurée par une
clairance de la créatinine < 70 ml/min ou une présence de la mutation de TP53/délétion 17p. Les
patients (n = 229) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose
quotidienne de 420 mg jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou du chlorambucil
à la dose de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles. Dans les deux
bras, les patients ont reçu 1 000 mg d’obinutuzumab les Jours 1, 8 et 15 du premier cycle, suivis du
traitement le premier jour des 5 cycles ultérieurs (au total, 6 cycles, de 28 jours chacun). La première
dose d’obinutuzumab a été divisée entre le Jour 1 (100 mg) et le Jour 2 (900 mg).
56
L’âge médian était de 71 ans (intervalle allant de 40 à 87 ans), 64 % étaient des hommes et 96 %
étaient caucasiens. Tous les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48 %) ou de
1-2 (52 %) à l’inclusion. À l’inclusion, 52 % des patients présentaient un stade clinique avancé (stade
de Rai III ou IV), 32 % des patients présentaient une masse tumorale (≥ 5 cm), 44 % avaient une
anémie lors de l’inclusion, 22 % avaient une thrombopénie lors de l’inclusion, 28 % avaient une CLCr
< 60 ml/min, et le score CIRS-G médian était de 4 (intervalle allant de 0 à 12). À l’inclusion, 65 % des
patients présentaient une LLC/LL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53/délétion 17p [18
%], délétion 11q [15 %] ou profil non muté des IGHV [54 %]).
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a indiqué une diminution statistiquement significative de 77 % du risque de décès ou de
progression dans le bras IMBRUVICA. Avec une durée médiane de suivi pendant l’étude de 31 mois,
la PFS médiane n’a pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et elle était de 19 mois
dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab. Les résultats d’efficacité pour l’étude PCYC 1130 CA
figurent dans le Tableau 5 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 5.
Tableau 5 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+Obinutuzumab
Chlorambucil+Obinutuzumab
Critère d’évaluation
N = 113
N = 116
a
Survie sans progression
Nombre d’événements
24 (21,2)
74 (63,8)
(%)
Médiane (IC à 95 %),
Non atteinte
19,0 (15,1, 22,1)
mois
HR (95% CI)
0,23 (0,15, 0,37)
Taux de réponse
88,5
73,3
a
globale (%)
RC
b
19,5
7,8
c
RP
69,0
65,5
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Inclut 1 patient dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab avec une réponse complète avec une régénération
médullaire incomplète (CRi).
c
RP = RP+RPn.
Figure 5 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1130-CA
(Mois)
N à risque
Ibr+R :
Clb+R :
57
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire dans la population atteinte de LLC/LL à haut risque
(mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q ou statut non muté des IGHV), avec un HR de PFS de 0,15
[IC à 95 % (0,09, 0,27)], comme indiqué dans le Tableau 6. Les estimations du taux de PFS à 2 ans
pour la population atteinte de LLC/LL à haut risque étaient de 78,8 % [IC à 95 % (67,3, 86,7)] et de
15,5 % [IC à 95 % (8,1, 25,2)] dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et dans le bras
Chlorambucil+obinutuzumab, respectivement.
Analyse de sous-groupes de la PFS (Étude PCYC-1130-CA)
N
Hazard Ratio
Tous les patients
229
0,231
Risque élevé (délétion 17p/TP53/délétion 11q/profil non muté des IGHV)
Oui
148
0,154
Non
81
0,521
Délétion 17p/TP53
Oui
41
0,109
Non
188
0,275
FISH
Délétion 17p
32
0,141
Délétion 11q
35
0,131
Autres
162
0,302
Profil non muté des IGHV
Oui
123
0,150
Non
91
0,300
Âge
< 65
46
0,293
≥ 65
183
0,215
Masse tumorale
< 5 cm
154
0,289
≥ 5 cm
74
0,184
Stade de Rai
0/I/II
110
0,221
III/IV
119
0,246
ECOG selon CRF
0
110
0,226
1-2
119
0,239
Hazard ratio basé sur une analyse non stratifiée
Tableau 6 :
IC à 95 %
0,145, 0,367
0,087, 0,270
0,221, 1,231
0,031, 0,380
0,166, 0,455
0,039, 0,506
0,030, 0,573
0,176, 0,520
0,084, 0,269
0,120, 0,749
0,122, 0,705
0,125, 0,372
0,161, 0,521
0,085, 0,398
0,115, 0,424
0,127, 0,477
0,110, 0,464
0,130, 0,438
Des réactions associées à la perfusion tous grades confondus ont été observées chez 25 % des patients
traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 58 % des patients traités par
chlorambucil+obinutuzumab. Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou de grade supérieur
ont été observées chez 3 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 9 % des
patients traités par chlorambucil+obinutuzumab.
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients atteints d’une LLC ou LL non
préalablement traités ont fait l’objet d’une évaluation supplémentaire, dans une étude de phase 3
randomisée, multicentrique, réalisée en ouvert (E1912) portant sur IMBRUVICA en association avec
le rituximab (IR) en comparaison à la chimio-immunothérapie standard fludarabine,
cyclophosphamide et rituximab (FCR). L’étude incluait des patients non préalablement traités, atteints
de LLC ou de LL, âgés de 70 ans ou moins. Les patients ayant une delétion 17p ont été exclus de
l’étude. Les patients (n = 529) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit IR soit FCR.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour jusqu’à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m², et le cyclophosphamide
a été administré à la dose de 250 mg/m², tous les deux aux Jours 1, 2 et 3 des Cycles 1 à 6. Le
rituximab a été initié au Cycle 2 pour le bras IR et au Cycle 1 pour le bras FCR et a été administré à la
dose de 50 mg/m² au Jour 1 du premier cycle, à la dose de 325 mg/m² au Jour 2 du premier cycle, et à
58
la dose de 500 mg/m² au Jour 1 des 5 cycles suivants, pour un total de 6 cycles. Chaque cycle avait
une durée de 28 jours.
L’âge médian était de 58 ans (intervalle allant de 28 à 70 ans), 67 % étaient des hommes, et 90 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1
(98 %) ou de 2 (2 %). A l’inclusion, 43 % des patients présentaient un stade III ou IV de Rai et 59 %
des patients présentaient une LLC/LL à hauts facteurs de risque (mutation TP53 [6 %], del11q [22 %]
ou statut non muté des IGHV [53 %]).
Avec une durée médiane de suivi de l’étude de 37 mois, les résultats d’efficacité de l’étude E1912 sont
présentés dans le tableau 7. Les courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluée selon les critères IWCLL, et
de l’OS sont représentées dans les figures 6 et 7, respectivement.
Tableau 7 :
Résultats d’efficacité de l’étude E1912
Ibrutinib+rituximab
(IR)
Critère d’évaluation
N=354
Fludarabine,
Cyclophosphamide, et
Rituximab (FCR)
N=175
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
Progression de la maladie
Événements de décès
Médiane (IC à 95 %), mois
HR (IC à 95 %)
Valeur de p
a
Survie globale
Nombre de décès (%)
HR (IC à 95 %)
Valeur de p
a
Taux de réponse globale
b
(%)
a
b
41 (12)
44 (25)
39
38
2
6
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
0,34 (0,22, 0,52)
<0,0001
4 (1)
0,17 (0,05, 0,54)
0,0007
96,9
85,7
10 (6)
La valeur de p provient du test log-rank non stratifié.
Évalué par l’investigateur.
HR = hazard ratio; NE = non évaluable
Figure 6 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (population ITT) de l’étude E1912
59
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib était similaire au sein de la population de patients atteints de
LLC/LL à haut risque (mutation TP53, del11q, ou statut non muté des IGHV), avec un HR de PFS de
0,23 [IC à 95 %(0,13, 0,40)], p <0,0001, comme le montre le Tableau 8. Les estimations des taux de
PFS à 3 ans de la population LLC/LL à haut risque étaient de 90,4 % [IC à 95 % (85,4, 93,7)] et de
60,3 % [IC à 95 % (46,2, 71,8)] dans les bras IR et FCR, respectivement.
Analyse des sous-groupes pour la PFS (étude E1912)
N
Hazard Ratio
Tous les sujets
529
0,340
Haut risque (TP53/del11q/IGHV non muté)
Oui
313
0,231
Non
216
0,568
del11q
Oui
117
0,199
Non
410
0,433
Profil non muté des IGHV
Oui
281
0,233
Non
112
0,741
Masse tumorale
<5 cm
316
0,393
≥5 cm
194
0,257
Stade de Rai
0/I/II
301
0,398
III/IV
228
0,281
ECOG
0
335
0,242
1-2
194
0,551
Hazard ratio
basé sur des analyses non-stratifiées
Tableau 8 :
IC à 95 %
0,222, 0,522
0,132, 0,404
0,292, 1,105
0,088, 0,453
0,260, 0,722
0,129, 0,421
0,276, 1,993
0,217, 0,711
0,134, 0,494
0,224, 0,708
0,148, 0,534
0,138, 0,422
0,271, 1,118
Figure 7 : Courbe Kaplan-Meier de OS (population ITT) de l’étude E1912
60
Traitement d’association à durée fixe
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax comparativement au chlorambucil en association avec l’obinutuzumab chez des patients
atteints d’une LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée,
en ouvert (CLL3011). L’étude a recruté des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de
65 ans ou plus, ainsi que des patients adultes < 65 ans présentant un score CIRS >6 ou une CLCr ≥ 30
à <70 mL/min. Les patients présentant une delétion 17p ou des mutations connues de TP53 ont été
exclus. Les patients (n = 211) ont été randomisés selon un rapport de 1 :1 pour recevoir soit
IMBRUVICA en association avec le vénétoclax soit le chlorambucil en association avec
l’obinutuzumab. Les patients dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax ont reçu IMBRUVICA en
monothérapie pendant 3 cycles, suivi d’IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant
12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle avait une durée
de 28 jours. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour. Le vénétoclax a été
administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant la semaine 1, suivis par 1 semaine à
chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de
400 mg. Les patients randomisés dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab ont reçu le traitement
pendant 6 cycles. L’obinutuzumab a été administré à une dose de 1 000 mg les Jours 1, 8 et 15 du
Cycle 1. Dans les Cycles 2 à 6, 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés le Jour 1. Le
chlorambucil a été administré à une dose de 0,5 mg/kg de poids corporel les Jours 1 et 15 des Cycles 1
à 6. Les patients présentant une progression confirmée par les critères IWCLL après l’achèvement de
l’un ou l’autre schéma thérapeutique à durée fixe ont pu être traités par IMBRUVICA en
monothérapie.
L’âge médian était de 71 ans (intervalle, 47 à 93 ans), 58 % étaient de sexe masculin, et 96% étaient
Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (35 %), 1 (53 %), ou 2
(12 %). À l’initiation, 18 % des patients avaient une LLC présentant la délétion 11q et 52 % un statut
non muté des IGHV.
À l’évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l’initiation, 25 % des patients présentaient
une masse tumorale importante. Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en
monothérapie, 2 % des patients présentaient une masse tumorale importante. La masse tumorale
importante a été définie par tout ganglion lymphatique ≥10 cm ; ou tout ganglion lymphatique ≥5 cm
et une numération absolue des lymphocytes ≥25×10
9
/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d’efficacité de l’étude CLL3011 évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 9, la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est
présentée en Figure 8, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont
présentés dans le Tableau 10.
61
Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans l’étude CLL3011
Critère d’évaluation
a
IMBRUVICA + Vénétoclax
N = 106
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
Médiane (IC à 95 %), mois
RR (IC à 95 %)
Valeur de p
b
Taux de réponse complète (%)
c
IC à 95 %
Valeur-p
d
Taux de réponse globale (%)
e
IC à 95 %
a
b
Chlorambucil +
Obinutuzumab
N=105
22 (20,8)
NE (31,2 ; NE)
67 (63,8)
21.0 (16,6 ; 24,7)
0,22 (0,13, 0,36)
<0,0001
38,7
11,4
(29,4 ; 48,0)
(5,3 ; 17,5)
<0,0001
86,8
84,8
(80,3 ; 93,2)
(77,9 ; 91,6)
Basé sur l’évaluation du comité de revue indépendant
La valeur de p est obtenue à partir du test log-rank stratifié
c
Comprend 3 patients dans le bras IMBRUVICA + vénétoclax présentant une réponse complète avec un rétablissement
médullaire incomplet (CRi)
d
La valeur-p est obtenue à partir d’un test χ² Cochran-Mantel-Haenszel
e
Réponse globale = RC+RCi+RPn+RP
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec rétablissement médullaire incomplet ; RR = ratio de risque ; NE =
non évaluable ; RPn = réponse nodulaire partielle ; RP = réponse partielle
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Population en ITT) chez les
patients atteints de LLC dans l’étude CLL3011
62
L’effet du traitement par IMBRUVICA plus vénétoclax était cohérent sur l’ensemble de la population
LLC à haut risque (mutation TP53, délétion 11q, ou statut IGHV non muté ), avec un HR de SSP de
0,23 [IC à 95 % (0,13 ; 0,41)].
Les données de survie globale n’étaient pas matures. Avec un suivi médian de 28 mois, il n’y avait
aucune différence significative entre les bras de traitement, avec un total de 23 décès : 11 (10,4 %)
dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 12 (11,4 %) dans le bras chlorambucil plus
obinutuzumab avec un HR de SG de 1,048 [IC à 95 % (0,454 ; 2,419)]. Après un suivi supplémentaire
de 6 mois, 11 (10,4 %) et 16 (15,2 %) décès ont été rapportés respectivement dans le bras
IMBRUVICA plus vénétoclax et dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab, avec un HR de SG
estimé à 0,760 [IC à 95 % (0,352 ; 1,642]).
Tableau 10 :
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude CLL3011
Test de SNG
a
Cytométrie de flux
b
IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +
Vénétoclax
Obinutuzumab
Vénétoclax
Obinutuzumab
N = 106
N = 105
N = 106
N = 105
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
(%)
IC à 95 %
(46,2 ; 65,1)
(13,2 ; 28,7)
(59,0 ; 76,8)
(14,8 ; 30,9)
Valeur-de p
<0,0001
Sang périphérique, n
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
(%)
IC à 95 %
(50,1 ; 68,8)
(30,6 ; 49,4)
(72,6 ; 87,8)
(37,1 ; 56,2)
Taux de négativité MRD à trois mois après la fin du traitement
Moelle osseuse, n
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
(%)
IC à 95 %
(42,4 ; 61,4)
(9,9 ; 24,4)
(47,2 ; 66,0)
(9,1 ; 23,2)
Sang périphérique, n
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
(%)
IC à 95 %
(45,2 ; 64,2)
(29,7 ; 48,4)
(52,0 ; 70,6)
(31,5 ; 50,4)
Les valeurs de p sont obtenues à partir du test de χ² Cochran-Mantel-Haenszel. La valeur-de p du taux de négativité de la
MRD dans la moelle osseuse par SNG était l’analyse principale de la MRD.
a
Basé sur un seuil de 10
-4
en utilisant un test de séquençage nouvelle génération (clonoSEQ)
b
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire
central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10
4
).
IC = intervalle de confiance ; SNG = séquençage nouvelle génération
Douze mois après l’achèvement du traitement, les taux de négativité de la MRD dans le sang
périphérique étaient de 49,1 % (52/106) selon un test de SNG et de 54,7 % (58/106) d’après la
cytométrie de flux chez les patients traités par IMBRUVICA plus vénétoclax et, au point temporel
correspondant, de 12,4% (13/105) selon un test de SNG et de 16,2 % (17/105) selon une cytométrie de
flux chez les patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab.
Un SLT a été déclaré chez 6 patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab et aucun SLT n’a été
rapporté pour IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax chez des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées une cohorte
de l’étude de phase 2, multicentrique, à 2 cohortes (PCYC-1142-CA). L’étude a recruté des patients
atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 70 ans ou moins. L’étude a recruté 323 patients,
dont, 159 ont été recrutés dans un traitement à durée fixe, consistant en 3 cycles d’IMBRUVICA en
monothérapie suivis par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant 12 cycles
(comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle comprenait 28 jours.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré
une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant 1 semaine, suivi par 1 semaine à chaque niveau
63
de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de 400 mg. Les patients
présentant une progression confirmée selon les critères IWCLL après l’achèvement d’un schéma
thérapeutique à durée fixe, ont pu recevoir un nouveau traitement par IMBRUVICA en monothérapie.
L’âge médian était de 60 ans (intervalle de 33 à 71 ans), 67 % étaient de sexe masculin, et 92 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (69 %) ou 1
(31 %). À l’initiation, 13 % des patients présentaient une délétion 17p, 18 % une délétion 11q, 17 %
une délétion 17p/mutation TP53, 56 % un statut IGHV non muté et 19 % un caryotype complexe. À
l’évaluation initiale du risque de syndrome de lyse tumorale, 21 % des patients présentaient une masse
tumorale importante.
Après 3 cycles de traitement d’induction par IMBRUVICA en monothérapie, 1 % des patients avaient
une masse tumorale importante. Une masse tumorale importante était définie comme tout ganglion
lymphatique ≥10 cm, ou tout ganglion lymphatique ≥ 5 cm et une numération absolue de lymphocytes
≥25×10
9
/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d’efficacité pour PCYC-1142-CA évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 11, et les taux de négativité de la maladie
résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 11 :
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC 1142-CA (cohorte à durée fixe)
Critère d’évaluation
a
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
b
Taux de réponse globale, n (%)
130 (95,6)
153 (96,2)
IC à 95 % (%)
(92,1 ; 99,0)
(93,3 ; 99,2)
c
Taux de réponse complète, n (%)
83 (61,0)
95 (59,7)
IC à 95 % (%)
(52,8 ; 69,2)
(52,1 ; 67,4)
Durée médiane de la RC, mois
NE (0,03+ ; 24,9+)
NE (0,03+ ; 24,9+)
d
(intervalle)
a
Basé sur l’évaluation du CRI
Réponse globale = RC + RCi + RPn + RP
c
Comprend 3 patients présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (RCi)
d
Un signe ‘+’ indique une observation censurée
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet ; RPn = réponse nodulaire
partille ; RP = réponse partielle ; NE = non évaluable
b
Tableau 12 :
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l’étude PCYC 1142-
CA (Cohorte à durée fixe)
Critère d’évaluation
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
IC à 95 %
(53,6 ; 69,9)
(52,1 ; 67,4)
Sang périphérique, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
IC à 95 %
(69,3 ; 83,6)
(70,2 ; 83,3)
Taux de négativité MRD à trois mois après l’achèvement du traitement
Moelle osseuse, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
IC à 95 %
(46,0 ; 62,8)
(44,4 ; 60,0)
Sang périphérique, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
IC à 95 %
(49,0 ; 65,7)
(48,9 ; 64,3)
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central.
La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×10
4
).
IC = intervalle de confiance
64
Chez les patients présentant la délétion 17p/mutation TP53 (n = 27) dans PCYC-1142-CA, le taux de
réponse global basé sur l’évaluation du comité de revue indépendant était de 96,3 % ; le taux de
réponse complète était de 55,6 % et la durée médiane de la réponse complète n’a pas été atteinte
(intervalle de 4,3 à 22,6 mois). Le taux de négativité de la MRD chez les patients présentant la
délétion 17p/mutation TP53, 3 mois après l’achèvement du traitement dans la moelle osseuse et le
sang périphérique était de 40,7 % et 59,3 %, respectivement.
Aucun SLT n’a été rapporté chez les patients traités par IMBRUVICA en association avec le
vénétoclax.
Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
Monothérapie
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L’étude en ouvert, multicentrique (PCYC-
1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L’âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant
de 1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue
nucléosidique, 98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 %
de l’ofatumumab. A l’inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale (≥ 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
Le taux de réponse globale (ORR) a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue
indépendant selon les critères de l’IWCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le
taux de réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou
réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses
partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai
médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou +
mois. La médiane de la durée de réponse n’a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA
versus
ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu’à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L’âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai
médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l’inclusion, 58 % des patients avaient au moins une
tumeur ≥ 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p (50 % des patients ayant
une délétion 17p/mutation TP53), 24 % une délétion 11q et 47 % un statut non muté des IGHV.
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de
progression chez les patients du bras IMBRUVICA. L’analyse de l’OS a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d’efficacité de l’étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 13.
65
Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude PCYC-1112-CA)
IMBRUVICA
Ofatumumab
Critère d’efficacité
N = 195
N = 196
Non atteinte
8,1 mois
Médiane de PFS
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]
b
a
OS
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]
c
ORR
d, e
(%)
42,6
4,1
ORR incluant le taux de réponse partielle
62,6
4,1
avec lymphocytose
d
(%)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; OS = overall survival (survie globale) ; ORR = overall
response rate = taux de réponse globale ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle.
a
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
b
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu’ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
c
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n’ont pas été
censurés à la date de la première prise d’IMBRUVICA.
d
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
e
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
Durée médiane de suivi pendant l’étude = 9 mois
Tableau 13 :
L’efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l’existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratification pré-établi
(Tableau 14).
Analyse en sous-groupe de la PFS (Etude PCYC-1112-CA)
N
Hazard Ratio
Tous les sujets
391
0,210
Del17p
Oui
127
0,247
Non
264
0,194
Maladie réfractaire
aux analogues de
purine
Oui
175
0,178
Non
216
0,242
Age
< 65
152
0,166
≥ 65
239
0,243
Nombre de lignes
antérieures
<3
198
0,189
≥3
193
0,212
Masse tumorale
< 5 cm
163
0,237
≥ 5 cm
225
0,191
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
Tableau 14 :
IC à 95 %
(0,143 ; 0,308)
(0,136 ; 0,450)
(0,117 ; 0,323)
(0,100 ; 0,320)
(0,145 ; 0,404)
(0,088 ; 0,315)
(0,149 ; 0,395)
(0,100 ; 0,358)
(0,130 ; 0,344)
(0,127 ; 0,442)
(0,117 ; 0,311)
66
La courbe Kaplan-Meier de survie sans progression est décrite dans la Figure 9.
Figure 9 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l’étude PCYC-1112-CA
(Mois)
N à risque
IMBRUVICA :
Ofatumumab :
Analyse finale à 65 mois de suivi
Avec un suivi médian de 65 mois dans l’étude PCYC-1112-CA, une diminution de 85 % du risque de
décès ou de progression, évaluée par l’investigateur, a été observée pour les patients dans le bras
IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l’investigateur selon les critères IWCLL était de 44,1
mois [IC à 95 % (38,47 ; 56,18)] dans le bras IMBRUVICA et de 8,1 mois [IC à 95 % (7,79, 8,25)]
dans le bras Ofatumumab, respectivement ; HR = 0,15 [IC à 95 % (0,11 ; 0,20)]. La courbe Kaplan-
Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 10. L’ORR évalué par l’investigateur dans
le bras IMBRUVICA était de 87,7 % versus 22,4 % dans le bras Ofatumumab. Lors de l’analyse
finale, 133 (67,9 %) des 196 patients randomisés initialement dans le groupe de traitement par
ofatumumab ont changé pour le traitement par ibrutinib. La médiane de PFS2 évaluée par
l’investigateur (depuis la randomisation jusqu’au premier événement de PFS suivant le premier
traitement anti-néoplasique) selon les critères de l’IWCLL était de 65,4 mois [95% IC (51,61, non
estimable)] dans le bras IMBRUVICA et 38,5 mois [95% IC (19,98, 47,24)] dans le bras ofatumumab,
respectivement ; HR=0.54 [95% IC (0,41, 0,71)]. La médiane de SG était 67,7 mois [95% IC (61.0,
non estimable)] dans le bras IMBRUVICA.
L’effet thérapeutique de l’ibrutinib dans l’étude PCYC-1112-CA était similaire entre les patients
exposés à un risque élevé avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou statut non muté des
IGHV.
67
Figure 10 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l’étude PCYC-1112-CA à
l’analyse finale avec un suivi de 65 mois
(Mois)
N à risque
Ibrutinib :
Ofatumumab :
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont
fait l’objet d’une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en
double-aveugle et en association à BR
versus
placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578)
ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour
soit le placebo en association à BR jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous
les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine
était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux
jours 1 et 2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose
de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-
vingt-dix patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour
recevoir IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue
indépendant. L’âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes
et 91 % étaient caucasiens. A l’inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, 56 % des patients avaient au
moins une tumeur ≥ 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL.
Les résultats d’efficacité de l’étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 15.
68
Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC (étude CLL3001)
IMBRUVICA + BR
Placebo + BR
Critère d’efficacité
N = 289
N = 289
a
PFS
Non atteinte
13,3 (11,3; 13,9)
Médiane (IC à 95 %), mois
HR = 0,203 [IC à 95 % : 0,150; 0,276]
ORR
b
%
82,7
67,8
c
OS
HR = 0,628 [IC à 95 % : 0,385; 1,024]
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
b
Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec
récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).
c
La médiane de survie globale n’a pas été atteinte dans les deux bras.
Tableau 15 :
MW
Monothérapie
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une
IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment
traités. L’âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes
et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l’inclusion un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l’inclusion, la valeur médiane d’IgM
sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dL
ou 6,8 mmol/L).
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu’à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était le taux de
réponse globale évaluée par l’investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont
été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la
MW. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 16.
Tableau 16 :
ORR et DOR chez les patients atteints de MW
Total (N = 63)
87,3
(76,5, 94,4)
14,3
55,6
17,5
NA (0,03+, 18,8+)
Taux de réponse globale (%)
IC à 95 % (%)
TBRP (%)
RP (%)
RM (%)
Durée médiane de la réponse, mois (intervalle)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance; NA = non atteint; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle; TBRP = très bonne réponse partielle; taux
de réponse globale = RM+RP+TBRP.
Durée médiane de suivi pendant l’étude = 14,8 mois
Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).
Les résultats d’efficacité ont également été évalués par un CRI et ont montré un taux de réponse
globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.
Traitement en association
La sécurité et l’efficacité d’IMBRUVICA dans la MW ont été évaluées chez des patients naïfs de
traitement ou dont la MW a déjà été traitée dans une étude de phase III randomisée, multicentrique,
réalisée en double aveugle portant sur IMBRUVICA administré en association à du rituximab par
rapport à un placebo administré en association à du rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients
(n = 150) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose de 420 mg par
jour ou un placebo en association à du rituximab jusqu’à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. Le rituximab a été administré chaque semaine à une dose
69
de 375 mg/m
2
pendant 4 semaines consécutives (Semaines 1-4), suivie d’une seconde cure de
rituximab hebdomadaire pendant 4 semaines consécutives (Semaines 17-20).
L’âge médian était de 69 ans (intervalle allant de 36 à 89 ans), 66 % étaient des hommes et 79 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 7 % des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 2 à l’inclusion dans l’étude. Quarante-cinq pour cent (45 %) des patients
étaient naïfs de traitement et 55 % des patients avaient déjà reçu un traitement. Le délai médian depuis
le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement =6,5 mois et patients précédemment
traités = 94,3 mois). Parmi les patients précédemment traités, le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 6 traitements). À l’inclusion dans l’étude, la valeur
médiane d’IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle allant de 0,6 à 8,3 g/dl), 63 % des patients étaient
anémiques (hémoglobine ≤ 11 g/dl ou 6,8 mmol/L) et des mutations L265P de MYD88 étaient
présentes chez 77 % des patients, absentes chez 13 % des patients, et 9 % des patients n’étaient pas
évaluables pour déterminer le statut des mutations.
Lors de l’analyse primaire, avec un suivi médian de 26,5 mois, le hazard ratio de la survie sans
progresion (PFS) évalué par un comité de revue indépendant était de 0,20 [IC à 95% (0,11 ;0,38)]. Les
hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement, les patients précédemment traités et les
patients présentant ou non des mutations L265P de MYD88 correspondaient au hazard ratio de PFS
pour la population en intention de traiter (ITT).
Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1 % des patients traités
par IMBRUVICA+rituximab et chez 16 % des patients traités par placebo+rituximab.
Une poussée tumorale sous forme d’augmentation du taux d’IgM est apparue chez 8,0 % des patients
dans le bras IMBRUVICA+rituximab et chez 46,7 % des patients dans le bras Placebo+rituximab.
Analyse finale après un suivi de 63 mois
Avec un suivi global de 63 mois, les résultats d’efficacité évalués par un comité de revue indépendant
au moment de l’analyse finale pour l’étude PCYC-1127-CA figurent dans le Tableau 17 et la courbe
Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 11. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs
de traitement (0,31 [IC à 95% (0,14 ; 0,69)] et les patients précédemment traités (0,22 [IC à 95%
(0 ;11 ; 0,43)] correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).
Résultats d’efficacité dans l’étude PCYC-1127-CA (Analyse Finale
*
)
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Critère d’évaluation
N = 75
N = 75
a, b
Survie sans progression
Nombre d’événements (%)
22 (29)
50 (67)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
20,3 (13,0 ; 27,6)
HR (IC à 95 %)
0,25 (0,15 ; 0,42)
P-value
<0,0001
Délai jusqu’au traitement suivant
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,1 (11,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,1 (0,05 ; 0,21)
Meilleure réponse globale (%)
RC
1,3
1,3
TBRP
29,3
4,0
RP
45,3
25,3
RM
16,0
13,3
Taux de réponse globale (RC,
69 (92,0)
33 (44,0)
TBRP, RP, RM) (%)
Durée médiane de la réponse
Non atteinte (2,7 ; 58,9+)
27,6 (1,9 ;55,9+)
globale, mois (intervalle)
Tableau 17 :
70
Taux de réponse (RC, TBRP,
RP)
c, d
(%)
Durée médiane de la réponse,
mois (intervalle)
Taux d’amélioration durable de
l’hémoglobine
c, e
(%)
57 (76,0)
Non atteinte (1,9+, 58,9+)
77,3
23 (30,7)
Non atteinte (4,6 ;49,7+)
42,7
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = hazard ratio ; RM = réponse mineure ; RP = réponse
partielle ; R = Rituximab ; TBRP = très bonne réponse partielle
* Durée médiane de suivi pendant l’étude = 49,7 mois.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Les estimations de 4 ans de SSP étaient de 70,6% [IC à 95% (58,1 ;80,0)] dans le bras IMBRUVICA + R versus
25,3% [IC à 95% (15,3 ; 36,6)] dans le bras placebo + R.
c
La valeur p associée au taux de réponse était < 0,0001.
d
Le taux de réponse était de 76% vs 41% chez les patients naïfs de traitement et de 76% vs 22% chez les patients
précédemment traités, respectivement dans le bras IMBRUVICA + R vs le bras placebo + R.
e
Défini par une augmentation de ≥ 2 g/dl au-dessus de la valeur de référence quelle qu’elle soit, ou par une
augmentation jusqu’à > 11 g/dl avec une amélioration ≥ 0,5 g/dl si la valeur de référence était ≤ 11 g/dl.
Figure 11 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (population ITT) dans l’étude PCYC-1127-CA
(Analyse Finale)
L’étude PCYC-1127-CA comportait un groupe de monothérapie distinct composé de 31 patients
présentant une MW précédemment traitée mais n’ayant pas répondu à un traitement à base de
rituximab et ayant reçu IMBRUVICA en monothérapie. L’âge médian était de 67 ans (intervalle allant
de 47 à 90 ans). Quatre-vingt-un pour cent des patients présentaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1 à l’inclusion dans l’étude, et 19 % présentaient un indice de performance ECOG de 2 à
l’inclusion dans l’étude. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à
7 traitements). Avec un suivi global de 61 mois, l’intervalle de réponse observé dans l’étude PCYC-
1127-CA dans le bras monothérapie était de 77% (RC 0% ; TBRP 29% ; RP 48%) selon l’évaluation
du comité de revue indépendant. La durée médiane de réponse au traitement était de 33 mois
(intervalle de 2,4 à 60,2+ mois). Le taux de réponse globale observé par le comité de revue
indépendant sur le bras monthérapie était de 87% (RC 0%, TBRP 29%, RP 48%, RM 10%). La durée
médiane de la réponse globale était de 39 mois (intervalle de 2,07 à 60,2+ mois).
71
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec IMBRUVICA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le LCM, la LLC et le lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) (pour les informations concernant
l’usage pédiatrique, voir rubrique 4.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un T
max
médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 – 3,9) et a doublé en cas
d’association à un repas. La pharmacocinétique d’ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L’exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu’à 840 mg. L’ASC observée à l’état d’équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L’administration d’ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASC
dernier point quantifiable
) d’approximativement 60 % celle d’ibrutinib
pris 30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner
riche en graisses.
L’ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des
sujets sains à jeun lors de l’administration d’une seule dose de 560 mg d’ibrutinib après avoir pris de
l’oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l’ibrutinib seul, les ratios
moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour
l’ASC
0-24
, l’ASC
dernier point quantifiable
et la C
max
, respectivement.
Distribution
La liaison réversible d’ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines
in vitro
était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l’intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l’état d’équilibre (Vd,ss/F) était d’environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d’ibrutinib. L’implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d’ibrutinib apparaît être minime.
Par conséquent, aucune précaution n’est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d’environ 1 000 L/h. La demi-vie d’ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d’ibrutinib radio-marqué au [
14
C] chez des sujets sains,
environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant
excrétée dans les fèces et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait
environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n’a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l’âge n’influence pas de manière significative la
clairance d’ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins
de 18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n’influence pas de manière
significative la clairance d’ibrutinib de la circulation.
72
Origine ethnique
Les données pour évaluer l’effet potentiel de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ibrutinib
sont insuffisantes.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d’ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l’excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n’a été conduite à ce jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il
n’existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l’insuffisance hépatique a été conduit chez des
sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les
effets de l’insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne
une augmentation de l’exposition à ibrutinib (ASC
dernier point quantifiable
) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été
observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de
l’échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l’échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de
l’échelle Child-Pugh). La fraction libre d’ibrutinib a également augmenté avec le degré de
l’insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique
légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains
appariés de cette étude. L’augmentation correspondante de l’exposition (ASC
non lié, dernier point quantifiable
) à
l’ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique
légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur
Les études
in vitro
ont indiqué qu’ibrutinib n’est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d’autres
transporteurs majeurs, excepté de l’OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d’autres métabolites sont des
substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur
in vitro
de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d’une durée allant
jusqu’à 13 semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu’ibrutinib induisait des effets gastro-
intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les
chiens à une dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL)
de 30 mg/kg/jour dans les deux espèces. Sur la base de l’exposition moyenne (ASC) à la dose clinique
de 560 mg/jour, le ratio des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à
la dose sans effet nocif observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la
dose sans effet nocif observé. Les marges d’exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest
Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois
(femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme
un effet indésirable) a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d’exposition
ASC de 2,6 fois) et n’a pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour
(marge d’exposition ASC de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l’os trabéculaire et cortical a été
observée chez les rats femelles ayant reçu une dose ≥ 100 mg/kg/jour (marge d’exposition ASC
de 20,3 fois). Tous les effets gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des
périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus
avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n’ont pas été conduites.
73
Carcinogénicité/génotoxicité
Ibrutinib n’a pas été carcinogène dans le cadre d’une étude de 6 mois chez la souris transgénique
(Tg.rasH2) à des doses orales maximales de 2 000 mg/kg/jour avec une marge d’exposition
d’environ 23 (mâles) à 37 (femelles) fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour chez
l’homme. Ibrutinib n’a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des
cellules de mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (cœur et gros vaisseaux) ainsi qu’à des
altérations du squelette à avec une marge d’exposition de 14 fois l’ASC d’ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie ≥ 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids fœtal (ratio de l’ASC ≥ 5,6 comparé à la dose quotidienne
de 560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était
de 10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
Chez les lapines gravides, à la dose de 15 mg/kg/jour ou plus, ibrutinib a été associé à des
malformations squelettiques (fusion de sternèbres) et, à la dose de 45 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Ibrutinib a provoqué des malformations
chez les lapins à la dose de 15 mg/kg/jour (approximativement 2,0 fois l’exposition (ASC) chez les
patients atteints d’un LCM ayant reçu ibrutinib à la dose journalière de 560 mg et 2,8 fois l’exposition
chez les patients atteints d’une LLC ou MW ayant reçu ibrutinib à la dose quotidienne de 420 mg). Par
conséquent, la dose fœtale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 5 mg/kg/jour
(approximativement 0,7 fois l’ASC d’ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu’à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (DEH 16 mg/kg/jour).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Monohydrate de lactose
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Povidone
Laurylsulfate de sodium (E487)
Pelliculage
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés et IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
74
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Deux plaquettes en PVC recouverte d’un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 7 comprimés
pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 2 étuis (28 comprimés pelliculés).
Deux plaquettes en PVC recouverte d’un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 5 comprimés
pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 3 étuis (30 comprimés pelliculés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/007 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/008 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/009 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/010 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
75
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/011 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/005 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/012 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/006 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 octobre 2014
Date du dernier Renouvellement : 25 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
76
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
77
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
IMBRUVICA gélules
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
IMBRUVICA comprimés pelliculés
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
78
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
79
A. ÉTIQUETAGE
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI GELULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
81
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU FLACON GELULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
83
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI COMPRIME PELLICULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
85
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/007 (28 comprimés)
EU/1/14/945/008 (30 comprimés)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 140 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
87
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/007
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 140 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l’espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
89
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/008
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
AUTRE
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI COMPRIME PELLICULE 280 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
92
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/009 (28 comprimés)
EU/1/14/945/010 (30 comprimés)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 280 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
94
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/009
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
95
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 280 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l’espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
96
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/010
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
97
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 280 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
AUTRE
98
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI COMPRIME PELLICULE 420 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
99
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/011 (28 comprimés)
EU/1/14/945/005 (30 comprimés)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 420 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
101
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/011
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
102
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 420 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l’espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
103
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/005
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
104
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 420 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
AUTRE
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI COMPRIME PELLICULE 560 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
106
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/012 (28 comprimés)
EU/1/14/945/006 (30 comprimés)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
107
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 560 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
108
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/012
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
109
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI COMPRIMÉ 560 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d’ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l’espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l’emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
110
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/006
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
111
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 560 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
AUTRE
112
B. NOTICE
113
Notice : Information du patient
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que IMBRUVICA ?
IMBRUVICA est un médicament anticancéreux qui contient la substance active ibrutinib. Cette
substance appartient à la classe des médicaments appelée inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quel cas IMBRUVICA est utilisé ?
Il est utilisé chez l’adulte pour traiter les cancers du sang suivants :
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un type de cancer affectant les ganglions
lymphatiques, lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), un type de cancer affectant les globules blancs appelés
lymphocytes qui implique également les ganglions lymphatiques. IMBRUVICA est utilisé chez
les patients n’ayant pas été précédemment traités pour une LLC ou lorsque la maladie est
réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un type de cancer affectant les globules blancs
appelés lymphocytes. Il est utilisé chez les patients n’ayant pas été précédemment traités pour
une MW ou lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au traitement ou chez les
patients pour lesquels une chimiothérapie administrée en association à un anticorps n’est pas un
traitement adapté.
Comment agit IMBRUVICA ?
Dans le LCM, la LLC et la MW, IMBRUVICA agit en bloquant la tyrosine kinase de Bruton, une
protéine du corps qui aide les cellules cancéreuses à croître et survivre. En bloquant cette protéine,
IMBRUVICA aide à tuer et réduire le nombre de cellules cancéreuses. Il ralentit également
l’aggravation du cancer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
Ne prenez jamais IMBRUVICA :
si vous êtes allergique à ibrutinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
114
si vous prenez une plante médicinale appelée millepertuis, utilisée pour la dépression.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de
prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
IMBRUVICA :
si vous avez déjà eu une ecchymose ou un saignement inhabituel ou prenez des médicaments ou
des compléments qui augmentent votre risque de saignement (voir la rubrique «
Autres
médicaments et IMBRUVICA »)
si vous avez des battements de cœur irréguliers ou si vous avez des antécédents de battements
de cœur irréguliers ou d’insuffisance cardiaque sévère, ou si vous ressentez l’un des effets
suivants : essoufflement, faiblesse, sensation vertigineuse, étourdissement, évanouissement ou
sensation d’être sur le point de vous évanouir, douleur dans la poitrine ou gonflement des
jambes
si vous avez des problèmes au niveau du foie, notamment si vous avez déjà eu ou si vous avez
en ce moment une hépatite B (une infection hépatique)
si vous souffrez d’hypertension artérielle
si vous avez eu récemment une intervention chirurgicale, en particulier si elle pourrait affecter
la manière dont votre estomac ou vos intestins absorbent les aliments ou les médicaments
si vous avez une intervention chirurgicale planifiée : votre médecin peut vous demander
d’arrêter de prendre IMBRUVICA pendant une courte période de temps (3 à 7 jours) avant et
après votre intervention chirurgicale
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ou pendant la prise de ce médicament (voir la
rubrique
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Pendant votre traitement par IMBRUVICA, informez immédiatement votre médecin si vous
remarquez ou si quelqu’un remarque chez vous : des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des
difficultés à marcher ou une perte de vision – cela peut être dû à une infection du cerveau très rare
mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez, ou si quelqu’un constate chez vous, les
symptômes suivants: brusque engourdissement ou faiblesse des membres (surtout d’un côté du corps),
confusion soudaine, difficultés à parler ou à comprendre les paroles, perte de vision, difficultés à
marcher, perte d’équilibre ou manque de coordination, brusque céphalée intense sans raison connue.
Ces signes et symptômes peuvent indiquer une attaque.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez une douleur dans la partie supérieure
gauche du ventre (abdominale), une douleur en dessous du côté gauche de la cage thoracique ou à la
pointe de votre épaule gauche (ces symptômes pourraient être ceux d’une rupture de la rate) après
avoir arrêté IMBRUVICA.
Effets sur le cœur
Le traitement par IMBRUVICA peut affecter le cœur, en particulier si vous avez déjà des maladies
cardiaques, telles que des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance cardiaque, une hypertension
artérielle, si vous êtes diabétique, ou si vous êtes âgé. Les effets peuvent être sévères et pourraient
entraîner la mort, y compris parfois une mort soudaine. Votre fonction cardiaque sera contrôlée avant
et pendant le traitement par IMBRUVICA. Prévenez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez essouflé, si vous avez des difficultés respiratoires en position couchée, un gonflement des pieds,
des chevilles ou des jambes et une faiblesse/fatigue pendant le traitement par IMBRUVICA – ceux-ci
peuvent être des signes d’insuffisance cardiaque.
Vous pouvez être victime d’infections virales, bactériennes ou fongiques pendant le traitement par
IMBRUVICA. Contactez votre médecin en cas de fièvre, frissons, faiblesse, confusion, courbatures,
115
symptôme de rhume ou de grippe, si vous vous sentez fatigué ou essoufflé, si votre peau ou vos yeux
jaunissent (jaunisse). Il pourrait s’agir des signes d’une infection.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
De rares cas d’activation excessive des globules blancs associée à une inflammation
(lymphohistiocytose hémophagocytaire), qui peut être d’issue fatale si elle n’est pas diagnostiquée et
traitée de façon précoce, ont été rapportés. Si vous présentez plusieurs symptômes tels que fièvre,
ganglions gonflés, bleus, ou éruption cutanée, contactez immédiatement votre médecin.
Examens et contrôles avant et pendant le traitement
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des taux inhabituels de substances chimiques dans le sang
provoqués par la dégradation rapide des cellules cancéreuses sont apparus pendant le traitement du
cancer et parfois même sans le traitement. Ceci peut entrainer des modifications du fonctionnement du
rein, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Votre médecin ou tout autre professionnel de
santé peut vous faire des examens sanguins pour contrôler l’apparition d’un SLT.
Lymphocytose : des examens biologiques peuvent montrer une augmentation des globules blancs
(appelés « lymphocytes ») dans votre sang pendant les toutes premières semaines de traitement. Ceci
est attendu et peut durer pendant quelques mois. Ceci ne signifie pas nécessairement que votre cancer
du sang s’aggrave. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin avant ou pendant le traitement et,
dans de rares cas, il pourra vous prescrire un autre traitement. Demandez à votre médecin ce que
signifient vos résultats d’examen.
Evènements relatifs au foie : Votre médecin effectuera des tests sanguins pour vérifier si votre foie
fonctionne correctement ou si vous n’avez pas une infection hépatique, connue sous le nom d’hépatite
virale, ou si vous n’avez pas de réactivation du virus de l’hépatite B, qui pourrait être fatale.
Enfants et adolescents
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n’a pas été étudié dans
ces populations.
Autres médicaments et IMBRUVICA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les plantes médicinales et les
compléments. Ceci car IMBRUVICA peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
IMBRUVICA.
IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement.
Vous devez ainsi dire à votre médecin si
vous prenez d’autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement. Ceci inclut :
l’acide acétyle salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que
l’ibuprofène ou le naproxène
les anticoagulants tels que la warfarine, l’héparine ou d’autres médicaments pour les caillots
sanguins
les compléments pouvant augmenter votre risque de saignement tels que l’huile de poisson, la
vitamine E ou les graines de lin.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Informez également votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants.
Les effets
d’IMBRUVICA ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez IMBRUVICA avec
l’un des médicaments suivants :
médicaments appelés antibiotiques pour traiter les infections bactériennes : clarithromycine,
télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine ou rifampicine.
médicaments pour les infections fongiques : posaconazole, kétoconazole, itraconazole,
fluconazole ou voriconazole.
116
médicaments pour l’infection au VIH : ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir.
médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à une chimiothérapie :
aprépitant.
médicaments pour la dépression : néfazodone.
médicaments appelés inhibiteurs de kinase pour le traitement d’autres cancers : crizotinib ou
imatinib.
médicaments appelés inhibiteurs des canaux calciques utilisés pour une pression sanguine
élevée ou une douleur de la poitrine: diltiazem ou vérapamil.
médicaments appelés statines pour traiter un taux de cholestérol élevé : rosuvastatine
médicaments pour le cœur/antiarythmiques : amiodarone ou dronédarone.
médicaments pour empêcher les convulsions ou pour traiter l’épilepsie, ou médicaments pour
traiter une maladie douloureuse du visage appelée névralgie du trijumeau : carbamazépine ou
phénytoïne.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé pour les problèmes cardiaques, ou du
méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter d’autres cancers et pour réduire l’activité du système
immunitaire (par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), celui-ci doit être pris au
moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA.
IMBRUVICA avec des aliments
Ne prenez pas IMBRUVICA avec du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères),
c’est-à-dire n’en mangez pas, n’en buvez pas le jus ou ne prenez pas de complément qui pourrait en
contenir. Ceci car ces aliments peuvent augmenter la quantité d’IMBRUVICA dans votre sang.
Grossesse et allaitement
Ne tombez pas enceinte lorsque vous prenez ce médicament.
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune donnée sur la sécurité d’emploi
d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes n’est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace
pendant et jusqu’à trois mois après avoir reçu IMBRUVICA pour éviter de tomber enceinte
lorsqu’elles sont traitées par IMBRUVICA.
Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte.
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou avoir un état vertigineux après avoir pris IMBRUVICA, ce qui
peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.
IMBRUVICA contient du sodium
IMBRUVICA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
117
Combien en prendre ?
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM)
La dose d’IMBRUVICA recommandée est de quatre gélules (560 mg) une fois par jour.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)/macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La dose d’IMBRUVICA recommandée est de trois gélules (420 mg) une fois par jour.
Votre médecin pourra adapter votre dose.
Prendre ce médicament
Prenez les gélules par voie orale (par la bouche) avec un verre d’eau.
Prenez les gélules environ à la même heure chaque jour.
Avalez les gélules entières. Ne les ouvrez pas, ne les cassez pas et ne les mâchez pas.
Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin
ou allez à l’hôpital immédiatement. Prenez avec vous les gélules et cette notice.
Si vous oubliez de prendre IMBRUVICA
Si vous oubliez une dose, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à
l’heure habituelle le jour suivant.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour savoir
quand prendre votre prochaine dose.
Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA
N’arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l’ait dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Arrêtez de prendre IMBRUVICA et prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez
l’un des effets indésirables suivants :
éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de gonflement de la peau, difficulté à respirer,
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge : vous pouvez avoir une réaction
allergique au médicament.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
fièvre, frissons, courbatures, sensation de fatigue, rhume ou symptômes grippaux,
essoufflement : cela peut être les signes d’une infection (virale, bactérienne ou fongique). Cela
peut inclure infections du nez, des sinus ou de la gorge (infection des voies respiratoires
supérieures), ou des poumons, ou de la peau
bleus ou tendance augmentée aux bleus
plaies dans la bouche
sensation de vertige
maux de tête
constipation
se sentir ou être malade (nausées ou vomissements)
118
indigestion
diarrhée, votre médecin peut vous prescrire une substitution hydro-électrolytique ou un autre
médicament
éruption cutanée
bras ou jambes douloureux
douleur dans le dos ou dans les articulations
crampes, douleurs ou contractures musculaires
faible nombre des cellules aidant à la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de
globules blancs, mis en évidence par des examens sanguins
augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mise en évidence par des
examens sanguins
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
pression artérielle élevée
taux élevé de ‘créatinine’ dans le sang.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
infections sévères généralisées (septicémie)
infections des voies urinaires
saignements de nez, petits points rouges ou violets provoqués par un saignement sous la peau
sang dans l’estomac, l’intestin, les selles ou urines, règles abondantes ou saignement d’une
blessure que vous n’arrivez pas à arrêter
insuffisance cardiaque
battement du cœur irrégulier, pouls faible ou irrégulier étourdissements, essoufflement, gêne
thoracique (symptômes de problèmes du rythme cardiaque)
faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
cancer de la peau non mélanomateux, le plus fréquemment cancer épidermoïde et carcinome
basocellulaire
vision trouble
rougeur de la peau
inflammation des poumons qui peut entraîner une lésion permanente
taux élevé ‘d’acide urique’ dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins) qui peut
entraîner de la goutte
cassure des ongles
faiblesse, engourdissement, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds ou une autre
partie du corps (neuropathie périphérique).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
insuffisance hépatique, incluant des événements avec une issue fatale
infections fongiques sévères
confusion, maux de tête avec des troubles de la parole ou sensation d’évanouissement : cela peut
être les signes d’un saignement interne grave de votre cerveau
taux inhabituels de substances chimiques dans le sang, provoqués par la dégradation rapide des
cellules cancéreuses, survenant pendant le traitement du cancer et parfois même sans le
traitement (syndrome de lyse tumorale)
réaction allergique, parfois sévère, pouvant entrainer un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée
avec démangeaisons (urticaire)
inflammation du tissu graisseux sous la peau
épisode temporaire de réduction de la fonction cérébrale ou nerveuse causé par une perte de
circulation sanguine, attaque
hémorragie oculaire (associée à une perte de vision dans certains cas)
arrêt cardiaque (le cœur s’arrête de battre)
rythme cardiaque anormalement rapide
119
ulcération cutanée douloureuse (pyoderma gangrenosum) ou plaques rouges douloureuses et
gonflées sur la peau, fièvre et une augmentation des globules blancs (pouvant être des signes de
dermatose aiguë fébrile neutrophilique ou syndrome de Sweet).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination
des cellules.
éruption cutanée sévère accompagnée de cloques et d’une desquamation de la peau, en
particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-
Johnson).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient IMBRUVICA
La substance active est ibrutinib. Chaque gélule contient 140 mg d’ibrutinib.
Les autres composants sont :
-
contenu de la gélule : croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline et laurilsulfate de sodium (E487)
-
enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171)
-
encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172) et propylène glycol (E1520).
Comment se présente IMBRUVICA et contenu de l’emballage extérieur
IMBRUVICA se présente sous forme de gélules blanches opaques portant l’inscription « ibr 140 mg »
à l’encre noire sur une face.
Les gélules sont conditionnées dans un flacon en plastique muni d’un bouchon sécurité enfant en
polypropylène. Chaque flacon contient 90 ou 120 gélules. Chaque boîte contient un flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
120
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
121
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle
Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
122
Notice : Information du patient
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu’est-ce que IMBRUVICA ?
IMBRUVICA est un médicament anticancéreux qui contient la substance active ibrutinib. Cette
substance appartient à la classe des médicaments appelée inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quel cas IMBRUVICA est utilisé ?
Il est utilisé chez l’adulte pour traiter les cancers du sang suivants :
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un type de cancer affectant les ganglions
lymphatiques, lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), un type de cancer affectant les globules blancs appelés
lymphocytes qui implique également les ganglions lymphatiques. IMBRUVICA est utilisé chez
les patients n’ayant pas été précédemment traités pour une LLC ou lorsque la maladie est
réapparue ou n’a pas répondu au traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un type de cancer affectant les globules blancs
appelés lymphocytes. Il est utilisé chez les patients n’ayant pas été précédemment traités pour
une MW ou lorsque la maladie est réapparue ou n’a pas répondu au traitement ou chez les
patients pour lesquels une chimiothérapie administrée en association à un anticorps n’est pas un
traitement adapté.
Comment agit IMBRUVICA ?
Dans le LCM, la LLC et la MW, IMBRUVICA agit en bloquant la tyrosine kinase de Bruton, une
protéine du corps qui aide les cellules cancéreuses à croître et survivre. En bloquant cette protéine,
IMBRUVICA aide à tuer et réduire le nombre de cellules cancéreuses. Il ralentit également
l’aggravation du cancer.
123
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
Ne prenez jamais IMBRUVICA :
si vous êtes allergique à ibrutinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
si vous prenez une plante médicinale appelée millepertuis, utilisée pour la dépression.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de
prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
IMBRUVICA :
si vous avez déjà eu une ecchymose ou un saignement inhabituel ou prenez des médicaments ou
des compléments qui augmentent votre risque de saignement (voir la rubrique «
Autres
médicaments et IMBRUVICA »)
si vous avez des battements de cœur irréguliers ou si vous avez des antécédents de battements
de cœur irréguliers ou d’insuffisance cardiaque sévère, ou si vous ressentez l’un des effets
suivants : essoufflement, faiblesse, sensation vertigineuse, étourdissement, évanouissement ou
sensation d’être sur le point de vous évanouir, douleur dans la poitrine ou gonflement des
jambes
si vous avez des problèmes au niveau du foie, notamment si vous avez déjà eu ou si vous avez
en ce moment une hépatite B (une infection hépatique)
si vous souffrez d’hypertension artérielle
si vous avez eu récemment une intervention chirurgicale, en particulier si elle pourrait affecter
la manière dont votre estomac ou vos intestins absorbent les aliments ou les médicaments
si vous avez une intervention chirurgicale planifiée : votre médecin peut vous demander
d’arrêter de prendre IMBRUVICA pendant une courte période de temps (3 à 7 jours) avant et
après votre intervention chirurgicale
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ou pendant la prise de ce médicament (voir la
rubrique
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Pendant votre traitement par IMBRUVICA, informez immédiatement votre médecin si vous
remarquez ou si quelqu’un remarque chez vous : des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des
difficultés à marcher ou une perte de vision – cela peut être dû à une infection du cerveau très rare
mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez, ou si quelqu’un constate chez vous, les
symptômes suivants: brusque engourdissement ou faiblesse des membres (surtout d’un côté du corps),
confusion soudaine, difficultés à parler ou à comprendre les paroles, perte de vision, difficultés à
marcher, perte d’équilibre ou manque de coordination, brusque céphalée intense sans raison connue.
Ces signes et symptômes peuvent indiquer une attaque.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez une douleur dans la partie supérieure
gauche du ventre (abdominale), une douleur en dessous du côté gauche de la cage thoracique ou à la
pointe de votre épaule gauche (ces symptômes pourraient être ceux d’une rupture de la rate) après
avoir arrêté IMBRUVICA.
Effets sur le cœur
Le traitement par IMBRUVICA peut affecter le cœur, en particulier si vous avez déjà des maladies
cardiaques, telles que des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance cardiaque, une hypertension
artérielle, si vous êtes diabétique, ou si vous êtes âgé. Les effets peuvent être sévères et pourraient
entraîner la mort, y compris parfois une mort soudaine. Votre fonction cardiaque sera contrôlée avant
et pendant le traitement par IMBRUVICA. Prévenez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez essouflé, avez des difficultés respiratoires en position couchée, un gonflement des pieds, des
124
chevilles ou des jambes et une faiblesse/fatigue pendant le traitement par IMBRUVICA – ceux-ci
peuvent être des signes d’insuffisance cardiaque.
Vous pouvez être victime d’infections virales, bactériennes ou fongiques pendant le traitement par
IMBRUVICA. Contactez votre médecin en cas de fièvre, frissons, faiblesse, confusion, courbatures,
symptôme de rhume ou de grippe, si vous vous sentez fatigué ou essoufflé, si votre peau ou vos yeux
jaunissent (jaunisse). Il pourrait s’agir des signes d’une infection.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
De rares cas d’activation excessive des globules blancs associée à une inflammation
(lymphohistiocytose hémophagocytaire), qui peut être d’issue fatale si elle n’est pas diagnostiquée et
traitée de façon précoce, ont été rapportés. Si vous présentez plusieurs symptômes tels que fièvre,
ganglions gonflés, bleus, ou éruption cutanée, contactez immédiatement votre médecin.
Examens et contrôles avant et pendant le traitement
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des taux inhabituels de substances chimiques dans le sang
provoqués par la dégradation rapide des cellules cancéreuses sont apparus pendant le traitement du
cancer et parfois même sans le traitement. Ceci peut entrainer des modifications du fonctionnement du
rein, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Votre médecin ou tout autre professionnel de
santé peut vous faire des examens sanguins pour contrôler l’apparition d’un SLT.
Lymphocytose : des examens biologiques peuvent montrer une augmentation des globules blancs
(appelés « lymphocytes ») dans votre sang pendant les toutes premières semaines de traitement. Ceci
est attendu et peut durer pendant quelques mois. Ceci ne signifie pas nécessairement que votre cancer
du sang s’aggrave. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin avant ou pendant le traitement et,
dans de rares cas, il pourra vous prescrire un autre traitement. Demandez à votre médecin ce que
signifient vos résultats d’examen.
Evènements relatifs au foie : Votre médecin effectuera des tests sanguins pour vérifier si votre foie
fonctionne correctement ou si vous n’avez pas une infection hépatique, connue sous le nom d’hépatite
virale, ou si vous n’avez pas de réactivation du virus de l’hépatite B, qui pourrait être fatale.
Enfants et adolescents
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n’a pas été étudié dans
ces populations.
Autres médicaments et IMBRUVICA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les plantes médicinales et les
compléments. Ceci car IMBRUVICA peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
IMBRUVICA.
IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement.
Vous devez ainsi dire à votre médecin si
vous prenez d’autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement. Ceci inclut :
l’acide acétyle salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que
l’ibuprofène ou le naproxène
les anticoagulants tels que la warfarine, l’héparine ou d’autres médicaments pour les caillots
sanguins
les compléments pouvant augmenter votre risque de saignement tels que l’huile de poisson, la
vitamine E ou les graines de lin.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
125
Informez également votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants.
Les effets
d’IMBRUVICA ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez IMBRUVICA avec
l’un des médicaments suivants :
médicaments appelés antibiotiques pour traiter les infections bactériennes : clarithromycine,
télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine ou rifampicine.
médicaments pour les infections fongiques : posaconazole, kétoconazole, itraconazole,
fluconazole ou voriconazole.
médicaments pour l’infection au VIH : ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir.
médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à une chimiothérapie :
aprépitant.
médicaments pour la dépression : néfazodone.
médicaments appelés inhibiteurs de kinase pour le traitement d’autres cancers : crizotinib ou
imatinib.
médicaments appelés inhibiteurs des canaux calciques utilisés pour une pression sanguine
élevée ou une douleur de la poitrine: diltiazem ou vérapamil.
médicaments appelés statines pour traiter un taux de cholestérol élevé : rosuvastatine
médicaments pour le cœur/antiarythmiques : amiodarone ou dronédarone.
médicaments pour empêcher les convulsions ou pour traiter l’épilepsie, ou médicaments pour
traiter une maladie douloureuse du visage appelée névralgie du trijumeau : carbamazépine ou
phénytoïne.
Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous (ou si vous n’êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé pour les problèmes cardiaques, ou du
méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter d’autres cancers et pour réduire l’activité du système
immunitaire (par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), celui-ci doit être pris au
moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA.
IMBRUVICA avec des aliments
Ne prenez pas IMBRUVICA avec du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères),
c’est-à-dire n’en mangez pas, n’en buvez pas le jus ou ne prenez pas de complément qui pourrait en
contenir. Ceci car ces aliments peuvent augmenter la quantité d’IMBRUVICA dans votre sang.
Grossesse et allaitement
Ne tombez pas enceinte lorsque vous prenez ce médicament.
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune donnée sur la sécurité d’emploi
d’IMBRUVICA chez les femmes enceintes n’est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace
pendant et jusqu’à trois mois après avoir reçu IMBRUVICA pour éviter de tomber enceinte
lorsqu’elles sont traitées par IMBRUVICA.
Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte.
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou avoir un état vertigineux après avoir pris IMBRUVICA, ce qui
peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.
IMBRUVICA contient du lactose
IMBRUVICA contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé que vous aviez
une intolérance à certains types de sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
126
IMBRUVICA contient du sodium
IMBRUVICA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Combien en prendre ?
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM)
La dose d’IMBRUVICA recommandée est de 560 mg une fois par jour.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)/macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La dose d’IMBRUVICA recommandée est de 420 mg une fois par jour.
Votre médecin pourra adapter votre dose.
Prendre ce médicament
Prenez les comprimés par voie orale (par la bouche) avec un verre d’eau.
Prenez les comprimés environ à la même heure chaque jour.
Avalez les comprimés entiers. Ne les cassez pas et ne les mâchez pas.
Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus d’IMBRUVICA que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin
ou allez à l’hôpital immédiatement. Prenez avec vous les comprimés et cette notice.
Si vous oubliez de prendre IMBRUVICA
Si vous oubliez une dose, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à
l’heure habituelle le jour suivant.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour savoir
quand prendre votre prochaine dose.
Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA
N’arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l’ait dit.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Arrêtez de prendre IMBRUVICA et prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez
l’un des effets indésirables suivants :
éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de gonflement de la peau, difficulté à respirer,
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge : vous pouvez avoir une réaction
allergique au médicament.
127
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :
Très fréquent
(pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
fièvre, frissons, courbatures, sensation de fatigue, rhume ou symptômes grippaux,
essoufflement : cela peut être les signes d’une infection (virale, bactérienne ou fongique). Cela
peut inclure infections du nez, des sinus ou de la gorge (infection des voies respiratoires
supérieures), ou des poumons, ou de la peau
bleus ou tendance augmentée aux bleus
plaies dans la bouche
sensation de vertige
maux de tête
constipation
se sentir ou être malade (nausées ou vomissements)
indigestion
diarrhée, votre médecin peut vous prescrire une substitution hydro-électrolytique ou un autre
médicament
éruption cutanée
bras ou jambes douloureux
douleur dans le dos ou dans les articulations
crampes, douleurs ou contractures musculaires
faible nombre des cellules aidant à la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de
globules blancs, mis en évidence par des examens sanguins
augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mise en évidence par des
examens sanguins
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
pression artérielle élevée
taux élevé de ‘créatinine’ dans le sang.
Fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
infections sévères généralisées (septicémie)
infections des voies urinaires
saignements de nez, petits points rouges ou violets provoqués par un saignement sous la peau
sang dans l’estomac, l’intestin, les selles ou urines, règles abondantes ou saignement d’une
blessure que vous n’arrivez pas à arrêter
insuffisance cardiaque
battement du cœur irrégulier, pouls faible ou irrégulier étourdissements, essoufflement, gêne
thoracique (symptômes de problèmes du rythme cardiaque)
faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
cancer de la peau non mélanomateux, le plus fréquemment cancer épidermoïde et carcinome
basocellulaire
vision trouble
rougeur de la peau
inflammation des poumons qui peut entraîner une lésion permanente
taux élevé ‘d’acide urique’ dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins) pouvant
entraîner de la goutte
cassure des ongles
faiblesse, engourdissement, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds ou une autre
partie du corps (neuropathie périphérique).
Peu fréquent
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
insuffisance hépatique incluant des événements avec une issue fatale.
infections fongiques sévères
confusion, maux de tête avec des troubles de la parole ou sensation d’évanouissement : cela peut
être les signes d’un saignement interne grave de votre cerveau
128
taux inhabituels de substances chimiques dans le sang, provoqués par la dégradation rapide des
cellules cancéreuses, survenant pendant le traitement du cancer et parfois même sans le
traitement (syndrome de lyse tumorale)
réaction allergique, parfois sévère, pouvant entrainer un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée
avec démangeaisons (urticaire)
inflammation du tissu graisseux sous la peau
épisode temporaire de réduction de la fonction cérébrale ou nerveuse causé par une perte de
circulation sanguine, attaque
hémorragie oculaire (associée à une perte de vision dans certains cas)
arrêt cardiaque (le cœur s’arrête de battre)
rythme cardiaque anormalement rapide
ulcération cutanée douloureuse (pyoderma gangrenosum) ou plaques rouges douloureuses et
gonflées sur la peau, fièvre et une augmentation des globules blancs (pouvant être des signes de
dermatose aiguë fébrile neutrophilique ou syndrome de Sweet).
Rare
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination
des cellules.
éruption cutanée sévère accompagnée de cloques et d’une desquamation de la peau, en
particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-
Johnson).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient IMBRUVICA
La substance active est ibrutinib.
-
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 140 mg
d’ibrutinib.
-
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 280 mg
d’ibrutinib.
-
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 420 mg
d’ibrutinib.
-
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 560 mg
d’ibrutinib.
129
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, monohydrate de
lactose (voir rubrique 2 « IMBRUVICA contient du lactose », stéarate de magnésium,
cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate de sodium (E487)
-
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171) ;
IMBRUVICA 140 mg et IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés contiennent
également de l’oxyde de fer noir (E172) et de l’oxyde de fer jaune (E172) ;
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés contiennent également de l’oxyde de fer noir
(E172) et de l’oxyde de fer rouge (E172) ;
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés contiennent également de l’oxyde de fer
rouge (E172) et de l’oxyde de fer jaune (E172).
Comment se présente IMBRUVICA et contenu de l’emballage extérieur
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Comprimés ronds (9 mm) de couleur jaune-vert à vert, avec l’inscription « ibr » sur une face et
« 140 » sur l’autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés pelliculés dans 2 étuis en
carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours contient 30 comprimés
pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (15 mm de longueur et 7 mm de largeur) de couleur violette avec l’inscription
« ibr » sur une face et « 280 » sur l’autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés
pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours
contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (17,5 mm de longueur et 7,4 mm de largeur) jaune-vert à vert avec l’inscription
« ibr » sur une face et « 420 » sur l’autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés
pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours
contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (19 mm de longueur et 8,1 mm de largeur) de couleur jaune à orange, avec
l’inscription « ibr » sur une face et « 560 » sur l’autre face. Chaque boîte de 28 jours
contient 28 comprimés pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés.
Chaque boîte de 30 jours contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant
chacun 10 comprimés pelliculés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italie
130
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
131
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tel: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
132
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 140 mg d'ibrutinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélule blanche, opaque, d'une longueur de 22 mm, portant l'inscription « ibr 140 mg » à l'encre noire.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un
lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association au rituximab ou à l'obinutuzumab ou au vénétoclax,
est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué
pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une
macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme
traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas
appropriée. IMBRUVICA, en association au rituximab, est indiqué pour le traitement des patients
adultes atteints d'une MW.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
LCM
La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg (quatre gélules) une fois par
jour.
LLC et MW
La posologie recommandée pour le traitement de la LLC et de la MW, soit en monothérapie soit en
association, est de 420 mg (trois gélules) une fois par jour (pour des précisions sur le traitement en
association, voir rubrique 5.1).
Le traitement par IMBRUVICA doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance
du patient. En association avec le vénétoclax pour le traitement de la LLC, IMBRUVICA doit être
administré en monothérapie pendant 3 cycles (1 cycle correspond à 28 jours), suivi de 12 cycles
Lors de l'administration d'IMBRUVICA en association avec un traitement anti-CD20, il est
recommandé d'administrer IMBRUVICA avant le traitement anti-CD20 lorsqu'ils sont administrés le
même jour.
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l'exposition à ibrutinib (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie d'ibrutinib doit être réduite à 280 mg une fois par jour (deux gélules) en cas d'utilisation
concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d'ibrutinib doit être réduite à 140 mg une fois par jour (une gélule) ou le traitement doit
être interrompu jusqu'à 7 jours en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation d'une
toxicité non-hématologique de grade 3, d'une neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou
fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes de la toxicité sont
revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être réinstauré à
la dose initiale. Si la toxicité revient, la dose quotidienne doit être réduite d'une gélule (140 mg). Une
seconde réduction de dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Si ces toxicités persistent ou
reviennent après deux réductions de dose, arrêter le médicament.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d'une toxicité
Modification de la dose après Modification de la dose après
résolution pour le LCM
résolution pour la LLC/MW
Première
Reprendre à 560 mg par jour
Reprendre à 420 mg par jour
Deuxième
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Troisième
Reprendre à 280 mg par jour
Reprendre à 140 mg par jour
Quatrième
Arrêter IMBRUVICA
Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n'est pas prise à l'heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l'heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélules
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients âgés (âge 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d'IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l'insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l'exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
Maladie cardiaque sévère
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
IMBRUVICA doit être administré par voie orale une fois par jour avec un verre d'eau
approximativement au même moment chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de
l'eau, sans être ouvertes, cassées ni mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères) (voir rubrique 4.5).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L'utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Evènements hémorragiques
Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des saignements mineurs tels que contusions, épistaxis et pétéchies; et
des saignements majeurs, certains d'issue fatale, incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie
intracrânienne et hématurie.
La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à
IMBRUVICA.
L'utilisation concomitante d'anticoagulant ou de tout médicament inhibant la fonction plaquettaire
(agent antiplaquettaire) avec IMBRUVICA augmente le risque de saignement majeur. Un risque plus
élevé de saignement majeur a été observé avec l'utilisation d'anticoagulant qu'avec celle d'agent
antiplaquettaire. Evaluer les risques et les bénéfices d'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire
lorsqu'il est co-administré avec IMBRUVICA. Surveiller les signes et symptômes de saignement.
Les compléments tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être
évités.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Le mécanisme des saignements n'est pas entièrement connu. Les patients avec un syndrome
hémorragique congénital n'ont pas été étudiés.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm3) peut conférer un risque accru. Envisager d'interrompre
Rupture splénique
Des cas de rupture splénique ont été rapportés après l'arrêt du traitement par IMBRUVICA. Le statut
de la maladie et la taille de la rate devront être soigneusement surveillés (par exemple : examen
clinique, échographie) lorsque le traitement par IMBRUVICA est interrompu ou arrêté. Les patients
qui développent une douleur abdominale supérieure gauche ou une douleur à la pointe de l'épaule
doivent être évalués et un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d'issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe
de fièvre, de tests anormaux de la fonction hépatique, de neutropénie et d'infections, et un traitement
anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant. Envisager une prophylaxie conformément
aux traitements standards chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes.
Des cas d'infections fongiques invasives, notamment des cas d'aspergillose, de cryptococcose et
d'infection à Pneumocystis jiroveci, ont été observés après utilisation de l'ibrutinib. Des cas
d'infections fongiques invasives d'issue fatale ont été reportés.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés chez des patients traités par ibrutinib ayant reçu ou recevant concomitamment un traitement
immunosuppresseur.
Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou
symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou
symptômes. En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation diagnostique doit être réalisée et le
traitement suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. En cas de doute, la consultation
d'un neurologue et des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Evènements hépatiques
Des cas d'hépatotoxicité, de réactivation du virus de l'hépatite B et des cas d'hépatite E, pouvant être
chroniques, sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas d'insuffisance
hépatique, incluant des évènements d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par
IMBRUVICA. La fonction hépatique et le statut de l'hépatite virale doivent être évalués avant
l'initiation d'un traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être suivis périodiquement pour
surveiller les modifications des paramètres de la fonction hépatique durant le traitement. Comme
cliniquement indiqué, la mesure de la charge virale et les tests sérologiques indiqués pour une hépatite
infectieuse doivent être effectués conformément aux recommandations médicales locales. Pour les
patients diagnostiqués avec des événements hépatiques, il doit être envisagé de consulter un médecin
spécialisé en hépatologie pour la prise en charge.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Des cas de PID ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients
pour déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une PID. Si des symptômes apparaissent,
interrompre IMBRUVICA et traiter la PID de façon appropriée. Si les symptômes persistent, évaluer
les risques et bénéfices du traitement par IMBRUVICA et suivre les recommandations de modification
de posologie.
Une évaluation clinique appropriée des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaque doit être
effectuée avant l'instauration d'IMBRUVICA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance
étroite pendant le traitement afin de déceler les signes de détérioration clinique de la fonction
cardiaque, et de bénéficier d'une prise en charge clinique. Envisager une évaluation plus approfondie
(par ex. : ECG, échocardiogramme), selon ce qui est indiqué, pour les patients pour lesquels des
préoccupations cardiovasculaires existent.
Pour les patients présentant des facteurs de risque importants d'événements cardiaques, évaluer
attentivement le rapport bénéfice/risque avant d'instaurer un traitement par IMBRUVICA ; un
traitement alternatif peut être envisagé.
Chez les patients développant des signes et/ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire,
IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation clinique approfondie du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant la reprise éventuelle du traitement.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque
pendant le traitement par IMBRUVICA. Dans certains cas, une résolution ou une amélioration de
l'insuffisance cardiaque a été observée après l'arrêt ou une réduction de dose d'IMBRUVICA.
Accidents vasculaires cérébraux
Des cas d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire et d'accident ischémique
ayant causé des décès ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA, avec ou sans
fibrillation auriculaire et/ou hypertension concomitantes. Parmi les cas avec un temps de latence
rapporté, le délai entre le début du traitement par IMBRUVICA et la survenue des maladies
vasculaires nerveuses centrales ischémiques était dans la plupart des cas de plusieurs mois (plus d'1
mois dans 78 % des cas, plus de 6 mois dans 44 % des cas), mettant en lumière la nécessité d'une
surveillance régulière des patients (voir rubrique 4.4 «Arythmie cardiaque et hypertension», et
rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les
patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est
élevée avant le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de
précaution appropriées.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités
par IMBRUVICA en comparaison aux patients traités par le comparateur dans les études de
phase 3 poolées, comparatives, randomisées. Surveiller les patients afin de déceler toute apparition
d'un cancer cutané non mélanomateux.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de LHH (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. La LHH est un syndrome d'activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu
le pronostic vital, caractérisé par des signes cliniques et symptômes d'inflammation systémique
extrême. La LHH est caracterisée par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une hypertriglycéridémie,
un taux élevé de ferritine sérique et des cytopénies. Les patients doivent être informés des symptômes
de la LHH. Les patients qui développent des manifestations précoces d'activation immunitaire
pathologique doivent être évalués immédiatement, et un diagnostic de LHH doit être envisagé.
Interactions médicamenteuses
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut
conduire à une augmentation de l'exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de
toxicité. Inversement, l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une
diminution de l'exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d'efficacité. De
ce fait, l'utilisation concomitante d'IMBRUVICA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et des
inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-
administration doit seulement être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement
supérieurs aux risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de
toxicité d'IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si un
inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque
d'efficacité d'IMBRUVICA.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Chaque gélule contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), et est essentiellement sans sodium.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'utilisation concomitante d'IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l'exposition à ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être
évités.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4,
chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l'exposition (Cmax et l'ASC) à ibrutinib de 29 et 24 fois,
respectivement. Des simulations à jeun suggèrent qu'un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarithromycine, pourrait augmenter l'ASC d'ibrutinib d'un facteur de 14. Chez des patients atteints
d'hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration
du voriconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la Cmax de 6,7 fois et l'ASC
de 5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat,
voriconazole et posaconazole) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d'IMBRUVICA à 140 mg (une gélule)
pour la durée de l'utilisation de l'inhibiteur ou interrompre IMBRUVICA temporairement
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez des patients atteints d'hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la
nourriture, la co-administration d'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la Cmax
de 3,4 fois et l'ASC de 3,0 fois. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple : fluconazole,
érythromycine, amprénavir, aprépitant, atanazavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem,
fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose
d'IMBRUVICA à 280 mg (deux gélules) pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur. Surveiller
étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux
modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs faibles du CYP3A4
Des simulations à jeun suggèrent que les inhibiteurs faibles du CYP3A4, azithromycine et
fluvoxamine, pourraient augmenter l'ASC d'ibrutinib d'un facteur < 2. Aucun ajustement posologique
n'est requis en cas d'association à des inhibiteurs faibles. Surveiller étroitement le patient pour tout
signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant.
L'administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez
huit sujets sains, a augmenté l'exposition (Cmax et ASC) d'ibrutinib d'environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du
CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'administration d'IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d'ibrutinib.
L'administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a diminué l'exposition (Cmax et l'ASC) d'ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-
indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l'utilisation d'alternatives ayant moins d'induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d'efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d'efficacité.
L'ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Une Cmax
plus basse a été observée chez des sujets sains à jeun lors de l'administration d'une seule dose
de 560 mg d'ibrutinib après avoir pris de l'oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir
rubrique 5.2). Il n'y a pas de preuve qu'une Cmax inférieure ait un impact clinique, et les médicaments
qui augmentent le pH de l'estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés
sans restriction dans les études cliniques pivotales.
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib
Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Aucune donnée clinique n'étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib
puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP à la dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel
d'interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP, oraux, ayant une
marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au
moins 6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA. Ibrutinib peut également inhiber la
BCRP dans le foie et augmenter l'exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié
par la BCRP, tels que la rosuvastatine.
Dans une étude d'interaction chez les patients atteints d'hémopathies malignes à cellule B, une seule
dose d'ibrutinib à 560 mg n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4.Dans la même étude, 2 semaines de traitement avec ibrutinib à 560 mg par jour
n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux
(ethinylestradiol et levonorgestrel), le midazolam substrat du CYP3A4, ni le bupropion substrat du
CYP2B6.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Sur la base des données chez l'animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité foetale en cas
d'administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant
l'utilisation d'IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
IMBRUVICA.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu'à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l'Homme
[DEH] 16 mg/kg/jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée chez l'être humain n'est disponible
concernant les effets d'ibrutinib sur la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IMBRUVICA a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment ( 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, douleur
musculo-squelettique, hémorragie (par exemple ecchymose), rash, nausées, thrombopénie, arthralgie,
et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents
( 5 %) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, hypertension et pneumonie.
Tableau des effets indésirables
Le profil de sécurité d'emploi est basé sur des données poolées provenant de 1 981 patients traités par
IMBRUVICA dans quatre études cliniques de phase 2 et huit études de phase 3 randomisées ainsi que
de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont
Les effets indésirables chez les patients traités par ibrutinib pour des hémopathies malignes à cellules
B et les effets indésirables survenus après commercialisation sont listés ci-dessous par classe de
système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein
de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1 :
Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou après la
commercialisation chez les patients atteints d'hémopathies malignes à cellules
B
Classe de système
Fréquence
Effets indésirables
Tous grades
Grade
d'organe
(Tous
(%)
3 (%)
grades)
Infections et infestations
Très fréquent Pneumonie*#
12
7
Infection des voies
21
1
respiratoires supérieures
15
2
Infection cutanée*
Fréquent
Sepsis*#
3
3
Infection des voies urinaires
9
1
Sinusite*
9
1
Peu fréquent Cryptococcoses*
< 1
0
Infections à Pneumocystis* #
<1
<1
Infections à Aspergillus*
<1
< 1
Réactivation de l'hépatite
<1
<1
B@#
Tumeurs bénignes et
Fréquent
Cancer cutané non
5
1
malignes (incl kystes et
mélanomateux*
polypes)
Carcinome basocellulaire
3
< 1
Cancer épidermoïde
1
< 1
Affections
Très fréquent Neutropénie*
39
31
hématologiques et du
Thrombopénie*
29
8
système lymphatique
Lymphocytose*
15
11
Fréquent
Neutropénie fébrile
4
4
Leucocytose
4
4
Rare
Syndrome de leucostase
< 1
< 1
Affections du système
Fréquent
Pneumopathie interstitielle
2
< 1
immunitaire
diffuse *,#
Troubles du métabolisme Fréquent
Hyperuricémie
9
1
et de la nutrition
Peu fréquent Syndrome de lyse tumorale
1
1
Affections du système
Très fréquent Sensation vertigineuse
12
<1
nerveux
Céphalée
19
1
Fréquent
Neuropathie périphérique*
7
< 1
Peu fréquent Accident vasculaire cérébral#
<1
<1
Accident ischémique
transitoire
1
<1
Accident ischémique#
<1
<1
Fréquent
Vision trouble
6
0
Peu fréquent Hémorragie oculaire
<1
0
Affections cardiaques
Fréquent
Insuffisance cardiaque*, #
2
1
Fibrillation auriculaire
8
4
Peu fréquent Tachyarythmie
1
<1
ventriculaire*,#
Arrêt cardiaque#
<1
<1
Affections vasculaires
Très fréquent Hémorragie*#
35
1
Ecchymose*
27
<1
Hypertension*
18
8
Fréquent
Epistaxis
9
< 1
Pétéchie
7
0
Peu fréquent
Hématome sous-dural#
1
<1
Affections gastro-
Très fréquent Diarrhée
47
4
intestinales
Vomissement
15
1
Stomatite*
17
1
Nausée
31
1
Constipation
16
< 1
Dyspepsie
11
< 1
Affections hépatobiliaires Peu fréquent Insuffisance hépatique*,#
< 1
< 1
Affections de la peau et
Très fréquent Rash*
34
3
du tissu sous-cutané
Fréquent
Urticaire
1
< 1
Erythème
3
< 1
Onychoclasie
4
0
Peu fréquent Angioedème
< 1
< 1
Panniculite*
< 1
< 1
Dermatoses neutrophiliques*
< 1
< 1
Rare
Syndrome de Stevens-
< 1
< 1
Johnson
Affections musculo-
Très fréquent Arthralgie
24
2
squelettiques et
Contractures musculaires
15
< 1
systémiques
Douleur musculo-
36
3
squelettique*
Troubles généraux et
Très fréquent Pyrexie
19
1
anomalies au site
OEdème périphérique
16
1
d'administration
Investigations
Très fréquent Élévation de la créatinine
10
<1
sanguine
Les fréquences sont arrondies à l'entier le plus proche.
* Inclut de multiples termes d'effet indésirable.
Associée à une perte de vision dans certains cas.
# Inclut les événements avec une issue fatale.
@ Termes de plus bas niveau (LLT) utilisés pour la sélection.
Description de certains effets indésirables :
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA pour une hémopathie maligne à cellules B, 6 % ont
arrêté le traitement, principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie,
fibrillation auriculaire, neutropénie, rash, thrombopénie et hémorragie. Des effets indésirables ayant
conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8 % des patients.
Sujets âgés
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Sécurité à long terme
Les données de sécurité issues d'un traitement à long terme par IMBRUVICA sur 5 ans issues de
1 284 patients (naifs de traitement LLC/LL n=162, en rechute/réfractaire LLC/LL n=646, en
rechute/réfractaire LCM n=370, et MW n=106) ont été analysées. La durée médiane de traitement
pour la LLC/LL était de 51 mois
(0,2-98 mois) avec 70% et 52% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de
traitement. La durée médiane de traitement pour le LCM était de 11 mois (0-87 mois) avec 31% et
17% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. La durée médiane de
traitement pour la MW était de 47 mois (0,3-61 mois) avec 78% et 46% de patients recevant
respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. Le profil de sécurité global connu des patients
exposés à IMBRUVICA est resté cohérent, à part une prévalence accrue de l'hypertension, sans aucun
nouveau problème de sécurité identifié. La prévalence de l'hypertension de grade 3 ou plus était de
4% (année 0-1), 7% (année 1-2), 9% (année 2-3), 9% (année 3-4), et 9% (année 4-5) ; l'incidence
globale pour la période de 5 ans était de 11%.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d'un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n'a été atteinte dans l'étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu
jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1 400 mg/jour). Dans le cadre d'une autre étude, un sujet sain ayant reçu une
dose de 1680 mg a présenté une augmentation réversible de grade 4 des enzymes hépatiques [aspartate
aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)]. Il n'existe aucun antidote spécifique
pour IMBRUVICA. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être
étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code
ATC: L01EL01
Mécanisme d'action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l'adhésion au substrat in vitro.
Dans les modèles tumoraux précliniques, l'association d'ibrutinib et de vénétoclax a entraîné une
apoptose cellulaire et une activité anti-tumorale accrues en comparaison à chaque agent seul.
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c.-à-d.,
augmentation 50 % par rapport à l'état initial et une numération > 5 000/mm3), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l'absence d'autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement
dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les
patients atteints d'une LLC. Une augmentation importante du nombre de lymphocytes circulants (par
exemple, > 400 000/mm3) a été observée chez certains patients.
La lymphocytose n'a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Agrégation plaquettaire in vitro
Au cours d'une étude in vitro, l'ibrutinib a montré une inhibition de l'agrégation plaquettaire induite
par le collagène. L'ibrutinib n'a pas montré d'inhibition significative de l'agrégation plaquettaire en
utilisant d'autres agonistes de l'agrégation plaquettaire.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et
féminin, dans une étude de l'allongement de l'intervalle QT en double aveugle, randomisée versus
placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1 680 mg, l'ibrutinib n'a pas provoqué
d'allongement de l'intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum
de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l'état initial, entre
l'ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de
l'intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une Cmax
de 719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1 680 mg).
Efficacité et sécurité clinique
LCM
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA)
de 111 patients. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des
hommes et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG de 3 ou plus
ont été exclus de l'étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de
traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 35 % des patients ayant
reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 % du bortézomib, 24 % du lénalidomide
et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l'inclusion, 39 % des patients avaient
une maladie à forte masse tumorale ( 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le
« Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 % avaient une maladie à un stade
avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L'objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
ORR et DOR chez les patients avec un LCM en rechute ou réfractaire (Etude
PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%)
67,6
IC à 95 % (%)
(58,0 ; 76,1)
RC (%)
20,7
RP (%)
46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois)
17,5 (15,8, NA)
Délai médian jusqu'à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Délai médian pour obtenir une RC, mois (intervalle)
5,5 (1,7-11,5)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance; RC = réponse complète; RP = réponse partielle; NA = non atteint.
Les données d'efficacité ont été par la suite évaluées par un comité de revue indépendant et ont montré
un taux de réponse globale de 69 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 21 % et un taux de
réponse partielle (RP) de 48 %. Le comité de revue indépendant a estimé que la durée médiane de la
réponse était de 19,6 mois.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du
bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l'âge.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3,
en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement
antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit
IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus
par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi
jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle
allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant
de 1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-
dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A
l'inclusion, 53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (5 cm), 21 % avaient un
score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient
une atteinte médullaire.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés
du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats
d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 3 et la courbe Kaplan Meier de la survie
sans progression dans la Figure 1.
Tableau 3 :
Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LCM en rechute ou
réfractaire (étude MCL 3001)
IMBRUVICA
Temsirolimus
Critère d'efficacité
N = 139
N = 141
PFS
14,6 (10,4; NE)
6,2 (4,2; 7,9)
Médiane de PFS (IC à 95 %), (mois)
HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,32; 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
Valeur de p
p < 0,0001
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
NE = non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
Figure 1 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l'étude MCL3001
LLC
Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
Monothérapie
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA
versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC, naïfs de traitement et âgés
de 65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une
comorbidité qui empêchait l'utilisation en première ligne d'une chimio-immunothérapie comprenant la
fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab.
Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la
dose de 420 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit
chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement
de 28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d'augmenter la dose à 0,8 mg/kg
selon la tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous
chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.
L'âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à
l'inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude
incluait 269 patients avec une LLC. A l'inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé
(stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur 5 cm, 39 % avaient une
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de
« l'International Workshop » pour la LLC (IWCLL), a montré une diminution statistiquement
significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA.
Les résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 4 et les courbes
Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 2 et 3,
respectivement.
Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été
observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d'ibrutinib versus chlorambucil.
Chez les patients ayant une cytopénie à l'inclusion, l'amélioration hématologique durable était :
plaquettes 77,1 % versus 42,9 %, hémoglobine 84,3 % versus 45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil,
respectivement.
Tableau 4 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
Chlorambucil
Critère d'efficacité
N = 136
N = 133
PFSa
Nombre d'évènements (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,9 (14,1 ; 22,0)
HR (IC à 95 %)
0,161 (0,091 ; 0,283)
ORRa (RC + RP)
82,4 %
35,3 %
Valeur de p
< 0,0001
OSb
Nombre de décès (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (IC à 95 %)
0,163 (0,048 ; 0,558)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ;
RP = réponse partielle.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.
b
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale
l'étude PCYC-1115-CA
Figure 3 : Courbe Kaplan-Meier de l'OS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l'étude PCYC-1115-CA
L'effet thérapeutique de l'ibrutinib dans l'étude PCYC-1115-CA était similaire pour les patients à haut
risque avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou un statut non muté des IGHV.
Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l'étude PCYC-1115-CA
avec un suivi de 48mois
N à risque
Mois
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints d'une LLC/LL et non
préalablement traités ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique, réalisée
en ouvert (PCYC-1130-CA) portant sur IMBRUVICA en association à de l'obinutuzumab versus le
chlorambucil en association avec de l'obinutuzumab. L'étude a inclus des patients âgés de 65 ans ou
plus ou < 65 ans avec des pathologies co-existantes, une fonction rénale altérée mesurée par une
clairance de la créatinine < 70 ml/min ou une présence de la mutation de TP53/délétion 17p. Les
patients (n = 229) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose
quotidienne de 420 mg jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou du chlorambucil
à la dose de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles. Dans les deux
bras, les patients ont reçu 1 000 mg d'obinutuzumab les Jours 1, 8 et 15 du premier cycle, suivis du
traitement le premier jour des 5 cycles ultérieurs (au total, 6 cycles, de 28 jours chacun). La première
dose d'obinutuzumab a été divisée entre le Jour 1 (100 mg) et le Jour 2 (900 mg).
L'âge médian était de 71 ans (intervalle allant de 40 à 87 ans), 64 % étaient des hommes et 96 %
étaient caucasiens. Tous les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48 %) ou de
1-2 (52 %) à l'inclusion. À l'inclusion, 52 % des patients présentaient un stade clinique avancé (stade
de Rai III ou IV), 32 % des patients présentaient une masse tumorale ( 5 cm), 44 % avaient une
anémie lors de l'inclusion, 22 % avaient une thrombopénie lors de l'inclusion, 28 % avaient une CLCr
< 60 ml/min, et le score CIRS-G médian était de 4 (intervalle allant de 0 à 12). À l'inclusion, 65 % des
patients présentaient une LLC/LL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53/délétion 17p [18
%], délétion 11q [15 %] ou profil non muté des IGHV [54 %]).
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a indiqué une diminution statistiquement significative de 77 % du risque de décès ou de
progression dans le bras IMBRUVICA. Avec une durée médiane de suivi pendant l'étude de 31 mois,
la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et elle était de 19 mois
dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab. Les résultats d'efficacité pour l'étude PCYC 1130 CA
figurent dans le Tableau 5 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 5.
Tableau 5 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+Obinutuzumab
Chlorambucil+Obinutuzumab
Critère d'évaluation
N = 113
N = 116
Survie sans progressiona
Nombre d'événements
24 (21,2)
74 (63,8)
(%)
Médiane (IC à 95 %),
Non atteinte
19,0 (15,1, 22,1)
mois
HR (95% CI)
0,23 (0,15, 0,37)
Taux de réponse
88,5
73,3
globalea (%)
RCb
19,5
7,8
RPc
69,0
65,5
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Inclut 1 patient dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab avec une réponse complète avec une régénération
médullaire incomplète (CRi).
c
RP = RP+RPn.
Figure 5 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l'étude PCYC-1130-CA
Mois
N à risque
Tableau 6 :
Analyse de sous-groupes de la PFS (Étude PCYC-1130-CA)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les patients
229
0,231
0,145, 0,367
Risque élevé (délétion 17p/TP53/délétion 11q/profil non muté des IGHV)
Oui
148
0,154
0,087, 0,270
Non
81
0,521
0,221, 1,231
Délétion 17p/TP53
Oui
41
0,109
0,031, 0,380
Non
188
0,275
0,166, 0,455
FISH
Délétion 17p
32
0,141
0,039, 0,506
Délétion 11q
35
0,131
0,030, 0,573
Autres
162
0,302
0,176, 0,520
Profil non muté des IGHV
Oui
123
0,150
0,084, 0,269
Non
91
0,300
0,120, 0,749
Âge
< 65
46
0,293
0,122, 0,705
65
183
0,215
0,125, 0,372
Masse tumorale
< 5 cm
154
0,289
0,161, 0,521
5 cm
74
0,184
0,085, 0,398
Stade de Rai
0/I/II
110
0,221
0,115, 0,424
III/IV
119
0,246
0,127, 0,477
ECOG selon CRF
0
110
0,226
0,110, 0,464
1-2
119
0,239
0,130, 0,438
Hazard ratio basé sur une analyse non stratifiée
Des réactions associées à la perfusion tous grades confondus ont été observées chez 25 % des patients
traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 58 % des patients traités par
chlorambucil+obinutuzumab. Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou de grade supérieur
ont été observées chez 3 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 9 % des
patients traités par chlorambucil+obinutuzumab.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints d'une LLC ou LL non
préalablement traités ont fait l'objet d'une évaluation supplémentaire, dans une étude de phase 3
randomisée, multicentrique, réalisée en ouvert (E1912) portant sur IMBRUVICA en association avec
le rituximab (IR) en comparaison à la chimio-immunothérapie standard fludarabine,
cyclophosphamide et rituximab (FCR). L'étude incluait des patients non préalablement traités, atteints
de LLC ou de LL, âgés de 70 ans ou moins. Les patients ayant une delétion 17p ont été exclus de
l'étude. Les patients (n = 529) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit IR soit FCR.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m², et le cyclophosphamide
a été administré à la dose de 250 mg/m², tous les deux aux Jours 1, 2 et 3 des Cycles 1 à 6. Le
rituximab a été initié au Cycle 2 pour le bras IR et au Cycle 1 pour le bras FCR et a été administré à la
dose de 50 mg/m² au Jour 1 du premier cycle, à la dose de 325 mg/m² au Jour 2 du premier cycle, et à
L'âge médian était de 58 ans (intervalle allant de 28 à 70 ans), 67 % étaient des hommes, et 90 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1
(98 %) ou de 2 (2 %). A l'inclusion, 43 % des patients présentaient un stade III ou IV de Rai et 59 %
des patients présentaient une LLC/LL à hauts facteurs de risque (mutation TP53 [6 %], del11q [22 %]
ou statut non muté des IGHV [53 %]).
Avec une durée médiane de suivi de l'étude de 37 mois, les résultats d'efficacité de l'étude E1912 sont
présentés dans le tableau 7. Les courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluée selon les critères IWCLL, et
de l'OS sont représentées dans les figures 6 et 7, respectivement.
Tableau 7 :
Résultats d'efficacité de l'étude E1912
Ibrutinib+rituximab
Fludarabine,
(IR)
Cyclophosphamide, et
Critère d'évaluation
N=354
Rituximab (FCR)
N=175
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)
41 (12)
44 (25)
Progression de la maladie
39
38
Événements de décès
2
6
Médiane (IC à 95 %), mois
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,34 (0,22, 0,52)
Valeur de pa
<0,0001
Survie globale
Nombre de décès (%)
4 (1)
10 (6)
HR (IC à 95 %)
0,17 (0,05, 0,54)
Valeur de pa
0,0007
Taux de réponse globaleb (%)
96,9
85,7
a
La valeur de p provient du test log-rank non stratifié.
b
Évalué par l'investigateur.
HR = hazard ratio; NE = non évaluable
Figure 6 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (population ITT) de l'étude E1912
Tableau 8 :
Analyse des sous-groupes pour la PFS (étude E1912)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les sujets
529
0,340
0,222, 0,522
Haut risque (TP53/del11q/IGHV non muté)
Oui
313
0,231
0,132, 0,404
Non
216
0,568
0,292, 1,105
del11q
Oui
117
0,199
0,088, 0,453
Non
410
0,433
0,260, 0,722
Profil non muté des IGHV
Oui
281
0,233
0,129, 0,421
Non
112
0,741
0,276, 1,993
Masse tumorale
<5 cm
316
0,393
0,217, 0,711
5 cm
194
0,257
0,134, 0,494
Stade de Rai
0/I/II
301
0,398
0,224, 0,708
III/IV
228
0,281
0,148, 0,534
ECOG
0
335
0,242
0,138, 0,422
1-2
194
0,551
0,271, 1,118
Hazard ratio basé sur des analyses non-stratifiées
Figure 7 : Courbe Kaplan-Meier de OS (population ITT) de l'étude E1912
)
(
%
S
O
L'âge médian était de 71 ans (intervalle, 47 à 93 ans), 58 % étaient de sexe masculin, et 96% étaient
Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (35 %), 1 (53 %), ou 2
(12 %). À l'initiation, 18 % des patients avaient une LLC présentant la délétion 11q et 52 % un statut
non muté des IGHV.
À l'évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l'initiation, 25 % des patients présentaient
une masse tumorale importante. Après 3 cycles de traitement d'induction par IMBRUVICA en
monothérapie, 2 % des patients présentaient une masse tumorale importante. La masse tumorale
importante a été définie par tout ganglion lymphatique 10 cm ; ou tout ganglion lymphatique 5 cm
et une numération absolue des lymphocytes 25×109/L.
Avec un suivi médian de l'étude de 28 mois, les résultats d'efficacité de l'étude CLL3011 évalués par
un CRI selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 9, la courbe de Kaplan-Meier pour la
SSP est présentée en Figure 8, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont
présentés dans le Tableau 10.
Critère d'évaluationa
IMBRUVICA + Vénétoclax
Chlorambucil +
N=106
Obinutuzumab
N=105
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)
22 (20,8)
67 (63,8)
Médiane (IC à 95 %), mois
NE (31,2 ; NE)
21.0 (16,6 ; 24,7)
RR (IC à 95 %)
0,22 (0,13 ; 0,36)
Valeur de pb
<0,0001
Taux de réponse complète (%)c
38,7
11,4
IC à 95 %
(29,4 ; 48,0)
(5,3 ; 17,5)
Valeur de pd
<0,0001
Taux de réponse globale (%)e
86,8
84,8
IC à 95 %
(80,3 ; 93,2)
(77,9 ; 91,6)
a
Basé sur l'évaluation du CRI
b
La valeur de p est obtenue à partir du test log-rank stratifié
c
Comprend 3 patients dans le bras IMBRUVICA + vénétoclax présentant une réponse complète avec un rétablissement
médullaire incomplet (CRi)
d
La valeur de p est obtenue à partir d'un test 2 Cochran-Mantel-Haenszel
e
Réponse globale = RC+RCi+RPn+RP
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec rétablissement médullaire incomplet ; RR = ratio de risque ; NE =
non évaluable ; RPn = réponse nodulaire partielle ; RP = réponse partielle
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Population en ITT) chez les
patients atteints de LLC dans l'étude CLL3011
Les données de survie globale n'étaient pas matures. Avec un suivi médian de 28 mois, il n'y avait
aucune différence significative entre les bras de traitement, avec un total de 23 décès : 11 (10,4 %)
dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 12 (11,4 %) dans le bras chlorambucil plus
obinutuzumab avec un HR de SG de 1,048 [IC à 95 % (0,454 ; 2,419)]. Après un suivi supplémentaire
de 6 mois, 11 (10,4 %) et 16 (15,2 %) décès ont été rapportés respectivement dans le bras
IMBRUVICA plus vénétoclax et dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab, avec un HR de SG
estimé à 0,760 [IC à 95 % (0,352 ; 1,642]).
Tableau 10 :
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l'étude CLL3011
Test de SNGa
Cytométrie de fluxb
IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +
Vénétoclax
Obinutuzumab
Vénétoclax
Obinutuzumab
N=106
N=105
N=106
N=105
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
(%)
IC à 95 %
(46,2 ; 65,1)
(13,2 ; 28,7)
(59,0 ; 76,8)
(14,8 ; 30,9)
Valeur de p
<0,0001
Sang périphérique, n
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
(%)
IC à 95 %
(50,1 ; 68,8)
(30,6 ; 49,4)
(72,6 ; 87,8)
(37,1 ; 56,2)
Taux de négativité MRD à trois mois après la fin du traitement
Moelle osseuse, n
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
(%)
IC à 95 %
(42,4 ; 61,4)
(9,9 ; 24,4)
(47,2 ; 66,0)
(9,1 ; 23,2)
Sang périphérique, n
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
(%)
IC à 95 %
(45,2 ; 64,2)
(29,7 ; 48,4)
(52,0 ; 70,6)
(31,5 ; 50,4)
Les valeurs de p sont obtenues à partir du test de ² Cochran-Mantel-Haenszel. La valeur de p du taux de négativité de la
MRD dans la moelle osseuse par SNG était l'analyse principale de la MRD.
a
Basé sur un seuil de 10-4 en utilisant un test de séquençage nouvelle génération (clonoSEQ)
b
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire
central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×104).
IC = intervalle de confiance ; SNG = séquençage nouvelle génération
Douze mois après l'achèvement du traitement, les taux de négativité de la MRD dans le sang
périphérique étaient de 49,1 % (52/106) selon un test de SNG et de 54,7 % (58/106) d'après la
cytométrie de flux chez les patients traités par IMBRUVICA plus vénétoclax et, au point temporel
correspondant, de 12,4% (13/105) selon un test de SNG et de 16,2 % (17/105) selon une cytométrie de
flux chez les patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab.
Un SLT a été déclaré chez 6 patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab et aucun SLT n'a été
rapporté pour IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax chez des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées dans une
cohorte de l'étude de phase 2, multicentrique, à 2 cohortes (PCYC-1142-CA). L'étude a recruté des
patients atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 70 ans ou moins. L'étude a recruté
323 patients dont 159 ont été recrutés dans un traitement à durée fixe, consistant en 3 cycles
d'IMBRUVICA en monothérapie suivis par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant
12 cycles (comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle comprenait
28 jours. IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été
administré une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant 1 semaine, suivi par 1 semaine à
chaque niveau de dose de 50 mg, 100 mg, et 200 mg, puis la dose quotidienne recommandée de
L'âge médian était de 60 ans (intervalle de 33 à 71 ans), 67 % étaient de sexe masculin, et 92 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (69 %) ou 1
(31 %). À l'initiation, 13 % des patients présentaient une délétion 17p, 18 % une délétion 11q, 17 %
une délétion 17p/mutation de TP53, 56 % un statut IGHV non muté et 19 % un caryotype complexe. À
l'évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l'initiation, 21 % des patients présentaient une
masse tumorale importante.
Après 3 cycles de traitement d'induction par IMBRUVICA en monothérapie, 1 % des patients avaient
une masse tumorale importante. Une masse tumorale importante était définie comme tout ganglion
lymphatique 10 cm, ou tout ganglion lymphatique 5 cm et une numération absolue de lymphocytes
25×109/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d'efficacité pour PCYC-1142-CA évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 11, et les taux de négativité de la maladie
résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 11 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC 1142-CA (cohorte à durée fixe)
Critère d'évaluationa
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de réponse globale, n (%)b
130 (95,6)
153 (96,2)
IC à 95 % (%)
(92,1 ; 99,0)
(93,3 ; 99,2)
Taux de réponse complète, n (%)c
83 (61,0)
95 (59,7)
IC à 95 % (%)
(52,8 ; 69,2)
(52,1 ; 67,4)
Durée médiane de la RC, mois
NE (0,03+ ; 24,9+)
NE (0,03+ ; 24,9+)
(intervalle)d
a
Basé sur l'évaluation du CRI
b
Réponse globale = RC + RCi + RPn + RP
c
Comprend 3 patients présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (RCi)
d
Un signe `+' indique une observation censurée
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet ; RPn = réponse nodulaire
partielle ; RP = réponse partielle ; NE = non évaluable
Tableau 12 : Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l'étude PCYC 1142-
CA (Cohorte à durée fixe)
Critère d'évaluation
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
IC à 95 %
(53,6 ; 69,9)
(52,1 ; 67,4)
Sang périphérique, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
IC à 95 %
(69,3 ; 83,6)
(70,2 ; 83,3)
Taux de négativité MRD à trois mois après l'achèvement du traitement
Moelle osseuse, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
IC à 95 %
(46,0 ; 62,8)
(44,4 ; 60,0)
Sang périphérique, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
IC à 95 %
(49,0 ; 65,7)
(48,9 ; 64,3)
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central.
La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×104).
IC = intervalle de confiance
Aucun SLT n'a été rapporté chez les patients traités par IMBRUVICA en association avec le
vénétoclax.
Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
Monothérapie
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L'étude en ouvert, multicentrique (PCYC-
1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant
de 1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue
nucléosidique, 98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 %
de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale ( 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
Le taux de réponse globale (ORR) a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue
indépendant selon les critères de l'IWCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le
taux de réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou
réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses
partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai
médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou +
mois. La médiane de la durée de réponse n'a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA versus ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu'à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L'âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai
médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l'inclusion, 58 % des patients avaient au moins une
tumeur 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p (50 % des patients ayant
une délétion 17p/mutation TP53), 24 % une délétion 11q et 47 % un statut non muté des IGHV.
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de
progression chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de l'OS a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 13.
IMBRUVICA
Ofatumumab
Critère d'efficacité
N = 195
N = 196
Non atteinte
8,1 mois
Médiane de PFS
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
OSa
HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]b
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]c
ORRd, e (%)
42,6
4,1
ORR incluant le taux de réponse partielle
62,6
4,1
avec lymphocytosed (%)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; OS = overall survival (survie globale) ; ORR = overall
response rate (taux de réponse globale) ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle.
a
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
b
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu'ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
c
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n'ont pas été
censurés à la date de la première prise d'IMBRUVICA.
d
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
e
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
Durée médiane de suivi pendant l'étude = 9 mois
L'efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l'existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratification pré-établi
(Tableau 14).
Tableau 14 : Analyse en sous-groupe de la PFS (Etude PCYC-1112-CA)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les sujets
391
0,210
(0,143 ; 0,308)
Del17p
Oui
127
0,247
(0,136 ; 0,450)
Non
264
0,194
(0,117 ; 0,323)
Maladie réfractaire
aux analogues de
purine
Oui
175
0,178
(0,100 ; 0,320)
Non
216
0,242
(0,145 ; 0,404)
Age
< 65
152
0,166
(0,088 ; 0,315)
65
239
0,243
(0,149 ; 0,395)
Nombre de lignes
antérieures
< 3
198
0,189
(0,100 ; 0,358)
3
193
0,212
(0,130 ; 0,344)
Masse tumorale
< 5 cm
163
0,237
(0,127 ; 0,442)
5 cm
225
0,191
(0,117 ; 0,311)
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
Figure 9 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l'étude PCYC-1112-CA
(Mois)
N à risque
IMBRUVICA
Ofatumumab
Analyse finale à 65 mois de suivi
Avec un suivi médian de 65 mois dans l'étude PCYC-1112-CA, une diminution de 85 % du risque de
décès ou de progression, évaluée par l'investigateur, a été observée pour les patients dans le bras
IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l'investigateur selon les critères IWCLL était de 44,1
mois [IC à 95 % (38,47 ; 56,18)] dans le bras IMBRUVICA et de 8,1 mois [IC à 95 % (7,79 ; 8,25)]
dans le bras Ofatumumab, respectivement ; HR = 0,15 [IC à 95 % (0,11 ; 0,20)]. La courbe Kaplan-
Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 10. L'ORR évalué par l'investigateur dans
le bras IMBRUVICA était de 87,7 % versus 22,4 % dans le bras Ofatumumab. Lors de l'analyse
finale, 133 (67,9 %) des 196 patients randomisés initialement dans le groupe de traitement par
ofatumumab ont changé pour le traitement par ibrutinib. La médiane de PFS2 évaluée par
l'investigateur (depuis la randomisation jusqu'au premier événement de PFS après le premier
traitement anti-néoplasique) selon les critères de l'IWCLL était de 65,4 mois [95% IC (51,61 ; non
estimable)] dans le bras IMBRUVICA et 38,5 mois [95% IC (19,98 ; 47,24)] dans le bras
ofatumumab, respectivement ; HR=0.54 [95% IC (0,41 ; 0,71)]. La médiane de SG était 67,7 mois
[95% IC (61.0 ; non estimable)] dans le bras IMBRUVICA.
L'effet thérapeutique de l'ibrutinib dans l'étude PCYC-1112-CA était similaire entre les patients
exposés à un risque élevé avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou statut non muté des
IGHV.
l'analyse finale avec un suivi de 65 mois
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont
fait l'objet d'une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en
double-aveugle et en association à BR versus placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578)
ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour
soit le placebo en association à BR jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous
les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine
était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux
jours 1 et 2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose
de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-
vingt-dix patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour
recevoir IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue
indépendant. L'âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes
et 91 % étaient caucasiens. A l'inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l'inclusion, 56 % des patients avaient au
moins une tumeur 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL.
Les résultats d'efficacité de l'étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 15.
IMBRUVICA + BR
Placebo + BR
Critère d'efficacité
N = 289
N = 289
PFSa
Non atteinte
13,3 (11,3; 13,9)
Médiane (IC à 95 %), mois
HR = 0,203 [IC à 95 % : 0,150; 0,276]
ORRb %
82,7
67,8
OSc
HR = 0,628 [IC à 95 % : 0,385; 1,024]
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; OS =
overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
b
Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec
récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).
c
La médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans les deux bras.
MW
Monothérapie
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une
IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment
traités. L'âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes
et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l'inclusion, la valeur médiane d'IgM
sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine 11 g/dL
ou 6,8 mmol/L).
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu'à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l'étude était le taux de
réponse globale évaluée par l'investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont
été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la
MW. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 16.
Tableau 16 : ORR et DOR chez les patients atteints de MW
Total (N = 63)
Taux de réponse globale (%)
87,3
IC à 95 % (%)
(76,5, 94,4)
TBRP (%)
14,3
RP (%)
55,6
RM (%)
17,5
Durée médiane de la réponse, mois (intervalle)
NA (0,03+, 18,8+)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance ; NA = non atteint ; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle ; TBRP = très bonne réponse partielle ;
taux de réponse globale = RM+RP+TBRP.
Durée médiane de suivi pendant l'étude = 14,8 mois
Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).
Les résultats d'efficacité ont également été évalués par un CRI et ont montré un taux de réponse
globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans la MW ont été évaluées chez des patients naïfs de
traitement ou dont la MW a déjà été traitée dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique,
réalisée en double aveugle portant sur IMBRUVICA administré en association à du rituximab par
rapport à un placebo administré en association à du rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients
(n = 150) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose de 420 mg par
jour ou un placebo en association à du rituximab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. Le rituximab a été administré chaque semaine à une dose
L'âge médian était de 69 ans (intervalle allant de 36 à 89 ans), 66 % étaient des hommes et 79 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude, et 7 % des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 2 à l'inclusion dans l'étude. Quarante-cinq pour cent (45 %) des patients
étaient naïfs de traitement et 55 % des patients avaient déjà reçu un traitement. Le délai médian depuis
le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement =6,5 mois et patients précédemment
traités = 94,3 mois). Parmi les patients précédemment traités, le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 6 traitements). À l'inclusion dans l'étude, la valeur
médiane d'IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle allant de 0,6 à 8,3 g/dl), 63 % des patients étaient
anémiques (hémoglobine 11 g/dl ou 6,8 mmol/L) et des mutations L265P de MYD88 étaient
présentes chez 77 % des patients, absentes chez 13 % des patients, et 9 % des patients n'étaient pas
évaluables pour déterminer le statut des mutations.
Lors de l'analyse primaire, avec un suivi médian de 26,5 mois, le hazard ratio de la survie sans
progresion (PFS) évalué par un comité de revue indépendant était de 0,20 [IC à 95% (0,11 ;0,38)]. Les
hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement, les patients précédemment traités et les
patients présentant ou non des mutations L265P de MYD88 correspondaient au hazard ratio de PFS
pour la population en intention de traiter (ITT).
Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1 % des patients traités
par IMBRUVICA+rituximab et chez 16 % des patients traités par placebo+rituximab.
Une poussée tumorale sous forme d'augmentation du taux d'IgM est apparue chez 8,0 % des patients
dans le bras IMBRUVICA+rituximab et chez 46,7 % des patients dans le bras Placebo+rituximab.
Analyse finale après un suivi de 63 mois
Avec un suivi global de 63 mois, les résultats d'efficacité évalués par un comité de revue indépendant
au moment de l'analyse finale pour l'étude PCYC-1127-CA figurent dans le Tableau 17 et la courbe
Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 11. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs
de traitement (0,31 [IC à 95% (0,14 ; 0,69)] et les patients précédemment traités (0,22 [IC à 95%
(0 ;11 ; 0,43)] correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Critère d'évaluation
N = 75
N = 75
Survie sans progressiona, b
Nombre d'événements (%)
22 (29)
50 (67)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
20,3 (13,0 ; 27,6)
HR (IC à 95 %)
0,25 (0,15 ; 0,42)
P-value
<0,0001
Délai jusqu'au traitement suivant
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,1 (11,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,1 (0,05 ; 0,21)
Meilleure réponse globale (%)
RC
1,3
1,3
TBRP
29,3
4,0
RP
45,3
25,3
RM
16,0
13,3
Taux de réponse globale (RC,
69 (92,0)
33 (44,0)
TBRP, RP, RM) (%)
Durée médiane de la réponse
Non atteinte (2,7 ; 58,9+)
27,6 (1,9 ;55,9+)
globale, mois (intervalle)
Taux de réponse (RC, TBRP,
57 (76,0)
23 (30,7)
RP)c, d (%)
Durée médiane de la réponse,
Non atteinte (1,9+, 58,9+)
Non atteinte (4,6 ;49,7+)
mois (intervalle)
Taux d'amélioration durable de
77,3
42,7
l'hémoglobinec, e (%)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = hazard ratio ; RM = réponse mineure ; RP = réponse
partielle ; R = Rituximab ; TBRP = très bonne réponse partielle
* Durée médiane de suivi pendant l'étude = 49,7 mois.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Les estimations de 4 ans de SSP étaient de 70,6% [IC à 95% (58,1 ;80,0)] dans le bras IMBRUVICA + R versus
25,3% [IC à 95% (15,3 ; 36,6)] dans le bras placebo + R.
c
La valeur p associée au taux de réponse était < 0,0001.
d
Le taux de réponse était de 76% vs 41% chez les patients naïfs de traitement et de 76% vs 22% chez les patients
précédemment traités, respectivement dans le bras IMBRUVICA + R vs le bras placebo + R.
e
Défini par une augmentation de 2 g/dl au-dessus de la valeur de référence quelle qu'elle soit, ou par une
augmentation jusqu'à > 11 g/dl avec une amélioration 0,5 g/dl si la valeur de référence était 11 g/dl.
(Analyse Finale)
(Mois)
N à risque
Ibr+R :
Pbo+R :
L'étude PCYC-1127-CA comportait un groupe de monothérapie distinct composé de 31 patients
présentant une MW précédemment traitée mais n'ayant pas répondu à un traitement à base de
rituximab et ayant reçu IMBRUVICA en monothérapie. L'âge médian était de 67 ans (intervalle allant
de 47 à 90 ans). Quatre-vingt-un pour cent (81 %) des patients présentaient un indice de performance
ECOG de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude, et 19 % présentaient un indice de performance ECOG de 2
à l'inclusion dans l'étude. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1
à 7 traitements). Avec un suivi global de 61 mois, le taux de réponse observé dans l'étude PCYC-
1127-CA dans le bras monothérapie était de 77% (RC 0% ; TBRP 29% ; RP 48%) selon l'évaluation
du comité de revue indépendant. La durée médiane de réponse au traitement était de 33 mois
(intervalle de 2,4 à60,2+ mois). Le taux de réponse globale observé par le comité de revue
indépendant sur le bras monthérapie était de 87% (RC 0%, TBRP 29%, RP 48%, RM 10%). La durée
médiane de la réponse globale était de 39 mois (intervalle de 2,07 à 60,2+ mois).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec IMBRUVICA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le LCM, la LLC et le lymphome lymphoplasmocytaire (LPL) (pour les informations concernant
l'usage pédiatrique, voir rubrique 4.2).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 3,9) et a doublé en cas
d'association à un repas. La pharmacocinétique d'ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu'à 840 mg. L'ASC observée à l'état d'équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L'administration d'ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d'approximativement 60 % celle d'ibrutinib
L'ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des
sujets sains à jeun lors de l'administration d'une seule dose de 560 mg d'ibrutinib après avoir pris de
l'oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l'ibrutinib seul, les ratios
moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour
l'ASC0-24, l'ASCdernier point quantifiable et la Cmax, respectivement.
Distribution
La liaison réversible d'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l'intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) était d'environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d'ibrutinib. L'implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d'ibrutinib apparaît être minime.
Par conséquent, aucune précaution n'est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie d'ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d'ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains,
environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant
excrétée dans les fèces et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait
environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n'a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'influence pas de manière significative la
clairance d'ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins
de 18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n'influence pas de manière
significative la clairance d'ibrutinib de la circulation.
Origine ethnique
Les données pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique d'ibrutinib
sont insuffisantes.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d'ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l'excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n'a été conduite à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il
n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur
Les études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d'autres
transporteurs majeurs, excepté de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des
substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant
jusqu'à 13 semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu'ibrutinib induisait des effets gastro-
intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les
chiens à une dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL)
de 30 mg/kg/jour dans les deux espèces. Sur la base de l'exposition moyenne (ASC) à la dose clinique
de 560 mg/jour, le ratio des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à
la dose sans effet nocif observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la
dose sans effet nocif observé. Les marges d'exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest
Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois
(femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme
un effet indésirable) a été observée à des doses 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d'exposition
ASC de 2,6 fois) et n'a pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour
(marge d'exposition ASC de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l'os trabéculaire et cortical a été
observée chez les rats femelles ayant reçu une dose 100 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC
de 20,3 fois). Tous les effets gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des
périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus
avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n'ont pas été conduites.
Carcinogénicité/génotoxicité
Ibrutinib n'a pas été carcinogène dans le cadre d'une étude de 6 mois chez la souris transgénique
(Tg.rasH2) à des doses orales maximales de 2 000 mg/kg/jour avec une marge d'exposition
d'environ 23 (mâles) à 37 (femelles) fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour chez
l'homme. Ibrutinib n'a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des
cellules de mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (coeur et gros vaisseaux) ainsi qu'à des
altérations du squelette à avec une marge d'exposition de 14 fois l'ASC d'ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids foetal (ratio de l'ASC 5,6 comparé à la dose quotidienne
de 560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose foetale sans effet nocif observé (NOAEL) était
de 10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu'à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (DEH 16 mg/kg/jour).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Laurilsulfate de sodium (E487)
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en PEHD muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
Chaque boîte contient un flacon de 90 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 octobre 2014
Date du dernier renouvellement : 25 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 140 mg contient 28 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 280 mg contient 56 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 420 mg contient 84 mg de lactose (monohydrate).
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé de 560 mg contient 112 mg de lactose (monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Comprimés ronds (9 mm) de couleur jaune-vert à vert portant la mention en creux « ibr » sur une face
et « 140 » sur l'autre face.
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (15 mm de longueur et 7 mm de largeur) de couleur violette, avec la mention en
creux « ibr » sur une face et « 280 » sur l'autre face.
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (17,5 mm de longueur et 7,4 mm de largeur) de couleur jaune-vert à vert, avec la
mention en creux « ibr » sur une face et « 420 » sur l'autre face.
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (19 mm de longueur et 8,1 mm de largeur) de couleur jaune à orange, avec la
mention en creux « ibr » sur une face et « 560 » sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un
lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire.
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association au rituximab ou à l'obinutuzumab ou le vénétoclax,
est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique
(LLC) non précédemment traités (voir rubrique 5.1).
IMBRUVICA, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab (BR), est indiqué
pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
IMBRUVICA, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une
macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou comme
traitement de première intention chez les patients pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas
appropriée. IMBRUVICA, en association au rituximab, est indiqué pour le traitement des patients
adultes atteints d'une MW.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation de médicaments anticancéreux.
Posologie
LCM
La posologie recommandée pour le traitement du LCM est de 560 mg une fois par jour.
LLC et MW
La posologie recommandée pour le traitement de la LLC et de la MW, soit en monothérapie soit en
association, est de 420 mg une fois par jour (pour des précisions sur les traitements en association, voir
rubrique 5.1).
Le traitement par IMBRUVICA doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance
du patient. En association avec le vénétoclax pour le traitement de la LLC, IMBRUVICA doit être
administré en monothérapie pendant 3 cycles (1 cycle correspond à 28 jours), suivi de 12 cycles
d'IMBRUVICA plus vénétoclax. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de vénétoclax
pour obtenir les informations posologiques complètes sur le vénétoclax.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Lors de l'administration d'IMBRUVICA en association avec un traitement anti-CD20, il est
recommandé d'administrer IMBRUVICA avant le traitement anti-CD20 lorsqu'ils sont administrés le
même jour.
Adaptation posologique
Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 augmentent l'exposition à ibrutinib (voir
rubriques 4.4 et 4.5).
La posologie d'ibrutinib doit être diminuée à 280 mg une fois par jour en cas d'utilisation
concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
La posologie d'ibrutinib doit être réduite à 140 mg une fois par jour ou le traitement doit être
interrompu jusqu'à 7 jours en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4.
Les modifications de dose recommandées sont décrites ci-dessous :
Survenue d'une toxicité
Modification de la dose après Modification de la dose après
résolution pour le LCM
résolution pour la LLC/MW
Première
Reprendre à 560 mg par jour
Reprendre à 420 mg par jour
Deuxième
Reprendre à 420 mg par jour
Reprendre à 280 mg par jour
Troisième
Reprendre à 280 mg par jour
Reprendre à 140 mg par jour
Quatrième
Arrêter IMBRUVICA
Arrêter IMBRUVICA
Dose oubliée
Si une dose n'est pas prise à l'heure habituelle, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même,
avec un retour à l'heure habituelle le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de comprimés
supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Population particulière
Population âgée
Aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients âgés (âge 65 ans).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des
patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques
d'IMBRUVICA. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). Une
hydratation doit être maintenue et le taux de créatinine sérique surveillé périodiquement. Administrer
IMBRUVICA chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 mL/min) seulement si le bénéfice est supérieur au risque et surveiller étroitement ces patients
pour tout signe de toxicité. Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Dans une étude conduite dans l'insuffisance hépatique, les
données ont montré une augmentation de l'exposition à ibrutinib (voir rubrique 5.2). Pour les patients
avec une insuffisance hépatique légère (classe A de l'échelle Child-Pugh), la posologie recommandée
est de 280 mg par jour. Pour les patients avec une insuffisance hépatique modérée (classe B de
l'échelle Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Surveiller les patients pour
tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et suivre les recommandations relatives aux modifications de
dose le cas échéant. Il n'est pas recommandé d'administrer IMBRUVICA aux patients ayant une
insuffisance hépatique sévère (classe C de l'échelle Child-Pugh).
Maladie cardiaque sévère
Les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques conduites
avec IMBRUVICA.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont
pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
L'utilisation de préparations contenant du millepertuis est contre-indiquée chez les patients traités par
IMBRUVICA.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Evènements hémorragiques
Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des saignements mineurs tels que contusions, épistaxis et pétéchies; et
des saignements majeurs, certains d'issue fatale, incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie
intracrânienne et hématurie.
La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à
IMBRUVICA.
L'utilisation concomitante d'anticoagulant ou de tout médicament inhibant la fonction plaquettaire
(agent antiplaquettaire) avec IMBRUVICA augmente le risque de saignement majeur. Un risque plus
élevé de saignement majeur a été observé avec l'utilisation d'anticoagulant qu'avec celle d'agent
antiplaquettaire. Evaluer les risques et les bénéfices d'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire
lorsqu'il est co-administré avec IMBRUVICA. Surveiller les signes et symptômes de saignement.
Les compléments tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être
évités.
IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de
chirurgie et le risque de saignement.
Le mécanisme des saignements n'est pas entièrement connu. Les patients avec un syndrome
hémorragique congénital n'ont pas été étudiés.
Leucostase
Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé
de lymphocytes circulants (> 400 000/mm3) peut conférer un risque accru. Envisager d'interrompre
temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins
de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.
Rupture splénique
Des cas de rupture splénique ont été rapportés après l'arrêt du traitement par IMBRUVICA. Le statut
de la maladie et la taille de la rate devront être soigneusement surveillés (par exemple : examen
clinique, échographie) lorsque le traitement par IMBRUVICA est interrompu ou arrêté. Les patients
qui développent une douleur abdominale supérieure gauche ou une douleur à la pointe de l'épaule
doivent être évalués et un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé.
Infections
Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou
fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections
ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection
d'issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe
de fièvre, de tests anormaux de la fonction hépatique, de neutropénie et d'infections, et un traitement
Des cas d'infections fongiques invasives, notamment des cas d'aspergillose, de cryptococcose et
d'infection à Pneumocystis jiroveci, ont été observés après utilisation de l'ibrutinib. Des cas
d'infections fongiques invasives d'issue fatale ont été reportés.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés chez des patients traités par ibrutinib ayant reçu ou recevant concomitamment un traitement
immunosuppresseur.
Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou
symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou
symptômes. En cas de suspicion d'une LEMP, une évaluation diagnostique doit être réalisée et le
traitement suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. En cas de doute, la consultation
d'un neurologue et des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, doivent être envisagés.
Evènements hépatiques
Des cas d'hépatotoxicité, de réactivation du virus de l'hépatite B, et des cas d'hépatite E, pouvant être
chroniques, sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA. Des cas d'insuffisance
hépatique, incluant des évènements d'issue fatale, sont survenus chez des patients traités par
IMBRUVICA. La fonction hépatique et le statut de l'hépatite virale doivent être évalués avant
l'initiation d'un traitement par IMBRUVICA. Les patients doivent être suivis périodiquement pour
surveiller les modifications des paramètres de la fonction hépatique durant le traitement. Comme
cliniquement indiqué, la mesure de la charge virale et les tests sérologiques indiqués pour une hépatite
infectieuse doivent être effectués conformément aux recommandations médicales locales. Pour les
patients diagnostiqués avec des événements hépatiques, il doit être envisagé de consulter un médecin
spécialisé en hépatologie pour la prise en charge.
Cytopénies
Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et
anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la
numération sanguine complète.
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
Des cas de PID ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller les patients
pour déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une PID. Si des symptômes apparaissent,
interrompre IMBRUVICA et traiter la PID de façon appropriée. Si les symptômes persistent, évaluer
les risques et bénéfices du traitement par IMBRUVICA et suivre les recommandations de modification
de posologie.
Arythmies cardiaques et insuffisance cardiaque
Des arythmies cardiaques et une insuffisance cardiaque graves et fatales sont survenues chez des
patients traités par IMBRUVICA. Les patients d'un âge avancé, présentant un indice de performance
de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2, ou des comorbidités cardiaques, peuvent être
exposés à un risque accru d'événements, y compris d'événements cardiaques soudains fatals.
Fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachyarythmie ventriculaire et insuffisance cardiaque ont été
rapportés, en particulier chez des patients avec des infections aiguës ou des facteurs de risque
cardiaque comprenant l'hypertension, le diabète, et des antécédents d'arythmie cardiaque
Une évaluation clinique appropriée des antécédents cardiaques et de la fonction cardiaques doit être
effectuée avant l'instauration d'IMBRUVICA. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance
étroite pendant le traitement afin de déceler les signes de détérioration clinique de la fonction
cardiaque, et de bénéficier d'une prise en charge clinique. Envisager une évaluation plus approfondie
(par ex. :ECG, échocardiogramme), selon ce qui est indiqué, pour les patients pour lesquels des
préoccupations cardiovasculaires existent.
Chez les patients développant des signes et/ou symptômes de tachyarythmie ventriculaire,
IMBRUVICA doit être temporairement arrêté et une évaluation clinique approfondie du rapport
bénéfice/risque doit être effectuée avant la reprise éventuelle du traitement.
Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement
anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui
développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation
approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque
et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement
anticoagulant doit être considéré.
Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque
pendant le traitement par IMBRUVICA. Dans certains cas, une résolution ou une amélioration de
l'insuffisance cardiaque a été observée après l'arrêt ou une réduction de dose d'IMBRUVICA.
Accidents vasculaires cérébraux
Des cas d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire et d'accident ischémique
ayant causé des décès ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA, avec ou sans
fibrillation auriculaire et/ou hypertension concomitantes. Parmi les cas avec un temps de latence
rapporté, le délai entre le début du traitement par IMBRUVICA et le déclenchement des maladies
vasculaires nerveuses centrales ischémiques était dans la plupart des cas de plusieurs mois (plus d'1
mois dans 78 % des cas, plus de 6 mois dans 44 % des cas), mettant en lumière la nécessité d'une
surveillance régulière des patients (voir rubrique 4.4 «Arythmie cardiaque et hypertension», et
rubrique 4.8).
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les
patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est
élevée avant le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de
précaution appropriées.
Cancer cutané non mélanomateux
Des cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités
par IMBRUVICA en comparaison aux patients traités par le comparateur dans les études de
phase 3 poolées, comparatives, randomisées. Surveiller les patients afin de déceler toute apparition
d'un cancer cutané non mélanomateux.
Hypertension
Une hypertension s'est développée chez des patients traités par IMBRUVICA (voir rubrique 4.8).
Surveiller régulièrement la tension artérielle chez les patients traités par IMBRUVICA et instaurer ou
adapter un traitement antihypertenseur pendant toute la durée du traitement par IMBRUVICA s'il y a
lieu.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Des cas de LHH (dont certains d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par
IMBRUVICA. La LHH est un syndrome d'activation immunitaire pathologique pouvant mettre en jeu
le pronostic vital, caractérisé par des signes cliniques et symptômes d'inflammation systémique
extrême. La LHH est caracterisée par de la fièvre, une hépatosplénomégalie, une hypertriglycéridémie,
un taux élevé de ferritine sérique et des cytopénies. Les patients doivent être informés des symptômes
de la LHH. Les patients qui développent des manifestations précoces d'activation immunitaire
pathologique doivent être évalués immédiatement, et un diagnostic de LHH doit être envisagé.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors
du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique 4.6).
Excipients à effet notoire
Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en
lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Chaque comprimé enrobé contient moins de 1 mmol de sodim (23 mg), et est essentiellement sans
sodium.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ibrutinib est principalement métabolisé par l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4).
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'utilisation concomitante d'IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le
CYP3A4 peut augmenter l'exposition à ibrutinib et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être
évités.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A4,
chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l'exposition (Cmax et l'ASC) à ibrutinib de 29 et 24 fois,
respectivement. Des simulations à jeun suggèrent qu'un autre inhibiteur puissant du CYP3A4, la
clarithromycine, pourrait augmenter l'ASC d'ibrutinib d'un facteur de 14. Chez des patients atteints
d'hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la nourriture, la co-administration
du voriconazole, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté la Cmax de 6,7 fois et l'ASC
de 5,7 fois. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat,
voriconazole et posaconazole) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu'un
inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d'IMBRUVICA à 140 mg pour la
durée de l'utilisation de l'inhibiteur ou interrompre IMBRUVICA temporairement (pour 7 jours ou
moins). Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations
relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez des patients atteints d'hémopathies malignes à cellules B prenant IMBRUVICA avec de la
nourriture, la co-administration d'érythromycine, inhibiteur du CYP3A4, a augmenté la Cmax
de 3,4 fois et l'ASC de 3,0 fois. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 (par exemple : fluconazole,
érythromycine, amprénavir, aprépitant, atanazavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem,
fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone et dronédarone) est indiqué, réduire la dose
d'IMBRUVICA à 280 mg pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur. Surveiller étroitement le
patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le
cas échéant (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez
huit sujets sains, a augmenté l'exposition (Cmax et ASC) d'ibrutinib d'environ 4 et 2 fois,
respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités
pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du
CYP3A4 (voir rubrique 4.2).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib
L'administration d'IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations
plasmatiques d'ibrutinib.
L'administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets
sains à jeun, a diminué l'exposition (Cmax et l'ASC) d'ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement.
Eviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple,
carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-
indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager
l'utilisation d'alternatives ayant moins d'induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque
et qu'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient
pour tout signe de manque d'efficacité (voir rubriques 4.3 et 4.4). Des inducteurs faibles peuvent être
utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout
manque potentiel d'efficacité.
L'ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Une Cmax
plus basse a été observée chez des sujets sains à jeun lors de l'administration d'une seule dose
de 560 mg d'ibrutinib après avoir pris de l'oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours (voir
rubrique 5.2). Il n'y a pas de preuve qu'une Cmax inférieure ait un impact clinique, et les médicaments
qui augmentent le pH de l'estomac (par exemple, les inhibiteurs de la pompe à protons) ont été utilisés
sans restriction dans les études cliniques pivotales.
Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib
Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Aucune donnée clinique n'étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib
puisse inhiber la P-gp intestinale et la BCRP à la dose thérapeutique. Afin de minimiser le potentiel
d'interaction dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP, oraux, ayant une
marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au
moins 6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA. Ibrutinib peut également inhiber la
BCRP dans le foie et augmenter l'exposition des médicaments qui subissent un efflux hépatique médié
par la BCRP, tels que la rosuvastatine.
Dans des études avec ibrutinib (420 mg) en association avec le vénétoclax (400 mg) chez des patients
atteints de LLC, une augmentation de l'exposition au vénétoclax (environ 1,8 fois basée sur l'ASC) a
été observée comparativement aux données du vénétoclax en monothérapie.
Dans une étude d'interaction chez les patients atteints d'hémopathies malignes à cellule B, une seule
dose d'ibrutinib à 560 mg n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4.Dans la même étude, 2 semaines de traitement avec ibrutinib à 560 mg par jour
n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux
(ethinylestradiol et levonorgestrel), le midazolam substrat du CYP3A4, ni le bupropion substrat du
CYP2B6.
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Sur la base des données chez l'animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité foetale en cas
d'administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement
par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent
donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par
IMBRUVICA et jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
Grossesse
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant
l'utilisation d'IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis
en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
IMBRUVICA.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu'à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (Dose Equivalente chez l'Homme
[DEH] 16 mg/kg/jour) (voir rubrique 5.3). Aucune donnée chez l'être humain n'est disponible
concernant les effets d'ibrutinib sur la fertilité.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
IMBRUVICA a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA
et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment ( 20 %) ont été diarrhée, neutropénie, douleur
musculo-squelettique, hémorragie (par exemple ecchymose), rash, nausées, thrombopénie, arthralgie,
et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents
( 5 %) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, hypertension et pneumonie.
Tableau des effets indésirables
Le profil de sécurité d'emploi est basé sur des données poolées provenant de 1 981 patients traités par
IMBRUVICA dans quatre études cliniques de phase 2 et huit études de phase 3 randomisées ainsi que
de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM dans les études cliniques ont
reçu IMBRUVICA à la dose de 560 mg une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une
MW dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA à la dose de 420 mg une fois par jour. Tous les
patients dans les études cliniques ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou
intolérance, excepté pour les études avec IMBRUVICA en association avec le vénétoclax, dans
lesquelles les patients ont reçu un traitement de durée fixe (études CLL3011 et PCYC-1142-CA). La
durée médiane de traitement avec IMBRUVICA obtenue par les données poolées était de 14,7 mois.
La durée médiane de traitement dans la LLC/LL était de 14,7 mois (jusqu'à 52 mois), de 11,7 mois
dans le LCM (jusqu'à 28 mois), de 21,6 mois dans la MW (jusqu'à 37 mois).
Les effets indésirables chez les patients traités par ibrutinib pour des hémopathies malignes à cellules
B et les effets indésirables survenus après commercialisation sont listés ci-dessous par classe de
système d'organes et catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
Tableau 1 :
Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou après la
commercialisation chez les patients atteints d'hémopathies malignes à cellules
B
Classe de système
Fréquence
Effets indésirables
Tous grades
Grade
d'organe
(Tous
(%)
3 (%)
grades)
Infections et infestations Très fréquent Pneumonie*#
12
7
Infection des voies
21
1
respiratoires supérieures
Infection cutanée*
15
2
Fréquent
Sepsis*#
3
3
Infection des voies urinaires
9
1
Sinusite*
9
1
Peu fréquent Cryptococcoses*
< 1
0
Infections à Pneumocystis* #
<1
<1
Infections à Aspergillus*
<1
< 1
Réactivation de l'hépatite B@
< 1
< 1
#
Tumeurs bénignes et
Fréquent
Cancer cutané non
5
1
malignes (incl kystes et
mélanomateux*
polypes)
Carcinome basocellulaire
3
< 1
Cancer épidermoïde
1
< 1
Affections
Très fréquent Neutropénie*
39
31
hématologiques et du
Thrombopénie*
29
8
système lymphatique
Lymphocytose*
15
11
Fréquent
Neutropénie fébrile
4
4
Leucocytose
4
4
Rare
Syndrome de leucostase
< 1
< 1
Affections du système
Fréquent
Pneumopathie interstitielle
2
< 1
immunitaire
diffuse *,#
Troubles du métabolisme Fréquent
Hyperuricémie
9
1
et de la nutrition
Peu fréquent Syndrome de lyse tumorale
1
1
Affections du système
Très fréquent Sensation vertigineuse
12
<1
nerveux
Céphalée
19
1
Fréquent
Neuropathie périphérique*
7
< 1
Peu fréquent Accident vasculaire cérébral#
<1
<1
Accident ischémique
<1
<1
transitoire
Accident ischémique#
<1
<1
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble
6
0
Peu fréquent Hémorragie oculaire
<1
0
Affections cardiaques
Fréquent
Insuffisance cardiaque*,#
2
1
Fibrillation auriculaire
7
4
Peu fréquent Tachyarythmie
1
<1
ventriculaire*,#
Arrêt cardiaque#
<1
<1
Affections vasculaires
Très fréquent Hémorragie*#
35
1
Ecchymose*
27
<1
Hypertension*
18
8
Epistaxis
9
< 1
Pétéchie
7
0
Peu fréquent
Hématome sous-dural#
1
<1
Affections gastro-
Très fréquent Diarrhée
47
4
intestinales
Vomissement
15
1
Stomatite*
17
1
Nausée
31
1
Constipation
16
< 1
Dyspepsie
11
<1
Affections
Peu fréquent Insuffisance hépatique*,#
< 1
< 1
hépatobiliaires
Affections de la peau et
Très fréquent Rash*
34
3
du tissu sous-cutané
Fréquent
Urticaire
1
< 1
Erythème
3
<1
Onychoclasie
4
0
Peu fréquent Angioedème
< 1
< 1
Panniculite*
<1
<1
Dermatoses neutrophiliques*
< 1
< 1
Rare
Syndrome de Stevens-
<1
<1
Johnson
Affections musculo-
Très fréquent Arthralgie
24
2
squelettiques et
Contractures musculaires
15
< 1
systémiques
Douleur musculo-
36
3
squelettique*
Troubles généraux et
Très fréquent Pyrexie
19
1
anomalies au site
OEdème périphérique
16
1
d'administration
Investigations
Très fréquent Élévation de la créatinine
10
<1
sanguine
Les fréquences sont arrondies à l'entier le plus proche.
* Inclut de multiples termes d'effet indésirable.
Associée à une perte de vision dans certains cas.
# Inclut les événements avec une issue fatale.
@ Termes de plus bas niveau (LLT) utilisés pour la sélection.
Description de certains effets indésirables :
Arrêt et réduction de dose liés à des effets indésirables
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA pour une hémopathie maligne à cellules B, 6 % ont
arrêté le traitement, principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie,
fibrillation auriculaire, neutropénie, rash, thrombopénie et hémorragie. Des effets indésirables ayant
conduit à une réduction de dose sont survenus chez approximativement 8 % des patients.
Sujets âgés
Sur les 1 981 patients traités par IMBRUVICA, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Les pneumonies de grade 3 ou plus (11 % des patients âgés de 65 ans versus 4 % des patients de
< 65 ans) et les thrombopénies (11 % des patients âgés de 65 ans versus 5 % des patients de
< 65 ans) sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA.
Sécurité à long terme
Les données de sécurité issues d'un traitement à long terme par IMBRUVICAsur 5 ans issues de
1 284 patients (naifs de traitement LLC/LL n=162, en rechute/réfractaire LLC/LL n=646, en
rechute/réfractaire LCM n=370, et MW n = 106) ont été analysées. La durée médiane de traitement
pour la LLC/LL était de 51 mois
(0,2-98 mois) avec 70% et 52% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de
traitement. La durée médiane de traitement pour le LCM était de 11 mois (0-87 mois) avec 31% et
17% des patients recevant respectivement plus de 2 ans et 4 ans de traitement. La durée médiane de
traitement pour la MW était de 47 mois (0,3 - 61 mois) avec 78% et 46% de patients recevant
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur les effets d'un surdosage par IMBRUVICA sont limitées. Aucune dose
maximale tolérée n'a été atteinte dans l'étude de phase 1 dans laquelle des patients ont reçu
jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1 400 mg/jour). Dans le cadre d'une autre étude, un sujet sain ayant reçu une
dose de 1680 mg a présenté une augmentation réversible de grade 4 des enzymes hépatiques [aspartate
aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)]. Il n'existe aucun antidote spécifique
pour IMBRUVICA. Les patients ayant ingéré une dose supérieure à celle recommandée doivent être
étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique approprié.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC:
L01EL01.
Mécanisme d'action
Ibrutinib est une petite molécule, puissante, inhibitrice de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
Ibrutinib forme une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys-481) au niveau du site actif de la
BTK, ce qui entraîne une inhibition prolongée de l'activité enzymatique de la BTK. La BTK, membre
de la famille des Tec kinases, est une molécule importante des voies de signalisation du récepteur
antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. La voie du BCR est impliquée dans la
pathogénèse de plusieurs hémopathies malignes à cellules B, incluant le LCM, le lymphome diffus à
grandes cellules B, le lymphome folliculaire et la LLC. Le rôle essentiel de la BTK dans la
signalisation via les récepteurs de surface des cellules B résulte en une activation des voies nécessaires
à la circulation, au chimiotactisme et à l'adhésion des cellules B. Les études précliniques ont montré
qu'ibrutinib inhibe efficacement la prolifération et la survie in vivo des cellules B malignes ainsi que la
migration cellulaire et l'adhésion au substrat in vitro.
Dans les modèles tumoraux précliniques, l'association d'ibrutinib et de vénétoclax a entraîné une
apoptose cellulaire et une activité anti-tumorale accrues en comparaison à chaque agent seul.
L'inhibition de la BTK par l'ibrutinib augmente la dépendance à BCL-2 des cellules de la LLC, un
mécanisme de survie cellulaire, alors que le vénétoclax inhibe BCL-2 entrainant l'apoptose.
Lymphocytose
Après l'instauration du traitement, une augmentation réversible du nombre de lymphocyte (c.-à-d.,
augmentation 50 % par rapport à l'état initial et une numération > 5 000/mm3), souvent associée à
une diminution des lymphadénopathies, a été observée chez environ trois quart des patients ayant une
LLC traités par IMBRUVICA. Cet effet a également été observé chez environ un tiers des patients
ayant un LCM en rechute ou réfractaire traités par IMBRUVICA. Cette lymphocytose observée est un
effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée comme une progression de la maladie en
l'absence d'autres manifestations cliniques. Pour ces deux pathologies, la lymphocytose survient
généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement
dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les
La lymphocytose n'a pas été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
Agrégation plaquettaire in vitro
Au cours d'une étude in vitro, l'ibrutinib a montré une inhibition de l'agrégation plaquettaire induite
par le collagène. L'ibrutinib n'a pas montré d'inhibition significative de l'agrégation plaquettaire en
utilisant d'autres agonistes de l'agrégation plaquettaire.
Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué chez 20 sujets sains, de sexe masculin et
féminin, dans une étude de l'allongement de l'intervalle QT en double aveugle, randomisée versus
placebo et contrôles positifs. A une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas provoqué
d'allongement de l'intervalle QTc de façon cliniquement significative. La limite supérieure maximum
de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% des différences moyennes, ajustées sur l'état initial, entre
l'ibrutinib et le placebo était inférieure à 10 ms. Dans cette même étude, un rétrécissement de
l'intervalle QTc concentration-dépendant a été observé (-5,3 ms [IC 90% : -9,4 ; -1,1] à une Cmax
de 719 ng/mL à la dose suprathérapeutique de 1 680 mg).
Efficacité et sécurité clinique
LCM
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients ayant un LCM en rechute ou réfractaire ont
été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA)
de 111 patients. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 40 à 84 ans), 77 % étaient des
hommes et 92 % étaient caucasiens. Les patients avec un indice de performance ECOG de 3 ou plus
ont été exclus de l'étude. Le délai médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de
traitements antérieurs était de 3 (intervalle allant de 1 à 5 traitements) dont 35 % des patients ayant
reçu précédemment une chimiothérapie à haute dose, 43 % du bortézomib, 24 % du lénalidomide
et 11 % une autogreffe ou une allogreffe de cellules souches. A l'inclusion, 39 % des patients avaient
une maladie à forte masse tumorale ( 5 cm), 49 % avaient un score de risque élevé selon le
« Simplified MCL International Prognostic Index » (sMIPI) et 72 % avaient une maladie à un stade
avancé (atteinte extranodale et/ou médullaire) lors de la sélection.
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à progression
de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés du
groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). L'objectif
principal de cette étude était le taux de réponse globale évalué par les investigateurs. Les réponses à
IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 2.
Tableau 2 :
ORR et DOR chez les patients avec un LCM en rechute ou réfractaire (Etude
PCYC-1104-CA)
Total
N = 111
Taux de réponse globale (%)
67,6
IC à 95 % (%)
(58,0 ; 76,1)
RC (%)
20,7
RP (%)
46,8
Durée médiane de la réponse (RC+RP) (mois)
17,5 (15,8, NA)
Délai médian jusqu'à la réponse initiale, mois
1,9 (1,4-13,7)
(intervalle)
Délai médian pour obtenir une RC, mois (intervalle)
5,5 (1,7-11,5)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; NA = non atteint.
La réponse globale à IMBRUVICA était indépendante des traitements antérieurs, y compris du
bortézomib et du lénalidomide, des facteurs pronostics ou des facteurs de risque sous-jacents, de la
masse tumorale de la maladie, du sexe ou de l'âge.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA ont été démontrées dans une étude randomisée de phase 3,
en ouvert, multicentrique de 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement
antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit
IMBRUVICA par voie orale à la dose de 560 mg une fois par jour pendant 21 jours, soit temsirolimus
par voie intraveineuse à la dose de 175 mg aux jours 1, 8 et 15 du premier cycle suivi par 75 mg aux
jours 1, 8 et 15 de chaque cycle suivant de 21 jours. Le traitement dans les deux bras était poursuivi
jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle
allant de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le
diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle allant
de 1 à 9 traitements), incluant 51 % des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte-
dose, 18 % du bortézomib, 5 % du lenalidomide et 24 % une greffe de cellules souches. A
l'inclusion, 53 % des patients avaient une maladie à forte masse tumorale (5 cm), 21 % avaient un
score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extranodale et 54 % avaient
une atteinte médullaire.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères révisés
du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Les résultats
d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau 3 et la courbe Kaplan Meier de la survie
sans progression dans la Figure 1.
Tableau 3 :
Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LCM en rechute ou
réfractaire (étude MCL 3001)
IMBRUVICA
Temsirolimus
Critère d'efficacité
N = 139
N = 141
PFS
14,6 (10,4; NE)
6,2 (4,2; 7,9)
Médiane de PFS (IC à 95 %), (mois)
HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,32; 0,58]
ORR (%)
71,9
40,4
Valeur de p
p < 0,0001
PFS = progression free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; NE =
non estimable ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
Une proportion plus faible de patients traités par ibrutinib a présenté une aggravation clinique
significative des symptômes du lymphome versus temsirolimus (27 % versus 52 %) et l'aggravation
des symptômes est survenue plus lentement avec ibrutinib versus temsirolimus (HR 0,27, p<0,0001).
l'étude MCL3001
LLC
Patients atteints d'une LLC non précédemment traités
Monothérapie
Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA
versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC, naïfs de traitement et âgés
de 65 ans ou plus. Les patients entre 65 et 70 ans présentaient nécessairement au moins une
comorbidité qui empêchait l'utilisation en première ligne d'une chimio-immunothérapie comprenant la
fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab.
Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la
dose de 420 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit
chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement
de 28 jours pour un maximum de 12 cycles, avec une possibilité d'augmenter la dose à 0,8 mg/kg
selon la tolérance du patient. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients sous
chlorambucil ont pu changer de bras de traitement et recevoir ibrutinib.
L'âge médian était de 73 ans (intervalle allant de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-onze pourcent des patients avaient un indice de performance ECOG à
l'inclusion de 0 ou 1 et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude
incluait 269 patients avec une LLC. A l'inclusion, 45 % des patients avaient un stade clinique avancé
(stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur 5 cm, 39 % avaient une
anémie à l'inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65 % avaient un taux de 2-
microglobuline > 3500 mcg/L, 47 % avaient une CrCL< 60 ml/min, 20 % des patients présentaient une
délétion 11q, 6 % des patients présentaient une mutation de la protéine tumorale 53 (TP53)/délétion
La survie sans progression, évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères de
« l'International Workshop » pour la LLC (IWCLL), a montré une diminution statistiquement
significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA.
Les résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1115-CA sont décrits dans le Tableau 4 et les courbes
Kaplan-Meier de survie sans progression et de survie globale sont présentées dans les Figures 2 et 3,
respectivement.
Une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été
observée dans la population en intention de traiter [ITT] en faveur d'ibrutinib versus chlorambucil.
Chez les patients ayant une cytopénie à l'inclusion, l'amélioration hématologique durable était :
plaquettes 77,1 % versus 42,9 %, hémoglobine 84,3 % versus 45,5 % pour ibrutinib et chlorambucil,
respectivement.
Tableau 4 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC-1115-CA
IMBRUVICA
Chlorambucil
Critère d'efficacité
N = 136
N = 133
PFSa
Nombre d'évènements (%)
15 (11,0)
64 (48,1)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,9 (14,1 ; 22,0)
HR (IC à 95 %)
0,161 (0,091 ; 0,283)
ORRa (RC + RP)
82,4 %
35,3 %
Valeur de p
< 0,0001
OSb
Nombre de décès (%)
3 (2,2)
17 (12,8)
HR (IC à 95 %)
0,163 (0,048 ; 0,558)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio ; RC = réponse complète ;
RP = réponse partielle.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant, suivi médian de 18,4 mois.
b
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
l'étude PCYC-1115-CA
Figure 3 : Courbe Kaplan-Meier de l'OS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l'étude PCYC-1115-CA
L'effet thérapeutique de l'ibrutinib dans l'étude PCYC-1115-CA était similaire pour les patients à haut
risque avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou un statut non muté des IGHV.
Figure 4 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l'étude PCYC-1115-CA
avec un suivi de 48 mois
(Mois)
N à risque
Ibrutinib :
Chlorambucil
:
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints d'une LLC/LL et non
préalablement tratiés ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en
ouvert (PCYC-1130-CA) portant sur IMBRUVICA en association à de l'obinutuzumab versus le
chlorambucil en association avec de l'obinutuzumab. L'étude a inclus des patients âgés de 65 ans ou
plus ou < 65 ans avec des pathologies co-existantes, une fonction rénale altérée mesurée par une
clairance de la créatinine < 70 ml/min ou une présence de la mutation de TP53/délétion 17p. Les
patients (n = 229) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose
quotidienne de 420 mg jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou du chlorambucil
à la dose de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles. Dans les deux
bras, les patients ont reçu 1 000 mg d'obinutuzumab les Jours 1, 8 et 15 du premier cycle, suivis du
traitement le premier jour des 5 cycles ultérieurs (au total, 6 cycles, de 28 jours chacun). La première
dose d'obinutuzumab a été divisée entre le Jour 1 (100 mg) et le Jour 2 (900 mg).
L'âge médian était de 71 ans (intervalle allant de 40 à 87 ans), 64 % étaient des hommes et 96 %
étaient caucasiens. Tous les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48 %) ou de
1-2 (52 %) à l'inclusion. À l'inclusion, 52 % des patients présentaient un stade clinique avancé (stade
de Rai III ou IV), 32 % des patients présentaient une masse tumorale ( 5 cm), 44 % avaient une
anémie lors de l'inclusion, 22 % avaient une thrombopénie lors de l'inclusion, 28 % avaient une CLCr
< 60 ml/min, et le score CIRS-G médian était de 4 (intervalle allant de 0 à 12). À l'inclusion, 65 % des
patients présentaient une LLC/LL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53/délétion 17p [18
%], délétion 11q [15 %] ou profil non muté des IGHV [54 %]).
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a indiqué une diminution statistiquement significative de 77 % du risque de décès ou de
progression dans le bras IMBRUVICA. Avec une durée médiane de suivi pendant l'étude de 31 mois,
la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab et elle était de 19 mois
dans le bras Chlorambucil+obinutuzumab. Les résultats d'efficacité pour l'étude PCYC 1130 CA
figurent dans le Tableau 5 et la courbe Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 5.
Tableau 5 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC-1130-CA
IMBRUVICA+Obinutuzumab
Chlorambucil+Obinutuzumab
Critère d'évaluation
N = 113
N = 116
Survie sans progressiona
Nombre d'événements
24 (21,2)
74 (63,8)
(%)
Médiane (IC à 95 %),
Non atteinte
19,0 (15,1, 22,1)
mois
HR (95% CI)
0,23 (0,15, 0,37)
Taux de réponse
88,5
73,3
globalea (%)
RCb
19,5
7,8
RPc
69,0
65,5
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Inclut 1 patient dans le bras IMBRUVICA+obinutuzumab avec une réponse complète avec une régénération
médullaire incomplète (CRi).
c
RP = RP+RPn.
Figure 5 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (Population ITT) dans l'étude PCYC-1130-CA
(Mois)
N à risque
Ibr+R :
Clb+R :
Tableau 6 :
Analyse de sous-groupes de la PFS (Étude PCYC-1130-CA)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les patients
229
0,231
0,145, 0,367
Risque élevé (délétion 17p/TP53/délétion 11q/profil non muté des IGHV)
Oui
148
0,154
0,087, 0,270
Non
81
0,521
0,221, 1,231
Délétion 17p/TP53
Oui
41
0,109
0,031, 0,380
Non
188
0,275
0,166, 0,455
FISH
Délétion 17p
32
0,141
0,039, 0,506
Délétion 11q
35
0,131
0,030, 0,573
Autres
162
0,302
0,176, 0,520
Profil non muté des IGHV
Oui
123
0,150
0,084, 0,269
Non
91
0,300
0,120, 0,749
Âge
< 65
46
0,293
0,122, 0,705
65
183
0,215
0,125, 0,372
Masse tumorale
< 5 cm
154
0,289
0,161, 0,521
5 cm
74
0,184
0,085, 0,398
Stade de Rai
0/I/II
110
0,221
0,115, 0,424
III/IV
119
0,246
0,127, 0,477
ECOG selon CRF
0
110
0,226
0,110, 0,464
1-2
119
0,239
0,130, 0,438
Hazard ratio basé sur une analyse non stratifiée
Des réactions associées à la perfusion tous grades confondus ont été observées chez 25 % des patients
traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 58 % des patients traités par
chlorambucil+obinutuzumab. Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou de grade supérieur
ont été observées chez 3 % des patients traités par IMBRUVICA+obinutuzumab et chez 9 % des
patients traités par chlorambucil+obinutuzumab.
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints d'une LLC ou LL non
préalablement traités ont fait l'objet d'une évaluation supplémentaire, dans une étude de phase 3
randomisée, multicentrique, réalisée en ouvert (E1912) portant sur IMBRUVICA en association avec
le rituximab (IR) en comparaison à la chimio-immunothérapie standard fludarabine,
cyclophosphamide et rituximab (FCR). L'étude incluait des patients non préalablement traités, atteints
de LLC ou de LL, âgés de 70 ans ou moins. Les patients ayant une delétion 17p ont été exclus de
l'étude. Les patients (n = 529) ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit IR soit FCR.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg par jour jusqu'à progression de la maladie ou
toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m², et le cyclophosphamide
a été administré à la dose de 250 mg/m², tous les deux aux Jours 1, 2 et 3 des Cycles 1 à 6. Le
rituximab a été initié au Cycle 2 pour le bras IR et au Cycle 1 pour le bras FCR et a été administré à la
dose de 50 mg/m² au Jour 1 du premier cycle, à la dose de 325 mg/m² au Jour 2 du premier cycle, et à
L'âge médian était de 58 ans (intervalle allant de 28 à 70 ans), 67 % étaient des hommes, et 90 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1
(98 %) ou de 2 (2 %). A l'inclusion, 43 % des patients présentaient un stade III ou IV de Rai et 59 %
des patients présentaient une LLC/LL à hauts facteurs de risque (mutation TP53 [6 %], del11q [22 %]
ou statut non muté des IGHV [53 %]).
Avec une durée médiane de suivi de l'étude de 37 mois, les résultats d'efficacité de l'étude E1912 sont
présentés dans le tableau 7. Les courbes Kaplan-Meier de PFS, évaluée selon les critères IWCLL, et
de l'OS sont représentées dans les figures 6 et 7, respectivement.
Tableau 7 :
Résultats d'efficacité de l'étude E1912
Ibrutinib+rituximab
Fludarabine,
(IR)
Cyclophosphamide, et
Critère d'évaluation
N=354
Rituximab (FCR)
N=175
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)
41 (12)
44 (25)
Progression de la maladie
39
38
Événements de décès
2
6
Médiane (IC à 95 %), mois
NE (49,4, NE)
NE (47,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,34 (0,22, 0,52)
Valeur de pa
<0,0001
Survie globale
Nombre de décès (%)
4 (1)
10 (6)
HR (IC à 95 %)
0,17 (0,05, 0,54)
Valeur de pa
0,0007
Taux de réponse globaleb (%)
96,9
85,7
a
La valeur de p provient du test log-rank non stratifié.
b
Évalué par l'investigateur.
HR = hazard ratio; NE = non évaluable
Figure 6 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (population ITT) de l'étude E1912
Tableau 8 :
Analyse des sous-groupes pour la PFS (étude E1912)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les sujets
529
0,340
0,222, 0,522
Haut risque (TP53/del11q/IGHV non muté)
Oui
313
0,231
0,132, 0,404
Non
216
0,568
0,292, 1,105
del11q
Oui
117
0,199
0,088, 0,453
Non
410
0,433
0,260, 0,722
Profil non muté des IGHV
Oui
281
0,233
0,129, 0,421
Non
112
0,741
0,276, 1,993
Masse tumorale
<5 cm
316
0,393
0,217, 0,711
5 cm
194
0,257
0,134, 0,494
Stade de Rai
0/I/II
301
0,398
0,224, 0,708
III/IV
228
0,281
0,148, 0,534
ECOG
0
335
0,242
0,138, 0,422
1-2
194
0,551
0,271, 1,118
Hazard ratio basé sur des analyses non-stratifiées
Figure 7 : Courbe Kaplan-Meier de OS (population ITT) de l'étude E1912
L'âge médian était de 71 ans (intervalle, 47 à 93 ans), 58 % étaient de sexe masculin, et 96% étaient
Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (35 %), 1 (53 %), ou 2
(12 %). À l'initiation, 18 % des patients avaient une LLC présentant la délétion 11q et 52 % un statut
non muté des IGHV.
À l'évaluation du risque de syndrome de lyse tumorale à l'initiation, 25 % des patients présentaient
une masse tumorale importante. Après 3 cycles de traitement d'induction par IMBRUVICA en
monothérapie, 2 % des patients présentaient une masse tumorale importante. La masse tumorale
importante a été définie par tout ganglion lymphatique 10 cm ; ou tout ganglion lymphatique 5 cm
et une numération absolue des lymphocytes 25×109/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d'efficacité de l'étude CLL3011 évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 9, la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est
présentée en Figure 8, et les taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) sont
présentés dans le Tableau 10.
Critère d'évaluationa
IMBRUVICA + Vénétoclax
Chlorambucil +
N = 106
Obinutuzumab
N=105
Survie sans progression
Nombre d'événements (%)
22 (20,8)
67 (63,8)
Médiane (IC à 95 %), mois
NE (31,2 ; NE)
21.0 (16,6 ; 24,7)
RR (IC à 95 %)
0,22 (0,13, 0,36)
Valeur de pb
<0,0001
Taux de réponse complète (%)c
38,7
11,4
IC à 95 %
(29,4 ; 48,0)
(5,3 ; 17,5)
Valeur-pd
<0,0001
Taux de réponse globale (%)e
86,8
84,8
IC à 95 %
(80,3 ; 93,2)
(77,9 ; 91,6)
a
Basé sur l'évaluation du comité de revue indépendant
b
La valeur de p est obtenue à partir du test log-rank stratifié
c
Comprend 3 patients dans le bras IMBRUVICA + vénétoclax présentant une réponse complète avec un rétablissement
médullaire incomplet (CRi)
d
La valeur-p est obtenue à partir d'un test ² Cochran-Mantel-Haenszel
e
Réponse globale = RC+RCi+RPn+RP
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec rétablissement médullaire incomplet ; RR = ratio de risque ; NE =
non évaluable ; RPn = réponse nodulaire partielle ; RP = réponse partielle
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Population en ITT) chez les
patients atteints de LLC dans l'étude CLL3011
Les données de survie globale n'étaient pas matures. Avec un suivi médian de 28 mois, il n'y avait
aucune différence significative entre les bras de traitement, avec un total de 23 décès : 11 (10,4 %)
dans le bras IMBRUVICA plus vénétoclax et 12 (11,4 %) dans le bras chlorambucil plus
obinutuzumab avec un HR de SG de 1,048 [IC à 95 % (0,454 ; 2,419)]. Après un suivi supplémentaire
de 6 mois, 11 (10,4 %) et 16 (15,2 %) décès ont été rapportés respectivement dans le bras
IMBRUVICA plus vénétoclax et dans le bras chlorambucil plus obinutuzumab, avec un HR de SG
estimé à 0,760 [IC à 95 % (0,352 ; 1,642]).
Tableau 10 :
Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l'étude CLL3011
Test de SNGa
Cytométrie de fluxb
IMBRUVICA + Chlorambucil + IMBRUVICA + Chlorambucil +
Vénétoclax
Obinutuzumab
Vénétoclax
Obinutuzumab
N = 106
N = 105
N = 106
N = 105
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n
59 (55,7)
22 (21,0)
72 (67,9)
24 (22,9)
(%)
IC à 95 %
(46,2 ; 65,1)
(13,2 ; 28,7)
(59,0 ; 76,8)
(14,8 ; 30,9)
Valeur-de p
<0,0001
Sang périphérique, n
63 (59,4)
42 (40,0)
85 (80,2)
49 (46,7)
(%)
IC à 95 %
(50,1 ; 68,8)
(30,6 ; 49,4)
(72,6 ; 87,8)
(37,1 ; 56,2)
Taux de négativité MRD à trois mois après la fin du traitement
Moelle osseuse, n
55 (51,9)
18 (17,1)
60 (56,6)
17 (16,2)
(%)
IC à 95 %
(42,4 ; 61,4)
(9,9 ; 24,4)
(47,2 ; 66,0)
(9,1 ; 23,2)
Sang périphérique, n
58 (54,7)
41 (39,0)
65 (61,3)
43 (41,0)
(%)
IC à 95 %
(45,2 ; 64,2)
(29,7 ; 48,4)
(52,0 ; 70,6)
(31,5 ; 50,4)
Les valeurs de p sont obtenues à partir du test de ² Cochran-Mantel-Haenszel. La valeur-de p du taux de négativité de la
MRD dans la moelle osseuse par SNG était l'analyse principale de la MRD.
a
Basé sur un seuil de 10-4 en utilisant un test de séquençage nouvelle génération (clonoSEQ)
b
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire
central. La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×104).
IC = intervalle de confiance ; SNG = séquençage nouvelle génération
Douze mois après l'achèvement du traitement, les taux de négativité de la MRD dans le sang
périphérique étaient de 49,1 % (52/106) selon un test de SNG et de 54,7 % (58/106) d'après la
cytométrie de flux chez les patients traités par IMBRUVICA plus vénétoclax et, au point temporel
correspondant, de 12,4% (13/105) selon un test de SNG et de 16,2 % (17/105) selon une cytométrie de
flux chez les patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab.
Un SLT a été déclaré chez 6 patients traités par chlorambucil plus obinutuzumab et aucun SLT n'a été
rapporté pour IMBRUVICA en association avec le vénétoclax.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'un traitement à durée fixe par IMBRUVICA en association avec
le vénétoclax chez des patients atteints de LLC sans traitement antérieur, ont été évaluées une cohorte
de l'étude de phase 2, multicentrique, à 2 cohortes (PCYC-1142-CA). L'étude a recruté des patients
atteints de LLC sans traitement antérieur, âgés de 70 ans ou moins. L'étude a recruté 323 patients,
dont, 159 ont été recrutés dans un traitement à durée fixe, consistant en 3 cycles d'IMBRUVICA en
monothérapie suivis par IMBRUVICA en association avec le vénétoclax pendant 12 cycles
(comprenant un calendrier de titrage de dose de 5 semaines). Chaque cycle comprenait 28 jours.
IMBRUVICA a été administré à une dose de 420 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré
une fois par jour, en commençant par 20 mg pendant 1 semaine, suivi par 1 semaine à chaque niveau
L'âge médian était de 60 ans (intervalle de 33 à 71 ans), 67 % étaient de sexe masculin, et 92 %
étaient Caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (69 %) ou 1
(31 %). À l'initiation, 13 % des patients présentaient une délétion 17p, 18 % une délétion 11q, 17 %
une délétion 17p/mutation TP53, 56 % un statut IGHV non muté et 19 % un caryotype complexe. À
l'évaluation initiale du risque de syndrome de lyse tumorale, 21 % des patients présentaient une masse
tumorale importante.
Après 3 cycles de traitement d'induction par IMBRUVICA en monothérapie, 1 % des patients avaient
une masse tumorale importante. Une masse tumorale importante était définie comme tout ganglion
lymphatique 10 cm, ou tout ganglion lymphatique 5 cm et une numération absolue de lymphocytes
25×109/L.
Avec un suivi médian de 28 mois, les résultats d'efficacité pour PCYC-1142-CA évalués par un CRI
selon les critères IWCLL sont présentés dans le Tableau 11, et les taux de négativité de la maladie
résiduelle minimale (MRD) sont présentés dans le Tableau 12.
Tableau 11 :
Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC 1142-CA (cohorte à durée fixe)
Critère d'évaluationa
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de réponse globale, n (%)b
130 (95,6)
153 (96,2)
IC à 95 % (%)
(92,1 ; 99,0)
(93,3 ; 99,2)
Taux de réponse complète, n (%)c
83 (61,0)
95 (59,7)
IC à 95 % (%)
(52,8 ; 69,2)
(52,1 ; 67,4)
Durée médiane de la RC, mois
NE (0,03+ ; 24,9+)
NE (0,03+ ; 24,9+)
(intervalle)d
a
Basé sur l'évaluation du CRI
b
Réponse globale = RC + RCi + RPn + RP
c
Comprend 3 patients présentant une réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet (RCi)
d
Un signe `+' indique une observation censurée
RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec un rétablissement médullaire incomplet ; RPn = réponse nodulaire
partille ; RP = réponse partielle ; NE = non évaluable
Tableau 12 : Taux de négativité de la maladie résiduelle minimale dans l'étude PCYC 1142-
CA (Cohorte à durée fixe)
Critère d'évaluation
IMBRUVICA + Vénétoclax
Sans délétion 17p
Tous
(N = 136)
(N = 159)
Taux de négativité MRD
Moelle osseuse, n (%)
84 (61,8)
95 (59,7)
IC à 95 %
(53,6 ; 69,9)
(52,1 ; 67,4)
Sang périphérique, n (%)
104 (76,5)
122 (76,7)
IC à 95 %
(69,3 ; 83,6)
(70,2 ; 83,3)
Taux de négativité MRD à trois mois après l'achèvement du traitement
Moelle osseuse, n (%)
74 (54,4)
83 (52,2)
IC à 95 %
(46,0 ; 62,8)
(44,4 ; 60,0)
Sang périphérique, n (%)
78 (57,4)
90 (56,6)
IC à 95 %
(49,0 ; 65,7)
(48,9 ; 64,3)
La MRD a été évaluée par une cytométrie de flux du sang périphérique ou de la moelle osseuse par un laboratoire central.
La définition du statut négatif était <1 cellule LLC pour 10 000 leucocytes (<1×104).
IC = intervalle de confiance
Aucun SLT n'a été rapporté chez les patients traités par IMBRUVICA en association avec le
vénétoclax.
Patients atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
Monothérapie
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients avec une LLC ont été démontrées dans une
étude non contrôlée et une étude contrôlée randomisée. L'étude en ouvert, multicentrique (PCYC-
1102-CA) incluait 51 patients avec une LLC en rechute ou réfractaire ayant reçu une dose de 420 mg
une fois par jour. IMBRUVICA a été administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle allant de 37 à 82 ans), le délai médian depuis le
diagnostic était de 80 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant
de 1 à 12 traitements) dont 92,2 % des patients ayant reçu précédemment un analogue
nucléosidique, 98,0 % du rituximab, 86,3 % un agent alkylant, 39,2 % de la bendamustine et 19,6 %
de l'ofatumumab. A l'inclusion, 39,2 % des patients avaient un Stade IV de Rai, 45,1 % une maladie à
forte masse tumorale ( 5 cm), 35,3 % une délétion 17p et 31,4 % une délétion 11q.
Le taux de réponse globale (ORR) a été évalué par les investigateurs et par un comité de revue
indépendant selon les critères de l'IWCLL de 2008. Avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, le
taux de réponse globale évalué par le comité de revue indépendant chez les 51 patients en rechute ou
réfractaires était de 64,7 % (IC à 95 % : 50,1 ; 77,6 %), toutes les réponses étant des réponses
partielles. Le taux de réponse globale incluant les RP avec lymphocytose était de 70,6 %. Le délai
médian pour obtenir une réponse était de 1,9 mois. La durée de la réponse allait de 3,9 à 24,2 ou +
mois. La médiane de la durée de réponse n'a pas été atteinte.
Une étude randomisée, multicentrique, ouverte de phase 3 étudiant IMBRUVICA versus ofatumumab
(PCYC-1112-CA) a été conduite chez des patients avec une LLC en rechute ou réfractaire. Les
patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit IMBRUVICA 420 mg une
fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit ofatumumab jusqu'à la
prise de 12 doses (300/2 000 mg). Cinquante-sept patients randomisés dans le bras ofatumumab ont
changé de bras de traitement après progression de la maladie pour recevoir IMBRUVICA. L'âge
médian était de 67 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % étaient
caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai
médian depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle allant de 1 à 13 traitements). A l'inclusion, 58 % des patients avaient au moins une
tumeur 5 cm. Trente-deux pourcent des patients avaient une délétion 17p (50 % des patients ayant
une délétion 17p/mutation TP53), 24 % une délétion 11q et 47 % un statut non muté des IGHV.
La survie sans progression (PFS), évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères
IWCLL, a montré une diminution statistiquement significative de 78 % du risque de décès ou de
progression chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de l'OS a montré une diminution
statistiquement significative de 57 % du risque de décès chez les patients du bras IMBRUVICA. Les
résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont décrits dans le Tableau 13.
IMBRUVICA
Ofatumumab
Critère d'efficacité
N = 195
N = 196
Non atteinte
8,1 mois
Médiane de PFS
HR = 0,215 [IC à 95 % : 0,146 ; 0,317]
OSa
HR = 0,434 [IC à 95 % : 0,238 ; 0,789]b
HR = 0,387[IC à 95 % : 0,216 ; 0,695]c
ORRd, e (%)
42,6
4,1
ORR incluant le taux de réponse partielle
62,6
4,1
avec lymphocytosed (%)
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; OS = overall survival (survie globale) ; ORR = overall
response rate = taux de réponse globale ; HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; RP = réponse partielle.
a
Médiane de survie globale non atteinte dans les deux bras. p < 0,005 pour la survie globale.
b
Les patients randomisés dans le bras ofatumumab ont été censurés lorsqu'ils ont, le cas échéant, commencé
IMBRUVICA.
c
Analyse de sensibilité dans laquelle les patients du bras ofatumumab ayant changé de bras de traitement n'ont pas été
censurés à la date de la première prise d'IMBRUVICA.
d
Selon le comité de revue indépendant. Des tomodensitométries répétées étaient requises pour confirmer la réponse.
e
Toutes les RP atteintes ; p < 0,0001 pour le taux de réponse globale.
Durée médiane de suivi pendant l'étude = 9 mois
L'efficacité était similaire parmi tous les sous-groupes étudiés, y compris entre les patients avec et
sans délétion 17p, l'existence de la délétion 17 p étant un facteur de stratification pré-établi
(Tableau 14).
Tableau 14 : Analyse en sous-groupe de la PFS (Etude PCYC-1112-CA)
N
Hazard Ratio
IC à 95 %
Tous les sujets
391
0,210
(0,143 ; 0,308)
Del17p
Oui
127
0,247
(0,136 ; 0,450)
Non
264
0,194
(0,117 ; 0,323)
Maladie réfractaire
aux analogues de
purine
Oui
175
0,178
(0,100 ; 0,320)
Non
216
0,242
(0,145 ; 0,404)
Age
< 65
152
0,166
(0,088 ; 0,315)
65
239
0,243
(0,149 ; 0,395)
Nombre de lignes
antérieures
< 3
198
0,189
(0,100 ; 0,358)
3
193
0,212
(0,130 ; 0,344)
Masse tumorale
< 5 cm
163
0,237
(0,127 ; 0,442)
5 cm
225
0,191
(0,117 ; 0,311)
Le Hazard Ratio est basé sur des analyses non-stratifiées.
Figure 9 : Courbe Kaplan-Meier de PFS (Population en intention de traiter [ITT]) dans
l'étude PCYC-1112-CA
(Mois)
N à risque
IMBRUVICA :
Ofatumumab :
Analyse finale à 65 mois de suivi
Avec un suivi médian de 65 mois dans l'étude PCYC-1112-CA, une diminution de 85 % du risque de
décès ou de progression, évaluée par l'investigateur, a été observée pour les patients dans le bras
IMBRUVICA. La PFS médiane évaluée par l'investigateur selon les critères IWCLL était de 44,1
mois [IC à 95 % (38,47 ; 56,18)] dans le bras IMBRUVICA et de 8,1 mois [IC à 95 % (7,79, 8,25)]
dans le bras Ofatumumab, respectivement ; HR = 0,15 [IC à 95 % (0,11 ; 0,20)]. La courbe Kaplan-
Meier mise à jour pour la PFS est présentée dans la Figure 10. L'ORR évalué par l'investigateur dans
le bras IMBRUVICA était de 87,7 % versus 22,4 % dans le bras Ofatumumab. Lors de l'analyse
finale, 133 (67,9 %) des 196 patients randomisés initialement dans le groupe de traitement par
ofatumumab ont changé pour le traitement par ibrutinib. La médiane de PFS2 évaluée par
l'investigateur (depuis la randomisation jusqu'au premier événement de PFS suivant le premier
traitement anti-néoplasique) selon les critères de l'IWCLL était de 65,4 mois [95% IC (51,61, non
estimable)] dans le bras IMBRUVICA et 38,5 mois [95% IC (19,98, 47,24)] dans le bras ofatumumab,
respectivement ; HR=0.54 [95% IC (0,41, 0,71)]. La médiane de SG était 67,7 mois [95% IC (61.0,
non estimable)] dans le bras IMBRUVICA.
L'effet thérapeutique de l'ibrutinib dans l'étude PCYC-1112-CA était similaire entre les patients
exposés à un risque élevé avec une mutation TP53/délétion 17p, délétion 11q et/ou statut non muté des
IGHV.
l'analyse finale avec un suivi de 65 mois
(Mois)
N à risque
Ibrutinib :
Ofatumumab :
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients précédemment traités pour une LLC ont
fait l'objet d'une évaluation supplémentaire dans une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en
double-aveugle et en association à BR versus placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578)
ont été randomisés selon un ratio 1 :1 afin de recevoir soit IMBRUVICA à la dose de 420 mg par jour
soit le placebo en association à BR jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Tous
les patients ont reçu BR pour un maximum de six cycles de 28 jours. La posologie de la bendamustine
était de 70 mg/m² injectée par voie IV pendant 30 minutes aux jours 2 et 3 du cycle 1 et aux
jours 1 et 2 des cycles 2-6, pour un maximum de 6 cycles. Le rituximab était administré à la dose
de 375 mg/m² au jour 1 du premier cycle, et à la dose de 500 mg/m² au jour 1 des cycles 2 à 6. Quatre-
vingt-dix patients randomisés dans le bras placebo + BR ont changé de bras de traitement pour
recevoir IMBRUVICA après confirmation de la progression de la maladie par un comité de revue
indépendant. L'âge médian était de 64 ans (intervalle allant de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes
et 91 % étaient caucasiens. A l'inclusion, tous les patients avaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6 ans et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l'inclusion, 56 % des patients avaient au
moins une tumeur 5 cm, 26 % avaient une délétion 11q.
La survie sans progression a été évaluée par un comité de revue indépendant selon les critères IWCLL.
Les résultats d'efficacité de l'étude CLL3001 sont présentés dans le Tableau 15.
IMBRUVICA + BR
Placebo + BR
Critère d'efficacité
N = 289
N = 289
PFSa
Non atteinte
13,3 (11,3; 13,9)
Médiane (IC à 95 %), mois
HR = 0,203 [IC à 95 % : 0,150; 0,276]
ORRb %
82,7
67,8
OSc
HR = 0,628 [IC à 95 % : 0,385; 1,024]
PFS = progression-free survival (survie sans progression) ; ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ;
OS = overall survival (survie globale) ; IC = intervalle de confiance ; HR = Hazard Ratio.
a
Evaluation par le comité de revue indépendant.
b
Evaluation par le comité de revue indépendant, taux de réponse globale (réponse complète, réponse complète avec
récupération médullaire incomplète, réponse partielle nodulaire, réponse partielle).
c
La médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans les deux bras.
MW
Monothérapie
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans la MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une
IgM) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, simple-bras de 63 patients précédemment
traités. L'âge médian était de 63 ans (intervalle allant de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes
et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG
de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 11 traitements). A l'inclusion, la valeur médiane d'IgM
sérique était de 3,5 g/dL et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine 11 g/dL
ou 6,8 mmol/L).
IMBRUVICA a été administré par voie orale à la dose de 420 mg, une fois par jour, jusqu'à
progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal de l'étude était le taux de
réponse globale évaluée par l'investigateur. Le taux de réponse globale et la durée de la réponse ont
été évalués en utilisant les critères adoptés au cours du troisième « workshop » international sur la
MW. Les réponses à IMBRUVICA sont décrites dans le Tableau 16.
Tableau 16 : ORR et DOR chez les patients atteints de MW
Total (N = 63)
Taux de réponse globale (%)
87,3
IC à 95 % (%)
(76,5, 94,4)
TBRP (%)
14,3
RP (%)
55,6
RM (%)
17,5
Durée médiane de la réponse, mois (intervalle)
NA (0,03+, 18,8+)
ORR = overall response rate (taux de réponse globale) ; DOR = duration of response (durée de la réponse) ; IC = intervalle
de confiance; NA = non atteint; RM = réponse mineure; RP = réponse partielle; TBRP = très bonne réponse partielle; taux
de réponse globale = RM+RP+TBRP.
Durée médiane de suivi pendant l'étude = 14,8 mois
Le délai médian pour obtenir une réponse était de 1,0 mois (intervalle : 0,7-13,4 mois).
Les résultats d'efficacité ont également été évalués par un CRI et ont montré un taux de réponse
globale de 83 %, avec un taux de TBRP de 11 % et de RP de 51 %.
Traitement en association
La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans la MW ont été évaluées chez des patients naïfs de
traitement ou dont la MW a déjà été traitée dans une étude de phase III randomisée, multicentrique,
réalisée en double aveugle portant sur IMBRUVICA administré en association à du rituximab par
rapport à un placebo administré en association à du rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients
(n = 150) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir IMBRUVICA à la dose de 420 mg par
jour ou un placebo en association à du rituximab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité
inacceptable. Le rituximab a été administré chaque semaine à une dose
L'âge médian était de 69 ans (intervalle allant de 36 à 89 ans), 66 % étaient des hommes et 79 %
étaient caucasiens. Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude, et 7 % des patients présentaient un indice de
performance ECOG de 2 à l'inclusion dans l'étude. Quarante-cinq pour cent (45 %) des patients
étaient naïfs de traitement et 55 % des patients avaient déjà reçu un traitement. Le délai médian depuis
le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement =6,5 mois et patients précédemment
traités = 94,3 mois). Parmi les patients précédemment traités, le nombre médian de traitements
antérieurs était de 2 (intervalle allant de 1 à 6 traitements). À l'inclusion dans l'étude, la valeur
médiane d'IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle allant de 0,6 à 8,3 g/dl), 63 % des patients étaient
anémiques (hémoglobine 11 g/dl ou 6,8 mmol/L) et des mutations L265P de MYD88 étaient
présentes chez 77 % des patients, absentes chez 13 % des patients, et 9 % des patients n'étaient pas
évaluables pour déterminer le statut des mutations.
Lors de l'analyse primaire, avec un suivi médian de 26,5 mois, le hazard ratio de la survie sans
progresion (PFS) évalué par un comité de revue indépendant était de 0,20 [IC à 95% (0,11 ;0,38)]. Les
hazard ratios de PFS pour les patients naïfs de traitement, les patients précédemment traités et les
patients présentant ou non des mutations L265P de MYD88 correspondaient au hazard ratio de PFS
pour la population en intention de traiter (ITT).
Des réactions associées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1 % des patients traités
par IMBRUVICA+rituximab et chez 16 % des patients traités par placebo+rituximab.
Une poussée tumorale sous forme d'augmentation du taux d'IgM est apparue chez 8,0 % des patients
dans le bras IMBRUVICA+rituximab et chez 46,7 % des patients dans le bras Placebo+rituximab.
Analyse finale après un suivi de 63 mois
Avec un suivi global de 63 mois, les résultats d'efficacité évalués par un comité de revue indépendant
au moment de l'analyse finale pour l'étude PCYC-1127-CA figurent dans le Tableau 17 et la courbe
Kaplan-Meier pour la PFS se trouve dans la Figure 11. Les hazard ratios de PFS pour les patients naïfs
de traitement (0,31 [IC à 95% (0,14 ; 0,69)] et les patients précédemment traités (0,22 [IC à 95%
(0 ;11 ; 0,43)] correspondaient au hazard ratio de PFS pour la population en intention de traiter (ITT).
Tableau 17 : Résultats d'efficacité dans l'étude PCYC-1127-CA (Analyse Finale*)
IMBRUVICA+R
Placebo+R
Critère d'évaluation
N = 75
N = 75
Survie sans progressiona, b
Nombre d'événements (%)
22 (29)
50 (67)
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
20,3 (13,0 ; 27,6)
HR (IC à 95 %)
0,25 (0,15 ; 0,42)
P-value
<0,0001
Délai jusqu'au traitement suivant
Médiane (IC à 95 %), mois
Non atteinte
18,1 (11,1, NE)
HR (IC à 95 %)
0,1 (0,05 ; 0,21)
Meilleure réponse globale (%)
RC
1,3
1,3
TBRP
29,3
4,0
RP
45,3
25,3
RM
16,0
13,3
Taux de réponse globale (RC,
69 (92,0)
33 (44,0)
TBRP, RP, RM) (%)
Durée médiane de la réponse
Non atteinte (2,7 ; 58,9+)
27,6 (1,9 ;55,9+)
globale, mois (intervalle)
57 (76,0)
23 (30,7)
RP)c, d (%)
Durée médiane de la réponse,
Non atteinte (1,9+, 58,9+)
Non atteinte (4,6 ;49,7+)
mois (intervalle)
Taux d'amélioration durable de
77,3
42,7
l'hémoglobinec, e (%)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = hazard ratio ; RM = réponse mineure ; RP = réponse
partielle ; R = Rituximab ; TBRP = très bonne réponse partielle
* Durée médiane de suivi pendant l'étude = 49,7 mois.
a
Évaluation par le comité de revue indépendant.
b
Les estimations de 4 ans de SSP étaient de 70,6% [IC à 95% (58,1 ;80,0)] dans le bras IMBRUVICA + R versus
25,3% [IC à 95% (15,3 ; 36,6)] dans le bras placebo + R.
c
La valeur p associée au taux de réponse était < 0,0001.
d
Le taux de réponse était de 76% vs 41% chez les patients naïfs de traitement et de 76% vs 22% chez les patients
précédemment traités, respectivement dans le bras IMBRUVICA + R vs le bras placebo + R.
e
Défini par une augmentation de 2 g/dl au-dessus de la valeur de référence quelle qu'elle soit, ou par une
augmentation jusqu'à > 11 g/dl avec une amélioration 0,5 g/dl si la valeur de référence était 11 g/dl.
Figure 11 : Courbe Kaplan-Meier de la PFS (population ITT) dans l'étude PCYC-1127-CA
(Analyse Finale)
L'étude PCYC-1127-CA comportait un groupe de monothérapie distinct composé de 31 patients
présentant une MW précédemment traitée mais n'ayant pas répondu à un traitement à base de
rituximab et ayant reçu IMBRUVICA en monothérapie. L'âge médian était de 67 ans (intervalle allant
de 47 à 90 ans). Quatre-vingt-un pour cent des patients présentaient un indice de performance ECOG
de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude, et 19 % présentaient un indice de performance ECOG de 2 à
l'inclusion dans l'étude. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 4 (intervalle allant de 1 à
7 traitements). Avec un suivi global de 61 mois, l'intervalle de réponse observé dans l'étude PCYC-
1127-CA dans le bras monothérapie était de 77% (RC 0% ; TBRP 29% ; RP 48%) selon l'évaluation
du comité de revue indépendant. La durée médiane de réponse au traitement était de 33 mois
(intervalle de 2,4 à 60,2+ mois). Le taux de réponse globale observé par le comité de revue
indépendant sur le bras monthérapie était de 87% (RC 0%, TBRP 29%, RP 48%, RM 10%). La durée
médiane de la réponse globale était de 39 mois (intervalle de 2,07 à 60,2+ mois).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. La
biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 3,9) et a doublé en cas
d'association à un repas. La pharmacocinétique d'ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez
les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à ibrutinib augmente à
des doses allant jusqu'à 840 mg. L'ASC observée à l'état d'équilibre chez les patients ayant reçu une
dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L'administration d'ibrutinib à jeun
a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d'approximativement 60 % celle d'ibrutinib
pris 30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner
riche en graisses.
L'ibrutinib a une solubilité dépendante du pH, avec une solubilité diminuée à un pH élevé. Chez des
sujets sains à jeun lors de l'administration d'une seule dose de 560 mg d'ibrutinib après avoir pris de
l'oméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, en comparaison à l'ibrutinib seul, les ratios
moyens géométriques (IC à 90%) étaient 83% (68-102%), 92% (78-110%), et 38% (26-53%) pour
l'ASC0-24, l'ASCdernier point quantifiable et la Cmax, respectivement.
Distribution
La liaison réversible d'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans
influence de la concentration dans l'intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de
distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) était d'environ 10 000 L.
Biotransformation
Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant
une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d'ibrutinib. L'implication du
CYP2D6 dans le métabolisme d'ibrutinib apparaît être minime.
Par conséquent, aucune précaution n'est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.
Élimination
La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie d'ibrutinib est de 4 à 13 heures.
Après une administration orale unique d'ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains,
environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant
excrétée dans les fèces et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait
environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n'a pas été retrouvé dans les urines.
Populations particulières
Sujets âgés
La pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'influence pas de manière significative la
clairance d'ibrutinib de la circulation.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins
de 18 ans.
Sexe
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n'influence pas de manière
significative la clairance d'ibrutinib de la circulation.
Poids
Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ;
moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d'ibrutinib.
Insuffisance rénale
Ibrutinib a une faible clairance rénale; l'excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose.
Aucune étude spécifique n'a été conduite à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il
n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous
dialyse (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l'insuffisance hépatique a été conduit chez des
sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les
effets de l'insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne
une augmentation de l'exposition à ibrutinib (ASCdernier point quantifiable) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été
observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de
l'échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l'échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de
l'échelle Child-Pugh). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de
l'insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique
légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains
appariés de cette étude. L'augmentation correspondante de l'exposition (ASC non lié, dernier point quantifiable) à
l'ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d'insuffisance hépatique
légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique 4.2).
Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur
Les études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est ni un substrat de la P-gp, ni un substrat d'autres
transporteurs majeurs, excepté de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des
substrats de la P-gp. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP (voir rubrique 4.5).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études d'une durée allant
jusqu'à 13 semaines chez les rats et les chiens. Il a été montré qu'ibrutinib induisait des effets gastro-
intestinaux (selles molles/diarrhée et/ou inflammation) et une déplétion lymphoïde chez les rats et les
chiens à une dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL)
de 30 mg/kg/jour dans les deux espèces. Sur la base de l'exposition moyenne (ASC) à la dose clinique
de 560 mg/jour, le ratio des ASC étaient respectivement de 2,6 et 21 chez les rats mâles et femelles à
la dose sans effet nocif observé, et respectivement de 0,4 et 1,8 chez les chiens mâles et femelles à la
dose sans effet nocif observé. Les marges d'exposition à la dose minimale avec effet observé (Lowest
Observed Effect Level, LOEL) (60 mg/kg/jour) chez les chiens sont de 3,6 fois (mâles) et 2,3 fois
(femelles). Chez les rats, une atrophie modérée des cellules acineuses du pancréas (considéré comme
un effet indésirable) a été observée à des doses 100 mg/kg chez les rats mâles (marge d'exposition
ASC de 2,6 fois) et n'a pas été observée chez les femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour
(marge d'exposition ASC de 21,3 fois). Une légère raréfaction de l'os trabéculaire et cortical a été
observée chez les rats femelles ayant reçu une dose 100 mg/kg/jour (marge d'exposition ASC
de 20,3 fois). Tous les effets gastro-intestinaux, lymphoïdes et osseux se sont résolus après des
périodes de récupération de 6 à 13 semaines. Les effets pancréatiques se sont partiellement résolus
avec des périodes comparables.
Les études de toxicité juvénile n'ont pas été conduites.
Ibrutinib n'a pas été carcinogène dans le cadre d'une étude de 6 mois chez la souris transgénique
(Tg.rasH2) à des doses orales maximales de 2 000 mg/kg/jour avec une marge d'exposition
d'environ 23 (mâles) à 37 (femelles) fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour chez
l'homme. Ibrutinib n'a pas de propriétés génotoxiques après avoir été testé sur des bactéries, des
cellules de mammifères ou des souris.
Toxicité sur la reproduction
Chez les rates gravides, à la dose de 80 mg/kg/jour, ibrutinib a été associé à une augmentation des
pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (coeur et gros vaisseaux) ainsi qu'à des
altérations du squelette à avec une marge d'exposition de 14 fois l'ASC d'ibrutinib mesurée chez des
patients recevant une dose journalière de 560 mg. A une posologie 40 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une diminution du poids foetal (ratio de l'ASC 5,6 comparé à la dose quotidienne
de 560 mg chez les patients). Par conséquence, la dose foetale sans effet nocif observé (NOAEL) était
de 10 mg/kg/jour (approximativement 1,3 fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir
rubrique 4.6).
Chez les lapines gravides, à la dose de 15 mg/kg/jour ou plus, ibrutinib a été associé à des
malformations squelettiques (fusion de sternèbres) et, à la dose de 45 mg/kg/jour, ibrutinib a été
associé à une augmentation des pertes post-implantatoires. Ibrutinib a provoqué des malformations
chez les lapins à la dose de 15 mg/kg/jour (approximativement 2,0 fois l'exposition (ASC) chez les
patients atteints d'un LCM ayant reçu ibrutinib à la dose journalière de 560 mg et 2,8 fois l'exposition
chez les patients atteints d'une LLC ou MW ayant reçu ibrutinib à la dose quotidienne de 420 mg). Par
conséquent, la dose foetale sans effet nocif observé (NOAEL) était de 5 mg/kg/jour
(approximativement 0,7 fois l'ASC d'ibrutinib à la dose de 560 mg par jour) (voir rubrique 4.6).
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité ou les capacités de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou
femelles jusqu'à la dose maximale testée, 100 mg/kg/jour (DEH 16 mg/kg/jour).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Monohydrate de lactose
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Povidone
Laurylsulfate de sodium (E487)
Pelliculage
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés et IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés :
Macrogol
Alcool polyvinylique
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Deux plaquettes en PVC recouverte d'un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 7 comprimés
pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 2 étuis (28 comprimés pelliculés).
Deux plaquettes en PVC recouverte d'un film en PCTFE/aluminium contenant chacune 5 comprimés
pelliculés dans un étui en carton. Chaque boîte contient 3 étuis (30 comprimés pelliculés).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/007 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/008 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/009 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/010 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
EU/1/14/945/012 - 28 comprimés (2 étuis de 14 comprimés)
EU/1/14/945/006 - 30 comprimés (3 étuis de 10 comprimés)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 octobre 2014
Date du dernier Renouvellement : 25 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
IMBRUVICA gélules
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
IMBRUVICA comprimés pelliculés
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen,
Loc. Borgo S. Michele,
04100 Latina,
Italie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI GELULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ETIQUETTE DU FLACON GELULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 140 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 gélules
120 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/001 (90 gélules)
EU/1/14/945/002 (120 gélules)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ETUI COMPRIME PELLICULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/007 (28 comprimés)
EU/1/14/945/008 (30 comprimés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI COMPRIMÉ 140 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/007
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI COMPRIMÉ 140 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l'espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/008
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 140 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 140 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 140 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI COMPRIME PELLICULE 280 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/009 (28 comprimés)
EU/1/14/945/010 (30 comprimés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI COMPRIMÉ 280 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/009
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI COMPRIMÉ 280 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l'espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/010
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 280 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 280 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 280 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI COMPRIME PELLICULE 420 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/011 (28 comprimés)
EU/1/14/945/005 (30 comprimés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI COMPRIMÉ 420 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/011
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI COMPRIMÉ 420 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l'espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/005
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 420 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 420 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 420 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI COMPRIME PELLICULE 560 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/012 (28 comprimés)
EU/1/14/945/006 (30 comprimés)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTUI COMPRIMÉ 560 MG (28 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
Voie orale
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/012
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
ÉTUI COMPRIMÉ 560 MG (30 jours)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'information.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Lorsque vous prenez un comprimé, indiquez le jour de la semaine ou la date dans l'espace prévu à cet
effet.
Ouvrir l'emballage. Pousser le comprimé pour le faire sortir.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Jeter tout contenu inutilisé de façon appropriée conformément à la réglementation en vigueur.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/14/945/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Imbruvica 560 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PLAQUETTE COMPRIME PELLICULE 560 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
IMBRUVICA 560 mg comprimés
ibrutinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
IMBRUVICA 140 mg gélules
ibrutinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que IMBRUVICA ?
IMBRUVICA est un médicament anticancéreux qui contient la substance active ibrutinib. Cette
substance appartient à la classe des médicaments appelée inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quel cas IMBRUVICA est utilisé ?
Il est utilisé chez l'adulte pour traiter les cancers du sang suivants :
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un type de cancer affectant les ganglions
lymphatiques, lorsque la maladie est réapparue ou n'a pas répondu au traitement.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), un type de cancer affectant les globules blancs appelés
lymphocytes qui implique également les ganglions lymphatiques. IMBRUVICA est utilisé chez
les patients n'ayant pas été précédemment traités pour une LLC ou lorsque la maladie est
réapparue ou n'a pas répondu au traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un type de cancer affectant les globules blancs
appelés lymphocytes. Il est utilisé chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour
une MW ou lorsque la maladie est réapparue ou n'a pas répondu au traitement ou chez les
patients pour lesquels une chimiothérapie administrée en association à un anticorps n'est pas un
traitement adapté.
Comment agit IMBRUVICA ?
Dans le LCM, la LLC et la MW, IMBRUVICA agit en bloquant la tyrosine kinase de Bruton, une
protéine du corps qui aide les cellules cancéreuses à croître et survivre. En bloquant cette protéine,
IMBRUVICA aide à tuer et réduire le nombre de cellules cancéreuses. Il ralentit également
l'aggravation du cancer.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
Ne prenez jamais IMBRUVICA :
si vous êtes allergique à ibrutinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
si vous prenez une plante médicinale appelée millepertuis, utilisée pour la dépression.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de
prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
IMBRUVICA :
si vous avez déjà eu une ecchymose ou un saignement inhabituel ou prenez des médicaments ou
des compléments qui augmentent votre risque de saignement (voir la rubrique «
Autres
médicaments et IMBRUVICA »)
si vous avez des battements de coeur irréguliers ou si vous avez des antécédents de battements
de coeur irréguliers ou d'insuffisance cardiaque sévère, ou si vous ressentez l'un des effets
suivants : essoufflement, faiblesse, sensation vertigineuse, étourdissement, évanouissement ou
sensation d'être sur le point de vous évanouir, douleur dans la poitrine ou gonflement des
jambes
si vous avez des problèmes au niveau du foie, notamment si vous avez déjà eu ou si vous avez
en ce moment une hépatite B (une infection hépatique)
si vous souffrez d'hypertension artérielle
si vous avez eu récemment une intervention chirurgicale, en particulier si elle pourrait affecter
la manière dont votre estomac ou vos intestins absorbent les aliments ou les médicaments
si vous avez une intervention chirurgicale planifiée : votre médecin peut vous demander
d'arrêter de prendre IMBRUVICA pendant une courte période de temps (3 à 7 jours) avant et
après votre intervention chirurgicale
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ou pendant la prise de ce médicament (voir la
rubrique
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Pendant votre traitement par IMBRUVICA, informez immédiatement votre médecin si vous
remarquez ou si quelqu'un remarque chez vous : des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des
difficultés à marcher ou une perte de vision cela peut être dû à une infection du cerveau très rare
mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez, ou si quelqu'un constate chez vous, les
symptômes suivants: brusque engourdissement ou faiblesse des membres (surtout d'un côté du corps),
confusion soudaine, difficultés à parler ou à comprendre les paroles, perte de vision, difficultés à
marcher, perte d'équilibre ou manque de coordination, brusque céphalée intense sans raison connue.
Ces signes et symptômes peuvent indiquer une attaque.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez une douleur dans la partie supérieure
gauche du ventre (abdominale), une douleur en dessous du côté gauche de la cage thoracique ou à la
pointe de votre épaule gauche (ces symptômes pourraient être ceux d'une rupture de la rate) après
avoir arrêté IMBRUVICA.
Effets sur le coeur
Le traitement par IMBRUVICA peut affecter le coeur, en particulier si vous avez déjà des maladies
cardiaques, telles que des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance cardiaque, une hypertension
artérielle, si vous êtes diabétique, ou si vous êtes âgé. Les effets peuvent être sévères et pourraient
entraîner la mort, y compris parfois une mort soudaine. Votre fonction cardiaque sera contrôlée avant
et pendant le traitement par IMBRUVICA. Prévenez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez essouflé, si vous avez des difficultés respiratoires en position couchée, un gonflement des pieds,
des chevilles ou des jambes et une faiblesse/fatigue pendant le traitement par IMBRUVICA ceux-ci
peuvent être des signes d'insuffisance cardiaque.
Vous pouvez être victime d'infections virales, bactériennes ou fongiques pendant le traitement par
IMBRUVICA. Contactez votre médecin en cas de fièvre, frissons, faiblesse, confusion, courbatures,
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
De rares cas d'activation excessive des globules blancs associée à une inflammation
(lymphohistiocytose hémophagocytaire), qui peut être d'issue fatale si elle n'est pas diagnostiquée et
traitée de façon précoce, ont été rapportés. Si vous présentez plusieurs symptômes tels que fièvre,
ganglions gonflés, bleus, ou éruption cutanée, contactez immédiatement votre médecin.
Examens et contrôles avant et pendant le traitement
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des taux inhabituels de substances chimiques dans le sang
provoqués par la dégradation rapide des cellules cancéreuses sont apparus pendant le traitement du
cancer et parfois même sans le traitement. Ceci peut entrainer des modifications du fonctionnement du
rein, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Votre médecin ou tout autre professionnel de
santé peut vous faire des examens sanguins pour contrôler l'apparition d'un SLT.
Lymphocytose : des examens biologiques peuvent montrer une augmentation des globules blancs
(appelés « lymphocytes ») dans votre sang pendant les toutes premières semaines de traitement. Ceci
est attendu et peut durer pendant quelques mois. Ceci ne signifie pas nécessairement que votre cancer
du sang s'aggrave. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin avant ou pendant le traitement et,
dans de rares cas, il pourra vous prescrire un autre traitement. Demandez à votre médecin ce que
signifient vos résultats d'examen.
Evènements relatifs au foie : Votre médecin effectuera des tests sanguins pour vérifier si votre foie
fonctionne correctement ou si vous n'avez pas une infection hépatique, connue sous le nom d'hépatite
virale, ou si vous n'avez pas de réactivation du virus de l'hépatite B, qui pourrait être fatale.
Enfants et adolescents
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n'a pas été étudié dans
ces populations.
Autres médicaments et IMBRUVICA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les plantes médicinales et les
compléments. Ceci car IMBRUVICA peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
IMBRUVICA.
IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement. Vous devez ainsi dire à votre médecin si
vous prenez d'autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement. Ceci inclut :
l'acide acétyle salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que
l'ibuprofène ou le naproxène
les anticoagulants tels que la warfarine, l'héparine ou d'autres médicaments pour les caillots
sanguins
les compléments pouvant augmenter votre risque de saignement tels que l'huile de poisson, la
vitamine E ou les graines de lin.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Informez également votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants. Les effets
d'IMBRUVICA ou d'autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez IMBRUVICA avec
l'un des médicaments suivants :
médicaments appelés antibiotiques pour traiter les infections bactériennes : clarithromycine,
télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine ou rifampicine.
médicaments pour les infections fongiques : posaconazole, kétoconazole, itraconazole,
fluconazole ou voriconazole.
médicaments pour l'infection au VIH : ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir.
médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à une chimiothérapie :
aprépitant.
médicaments pour la dépression : néfazodone.
médicaments appelés inhibiteurs de kinase pour le traitement d'autres cancers : crizotinib ou
imatinib.
médicaments appelés inhibiteurs des canaux calciques utilisés pour une pression sanguine
élevée ou une douleur de la poitrine: diltiazem ou vérapamil.
médicaments appelés statines pour traiter un taux de cholestérol élevé : rosuvastatine
médicaments pour le coeur/antiarythmiques : amiodarone ou dronédarone.
médicaments pour empêcher les convulsions ou pour traiter l'épilepsie, ou médicaments pour
traiter une maladie douloureuse du visage appelée névralgie du trijumeau : carbamazépine ou
phénytoïne.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé pour les problèmes cardiaques, ou du
méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter d'autres cancers et pour réduire l'activité du système
immunitaire (par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), celui-ci doit être pris au
moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA.
IMBRUVICA avec des aliments
Ne prenez pas IMBRUVICA avec du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères),
c'est-à-dire n'en mangez pas, n'en buvez pas le jus ou ne prenez pas de complément qui pourrait en
contenir. Ceci car ces aliments peuvent augmenter la quantité d'IMBRUVICA dans votre sang.
Grossesse et allaitement
Ne tombez pas enceinte lorsque vous prenez ce médicament.
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune donnée sur la sécurité d'emploi
d'IMBRUVICA chez les femmes enceintes n'est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace
pendant et jusqu'à trois mois après avoir reçu IMBRUVICA pour éviter de tomber enceinte
lorsqu'elles sont traitées par IMBRUVICA.
Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte.
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou avoir un état vertigineux après avoir pris IMBRUVICA, ce qui
peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.
IMBRUVICA contient du sodium
IMBRUVICA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM)
La dose d'IMBRUVICA recommandée est de quatre gélules (560 mg) une fois par jour.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)/macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La dose d'IMBRUVICA recommandée est de trois gélules (420 mg) une fois par jour.
Votre médecin pourra adapter votre dose.
Prendre ce médicament
Prenez les gélules par voie orale (par la bouche) avec un verre d'eau.
Prenez les gélules environ à la même heure chaque jour.
Avalez les gélules entières. Ne les ouvrez pas, ne les cassez pas et ne les mâchez pas.
Si vous avez pris plus d'IMBRUVICA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus d'IMBRUVICA que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin
ou allez à l'hôpital immédiatement. Prenez avec vous les gélules et cette notice.
Si vous oubliez de prendre IMBRUVICA
Si vous oubliez une dose, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à
l'heure habituelle le jour suivant.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour savoir
quand prendre votre prochaine dose.
Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA
N'arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l'ait dit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Arrêtez de prendre IMBRUVICA et prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de gonflement de la peau, difficulté à respirer,
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge : vous pouvez avoir une réaction
allergique au médicament.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
fièvre, frissons, courbatures, sensation de fatigue, rhume ou symptômes grippaux,
essoufflement : cela peut être les signes d'une infection (virale, bactérienne ou fongique). Cela
peut inclure infections du nez, des sinus ou de la gorge (infection des voies respiratoires
supérieures), ou des poumons, ou de la peau
bleus ou tendance augmentée aux bleus
plaies dans la bouche
sensation de vertige
maux de tête
constipation
se sentir ou être malade (nausées ou vomissements)
indigestion
diarrhée, votre médecin peut vous prescrire une substitution hydro-électrolytique ou un autre
médicament
éruption cutanée
bras ou jambes douloureux
douleur dans le dos ou dans les articulations
crampes, douleurs ou contractures musculaires
faible nombre des cellules aidant à la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de
globules blancs, mis en évidence par des examens sanguins
augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mise en évidence par des
examens sanguins
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
pression artérielle élevée
taux élevé de `créatinine' dans le sang.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
infections sévères généralisées (septicémie)
infections des voies urinaires
saignements de nez, petits points rouges ou violets provoqués par un saignement sous la peau
sang dans l'estomac, l'intestin, les selles ou urines, règles abondantes ou saignement d'une
blessure que vous n'arrivez pas à arrêter
insuffisance cardiaque
battement du coeur irrégulier, pouls faible ou irrégulier étourdissements, essoufflement, gêne
thoracique (symptômes de problèmes du rythme cardiaque)
faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
cancer de la peau non mélanomateux, le plus fréquemment cancer épidermoïde et carcinome
basocellulaire
vision trouble
rougeur de la peau
inflammation des poumons qui peut entraîner une lésion permanente
taux élevé `d'acide urique' dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins) qui peut
entraîner de la goutte
cassure des ongles
faiblesse, engourdissement, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds ou une autre
partie du corps (neuropathie périphérique).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
insuffisance hépatique, incluant des événements avec une issue fatale
infections fongiques sévères
confusion, maux de tête avec des troubles de la parole ou sensation d'évanouissement : cela peut
être les signes d'un saignement interne grave de votre cerveau
taux inhabituels de substances chimiques dans le sang, provoqués par la dégradation rapide des
cellules cancéreuses, survenant pendant le traitement du cancer et parfois même sans le
traitement (syndrome de lyse tumorale)
réaction allergique, parfois sévère, pouvant entrainer un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée
avec démangeaisons (urticaire)
inflammation du tissu graisseux sous la peau
épisode temporaire de réduction de la fonction cérébrale ou nerveuse causé par une perte de
circulation sanguine, attaque
hémorragie oculaire (associée à une perte de vision dans certains cas)
arrêt cardiaque (le coeur s'arrête de battre)
rythme cardiaque anormalement rapide
ulcération cutanée douloureuse (pyoderma gangrenosum) ou plaques rouges douloureuses et
gonflées sur la peau, fièvre et une augmentation des globules blancs (pouvant être des signes de
dermatose aiguë fébrile neutrophilique ou syndrome de Sweet).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination
des cellules.
éruption cutanée sévère accompagnée de cloques et d'une desquamation de la peau, en
particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-
Johnson).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IMBRUVICA
La substance active est ibrutinib. Chaque gélule contient 140 mg d'ibrutinib.
Les autres composants sont :
-
contenu de la gélule : croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline et laurilsulfate de sodium (E487)
- enveloppe de la gélule : gélatine et dioxyde de titane (E171)
- encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172) et propylène glycol (E1520).
Comment se présente IMBRUVICA et contenu de l'emballage extérieur
IMBRUVICA se présente sous forme de gélules blanches opaques portant l'inscription « ibr 140 mg »
à l'encre noire sur une face.
Les gélules sont conditionnées dans un flacon en plastique muni d'un bouchon sécurité enfant en
polypropylène. Chaque flacon contient 90 ou 120 gélules. Chaque boîte contient un flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.:+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel.: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800 688 777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile
Janssen Sciences Ireland UC
Latvij
Tel: +44 1 494 567 444
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
ibrutinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que IMBRUVICA et dans quel cas est-il utilisé ?
Qu'est-ce que IMBRUVICA ?
IMBRUVICA est un médicament anticancéreux qui contient la substance active ibrutinib. Cette
substance appartient à la classe des médicaments appelée inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quel cas IMBRUVICA est utilisé ?
Il est utilisé chez l'adulte pour traiter les cancers du sang suivants :
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM), un type de cancer affectant les ganglions
lymphatiques, lorsque la maladie est réapparue ou n'a pas répondu au traitement.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), un type de cancer affectant les globules blancs appelés
lymphocytes qui implique également les ganglions lymphatiques. IMBRUVICA est utilisé chez
les patients n'ayant pas été précédemment traités pour une LLC ou lorsque la maladie est
réapparue ou n'a pas répondu au traitement.
Macroglobulinémie de Waldenström (MW), un type de cancer affectant les globules blancs
appelés lymphocytes. Il est utilisé chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour
une MW ou lorsque la maladie est réapparue ou n'a pas répondu au traitement ou chez les
patients pour lesquels une chimiothérapie administrée en association à un anticorps n'est pas un
traitement adapté.
Comment agit IMBRUVICA ?
Dans le LCM, la LLC et la MW, IMBRUVICA agit en bloquant la tyrosine kinase de Bruton, une
protéine du corps qui aide les cellules cancéreuses à croître et survivre. En bloquant cette protéine,
IMBRUVICA aide à tuer et réduire le nombre de cellules cancéreuses. Il ralentit également
l'aggravation du cancer.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre IMBRUVICA ?
Ne prenez jamais IMBRUVICA :
si vous êtes allergique à ibrutinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
si vous prenez une plante médicinale appelée millepertuis, utilisée pour la dépression.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de
prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
IMBRUVICA :
si vous avez déjà eu une ecchymose ou un saignement inhabituel ou prenez des médicaments ou
des compléments qui augmentent votre risque de saignement (voir la rubrique «
Autres
médicaments et IMBRUVICA »)
si vous avez des battements de coeur irréguliers ou si vous avez des antécédents de battements
de coeur irréguliers ou d'insuffisance cardiaque sévère, ou si vous ressentez l'un des effets
suivants : essoufflement, faiblesse, sensation vertigineuse, étourdissement, évanouissement ou
sensation d'être sur le point de vous évanouir, douleur dans la poitrine ou gonflement des
jambes
si vous avez des problèmes au niveau du foie, notamment si vous avez déjà eu ou si vous avez
en ce moment une hépatite B (une infection hépatique)
si vous souffrez d'hypertension artérielle
si vous avez eu récemment une intervention chirurgicale, en particulier si elle pourrait affecter
la manière dont votre estomac ou vos intestins absorbent les aliments ou les médicaments
si vous avez une intervention chirurgicale planifiée : votre médecin peut vous demander
d'arrêter de prendre IMBRUVICA pendant une courte période de temps (3 à 7 jours) avant et
après votre intervention chirurgicale
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ou pendant la prise de ce médicament (voir la
rubrique
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Pendant votre traitement par IMBRUVICA, informez immédiatement votre médecin si vous
remarquez ou si quelqu'un remarque chez vous : des pertes de mémoire, des difficultés à penser, des
difficultés à marcher ou une perte de vision cela peut être dû à une infection du cerveau très rare
mais grave qui peut être fatale (Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez, ou si quelqu'un constate chez vous, les
symptômes suivants: brusque engourdissement ou faiblesse des membres (surtout d'un côté du corps),
confusion soudaine, difficultés à parler ou à comprendre les paroles, perte de vision, difficultés à
marcher, perte d'équilibre ou manque de coordination, brusque céphalée intense sans raison connue.
Ces signes et symptômes peuvent indiquer une attaque.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez une douleur dans la partie supérieure
gauche du ventre (abdominale), une douleur en dessous du côté gauche de la cage thoracique ou à la
pointe de votre épaule gauche (ces symptômes pourraient être ceux d'une rupture de la rate) après
avoir arrêté IMBRUVICA.
Effets sur le coeur
Le traitement par IMBRUVICA peut affecter le coeur, en particulier si vous avez déjà des maladies
cardiaques, telles que des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance cardiaque, une hypertension
artérielle, si vous êtes diabétique, ou si vous êtes âgé. Les effets peuvent être sévères et pourraient
entraîner la mort, y compris parfois une mort soudaine. Votre fonction cardiaque sera contrôlée avant
et pendant le traitement par IMBRUVICA. Prévenez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez essouflé, avez des difficultés respiratoires en position couchée, un gonflement des pieds, des
Vous pouvez être victime d'infections virales, bactériennes ou fongiques pendant le traitement par
IMBRUVICA. Contactez votre médecin en cas de fièvre, frissons, faiblesse, confusion, courbatures,
symptôme de rhume ou de grippe, si vous vous sentez fatigué ou essoufflé, si votre peau ou vos yeux
jaunissent (jaunisse). Il pourrait s'agir des signes d'une infection.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
De rares cas d'activation excessive des globules blancs associée à une inflammation
(lymphohistiocytose hémophagocytaire), qui peut être d'issue fatale si elle n'est pas diagnostiquée et
traitée de façon précoce, ont été rapportés. Si vous présentez plusieurs symptômes tels que fièvre,
ganglions gonflés, bleus, ou éruption cutanée, contactez immédiatement votre médecin.
Examens et contrôles avant et pendant le traitement
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des taux inhabituels de substances chimiques dans le sang
provoqués par la dégradation rapide des cellules cancéreuses sont apparus pendant le traitement du
cancer et parfois même sans le traitement. Ceci peut entrainer des modifications du fonctionnement du
rein, un rythme cardiaque anormal ou des convulsions. Votre médecin ou tout autre professionnel de
santé peut vous faire des examens sanguins pour contrôler l'apparition d'un SLT.
Lymphocytose : des examens biologiques peuvent montrer une augmentation des globules blancs
(appelés « lymphocytes ») dans votre sang pendant les toutes premières semaines de traitement. Ceci
est attendu et peut durer pendant quelques mois. Ceci ne signifie pas nécessairement que votre cancer
du sang s'aggrave. Votre médecin surveillera votre bilan sanguin avant ou pendant le traitement et,
dans de rares cas, il pourra vous prescrire un autre traitement. Demandez à votre médecin ce que
signifient vos résultats d'examen.
Evènements relatifs au foie : Votre médecin effectuera des tests sanguins pour vérifier si votre foie
fonctionne correctement ou si vous n'avez pas une infection hépatique, connue sous le nom d'hépatite
virale, ou si vous n'avez pas de réactivation du virus de l'hépatite B, qui pourrait être fatale.
Enfants et adolescents
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n'a pas été étudié dans
ces populations.
Autres médicaments et IMBRUVICA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance, les plantes médicinales et les
compléments. Ceci car IMBRUVICA peut avoir un effet sur la façon dont agissent certains autres
médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent avoir un effet sur la façon dont agit
IMBRUVICA.
IMBRUVICA peut vous faire saigner plus facilement. Vous devez ainsi dire à votre médecin si
vous prenez d'autres médicaments qui augmentent votre risque de saignement. Ceci inclut :
l'acide acétyle salicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que
l'ibuprofène ou le naproxène
les anticoagulants tels que la warfarine, l'héparine ou d'autres médicaments pour les caillots
sanguins
les compléments pouvant augmenter votre risque de saignement tels que l'huile de poisson, la
vitamine E ou les graines de lin.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
médicaments appelés antibiotiques pour traiter les infections bactériennes : clarithromycine,
télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine ou rifampicine.
médicaments pour les infections fongiques : posaconazole, kétoconazole, itraconazole,
fluconazole ou voriconazole.
médicaments pour l'infection au VIH : ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir,
amprénavir, atazanavir ou fosamprénavir.
médicaments pour prévenir les nausées et les vomissements associés à une chimiothérapie :
aprépitant.
médicaments pour la dépression : néfazodone.
médicaments appelés inhibiteurs de kinase pour le traitement d'autres cancers : crizotinib ou
imatinib.
médicaments appelés inhibiteurs des canaux calciques utilisés pour une pression sanguine
élevée ou une douleur de la poitrine: diltiazem ou vérapamil.
médicaments appelés statines pour traiter un taux de cholestérol élevé : rosuvastatine
médicaments pour le coeur/antiarythmiques : amiodarone ou dronédarone.
médicaments pour empêcher les convulsions ou pour traiter l'épilepsie, ou médicaments pour
traiter une maladie douloureuse du visage appelée névralgie du trijumeau : carbamazépine ou
phénytoïne.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre IMBRUVICA.
Si vous prenez de la digoxine, un médicament utilisé pour les problèmes cardiaques, ou du
méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter d'autres cancers et pour réduire l'activité du système
immunitaire (par exemple, dans la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis), celui-ci doit être pris au
moins 6 heures avant ou après IMBRUVICA.
IMBRUVICA avec des aliments
Ne prenez pas IMBRUVICA avec du pamplemousse ou des oranges de Séville (oranges amères),
c'est-à-dire n'en mangez pas, n'en buvez pas le jus ou ne prenez pas de complément qui pourrait en
contenir. Ceci car ces aliments peuvent augmenter la quantité d'IMBRUVICA dans votre sang.
Grossesse et allaitement
Ne tombez pas enceinte lorsque vous prenez ce médicament.
IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Aucune donnée sur la sécurité d'emploi
d'IMBRUVICA chez les femmes enceintes n'est disponible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace
pendant et jusqu'à trois mois après avoir reçu IMBRUVICA pour éviter de tomber enceinte
lorsqu'elles sont traitées par IMBRUVICA.
Informez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte.
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez vous sentir fatigué ou avoir un état vertigineux après avoir pris IMBRUVICA, ce qui
peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des outils ou des machines.
IMBRUVICA contient du lactose
IMBRUVICA contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé que vous aviez
une intolérance à certains types de sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre IMBRUVICA ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Combien en prendre ?
Lymphome à Cellules du Manteau (LCM)
La dose d'IMBRUVICA recommandée est de 560 mg une fois par jour.
Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)/macroglobulinémie de Waldenström (MW)
La dose d'IMBRUVICA recommandée est de 420 mg une fois par jour.
Votre médecin pourra adapter votre dose.
Prendre ce médicament
Prenez les comprimés par voie orale (par la bouche) avec un verre d'eau.
Prenez les comprimés environ à la même heure chaque jour.
Avalez les comprimés entiers. Ne les cassez pas et ne les mâchez pas.
Si vous avez pris plus d'IMBRUVICA que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus d'IMBRUVICA que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin
ou allez à l'hôpital immédiatement. Prenez avec vous les comprimés et cette notice.
Si vous oubliez de prendre IMBRUVICA
Si vous oubliez une dose, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même, avec un retour à
l'heure habituelle le jour suivant.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour savoir
quand prendre votre prochaine dose.
Si vous arrêtez de prendre IMBRUVICA
N'arrêtez pas de prendre ce médicament à moins que votre médecin ne vous l'ait dit.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Arrêtez de prendre IMBRUVICA et prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez
l'un des effets indésirables suivants :
éruption cutanée accompagnée de démangeaisons et de gonflement de la peau, difficulté à respirer,
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge : vous pouvez avoir une réaction
allergique au médicament.
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
fièvre, frissons, courbatures, sensation de fatigue, rhume ou symptômes grippaux,
essoufflement : cela peut être les signes d'une infection (virale, bactérienne ou fongique). Cela
peut inclure infections du nez, des sinus ou de la gorge (infection des voies respiratoires
supérieures), ou des poumons, ou de la peau
bleus ou tendance augmentée aux bleus
plaies dans la bouche
sensation de vertige
maux de tête
constipation
se sentir ou être malade (nausées ou vomissements)
indigestion
diarrhée, votre médecin peut vous prescrire une substitution hydro-électrolytique ou un autre
médicament
éruption cutanée
bras ou jambes douloureux
douleur dans le dos ou dans les articulations
crampes, douleurs ou contractures musculaires
faible nombre des cellules aidant à la coagulation sanguine (plaquettes), très faible nombre de
globules blancs, mis en évidence par des examens sanguins
augmentation du nombre ou de la proportion de globules blancs mise en évidence par des
examens sanguins
gonflement des mains, des chevilles ou des pieds
pression artérielle élevée
taux élevé de `créatinine' dans le sang.
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
infections sévères généralisées (septicémie)
infections des voies urinaires
saignements de nez, petits points rouges ou violets provoqués par un saignement sous la peau
sang dans l'estomac, l'intestin, les selles ou urines, règles abondantes ou saignement d'une
blessure que vous n'arrivez pas à arrêter
insuffisance cardiaque
battement du coeur irrégulier, pouls faible ou irrégulier étourdissements, essoufflement, gêne
thoracique (symptômes de problèmes du rythme cardiaque)
faible nombre de globules blancs avec de la fièvre (neutropénie fébrile)
cancer de la peau non mélanomateux, le plus fréquemment cancer épidermoïde et carcinome
basocellulaire
vision trouble
rougeur de la peau
inflammation des poumons qui peut entraîner une lésion permanente
taux élevé `d'acide urique' dans le sang (mis en évidence par des examens sanguins) pouvant
entraîner de la goutte
cassure des ongles
faiblesse, engourdissement, picotements ou douleurs dans les mains ou les pieds ou une autre
partie du corps (neuropathie périphérique).
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
insuffisance hépatique incluant des événements avec une issue fatale.
infections fongiques sévères
confusion, maux de tête avec des troubles de la parole ou sensation d'évanouissement : cela peut
être les signes d'un saignement interne grave de votre cerveau
taux inhabituels de substances chimiques dans le sang, provoqués par la dégradation rapide des
cellules cancéreuses, survenant pendant le traitement du cancer et parfois même sans le
traitement (syndrome de lyse tumorale)
réaction allergique, parfois sévère, pouvant entrainer un gonflement du visage, des lèvres, de la
bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée
avec démangeaisons (urticaire)
inflammation du tissu graisseux sous la peau
épisode temporaire de réduction de la fonction cérébrale ou nerveuse causé par une perte de
circulation sanguine, attaque
hémorragie oculaire (associée à une perte de vision dans certains cas)
arrêt cardiaque (le coeur s'arrête de battre)
rythme cardiaque anormalement rapide
ulcération cutanée douloureuse (pyoderma gangrenosum) ou plaques rouges douloureuses et
gonflées sur la peau, fièvre et une augmentation des globules blancs (pouvant être des signes de
dermatose aiguë fébrile neutrophilique ou syndrome de Sweet).
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
augmentation très importante du nombre de globules blancs pouvant causer une agglutination
des cellules.
éruption cutanée sévère accompagnée de cloques et d'une desquamation de la peau, en
particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-
Johnson).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver IMBRUVICA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après EXP. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient IMBRUVICA
La substance active est ibrutinib.
-
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 140 mg
d'ibrutinib.
- IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 280 mg
d'ibrutinib.
- IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 420 mg
d'ibrutinib.
- IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 560 mg
d'ibrutinib.
Les autres composants sont :
-
Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, monohydrate de
lactose (voir rubrique 2 « IMBRUVICA contient du lactose », stéarate de magnésium,
cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate de sodium (E487)
- Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171) ;
IMBRUVICA 140 mg et IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés contiennent
également de l'oxyde de fer noir (E172) et de l'oxyde de fer jaune (E172) ;
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés contiennent également de l'oxyde de fer noir
(E172) et de l'oxyde de fer rouge (E172) ;
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés contiennent également de l'oxyde de fer
rouge (E172) et de l'oxyde de fer jaune (E172).
Comment se présente IMBRUVICA et contenu de l'emballage extérieur
IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés
Comprimés ronds (9 mm) de couleur jaune-vert à vert, avec l'inscription « ibr » sur une face et
« 140 » sur l'autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés pelliculés dans 2 étuis en
carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours contient 30 comprimés
pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (15 mm de longueur et 7 mm de largeur) de couleur violette avec l'inscription
« ibr » sur une face et « 280 » sur l'autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés
pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours
contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (17,5 mm de longueur et 7,4 mm de largeur) jaune-vert à vert avec l'inscription
« ibr » sur une face et « 420 » sur l'autre face. Chaque boîte de 28 jours contient 28 comprimés
pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte de 30 jours
contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant chacun 10 comprimés pelliculés.
IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés
Comprimés oblongs (19 mm de longueur et 8,1 mm de largeur) de couleur jaune à orange, avec
l'inscription « ibr » sur une face et « 560 » sur l'autre face. Chaque boîte de 28 jours
contient 28 comprimés pelliculés dans 2 étuis en carton contenant chacun 14 comprimés pelliculés.
Chaque boîte de 30 jours contient 30 comprimés pelliculés dans 3 étuis en carton contenant
chacun 10 comprimés pelliculés.
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Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
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Slovenija
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Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
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Slovenská republika
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Sími: +354 535 7000
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Italia
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Janssen-Cilag Oy
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Sverige
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: +357 22 207 700
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS