Imatinib actavis 100 mg
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1
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ris
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1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Imatinib Actavis 400 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Chaque gélule contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
Gélule
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Gélule de taille 1 ayant une coiffe et un corps orange clair portant l’inscription « 100 mg » à l’encre noire.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Gélule de taille 00 ayant une coiffe orange opaque et un corps portant l’inscription « 400 mg » à l’encre
noire.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l’interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
-
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
-
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
-
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
C
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Imatinib Actavis 50 mg gélules
Gélule de taille 3 ayant une coiffe et un corps jaune clair portant l’inscription « 50 mg » à l’encre noire.
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Imatinib Actavis 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
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Imatinib Actavis 50 mg gélules
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
é
-
-
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.
L’effet de l’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie
de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d’un traitement chirurgical.
Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
résecables et/ou métastatiques. L’expérience avec l’imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n’existe pas
d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies
malignes ou des sarcomes.
Posologie
Posologie dans la LMC chez l’adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/j chez les patients adultes en crise blastique. La crise blastique
est définie par la présence de blastes
≥
30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement
extramédullaire autre qu’une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l’imatinib est poursuivi jusqu’à
progression de la maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique
complète n’a pas été étudié.
En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
C
Posologie dans la LMC chez les patients pédiatriques
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m
2
dans la LMC en phase chronique et dans la LMC
en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en
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une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises – une le matin et une le soir. Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d’enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L’augmentation de doses de 340 mg/m
2
jusqu’à 570 mg/ m
2
par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l’enfant en l’absence d’effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n’importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours
des escalades de doses compte tenu du risque accru d’effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte
La posologie recommandée d‘imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la
dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant
Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l’enfant est de 340 mg/m
2
(sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d‘imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par imatinib a été
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d‘imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
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Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l’imatinib s’est montré efficace et bien toléré
lorsqu’il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d’induction, de consolidation et
d’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par Imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés d’imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
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En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère lors d’un traitement par l’imatinib,
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l’imatinib doit être interrompu jusqu’à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l’imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l’adulte, la dose sera
diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m
2
/jour.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose
initiale de 100 mg)
PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
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LMC en phase
chronique en pédiatrie
(à la dose de 340 mg/m
2
)
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SMD/SMP (dose initiale
400 mg)
SHE/LCE (à la dose de
400 mg)
1. Arrêter l‘imatinib jusqu'à ce que PN
>
1,5 x
10
9
/L et plaquettes >75 x 10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par l’imatinib à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
1. Arrêter l‘imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
10
9
/L et plaquettes > 75 x 10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l’imatinib à la dose de 300 mg.
PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
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LMC en crise blastique et
LAL Ph+ (dose initiale
600 mg)
a
PN < 0,5 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/L
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1.
2.
3.
Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN
≥1,5
x 10
9
/L et plaquettes
≥75
x 10
9
/L.
Reprendre le traitement par l’imatinib à
la dose antérieure (c’est à dire avant
l’effet indésirable sévère).
En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter
l'étape 1 puis reprendre l’imatinib à la
dose de 260 mg/m
2
.
Vérifier si la cytopénie est imputable à
la leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Imatinib
Actavis à 400 mg.
Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
300 mg.
au
to
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre
le traitement conformément au tableau ci-dessous.
ris
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C
Insuffisance hépatique :
L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Légère
e
La sécurité et l’efficatité de l’imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP et SHE/LCE n’ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
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Populations spéciales
Enfant :
Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l’enfant de
moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L’expérience est très limitée chez l’enfant atteint de
SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.
ic
am
en
tn
Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l’imatinib jusqu'à ce que PN
≥1
x
10
9
/Let plaquettes
≥20
x 10
9/
L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
a
9
LMC en phase
PN < 0,5 x 10 /L
1.
Vérifier si la cytopénie est imputable à
accélérée ou en crise
et/ou plaquettes < 10 x
la leucémie (ponction ou biopsie
9
blastique en pédiatrie
10 /L
médullaire).
(à la dose de
2.
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
340 mg/m
2
)
leucémie, diminuer la dose d’imatinib à
260 mg/m
2
.
3.
Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/ m
2
.
4.
Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
Imatinib Actavis jusqu'à ce que PN
≥1
x 10
9
/L et plaquettes
≥20
x 10
9
/L, puis
reprendre le traitement à 200 mg/m
2
.
DFSP
PN < 1,0 x 10
9
/L
1. Arrêter l‘imatinibjusqu'à ce que PN > 1,5 x
(à la dose de 800 mg)
et/ou
10
9
/L et plaquettes > 75 x 10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
plaquettes < 50 x 10
9
/L
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter l'étape 1
puis reprendre imatinib à la dose réduite de
400 mg.
PN = nombre de Polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
a
survenant après au moins 1 mois de traitement
4.
'e
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Tests de la fonction hépatique
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
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Modérée
Sévère
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la
bilirubine totale est > LSN)
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la
LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Mode d’administration
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dilué dans un verre d'eau
plate ou de jus de pomme. Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets
toxiques sur la reproduction et que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est
recommandé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec
précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il
convient de se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d’imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou
Hypericum perforatum
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4.3
Contre-indications
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tn
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d’irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
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Personne âgée:
la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez le sujetâgé.
Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise chez les personnes âgées.
au
Insuffisance rénale
: Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
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LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
(également connue sous le nom de millepertuis), peut réduire significativement l’exposition systémique à
l’imatinib et augmenter potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation
concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l’imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite,
Œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l’imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d’insuffisance
cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l’objet d’une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche
ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’un traitement par imatinib.
Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des
mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l’imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l’instauration du traitement.
C
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élevés d’éosinophiles. L’évaluation par un cardiologue,
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la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être envisagée lors de
l’instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de la vascularisation et
une propension aux saignements font partie de la nature et l’évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l’ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du
traitement par l’imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Phototoxicité
L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port de
vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
C
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
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d’anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par
l’imatinib. Le traitement par l’imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l’imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l’objet d’unesurveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
minimale initiale sera adminsitrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale
devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et
5.2).
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l’imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
statistiquement significative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d’écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Excipient(s)
C
4.5
Substances actives pouvant
augmenter
les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu’indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ;
antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides
tels qu’érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de
10
e
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
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l’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib. Une augmentation
significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l’AUC (Aire
sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires
sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence
est requise lorsque l’imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant
diminuer
les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4, par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone,
Hypericum
perforatum
(également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l’exposition systémique au l’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l’imatinib, a entraîné une diminution de C
max
et de l’AUC
(0-
∞
)
d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l’imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’AUC plasmatique
de l’imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
enzymatiques. L’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’imatinib:
L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L’imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines,
etc.).
En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés à l’utilisation de l’imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro,
l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du C
max
et de l’AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d’adapter les doses lorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
C
In vitro,
l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation
du paracétamol avec un Ki de 58,5 μmol/l. Cette inhibition
n’a pas été observée
in vivo
après l’administration de 400 mg de l’imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas été étudiées.
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l’imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
requise lors de l’utilisation concomitante de fortes doses d’imatinib et de paracétamol.
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Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l’imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérience clinique de l’administration
concomitante d’imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu’une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l’administration d’imatinib en association nécessite des précautions particulières.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d’avortement spontanés et d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
ayant été traitées par l’imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n’est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Les informations concernant l’excrétion de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être
excrétés dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une excrétion plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition à l’imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l’imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7
C
Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l’imatinib. La
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Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
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prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l’évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l’interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l’interruption temporaire de l’imatinib et par l’utilisation de
diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l’enfant n’ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
13
C
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Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l’enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu’aucun
nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.
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Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose d’imatinib.
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Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par système d’organe et par ordre
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,
<1/100),
rare (≥1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences présentés dans le Tableau 1
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie
1
, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Troubles du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,
lymphadénopathie
Rare:
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de
l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
Oedeme cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
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Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
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conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré *
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive
3
, œdème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite *, tamponnade *
4
Affections vasculaires
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hematome sous-dural, extrémités froides,
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose / embolie *
Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent
Epanchement pleural
5
, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë
11
*, pneumopathie interstitielle *
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale
6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale
7
, éructation, méléna,
œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Iléus / occlusion intestinale *, perforation gastro-intestinale *, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, œdème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
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vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire *, kératose lichénoïde *, lichen plan *,
nécrolyse épidermique toxique *, éruption cutanée avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS) *, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
Myalgies
9
, arthralgies, douleurs osseuses
10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Indéterminée
Nécrose avasculaire / nécrose de la hanche *, retard de croissance chez les
enfants *
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
œdème du scrotum
Rare:
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent:
Rétention hydrique et œdème, fatigue
Fréquent:
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent:
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent:
Prise de poids
Fréquent:
Perte de poids
Peu fréquent:
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare:
Augmentation de l’amylasémie
*
Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables
graves des études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et
d'études exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées
à partir d'une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d'estimer de manière
fiable leur fréquence ou d’établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.
1
La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en
transformation et les patients atteints de GIST.
2
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3
Exprimés en patient-année, les effets cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5
L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
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6+7
8
9
10
11
C
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure
17
e
Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
relativement stables par la suite.
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Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
doses
≥
750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 10
9
/L ; taux de plaquettes < 50 x 10
9
/L) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 10
9
/L ; plaquettes
< 10 x 10
9
/L) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l’imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
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patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation.
Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d’autres troubles cliniques concomitants
graves.
é
à 3%.
Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l’issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
4.9
Surdosage
C
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
5.
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
18
e
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
m
éd
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l’appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
ic
am
en
tn
'e
st
L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
isolés de surdosage avec l’imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L’évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
pl
us
au
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
to
ris
é
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCR‑ABL, code ATC :
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
In vivo,
le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF. L’activation
constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes
protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des
SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules
sensibles à l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
C
Crise blastique myéloïde
: 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%)
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée
ou d’une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c’est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
19
e
Dans l’étude clinique, 38 % des patients avaient ≥ 60 ans et 12% des patients avaient ≥ 70 ans.
m
éd
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
ic
L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
am
en
tn
'e
st
pl
us
L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire
in vitro
et
in vivo.
Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives..
au
to
Effets pharmacodynamiques
ris
é
cas de réponses complètes), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Dans cette étude, 31% des
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) Tableau 2. Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
Crise blastique lymphoïde
: un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l’adulte
Etude 0102
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
Réponse hématologique
1
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
am
en
tn
Réponse complète hématologique (RCH)
Réponse cytogénétique majeure
2
Complète
ic
(Confirmée3) ( [IC 95%]
Partielle
1
m
éd
C
:
RCH
: dans l’étude 0102 [PN ≥ 1,5 x 10
9
/L,
plaquettes ≥ 100 x 10
9
/L, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL : Mêmes critères que pour RCH
mais PN ≥ 1 x 10
9
/L
et plaquettes ≥ 20 x 10
9
/L
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le
SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en
dehors de la rate et du foie.
20
e
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient
à confirmer après ≥ 4 semaines)
'e
st
% de patients (CI
95%
)
31%(25,2–36,8)
8%
5%
18%
15%(11,2–20,4)
7%
(2%) [0,6–4,4]
8%
pl
us
au
to
ris
é
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
2
Critères de réponse cytogénétique
:
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+),
partielle (1 à 35%)
Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle
osseuse réalisée au moins un mois après l’étude initiale de moelle osseuse.
3
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée
: dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib versus
chimiothérapie d’induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a
été administré aux patients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l’imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d’induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il faut noter que les
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
C
e
m
éd
ic
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
am
en
tn
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces
enfants étaient traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m
2
/jour, sans interruption de traitement en
l’absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l’imatinib induit une réponse rapide chez les
patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
'e
st
21
pl
us
Patients pédiatriques
: Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m
2
/jour (n=5), 340
mg/m
2
/jour (n=9), 440 mg/m
2
/jour (n=7) et 570 mg/m
2
/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
au
to
ris
é
pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p =
0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie d’induction (voir
Tableau 3) a permis d’obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l’imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d’induction
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 6 et
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., jours 22 à
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m
2
oral, jours 1 à
20
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d’induction (LAL Ph+
de novo)
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m
2
i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 7, 15 à
21 ;
IDA 9 mg/m
2
oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
22
pl
us
au
to
ris
é
Consolidation (LAL Ph+
de novo)
Ara-C 1 g/m
2
toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., jours 6 à 7, 13-
14
CP 1 g/m
2
i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m
2
oral, jours 26 à 46
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m
2
i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à
3;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prédnisolone 60 mg/m
2
/jour oral
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m
2
i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
VCR 1,3 g/m
2
i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
Etude ADE04
Pré-phase
Traitement d’induction II
Traitement de consolidation
Etude AJP01
Traitement d’induction
Traitement de consolidation
Traitement d’entretien
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m
2
i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d’entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
C
e
m
éd
Etude AUS01
Traitement d’induction et de consolidation
ic
am
en
tn
'e
st
23
pl
us
au
to
ris
é
Traitement d’induction I
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ;
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
Population pédiatrique
: Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d’une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d’intensification après une thérapie d’induction. L’imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d’imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d’imatinib
durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l’exposition journalière continue et
précoce à l’imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib dans l’étude I2301
Bloc de consolidation 2
(3 semaines)
Bloc de réinduction 1
(3 semaines)
C
Bloc d’intensification 1
(9 semaines)
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
Bloc de consolidation 1
(3 semaines)
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 6-15 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l’âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 8 et 15
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 4-13 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2 500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
24
pl
us
au
to
ris
é
Bloc de réinduction 2
(3 semaines)
Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycle 5
C
Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycles 6-12
e
m
éd
ic
am
en
tn
Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycles 1-4
'e
st
25
pl
us
au
Bloc d’intensification 2
(9 semaines)
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5
μg/kg,
SC) : jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m
2
, IM) : jour 44
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m
2
, IM) : jour 44
MTX (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m
2
, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 34-43
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
diagnostic
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l’irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
to
ris
é
G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO =
per os,
IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l’imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d’efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR-
β et ayant été traités par
l‘imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l‘imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
C
e
m
éd
ic
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L’expérience avec l‘imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l‘imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l‘imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.
am
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tn
'e
st
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire :
Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était
pas collectée). La durée médiane jusqu’à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
l’analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
26
pl
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au
to
ris
é
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 300
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l‘imatinib à 800 mg/jour. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas
considéré comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude.
27
C
e
m
éd
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l’imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l’imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu de l’imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα
a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα
positifs.
Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα
ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d’un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d’organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
ic
am
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tn
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De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21
patients ont été traités par de l‘imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
associé à 28 des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude clinique B2225).
Ces patients ont reçu de l’imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de
ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique
complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution
ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois).
L’administration d’imatinib chez des patients sans translocation génétique n’a pas généralement entrâiné
d’amélioration.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
au
to
ris
é
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
C
L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (AUC
(0-48h)
). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests
in vitro
montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC
50
50 μM) et le
28
e
Biotransformation
Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente
in
vitro
une activité similaire à l’imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de
l'AUC de l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
m
éd
ic
Distribution
A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études
in vitro;
il s’agit principalement d’une liaison à
l’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
am
en
tn
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l’AUC de l’imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu’il est pris au
cours d’un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
de la C
max
et prolongation de 1,5 h de t
max
), avec une légère diminution de l’AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a
pas été étudiée.
'e
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Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib
La pharmacocinétique de l’imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
au
Le critère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l‘imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l‘imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 50 mg
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
to
ris
é
fluconazole (IC
50
118 μM) ont montré une inhibition du métabolisme
de l’imatinib pouvant être
cliniquement significative.
In vitro,
l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4
μmol/L.
Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (K
i
= 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
Elimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au
14
C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d’environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’est pas modifiée,
mais son accumulation, à l’état d'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m
2
/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC
(0-24)
à J 8 et J 1 pour unedose de 340 mg/m
2
/jour
a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d’affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré
que la clairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel,
et l’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’imatinib.
L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.
29
C
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Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
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é
Altération des fonctions organiques
L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle
l’imatinib est fortement lié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l’excrétion rénale représente une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3
Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l’imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effet indésirable observable n’a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes
in vitro
(test d’AMES), dans un test sur cellules de mammifères
in vitro
(lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat
in vivo.
Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères
in
vitro
(cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
30
C
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Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
nouvel organe-cible n’a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l’ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m
2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
mg/ m
2
correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose
≥
30 mg/kg/jour.
L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l’intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée sur
l’AUC) chez l’homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l’exposition
journalière (basée sur l’AUC) chez l’enfant traité par 340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de
l’urètre, les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
31
C
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tn
L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré au cours de l’organogenèse, à des doses
≥
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à
des doses
≤
30 mg/kg.
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st
pl
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Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15
ème
jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F
1
, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F
1
n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F
1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
au
to
ris
é
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours avant accouplement, le poids des
testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses
≤
20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales
≤
30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a
été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte fœtale post-implantation significative et un nombre
de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses
≤
20 mg/kg.
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l’exposition journalière (basée sur l’AUC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/jour
respectivement et 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’AUC) chez l’enfant traité par 340
mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/jour.
Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées au cours d’études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d’insuffisance cardiaque.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
C
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution d’ammoniaque
Hydroxide de potassium
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
32
e
m
éd
ic
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
am
en
tn
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
Silice colloïdale anhydre
'e
st
pl
us
au
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
to
ris
é
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution d’ammoniaque
Hydroxide de potassium
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
C
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
33
e
Sans objet.
Durée de conservation
m
éd
Encre d'impression
Gomme laque à 45 %
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Hydroxide d’ammonium à 28 %
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 30 ou 90 gélules.
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 8 ou 10 gélules.
Conditionnement contenant 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
C
Imatinib Actavis 50 mg gélules
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
Imatinib Actavis 100 mg gélules
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
34
e
m
éd
ic
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
am
en
tn
'e
st
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le fœtus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
procréer qui ouvrent les gélules d’en manipuler le contenu avec précaution et d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
pl
us
au
to
ris
é
Imatinib Actavis 400 mg gélules
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
9.
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
35
pl
us
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
au
to
ris
é
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,19 mg de lécithine (soja) (E 322)
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
Comprimé pelliculé
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de 9,2 mm de diamètre, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en
relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » et une barre de sécabilité sur
l’autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de forme ovale de 18,6x6,6 mm de diamètre, de couleur jaune foncé à brun, portant
en relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » et une barre de sécabilité
sur l’autre face.
La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.
C
4.1
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l’interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
36
e
4.
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,75 mg de lécithine (soja) (E 322)
au
to
ris
é
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
-
-
-
-
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
des patients adultes atteints d’un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l’expérience du traitement des hémopathies
Malignes et des sarcomes.
Posologie
C
En l’absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d’une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
37
e
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l’imatinib est poursuivi jusqu’à
progression de la maladie. L’effet de l’arrêt du traitement après l’obtention d’une réponse cytogénétique
complète n’a pas été étudié.
m
éd
Posologie dans la LMC chez l’adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/jour chez les patients adultes. La crise blastique est définie par
la présence de blastes
≥
30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre
qu’une hépatosplénomégalie.
ic
am
en
tn
'e
st
Chez l’adulte et les patients pédiatriques, l’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
non résecables et/ou métastatiques. L’expérience avec Imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n’existe pas
d’étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies.
pl
us
au
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de
Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique
ne relevant pas d’un traitement chirurgical.
to
ris
é
L’effet de l’imatinib sur l’issue d’une greffe de moelle osseuse n’a pas été évalué.
Posologie dans la LMC chez le patient pédiatrique
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m
2
dans la LMC en phase chronique et dans la
LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être
administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises – une le matin et une le soir. Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d’enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L’augmentation de doses de 340 mg/ m
2
jusqu’à 570 mg/ m
2
par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l’enfant en l’absence d’effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n’importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d’une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés
attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d’effets indésirables à des
doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’adulte
La posologie recommandée d‘imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l‘imatinib s’est montré efficace et bien toléré
lorsqu’il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d’induction, de consolidation et
d’entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l’adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés de imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par l’imatinib à
la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu’à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l’enfant
Chez l’enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m
2
). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l’enfant est de 340 mg/m
2
(sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d‘imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l’unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par l‘imatinib a été
poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l’analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
C
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d‘imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l’absence d’effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d’imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
38
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d’un effet indésirable extra-hématologique sévère lors d’un traitement par l’imatinib,
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d’élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d’analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l’imatinib doit être interrompu jusqu’à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l’imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l’adulte, la dose sera
diminuée de 400 mg à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l’enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de
100 mg)
PN < 1,0 x
10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
C
e
m
éd
LMC en phase
chronique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
LMC en crise blastique et
LAL Ph+ (dose initiale
600 mg)
ic
am
en
tn
SMD/SMP (dose initiale
400 mg)
SHE/LCE (à la dose de
400 mg)
PN < 1,0 x
10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
a
PN < 0,5 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/L
'e
st
39
pl
us
1. Arrêter l‘matinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
10
9
/L et plaquettes > 75 x
10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par l‘imatinib à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
1. Arrêter l‘imatinib
jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x
10
9
/L
et plaquettes ≥ 75 x
10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par l‘matinib à la
dose antérieure (c’est à dire avant l’effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l’Imatinib à la dose de 300 mg.
1.
Arrêter l’imatinib jusqu'à ce que PN
≥
1,5 x 10
9
/L
et plaquettes ≥
75 x 10
9
/L.
2.
Reprendre le traitement par l’imatinib à
la dose antérieure (c’est à dire avant
l’effet indésirable sévère).
3.
En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter
l'étape 1 puis reprendre l’imatinib à la
dose de 260 mg/m
2
.
1.
Vérifier si la cytopénie est imputable à
la leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2.
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose d’imatinib à
400 mg.
3.
Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
au
to
ris
é
PN = Nombre de polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
a
survenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
atteint de SMD/SMP, de DFSP, et de SHE/LCE.
La sécurité et l’efficatité de l’imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP, et SHE/LCE n’ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
C
Insuffisance hépatique :
L’imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
40
e
m
éd
Enfant :
Il n’y a pas d’expérience chez l’enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l’enfant
de moins d’un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1).
L’expérience est très limitée chez l’enfant
ic
am
en
tn
'e
st
DFSP
(à la dose de 800 mg)
PN < 1,0 x
10
9
/L
et/ou
plaquettes < 50 x 10
9
/L
pl
us
au
to
ris
LMC en phase
accélérée ou en crise
blastique en pédiatrie
(à la dose de
340 mg/m
2
)
PN < 0.5 x 10
9
/L and/or
platelets < 10 x 10
9
/L
a
PN < 0,5 x 10
9
/L
et/ou
plaquettes < 10 x 10
9
/L
a
300 mg.
4.
Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l’imatinib jusqu'à ce que PN ≥L
x 10
9
/l
et plaquettes ≥20 x 10
9/
L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
1.
Vérifier si la cytopénie est imputable à
la leucémie (ponction ou biopsie
médullaire).
2.
Si la cytopénie n'est pas imputable à la
Leucémie, diminuer la dose d’imatinib
à 260 mg/m
2
.
3.
Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/m
2
.
4.
Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter Imatinib
Actavis jusqu'à ce que PN ≥L
x 10
9
/L et
plaquettes ≥20 x 10
9
/L, puis reprendre le
traitement à 200 mg/m
2
.
1. Arrêter l‘imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
10
9
/L et plaquettes > 75 x
10
9
/L.
2. Reprendre le traitement par l‘imatinib à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 10
9
/L
et/ou plaquettes < 50 x 10
9
/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l’imatinib à la dose réduite de
400 mg.
é
Altération de la fonction hépatique
Légère
Modérée
Sévère
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un comprimé à 400
mg (non sécable) est disponible.
Pour des doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un
comprimé sécable à 100 mg est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d’irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d’avaler les comprimés pelliculés, les comprimés peuvent être mis en
dispersion dans un verre d’eau plate ou de jus de pomme. Le nombre requis de comprimés doivent être
mis dans un volume de boisson approprié ( environ 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un
comprimé à 400 mg), puis agité avec une cuillère. La suspension doit être administrée immédiatement
après désintégration complète du/des comprimé(s).
4.3
C
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité au soja et à l’arachide.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
41
e
Contre-indications
m
éd
ic
am
en
tn
Mode d’administration
'e
st
Personne âgée :
la pharmacocinétique de l’imatinib n’a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes
âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n’a été observée en fonction de l’âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n’est requise pour les personnes âgées.
pl
us
Insuffisance rénale
: Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l’absence d’efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
au
to
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
ris
Tests de la fonction hépatique
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la
bilirubine totale est > LSN)
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
é
Lorsque l’imatinib est co-administré avec d’autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d’imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L’utilisation concomitante d’imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou
Hypericum perforatum
(également connue sous le nom de millepertuis), peut réduire significativement l’exposition systémique à
l’imatinib et augmenter potentiellement le risque d’échec thérapeutique. Par conséquent, l’utilisation
concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l’imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l’hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l’imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l’excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
C
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d’insuffisance
cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l’objet d’une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d’altération de la fonction ventriculaire gauche
42
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Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite,
œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l’imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l’instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l’incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
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Des cas d’altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d’insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l’imatinib. Lorsque l’imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l’imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
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ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l’instauration d’un traitement par imatinib.
Cette situation s’est montrée réversible après l’administration d’une corticothérapie systémique, des
mesures d’assistance circulatoire et l’interruption temporaire de l’imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l’imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l’imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l’instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élévés d’éosinophiles. L’évaluation par un cardiologue,
la réalisation d’un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d’éosinophiles, avant l’administration de l’imatinib. Si l’un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l’administration prophylactique d’une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l’imatinib devra être envisagée lors de
l’instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l’étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n’a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l’un ou l’autre des deux types d’hémorragies. Puisqu’une augmentation de la vascularisation et
une propension aux saignements font partie de la nature et l’évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l’ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l’hyperuricémie avant l’initiation du
traitement par l’imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8)
Phototoxicité
L’exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d’utiliser des mesures telles que le port de
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vêtements de protection et l’utilisation d’un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l’activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
d’anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement lors d’un traitement par
imatinib. Le traitement par l’imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l’imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l’objet d’une surveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’exposition plasmatique à l’imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d’un taux plasmatique élevé de l’alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
l’imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
initiale sera administrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être
traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l’imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
statistiquement significative (mais d’une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d’écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Excipients
Lécithine de soja
Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l’arachide ou au soja, ne
peuvent pas prendre ce médicament
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Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
C
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l’imatinib:
L’imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l’AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l’imatinib. L’imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l’index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L’imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, c’est à dire les statines,
etc.).
En raison des risques connus d’augmentation des saignements associés à l’utilisation de l’imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l’héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro,
l’imatinib inhibe l’activité de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l’activité du CYP3A4. L’imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du Cmax et de l’AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d’adapter les doses lorsque l’imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
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Substances actives pouvant
diminuer
les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l’activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone,
Hypericum
perforatum
(également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l’exposition systémique au l’imatinib, et potentiellement augmenter le risque d’échec thérapeutique. Un
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l’imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l’AUC
(0-∞)
d’au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l’imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine et la phénytoïne. L’AUC plasmatique
de l’imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
enzymatiques. L’utilisation concomitante d’imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
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Substances actives pouvant
augmenter
les concentrations plasmatiques d’imatinib
Les substances inhibant l’activité de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu’indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir,
nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole ; certains macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient
diminuer le métabolisme de l’imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l’imatinib.
Une augmentation significative de l’exposition systémique à l’imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et
de l’AUC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez
des volontaires sains lors de l’administration d’une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du
CYP3A4). La prudence est requise lorsque l’imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
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thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
In vitro,
l’imatinib inhibe l’O-glucuronidation
du paracétamol avec un Ki de 58,5 μmol/l. Cette inhibition
n’a pas été observée
in vivo
après l’administration de 400 mg de l’imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d’imatinib et de paracétamol n’ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante de fortes doses d’imatinib et de
paracétamol.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l’imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l’imatinib et son métabolite actif peuvent être
distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d’imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l’imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d’une exposition à l’imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n’étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Fertilité
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Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d’avortement spontanés et d’anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
ayant été traitées par l’imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus en clinique n’est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. S’il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.
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Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
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4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
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Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d’une expérience clinique de l’administration
concomitante d’imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l’imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n’ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l’imatinib tels qu’une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d’autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu’une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l’administration d’imatinib en association nécessite des précautions particulières.
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Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l’imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
é
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l’imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
C
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l’étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l’origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
œdèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des œdèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces œdèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d’autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose de imatinib.
Lorsque l’imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l’enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l’adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l’enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu’aucun
nouveau problème de sécurité n’ait été identifié.
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Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l’interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l’interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l’interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
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Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l’évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
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Les patients devront être informés qu’ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l’imatinib. La
prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
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Divers effets indésirables tels qu’épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l’interruption temporaire de l’imatinib et par l’utilisation de
diurétiques et d’autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l’enfant n’ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par système d’organe et par ordre
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,
<1/100),
rare (≥1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1
Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie
1
, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale, nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie,
lymphadénopathie
Rare
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l’appétit, hypophosphatémie, diminution de
l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
Confusion
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Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
Œdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, œdème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive
3
, oedème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite*, tamponnade*
4
Affections vasculaires
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiasatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent
Epanchement pleural
5
, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë
11
*, maladie pulmonaire interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale
6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,
œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Ileus/obstruction intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
C
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, Kératose lichenoïde*, lichen plan*,
Nécrolyse épidermique toxique*, Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptomes systémiques (DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
Myalgies
9
, arthralgies, douleurs osseuses
10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Indéterminée
Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez les
enfants*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
œdème du scrotum
Rare
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Rétention hydrique et œdème, fatigue
Fréquent
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent
Prise de poids
Fréquent
Perte de poids
Peu fréquent
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare
Augmentation de l’amylasémie
*
Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables graves des
études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et d'études
exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées à partir d'une
population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou
d’établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.1 La pneumonie a été le plus fréquemment
observée chez les patients atteints de LMC en
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Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
doses
≥750
mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 10
9
/l ; taux de plaquettes < 50 x 10
9
/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 59–64% pour les neutropénies et 44–63% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes
< 10 x 10
9
/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l’ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Dans l’étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
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transformation et les patients atteints de GIST.
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
Selon l’unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l’insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
L’épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
Des cas mortels d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation
Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d’autres troubles cliniques concomitants
graves.
relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d’environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d’anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d’augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d’augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L’augmentation de la bilirubine était inférieure
à 3%.
4.9
Surdosage
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, œdème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l’appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase
augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d’un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, œdème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
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L’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
isolés de surdosage avec l’imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L’évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
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tn
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
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Déclaration des effets indésirables suspectés
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Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
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Il y a eu des cas d’hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l’issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
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diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCR‑ABL, code ATC :
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives..
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L’imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R. L’activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl,
résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont
impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L’imatinib inhibe la
signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l’activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L’efficacité de l’imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n’existe pas actuellement d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu’une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
Dans l’étude clinique, 38 % des patients avaient ≥ 60 ans et 12% des patients avaient ≥ 70 ans.
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5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%)
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d’une phase accélérée
ou d’une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c’est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
cas de réponses complètes), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Dans cette étude, 31% des
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) (Tableau 2). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l’adulte
5%
18%
2
Réponse cytogénétique majeure
15% (11,2–20,4)
Complète
7%
3
(Confirmée ) ( [IC 95%]
(2%) [0,6–4,4]
Partielle
8%
1
Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines) :
RCH
: dans l’étude 0102 [PN ≥ 1,5 x 10
9
/l, plaquettes ≥ 100 x 10
9
/l, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL
: Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 x 10
9
/l et plaquettes ≥ 20 x 10
9
/l
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie.
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
2
Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases
Ph+), partielle (1 à 35%)
3
Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la
moelle osseuse réalisée au moins un mois après l’étude initiale de moelle osseuse.
Réponse hématologique
1
Réponse complète hématologique (RCH)
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
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Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Etude 0102
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
% de patients (CI
95%
)
31% (25,2–36,8)
8%
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Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m
2
/jour (n=5), 340
mg/m
2
/jour (n=9), 440 mg/m
2
/jour (n=7) et 570 mg/m
2
/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en
ouvert. Ces enfants étaient traités par l’imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de
traitement en l’absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l’imatinib induit une réponse rapide
chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s’accompagne d’une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats
d’études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée
: dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l’imatinib versus
chimiothérapie d’induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l’imatinib
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l’imatinib a
été administré aux patients qui n’avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l’imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l’imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d’induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s’y attendre compte tenu du schéma de l’étude, aucune différence n’a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s’il faut noter que les
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p =
0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L’imatinib en association avec la chimiothérapie d’induction (voir
Tableau 3) a permis d’obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
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groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l’imatinib
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d’induction
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 6 et
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m
2
i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m
2
i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m
2
i.v., jours 22 à
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m
2
i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m
2
oral, jours 1 à
20
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m
2
i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d’induction (LAL Ph+
de novo)
Daunorubicine 30 mg/m
2
i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m
2
i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 7, 15 à
21 ;
IDA 9 mg/m
2
oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL Ph+
de novo)
Ara-C 1 g/m
2
toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m
2
i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m
2
i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d’induction I
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m
2
i.v., jours 6 à 7, 13-
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Traitement d’induction II
CP 1 g/m
2
i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m
2
oral, jours 26 à 46
DEX 10 mg/m
2
oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m
2
i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m
2
i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m
2
i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
2
i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
CP 1,2 g/m
2
i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m
2
i.v. (1 h), jours 1 à
3;
Vincristine 1,3 mg/m
2
i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prédnisolone 60 mg/m
2
/jour oral
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m
2
i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m
2
i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
VCR 1,3 g/m
2
i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m
2
oral, jours 1 à 5
Traitement de consolidation
Etude AUS01
Traitement d’induction et de consolidation
C
Population pédiatrique :
Dans l’étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d’une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d’intensification après une thérapie d’induction. L’imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d’imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d’imatinib
57
e
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m
2
i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m
2
i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m
2
i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d’entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l’administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ;
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
m
éd
ic
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st
Traitement d’entretien
pl
us
Traitement de consolidation
au
to
Etude AJP01
Traitement d’induction
ris
é
durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l’exposition journalière continue et
précoce à l’imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l’imatinib dans l’étude I2301
C
Bloc de réinduction 2
(3 semaines)
e
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Bloc d’intensification 1
(9 semaines)
am
en
tn
Bloc de réinduction 1
(3 semaines)
'e
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Bloc de consolidation 2
(3 semaines)
au
to
ris
Bloc de consolidation 1
(3 semaines)
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 6-15 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l’âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 8 et 15
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 4-13 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2 500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m
2
, IM) : jour 44
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
DAUN (45 mg/m
2
/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m
2
/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m
2
, IM) : jour 4
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 5-14 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 15
é
Bloc d’intensification 2
(9 semaines)
G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO =
per os,
IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu’à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
C
L’étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l’imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l’imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
59
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Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycles 6-12
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tn
Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycle 5
'e
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au
Maintenance
(cycles de 8 semaines)
Cycles 1-4
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Méthotrexate (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 27-36 ou jusqu’à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m
2
, IM) : jour 44
MTX (5 g/m
2
sur 24 heures, IV) : jour 1
Leucovorin (75 mg/m
2
à heure 36, IV; 15 mg/m
2
IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l’âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m
2
, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m
2
, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5
μg/kg, SC)
: jours 34-43
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
diagnostic
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l’irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l’irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
VCR (1,5 mg/m
2
/jour, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m
2
/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
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ris
é
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21
patients ont été traités par de l‘imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d’entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L’âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
associé à 28
des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l’étude clinique B2225). Ces patients
ont reçu de l’imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le
suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ;
10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une
disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
C
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Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d’efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR-
β et ayant été traités par
l‘imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l‘imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d’évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
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60
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Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L’expérience avec l‘imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n’y a pas d’étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l’amélioration des symptômes liés à la maladie ou l’augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l‘imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l‘imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l’analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L’âge des patients allait de 20 à 72 ans.
au
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LAL Ph+ en rechute ou réfractaire :
Lorsque l’imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d’un programme d’accès élargi au cours duquel la réponse primaire n’était
pas collectée). La durée médiane jusqu’à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
l’analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois).
L’administration d’imatinib chez des patients sans translocation génétique n’a pas généralement entrâiné
d’amélioration.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L’âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l’imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l’imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l’imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
35 publications sous la forme d’observations individuelles, ont reçu de l’imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα
a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFRα
positifs. Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα
ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d’un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
de 28 mois (13 à 67 mois). L’âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d’autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d’organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
Il n’existe pas d’étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L’âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 300
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l‘imatinib à 800 mg/jour. L’âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d’exérèse initiale et n’était pas
considéré comme relevant d’une chirurgie d’exérèse supplémentaire au moment de l’entrée dans l’étude.
Le critère primaire d’efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l’étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l‘imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l‘imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n’existe pas d’étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
C
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L’âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l’imatinib était administré à une posologie de 50 mg
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l’AUC de l’imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu’il est pris au
cours d’un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l’AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L’effet d’une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l’absorption du produit n’a
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d’imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études
in vitro
; il s’agit principalement d’une liaison à
l’albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l’homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente
in
vitro
une activité similaire à l’imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n’atteint que 16% de
l'AUC de l'imatinib. L’affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
L’imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (AUC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests
in vitro
montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l’imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l’érythromycine (IC50 50 μM) et le
fluconazole (IC50 118
μM) ont montré une inhibition du métabolisme de l’imatinib pouvant être
cliniquement significative.
In vitro,
l’imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l’imatinib sont de 2–4
μmol/L.
Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L’imatinib n’interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d’imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n’est attendue en cas de co-administration de l’imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
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Paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib
La pharmacocinétique d’imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Elimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au
14
C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d’environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d’administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n’est pas modifiée,
mais son accumulation, à l’état d'équilibre, est augmentée d’un facteur de 1,5 à 2,5.
Altération des fonctions organiques
L’imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L’augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d’AGP à laquelle
l’imatinib est fortement lié. La clairance de l’imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l’excrétion rénale représente une voie d’élimination mineure de l’imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
C
Bien que l’analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l’exposition moyenne à l’imatinib n’était pas augmentée chez des patients qui
63
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Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d’affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l’imatinib) ont montré
que la clairance de l’imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l’effet de la SC, d’autres caractéristiques démographiques telles que l’âge, le poids corporel,
et l’indice de masse corporelle n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’imatinib.
L’analyse a confirmé que l’exposition à l’imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d’imatinib une fois par jour.
ic
am
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tn
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340
mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
itératives.
'e
st
pl
us
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l’effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n’est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
au
to
ris
é
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3
Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l’imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n’a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l’azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l’épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l’étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l’imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d’effet indésirable observable n’a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l’homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L’imatinib n’a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes
in vitro
(test d’AMES), dans un test sur cellules de mammifères
in vitro
(lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat
in vivo.
Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères
in
vitro
(cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’AMES. L’un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des
testicules et de l’épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n’a pas été observé à des doses
≤
20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales
≥
30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n’a
été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post-implantation significative et un nombre
de fœtus vivants réduit significativement. Ceci n’a pas été observé à des doses
≤
20 mg/kg.
C
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m
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Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 14–15ème jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu’au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L’imatinib est tératogène chez les rats lorsqu’il est administré au cours de l’organogenèse, à des doses
≥
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l’os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à
des doses
≤
30 mg/kg.
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l’exposition journalière (basée sur
l’AUC) chez l’homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l’exposition
journalière (basée sur l’AUC) chez l’enfant traité par 340 mg/m
2
/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l’urètre,
les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l’estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l’exposition journalière (basée sur l’AUC) chez l’homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j
respectivement et 1,2 fois l’exposition journalière (basée sur l’AUC) chez l’enfant traité par 340
mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/j.
C
Le mécanisme et la pertinence chez l’homme des résultats de l’étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n’avaient pas été identifiées au cours d’études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
65
e
m
éd
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en
tn
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose
≥
30 mg/kg/jour.
L’examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décés ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l’urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l’intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l’estomac (hors tissu glandulaire).
'e
st
Au cours d’une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
nouvel organe-cible n’a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l’étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l’ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m
2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
mg/ m
2
correspondant à environ 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne.
pl
us
au
to
ris
é
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l’hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d’insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Lecithine (soja) (E322)
Gomme de xanthane (E415)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
21 mois
C
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 comprimés.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
66
e
6.4
Précautions particulières de conservation
m
éd
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
2 ans
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
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to
ris
é
Liste des excipients
Conditionnement contenant 10, 20, 30, 60, 90, 120 ou 180 comprimés pelliculés.
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
C
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
9.
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
67
e
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
m
éd
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
ic
am
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tn
'e
st
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
pl
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au
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le fœtus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
procréer qui ouvrent les gélules d’en manipuler le contenu avec précaution et d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
to
ris
é
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
C
e
m
éd
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am
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68
pl
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au
to
ris
é
ANNEX II
A.
B.
C.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L’UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
D.
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
69
pl
us
au
to
ris
é
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11
th
Ion Mihalache Ave, The 1
st
district,
RO-011171 Bucharest
Roumanie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques de sécurité (PSURs)
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L’UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques
•
Sans objet
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
Au moment de l'octroi de l'AMM, la soumission des PSURs n'est pas requise pour ce médicament.
Toutefois, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait soumettre des PSURs pour ce
médicament si le produit est inclus dans la liste des dates de référence de l'Union (liste EURD) prévues à
l'article 107c (7), de la directive 2001/83/CE et publiée sur le site web des médicaments Européens.
'e
st
70
pl
us
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Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I – résumer des caractéristiques du
produit, section 4.2°
to
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é
ETIQUETAGE ET NOTICE
C
e
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tn
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st
ANNEXE III
71
pl
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C
e
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am
en
tn
'e
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pl
us
A. ETIQUETAGE
72
au
to
ris
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8.
EXP
e
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
m
éd
ic
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
am
en
tn
'e
st
73
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
é
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
16.
INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 50 mg
17.
C
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
e
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
m
éd
ic
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
am
en
tn
13.
NUMERO DU LOT
'e
st
EU/1/13/825/001 30 gélules
EU/1/13/825/002 90 gélules
74
pl
us
au
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
to
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
ris
é
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
75
pl
us
au
to
ris
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
76
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
7.
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
m
éd
ic
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
am
en
tn
24 gélules
48 gélules
60 gélules
96 gélules
120 gélules
180 gélules
'e
st
77
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
é
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
11.
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/825/003 24 gélules
EU/1/13/825/004 48 gélules
EU/1/13/825/019 60 gélules
EU/1/13/825/005 96 gélules
EU/1/13/825/006 120 gélules
EU/1/13/825/007 180 gélules
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
C
15.
16.
Imatinib Actavis 100 mg
78
e
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
au
to
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
ris
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
79
pl
us
au
to
ris
é
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
80
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 400 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
7.
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8.
EXP
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
m
éd
ic
am
en
tn
10 gélules
30 gélules
60 gélules
90 gélules
'e
st
81
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 400 mg gélule
Imatinib
é
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
11.
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13.
Lot
NUMERO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
C
Imatinib Actavis 400 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
e
16.
INFORMATION EN BRAILLE
m
éd
ic
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
am
en
tn
EU/1/13/825/020 10 gélules
EU/1/13/825/021 30 gélules
EU/1/13/825/022 60 gélules
EU/1/13/825/023 90 gélules
'e
st
82
pl
us
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
au
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
to
ris
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
é
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
83
pl
us
au
to
ris
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
84
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
C
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
85
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
m
éd
ic
am
en
tn
10 comprimés pelliculés
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
'e
st
pl
us
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
au
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’imatinib (sous forme de mésilate).
to
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
ris
é
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
13.
Lot
NUMERO DU LOT
C
14.
15.
e
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
m
éd
ic
EU/1/13/825/008 10 comprimés
EU/1/13/825/009 20 comprimés
EU/1/13/825/010 30 comprimés
EU/1/13/825/011 60 comprimés
EU/1/13/825/012 90 comprimés
EU/1/13/825/013 120 comprimés
EU/1/13/825/014 180 comprimés
am
en
tn
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
'e
st
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
86
pl
us
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
au
to
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
ris
é
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
16.
INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
87
pl
us
au
to
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
ris
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
88
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 100 mg comprimé
imatinib
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
10
30
60
90
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
7.
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
m
éd
ic
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
am
en
tn
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
'e
st
89
pl
us
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
au
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d’imatinib (sous forme de mésilate ).
to
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
ris
é
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
10.
11.
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/825/015 10 comprimés
EU/1/13/825/016 30 comprimés
EU/1/13/825/017 60 comprimés
EU/1/13/825/018 90 comprimés
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
C
16.
Imatinib Actavis 400 mg
e
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATION EN BRAILLE
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
90
pl
us
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
au
to
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
ris
é
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
91
pl
us
au
to
ris
é
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
92
pl
us
au
to
ris
Imatinib Actavis 400 mg comprimé
imatinib
é
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
B. NOTICE
93
au
to
ris
é
Notice : information de l’utilisateur
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer..
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
C
-
la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive).
La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
94
e
m
éd
ic
Imatinib Actavis est un traitement de :
am
en
tn
'e
st
1. Qu’est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l’emballage et autres informations
pl
us
Que contient cette notice
au
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
to
ris
é
Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l’adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD).
Il s’agit d’un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE).
Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP).
Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûre, demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
'e
st
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
95
pl
us
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, contactez votre médecin
au
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
to
ris
é
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin
si vous
prenez du poids très rapidement.
Imatinib Actavis
peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l’imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune expérience de ce médicament
n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L’expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
-
N’allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d’Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
96
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l’effet
d’Imatinib Actavis lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet
d’Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d’Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d’Imatinib Actavis prendre
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (16 gélules), vous devrez prendre 8 gélules le matin et 8
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 2 gélules
une fois
par jour. Votre médecin peut décider
d’augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois
par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (16 gélules), soit prendre 8 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d’Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d’Imatinib Actavis à prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
97
C
e
m
éd
ic
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 12 gélules
une fois
par jour.
am
en
tn
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg,
soit prendre 12 gélules
une fois
par jour.
'e
st
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d’Imatinib Actavis vous devrez prendre.
pl
us
au
to
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
ris
é
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d’une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d’une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d’un repas.
Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d’eau.
N’ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n’ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d’eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un
des effets suivants :
C
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
hydrique sévère).
(rétention
e
m
éd
ic
am
en
tn
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
'e
st
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement
votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
98
pl
us
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
au
to
ris
é
-
Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
-
-
-
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Mal au coeur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
-
-
-
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
-
tels qu’un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
Difficulté à entendre.
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
Contusion (bleus).
Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
C
-
-
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
99
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
-
au
to
ris
é
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif… (signes d’une réaction
allergique liée au traitement).
- Insufficance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
ilatinib ou après l’arrêt du traitement.
-
Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents
(peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10):
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d’endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
100
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
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déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu’est ce que Imatinib Actavis et contenu de l’emballage extérieur
Gélule avec une et un corps jaune clair portent la mention 50 mg à l’encre.
La gélule contient une poudre jaune clair .
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d’aluminium. Boîte de 30 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
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Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l’imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 50 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d’impression:
gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d’ammoniaque, hydroxyde de
potassium.
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à
l’abri de l’humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l’objet d’une tentative
d’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Actavis Group PTC ehf.
IJsland/Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
България
Актавис ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Deutschland
Actavis Group PTC ehf.
Island
Tel: +354 5503300
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30
2118805000
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +356 21693533
France
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Tél: +354 5503300
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
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España
Actavis Group PTC ehf.
Islandia
Tel: +354 5503300
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Nederland
Actavis Group PTC ehf.
IJsland
Tel: +354 5503300
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Islândia
Tel: +354 5503300
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
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Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
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Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
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Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 19127700
Ísland
Actavis Group PTC ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Actavis Group PTC ehf.
Islanda
Tel: +354 5503300
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu
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Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
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Notice : information de l’utilisateur
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique » . Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
C
-
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive).
La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
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1. Qu’est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l’emballage et autres informations
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
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Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l’adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD).
Il s’agit d’un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE).
Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP).
Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûre, demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
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Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
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Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides
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Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, contactez votre médecin
au
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies
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Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin
si vous
prenez du poids très rapidement.
Imatinib Actavis
peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l’imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune expérience de ce médicament
n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L’expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
-
N’allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d’Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
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Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l’effet
d’Imatinib Actavis lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet
d’Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d’Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
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Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
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Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d’une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Quelle dose d’Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d’Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg,
soit prendre 6 gélules une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (8 gélules), vous devrez prendre 4 gélules le matin et 4
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 6 gélules
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 1 gélules
une fois
par jour. Votre médecin peut décider
d’augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois
par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
C
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (8 gélules), soit prendre 4 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d’Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d’Imatinib Actavis à prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
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Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
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Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
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La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d’une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d’un repas.
Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d’eau.
N’ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n’ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d’eau plate ou minérale ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un
des effets suivants :
C
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
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Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
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Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement
votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
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Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
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Peu fréquents
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine
(signes de problèmes du système nerveux tels qu’un saignement ou
un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue., saignements dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif… (signes d’une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
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Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l’arrêt du traitement
-
Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents
(peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10):
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d’endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
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6.
Contenu de l'emballage et autres informations
-
La substance active est l’imatinib (sous forme de mésilate).Chaque gélule contient 100 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont : Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre). Enveloppe
: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre
d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d’ammoniaque,
hydroxide de potassium.
Qu’est ce que Imatinib Actavis et contenu de l’emballage extérieur
Gélule avec une coiffe et un corps orange clair portent la mention 100 mg à l’encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d’aluminium. Boîte de 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
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Ce que contient Imatinib Actavis
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à
l’abri de l’humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l’objet d’une tentative
d’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement
België/Belgique/Belgien
Actavis Group PTC ehf.
IJsland/Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
България
Актавис ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Deutschland
Actavis Group PTC ehf.
Island
Tel: +354 5503300
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
España
Actavis Group PTC ehf.
Islandia
Tel: +354 5503300
France
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Tél: +354 5503300
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 19127700
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
IJsland
Tel: +354 5503300
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Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Islândia
Tel: +354 5503300
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
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au
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +356 21693533
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Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
é
Ísland
Actavis Group PTC ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Actavis Group PTC ehf.
Islanda
Tel: +354 5503300
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu
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United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271385257
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Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
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information de l’utilisateur
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer..
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
multiplier de manière incontrôlée.
C
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
-
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Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive).
La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
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1. Qu’est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l’emballage et autres informations
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
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laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l’adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD).
Il s’agit d’un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE).
Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP).
Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, contactez votre médecin
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûre, demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
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Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
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2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
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Si l’une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin
si vous
prenez du poids très rapidement.
Imatinib Actavis
peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention d’eau sévère).
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
-
N’allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d’Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
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Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l’effet
d’Imatinib Actavis lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet
d’Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d’Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
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Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune expérience de ce médicament
n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L’expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
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Enfants et adolescents
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Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l’imatinib.
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ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Quelle dose d’Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d’Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg,
soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois
par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (2 gélules), vous devrez prendre une gélule le matin et une
2
ème
gélule le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre une gélule
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre une gélule de 100 mg
une fois
par jour. Votre médecin peut
décider d’augmenter la dose à 400 mg, soit prendre une gélule de 400 mg
une fois
par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (2 gélules), soit prendre une gélule le matin et une 2
ème
gélule le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
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Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg, soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois
par jour.
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Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
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Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
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Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d’une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
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Votre médecin vous dira combien de gélules d’Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d’Imatinib Actavis à prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d’une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d’un repas.
Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d’eau.
N’ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n’ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d’eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d’éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement
votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
4.
Effets indésirables éventuels
C
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un
des effets suivants :
Très fréquents
(peuvent concerner plus d’1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1
patient sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
hydrique sévère).
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Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
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(rétention
-
Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
-
-
-
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Mal au coeur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
-
-
-
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
-
tels qu’un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
Difficulté à entendre.
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
Contusion (bleus).
Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
-
-
-
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-
-
-
-
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-
-
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
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thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif… (signes d’une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents
(peuvent concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l’arrêt du traitement
-
Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents
(peuvent concerner jusqu’à 1 patient sur 10):
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d’endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
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déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Qu’est ce que Imatinib Actavis et contenu de l’emballage extérieur
Gélule avec une tête orange opaque et un corps portant la mention 400 mg à l’encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d’aluminium. Boîtes de 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
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Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l’imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 400 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge
(E172), oxyde de fer noir (E172).
Encre d’impression: gomme laque 45%, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde
d’ammonium 28%.
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6.
Contenu de l'emballage et autres informations
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Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à
l’abri de l’humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l’objet d’une tentative
d’ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Actavis Group PTC ehf.
IJsland/Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
България
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Tlf: +45 44985511
Deutschland
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Tel: +372 6610801
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Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
Lietuva
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Tel: +370 52660203
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Tel: +356 21693533
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Islande
Tél: +354 5503300
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Tel: +385 13720000
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España
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Nederland
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Tlf: +47 66775590
Österreich
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Tel: +43 1970070
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Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
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Islândia
Tel: +354 5503300
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Tel: +40 212306524
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Magyarország
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Tel: +36 12886400
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ris
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Islande/Island
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Ireland
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Tel: +353 19127700
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Italia
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Ελλάδα
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Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu
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Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
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Notice : information de l’utilisateur
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer..
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
C
-
la
leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive).
La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
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1. Qu’est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l’emballage et autres informations
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Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
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Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l’adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD).
Il s’agit d’un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE).
Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP).
Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûre, demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
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Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
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Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solides.
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Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, adressez-vous à votre médecin
au
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
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Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin
si vous
prenez du poids très rapidement.
Imatinib Actavis
peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune expérience de ce médicament
n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC.
L’expérience est limitée chez les enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant
un SMP/SMD, DFSP, et SHE/LCE.
C
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du traitement.
-
N’allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l’arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d’Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
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Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l’effet
d’Imatinib Actavis lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet
d’Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d’Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
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Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
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Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d’une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle dose d’Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d’Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si votre dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), vous devrez prendre 4 comprimés le matin et 4
comprimés le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre 6 comprimés
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre 4 comprimés
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre 1 comprimé à 100 mg
une fois
par jour. Votre médecin peut
décider d’augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre 4 comprimés
une fois
par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
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-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), soit prendre 4 comprimés le matin et 4 comprimés le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d’Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d’Imatinib Actavis à prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
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Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
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Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg,
soit 6 comprimés
une fois
par jour.
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Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
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La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d’une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d’un repas.
Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis.
[Imatinib Actavis 100 mg comprimés uniquement]
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d’eau.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d’eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 50 ml pour chaque comprimé à 100 mg.
- Agitez avec une cuillère jusqu’à dissolution complète des comprimés
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un
des effets suivants :
C
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
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Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
'e
st
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement
votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
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Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
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C
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif… (signes d’une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
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Peu fréquents
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au cœur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu’un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
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Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D’autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l’arrêt du traitement
-
Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d’endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou œil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
C
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
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Déclaration des effets secondaires
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5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à
l’abri de l’humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l’objet d’une tentative
d’ouverture.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d’aluminium. Boîte de 10, 20, 30, 60, 90, 120 ou 180
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande
C
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
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Qu’est ce que Imatinib Actavis et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l’autre face.
'e
st
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l’imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 100 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415)..
pl
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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement
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België/Belgique/Belgien
Actavis Group PTC ehf.
IJsland/Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
България
Актавис ЕАД
Teл: +359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Deutschland
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Island
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Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
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Τηλ: +30 2118805000
España
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Islandia
Tel: +354 5503300
France
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Tél: +354 5503300
Lietuva
UAB Teva Baltics
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Malta
Actavis Ltd.
Tel: +356 21693533
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Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
Ireland
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IJsland
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Norge
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Österreich
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Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Islândia
Tel: +354 5503300
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
132
pl
us
au
to
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
ris
é
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ísland
Actavis Group PTC ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Actavis Group PTC ehf.
Islanda
Tel: +354 5503300
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
C
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am
en
tn
'e
st
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu
133
pl
us
au
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271385257
to
ris
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
é
Notice : information de l’utilisateur
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles un certain types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l’organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
C
-
la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive).
La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l’organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
134
e
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am
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tn
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st
1. Qu’est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l’emballage et autres informations
pl
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au
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
to
ris
é
Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l’adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD).
Il s’agit d’un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE).
Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP).
Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Ne prenez jamais Imatinib Actavis:
-
si vous êtes allergique à l’imatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n’êtes pas sûre, demandez l’avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au cœur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l’une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
'e
st
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l’expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solildes
135
pl
us
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, adressez-vous à votre médecin
au
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
to
ris
é
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d’utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin
si vous
prenez du poids très rapidement.
Imatinib Actavis
peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention d’eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l’enfant. Aucune expérience de ce médicament
n’est disponible chez l’enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L’expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
C
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
136
e
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d’être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d’une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes au cours du traitement, une contraception efficace doit
être conseillée.
-
N’allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d’Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
m
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tn
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l’effet
d’Imatinib Actavis lorsqu’ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l’effet
d’Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d’Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d’autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d’autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
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st
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us
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
au
to
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é
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d’une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle dose d’Imatinib Actavis prendre
Si votre dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), vous devrez prendre 1 comprimé le matin et 1
comprimé le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre un comprimé à 400 mg et 2 comprimés à 100 mg
une fois
par
jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre un comprimé
une fois
par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre un comprimé à 100 mg
une fois
par jour. Votre médecin peut
décider d’augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre un comprimé à 400 mg
une fois
par jour, en
fonction de votre réponse au traitement.
C
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), soit prendre un comprimé le matin et un second le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d’Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d’Imatinib Actavis à prendre dépendra de l’état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
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tn
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
'e
st
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale recommandée est de 600 mg, soit un comprimé à 400 mg plus 2 comprimés à 100 mg une
fois par jour.
137
pl
us
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d’Imatinib Actavis vous devrez prendre.
au
to
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l’ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l’a prescrit ou vous pensez que vous n’en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
ris
é
La dose quotidienne totale chez l’enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d’une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d’un repas.
Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis.
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d’eau.
La barre de sécabilité n’est pas destinée à diviser le comprimé en deux
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement
votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un
des effets suivants :
C
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d’eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d’infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
138
e
m
éd
4.
Effets indésirables éventuels
ic
am
en
tn
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s’il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
'e
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au
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d’eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 200 ml d’eau pour chaque comprimé à 400 mg
- Agitez avec une cuillère jusqu’à dissolution complète des comprimés.
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
to
ris
é
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
C
Peu fréquents
(peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au cœur (nausées) avec perte de l’appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au cœur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu’un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau
).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d’une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d’une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d’estomac, avec mal au cœur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d’évanouissement en raison
d’une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l’utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Si vous présentez l’un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif… (signes d’une réaction
allergique liée au traitement).
- Isuffisance rénale chronique
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- Réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
D’autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au cœur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l’arrêt du traitement
-
Œdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents
(peut concerner plus d’1 patient sur 10):
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d’endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l’œil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l’abdomen, flatulence, brûlures d’estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou œil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée
(la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent.
Si l’un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
C
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
e
Déclaration des effets secondaires
m
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140
pl
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é
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à
l’abri de l’humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l’objet d’une tentative
d’ouverture.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
-
Qu’est ce que Imatinib Actavis et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l’autre face.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
141
C
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Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d’aluminium. Boîte de 10, 30, 60 ou 90 comprimés
pelliculés.
am
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tn
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st
La substance active est l’imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 400 mg
d’imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415).
pl
us
au
to
ris
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement
é
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Actavis Group PTC ehf.
IJsland/Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
България
Актавис ЕАД
Teл:
+359 24899585
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251007111
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44985511
Deutschland
Actavis Group PTC ehf.
Island
Tel: +354 5503300
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 6610801
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 2118805000
España
Actavis Group PTC ehf.
Islandia
Tel: +354 5503300
France
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Tél: +354 5503300
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 13720000
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 52660203
ic
m
éd
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e
am
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tn
'e
st
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
IJsland
Tel: +354 5503300
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66775590
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1970070
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 223459300
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Islândia
Tel: +354 5503300
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +40 212306524
142
pl
us
Malta
Actavis Ltd.
Tel: +356 21693533
au
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +36 12886400
to
ris
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
é
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 19127700
Ísland
Actavis Group PTC ehf.
Sími: +354 5503300
Italia
Actavis Group PTC ehf.
Islanda
Tel: +354 5503300
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 2118805000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67323666
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 15890390
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 257267911
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 201805900
United Kingdom
Actavis UK Limited
Tel: +44 1271385257
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments:
http://www.ema.europa.eu
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
143
pl
us
au
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
to
ris
é
autorisé
plus
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
n'est
médicament
Ce
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Imatinib Actavis 400 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Imatinib Actavis 400 mg gélules
autorisé
Chaque gélule contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
plus
Gélule
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Gélule de taille 3 ayant une coiffe et un corps jaune clair portant l'inscription « 50 mg » à l'encre noire.
n'est
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Gélule de taille 1 ayant une coiffe et un corps orange clair portant l'inscription « 100 mg » à l'encre noire.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Gélule de taille 00 ayant une coiffe orange opaque et un corps portant l'inscription « 400 mg » à l'encre
noire.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
médicament
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
Ce
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
-
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
- des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
-
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
2
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
-
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFR.
L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie
de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
résecables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
autorisé
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pas
d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies
plus
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies
malignes ou des sarcomes.
Posologie
n'est
Posologie dans la LMC chez l'adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/j chez les patients adultes en crise blastique. La crise blastique
est définie par la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement
extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à
progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique
complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
médicament
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
Ce
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez les patients pédiatriques
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC
en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en
3
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/ m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours
des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d`imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
autorisé
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et bien toléré
lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et
d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par Imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
plus
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la
dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
n'est
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d`imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par imatinib a été
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d`imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
médicament
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Ce
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d'imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
4
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l'imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera
diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre
le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
autorisé
SHE/LCE (dose
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
initiale de 100 mg)
et/ou
109/L et plaquettes >75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
plus
SMD/SMP (dose initiale
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
400 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
SHE/LCE (à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
400 mg)
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
n'est
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN
chronique en pédiatrie
et/ou
1,5 x 109/L et plaquettes 75 x 109/L.
(à la dose de 340 mg/m2)
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à
la dose antérieure (c'est à dire avant
l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter
médicament l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la
dose de 260 mg/m2.
LMC en crise blastique et aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
LAL Ph+ (dose initiale
et/ou
la leucémie (ponction ou biopsie
Ce
600 mg)
plaquettes < 10 x 109/L
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Imatinib
Actavis à 400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
300 mg.
5
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l'imatinib jusqu'à ce que PN 1 x
109/Let plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase
aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
accélérée ou en crise
et/ou plaquettes < 10 x
la leucémie (ponction ou biopsie
blastique en pédiatrie
109/L
médullaire).
(à la dose de
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
340 mg/m2)
leucémie, diminuer la dose d'imatinib à
260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/ m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
autorisé
imputable à la leucémie, arrêter
Imatinib Actavis jusqu'à ce que PN 1
x 109/L et plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 200 mg/m2.
plus
DFSP
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinibjusqu'à ce que PN > 1,5 x
(à la dose de 800 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
n'est
puis reprendre imatinib à la dose réduite de
400 mg.
PN = nombre de Polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de
moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de
SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.
La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
médicament
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
Ce
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
6
bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la
LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Sévère
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personne âgée: la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujetâgé.
autorisé
Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.
Mode d'administration
plus
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
n'est
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dilué dans un verre d'eau
plate ou de jus de pomme. Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets
toxiques sur la reproduction et que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est
recommandé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec
précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il
convient de se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
médicament
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque l'imatinib est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
Ce
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
7
l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation
concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de
autorisé
nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
plus
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite,
OEdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
n'est
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance
cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l'objet d'une évaluation et être traités.
médicament
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche
ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par imatinib.
Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des
Ce
mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élevés d'éosinophiles. L'évaluation par un cardiologue,
8
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de
l'instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et
une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
autorisé
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
plus
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du
traitement par l'imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
n'est
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Phototoxicité
L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
médicament
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de
vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
Ce
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
9
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par
l'imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l'objet d'unesurveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
autorisé
l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
minimale initiale sera adminsitrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale
devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et
5.2).
plus
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
n'est
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Excipient(s)
Sodium
médicament
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ce
Substances actives pouvant
augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ;
antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides
tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de
10
significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'AUC (Aire
sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires
sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence
est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant
diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4, par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l'exposition systémique au l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'AUC(0-) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'AUC plasmatique
de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
autorisé
enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib:
plus
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
n'est
d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines,
etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du Cmax et de l'AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
médicament
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
Ce
In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 mol/l. Cette inhibition
n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de l'imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol.
11
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration
concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace
autorisé
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
plus
ayant été traitées par l'imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.
n'est
Allaitement
Les informations concernant l'excrétion de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être
excrétés dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une excrétion plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
médicament
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
Ce
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l'imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La
12
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l'évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
autorisé
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
plus
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
n'est
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose d'imatinib.
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun
nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
médicament
Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de
Ce
diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
13
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000,
<1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences présentés dans le Tableau 1
Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie1, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
autorisé
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale* plus
Troubles du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
n'est
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,
lymphadénopathie
Rare:
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de
l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
médicament
Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Ce
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
Oedeme cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
OEdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
14
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, oedème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré *
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite *, tamponnade *
Affections vasculaires4
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hematome sous-dural, extrémités froides,
autorisé
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose / embolie *
Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
plus
Peu fréquent
Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë 11 *, pneumopathie interstitielle *
Affections gastro-intestinales
n'est
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,
oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Iléus / occlusion intestinale *, perforation gastro-intestinale *, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
médicament
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
OEdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes,
Ce réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
15
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire *, kératose lichénoïde *, lichen plan *,
nécrolyse épidermique toxique *, éruption cutanée avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS) *, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
Myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Indéterminée
Nécrose avasculaire / nécrose de la hanche *, retard de croissance chez les
enfants *
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
autorisé
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
oedème du scrotum
Rare:
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
plus
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent:
Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent:
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent:
Douleur thoracique, malaise
Investigations
n'est
Très fréquent:
Prise de poids
Fréquent:
Perte de poids
Peu fréquent:
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare:
Augmentation de l'amylasémie
* Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables
graves des études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et
d'études exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées
à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière
fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.
médicament
1
La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en
transformation et les patients atteints de GIST.
2
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3
Exprimés en patient-année, les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque
Ce
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5
L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
16
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8
Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation.
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d'autres troubles cliniques concomitants
graves.
Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
autorisé
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 109/L ; taux de plaquettes < 50 x 109/L) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 5964% pour les neutropénies et 4463% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
plus
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/L ; plaquettes
< 10 x 109/L) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
n'est
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
médicament
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Ce
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure
17
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
autorisé
4.9 Surdosage
L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
plus
isolés de surdosage avec l'imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
n'est
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, oedème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
médicament
diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
Ce
symptomatique approprié.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
18
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
autorisé
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
plus
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF. L'activation
constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes
protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des
n'est
SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules
sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
médicament
Dans l'étude clinique, 38 % des patients avaient 60 ans et 12% des patients avaient 70 ans.
Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%)
Ce
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée
ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c'est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
19
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) Tableau 2. Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte
Etude 0102
Données à 38 mois
autorisé
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
plus
% de patients (CI95%)
Réponse hématologique1
31%(25,236,8)
Réponse complète hématologique (RCH)
8%
n'est
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
5%
18%
Réponse cytogénétique majeure2
15%(11,220,4)
Complète
7%
(Confirmée3) ( [IC 95%]
(2%) [0,64,4]
Partielle
8%
médicament
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après 4 semaines)
:
Ce
RCH : dans l'étude 0102 [PN 1,5 x 109/L, plaquettes 100 x 109/L, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 109/L et plaquettes 20 x 109/L
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en
dehors de la rate et du foie.
20
2Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+),
partielle (1 à 35%)
3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle
osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.
Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340
mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
autorisé
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces
plus
enfants étaient traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de traitement en
l'absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l'imatinib induit une réponse rapide chez les
patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
n'est
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus
chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib
médicament
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a
été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
Ce
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
21
0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir
Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l'imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5
autorisé
;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction
DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et plus
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ;
n'est
Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à
20
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
médicament VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à
Ce
21 ;
IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
22
Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction I
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-
14
Traitement d'induction II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
autorisé
Traitement de consolidation
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
plus
2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
Etude AJP01
Traitement d'induction
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à
3 ; n'est
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prédnisolone 60 mg/m2/jour oral
Traitement de consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement d'entretien
VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d'induction et de consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
médicament Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
Ce
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d'entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
23
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. L'imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib
durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et
précoce à l'imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
autorisé
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301
plus
Bloc de consolidation 1 VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5
(3 semaines)
Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
n'est
Méthotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15
Bloc de consolidation 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(3 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m2/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Bloc de réinduction 1
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
médicament
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
Ce DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 1 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
24
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Bloc de réinduction 2
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
autorisé
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
plus
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Maintenance
MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(cycles de 8 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
Cycles 1-4
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
n'est
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
(cycles de 8 semaines)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
Cycle 5
diagnostic
médicament
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
Ce jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29
(cycles de 8 semaines)
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
Cycles 6-12
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
25
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
autorisé
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était
pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
plus
l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L'expérience avec l`imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
n'est
l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l`imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l`imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR- et ayant été traités par l`imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l`imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
médicament
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
Ce
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
26
patients ont été traités par de l`imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
associé à 28 des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225).
Ces patients ont reçu de l'imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de
ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique
complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution
ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois).
L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entrâiné
d'amélioration.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
autorisé
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
plus
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l'imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l'imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
n'est
35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFR positifs. Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
médicament
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300
Ce
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l`imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas
considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude.
27
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l`imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l`imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
autorisé
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
plus
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l'AUC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au
cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
n'est
de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro; il s'agit principalement d'une liaison à
l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de
l'AUC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
médicament
à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
Ce
radioactivité (AUC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 M) et le
28
cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 mol/L. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
Elimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
autorisé
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
plus
d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée,
mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
n'est
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) à J 8 et J 1 pour unedose de 340 mg/m2/jour
a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
médicament
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré
Ce
que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel,
et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib.
L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
29
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle
l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
autorisé
Le profil de tolérance préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
plus
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
n'est
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l'azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l'épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l'imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d'effet indésirable observable n'a pu
médicament
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l'homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
Ce
L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d'AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'AMES. L'un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
30
testicules et de l'épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n'a
été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post-implantation significative et un nombre
de foetus vivants réduit significativement. Ceci n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 1415ème jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F
autorisé
1 n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L'imatinib est tératogène chez les rats lorsqu'il est administré au cours de l'organogenèse, à des doses
plus
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l'os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
n'est
Au cours d'une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l'étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l'ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
mg/ m2 correspondant à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/jour.
L'examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de
médicament
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l'estomac (hors tissu glandulaire).
Ce
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l'exposition journalière (basée sur
l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l'exposition
journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de
l'urètre, les adénocarcinomes de l'intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
31
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/jour
respectivement et 1,2 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340
mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/jour.
Le mécanisme et la pertinence chez l'homme des résultats de l'étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n'avaient pas été identifiées au cours d'études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l'hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d'insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
autorisé
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
plus
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
n'est
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
médicament
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Hydroxide de potassium
Ce
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
32
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Hydroxide de potassium
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Contenu de la gélule
autorisé
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
plus
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
n'est
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression
Gomme laque à 45 %
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Hydroxide d'ammonium à 28 %
6.2 Incompatibilités
médicament
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Ce
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
33
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 30 ou 90 gélules.
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 8 ou 10 gélules.
Conditionnement contenant 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
autorisé
6.6 Précautions particulières d'élimination
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
plus
procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
n'est
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
médicament
Imatinib Actavis 50 mg gélules
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
Ce
Imatinib Actavis 100 mg gélules
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
34
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
autorisé
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
plus
n'est
médicament
Ce
35
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,19 mg de lécithine (soja) (E 322)
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,75 mg de lécithine (soja) (E 322)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
plus
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
Comprimé pelliculé
n'est
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de 9,2 mm de diamètre, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en
relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de forme ovale de 18,6x6,6 mm de diamètre, de couleur jaune foncé à brun, portant
en relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » et une barre de sécabilité
sur l'autre face.
La barre de cassure n'est pas destinée à briser le comprimé.
médicament
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ce
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
36
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
-
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
-
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
-
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
-
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFR.
L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de
Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique
ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
autorisé
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
plus
non résecables et/ou métastatiques. L'expérience avec Imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pas
d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies.
n'est
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies
Malignes et des sarcomes.
Posologie
Posologie dans la LMC chez l'adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/jour chez les patients adultes. La crise blastique est définie par
la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre
qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à
médicament
progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique
complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
Ce
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
37
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m2 dans la LMC en phase chronique et dans la
LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être
administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises une le matin et une le soir. Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/ m2 jusqu'à 570 mg/ m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés
attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des
doses plus élevées.
autorisé
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d`imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
plus
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l`imatinib s'est montré efficace et bien toléré
lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et
d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés de imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
n'est
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par l'imatinib à
la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d`imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par l`imatinib a été
médicament
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
Ce
La dose recommandée d`imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d'imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
38
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère lors d'un traitement par l'imatinib,
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l'imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera
diminuée de 400 mg à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
autorisé
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`matinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
100 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plus
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`imatinib à la
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
SMD/SMP (dose initiale
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN 1,5 x
400 mg)
n'est
et/ou
109/L et plaquettes 75 x 109/L.
SHE/LCE (à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`matinib à la
400 mg)
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'Imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN
chronique en pédiatrie
et/ou
1,5 x 109/L et plaquettes 75 x 109/L.
(à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à
340 mg/m2)
la dose antérieure (c'est à dire avant
l'effet indésirable sévère).
3.
En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
médicament et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter
l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la
dose de 260 mg/m2.
LMC en crise blastique et aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
Ce
LAL Ph+ (dose initiale
et/ou
la leucémie (ponction ou biopsie
600 mg)
plaquettes < 10 x 109/L
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose d'imatinib à
400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
39
300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l'imatinib jusqu'à ce que PN L x 109/l
et plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase
aPN < 0.5 x 109/L and/or
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
accélérée ou en crise
platelets < 10 x 109/L
la leucémie (ponction ou biopsie
blastique en pédiatrie
aPN < 0,5 x 109/L
médullaire).
(à la dose de
et/ou
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
340 mg/m2)
plaquettes < 10 x 109/L
Leucémie, diminuer la dose d'imatinib
à 260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant
autorisé
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter Imatinib
Actavis jusqu'à ce que PN L x 109/L et
plaquettes 20 x 109/L, puis reprendre le
plus
traitement à 200 mg/m2.
DFSP
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
(à la dose de 800 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`imatinib à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
n'est
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'imatinib à la dose réduite de
400 mg.
PN = Nombre de polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant
de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez l'enfant
atteint de SMD/SMP, de DFSP, et de SHE/LCE.
médicament
La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP, et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
Ce
donnée.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
40
Tests de la fonction hépatique
Légère
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la
bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Sévère
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
autorisé
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personne âgée : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes
plus
âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise pour les personnes âgées.
Mode d'administration
n'est
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un comprimé à 400
mg (non sécable) est disponible.
Pour des doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un
comprimé sécable à 100 mg est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, les comprimés peuvent être mis en
dispersion dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre requis de comprimés doivent être
médicament
mis dans un volume de boisson approprié ( environ 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un
comprimé à 400 mg), puis agité avec une cuillère. La suspension doit être administrée immédiatement
après désintégration complète du/des comprimé(s).
Ce
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité au soja et à l'arachide.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
41
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
(également connue sous le nom de millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique à
l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation
concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
autorisé
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
plus
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des
n'est
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite,
oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
médicament
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Ce
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance
cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l'objet d'une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche
42
Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des
mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élévés d'éosinophiles. L'évaluation par un cardiologue,
la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de
l'instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
autorisé
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et
plus
une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
n'est
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du
traitement par l'imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
médicament
l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
Ce
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8)
Phototoxicité
L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de
43
élevé.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
d'anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement lors d'un traitement par
imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
autorisé
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l'objet d'une surveillance régulière.
plus
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
n'est
initiale sera administrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être
traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
médicament
statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Ce
Excipients
Lécithine de soja
Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l'arachide ou au soja, ne
peuvent pas prendre ce médicament
44
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Substances actives pouvant
augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir,
nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient
diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib.
Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et
de l'AUC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez
des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du
CYP3A4). La prudence est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
autorisé
Substances actives pouvant
diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l'exposition systémique au l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un
plus
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'AUC(0-) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'AUC plasmatique
n'est
de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib:
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines,
médicament
etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
Ce
In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du Cmax et de l'AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
45
clinique devra être envisagée.
In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 mol/l. Cette inhibition
n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de l'imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de
paracétamol.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration
concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été
autorisé
clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.
plus
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
n'est
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
ayant été traitées par l'imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être
médicament
distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être
Ce
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Fertilité
46
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l'imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La
prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l'évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
autorisé
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
plus
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
n'est
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
médicament
principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose de imatinib.
Ce
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun
nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
47
rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de
diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par système d'organe et par ordre
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000,
<1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
autorisé
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1
Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
plus
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie1, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
n'est
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale, nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie,
lymphadénopathie
Rare
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
médicament
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de
Ce l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
Confusion
48
Très fréquent
Céphalées2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
OEdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
OEdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, oedème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
autorisé
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
plus
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires4
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,
n'est
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiasatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent
Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë11*, maladie pulmonaire interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation,
médicament
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,
oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Ce
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Ileus/obstruction intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
49
Très fréquent
OEdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, oedème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, Kératose lichenoïde*, lichen plan*,
Nécrolyse épidermique toxique*, Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptomes systémiques (DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
autorisé
Myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
plus
Indéterminée
Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez les
enfants*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
n'est
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
oedème du scrotum
Rare
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent
Prise de poids
Fréquent
Perte de poids
médicament
Peu fréquent
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare
Augmentation de l'amylasémie
Ce
* Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables graves des
études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et d'études
exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées à partir d'une
population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou
d'établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.1 La pneumonie a été le plus fréquemment
observée chez les patients atteints de LMC en
50
transformation et les patients atteints de GIST.
2
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3
Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5
L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8
Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation
autorisé
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d'autres troubles cliniques concomitants
graves.
plus
Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
n'est
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 5964% pour les neutropénies et 4463% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes
< 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
médicament
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Ce
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
51
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure
à 3%.
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
autorisé
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
plus
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
n'est
4.9 Surdosage
L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
isolés de surdosage avec l'imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, oedème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
médicament
abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase
augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
Ce
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
52
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCRABL, code ATC :
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
autorisé
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
plus
Effets pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
n'est
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl,
résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont
impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la
signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
médicament
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Ce
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
Dans l'étude clinique, 38 % des patients avaient 60 ans et 12% des patients avaient 70 ans.
53
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée
ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c'est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
cas de réponses complètes), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Dans cette étude, 31% des
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) (Tableau 2). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
autorisé
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte
Etude 0102
plus
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
% de patients (CI
n'est
95%)
Réponse hématologique1
31% (25,236,8)
Réponse complète hématologique (RCH)
8%
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
5%
18%
Réponse cytogénétique majeure2
15% (11,220,4)
Complète
7%
(Confirmée3) ( [IC 95%]
(2%) [0,64,4]
Partielle
8%
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après 4 semaines) :
RCH : dans l'étude 0102 [PN 1,5 x 109/l, plaquettes 100 x 109/l, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
médicament
ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 109/l et plaquettes 20 x 109/l
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie.
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
Ce
2Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases
Ph+), partielle (1 à 35%)
3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la
moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.
54
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340
mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en
ouvert. Ces enfants étaient traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de
traitement en l'absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l'imatinib induit une réponse rapide
chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
autorisé
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats
plus
d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
n'est
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus
chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a
été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les
médicament
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p =
0,02). Ce
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir
Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
55
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l'imatinib
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5
;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction
DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à
autorisé
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à
20
plus
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
n'est
Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à
21 ;
IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL Ph+ de novo)
Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
médicament Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Ce
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction I
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-
56
Traitement d'induction II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
Traitement de consolidation
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
Etude AJP01
Traitement d'induction
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à
3 ;
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
autorisé
Prédnisolone 60 mg/m2/jour oral
Traitement de consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
plus
Traitement d'entretien
VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d'induction et de consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
n'est
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d'entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ;
médicament
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
Ce
Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. L'imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib
57
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et
précoce à l'imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301
Bloc de consolidation 1 VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5
(3 semaines)
Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15
autorisé
Bloc de consolidation 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(3 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1
plus
ARA-C (3 g/m2/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Bloc de réinduction 1
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
n'est
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 1 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
médicament
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Ce
Bloc de réinduction 2
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
58
Bloc d'intensification 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Maintenance
MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(cycles de 8 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
Cycles 1-4
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29
autorisé
DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33
plus
CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
(cycles de 8 semaines)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
Cycle 5
diagnostic
n'est
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29
(cycles de 8 semaines)
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
Cycles 6-12
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
médicament
G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
Ce
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
59
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était
pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L'expérience avec l`imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l`imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
autorisé
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l`imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.
plus
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR- et ayant été traités par l`imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l`imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
n'est
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21
patients ont été traités par de l`imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
médicament
hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
Ce
associé à 28
des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients
ont reçu de l'imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le
suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ;
10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une
disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
60
L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entrâiné
d'amélioration.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l'imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l'imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
autorisé
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFR positifs. Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
plus
de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
n'est
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l`imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas
considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude.
Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9
médicament
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l`imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
Ce
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l`imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
61
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique d'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l'AUC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au
cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a
autorisé
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à
plus
l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de
n'est
l'AUC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (AUC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 M) et le
fluconazole (IC50 118 M) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être
cliniquement significative.
médicament
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
Ce
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 mol/L. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
62
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée,
mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la
autorisé
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
plus
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340
mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
n'est
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré
que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel,
et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib.
L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
médicament
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle
Ce
l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui
63
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
autorisé
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l'azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l'épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
plus
à des doses > 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l'imatinib.
n'est
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d'effet indésirable observable n'a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l'homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d'AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'AMES. L'un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
médicament
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des
testicules et de l'épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
Ce
surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n'a
été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post-implantation significative et un nombre
de foetus vivants réduit significativement. Ceci n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
64
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 1415ème jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L'imatinib est tératogène chez les rats lorsqu'il est administré au cours de l'organogenèse, à des doses
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l'os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
Au cours d'une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
autorisé
nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l'étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l'ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
plus
mg/ m2 correspondant à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/jour.
n'est
L'examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décés ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l'estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l'exposition journalière (basée sur
l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l'exposition
journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l'urètre,
les adénocarcinomes de l'intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
médicament
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l'estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j
respectivement et 1,2 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340
Ce
mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/j.
Le mécanisme et la pertinence chez l'homme des résultats de l'étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n'avaient pas été identifiées au cours d'études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
65
responsables de signes d'insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
autorisé
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé
Talc
plus
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Lecithine (soja) (E322)
Gomme de xanthane (E415)
n'est
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
2 ans
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
21 mois
médicament
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ce
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 comprimés.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
66
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
autorisé
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
plus
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
n'est
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
médicament
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
Ce
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
67
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
68
autorisé
ANNEX II
plus
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
n'est
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
médicament
Ce
69
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11th Ion Mihalache Ave, The 1st district,
RO-011171 Bucharest
Roumanie
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I résumer des caractéristiques du
produit, section 4.2°
autorisé
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
·
Rapports périodiques de sécurité (PSURs)
plus
Au moment de l'octroi de l'AMM, la soumission des PSURs n'est pas requise pour ce médicament.
Toutefois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devrait soumettre des PSURs pour ce
médicament si le produit est inclus dans la liste des dates de référence de l'Union (liste EURD) prévues à
l'article 107c (7), de la directive 2001/83/CE et publiée sur le site web des médicaments Européens.
n'est
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
·
Plan de gestion des risques
Sans objet
médicament
Ce
70
autorisé
plus
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
71
autorisé
plus
A. ETIQUETAGE
n'est
médicament
Ce
72
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
90 gélules
n'est
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
Ce
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
73
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
autorisé
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
plus
EU/1/13/825/001 30 gélules
EU/1/13/825/002 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
n'est
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 50 mg
médicament
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Ce
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
74
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
75
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
76
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 gélules
48 gélules
60 gélules
n'est
96 gélules
120 gélules
180 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
77
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
plus
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/003 24 gélules
EU/1/13/825/004 48 gélules
EU/1/13/825/019 60 gélules
EU/1/13/825/005 96 gélules
EU/1/13/825/006 120 gélules
EU/1/13/825/007 180 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
médicament
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Ce
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 100 mg
78
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
79
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
80
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg gélule
Imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 gélules
30 gélules
60 gélules
n'est
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ce
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
81
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
autorisé
220 Hafnarfjörður
Islande
plus
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/825/020 10 gélules
EU/1/13/825/021 30 gélules
EU/1/13/825/022 60 gélules
n'est
EU/1/13/825/023 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
médicament
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
Ce
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
82
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
83
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
84
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d'informations.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
n'est
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
médicament
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Ce
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
85
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
autorisé
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
plus
220 Hafnarfjörður
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/008 10 comprimés
EU/1/13/825/009 20 comprimés
EU/1/13/825/010 30 comprimés
EU/1/13/825/011 60 comprimés
EU/1/13/825/012 90 comprimés
EU/1/13/825/013 120 comprimés
EU/1/13/825/014 180 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
médicament
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Ce
15. INDICATIONS D'UTILISATION
86
Imatinib Actavis 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
87
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimé
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
88
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate ).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d'informations.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
n'est
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
89
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
plus
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/015 10 comprimés
EU/1/13/825/016 30 comprimés
EU/1/13/825/017 60 comprimés
EU/1/13/825/018 90 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
médicament
15. INDICATIONS D'UTILISATION
Ce
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
90
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
91
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg comprimé
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
92
autorisé
plus
B. NOTICE
n'est
médicament
Ce
93
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
médicament
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
Ce
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
94
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, contactez votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
95
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
autorisé
SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
plus
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
n'est
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
médicament
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
Ce
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
96
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
autorisé
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
plus
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre 12 gélules
une fois par jour.
n'est
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (16 gélules), vous devrez prendre 8 gélules le matin et 8
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 12 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois par jour.
médicament
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 2 gélules
une fois par jour. Votre médecin peut décider
d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
Ce
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (16 gélules), soit prendre 8 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
97
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
98
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés). autorisé
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
plus
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu'un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
n'est
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
médicament
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
Ce
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
99
allergique liée au traitement).
- Insufficance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
ilatinib ou après l'arrêt du traitement.
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
autorisé
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
plus
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
n'est
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
médicament
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Ce
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
100
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
autorisé
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
plus
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 50 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression:
n'est
gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d'ammoniaque, hydroxyde de
potassium.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Gélule avec une et un corps jaune clair portent la mention 50 mg à l'encre.
La gélule contient une poudre jaune clair .
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 30 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Ce
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
101
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
autorisé
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
plus
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
n'est
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
médicament
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
Ce
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
102
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
autorisé
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
n'est
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
103
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
médicament
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique » . Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
Ce
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
-
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
104
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, contactez votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
105
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
plus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
n'est
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
médicament
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
Ce
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
106
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
autorisé
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
plus
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre 6 gélules une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
n'est
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (8 gélules), vous devrez prendre 4 gélules le matin et 4
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 6 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 1 gélules
une fois par jour. Votre médecin peut décider
médicament
d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (8 gélules), soit prendre 4 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
107
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
108
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
autorisé
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement ou
un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
plus
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue., saignements dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
n'est
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
médicament
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
Ce
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
109
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
autorisé
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
plus
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
n'est
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
Ce
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
110
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate).Chaque gélule contient 100 mg
autorisé
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont : Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre). Enveloppe
: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre
plus
d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d'ammoniaque,
hydroxide de potassium.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
n'est
Gélule avec une coiffe et un corps orange clair portent la mention 100 mg à l'encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður médicament
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
Ce
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
111
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
autorisé
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
plus
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
n'est
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
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Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
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Portugal
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Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
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Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
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Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
112
Slovenská republika
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TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
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Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
autorisé
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
plus
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
n'est
médicament
Ce
113
information de l'utilisateur
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
plus
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
médicament
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
Ce
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
114
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l'adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
autorisé
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, contactez votre médecin
plus
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
n'est
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
médicament
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
Ce
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
115
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
autorisé
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
plus
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
n'est
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
médicament
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
Ce
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
116
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
autorisé
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
plus
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
n'est
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (2 gélules), vous devrez prendre une gélule le matin et une
2ème gélule le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg, soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
médicament
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre une gélule
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre une gélule de 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
Ce
décider d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre une gélule de 400 mg
une fois par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (2 gélules), soit prendre une gélule le matin et une 2ème gélule le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
117
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
La dose quotidienne totale chez l'enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d'une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
autorisé
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
plus
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
n'est
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
médicament
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
Ce
des effets suivants :
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1
patient sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
118
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés). autorisé
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
plus
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu'un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
n'est
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
médicament
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
Ce
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
119
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
autorisé
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
plus
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
n'est
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
médicament
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Ce
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
120
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
autorisé
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 400 mg
plus
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge
(E172), oxyde de fer noir (E172).
n'est
Encre d'impression: gomme laque 45%, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde
d'ammonium 28%.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Gélule avec une tête orange opaque et un corps portant la mention 400 mg à l'encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîtes de 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Ce
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
121
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
autorisé
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
plus
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
n'est
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
médicament
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
Ce
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
122
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
autorisé
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
n'est
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
123
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
médicament
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
Ce
- la
leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
124
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, adressez-vous à votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
125
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC.
L'expérience est limitée chez les enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant
un SMP/SMD, DFSP, et SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
plus
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
n'est
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
médicament
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Ce
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
126
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
autorisé
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
plus
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit 6 comprimés
une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
n'est
Si votre dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), vous devrez prendre 4 comprimés le matin et 4
comprimés le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre 6 comprimés
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre 4 comprimés
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre 1 comprimé à 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
médicament
décider d'augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre 4 comprimés
une fois par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), soit prendre 4 comprimés le matin et 4 comprimés le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
127
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
[Imatinib Actavis 100 mg comprimés uniquement]
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d'eau.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 50 ml pour chaque comprimé à 100 mg.
- Agitez avec une cuillère jusqu'à dissolution complète des comprimés
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
128
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
autorisé
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
plus
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
n'est
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
médicament
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Ce
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
129
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
autorisé
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
plus
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
n'est
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
Ce
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
130
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
autorisé
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 100 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
plus
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415).
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
n'est
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 10, 20, 30, 60, 90, 120 ou 180
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
médicament
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
Ce
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
131
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
autorisé
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
plus
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
n'est
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
médicament
Islande
Islândia
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Ce
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
132
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
autorisé
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
plus
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
n'est
médicament
Ce
133
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles un certain types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
médicament
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
Ce
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
134
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, adressez-vous à votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solildes
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis:
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
135
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
plus
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
n'est
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes au cours du traitement, une contraception efficace doit
être conseillée.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
médicament
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
136
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
autorisé
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
plus
La dose initiale recommandée est de 600 mg, soit un comprimé à 400 mg plus 2 comprimés à 100 mg une
fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
n'est
Si votre dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), vous devrez prendre 1 comprimé le matin et 1
comprimé le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre un comprimé à 400 mg et 2 comprimés à 100 mg
une fois par
jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre un comprimé
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre un comprimé à 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
médicament
décider d'augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre un comprimé à 400 mg
une fois par jour, en
fonction de votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), soit prendre un comprimé le matin et un second le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
137
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d'eau.
La barre de sécabilité n'est pas destinée à diviser le comprimé en deux
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 200 ml d'eau pour chaque comprimé à 400 mg
- Agitez avec une cuillère jusqu'à dissolution complète des comprimés.
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû plus
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
n'est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Ce
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
138
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
autorisé
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement
plus
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
n'est
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
médicament
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
Ce
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Isuffisance rénale chronique
139
hépatique).
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
autorisé
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
plus
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
n'est
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
Ce
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
140
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
autorisé
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 400 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
plus
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415).
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
n'est
Comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 10, 30, 60 ou 90 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande Ce
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
141
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
autorisé
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
Deutschland
Nederland
plus
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Eesti
Norge
n'est
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
médicament
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Ce
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
142
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
autorisé
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
n'est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
143
plus
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
n'est
médicament
Ce
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Imatinib Actavis 400 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Imatinib Actavis 400 mg gélules
autorisé
Chaque gélule contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
plus
Gélule
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Gélule de taille 3 ayant une coiffe et un corps jaune clair portant l'inscription « 50 mg » à l'encre noire.
n'est
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Gélule de taille 1 ayant une coiffe et un corps orange clair portant l'inscription « 100 mg » à l'encre noire.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Gélule de taille 00 ayant une coiffe orange opaque et un corps portant l'inscription « 400 mg » à l'encre
noire.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
médicament
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
Ce
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
-
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
- des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
-
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
2
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
-
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFR.
L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie
de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou
métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
résecables et/ou métastatiques. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
autorisé
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pas
d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies
plus
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies
malignes ou des sarcomes.
Posologie
n'est
Posologie dans la LMC chez l'adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/j chez les patients adultes en crise blastique. La crise blastique
est définie par la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement
extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à
progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique
complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
médicament
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
Ce
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
Posologie dans la LMC chez les patients pédiatriques
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC
en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en
3
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/m2 jusqu'à 570 mg/ m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours
des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d`imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
autorisé
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et bien toléré
lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et
d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par Imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
plus
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par imatinib à la
dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
n'est
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d`imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par imatinib a été
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
La dose recommandée d`imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
médicament
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Ce
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d'imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
Effets indésirables extra-hématologiques
4
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l'imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera
diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre
le traitement conformément au tableau ci-dessous.
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
autorisé
SHE/LCE (dose
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
initiale de 100 mg)
et/ou
109/L et plaquettes >75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
plus
SMD/SMP (dose initiale
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
400 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
SHE/LCE (à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
400 mg)
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
n'est
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN
chronique en pédiatrie
et/ou
1,5 x 109/L et plaquettes 75 x 109/L.
(à la dose de 340 mg/m2)
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à
la dose antérieure (c'est à dire avant
l'effet indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter
médicament l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la
dose de 260 mg/m2.
LMC en crise blastique et aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
LAL Ph+ (dose initiale
et/ou
la leucémie (ponction ou biopsie
Ce
600 mg)
plaquettes < 10 x 109/L
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose de Imatinib
Actavis à 400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
300 mg.
5
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l'imatinib jusqu'à ce que PN 1 x
109/Let plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase
aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
accélérée ou en crise
et/ou plaquettes < 10 x
la leucémie (ponction ou biopsie
blastique en pédiatrie
109/L
médullaire).
(à la dose de
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
340 mg/m2)
leucémie, diminuer la dose d'imatinib à
260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/ m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
autorisé
imputable à la leucémie, arrêter
Imatinib Actavis jusqu'à ce que PN 1
x 109/L et plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 200 mg/m2.
plus
DFSP
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinibjusqu'à ce que PN > 1,5 x
(à la dose de 800 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par Imatinib à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
n'est
puis reprendre imatinib à la dose réduite de
400 mg.
PN = nombre de Polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de
moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de
SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.
La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
médicament
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
Ce
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
Altération de la fonction hépatique
Tests de la fonction hépatique
Légère
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
6
bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la
LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Sévère
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personne âgée: la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujetâgé.
autorisé
Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.
Mode d'administration
plus
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
n'est
Pour les patients (enfants) incapables d'avaler les gélules, leur contenu peut être dilué dans un verre d'eau
plate ou de jus de pomme. Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets
toxiques sur la reproduction et que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est
recommandé aux femmes en âge de procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec
précaution et d'éviter tout contact avec la peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il
convient de se laver les mains immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
médicament
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lorsque l'imatinib est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
Ce
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
7
l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation
concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de
autorisé
nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
plus
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite,
OEdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
n'est
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance
cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l'objet d'une évaluation et être traités.
médicament
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche
ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par imatinib.
Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des
Ce
mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élevés d'éosinophiles. L'évaluation par un cardiologue,
8
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de
l'instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et
une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
autorisé
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
plus
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du
traitement par l'imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
n'est
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Phototoxicité
L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
médicament
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de
vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS)
élevé.
Ce
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
9
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par
l'imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l'objet d'unesurveillance régulière.
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
autorisé
l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
minimale initiale sera adminsitrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale
devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et
5.2).
plus
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
n'est
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Excipient(s)
Sodium
médicament
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Ce
Substances actives pouvant
augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ;
antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides
tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de
10
significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'AUC (Aire
sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires
sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence
est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
Substances actives pouvant
diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4, par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l'exposition systémique au l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'AUC(0-) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'AUC plasmatique
de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
autorisé
enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib:
plus
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
n'est
d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines,
etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du Cmax et de l'AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
médicament
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance
clinique devra être envisagée.
Ce
In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 mol/l. Cette inhibition
n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de l'imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol.
11
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration
concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été
clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace
autorisé
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
plus
ayant été traitées par l'imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.
n'est
Allaitement
Les informations concernant l'excrétion de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être
excrétés dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une excrétion plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
médicament
Fertilité
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
Ce
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l'imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La
12
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l'évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
autorisé
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
plus
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( 10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
n'est
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose d'imatinib.
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun
nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
médicament
Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids
rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de
Ce
diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
13
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000,
<1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
Les effets indésirables et leurs fréquences présentés dans le Tableau 1
Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie1, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
autorisé
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale/nécrose tumorale* plus
Troubles du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
n'est
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie,
lymphadénopathie
Rare:
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de
l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
médicament
Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Ce
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
Oedeme cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
OEdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
14
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, oedème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré *
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite *, tamponnade *
Affections vasculaires4
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hematome sous-dural, extrémités froides,
autorisé
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose / embolie *
Affections respiratoires, thoraciques et médisatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
plus
Peu fréquent
Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë 11 *, pneumopathie interstitielle *
Affections gastro-intestinales
n'est
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation,
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,
oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Iléus / occlusion intestinale *, perforation gastro-intestinale *, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
médicament
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
OEdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, oedème de la face, peau sèche, erythème, alopécie, sueurs nocturnes,
Ce réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
15
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire *, kératose lichénoïde *, lichen plan *,
nécrolyse épidermique toxique *, éruption cutanée avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS) *, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
Myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Indéterminée
Nécrose avasculaire / nécrose de la hanche *, retard de croissance chez les
enfants *
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
autorisé
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
oedème du scrotum
Rare:
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
plus
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent:
Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent:
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent:
Douleur thoracique, malaise
Investigations
n'est
Très fréquent:
Prise de poids
Fréquent:
Perte de poids
Peu fréquent:
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare:
Augmentation de l'amylasémie
* Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables
graves des études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et
d'études exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées
à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière
fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.
médicament
1
La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en
transformation et les patients atteints de GIST.
2
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3
Exprimés en patient-année, les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque
Ce
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5
L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
16
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8
Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation.
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d'autres troubles cliniques concomitants
graves.
Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
autorisé
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 109/L ; taux de plaquettes < 50 x 109/L) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 5964% pour les neutropénies et 4463% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
plus
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/L ; plaquettes
< 10 x 109/L) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
n'est
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
médicament
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
relativement stables par la suite.
Paramètres biochimiques
Ce
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure
17
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
autorisé
4.9 Surdosage
L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
plus
isolés de surdosage avec l'imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
n'est
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, oedème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
médicament
diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
Ce
symptomatique approprié.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
18
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
autorisé
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
plus
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF. L'activation
constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes
protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des
n'est
SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules
sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
médicament
Dans l'étude clinique, 38 % des patients avaient 60 ans et 12% des patients avaient 70 ans.
Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%)
Ce
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée
ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c'est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
19
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) Tableau 2. Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte
Etude 0102
Données à 38 mois
autorisé
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
plus
% de patients (CI95%)
Réponse hématologique1
31%(25,236,8)
Réponse complète hématologique (RCH)
8%
n'est
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
5%
18%
Réponse cytogénétique majeure2
15%(11,220,4)
Complète
7%
(Confirmée3) ( [IC 95%]
(2%) [0,64,4]
Partielle
8%
médicament
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après 4 semaines)
:
Ce
RCH : dans l'étude 0102 [PN 1,5 x 109/L, plaquettes 100 x 109/L, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 109/L et plaquettes 20 x 109/L
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en
dehors de la rate et du foie.
20
2Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+),
partielle (1 à 35%)
3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle
osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.
Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340
mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
autorisé
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces
plus
enfants étaient traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de traitement en
l'absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l'imatinib induit une réponse rapide chez les
patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
n'est
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus
chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib
médicament
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a
été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
Ce
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
21
0,02).
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir
Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l'imatinib
Etude ADE10
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5
autorisé
;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction
DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et plus
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ;
n'est
Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à
20
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
médicament VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à
Ce
21 ;
IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
22
Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction I
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-
14
Traitement d'induction II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
autorisé
Traitement de consolidation
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m
plus
2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
Etude AJP01
Traitement d'induction
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à
3 ; n'est
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
Prédnisolone 60 mg/m2/jour oral
Traitement de consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
Traitement d'entretien
VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d'induction et de consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
médicament Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
Ce
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d'entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
23
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. L'imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib
durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et
précoce à l'imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
autorisé
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301
plus
Bloc de consolidation 1 VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5
(3 semaines)
Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
n'est
Méthotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15
Bloc de consolidation 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(3 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1
ARA-C (3 g/m2/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Bloc de réinduction 1
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
médicament
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
Ce DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 1 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
24
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Bloc de réinduction 2
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
autorisé
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
plus
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Maintenance
MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(cycles de 8 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
Cycles 1-4
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
n'est
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29
DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33
CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
(cycles de 8 semaines)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
Cycle 5
diagnostic
médicament
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
Ce jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29
(cycles de 8 semaines)
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
Cycles 6-12
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
25
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
autorisé
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était
pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
plus
l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L'expérience avec l`imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
n'est
l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l`imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l`imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR- et ayant été traités par l`imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l`imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
médicament
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
Ce
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
26
patients ont été traités par de l`imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
associé à 28 des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225).
Ces patients ont reçu de l'imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de
ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique
complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution
ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois).
L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entrâiné
d'amélioration.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
autorisé
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
plus
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l'imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l'imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
n'est
35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFR positifs. Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
médicament
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300
Ce
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l`imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas
considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude.
27
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l`imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l`imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
autorisé
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
plus
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l'AUC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au
cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
n'est
de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro; il s'agit principalement d'une liaison à
l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de
l'AUC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
médicament
à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
Ce
radioactivité (AUC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 M) et le
28
cliniquement significative.
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 mol/L. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
Elimination
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
autorisé
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
plus
d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée,
mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
n'est
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) à J 8 et J 1 pour unedose de 340 mg/m2/jour
a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
médicament
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré
Ce
que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel,
et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib.
L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
29
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle
l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui
présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
autorisé
Le profil de tolérance préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
plus
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
n'est
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l'azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l'épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
à des doses > 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l'imatinib.
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d'effet indésirable observable n'a pu
médicament
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l'homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
Ce
L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d'AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'AMES. L'un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
30
testicules et de l'épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n'a
été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post-implantation significative et un nombre
de foetus vivants réduit significativement. Ceci n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 1415ème jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F
autorisé
1 n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L'imatinib est tératogène chez les rats lorsqu'il est administré au cours de l'organogenèse, à des doses
plus
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/jour, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l'os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
n'est
Au cours d'une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l'étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l'ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
mg/ m2 correspondant à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/jour.
L'examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décès ou de
médicament
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l'estomac (hors tissu glandulaire).
Ce
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l'exposition journalière (basée sur
l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l'exposition
journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/jour. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de
l'urètre, les adénocarcinomes de l'intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
31
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/jour, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/jour
respectivement et 1,2 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340
mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/jour.
Le mécanisme et la pertinence chez l'homme des résultats de l'étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n'avaient pas été identifiées au cours d'études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
les dents. Les modifications les plus importantes comprenaient l'hypertrophie et la dilatation cardiaque
responsables de signes d'insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
autorisé
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
plus
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
n'est
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
médicament
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Hydroxide de potassium
Ce
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
32
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Solution d'ammoniaque
Hydroxide de potassium
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Contenu de la gélule
autorisé
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
plus
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
n'est
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Encre d'impression
Gomme laque à 45 %
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol
Hydroxide d'ammonium à 28 %
6.2 Incompatibilités
médicament
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Ce
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
33
Imatinib Actavis 50 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 30 ou 90 gélules.
Imatinib Actavis 100 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 8 ou 10 gélules.
Conditionnement contenant 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules.
Imatinib Actavis 400 mg gélules
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 gélules.
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
autorisé
6.6 Précautions particulières d'élimination
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
plus
procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
n'est
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
médicament
Imatinib Actavis 50 mg gélules
EU/1/13/825/001
EU/1/13/825/002
Ce
Imatinib Actavis 100 mg gélules
EU/1/13/825/003
EU/1/13/825/004
EU/1/13/825/005
EU/1/13/825/006
EU/1/13/825/007
EU/1/13/825/019
34
EU/1/13/825/020
EU/1/13/825/021
EU/1/13/825/022
EU/1/13/825/023
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
autorisé
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
plus
n'est
médicament
Ce
35
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,19 mg de lécithine (soja) (E 322)
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
Excipients à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,75 mg de lécithine (soja) (E 322)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
plus
3.
FORME PHARMACEUTIQUE.
Comprimé pelliculé
n'est
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de 9,2 mm de diamètre, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en
relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de forme ovale de 18,6x6,6 mm de diamètre, de couleur jaune foncé à brun, portant
en relief le logo du laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » et une barre de sécabilité
sur l'autre face.
La barre de cassure n'est pas destinée à briser le comprimé.
médicament
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ce
Imatinib Actavis est indiqué dans le traitement
-
des enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome
Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle
osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
-
des enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron
alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.
36
patients adultes atteints de LMC Ph+ en crise blastique.
-
des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie
positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.
-
des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.
-
des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)
associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).
-
des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou
d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFR.
L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.
Imatinib Actavis est indiqué dans
- le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de
Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique
ne relevant pas d'un traitement chirurgical.
autorisé
Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses
hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de
réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses
hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP
plus
non résecables et/ou métastatiques. L'expérience avec Imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP
associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). Il n'existe pas
d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour
ces maladies.
n'est
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies
Malignes et des sarcomes.
Posologie
Posologie dans la LMC chez l'adulte
La posologie recommandée est de 600 mg/jour chez les patients adultes. La crise blastique est définie par
la présence de blastes 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre
qu'une hépatosplénomégalie.
Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à
médicament
progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique
complète n'a pas été étudié.
En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à
Ce
la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée, de 600 mg à un maximum de 800 mg (en
deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en en crise blastique dans les circonstances suivantes :
évolution de la maladie (à tout moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après un
minimum de 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou
perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être
surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des
effets indésirables à plus fortes doses.
37
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). La dose
journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/ m2 dans la LMC en phase chronique et dans la
LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être
administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises une le matin et une le soir. Ces
recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1
et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.
L'augmentation de doses de 340 mg/ m2 jusqu'à 570 mg/ m2 par jour (sans dépasser la dose totale de 800
mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou
thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie
(à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de
traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse
hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés
attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des
doses plus élevées.
autorisé
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte
La posologie recommandée d`imatinib est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+.
Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie
pour toutes les phases de traitement.
plus
Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l`imatinib s'est montré efficace et bien toléré
lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et
d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique 5.1). La durée de
traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements
prolongés de imatinib ont fourni de meilleurs résultats.
n'est
Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par l'imatinib à
la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.
Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant
Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL
Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de
600 mg).
Posologie dans les SMD/SMP
La posologie recommandée d`imatinib est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.
La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par l`imatinib a été
médicament
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane
de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).
Posologie dans les SHE/LCE
Ce
La dose recommandée d`imatinib est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.
Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au
traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.
Posologie dans le DFSP
La posologie recommandée d'imatinib est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.
38
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère lors d'un traitement par l'imatinib,
de dernier doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de
manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.
En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le
laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un
retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le
traitement par l'imatinib peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera
diminuée de 400 mg à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera
diminuée de 340 à 260 mg/m2/jour.
Effets indésirables hématologiques
En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou
d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.
autorisé
Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :
SHE/LCE (dose initiale de
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`matinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
100 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plus
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`imatinib à la
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
SMD/SMP (dose initiale
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN 1,5 x
400 mg)
n'est
et/ou
109/L et plaquettes 75 x 109/L.
SHE/LCE (à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`matinib à la
400 mg)
dose antérieure (c'est à dire avant l'effet
indésirable sévère).
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'Imatinib à la dose de 300 mg.
LMC en phase
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN
chronique en pédiatrie
et/ou
1,5 x 109/L et plaquettes 75 x 109/L.
(à la dose de
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l'imatinib à
340 mg/m2)
la dose antérieure (c'est à dire avant
l'effet indésirable sévère).
3.
En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
médicament et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter
l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la
dose de 260 mg/m2.
LMC en crise blastique et aPN < 0,5 x 109/L
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
Ce
LAL Ph+ (dose initiale
et/ou
la leucémie (ponction ou biopsie
600 mg)
plaquettes < 10 x 109/L
médullaire).
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
leucémie, diminuer la dose d'imatinib à
400 mg.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
39
300 mg.
4. Si la cytopénie persiste pendant
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter
l'imatinib jusqu'à ce que PN L x 109/l
et plaquettes 20 x 109/L, puis
reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase
aPN < 0.5 x 109/L and/or
1. Vérifier si la cytopénie est imputable à
accélérée ou en crise
platelets < 10 x 109/L
la leucémie (ponction ou biopsie
blastique en pédiatrie
aPN < 0,5 x 109/L
médullaire).
(à la dose de
et/ou
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la
340 mg/m2)
plaquettes < 10 x 109/L
Leucémie, diminuer la dose d'imatinib
à 260 mg/m2.
3. Si la cytopénie persiste pendant
2 semaines, diminuer encore la dose à
200 mg/m2.
4. Si la cytopénie persiste pendant
autorisé
4 semaines et n'est toujours pas
imputable à la leucémie, arrêter Imatinib
Actavis jusqu'à ce que PN L x 109/L et
plaquettes 20 x 109/L, puis reprendre le
plus
traitement à 200 mg/m2.
DFSP
PN < 1,0 x 109/L
1. Arrêter l`imatinib jusqu'à ce que PN > 1,5 x
(à la dose de 800 mg)
et/ou
109/L et plaquettes > 75 x 109/L.
plaquettes < 50 x 109/L
2. Reprendre le traitement par l`imatinib à la
dose de 600 mg.
3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/L
n'est
et/ou plaquettes < 50 x 109/L, répéter l'étape 1
puis reprendre l'imatinib à la dose réduite de
400 mg.
PN = Nombre de polynucléaires Neutrophiles en valeur absolue
asurvenant après au moins 1 mois de traitement
Populations spéciales
Enfant : Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant
de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez l'enfant
atteint de SMD/SMP, de DFSP, et de SHE/LCE.
médicament
La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP,
DFSP, et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement
disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
Ce
donnée.
Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant
une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou sévère devraient être traités à la dose
minimale recommandée de 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8
et 5.2).
Classification des altérations hépatiques :
40
Tests de la fonction hépatique
Légère
Bilirubine totale: = 1,5 fois la LSN
ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la
bilirubine totale est > LSN)
Modérée
Bilirubine totale = > à 1,5 fois la LSN et
< 3,0 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
Sévère
Bilirubine totale > 3,0 fois la LSN et
< 10 fois la LSN
ASAT quelle que soit la valeur
LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire
ASAT : aspartate aminotransférase
Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la
dose initiale de traitement de 400 mg par jour est la dose minimale recommandée. Toutefois, la prudence
autorisé
est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la
dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique 4.4 et 5.2).
Personne âgée : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes
plus
âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez
les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par
conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise pour les personnes âgées.
Mode d'administration
n'est
Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un comprimé à 400
mg (non sécable) est disponible.
Pour des doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations posologiques ci-dessus) un
comprimé sécable à 100 mg est disponible.
La dose prescrite doit être administrée par voie orale, avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas
pour réduire le risque d'irritations gastrointestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être
administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux
prises de 400 mg par jour, matin et soir.
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, les comprimés peuvent être mis en
dispersion dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre requis de comprimés doivent être
médicament
mis dans un volume de boisson approprié ( environ 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un
comprimé à 400 mg), puis agité avec une cuillère. La suspension doit être administrée immédiatement
après désintégration complète du/des comprimé(s).
Ce
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypersensibilité au soja et à l'arachide.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
41
possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation d'imatinib avec des inhibiteurs de protéases, des
antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge
thérapeutique étroite (par exemple: cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres
dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple :
dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum
(également connue sous le nom de millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique à
l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation
concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormone
thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.
autorisé
Hépatotoxicité
Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou sévère) la
numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir.
plus
rubrique 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases
hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de
nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des
n'est
chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en
évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est
associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction
hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Rétention hydrique
Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite,
oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement
diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients.
Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si
nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être
entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les
médicament
patients âgés ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc
recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.
Patients présentant des pathologies cardiaques
Ce
Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance
cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient
présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire
l'objet d'une évaluation et être traités.
Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES
dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche
42
Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des
mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables
cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques
du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant
l'instauration du traitement.
Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur
PDGFR pourront être associés à des taux élévés d'éosinophiles. L'évaluation par un cardiologue,
la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés
chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux
élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un des ces examens est anormal, le
suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique
(1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de
l'instauration du traitement.
Hémorragies gastro-intestinales
autorisé
Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des
hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des
données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la
coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de
développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et
plus
une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des
modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les
patients.
De plus, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (GAVE), une cause rare d'hémorragie gastro-intestinale, a
été signalée post-commercialisation chez des patients atteints de LMC, ALL et d'autres maladies (voir
n'est
rubrique 4.8). Si nécessaire, l'arrêt du traitement par imatinib peut être envisagé.
Syndrome de lyse tumorale
En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger
toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du
traitement par l'imatinib (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du
virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une
insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont
médicament
l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un
traitement par Imatinib Actavis. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant
instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux
Ce
ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement.
Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib
Actaviset plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8)
Phototoxicité
L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au
traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de
43
élevé.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies
thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Actavis (voir rubrique 4.8).
Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par
Imatinib Actavis, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être
réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux
d'anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par
Imatinib Actavis ne doit pas être repris.
Analyses biologiques
Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement lors d'un traitement par
imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une
thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie
traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise
autorisé
blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la
dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2.
La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines)
doit faire l'objet d'une surveillance régulière.
plus
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib
semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en
raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide (AGP), une protéine plasmatique liée à
l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, la dose
n'est
initiale sera administrée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être
traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.2 et 5.2).
Le traitement à long terme avec l'imatinib peut être associé à une diminution cliniquement significative de
la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par l'imatinib et
étroitement surveillée durant le traitement, avec une attention particulière aux patients présentant des
facteurs de risque de la dysfonction rénale. Si un dysfonctionnement rénal est observé, la gestion et le
traitement approprié doivent être prescrits conformément aux directives de traitement standard.
Population pédiatrique
Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été
rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution
médicament
statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart
type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée,
indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants
traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).
Ce
Excipients
Lécithine de soja
Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients qui sont allergiques à l'arachide ou au soja, ne
peuvent pas prendre ce médicament
44
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Substances actives pouvant
augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple inhibiteurs
de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir,
nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole,
voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient
diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib.
Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et
de l'AUC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez
des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du
CYP3A4). La prudence est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.
autorisé
Substances actives pouvant
diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib
Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone,
phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum
perforatum (également connu sous le nom de millepertuis)) pourraient réduire significativement
l'exposition systémique au l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un
plus
traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de
l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'AUC(0-) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs
valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des
patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des médicaments antiépileptiques
inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'AUC plasmatique
n'est
de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs
enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être
évitée.
Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib:
L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4),
respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit
donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par
exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil,
terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). L'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique
d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo-benzodiazépines, inhibiteurs
calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines,
médicament
etc.).
En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par
exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine
standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.
Ce
In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations
similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un
effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation
approximativement de 23% du Cmax et de l'AUC du métoprolol (IC 90 %[1,16-1,30]. Il ne semble pas
nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6,
toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre
45
clinique devra être envisagée.
In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 mol/l. Cette inhibition
n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg de l'imatinib et 1000 mg de paracétamol.
Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.
La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de
paracétamol.
Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une
thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc
recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.
Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration
concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions
médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été
autorisé
clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une
myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation
concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir
rubrique 4.8). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.
plus
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace
pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
n'est
Grossesse
Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Depuis la mise sur
le marché, des cas d'avortement spontanés et d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des femmes
ayant été traitées par l'imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une
toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas
connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est
utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.
Allaitement
Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études
chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être
médicament
distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une
patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du
métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite
et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être
Ce
faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible
dose
chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant
au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Actavis.
Fertilité
46
sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir
rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant Imatinib Actavis et sur son effet
sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par
l'imatinib doivent consulter leur médecin.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que
sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La
prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections
confondantes rendant difficile l'évaluation du lien de causalité des événements indésirables en raison de la
autorisé
variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de
nombreux médicaments.
Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets
indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement
plus
diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron,
4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en
crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté
en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.
n'est
Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a
eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de
GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des
patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des
saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Common Toxicity Criteria) : saignements
gastrointestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La
localisation de la tumeur gastrointestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastro-intestinaux
(voir rubrique 4.4). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être graves et dans
certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (10%) pouvant être
imputables au traitement dans les deux indications ont été des nausées modérées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des
oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits
médicament
principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes
ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques
ou en réduisant la dose de imatinib.
Ce
Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL
Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une
hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables
rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de
LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun
nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.
47
rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de « rétention hydrique ». Ces effets
peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de
diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets
peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont
décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance
cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas
révélé de données de tolérance particulière à cette population.
Effets indésirables
Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par système d'organe et par ordre
de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1 000,
<1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très
rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
de fréquence, le plus fréquent en premier.
autorisé
Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1
Tableau 1 Tableau récapitulatif des effets indésirables
plus
Infections et infestations
Peu fréquent
Zona, herpès simplex, inflammation rhinopharyngée, pneumonie1, sinusite,
cellulite, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies
urinaires, gastroenterite, septicémie
Rare
Infection fongique
n'est
Indeterminée
Réactivation de l'hépatite B*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Indéterminée
Hémorragie tumorale, nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Indéterminée
Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent
Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent
Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, eosinophilie,
lymphadénopathie
Rare
Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique
médicament
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Anorexie
Peu fréquent
Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de
Ce l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie,
hyperglycémie, hyponatrémie
Rare
Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent
Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare
Confusion
48
Très fréquent
Céphalées2
Fréquent
Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent
Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la
mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement,
hémorragie cérébrale
Rare
Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Indéterminée
OEdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent
OEdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie
conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent
Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale,
hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire
Rare
Cataracte, glaucome, oedème papillaire
Indéterminée
Hémorragie du corps vitré*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
autorisé
Peu fréquent
Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème
pulmonaire
Rare
Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,
plus
angine de poitrine, épanchement péricardique
Indéterminée
Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires4
Fréquent
Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent
Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides,
n'est
hypotension, syndrome de
Raynaud
Indéterminée
Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiasatinales
Fréquent
Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent
Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare
Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie
pulmonaire
Indéterminée
Insuffisance respiratoire aiguë11*, maladie pulmonaire interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent
Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation,
médicament
sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent
Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna,
oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie,
pancréatite
Ce
Rare
Colite, ileus, affection abdominale inflammatoire
Indéterminée
Ileus/obstruction intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*,
ectasie vasculaire antrale gastrique*
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare
Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
49
Très fréquent
OEdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent
Prurit, oedème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes,
réaction de photosensibilité
Peu fréquent
Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance
augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée,
dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis,
purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration
des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe,
vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose
exanthèmateuse aiguë généralisée (AGEP)
Indéterminée
Erythrodysesthésie palmo-plantaire*, Kératose lichenoïde*, lichen plan*,
Nécrolyse épidermique toxique*, Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse
avec éosinophilie et symptomes systémiques (DRESS)*, pseudoporphyrie*
Affections musculo-sqelettiques et systémiques
Très fréquent
Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculosquelettiques incluant les
autorisé
Myalgies9, arthralgies, douleurs osseuses10
Fréquent
Gonflement des articulations
Peu fréquent
Raideur articulaire et musculaire
Rare
Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
plus
Indéterminée
Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez les
enfants*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Indéterminée
Insuffisance rénale chronique
n'est
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation
irrégulière, troubles sexuels, douleur des mammelons, gonflement des seins,
oedème du scrotum
Rare
Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent
Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent
Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent
Prise de poids
Fréquent
Perte de poids
médicament
Peu fréquent
Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine
phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des
phosphatases alcalines
Rare
Augmentation de l'amylasémie
Ce
* Ces types de réactions ont été rapportés principalement lorsde l'expérience post-marketing avec
l'imatinib. Cela comprend les rapports spontanés de cas ainsi que des événements indésirables graves des
études en cours, les programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et d'études
exploratoires dans des indications non approuvées. Parce que ces réactions sont annoncées à partir d'une
population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou
d'établir une relation causale à l'exposition à l'imatinib.1 La pneumonie a été le plus fréquemment
observée chez les patients atteints de LMC en
50
transformation et les patients atteints de GIST.
2
Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.
3
Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque
congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en
transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.
4
Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de
GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez
les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase
accélérée et LMC en crise blastique).
5
L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les
patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique)
que chez les patients en phase chronique.
6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment
observées chez les patients atteints de GIST.
8
Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.
9
Des douleurs musculosquelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement
ont été observées après la commercialisation
autorisé
10 Les douleurs musculosquelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment
observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.
11 Des cas mortels ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant
des infections sévères, des neutropénies sévères avec d'autres troubles cliniques concomitants
graves.
plus
Anomalies biologiques :
Paramètres hématologiques
Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été
régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes
n'est
doses 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement
du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN
< 1,0 x 109/l ; taux de plaquettes < 50 x 109/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise
blastique ou en phase accélérée (respectivement 5964% pour les neutropénies et 4463% pour les
thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de
neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 109/l ; plaquettes
< 10 x 109/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des
épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les
épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une
réduction de la dose soit par une interruption du traitement par imatinib, mais peuvent dans de rares cas
conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les
médicament
toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des
neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les
premiers mois de traitement.
Ce
Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie
de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies
pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces
patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des
patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de
thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont
principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant
51
Paramètres biochimiques
Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées
chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou
une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le
traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins
de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé
6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations
de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure
à 3%.
Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas
l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.
Description de certains effets indésirables
Réactivation de l'hépatite B
autorisé
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des
inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique
aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir
rubrique 4.4).
plus
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
n'est
4.9 Surdosage
L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas
isolés de surdosage avec l'imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En cas de
surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être
administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ». Les
événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :
Population adulte
1200 à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash,
érythème, oedème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs
médicament
abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.
1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de
créatinephosphokinase
augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.
Ce
6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté : nausées,
vomissements, douleurs abdominales, fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles,
augmentation des transaminases.
8 à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Population pédiatrique
Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une
52
présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.
En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement
symptomatique approprié.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase BCRABL, code ATC :
L01EA01
Mécanisme d'action
L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui est un inhibiteur
puissant de l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que celle de plusieurs récepteurs TK : Kit, le
autorisé
récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine
discoïdine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et
bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et
PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des
kinases de ces récepteurs.
plus
Effets pharmacodynamiques
L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui est un puissant inhibiteur de la tyrosine kinase
BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit
une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches
n'est
provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome
Philadelphie positives.
In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez
l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.
L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived
growth factor), PDGF-R. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl,
résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont
impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la
signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.
médicament
Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique
L'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses cytogénétiques et hématologiques globales et
la survie sans progression. Il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique
tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.
Ce
Une étude internationale de phase II, à grande échelle, en ouvert, non contrôlée, a été menée chez des
patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en crise blastique. De plus, des enfants
ont été traités dans deux études de phase I (patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë à chromosome
Philadelphie positive) et une étude de phase II.
Dans l'étude clinique, 38 % des patients avaient 60 ans et 12% des patients avaient 70 ans.
53
avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée
ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu (« patients non prétraités »). Les 37
premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une
posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.
Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse
complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c'est à dire disparition des blastes de
la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le
cas de réponses complètes), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Dans cette étude, 31% des
patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les
patients prétraités) (Tableau 2). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par
600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220).
L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois
chez les patients prétraités.
autorisé
Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de
phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.
Tableau 2 Réponses dans les études LMC chez l'adulte
Etude 0102
plus
Données à 38 mois
Crise blastique
myéloïde
(n=260)
% de patients (CI
n'est
95%)
Réponse hématologique1
31% (25,236,8)
Réponse complète hématologique (RCH)
8%
Absence de signe de leucémie (ASL)
Retour à la phase chronique (RPC)
5%
18%
Réponse cytogénétique majeure2
15% (11,220,4)
Complète
7%
(Confirmée3) ( [IC 95%]
(2%) [0,64,4]
Partielle
8%
1Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après 4 semaines) :
RCH : dans l'étude 0102 [PN 1,5 x 109/l, plaquettes 100 x 109/l, absence de cellules blastiques
dans le sang, présence de blastes dans la MO < 5%, absence d'atteinte extramédullaire]
médicament
ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN 1 x 109/l et plaquettes 20 x 109/l
RPC < 15% de blastes dans la MO et le SP, < 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, <
20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extramédullaire en dehors de la rate et du foie.
MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique
Ce
2Critères de réponse cytogénétique :
Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases
Ph+), partielle (1 à 35%)
3 Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la
moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse.
54
en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été
inclus dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients
lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et
73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m2/jour (n=5), 340
mg/m2/jour (n=9), 440 mg/m2/jour (n=7) et 570 mg/m2/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en
phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse
cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.
Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement
diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en
ouvert. Ces enfants étaient traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m2/jour, sans interruption de
traitement en l'absence de toxicité dose limitante. Le traitement par l'imatinib induit une réponse rapide
chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8
semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique de
65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique
partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques
autorisé
majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont
développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane
de réponse à 5,6 mois.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats
plus
d'études réalisées avec imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de
leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Etudes cliniques dans la LAL Ph+
n'est
LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus
chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib
utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à
la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a
été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9
patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé
à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez
les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont
reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et
les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement.
Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en
termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les
médicament
patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un
pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p =
0,02). Ce
Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01),
dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants
avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir
Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients
évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de
réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la
survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des
55
AUS01).
Tableau 3 Schéma des chimiothérapies utilisées en association
avec l'imatinib
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5
;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3, 4, 5
;
MTX 12 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction
DEX 10 mg/m2 oral, jours 6 et
(remission)
7, 13 à 16 ;
VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), jours
7, 8, 14, 15 ;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) jour 1 ;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., jours 22 à
autorisé
25, 29 à 32
Traitement de consolidation I,
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h),
III, V
jours 1, 15 ;
6-MP 25 mg/m2 oral, jours 1 à
20
plus
Traitement de consolidation II, Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h),
IV
jours 1 à 5 ;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h),
jours 1 à 5
Etude AAU02
n'est
Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo)
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., jours 1 à 3, 15
et 16 ;
VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ;
CP 750 mg/m2 i.v., jours 1, 8 ;
Prédnisone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 7, 15 à
21 ;
IDA 9 mg/m2 oral, jours 1 à 28 ;
MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours
1, 8, 15, 22
Consolidation (LAL Ph+ de novo)
Ara-C 1 g/m2 toutes les 12 h i.v.(en 3 h),
jours 1 à 4 ;
médicament Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ;
Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1
Ce
Etude ADE04
Pré-phase
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
CP 200 mg/m2 i.v., jours 3 à 5 ;
MTX 15 mg intrathecal, jour 1
Traitement d'induction I
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., jours 6 à 7, 13-
56
Traitement d'induction II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), jours 26, 46 ;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à
38, 42 à 45 ;
6-MP 60 mg/m2 oral, jours 26 à 46
Traitement de consolidation
DEX 10 mg/m2 oral, jours 1 à 5 ;
Vindésine 3 mg/m2 i.v., jour 1 ;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), jour 1 ;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) jours 4 à 5 ;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (en 3 h, toutes les 12 h),
jour 5
Etude AJP01
Traitement d'induction
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), jour 1 ;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 h), jours 1 à
3 ;
Vincristine 1,3 mg/m2 i.v., jours 1, 8, 15, 21 ;
autorisé
Prédnisolone 60 mg/m2/jour oral
Traitement de consolidation
Régime de chimiothérapie en alternance :
chimiothérapie à hautes doses de MTX 1
g/m2 i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m2 i.v.
(toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles
plus
Traitement d'entretien
VCR 1,3 g/m2 i.v., jour 1 ;
Prédnisolone 60 mg/m2 oral, jours 1 à 5
Etude AUS01
Traitement d'induction et de consolidation
Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m2 i.v.
(en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ;
n'est
Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 h), jour 4 ;
DEX 40 mg/day jours 1 à 4 et 11 à 14, en
alternance avec MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), jour
1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (en 2 h, toutes les 12 h),
jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles)
Traitement d'entretien
VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13
mois ;
Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois
pendant 13 mois
Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie
neuroméningée.
Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ;
médicament
6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v. :
intraveineux
Ce
Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en
cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints
d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une
chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. L'imatinib a été administré par
intermitence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce
de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte
intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib
57
(n = 120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et
précoce à l'imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la
cohorte 5 (n = 50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6 % vs. 31,6 %, respectivement). La
survie globale estimée à 4 ans était de 83,6 % chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8 % chez ceux
des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40 %) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation
de cellules souches hématopoïétiques.
Tableau 4 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301
Bloc de consolidation 1 VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 1-5
(3 semaines)
Ifosfamide (1,8 g/m2/jour, IV) : jours 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV) : jours 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 6-15 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Méthotrexate IT (ajusté à l'âge) : jour 1 SEULEMENT
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 8 et 15
autorisé
Bloc de consolidation 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(3 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1
plus
ARA-C (3 g/m2/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Bloc de réinduction 1
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8, et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4
n'est
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21
Bloc d'intensification 1 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
médicament
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Ce
Bloc de réinduction 2
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 8 et 15
(3 semaines)
DAUN (45 mg/m2/jour bolus, IV) : jours 1 et 2
CPM (250 mg/m2/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4
PEG-ASP (2 500 UI/m2, IM) : jour 4
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15
58
Bloc d'intensification 2 Méthotrexate (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15
(9 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22
VP-16 (100 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
CPM (300 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
MESNA (150 mg/m2/jour, IV) : jours 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu
> 1 500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44
L-ASP (6 000 UI/m2, IM) : jour 44
Maintenance
MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1
(cycles de 8 semaines)
Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les
Cycles 1-4
6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3
Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29
VCR (1,5 mg/m2, IV) : jours 1 et 29
autorisé
DEX (6 mg/m2/jour PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 8-28
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV) : jours 29-33
plus
CPM (300 mg/m2, IV) : jours 29-33
MESNA (IV) : jours 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC) : jours 34-43
Maintenance
Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement)
(cycles de 8 semaines)
12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au
Cycle 5
diagnostic
n'est
18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1, 29
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5 ; 29-33
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les
jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5.
Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.)
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Maintenance
VCR (1,5 mg/m2/jour, IV) : jours 1 et 29
(cycles de 8 semaines)
DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-5; 29-33
Cycles 6-12
6-MP (75 mg/m2/jour, PO) : jours 1-56
Méthotrexate (20 mg/m2/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
médicament
G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV =
intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine,
CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP =
6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase pégylée, MESNA = 3-
Ce
mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 µM, Gy =
Gray.
L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus
128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les
données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les
patients atteints de LAL Ph+.
59
atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30%
(9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients
évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353
avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était
pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411
patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie
globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque
l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.
Etudes cliniques dans les SMD/SMP
L'expérience avec l`imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse
hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que
l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte
multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l`imatinib chez des patients atteints de
diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette
autorisé
étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par de l`imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont
présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle
hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du
gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1
réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.
plus
Un registre observationnel (étude L2401) a été mis en place pour collecter des données de sécurité et
d'efficacité à long terme chez des patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs avec réarrangement
de PDGFR- et ayant été traités par l`imatinib. Les 23 patients inclus dans ce registre ont reçu une dose
journalière médiane de l`imatinib de 264 mg (comprise entre 100 et 400 mg) pendant une durée médiane
n'est
de 7,2 ans (comprise entre 0,1 et 12,7 ans). En raison du caractère observationnel de ce registre, les
données d'évaluation hématologique, cytogénétique et moléculaire ne sont disponibles respectivement que
pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus. En présumant que les patients dont les données sont manquantes
étaient non-répondeurs, une réponse hématologique complète a été observée chez 20/23 patients (87%),
une réponse cytogénétique complète chez 9/23 patients (39,1%) et une réponse moléculaire complète chez
11/23 patients (47,8%). Lorsque le taux de réponse est calculé chez les patients avec au moins une
évaluation validée, le taux de réponse complète hématologique, cytogénétique et moléculaire était
respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%).
De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21
patients ont été traités par de l`imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus
faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du géne du récepteur PDGFR a été mis en
évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse
médicament
hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi
sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique ( suivi de 32-38 mois). La
même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP
Ce
associé à 28
des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients
ont reçu de l'imatinib sur une un durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le
suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ;
10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une
disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et
cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47
60
L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entrâiné
d'amélioration.
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP. Cinq (5) cas
de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4
publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de
50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.
Etudes cliniques dans les SHE/LCE
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec de l'imatinib chez des
patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le
pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LCE ont été traités par de l'imatinib à
la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LCE, rapportés dans
35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à la dose allant de 75 mg
à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176
autorisé
patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres
patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1-PDGFR positifs. Les 65 patients
avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus
d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication
récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi
plus
de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont
rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des
dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe
cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu
conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.
n'est
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas
de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3
publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300
mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse
hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.
Etudes cliniques dans le DFSP
Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de
DFSP traité par de l`imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ;
leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas
considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude.
Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9
médicament
ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu
indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois,
avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par de l`imatinib ont
été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les
Ce
patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par de l`imatinib soit à la posologie de 400
mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). Cinq (5) patients ont répondu, 3 complètement et 2
partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La
translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride était présente chez
pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.
Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients
atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications.
61
par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle
et/ou complète.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib
La pharmacocinétique d'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils
pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les
concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne est de 98% pour la formulation gélule. Il existe une forte
variabilité inter-patient de l'AUC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au
cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11%
de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparée à
une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a
autorisé
pas été étudiée.
Distribution
A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques
est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à
plus
l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.
Biotransformation
Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in
vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de
n'est
l'AUC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire
à celle de la molécule mère.
L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de
radioactivité (AUC(0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de
métabolites mineurs.
Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain
catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement
coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine,
fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC50 50 M) et le
fluconazole (IC50 118 M) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être
cliniquement significative.
médicament
In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des
CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7,9 respectivement obtenues sur les microsomes
Ce
hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 mol/L. Par
conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et
CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5-fluorouracile mais
inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7). Cette valeur de
Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par
conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-
fluorouracile ou le paclitaxel.
62
Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée
au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de
la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.
Pharmacocinétique plasmatique
Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible
avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'AUC moyenne de l'imatinib est linéaire et
proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors
d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée,
mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.
Pharmacocinétiques de population
Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère
influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans),
mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la
autorisé
clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 L/h pour un patient pesant 50 kg,
contre 11,8 L/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est
pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.
Pharmacocinétique chez la population pédiatrique
plus
Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient
pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340
mg/m2/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement
400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) à J 8 et J 1 pour une dose de 340
mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes
n'est
itératives.
Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections
hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré
que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après
correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel,
et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib.
L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m² une fois par jour
(sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m² une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois
par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.
Altération des fonctions organiques
médicament
L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant
une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure
à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5
à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle
Ce
l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la
fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale,
puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique 4.2
et 4.4).
Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle
considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui
63
patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance préclinique de l'imatinib a été évalué chez le rat, le chien, le singe et le lapin.
Des études de toxicité à doses multiples ont mis en évidence des modifications hématologiques légères
à modérées chez le rat, le chien et le singe, avec des modifications de la moelle osseuse chez le rat et
le chien.
Le foie est un organe cible chez le rat et le chien. Des augmentations faibles à modérées des
transaminases et de légères diminutions des taux de cholestérol, triglycérides, protéines totales et
albumine ont été observées chez les deux espèces. Aucune modification histopathologique n'a été
mise en évidence sur le foie de rat. Une toxicité hépatique sévère a été observée chez des chiens traités
pendant deux semaines, avec une élévation des enzymes hépatiques, une nécrose hépato-cellulaire,
une nécrose des canaux biliaires et une hyperplasie des canaux biliaires
autorisé
Une toxicité rénale a été observée chez des singes traités pendant deux semaines, avec une
minéralisation et une dilatation focales des tubules rénaux et une néphrose tubulaire. Une
augmentation de la créatinine et de l'azotémie a été observée chez plusieurs de ces animaux. Chez les
rats une hyperplasie de l'épithélium de transition dans la papille rénale et dans la vessie a été observée
plus
à des doses > 6 mg/kg dans l'étude de 13 semaines, sans modification des paramètres urinaires et
sanguins. Une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée avec le traitement
chronique par l'imatinib.
n'est
Dans une étude de 39 semaines chez le singe, la dose dépourvue d'effet indésirable observable n'a pu
être définie avec la plus faible dose de 15 mg/kg, correspondant approximativement à un tiers de la
dose maximale de 800 mg chez l'homme basée sur la surface corporelle. Le traitement a entraîné une
aggravation des infections paludéennes normalement réprimées chez ces animaux.
L'imatinib n'a pas été considéré comme génotoxique dans un test sur cellules bactériennes in vitro
(test d'AMES), dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris) et dans un test
sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec
l'imatinib dans un test de clastogenèse (aberration chromosomique) sur cellules de mammifères in
vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de
synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d'AMES. L'un de ces
intermédiaires était aussi positif dans le test sur le lymphome de souris.
médicament
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 j avant accouplement, le poids des
testicules et de l'épididyme et le pourcentage de mobilité des spermatozoïdes ont diminué à la dose de
60 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
Ce
surface corporelle. Cela n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg. Une réduction légère à modérée
de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales 30 mg/kg. Chez des rats
femelles traitées pendant 14 jours avant accouplement et pendant 6 jours de gestation, aucun effet n'a
été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Par contre, à la dose de
60 mg/kg, les rats femelles ont présenté une perte foetale post-implantation significative et un nombre
de foetus vivants réduit significativement. Ceci n'a pas été observé à des doses 20 mg/kg.
64
un écoulement vaginal rouge a été observé dans le groupe sous 45 mg/kg/jour au 1415ème jour de
gestation. A la même dose, le nombre de ratons mort-nés ou décédant au cours des 4 premiers jours du
post-partum était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient réduits
de la naissance jusqu'au sacrifice final et le nombre de portées atteignant le critère de séparation
prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors
qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient
observés à 45 mg/kg/jour. La dose sans effet observable (DSEO) pour les mères et la génération F1
était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg).
L'imatinib est tératogène chez les rats lorsqu'il est administré au cours de l'organogenèse, à des doses
100 mg/kg, approximativement équivalente à la dose clinique maximale de 800 mg/j, basée sur la
surface corporelle. Les effets tératogènes observés sont : une exencéphalie, une encéphalocèle, une
réduction/absence de l'os frontal et une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à
des doses 30 mg/kg.
Au cours d'une étude de toxicité sur le développement du rat juvénile (jours 10 à 70 post-partum), aucun
autorisé
nouvel organe-cible n'a été identifié par rapport aux organes cibles connus chez le rat adulte. Dans l'étude
de toxicité réalisée chez les rats juvéniles, des effets sur la croisssance, un retard de l'ouverture vaginale et
de la séparation préputiale ont été observés à la plus haute dose recommandée de 340 mg/ m2
correspondant à environ 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne. De plus, des décès ont été observés
chez les animaux juvéniles (autour de la phase de sevrage) à la dose la plus haute recommandée de 340
plus
mg/ m2 correspondant à environ 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne.
Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans menée chez le rat avec imatinib administré
à la dose de 15, 30 et 60 mg/kg/jour, une réduction statistiquement significative de la longévité a été
observée chez les mâles à la dose de 60 mg/kg/jour et chez les femelles à une dose 30 mg/kg/jour.
n'est
L'examen histo-pathologique des animaux a mis en évidence comme cause principale de décés ou de
sacrifice des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression
(chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications
néoplasiques étaient les reins, la vessie, l'urètre, les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin
grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales, et l'estomac (hors tissu glandulaire).
Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à partir des
doses de 30 mg/kg/j représentant approximativement 0,5 ou 0,3 fois l'exposition journalière (basée sur
l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/jour ou 800 mg/jour respectivement et 0,4 fois l'exposition
journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340 mg/m2/jour. La dose sans effet observable
(DSEO) était de 15 mg/kg/j. Les adénomes/carcinomes rénaux et les papillomes de la vessie et de l'urètre,
les adénocarcinomes de l'intestin grêle, les adénomes des parathyroïdes, les tumeurs
médicament
médullaires bénignes et malignes des glandes surrénales et les carcinomes/papillomes de l'estomac
(hors tissu glandulaire) ont été observés à la dose de 60 mg/kg/j, représentant approximativement 1,7
ou 1 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'homme traité par 400 mg/j ou 800 mg/j
respectivement et 1,2 fois l'exposition journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant traité par 340
Ce
mg/m2/jour. La dose sans effet observable (DSEO) était de 30 mg/kg/j.
Le mécanisme et la pertinence chez l'homme des résultats de l'étude de carcinogénicité menée chez le
rat ne sont pas encore clarifiés.
Des lésions non-néoplasiques qui n'avaient pas été identifiées au cours d'études précliniques
antérieures, ont été observées sur le système cardiovasculaire, le pancréas, les glandes endocrines et
65
responsables de signes d'insuffisance cardiaque.
La substance active imatinib présente un risque environnemental pour les organismes vivant dans les
sédiments.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Copovidone
Crospovidone
Stéaryl fumarate de sodium
Silice colloïdale hydrophobe
autorisé
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé
Talc
plus
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Lecithine (soja) (E322)
Gomme de xanthane (E415)
n'est
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
2 ans
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
21 mois
médicament
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ce
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en Al/PVC/Aclar. Une plaquette contient 10 comprimés.
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
66
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
Conditionnement contenant 10, 30, 60 ou 90 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Manipulation de gélules ouvertes par des femmes en âge de procréer
Dans la mesure où les études menées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction et
que le risque potentiel chez le foetus humain est inconnu, il est recommandé aux femmes en âge de
procréer qui ouvrent les gélules d'en manipuler le contenu avec précaution et d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux, ainsi que toute inhalation (voir rubrique 4.6). Il convient de se laver les mains
immédiatement après avoir manipulé les gélules ouvertes.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
autorisé
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
plus
Reykjavíkurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
n'est
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/13/825/008
EU/1/13/825/009
EU/1/13/825/010
EU/1/13/825/011
EU/1/13/825/012
EU/1/13/825/013
EU/1/13/825/014
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
médicament
EU/1/13/825/015
EU/1/13/825/016
EU/1/13/825/017
EU/1/13/825/018
Ce
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 avril 2013
Date du dernier renouvellement : 8 janvier 2018
67
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
68
autorisé
ANNEX II
plus
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
n'est
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
médicament
Ce
69
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11th Ion Mihalache Ave, The 1st district,
RO-011171 Bucharest
Roumanie
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I résumer des caractéristiques du
produit, section 4.2°
autorisé
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
·
Rapports périodiques de sécurité (PSURs)
plus
Au moment de l'octroi de l'AMM, la soumission des PSURs n'est pas requise pour ce médicament.
Toutefois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devrait soumettre des PSURs pour ce
médicament si le produit est inclus dans la liste des dates de référence de l'Union (liste EURD) prévues à
l'article 107c (7), de la directive 2001/83/CE et publiée sur le site web des médicaments Européens.
n'est
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
·
Plan de gestion des risques
Sans objet
médicament
Ce
70
autorisé
plus
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
71
autorisé
plus
A. ETIQUETAGE
n'est
médicament
Ce
72
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 50 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
90 gélules
n'est
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
Ce
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
73
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande
autorisé
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
plus
EU/1/13/825/001 30 gélules
EU/1/13/825/002 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
n'est
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 50 mg
médicament
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Ce
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
74
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
75
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
76
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
24 gélules
48 gélules
60 gélules
n'est
96 gélules
120 gélules
180 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
77
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
plus
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/003 24 gélules
EU/1/13/825/004 48 gélules
EU/1/13/825/019 60 gélules
EU/1/13/825/005 96 gélules
EU/1/13/825/006 120 gélules
EU/1/13/825/007 180 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
médicament
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Ce
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 100 mg
78
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
79
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
80
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg gélule
Imatinib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 gélules
30 gélules
60 gélules
n'est
90 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ce
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
81
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
autorisé
220 Hafnarfjörður
Islande
plus
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/825/020 10 gélules
EU/1/13/825/021 30 gélules
EU/1/13/825/022 60 gélules
n'est
EU/1/13/825/023 90 gélules
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
médicament
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
Ce
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
82
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
83
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
84
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'imatinib (sous forme de mésilate).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d'informations.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
n'est
20 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
120 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
médicament
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Ce
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
85
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
autorisé
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
plus
220 Hafnarfjörður
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/008 10 comprimés
EU/1/13/825/009 20 comprimés
EU/1/13/825/010 30 comprimés
EU/1/13/825/011 60 comprimés
EU/1/13/825/012 90 comprimés
EU/1/13/825/013 120 comprimés
EU/1/13/825/014 180 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
médicament
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Ce
15. INDICATIONS D'UTILISATION
86
Imatinib Actavis 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
87
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 100 mg comprimé
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
88
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
2.
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d'imatinib (sous forme de mésilate ).
autorisé
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de la lécithine de soja (E322).
Voir la notice pour plus d'informations.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
10 comprimés pelliculés
n'est
30 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
A utiliser uniquement selon les instructions données par votre médecin.
89
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHE
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
plus
Islande
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
n'est
EU/1/13/825/015 10 comprimés
EU/1/13/825/016 30 comprimés
EU/1/13/825/017 60 comprimés
EU/1/13/825/018 90 comprimés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
médicament
15. INDICATIONS D'UTILISATION
Ce
16. INFORMATION EN BRAILLE
Imatinib Actavis 400 mg
90
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
91
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Imatinib Actavis 400 mg comprimé
imatinib
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
[Actavis logo]
autorisé
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
plus
4.
NUMERO DU LOT
Lot
n'est
5.
AUTRES
médicament
Ce
92
autorisé
plus
B. NOTICE
n'est
médicament
Ce
93
Imatinib Actavis 50 mg gélules
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
médicament
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
Ce
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
94
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, contactez votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
95
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
autorisé
SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
plus
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
n'est
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
médicament
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
Ce
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
96
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
autorisé
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
plus
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre 12 gélules
une fois par jour.
n'est
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (16 gélules), vous devrez prendre 8 gélules le matin et 8
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 12 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois par jour.
médicament
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 2 gélules
une fois par jour. Votre médecin peut décider
d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 8 gélules
une fois par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
Ce
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (16 gélules), soit prendre 8 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
97
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
98
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés). autorisé
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
plus
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu'un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
n'est
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
médicament
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
Ce
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
99
allergique liée au traitement).
- Insufficance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
ilatinib ou après l'arrêt du traitement.
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
autorisé
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
plus
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
n'est
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
médicament
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Ce
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
100
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
autorisé
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
plus
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 50 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172). Encre d'impression:
n'est
gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d'ammoniaque, hydroxyde de
potassium.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Gélule avec une et un corps jaune clair portent la mention 50 mg à l'encre.
La gélule contient une poudre jaune clair .
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 30 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Ce
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
101
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
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Tel: +36 12886400
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plus
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102
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Tel: +354 5503300
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Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
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Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
n'est
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
103
Imatinib Actavis 100 mg gélules
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
médicament
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique » . Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
Ce
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
-
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
104
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, contactez votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
105
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
plus
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
n'est
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
médicament
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
Ce
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
106
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
autorisé
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
plus
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre 6 gélules une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
n'est
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (8 gélules), vous devrez prendre 4 gélules le matin et 4
gélules le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose est de 600 mg, soit prendre 6 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre 1 gélules
une fois par jour. Votre médecin peut décider
médicament
d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre 4 gélules
une fois par jour, en fonction de votre réponse au
traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (8 gélules), soit prendre 4 gélules le matin et 8 gélules le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de gélules d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
107
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
108
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
autorisé
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement ou
un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
plus
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue., saignements dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
n'est
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
médicament
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
Ce
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
109
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
autorisé
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
plus
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
n'est
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
Ce
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
110
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate).Chaque gélule contient 100 mg
autorisé
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont : Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre). Enveloppe
: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Encre
plus
d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, solution d'ammoniaque,
hydroxide de potassium.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
n'est
Gélule avec une coiffe et un corps orange clair portent la mention 100 mg à l'encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 24, 48, 60, 96, 120 ou 180 gélules
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður médicament
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
Ce
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
111
Lietuva
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Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
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Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
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Tel: +354 5503300
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Tlf: +47 66775590
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ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
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Islandia
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113
information de l'utilisateur
Imatinib Actavis 400 mg, gélule
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir la section 4
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
plus
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
la leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections. La leucémie myéloïde chronique est une forme de
médicament
leucémie dans laquelle certains globules blancs anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se
multiplier de manière incontrôlée.
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
Ce
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
114
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
Imatinib Actavis est aussi un traitement chez l'adulte :
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
autorisé
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, contactez votre médecin
plus
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou de tumeurs solides.
n'est
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si ce cas vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
médicament
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
Ce
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
115
Vous pourriez devenir plus sensible au soleil pendant votre traitement par Imatinib Actavis. Il est
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, informez immédiatement votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé pendant que vous prendrez de
l'imatinib.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
autorisé
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
plus
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
n'est
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
médicament
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
Ce
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
116
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
autorisé
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
plus
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
n'est
La dose initiale est de
600 mg, soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
Si votre dose journalière est de 800 mg par jour (2 gélules), vous devrez prendre une gélule le matin et une
2ème gélule le soir.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg, soit prendre une gélule de 400 mg et 2 gélules de 100 mg
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
médicament
La dose initiale est de 400 mg, soit prendre une gélule
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg, soit prendre une gélule de 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
Ce
décider d'augmenter la dose à 400 mg, soit prendre une gélule de 400 mg
une fois par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
La dose est de 800 mg par jour (2 gélules), soit prendre une gélule le matin et une 2ème gélule le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
117
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
La dose quotidienne totale chez l'enfant ne doit pas dépasser 800 mg dans le cas d'une LMC et 600 mg
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les gélules entières avec un grand verre d'eau. N'ouvrez pas les gélules et ne les
écrasez pas à moins que vous n'ayez des difficultés pour les avaler (par exemple : chez les
enfants).
-
Si vous ne pouvez avaler les gélules, vous pouvez les ouvrir et diluer la poudre dans un verre
d'eau plate ou de jus de pomme.
-
Si vous êtes une femme enceinte ou susceptible de le devenir et que vous ouvrez les gélules,
vous devez manipuler le contenu des gélules avec précaution afin d'éviter tout contact avec la
autorisé
peau ou les yeux et toute inhalation. Vous devez vous laver les mains immédiatement après
avoir manipulé les gélules ouvertes.
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
plus
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de gélules, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
n'est
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
médicament
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
Ce
des effets suivants :
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1
patient sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
118
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins, aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés). autorisé
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
plus
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux
tels qu'un saignement ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
n'est
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux.
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
médicament
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
Ce
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre, une hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
119
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peuvent concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
autorisé
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
plus
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
n'est
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
médicament
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Ce
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
120
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
autorisé
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque gélule contient 400 mg
plus
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, copovidone,
crospovidone, stéaryl fumarate de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre).
Enveloppe: hypromellose, oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge
(E172), oxyde de fer noir (E172).
n'est
Encre d'impression: gomme laque 45%, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde
d'ammonium 28%.
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Gélule avec une tête orange opaque et un corps portant la mention 400 mg à l'encre noire.
La gélule contient une poudre jaune clair.
Présentations:
Ces gélules sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîtes de 10, 30, 60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Ce
Islande
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
121
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
autorisé
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
plus
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
n'est
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
médicament
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
Ce
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
122
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
autorisé
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
n'est
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
123
Imatinib Actavis 100 mg comprimés pelliculés
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles certains types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
médicament
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
Ce
- la
leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
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-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, adressez-vous à votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solides.
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
125
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC.
L'expérience est limitée chez les enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant
un SMP/SMD, DFSP, et SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
plus
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
n'est
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes, une contraception efficace doit
être conseillée pendant le traitement et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du traitement.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis et pendant les 15 jours suivant l'arrêt du
traitement, car cela pourrait être nocif pour votre bébé.
médicament
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
de consulter leur médecin.
Ce
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
126
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
autorisé
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
plus
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
La dose initiale est de
600 mg, soit 6 comprimés
une fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
n'est
Si votre dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), vous devrez prendre 4 comprimés le matin et 4
comprimés le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre 6 comprimés
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre 4 comprimés
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre 1 comprimé à 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
médicament
décider d'augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre 4 comprimés
une fois par jour, en fonction de
votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (8 comprimés), soit prendre 4 comprimés le matin et 4 comprimés le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
127
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
[Imatinib Actavis 100 mg comprimés uniquement]
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d'eau.
Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 50 ml pour chaque comprimé à 100 mg.
- Agitez avec une cuillère jusqu'à dissolution complète des comprimés
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
plus
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
n'est
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
Ce
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
128
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
autorisé
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
plus
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
n'est
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
médicament
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Ce
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Insuffisance rénale chronique
- Réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà eu une hépatite B dans le passé (infection
hépatique).
129
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
autorisé
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
plus
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
n'est
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
Ce
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
130
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
autorisé
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 100 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
plus
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415).
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé pelliculé rond, biconvexe, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
n'est
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 36 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 10, 20, 30, 60, 90, 120 ou 180
comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
médicament
Hafnarfjörður
Islande
Fabricant
Ce
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
131
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
autorisé
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
Deutschland
Nederland
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
plus
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
n'est
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
médicament
Islande
Islândia
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Hrvatska
România
Ce
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
132
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
autorisé
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
plus
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
n'est
médicament
Ce
133
Imatinib Actavis 400 mg comprimés pelliculés
imatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice voir la section 4.
autorisé
Que contient cette notice
1. Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
3. Comment prendre Imatinib Actavis
plus
4. Effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Imatinib Actavis
6. Contenu de l'emballage et autres informations
n'est
1.
Qu'est-ce que Imatinib Actavis et dans quel cas est-il utilisé
Imatinib Actavis est un médicament qui contient une substance active appelée imatinib. Ce médicament
agit par inhibition de la croissance des cellules anormales des maladies décrites ci-dessous parmi
lesquelles un certain types de cancer.
Imatinib Actavis est un traitement de :
-
La leucémie myéloïde chronique (LMC).
La leucémie est un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement
l'organisme à se défendre contre les infections.
La leucémie myéloïde chronique est une forme de leucémie dans laquelle certains globules blancs
anormaux, (appelés cellules myéloïdes), commencent à se multiplier de manière incontrôlée.
médicament
Chez les patients adultes, Imatinib Actavis est utilisé pour traiter la leucémie myéloïde chronique à un
stade avancé appelée «crise blastique ». Chez les enfants et adolescents, Imatinib Actavis peut être utilisé
dans différentes phases de la maladie (chronique, accélérée et crise blastique).
Ce
- la
Leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph-positive). La leucémie est
un cancer des globules blancs du sang. Ces globules blancs aident habituellement l'organisme à se
défendre contre les infections. La leucémie aiguë lymphoblastique est une forme de leucémie dans
laquelle certains globules blancs anormaux (appelés lymphoblastes) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imatinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules.
134
-
Syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques (SMP/SMD). Il s'agit d'un groupe de maladies du
sang pour lesquelles des cellules du sang commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imatinib
Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de ces maladies.
-
Syndrome hyperéosinophilique (SHE) et/ou de la leucémie chronique à éosinophiles (LCE). Ce sont
des maladies pour lesquelles des cellules du sang (appelées éosinophiles) commencent à se multiplier de
manière incontrôlée. Imantinib Actavis inhibe la croissance de ces cellules dans un certain sous-groupe de
ces maladies.
- Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP). Le dermatofibrosarcome est un cancer du tissu sous la
peau dans lequel certaines cellules commencent à se multiplier de manière incontrôlée. Imantinib Actavis
inhibe la croissance de ces cellules.
Par la suite dans cette notice, les abréviations ci-dessus sont utilisées pour désigner ces maladies.
Si vous avez des questions sur comment Imatinib Actavis agit ou pourquoi ce médicament vous a été
autorisé
prescrit, adressez-vous à votre médecin
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Imatinib Actavis
plus
Imatinib Actavis vous sera prescrit uniquement par un médecin qui a l'expérience des médicaments
utilisés dans les traitements des cancers du sang ou des tumeurs solildes
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin même si elles
diffèrent des informations générales qui sont précisées dans cette notice.
n'est
Ne prenez jamais Imatinib Actavis:
-
si vous êtes allergique à l'imatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés à la rubrique 6.
Si vous êtes concernés,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
Si vous pensez que vous pouvez être allergique mais vous n'êtes pas sûre, demandez l'avis de votre
médecin.
Avertissements et précautions
Contactez votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis:
médicament
-
si vous avez ou avez eu un problème au foie, aux reins ou au coeur.
-
si vous recevez un traitement par lévothyroxine car vous avez subi une chirurgie de la thyroïde.
-
si vous déjà avez eu ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Imatinib Actavis
pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront
Ce
étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration
du traitement
-
si vous présentez des ecchymoses, des saignements, de la fièvre, de la fatigue et une confusion
quand vous prenez Imatinib Actavis, contactez votre médecin. Cela peut être un signe de lésion des
vaisseaux sanguins connue sous le nom de microangiopathie thrombotique (MAT).
Si l'une de ces situations vous concerne,
parlez-en à votre médecin avant de prendre Imatinib Actavis.
135
important de couvrir les zones de la peau exposées au soleil et d'utiliser un écran solaire avec un facteur
de protection solaire (FPS) élevé. Ces précautions doivent également être appliquées chez les enfants.
Au cours de votre traitement avec Imatinib Actavis, dites immédiatement à votre médecin si vous
prenez du poids très rapidement
. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention d'eau sévère).
Pendant que vous prenez Imatinib Actavis, votre médecin surveillera régulièrement si ce médicament agit.
Des examens sanguins seront réalisés et vous serez régulièrement pesé.
Enfants et adolescents
Imatinib Actavis est aussi un traitement de la LMC chez l'enfant. Aucune expérience de ce médicament
n'est disponible chez l'enfant de moins de 2 ans souffrant de LMC. L'expérience est limitée chez les
enfants ayant une LAL Ph-positive et très limitée chez les enfants ayant un SMP/SMD, DFSP, et
SHE/LCE.
autorisé
Certains enfants ou adolescents traités par Imatinib Actavis peuvent avoir un retard de croissance. Le
médecin surveillera régulièrement la croissance de votre enfant lors des visites prévues.
Autres médicaments et Imatinib Actavis
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
plus
médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance (tel que le paracétamol) y compris les
médicaments à base de plantes (tel que le millepertuis). Certains médicaments peuvent interagir sur l'effet
d'Imatinib Actavis lorsqu'ils sont pris en même temps. Ils peuvent augmenter ou diminuer l'effet
d'Imatinib Actavis soit en menant à une augmentation des effets indésirables ou à une moindre efficacité
d'Imatinib Actavis. Imatinib Actavis peut agir de la même façon sur d'autres médicaments.
n'est
Prévenez votre médecin si vous utilisez d'autres médicaments qui empêchent la formation de caillots
sanguins.
Grossesse, allaitement et fécondité
-
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez d'être
enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Imatinib Actavis ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue car
il pourrait nuire à votre bébé. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de prendre
Imatinib Actavis au cours de la grossesse.
-
Chez les femmes pouvant être enceintes au cours du traitement, une contraception efficace doit
être conseillée.
-
N'allaitez pas au cours du traitement par Imatinib Actavis.
-
Il est conseillé aux patients qui s'inquièteraient de leur fécondité lors de la prise d'Imatinib Actavis
médicament
de consulter leur médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce
Vous pouvez avoir des vertiges, des étourdissements ou des troubles de la vision lorsque vous prenez
ce traitement. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines jusqu'à ce que vous
vous sentiez de nouveau bien.
Imatinib Actavis contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
136
Comment prendre Imatinib Actavis
Votre médecin vous a prescrit Imatinib Actavis car vous souffrez d'une maladie grave. Imatinib Actavis
peut vous aider à lutter contre cette maladie.
Toutefois, veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien. Il est important de le faire aussi longtemps que votre médecin ou votre
pharmacien vous le dit. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Vous ne devez pas arrêter de prendre Imatinib Actavis à moins que votre médecin vous l'ait dit. Si vous
ne pouvez prendre ce médicament alors que votre médecin vous l'a prescrit ou vous pensez que vous n'en
avez plus besoin, contactez immédiatement votre médecin.
Quelle dose d'Imatinib Actavis prendre
autorisé
Utilisation chez les adultes
Votre médecin vous dira exactement combien de comprimés d'Imatinib Actavis vous devrez prendre.
Si vous êtes traité(e) pour une LMC :
plus
La dose initiale recommandée est de 600 mg, soit un comprimé à 400 mg plus 2 comprimés à 100 mg une
fois par jour.
Votre médecin peut prescrire une dose plus élevée ou plus faible en fonction de votre réponse au
traitement.
n'est
Si votre dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), vous devrez prendre 1 comprimé le matin et 1
comprimé le soir.
Si vous êtes traité(e) pour une LAL Ph-positive :
La dose initiale est de 600 mg soit prendre un comprimé à 400 mg et 2 comprimés à 100 mg
une fois par
jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SMD/SMP :
La dose initiale est de 400 mg soit prendre un comprimé
une fois par jour.
-
Si vous êtes traité(e) pour un SHE/LCE :
La dose initiale est de 100 mg soit prendre un comprimé à 100 mg
une fois par jour. Votre médecin peut
médicament
décider d'augmenter la dose initiale à 400 mg, soit prendre un comprimé à 400 mg
une fois par jour, en
fonction de votre réponse au traitement.
-
Si vous êtes traité(e) pour un DFSP :
Ce
La dose est de 800 mg par jour (2 comprimés), soit prendre un comprimé le matin et un second le soir.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Votre médecin vous dira combien de comprimés d'Imatinib Actavis à donner à votre enfant. La dose
d'Imatinib Actavis à prendre dépendra de l'état de votre enfant, de sa taille et de son poids.
137
dans la LAL Ph-positive. Le traitement peut être donné à votre enfant soit en une seule prise par jour ou
bien la dose quotidienne peut être répartie en deux prises (la moitié le matin et la moitié le soir).
Quand et comment prendre Imatinib Actavis?
-
Prenez Imatinib Actavis au cours d'un repas. Cela vous aidera à protéger votre estomac des
problèmes avec Imatinib Actavis
.
-
Avalez les comprimés entiers avec un grand verre d'eau.
La barre de sécabilité n'est pas destinée à diviser le comprimé en deux
Si vous ne pouvez avaler les comprimés, vous pouvez les dissoudre dans un verre
d'eau plate ou minérale ou de jus de pomme :
-
Utilisez environ 200 ml d'eau pour chaque comprimé à 400 mg
- Agitez avec une cuillère jusqu'à dissolution complète des comprimés.
- Une fois la dissolution obtenue, buvez immédiatement tout le contenu du verre. Des traces de
comprimés dissous peuvent rester dans le verre.
autorisé
Combien de temps prendre Imatinib Actavis?
Continuez à prendre Imatinib Actavis tous les jours aussi longtemps que votre médecin vous le dira.
Si vous avez pris plus de Imatinib Actavis que vous n'auriez dû plus
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés, informez-en
immédiatement votre médecin. Vous
pourriez nécessiter une surveillance médicale. Emportez avec vous la boîte de votre traitement.
Si vous oubliez de prendre Imatinib Actavis
-
Si vous oubliez de prendre une dose prenez-la dès que vous vous en apercevez. Toutefois s'il est
n'est
presque temps de prendre la dose suivante, passez la dose oubliée.
-
Continuez votre traitement selon la posologie habituelle.
-
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ils sont habituellement légers à modérés.
médicament
Certains effets peuvent être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un
des effets suivants :
Ce
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) ou fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 10):
-
Prise rapide de poids. Imatinib Actavis peut faire que votre corps va retenir plus d'eau
(rétention
hydrique sévère).
-
Signes d'infection tels que fièvre, frissons sévères, maux de gorge ou ulcérations de la bouche.
Imatinib Actavis peut diminuer le nombre de globules blancs sanguins,
aussi vous pouvez être plus
sensible aux infections.
138
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
Peu fréquents (peuvent concerner jusqu'à 1 patient sur 100) ou rares (peuvent concerner jusqu'à 1 patient
sur 1 000):
-
Douleur thoracique ou troubles irréguliers du rythme cardiaque (signes de problèmes
cardiaques).
-
Toux, difficultés ou douleurs respiratoires (signes de problèmes pulmonaires).
-
Saignements ou bleus sans raison évidente (lorsque vous ne vous êtes pas fait mal vous-même).
-
Mal au coeur (nausées) avec perte de l'appétit, coloration fonçée des urines, jaunissement des
yeux (signes de problèmes hépatiques).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Eruption, rougissement de la peau avec des cloques sur la peau, les lèvres, la bouche ou les
yeux, la peau qui pèle, fièvre, survenue de taches rouges ou pourpres, démangeaisons,
sensations de brûlures, éruption pustuleuse (signes de problèmes cutanés).
-
Réduction importante du volume urinaire, sensations de soif (signes de problèmes rénaux).
autorisé
-
Mal au coeur (nausée) avec diarrhée et vomissements, douleurs abdominales ou fièvre (signes de
problèmes intestinaux).
-
Maux de tête sévères, faiblesse ou paralysie des membres ou de la face, difficultés pour parler,
perte de conscience soudaine (signes de problèmes du système nerveux tels qu'un saignement
plus
ou un gonflement au niveau du crâne ou du cerveau).
-
Pâleur, sensation de fatigue, essoufflements, urines foncées (signes de faibles taux des cellules
rouges du sang).
-
Douleur au niveau des yeux ou détérioration de la vue, saignement dans les yeux
-
Douleurs aux hanches, difficultés à marcher
-
Orteils et doigts des mains froids ou engourdis (signes du syndrome de Raynaud).
n'est
-
Gonflement soudain et rougeur de la peau (signes d'une infection de la peau appelée cellulite).
-
Difficulté à entendre.
-
Faiblesse musculaire et spasmes musculaires avec un rythme cardiaque irrégulier (signes d'une
variation de la quantité de potassium dans le sang).
-
Contusion (bleus).
-
Douleurs d'estomac, avec mal au coeur (nausée).
-
Crampes musculaires avec fièvre, urines rouge-brun, douleur ou faiblesse de vos muscles
(signes de problèmes musculaires)
-
Douleurs pelviennes quelquefois accompagnées de nausées et de vomissements, avec des
saignements vaginaux inattendus, des sensations de vertiges ou d'évanouissement en raison
d'une pression artérielle basse (signes de problèmes des ovaires ou de l'utérus).
-
Nausées, essoufflement, pouls irrégulier, urine trouble, fatigue et/ou douleurs articulaires
médicament
associées à des anomalies des résultats des tests de laboratoire (par exemple: hyperkaliémie,
hyperurémie, hyperphosphorémie et hypocalcémie).
-
Caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique).
Si vous présentez l'un des effets décrits ci-dessus,
parlez-en immédiatement à votre médecin.
Ce
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
- Eruption cutanée sévère généralisée combinée à des nausées, de la fièvre et hyperleucocytose ou
jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (signes de jaunisse) avec essouflement, douleur
thoracique/inconfort, diminution sévère du débit urinaire et sensation de soif... (signes d'une réaction
allergique liée au traitement).
- Isuffisance rénale chronique
139
hépatique).
D'autres effets indésirables peuvent comprendre:
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Maux de tête ou sensation de fatigue
-
Mal au coeur (nausées), envie de vomir (vomissements), diarrhée ou indigestion
-
Eruption.
-
Crampes musculaires ou articulaires, douleurs osseuses ou musculaires, pendant le traitement par
imatinib ou après l'arrêt du traitement
-
OEdèmes tels que gonflement des chevilles ou gonflement des yeux.
-
Prise de poids.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10)
:
-
Anorexie, perte de poids ou trouble du goût.
autorisé
-
Sensations vertigineuses ou faiblesse.
-
Difficulté d'endormissement (insomnie).
-
Ecoulement de l'oeil avec démangeaisons, rougeur ou gonflement (conjonctivite), yeux
larmoyants ou vision trouble.
-
Saignement du nez
plus
-
Douleur ou gonflement de l'abdomen, flatulence, brûlures d'estomac ou constipation.
-
Démangeaisons.
-
Perte inhabituelle ou raréfaction des cheveux.
-
Engourdissement des mains ou des pieds.
-
Aphtes.
n'est
-
Gonflement des articulations et douleurs articulaires.
-
Bouche sèche, peau sèche ou oeil sec.
-
Diminution ou augmentation de la sensibilité cutanée
-
Bouffées de chaleur, frissons ou sueurs nocturnes.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
Indéterminée (la fréquence
ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
:
-
Rougissement et/ou gonflement de la paume des mains et de la plante des pieds qui peuvent être
accompagnés de sensations de picotements et de brûlures douloureuses.
-
Lésions cutanées douloureuses et/ou bulleuses.
-
Retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent.
Si l'un de ces effets vous affecte sévèrement,
informez votre médecin.
médicament
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à
Ce
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
140
Comment conserver Imatinib Actavis
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N`utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui et la plaquette après EXP. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à
l'abri de l'humidité.
Ne pas utiliser tout étui qui présenterait des signes de détérioration ou qui aurait fait l'objet d'une tentative
d'ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
autorisé
Ce que contient Imatinib Actavis
-
La substance active est l'imatinib (sous forme de mésilate). Chaque comprimé contient 400 mg
d'imatinib (sous forme de mésilate).
-
Les autres composants sont: cellulose microcristalline, copovidone, crospovidone, stéaryl fumarate
plus
de sodium, silice (colloïdale hydrophobe et colloïdale anhydre), alcool polyvynilique partiellement
hydrolysé, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), lécithine
(soja) (E322), gomme de xanthane (E415).
Qu'est ce que Imatinib Actavis et contenu de l'emballage extérieur
n'est
Comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur jaune foncé à brun, portant en relief le logo du
laboratoire pharmaceutique sur une face et la mention « 37 » sur une face et une barre de sécabilité sur
l'autre face.
Ces comprimés sont disponibles sous plaquettes d'aluminium. Boîte de 10, 30, 60 ou 90 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
médicament
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78,
Hafnarfjörður
Islande Ce
Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
141
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Actavis Group PTC ehf.
UAB Teva Baltics
IJsland/Islande/Island
Tel: +370 52660203
Tél/Tel: +354 5503300
Luxembourg/Luxemburg
Actavis Group PTC ehf.
Te: +359 24899585
Islande/Island
Tél/Tel: +354 5503300
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400
autorisé
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Actavis Ltd.
Tlf: +45 44985511
Tel: +356 21693533
Deutschland
Nederland
plus
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Island
IJsland
Tel: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Eesti
Norge
n'est
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070
España
Polska
Actavis Group PTC ehf.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Islandia
Tel: +48 223459300
Tel: +354 5503300
médicament
France
Portugal
Actavis Group PTC ehf.
Actavis Group PTC ehf.
Islande
Islândia
Tél: +354 5503300
Tel: +354 5503300
Ce
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524
142
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 15890390
Ísland
Slovenská republika
Actavis Group PTC ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911
Italia
Suomi/Finland
Actavis Group PTC ehf.
Teva Finland Oy
Islanda
Puh/Tel: +358 201805900
Tel: +354 5503300
Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000
autorisé
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Actavis UK Limited
Tel: +371 67323666
Tel: +44 1271385257
plus
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
n'est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu
médicament
Ce
143
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS