Ilaris 150 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de canakinumab*.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
* anticorps monoclonal humain produit sur myélome murin de cellules Sp2/0 par technique de l’ADN
recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
La poudre est de couleur blanche.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Syndromes de fièvres périodiques
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants
chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
incluant :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID) / le syndrome chronique
infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire
familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l’éruption
urticarienne induite par le froid.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose
tumorale (TNF) (TRAPS).
Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en
mévalonate kinase (MKD).
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
2
Ilaris est également indiqué dans le traitement de :
Maladie de Still
Ilaris est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active comprenant la maladie de Still de
l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et
plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. Ilaris peut être utilisé en monothérapie ou en
association au méthotrexate.
Arthrite goutteuse
Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises
fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou
n’entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas
appropriées (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Dans les CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et dans la maladie de Still, le traitement doit être instauré
et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de l'indication
concernée.
Dans l’arthrite goutteuse, le médecin doit être expérimenté dans l’utilisation de substances biologiques
et Ilaris doit être administré par un professionnel de la santé.
Posologie
CAPS : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
Chez les patients présentant un CAPS, la dose initiale recommandée de canakinumab est la suivante :
Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus:
150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg
Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans :
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg
La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.
Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l’administration d’une
deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du
traitement, en l’absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres
symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au
traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les
8 semaines). En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose,
l’administration d’une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée.
Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique
augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d’un jugement
clinique individuel.
Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l’administration d’une seconde dose de
4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l’absence de
réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le
maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la
base d’un jugement clinique individuel.
3
L’expérience clinique est limitée pour des administrations à moins de 4 semaines d’intervalle ou pour
des doses supérieures à 600 mg ou à 8 mg/kg.
Adultes et enfants atteints de CAPS âgés
4 ans et pesant
15 kg
150 mg ou 2 mg/kg
Enfants atteints de CAPS âgés de 2-< 4 ans ou
enfants âgés
4 ans et pesant
7,5 kg et
< 15 kg
4 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après
7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
Dose
d'entretien :
150 mg ou
2 mg/kg toutes
les 8 semaines
Une dose
supplémentaire de
150 mg ou
2 mg/kg peut être
envisagée
Dose
d'entretien
4 mg/kg toutes
les 8 semaines
Une dose
supplémentaire
de 4 mg/kg peut
être envisagée
Réponse clinique satisfaisante après
7 jours?
Oui
Non
Une dose
supplémentaire de
300 mg ou 4 mg/kg
peut être envisagée
Si réponse
complète au
traitement après
7 jours, dose
d'entretien :
8 mg/kg toutes les
8 semaines
Dose d'entretien :
300 mg ou 4 mg/kg
toutes les 8 semaines
Si réponse complète au
traitement après 7 jours,
dose d'entretien :
600 mg ou 8 mg/kg toutes les
8 semaines
4
TRAPS, HIDS/MKD et FMF : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
La dose initiale recommandée de canakinumab chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de
FMF est de :
150 mg chez les patients pesant > 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 7,5 kg et ≤ 40 kg
Cette dose doit être administrée toutes les quatre semaines par injection sous-cutanée en dose unique.
En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après le début du traitement, l’administration
d’une seconde dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s’il a
été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté de 300 mg (ou
4 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines doit être maintenu.
Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique l’intérêt d’une poursuite du traitement par
canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF
pesant > 40 kg
150 mg
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF pesant
7,5 kg et ≤ 40 kg
2 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
Oui
s
Dose
d’entretien :
150 mg toutes les
4 semaines
Non
Oui
Non
Une dose
supplémentaire de
150 mg peut être
envisagée
Dose
d’entretien
2 mg/kg toutes
les 4 semaines
Une dose
supplémentaire
de 2 mg/kg peut
être envisagée
S’il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
d’entretien :
300 mg toutes les 4 semaines
S’il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
d’entretien :
4 mg/kg toutes les 4 semaines
5
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Dans la maladie de Still, la dose recommandée de canakinumab chez les patients pesant au moins
7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg), administrée par injection sous-cutanée
toutes les quatre semaines. Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique l’intérêt d’une
poursuite du traitement par canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Arthrite goutteuse
La prise en charge de l’hyperuricémie par un traitement hypo-uricémiant (THU) approprié doit être
instaurée ou optimisée. Canakinumab doit être utilisé à la demande pour traiter les crises d’arthrite
goutteuse.
Dans l’arthrite goutteuse, la dose recommandée de canakinumab chez les patients adultes est de
150 mg administrés par voie sous-cutanée en dose unique au cours d’une crise. Pour obtenir un effet
maximum, canakinumab doit être administré dès que possible après le début d’une crise d’arthrite
goutteuse.
Les patients qui ne répondent pas au traitement initial ne doivent pas être retraités par canakinumab.
Chez les patients qui répondent au traitement et qui ont besoin d‘être traités à nouveau, un intervalle
d’au moins 12 semaines doit être respecté avant qu’une nouvelle dose de canakinumab puisse être
administrée (voir rubrique 5.2).
Populations particulières
Population pédiatrique
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La sécurité et l'efficacité de canakinumab chez les enfants atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites
aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation concernant la posologie ne peut être
donnée.
AJIs
La sécurité et l’efficacité de canakinumab chez les enfants atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite goutteuse
L’utilisation de canakinumab dans la population pédiatrique pour l’indication arthrite goutteuse n’est
pas justifiée.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
Canakinumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
L’expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée.
6
Mode d’administration
Voie sous-cutanée.
Les sites d’injection adaptés sont les suivants: haut de la cuisse, abdomen, haut du bras ou la fesse. Il
est recommandé de choisir un site d’injection différent à chaque administration afin d’éviter les
douleurs. Une peau lésée ou des zones qui présentent des ecchymoses ou une éruption doivent être
évitées. Éviter d’injecter dans du tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante
au canakinumab.
Chaque flacon est à usage unique, destiné à un seul patient, pour une seule dose.
Après avoir été correctement formés à la technique d’injection et si le médecin le juge approprié,
l’administration de canakinumab peut être effectuée par les patients eux-mêmes ou un de leur
soignant. Le cas échéant un suivi médical peut être mis en place (voir rubrique 6.6)
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Canakinumab est associé à une incidence accrue d’infections graves. Par conséquent, une surveillance
attentive concernant l’apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée
chez les patients pendant et après le traitement par canakinumab. La prudence s’impose en cas
d’administration de canakinumab à des patients atteints d’infections, ayant des antécédents
d’infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au
risque infectieux.
Traitement des CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et de la maladie de Still (AJIs et MSA)
Canakinumab ne doit pas être instauré ou continué chez les patients au cours d’une infection évolutive
nécessitant une intervention médicale.
Traitement de l’arthrite goutteuse
Canakinumab ne doit pas être administré au cours d’une infection évolutive.
L’administration concomitante de canakinumab avec des antagonistes du facteur de nécrose tumorale
(anti-TNF) n’est pas recommandée, le risque d’infections graves pouvant être majoré (voir
rubrique 4.5).
Des cas isolés d'infections inhabituelles ou opportunistes (incluant aspergilloses, infections à
mycobactéries atypiques, zona) ont été rapportés au cours du traitement par canakinumab. La relation
de causalité entre canakinumab et ces événements ne peut pas être exclue.
7
Dépistage de la tuberculose
Dans les études cliniques, 12% des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR (intra dermo réaction),
ont montré un résultat positif pendant le traitement par canakinumab, sans signes cliniques de
tuberculose latente ou active.
L’augmentation du risque de réactivation de la tuberculose avec l’utilisation d’inhibiteurs de
l’interleukine-1 (IL-1) tels que canakinumab n’est pas connue. Avant de débuter le traitement, une
recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Cette évaluation
devra inclure une recherche détaillée des antécédents médicaux, en particulier chez les patients
adultes. Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test cutané à la tuberculine, test de libération
d'interféron gamma ou radiographie thoracique) doivent être réalisés chez tous les patients (les
recommandations nationales peuvent être appliquées). Une surveillance attentive des patients
concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le
traitement par canakinumab. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre un avis
médical en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux
persistante, perte de poids, état subfébrile) au cours du traitement par canakinumab. En cas de
conversion d’une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une
confirmation par d’autres méthodes de dépistage de la tuberculose doit être envisagée.
Neutropénie et leucopénie
Dans le cadre de l’utilisation de médicaments inhibiteurs de l’IL-1, dont canakinumab, il a été observé
des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles <1,5 x 10
9
/l) et des leucopénies. Les
patients présentant une neutropénie ou une leucopénie ne doivent pas être mis sous traitement par
canakinumab. Une numération des globules blancs incluant les polynucléaires neutrophiles est
recommandée préalablement à toute initiation de traitement puis à nouveau 1 à 2 mois après son
instauration. Lors de traitements chroniques ou répétés, une évaluation régulière du nombre de
globules blancs est également recommandée pendant toute la durée du traitement. L’apparition d’une
neutropénie ou d’une leucopénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu de globules
blancs de même que l’interruption du traitement doit être envisagée.
Pathologies malignes
Des cas de pathologie maligne ont été rapportés chez des patients traités par canakinumab. Le risque
de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de
l’IL-1 est inconnu.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité associées au traitement par canakinumab ont été rapportées. La
majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Au cours du développement clinique de canakinumab
chez plus de 2 600 patients, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique attribuable au
traitement par canakinumab n’a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d’hypersensibilité
sévère, qui n’est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (voir rubrique 4.3).
Fonction hépatique
Lors des essais cliniques, des cas transitoires et asymptomatiques d’élévations des transaminases
sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
8
Vaccinations
Il n’existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d’une infection par un
vaccin vivant (atténué) chez les patients traités par canakinumab. Par conséquent, les vaccins vivants
ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par canakinumab, à moins que les bénéfices
ne dépassent clairement les risques (voir rubrique 4.5).
Avant l’instauration du traitement par canakinumab il est recommandé que les patients adultes et
pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations appropriées, y compris le vaccin anti-pneumococcique et
le vaccin inactivé contre la grippe (voir rubrique 4.5).
Mutation sur le gène NLRP3 chez les patients atteints de CAPS
L’expérience clinique chez les patients atteints de CAPS sans mutation confirmée du gène NLRP3 est
limitée.
Syndrome d'activation macrophagique chez les patients atteints de la maladie de Still (AJIs et MSA)
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic
vital, qui peut se développer chez les patients atteints de maladies rhumatismales, notamment la
maladie de Still. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, une évaluation et un traitement
doivent être initiés dès que possible. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou
à l'aggravation de la maladie de Still car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base
de l'expérience issue des essais cliniques, canakinumab ne semble pas augmenter l'incidence du SAM
chez les patients atteints de la maladie de Still, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée
pour le moment.
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
Un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) a été rarement rapporté chez des patients
traités par Ilaris, principalement chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique
(AJIS). Les patients atteints de DRESS peuvent nécessiter une hospitalisation, car cette affection peut
être fatale. Si des signes et symptômes de DRESS sont présents et si une autre étiologie ne peut être
établie, Ilaris ne doit pas être réadministré et un autre traitement doit être envisagé.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude formelle d’interactions entre canakinumab et d’autres médicaments n’a été réalisée.
Une incidence accrue d’infections graves a été observée lors de l’administration d’un médicament
inhibiteur de l’IL-1 autre que le canakinumab en association avec des médicaments inhibiteurs du
TNF. En raison de la majoration du risque d’infections graves, l’administration du canakinumab avec
des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée.
L’expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la
réponse inflammatoire, comme l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). Dans le cas d’un traitement par de
puissant inhibiteur de cytokines, comme le canakinumab, l’expression des enzymes CYP450 pourrait
être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index
thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l’initiation d’un
traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, une surveillance
thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active devra être effectuée et, si
nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée.
9
Il n’existe actuellement aucune donnée de l’impact des vaccins vivants ou de la transmission
secondaire d’une infection par ceux-ci chez les patients traités par canakinumab. En conséquence, les
vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par canakinumab, sauf si les
bénéfices l’emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant
s’avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par canakinumab, il est recommandé de
respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection de canakinumab et avant la suivante
(voir rubrique 4.4).
Les résultats d’une étude menée chez des volontaires sains adultes ont démontré qu’une dose unique
de 300 mg de canakinumab n’affectait pas l’induction et la persistance des réponses immunitaires à
anticorps après une vaccination antigrippale ou après un vaccin anti-méningococcique à base de
protéines glycosylées.
Les résultats d’une étude en ouvert, de 56 semaines menée chez des enfants atteints de CAPS, âgés de
4 ans et moins ont démontré que tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par
le calendrier vaccinal infantile, ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine
En cas de traitement par canakinumab, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant
toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière administration.
Grossesse
Les données concernant l’utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études
de toxicité sur la reproduction menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères
directs ou indirects (voir rubrique 5.3). Le risque pour le fœtus et/ou la mère est inconnu. Les femmes
enceintes ou désirant l’être ne doivent être traitées qu’une fois le rapport bénéfice/risque
soigneusement évalué.
Les études chez l’animal montrent que le canakinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté
chez le fœtus. Aucune donnée n’est disponible chez l’homme, cependant, le canakinumab est une
immunoglobuline de classe G (IgG1), un passage transplacentaire est attendu. Les conséquences
cliniques ne sont pas connues. L’administration de vaccins vivants à des nouveau-nés exposés au
canakinumab in utero n’est pas recommandée pendant les 16 semaines suivant la dernière injection de
canakinumab administrée à la mère pendant la grossesse. Il doit être demandé aux femmes ayant reçu
du canakinumab pendant leur grossesse d’en informer le médecin de leur nouveau-né avant que celui-
ci ne soit vacciné.
Allaitement
Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n’est pas connu. La décision d’allaiter
pendant le traitement par canakinumab ne doit donc être prise qu’après une évaluation approfondie du
rapport bénéfice/risque.
Des études menées chez l’animal ont montré qu’un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine
n’avait pas d’effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur
était transmis (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Aucune étude formelle des effets potentiels du canakinumab sur la fertilité humaine n’a été réalisée.
Le canakinumab n’a pas eu d’effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset
(C.
jacchus).
Un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine n’a pas eu d’effets indésirables sur la
fertilité des souris mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).
10
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ilaris a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le
traitement par Ilaris peut entrainer des étourdissements/vertiges ou une asthénie (voir rubrique 4.8).
Les patients qui ressentent de tels symptômes durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-
ci aient complètement disparu avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité d'emploi
Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement des infections des voies respiratoires
supérieures. Aucun impact sur le type ou la fréquence des effets indésirables n'a été observé lors de
traitements à long terme.
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir
rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés selon le système de classification par organe MedDRA. Au sein de
chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥ 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant
un ordre décroissant de gravité.
11
Tableau 1 Tableau des effets indésirables
Classe de
Indications:
systèmes
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, AJIs, arthrite goutteuse
d’organes
MedDRA
Infections et infestations
Très fréquent
Infections du tractus respiratoire (y compris pneumonie, bronchite, grippe,
infection virale, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhino-pharyngite, infection
respiratoire haute)
Infection de l’oreille
Cellulite
Gastro-entérite
Infection urinaire
Fréquent
Candidose vulvovaginale
Affections du système nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses/vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale haute
1
Peu fréquent
Reflux gastro-œsophagien
2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Reaction au site d’injection
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Arthralgie
1
Fréquent
Douleurs musculo-squelettiques
1
Dorsalgie
2
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Fatigue/asthénie
2
Investigations
Très fréquent
Diminution de la clairance rénale de la créatinine
1,3
Protéinurie
1,4
Leucopénie
1,5
Fréquent
Neutropénie
5
Peu fréquent
Diminution du nombre de plaquettes
5
Chez les patients atteints d’AJIs
Chez les patients atteints d’arthrite goutteuse
3
Sur la base de la clairance estimée de la créatinine, la plupart étaient transitoires
4
La plupart des cas concernait une protéinurie transitoire par bandelette montrant la présence de trace à 1 +
5
Voir les informations supplémentaires ci-dessous
1
2
12
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Analyse poolée AJIs et MSA
Au total, 445 patients atteints d’AJIs âgés de 2 à < 20 ans ont reçu le canakinumab dans les études
cliniques, dont 321 patients âgés de 2 à < 12 ans, 88 patients âgés de 12 à < 16 ans, et 36 patients âgés
de 16 à < 20 ans. Une analyse de sécurité poolée de tous les patients atteints d’AJIs a montré que dans
le sous-groupe de jeunes adultes atteints d’AJIs et âgés de 16 à < 20 ans, le profil de tolérance du
canakinumab était en accord avec celui observé chez des patients atteints d’AJIs âgés de moins de
16 ans. Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo (GDE01T) menée
chez 36 patients adultes (âgés de 22 à 70 ans), le profil de tolérance de canakinumab chez les patients
atteints de MSA était similaire à ce qui a été observé chez les patients atteints d’AJIs.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Données à long terme et anomalies biologiques chez les patients atteints de CAPS
Durant les essais cliniques menés avec canakinumab chez les patients atteints de CAPS, une
augmentation des valeurs moyennes de l’hémoglobine a été observée ainsi qu’une diminution des
valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes.
De rares cas d’élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS.
Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients
atteints de CAPS traités par Ilaris, sans élévation concomitante des transaminases.
Lors des études en ouvert à long terme avec escalade de dose, la survenue d’infections (gastroentérite,
infection du tractus respiratoire, y compris haute), les vomissements et les étourdissements ont été plus
fréquemment rapportés dans le groupe traité par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg que dans les groupes
avec d’autres doses.
Anomalies biologiques chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF
Neutrophiles
Bien que des réductions du nombre de neutrophiles de Grade ≥ 2 se soient produites chez 6,5 % des
patients (fréquent) ainsi que des réductions de Grade 1 chez 9,5 % des patients, les réductions sont
généralement transitoires et il n’y a pas eu d’infection associée à une neutropénie identifiée comme
effet indésirable.
Plaquettes
Bien que des réductions du nombre de plaquettes (≥ Grade 2) se soient produites chez 0,6 % des
patients, le saignement n’a pas été identifié comme étant un effet indésirable. Une réduction légère et
transitoire du nombre de plaquettes de Grade 1 s’est produite chez 15,9 % des patients sans effet
indésirable à type de saignement.
Anomalies biologiques chez les patients atteints d’AJIs
Hématologie
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de globules
blancs (GB) à ≤ 0,8 x LIN a été rapportée chez 33 patients (16,5 %).
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre absolu de
neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 10
9
/l a été rapportée chez 12 patients (6,0 %).
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de plaquettes
(< LIN) a été observée chez 19 patients (9,5 %).
ALAT/ASAT
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT à
plus de 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) a été rapportée chez 19 patients (9,5 %).
13
Anomalies biologiques chez les patients atteints d’arthrite goutteuse
Hématologie
Une diminution du nombre de globules blancs (GB) à ≤ 0,8 x limite inférieure de la normale (LIN) a
été rapportée chez 6,7 % des patients traités par canakinumab
versus
1,4 % des patients traités par
l’acétonide de triamcinolone. Lors des essais comparatifs, une diminution du nombre absolu de
neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 10
9
/l a été rapportée chez 2 % des patients. Des cas isolés de NAN
< 0,5 x 10
9
/l ont également été observés (voir rubrique 4.4).
Dans les essais cliniques contrôlés contre un produit actif menés chez des patients atteints d’arthrite
goutteuse, une diminution légère (< LIN et > 75 x 10
9
/l) et transitoire du nombre de plaquettes a été
observée à une incidence plus élevée (12,7 %) avec canakinumab
versus
le comparateur (7,7 %).
Acide urique
Dans les essais comparatifs menés dans l’arthrite goutteuse, des augmentations du taux d’acide urique
(0,7 mg/dl à 12 semaines et 0,5 mg/dl à 24 semaines) ont été observées après le traitement par
canakinumab. Dans une autre étude, parmi les patients initialement placés sous THU, aucune
augmentation de l’acide urique n’a été observée. Aucune augmentation de l’acide urique n’a été
observée dans les essais cliniques menés dans des populations de patients non atteints d’arthrite
goutteuse (voir rubrique 5.1).
ALAT/ASAT
Des augmentations de la moyenne et de la médiane de l’alanine aminotransférase (ALAT),
respectivement de 3,0 U/l et 2,0 U/l, et de l‘aspartate aminotransférase (ASAT), respectivement de
2,7 U/l et 2,0 U/l, entre le début et la fin de l’étude ont été observées dans les groupes traités par
canakinumab
versus
le(s) groupe(s) traité(s) par l’acétonide de triamcinolone ; cependant l’incidence
des modifications cliniquement significatives (≥ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)) a été plus
élevée chez les patients traités par l’acétonide de triamcinolone (2,5 % pour l’ASAT comme pour
l’ALAT) que chez les patients traités par canakinumab (1,6 % pour l’ALAT et 0,8 % pour l’ASAT).
Triglycérides
Dans les essais contrôlés versus comparateur actif menés dans l’arthrite goutteuse, il y a eu une
augmentation moyenne des triglycérides de +33,5 mg/dl chez les patients traités par canakinumab
versus
une diminution modeste de -3,1 mg/dl avec l’acétonide de triamcinolone. Le taux de patients
avec une augmentation des triglycérides > 5 x limite supérieure de la normale (LSN)a été de 2,4 %
avec canakinumab et de 0,7 % avec l’acétonide de triamcinolone. La signification clinique de cette
observation n’est pas connue.
Données à long terme provenant d’une étude observationnelle
Au total, 243 patients atteints de CAPS (85 patients pédiatriques âgés de ≥ 2 à ≤ 17 ans et 158 patients
adultes âgés de ≥ 18 ans) ont été traités par canakinumab selon la pratique clinique de routine et ont
été inclus dans un registre à long terme (exposition moyenne au canakinumab de 3,8 ans). Dans ce
registre, le profil de tolérance du canakinumab, observé après un traitement à long terme, était
conforme à celui observé dans les études interventionnelles menées chez les patients atteints de CAPS.
Population pédiatrique
80 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab dans les
études interventionnelles. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du
profil de sécurité et de tolérance du canakinumab dans la population pédiatrique comparativement à la
population générale présentant un CAPS (composée de patients adultes et d’enfants, N = 211), y
compris concernant la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux. Les infections les plus
fréquemment rapportées ont été les infections respiratoires hautes.
En outre, 6 patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans ont été évalués dans une petite étude clinique
en ouvert. Le profil de sécurité du canakinumab était similaire à celui observé chez les patients âgés de
2 ans et plus.
14
102 patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD ou de FMF (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab
dans une étude de 16 semaines. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence cliniquement
significative du profil de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients
pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale.
Population âgée
Il n’y a pas de différence significative du profil de sécurité d’emploi chez les patients âgés ≥ 65 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage sont limités. Dans les études cliniques précoces, des patients ainsi que
des volontaires sains ont reçu des doses allant jusqu’à 10 mg/kg, administrées par voie intra-veineuse
ou sous-cutanée, sans signe de toxicité aigue.
En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance visant à mettre en évidence tout
signe ou symptôme d’effets indésirables qui necessiteraient l’instauration immédiate d’un traitement
symptomatique adapté.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC :
L04AC08
Mécanisme d’action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l’interleukine-1 bêta (IL-1ß)
humaine d’isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l’IL-1 bêta humaine et
neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l’IL-1, empêchant
ainsi l’activation génique induite par l’IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l’IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée
au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de
protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles
et de plaquettes et une hyperleucocytose s’étant rapidement normalisés.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
La maladie de Still de l’adulte et l’arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-
inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l’intermédiaire de cytokines pro-
inflammatoires, dont l’une des principales est l’IL-1-bêta.
15
Les manifestations habituelles de l’AJIs et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des
éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le
traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi
bien articulaires que systémiques de l’AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations
inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la
phase aiguë de l’inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité clinique).
Arthrite goutteuse
La crise d’arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d’acide urique (urate
monosodique monohydraté) dans l’articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par
les macrophages résidents d’IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L’activation des
macrophages et la surproduction concomitante d’IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë
douloureuse. D’autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des
récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l’activation de la transcription du gène de l’IL-1 bêta,
déclenchant alors une crise d’arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs
inflammatoires CRP ou SAA et les signes d’inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement,
rougeur) dans l’articulation affectée disparaissent rapidement.
Efficacité et sécurité cliniques
CAPS
L’efficacité et la sécurité d’utilisation du canakinumab ont été démontrées sur un total de 211 patients
adultes et pédiatriques atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la
maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients
avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l’étude pivotale.
Dans l’étude de phase I/II, le délai d’action du traitement par canakinumab a été rapide, avec la
disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant
l’administration. L’augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de
neutrophiles et de plaquettes s’est rapidement normalisée en quelques jours après l’injection
decanakinumab.
L’étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une
période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre
placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L’objectif de
l’étude était d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou
2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.
Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les
biomarqueurs (définie par un critère composite associant l’évaluation globale de la maladie
auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et
des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue
dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l’évaluation
clinique de l’activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées :
évaluation globale de l’activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions
cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite,
fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le
patient.
Partie II : durant cette phase de l’étude pivotale, le critère principal était défini comme le
pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients
randomisés sous canakinumab n’a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 %
des patients randomisés sous placebo.
Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les
réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l’administration du
canakinumab durant la phase d’extension en ouvert.
16
Tableau 2 Tableau résumé de l’efficacité durant l’étude pivotale de phase III contrôlée contre
placebo (partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale de phase III
Canakinumab
Placebo
N = 15
N = 16
n (%)
n (%)
Critère principal (poussées)
Pourcentage de patients ayant présenté une
poussée de la maladie dans la partie II
Valeur
P
0 (0 %)
13 (81 %)
< 0,001
Marqueurs inflammatoires*
Protéine C réactive, mg/l
1,10 (0,40)
Serum Amyloïde A, mg/l
2,27 (-0,20)
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II
19,93 (10,50)
71,09 (14,35)
< 0,001
0,002
Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était
une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en
ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints
de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif
principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients
chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été
préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou
2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose.
Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une
réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de
2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant
obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu’à
600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les
patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses
recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et ≤ 40 kg). La dose a été
plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des
symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur
la tolérance et l’efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des
enfants et des adultes atteints de CAPS. L’étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont
85 patients de moins de 18 ans). L’activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée
chez plus de 90% des patients à tous les moments d’évaluation au cours de l’étude, et les valeurs
médianes des marqueurs sérologiques d’inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à
tous les moments d’évaluation au cours de l’étude. Bien qu’environ 22% des patients ayant reçu
canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a
interrompu le traitement par canakinumab en raison d’un manque d’efficacité.
17
Population pédiatrique
Au total, 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une
posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études interventionnelles CAPS avec
canakinumab. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil
d’efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques
comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des
patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs
de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).
Une étude de 56 semaines, en ouvert, a été menée pour évaluer l’efficacité, la sécurité et le profil de
tolérance du canakinumab chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins. Dix-sept patients
(dont 6 patients âgés de moins de 2 ans) ont été évalués, après utilisation de doses initiales en fonction
de leur poids de 2-8 mg/kg. Cette étude a également évalué l’effet du canakinumab sur le
développement des anticorps après des vaccinations infantiles recommandées. Aucune différence de
tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de moins de 2 ans et les patients âgés
de 2 ans et plus. Tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier
vaccinal infantile (N=7), ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
L’efficacité et la sécurité d’emploi du canakinumab dans le traitement de TRAPS, HIDS/MKD et de
FMF ont été démontrées par une seule étude pivotale de phase III en 4 parties (N2301) avec trois
cohortes de maladies distinctes.
-
Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de
sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l’apparition d’une poussée de
la maladie.
-
Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement
de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu
soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) par voie sous-cutanée
(s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été
admis à participer directement à l’étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients
non randomisés (et ont été exclus de l’analyse d’efficacité primaire).
-
Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont
été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de
laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) s.c. ou un placebo
toutes les 8 semaines.
-
Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour
participer à un programme d’extension du traitement en ouvert pendant une période de
72 semaines.
Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans
et plus ont été randomisés dans la partie II de l’étude.
Le critère principal d’efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de
répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne
présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines
(défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait
d’avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d’activité de la maladie < 2 (« maladie
minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale
(≤ 10 mg/l) ou une réduction ≥ 70 % par rapport à la valeur à l’inclusion. Une nouvelle poussée était
définie comme étant un score EGM ≥ 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP ≥ 30 mg/l.
Les critères d’évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II),
incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en
rémission sérologique (définie comme CRP ≤ 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux
de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA ≤ 10 mg/l).
18
Pour le critère principal d’efficacité, canakinumab était supérieur au placebo pour les trois cohortes de
maladies. Canakinumab a démontré également une efficacité supérieure comparativement au placebo
pour les critères d’évaluation secondaires de EGM < 2 et CRP ≤ 10 mg/l dans les trois cohortes. Une
proportion plus importante de patients présentaient un taux de SAA normalisé (≤ 10 mg/l) la
semaine 16 avec le traitement par canakinumab comparativement au placebo dans les trois cohortes,
avec une différence statistiquement significative observée chez les patients atteints de TRAPS (voir
Tableau 3 ci-dessous présentant les résultats de l’étude).
Tableau 3 Tableau résumé de l’efficacité dans l’étude pivotale de phase III randomisée,
contrôlée contre placebo (Partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale randomisée de phase III
Canakinumab
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
Valeur p
Critère principal (poussée de maladie) -
Proportion de patients qui présentaient une disparition de la
poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période
de traitement de 16 semaines
FMF
19/31 (61,29)
2/32 (6,25)
< 0,0001*
HIDS/MKD
13/37 (35,14)
2/35 (5,71)
0,0020*
TRAPS
10/22 (45,45)
2/24 (8,33)
0,0050*
Critères d’évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires)
Évaluation globale par le médecin
<2
FMF
20/31 (64,52)
3/32 (9,38)
< 0,0001**
HIDS/MKD
17/37 (45,95)
2/35 (5,71)
0,0006**
TRAPS
10/22 (45,45)
1/24 (4,17)
0,0028**
Protéine C réactive ≤ 10 mg/l
FMF
21/31 (67,74)
2/32 (6,25)
< 0,0001**
HIDS/MKD
15/37 (40,54)
2/35 (5,71)
0,0010**
TRAPS
8/22 (36,36)
2/24 (8,33)
0,0149**
Protéine amyloïde sérique A
≤ 10 mg/l
FMF
8/31 (25,81)
0/32 (0,00)
0,0286
HIDS/MKD
5/37 (13,51)
1/35 (2,86)
0,0778
TRAPS
6/22 (27,27)
0/24 (0,00)
0,0235**
n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables
* Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test
exact de Fisher
** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du
modèle de régression logistique avec le groupe traité et l’EGM, CRP ou SAA à l’inclusion,
respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte
Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l’étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la
maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) au
cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7
e
jour après la première
dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose
augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines.
Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une
réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à
une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées,
réduisait l’activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.
19
Patients pédiatriques :
Deux patients atteints de HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours mais de < 2 ans ont été inclus
dans l’étude et ont reçu du canakinumab. Un patient présentait une résolution de la poussée initiale au
jour 15 après avoir reçu une seule dose de canakinumab 2 mg/kg, mais a arrêté le traitement après
cette première dose en raison d’évènements indésirables graves (pancytopénie et insuffisance
hépatique). Ce patient présentait lors de l’inclusion dans l’étude un antécédent de purpura
thrombocytopénique immun et une maladie associée à une fonction hépatique anormale. Le second
patient a reçu une dose initiale de canakinumab de 2 mg/kg et une dose supplémentaire de 2 mg/kg la
semaine 3, et a vu sa dose augmenter la semaine 5 pour recevoir une dose de 4 mg/kg administrée
toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de la Partie II de l’étude. La résolution de la poussée de la maladie
a été atteinte la semaine 5 et le patient n’avait présenté aucune nouvelle poussée à la fin de la Partie II
de l’étude (semaine 16).
Maladie de Still (AJIs et MSA)
AJIs
L’efficacité du canakinumab dans le traitement de l’AJIs active a été évaluée dans deux études
pivotales de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge
moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de
maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un
taux de CRP élevé.
Etude G2305
L’étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre
placebo, évaluant l'efficacité à court terme du canakinumab chez 84 patients randomisés pour recevoir
une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab ou un placebo. L’objectif principal était
la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de
réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l’absence de
fièvre. Le traitement par canakinumab a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique
versus
placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 4).
Tableau 4 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29
Jour 15
Jour 29
Canakinumab
Placebo
Canakinumab
Placebo
N = 43
N = 41
N = 43
N = 41
ACR 30
84 %
10 %
81 %
10 %
ACR 50
67 %
5%
79 %
5%
ACR 70
61 %
2%
67 %
2%
ACR 90
42 %
0%
47 %
2%
ACR 100
33 %
0%
33 %
2%
Maladie inactive
33 %
0%
30 %
0%
La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤ 0,0001)
Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les
composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR
globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et
limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec
canakinumab (N = 43)
versus
une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo
(N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm)
au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43)
versus
+4,5 mm avec le placebo (N = 25). La
modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était
cohérente avec les résultats précédents.
20
Etude G2301
L'étude G2301 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention
des poussées par canakinumab. L’étude était composée de deux parties, avec deux critères principaux
d'évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une
poussée). Dans la Partie I (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg)
de canakinumab administrés toutes les 4 semaines jusqu'à 32 semaines. Les patients de la Partie II (en
double aveugle) ont reçu soit canakinumab 4 mg/kg soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la
survenue de 37 poussées.
Réduction progressive de la dose de corticoïdes :
Sur les 128 patients inclus au total dans la Partie I qui recevaient des corticoïdes, 92 ont tenté une
réduction progressive des corticoïdes. Cinquante-sept (62 %) des 92 patients ayant tenté une réduction
progressive ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 (46 %) ont arrêté les corticoïdes.
Délai de survenue d’une poussée :
Les patients traités par canakinumab dans la Partie II ont obtenu une réduction de 64 % du risque de
survenue d'une poussée par rapport aux patients du groupe placebo (risque relatif de 0,36 ; IC à 95 % :
0,17 à 0,75 ; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la Partie II, qu’ils aient été
randomisés pour recevoir le placebo ou le canakinumab, n’ont pas présenté de poussée au cours de la
période d'observation (jusqu‘à 80 semaines au maximum).
Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par canakinumab a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes des capacités
physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l’amélioration moyenne des scores
du questionnaire d'évaluation de la santé de l’enfant (Childhood Health Assessment Questionnaire) a
été de 0,69 avec canakinumab
versus
placebo, ce qui représente 3,6 fois la différence minimale
cliniquement pertinente de 0,19 (p = 0,0002). L’amélioration médiane entre l’inclusion et la fin de la
Partie I de l’étude G2301 a été de 0,88 (79 %). Des améliorations statistiquement significatives des
scores du questionnaire sur la santé de l’enfant (Child Health Questionnaire-PF50) ont été rapportées
avec canakinumab
versus
placebo dans l’étude G2305 (bien-être physique, p = 0,0012 ; bien-être
psychosocial, p = 0,0017).
Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par canakinumab dans les études G2305, G2301
et de l’étude d'extension ont été poolées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont
montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composantes entre
l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l’étude contrôlée contre placebo
(G2305). A la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 ont été de
70 %, 69 %, 61 %, 49 % et 30 % respectivement, et 28 % des patients avaient une maladie inactive
(N = 178).
Bien que limitées, les données issues des essais cliniques suggèrent que les patients ne répondant pas
au tocilizumab ou à l’anakinra pourraient répondre au canakinumab.
Etude G2301E1
L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long
terme en ouvert G2301E1. Parmi les 270 patients de l’étude atteints d’AJIs, 147 patients avaient reçu
un traitement par canakinumab dans les études G2305 ou G2301 (Cohorte I), et 123 patients étaient
naïfs de traitement par canakinumab (Cohorte II). Les patients de la Cohorte I ont été traités pendant
une durée médiane de 3,2 ans (jusqu’à 5,2 ans), et les patients de la Cohorte II ont été traités pendant
une durée médiane d’1,8 ans (jusqu’à 2,8 ans). Dans l’étude d’extension, tous les patients ont reçu
4 mg/kg de canakinumab (jusqu’à un maximum de 300 mg) toutes les 4 semaines. Dans les deux
cohortes, les patients qui étaient répondeurs et bien contrôlés (définis rétrospectivement par une
réponse ACR90 adaptée à la pédiatrie) et qui ne nécessitaient pas l’utilisation concomitante d’un
corticostéroïde étaient autorisés à diminuer leur dose de canakinumab à 2 mg/kg toutes les 4 semaines
(62/270 ; 23%).
21
Etude G2306
L’étude G2306 était une étude en ouvert permettant d’évaluer le maintien de la réponse au traitement
avec réduction de dose de canakinumab (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec prolongation de
l’intervalle d’administration des doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d’AJIs
ayant reçu 4 mg/kg de canakinumab toutes les 4 semaines. Soixante-quinze patients âgés de 2 à 22 ans
ayant maintenu une maladie inactive pendant au moins 6 mois consécutifs (rémission clinique) avec
du canakinumab en monothérapie, incluant les patients ayant maintenu une maladie inactive malgré
l’arrêt de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et/ou méthotrexate pendant au moins
4 semaines, ont été randomisés afin de recevoir canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N=38) ou
canakinumab 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N=37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients
ayant reçu une dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant
bénéficié d’une prolongation de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont été
capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Parmi les patients en rémission clinique
ayant continué avec une réduction supplémentaire de dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une
prolongation supplémentaire de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 12 semaines),
respectivement 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients ont été capables de maintenir une maladie
inactive pendant 6 mois. Les patients ayant maintenu une maladie inactive pendant 6 mois
supplémentaires avec ce plus faible régime de dose ont été autorisés à arrêter canakinumab. Dans
l’ensemble, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de réduction de dose ou de
prolongation de l’intervalle de prise ont pu arrêter leur traitement par canakinumab et maintenir la
maladie inactive pendant 6 mois. Le taux d’événements indésirables dans les deux bras de traitement
était similaire au taux observé chez les patients traités par canakinumab 4 mg/kg toutes les 4 semaines.
MSA
Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, l’efficacité de canakinumab
4 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) administré toutes les 4 semaines chez 36 patients atteints
de MSA (âgés de 22 à 70 ans) était comparable à celle observée chez les patients atteints d’AJIs. Dans
l’étude GDE01T, un pourcentage plus élevé de patients (12/18, 66,7%) du groupe canakinumab par
rapport au groupe placebo (7/17, 41,2%) a obtenu une amélioration par rapport à l’inclusion du score
DAS28-ESR (Disease
Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate)
de > 1,2 à la semaine 12, ce
qui n’atteint pas le niveau de différence statistiquement significative (odds
ratio
2,86, différence de
traitement [%] 25,49 [IC 95% : 9,43-55,80]). A la semaine 4, 7 des 18 patients (38,9%) traités par
canakinumab étaient déjà en rémission selon le score DAS28-ESR contre 2 des 17 patients (11,8%)
sous placebo. Ces données sont conformes aux résultats d’une analyse d’efficacité poolée sur
418 patients atteints d’AJIs qui a montré que l’efficacité de canakinumab dans un sous-groupe de
patients atteints d’AJIs et âgés de 16 à < 20 ans (n=34) était similaire à l’efficacité observée chez les
patients âgés de moins de 16 ans (n=384).
Arthrite goutteuse
L’efficacité du canakinumab pour le traitement des crises aiguës d’arthrite goutteuse a été démontrée
par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif,
réalisées chez des patients présentant des crises d’arthrite goutteuse fréquentes (≥ 3 crises au cours des
12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d’AINS ou de colchicine (en raison d’une contre-
indication, d’une intolérance ou d’un manque d’efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies
d’une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par
canakinumab 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l’acétonide de triamcinolone
(AT) 40 mg en intramusculaire lors de l’inclusion dans l’étude puis en cas de nouvelle crise. Le
nombre moyen de crises d’arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des
patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque
ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade ≥ 3 (25%). Environ un tiers des patients
(76 [33,8%] dans le groupe canakinumab et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone)
présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un
AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à
l’entrée dans les études.
22
Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l’arthrite
goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l’administration, et (ii) délai de survenue
de la première nouvelle crise d’arthrite goutteuse.
Dans la population totale étudiée, l’intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus
faible avec canakinumab 150 mg qu’avec l’acétonide de triamcinolone à 72 heures. Canakinumab
diminue également le risque de crises ultérieures (voir Tableau 5).
Les résultats d’efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui
bénéficiaient d’un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU
(N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence
statistiquement significative
versus
acétonide de triamcinolone dans l’intensité de la douleur à
72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif
0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)
Les résultats d’efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62),
sont présentés dans le tableau 5. Le traitement par canakinumab a entrainé une diminution de la
douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient
pas recevoir d’AINS ou de colchicine, bien que la différence observée
versus
acétonide de
triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée.
Tableau 5 Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne
pouvant pas utiliser d’AINS et de colchicine
Critère d’évaluation de l’efficacité
Patients sous THU ne
pouvant pas utiliser d’AINS
et de colchicine
N=62
Efficacité du traitement des crises d’arthrite goutteuse mesurée à partir de l’intensité de la
douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des
-10,7
-3,8
moindres carrés par rapport à
l’acétonide de triamcinolone
IC
(-15,4 ; -6,0)
(-16,7 ; 9,1)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d’arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de
survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l’acétonide
0,44
0.71
de triamcinolone
IC
(0,32 ; 0,60)
(0,29 ; 1,77)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2337
* indique une valeur de p significative
0,025
Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l’incidence des évènements indésirables pour
le canakinumab comparativement à l’acétonide de triamcinolone, avec 66%
vs
53% de patients ayant
rapporté un évènement indésirable et 20%
vs
10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable
infectieux sur 24 semaines.
Population âgée
Dans l’ensemble, le profil d’efficacité, de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les
patients âgés ≥ 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.
Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la
population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins
prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux
patients qui n’étaient pas sous THU.
23
Population totale étudiée ;
N=454
Immunogénicité
Des anticorps contre canakinumab ont été observés chez environ 1,5 %, 3 % et 2 % des patients traités
par canakinumab respectivement pour un CAPS, pour une AJIs et pour une arthrite goutteuse. Aucun
anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps
et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables n'a été observée.
Il n’a pas été détecté d’anticorps dirigés contre canakinumab chez les patients atteints de TRAPS,
HIDS/MKD et de FMF et traités aux doses de 150 mg et 300 mg pendant 16 semaines.
Population pédiatrique
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a réalisé quatre plans d’investigation pédiatrique
pour canakinumab (dans les CAPS, l’AJIs, la FMF – HIDS/MKD et les TRAPS respectivement). Les
informations sur le produit ont été mises à jour pour inclure les résultats d’études réalisées avec
canakinumab dans la population pédiatrique.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec canakinumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l’arthrite goutteuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
CAPS
Absorption
Le pic de concentration sérique (C
max
) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l’injection
sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie
terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la C
max
et de l’ASC
inf
après
l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de
CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/ml et 708 µg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab
administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. Les paramètres d’exposition (tels que l’ASC et
la C
max
) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses compris entre
0,30 mg/kg et 10,0 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection
sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre (C
min EE
, C
max,EE
, AUC
,EE,8s
) après une
administration sous-cutanée de 150 mg (ou 2 mg/kg respectivement) toutes les 8 semaines ont été
légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*j/ml)
que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*j/ml)
et strictement supérieures à 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*j/ml). Le taux d’accumulation
attendu était de 1,3 après 6 mois d’administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les
8 semaines.
Distribution
Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (V
ss
) du canakinumab varie en
fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 litres chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg.
Élimination
La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. Elle a été estimée à
0,17 l/j chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 0,11 l/j chez un patient atteint d’AJIs pesant
33 kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement
significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients
atteints de CAPS et les patients atteints d’AJIs.
Après administration répétée, il n’a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une
modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n’a été
observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l’âge lors de l’ajustement de la dose en
fonction du poids.
24
Propriétés pharmacocinétiques
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La biodisponibilité chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF n’a pas été déterminée
directement. La clairance apparente (CL/F) dans la population de patients atteints de TRAPS,
HIDS/MKD et de FMF avec un poids corporel de 55 kg (0,14 l/d) était comparable à la population de
patients atteints de CAPS avec un poids corporel de 70 kg (0,17 l/d). Le volume de distribution
apparent (V/F) était de 4,96 l avec un poids corporel de 55 kg.
Après administration sous-cutanée répétée de 150 mg toutes les 4 semaines, il a été estimé que la
concentration minimale de canakinumab à la semaine 16 (C
min
) était de 15,4 ± 6,6
g/ml.
L’ASC
tau
estimée à l’état d’équilibre était de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.
Population atteinte de la maladie de Still (AJIs et MSA)
La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’AJIs n'a pas été spécifiquement
déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la
population atteinte d’AJIs et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de
distribution apparent par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Les rares données de pharmacocinétique
(PK) chez les patients atteints de MSA suggèrent que la PK de canakinumab est similaire à celle
observée chez les patients atteints d’AJIs et chez les autres populations de patients.
Après une administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d’accumulation du
canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d’AJIs. L’état d’équilibre était atteint après
110 jours. La moyenne globale attendue (± écart-type) pour la Cmin EE, Cmax,EE, et l’ASC,EE,4s
était respectivement de 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml et 696,1±326,5 μg*j/ml.
L'ASCEE, 4s dans chaque groupe d'âge a été de 692, 615, 707 et 742 µg*j/ml pour les groupes d'âge
respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition
médiane inférieure (30-40%) était observée avec une Cmin EE (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASC,EE (594
vs 880 µg*j/ml) pour la catégorie de poids la plus basse (≤ 40 kg) vs la catégorie de poids la plus haute
(> 40 kg).
L’analyse pharmacocinétique de population a montré que les propriétés pharmacocinétiques du
canakinumab chez les jeunes adultes atteints d’AJIs âgés de 16 à 20 ans étaient similaires à celles
observées chez les patients de moins de 16 ans. Les expositions au canakinumab prévues à l’état
d’équilibre à une dose de 4 mg/kg (maximum 300 mg) chez des patients de plus de 20 ans étaient
comparables à celle des patients AJIs de moins de 20 ans.
Population atteinte d’arthrite goutteuse
La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’arthrite goutteuse n’a pas été
spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était
comparable dans la population atteinte d’arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS
(0,004 l/j/kg). L’exposition moyenne chez un patient type atteint d’arthrite goutteuse (93 kg) après
l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané (C
max
: 10,8 µg/ml et ASC
inf
:
495 µg*j/ml) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/ml et
708 µg*j/ml). Cela est cohérent avec l’augmentation de la CL/F observée avec l’augmentation du
poids corporel.
Le taux d’accumulation attendu était de 1,1 après l’administration sous-cutanée de 150 mg de
canakinumab toutes les 12 semaines.
25
Population pédiatrique
Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours (T
max
) après
l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des
patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. La demi-vie terminale était comprise dans l’intervalle de
22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l’adulte. Etablie à
partir de l’analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab
chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de
4 ans ou plus. Il a été estimé que le niveau d’absorption sous-cutanée diminuait avec l’âge et
apparaissait être plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le T
max
était plus
précoce (3,6 jours) chez les patients atteints d’AJIs les plus jeunes (2-3 ans) par rapports aux patients
atteints d’AJIs les plus âgés (12-19 ans : T
max
de 6 jours). La biosdisponibilité (ASC
,EE
) n’était pas
affectée.
Une analyse pharmacocinétique complémentaire a démontré que la pharmacocinétique du
canakinumab chez 6 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de moins de 2 ans était similaire à la
pharmacocinétique chez les patients âgés de 2-4 ans. Sur la base de l’analyse de modélisation
pharmacocinétique de population, les expositions attendues après une dose de 2 mg/kg étaient
comparables au sein des groupes CAPS d'âge pédiatrique, mais étaient environ 40% plus faibles chez
les patients pédiatriques de très faible poids (par exemple, 10 kg) que chez les patients adultes (dose de
150 mg). Ceci est cohérent avec les observations d'exposition plus élevée dans les groupes de poids
corporel plus élevé des patients CAPS.
Chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF, les paramètres d’exposition
(concentrations résiduelles) étaient comparables au sein des groupes d’âge de 2 à < 20 ans après
administration sous-cutanée de canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires dans les populations pédiatriques atteintes de
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d’AJIs.
Population âgée
Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de
distribution n’a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de réactivité croisée, de toxicité par
administration répétée, d’immunotoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont
pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune étude formelle de cancérogenèse avec le canakinumab n’a été réalisée.
26
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Histidine
Chlorhydrate d’histidine monohydraté
Polysorbate 80
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans.
D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le
produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant et pendant
l’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser plus de
24 heures entre 2°C et 8°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Poudre pour solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (recouvert de
caoutchouc chlorobutyle) et capsule flip-off (aluminium).
Boîte contenant 1 flacon ou conditionnement multiple contenant 4 flacons (4 x 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Instructions pour la reconstitution
En opérant dans des conditions d’aseptie, reconstituer chaque flacon de canakinumab à température
ambiante (habituellement 15°C à 25°C) en injectant lentement 1 ml d’eau pour préparations
injectables à l’aide d’une seringue de 1 ml et d’une aiguille 18G x 2 pouce (50 mm). Faire tourner
doucement le flacon selon un angle d’environ 45° pendant une minute environ et laisser reposer
pendant 5 minutes environ. Retourner ensuite doucement le flacon à l’envers dix fois. Eviter, si
possible, de toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts. Laisser reposer à température ambiante
pendant 15 minutes environ jusqu’à obtention d’une solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Le
produit ne doit pas être utilisé en cas de particules dans la solution.
27
Tapoter le côté du flacon pour éliminer tout le liquide résiduel du bouchon. La solution ne doit pas
présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution doit être incolore ou peut
avoir une légère teinte jaune-brunâtre. Si la solution présente clairement une décoloration brune, elle
ne doit pas être utilisée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement après reconstitution, la solution doit
être conservée à une température comprise entre 2°C et 8°C et utilisée dans les 24 heures après
reconstitution.
Instructions pour l’administration
Prélever avec précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer (0,1 ml à 1 ml) et
injecter par voie sous-cutanée à l’aide d’une aiguille 27G x 0,5 pouce (13 mm).
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/001-002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 23 octobre 2009
Date du dernier renouvellement: 06 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
28
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de canakinumab*.
Chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
* anticorps monoclonal humain produit sur myélome murin de cellules Sp2/0 par technique de l’ADN
recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
La solution est limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune brunâtre.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Syndromes de fièvres périodiques
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants
chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
incluant :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID) / le syndrome chronique
infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire
familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l’éruption
urticarienne induite par le froid.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose
tumorale (TNF) (TRAPS).
Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en
mévalonate kinase (MKD).
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
29
Ilaris est également indiqué dans le traitement de :
Maladie de Still
Ilaris est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active comprenant la maladie de Still de
l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez les patients âgés de 2 ans et
plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement par anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques. Ilaris peut être utilisé en monothérapie ou en
association au méthotrexate.
Arthrite goutteuse
Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises réquentes
d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou
n’entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas
appropriées (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Dans les CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et dans la maladie de Still, le traitement doit être instauré
et surveillé par un médecin spécialiste ayant l’expérience du diagnostic et du traitement de l'indication
concernée.
Dans l’arthrite goutteuse, le médecin doit être expérimenté dans l’utilisation de substances biologiques
et Ilaris doit être administré par un professionnel de la santé.
Posologie
CAPS : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
Chez les patients présentant un CAPS, la dose initiale recommandée de canakinumab est la suivante :
Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus:
150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg
Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans :
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg
La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.
Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l’administration d’une
deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du
traitement, en l’absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres
symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au
traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les
8 semaines). En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose,
l’administration d’une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée.
Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique
augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d’un jugement
clinique individuel.
Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l’administration d’une seconde dose de
4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l’absence de
réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s’il a été obtenu une réponse complète au traitement, le
maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la
base d’un jugement clinique individuel.
30
L’expérience clinique est limitée pour des administrations à moins de 4 semaines d’intervalle ou pour
des doses supérieures à 600 mg ou à 8 mg/kg.
Adultes et enfants atteints de CAPS âgés
4 ans et pesant
15 kg
150 mg ou 2 mg/kg
Enfants atteints de CAPS âgés de 2-< 4 ans ou
enfants âgés
4 ans et pesant
7,5 kg et
< 15 kg
4 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après
7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
Dose
d'entretien :
150 mg ou
2 mg/kg toutes
les 8 semaines
Une dose
supplémentaire de
150 mg ou
2 mg/kg peut être
envisagée
Dose
d'entretien
4 mg/kg toutes
les 8 semaines
Une dose
supplémentaire
de 4 mg/kg peut
être envisagée
Réponse clinique satisfaisante après
7 jours?
Oui
Non
Une dose
supplémentaire de
300 mg ou 4 mg/kg
peut être envisagée
Si réponse
complète au
traitement après
7 jours, dose
d'entretien :
8 mg/kg toutes les
8 semaines
Dose d'entretien :
300 mg ou 4 mg/kg
toutes les 8 semaines
Si réponse complète au
traitement après 7 jours,
dose d'entretien :
600 mg ou 8 mg/kg toutes les
8 semaines
31
TRAPS, HIDS/MKD et FMF : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
La dose initiale recommandée de canakinumab chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de
FMF est de :
150 mg chez les patients pesant > 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 7,5 kg et ≤ 40 kg
Cette dose doit être administrée toutes les quatre semaines par injection sous-cutanée en dose unique.
En l’absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après le début du traitement, l’administration
d’une seconde dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s’il a
été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté de 300 mg (ou
4 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines doit être maintenu.
Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique l’intérêt d’une poursuite du traitement par
canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF
pesant > 40 kg
150 mg
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF pesant
7,5 kg et ≤ 40 kg
2 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
Oui
s
Dose
d’entretien :
150 mg toutes les
4 semaines
Non
Oui
Non
Une dose
supplémentaire de
150 mg peut être
envisagée
Dose
d’entretien
2 mg/kg toutes
les 4 semaines
Une dose
supplémentaire
de 2 mg/kg peut
être envisagée
S’il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
d’entretien :
300 mg toutes les 4 semaines
S’il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
d’entretien :
4 mg/kg toutes les 4 semaines
32
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Dans la maladie de Still, la dose recommandée de canakinumab chez les patients pesant au moins
7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg), administrée par injection sous-cutanée
toutes les quatre semaines. Chez les patients ne présentant pas d’amélioration clinique l’intérêt d’une
poursuite du traitement par canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Arthrite goutteuse
La prise en charge de l’hyperuricémie par un traitement hypo-uricémiant (THU) approprié doit être
instaurée ou optimisée. Canakinumab doit être utilisé à la demande pour traiter les crises d’arthrite
goutteuse.
Dans l’arthrite goutteuse, la dose recommandée de canakinumab chez les patients adultes est de
150 mg administrés par voie sous-cutanée en dose unique au cours d’une crise. Pour obtenir un effet
maximum, canakinumab doit être administré dès que possible après le début d’une crise d’arthrite
goutteuse.
Les patients qui ne répondent pas au traitement initial ne doivent pas être retraités par canakinumab.
Chez les patients qui répondent au traitement et qui ont besoin d‘être traités à nouveau, un intervalle
d’au moins 12 semaines doit être respecté avant qu’une nouvelle dose de canakinumab puisse être
administrée (voir rubrique 5.2).
Populations particulières
Population pédiatrique
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La sécurité et l'efficacité de canakinumab chez les enfants atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites
aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation concernant la posologie ne peut être
donnée.
AJIs
La sécurité et l’efficacité de canakinumab chez les enfants atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Arthrite goutteuse
L’utilisation de canakinumab dans la population pédiatrique pour l’indication arthrite goutteuse n’est
pas justifiée.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Insuffisance hépatique
Canakinumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
L’expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée.
33
Mode d’administration
Voie sous-cutanée.
Les sites d’injection adaptés sont les suivants: haut de la cuisse, abdomen, haut du bras ou la fesse. Il
est recommandé de choisir un site d’injection différent à chaque administration afin d’éviter les
douleurs. Une peau lésée ou des zones qui présentent des ecchymoses ou une éruption doivent être
évitées. Éviter d’injecter dans du tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante
au canakinumab.
Chaque flacon est à usage unique, destiné à un seul patient, pour une seule dose.
Après avoir été correctement formés à la technique d’injection et si le médecin le juge approprié,
l’administration de canakinumab peut être effectuée par les patients eux-mêmes ou un de leur
soignant. Le cas échéant un suivi médical peut être mis en place (voir rubrique 6.6).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Infections
Canakinumab est associé à une incidence accrue d’infections graves. Par conséquent, une surveillance
attentive concernant l’apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée
chez les patients pendant et après le traitement par canakinumab. La prudence s’impose en cas
d’administration de canakinumab à des patients atteints d’infections, ayant des antécédents
d’infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au
risque infectieux.
Traitement des CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et de la maladie de Still (AJIs et MSA)
Canakinumab ne doit pas être instauré ou continué chez les patients au cours d’une infection évolutive
nécessitant une intervention médicale.
Traitement de l’arthrite goutteuse
Canakinumab ne doit pas être administré au cours d’une infection évolutive.
L’administration concomitante de canakinumab avec des antagonistes du facteur de nécrose tumorale
(anti-TNF) n’est pas recommandée, le risque d’infections graves pouvant être majoré (voir
rubrique 4.5).
Des cas isolés d'infections inhabituelles ou opportunistes (incluant aspergilloses, infections à
mycobactéries atypiques, zona) ont été rapportés au cours du traitement par canakinumab. La relation
de causalité entre canakinumab et ces événements ne peut pas être exclue.
34
Depistage de la tuberculose
Dans les études cliniques, 12% des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR (intra dermo réaction),
ont montré un résultat positif pendant le traitement par canakinumab, sans signes cliniques de
tuberculose latente ou active.
L’augmentation du risque de réactivation de la tuberculose avec l’utilisation d’inhibiteurs de
l’interleukine-1 (IL-1) tels que canakinumab n’est pas connue. Avant de débuter le traitement, une
recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Cette évaluation
devra inclure une recherche détaillée des antécédents médicaux, en particulier chez les patients
adultes. Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test cutané à la tuberculine, test de libération
d'interféron gamma ou radiographie thoracique) doivent être réalisés chez tous les patients (les
recommandations nationales peuvent être appliquées). Une surveillance attentive des patients
concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le
traitement par canakinumab. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre un avis
médical en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux
persistante, perte de poids, état subfébrile) au cours du traitement par canakinumab. En cas de
conversion d’une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une
confirmation par d’autres méthodes de dépistage de la tuberculose doit être envisagée.
Neutropénie et leucopénie
Dans le cadre de l’utilisation de médicaments inhibiteurs de l’IL-1, dont canakinumab, il a été observé
des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles <1,5 x 10
9
/l) et des leucopénies. Les
patients présentant une neutropénie ou une leucopénie ne doivent pas être mis sous traitement par
canakinumab. Une numération des globules blancs incluant les polynucléaires neutrophiles est
recommandée préalablement à toute initiation de traitement puis à nouveau 1 à 2 mois après son
instauration. Lors de traitements chroniques ou répétés, une évaluation régulière du nombre de
globules blancs est également recommandée pendant toute la durée du traitement. L’apparition d’une
neutropénie ou d’une leucopénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu de globules
blancs de même que l’interruption du traitement doit être envisagée.
Pathologies malignes
Des cas de pathologie maligne ont été rapportés chez des patients traités par canakinumab. Le risque
de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de
l’IL-1 est inconnu.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité associées au traitement par canakinumab ont été rapportées. La
majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Au cours du développement clinique de canakinumab
chez plus de 2 600 patients, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique attribuable au
traitement par canakinumab n’a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d’hypersensibilité
sévère, qui n’est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (voir rubrique 4.3).
Fonction hépatique
Lors des essais cliniques, des cas transitoires et asymptomatiques d’élévations des transaminases
sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
35
Vaccinations
Il n’existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d’une infection par un
vaccin vivant (atténué) chez les patients traités par canakinumab. Par conséquent, les vaccins vivants
ne doivent pas être administrés au cours d’un traitement par canakinumab, à moins que les bénéfices
ne dépassent clairement les risques (voir rubrique 4.5).
Avant l’instauration du traitement par canakinumab il est recommandé que les patients adultes et
pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations appropriées, y compris le vaccin anti-pneumococcique et
le vaccin inactivé contre la grippe (voir rubrique 4.5).
Mutation sur le gène NLRP3 chez les patients atteints de CAPS
L’expérience clinique chez les patients atteints de CAPS sans mutation confirmée du gène NLRP3 est
limitée.
Syndrome d'activation macrophagique chez les patients atteints de la maladie de Still (AJIs et MSA)
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic
vital, qui peut se développer chez les patients atteints de maladies rhumatismales, notamment la
maladie de Still. En cas de survenue ou de suspicion d’un SAM, une évaluation et un traitement
doivent être initiés dès que possible. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou
à l'aggravation de la maladie de Still car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base
de l'expérience issue des essais cliniques, canakinumab ne semble pas augmenter l'incidence du SAM
chez les patients atteints de la maladie de Still, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée
pour le moment.
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
Un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) a été rarement rapporté chez des patients
traités par Ilaris, principalement chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique
(AJIS). Les patients atteints de DRESS peuvent nécessiter une hospitalisation, car cette affection peut
être fatale. Si des signes et symptômes de DRESS sont présents et si une autre étiologie ne peut être
établie, Ilaris ne doit pas être réadministré et un autre traitement doit être envisagé.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude formelle d’interactions entre canakinumab et d’autres médicaments n’a été réalisée.
Une incidence accrue d’infections graves a été observée lors de l’administration d’un médicament
inhibiteur de l’IL-1 autre que le canakinumab en association avec des médicaments inhibiteurs du
TNF. En raison de la majoration du risque d’infections graves, l’administration du canakinumab avec
des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée.
L’expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la
réponse inflammatoire, comme l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta). Dans le cas d’un traitement par de
puissant inhibiteur de cytokines, comme le canakinumab, l’expression des enzymes CYP450 pourrait
être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index
thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l’initiation d’un
traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, une surveillance
thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active devra être effectuée et, si
nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée.
36
Il n’existe actuellement aucune donnée de l’impact des vaccins vivants ou de la transmission
secondaire d’une infection par ceux-ci chez les patients traités par canakinumab. En conséquence, les
vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par canakinumab, sauf si les
bénéfices l’emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant
s’avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par canakinumab, il est recommandé de
respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection de canakinumab et avant la suivante
(voir rubrique 4.4).
Les résultats d’une étude menée chez des volontaires sains adultes ont démontré qu’une dose unique
de 300 mg de canakinumab n’affectait pas l’induction et la persistance des réponses immunitaires à
anticorps après une vaccination antigrippale ou après un vaccin anti-méningococcique à base de
protéines glycosylées.
Les résultats d’une étude en ouvert, de 56 semaines menée chez des enfants atteints de CAPS, âgés de
4 ans et moins ont démontré que tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par
le calendrier vaccinal infantile, ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine
En cas de traitement par canakinumab, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant
toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière administration.
Grossesse
Les données concernant l’utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études
de toxicité sur la reproduction menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères
directs ou indirects (voir rubrique 5.3). Le risque pour le fœtus et/ou la mère est inconnu. Les femmes
enceintes ou désirant l’être ne doivent être traitées qu’une fois le rapport bénéfice/risque
soigneusement évalué.
Les études chez l’animal montrent que le canakinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté
chez le fœtus. Aucune donnée n’est disponible chez l’homme, cependant, le canakinumab est une
immunoglobuline de classe G (IgG1), un passage transplacentaire est attendu. Les conséquences
cliniques ne sont pas connues. L’administration de vaccins vivants à des nouveau-nés exposés au
canakinumab in utero n’est pas recommandée pendant les 16 semaines suivant la dernière injection de
canakinumab administrée à la mère pendant la grossesse. Il doit être demandé aux femmes ayant reçu
du canakinumab pendant leur grossesse d’en informer le médecin de leur nouveau-né avant que celui-
ci ne soit vacciné.
Allaitement
Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n’est pas connu. La décision d’allaiter
pendant le traitement par canakinumab ne doit donc être prise qu’après une évaluation approfondie du
rapport bénéfice/risque.
Des études menées chez l’animal ont montré qu’un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine
n’avait pas d’effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur
était transmis (voir rubrique 5.3).
Fertilité
Aucune étude formelle des effets potentiels du canakinumab sur la fertilité humaine n’a été réalisée.
Le canakinumab n’a pas eu d’effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset
(C.
jacchus).
Un anticorps murin dirigé contre l’IL-1 bêta murine n’a pas eu d’effets indésirables sur la
fertilité des souris mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).
37
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ilaris a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le
traitement par Ilaris peut entrainer des étourdissements/vertiges ou une asthénie (voir rubrique 4.8).
Les patients qui ressentent de tels symptômes durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-
ci aient complètement disparu avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
4.8
Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité d'emploi
Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement des infections des voies respiratoires
supérieures. Aucun impact sur le type ou la fréquence des effets indésirables n'a été observé lors de
traitements à long terme.
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par canakinumab (voir
rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés selon le système de classification par organe MedDRA. Au sein de
chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent
(≥ 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant
un ordre décroissant de gravité.
38
Tableau 1 Tableau des effets indésirables
Classe de
Indications:
systèmes
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, AJIs, arthrite goutteuse
d’organes
MedDRA
Infections et infestations
Très fréquent
Infections du tractus respiratoire (y compris pneumonie, bronchite, grippe,
infection virale, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhino-pharyngite, infection
respiratoire haute)
Infection de l’oreille
Cellulite
Gastro-entérite
Infection urinaire
Fréquent
Candidose vulvovaginale
Affections du système nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses/vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale haute
1
Peu fréquent
Reflux gastro-œsophagien
2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Reaction au site d’injection
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Arthralgie
1
Fréquent
Douleurs musculo-squelettiques
1
Dorsalgie
2
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Fatigue/asthénie
2
Investigations
Très fréquent
Diminution de la clairance rénale de la créatinine
1,3
Protéinurie
1,4
Leucopénie
1,5
Fréquent
Neutropénie
5
Peu fréquent
Diminution du nombre de plaquettes
5
Chez les patients atteints d’AJIs
Chez les patients atteints d’arthrite goutteuse
3
Sur la base de la clairance estimée de la créatinine, la plupart étaient transitoires
4
La plupart des cas concernait une protéinurie transitoire par bandelette montrant la présence de trace à 1 +
5
Voir les informations supplémentaires ci-dessous
1
2
39
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Analyse poolée AJIs et MSA
Au total, 445 patients atteints d’AJIs âgés de 2 à < 20 ans ont reçu le canakinumab dans les études
cliniques, dont 321 patients âgés de 2 à < 12 ans, 88 patients âgés de 12 à < 16 ans, et 36 patients âgés
de 16 à < 20 ans. Une analyse de sécurité poolée de tous les patients atteints d’AJIs a montré que dans
le sous-groupe de jeunes adultes atteints d’AJIs et âgés de 16 à ≤ 20 ans, le profil de tolérance du
canakinumab était en accord avec celui observé chez des patients atteints d’AJIs âgés de moins de
16 ans. Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo (GDE01T) menée
chez 36 patients adultes (âgés de 22 à 70 ans), le profil de tolérance de canakinumab chez les patients
atteints de MSA était similaire à ce qui a été observé chez les patients atteints d’AJIs.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Données à long terme et anomalies biologiques chez les patients atteints de CAPS
Durant les essais cliniques menés avec canakinumab chez les patients atteints de CAPS, une
augmentation des valeurs moyennes de l’hémoglobine a été observée ainsi qu’une diminution des
valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes.
De rares cas d’élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS.
Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients
atteints de CAPS traités par Ilaris, sans élévation concomitante des transaminases.
Lors des études en ouvert à long terme avec escalade de dose, la survenue d’infections (gastroentérite,
infection du tractus respiratoire, y compris haute), les vomissements et les étourdissements ont été plus
fréquemment rapportés dans le groupe traité par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg que dans les groupes
avec d’autres doses.
Anomalies biologiques chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF
Neutrophiles
Bien que des réductions du nombre de neutrophiles de Grade ≥ 2 se soient produites chez 6,5 % des
patients (fréquent) ainsi que des réductions de Grade 1 chez 9,5 % des patients, les réductions sont
généralement transitoires et il n’y a pas eu d’infection associée à une neutropénie identifiée comme
effet indésirable.
Plaquettes
Bien que des réductions du nombre de plaquettes (≥ Grade 2) se soient produites chez 0,6 % des
patients, le saignement n’a pas été identifié comme étant un effet indésirable. Une réduction légère et
transitoire du nombre de plaquettes de Grade 1 s’est produite chez 15,9 % des patients sans effet
indésirable à type de saignement.
Anomalies biologiques chez les patients atteints d’AJIs
Hématologie
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de globules
blancs (GB) à ≤ 0,8 x LIN a été rapportée chez 33 patients (16,5 %).
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre absolu de
neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 10
9
/l a été rapportée chez 12 patients (6,0 %).
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une diminution transitoire du nombre de plaquettes
(< LIN) a été observée chez 19 patients (9,5 %).
ALAT/ASAT
Dans l'ensemble du programme concernant l’AJIs, une augmentation de l’ALAT et/ou de l’ASAT à
plus de 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) a été rapportée chez 19 patients (9,5 %).
40
Anomalies biologiques chez les patients atteints d’arthrite goutteuse
Hématologie
Une diminution du nombre de globules blancs (GB) à ≤ 0,8 x limite inférieure de la normale (LIN) a
été rapportée chez 6,7 % des patients traités par canakinumab
versus
1,4 % des patients traités par
l’acétonide de triamcinolone. Lors des essais comparatifs, une diminution du nombre absolu de
neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 10
9
/l a été rapportée chez 2 % des patients. Des cas isolés de NAN
< 0,5 x 10
9
/l ont également été observés (voir rubrique 4.4).
Dans les essais cliniques contrôlés contre un produit actif menés chez des patients atteints d’arthrite
goutteuse, une diminution légère (< LIN et > 75 x 10
9
/l) et transitoire du nombre de plaquettes a été
observée à une incidence plus élevée (12,7 %) avec canakinumab
versus
le comparateur (7,7 %).
Acide urique
Dans les essais comparatifs menés dans l’arthrite goutteuse, des augmentations du taux d’acide urique
(0,7 mg/dl à 12 semaines et 0,5 mg/dl à 24 semaines) ont été observées après le traitement par
canakinumab. Dans une autre étude, parmi les patients initialement placés sous THU, aucune
augmentation de l’acide urique n’a été observée. Aucune augmentation de l’acide urique n’a été
observée dans les essais cliniques menés dans des populations de patients non atteints d’arthrite
goutteuse (voir rubrique 5.1).
ALAT/ASAT
Des augmentations de la moyenne et de la médiane de l’alanine aminotransférase (ALAT),
respectivement de 3,0 U/l et 2,0 U/l, et de l‘aspartate aminotransférase (ASAT), respectivement de
2,7 U/l et 2,0 U/l, entre le début et la fin de l’étude ont été observées dans les groupes traités par
canakinumab
versus
le(s) groupe(s) traité(s) par l’acétonide de triamcinolone ; cependant l’incidence
des modifications cliniquement significatives (≥ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)) a été plus
élevée chez les patients traités par l’acétonide de triamcinolone (2,5 % pour l’ASAT comme pour
l’ALAT) que chez les patients traités par canakinumab (1,6 % pour l’ALAT et 0,8 % pour l’ASAT).
Triglycérides
Dans les essais contrôlés versus comparateur actif menés dans l’arthrite goutteuse, il y a eu une
augmentation moyenne des triglycérides de +33,5 mg/dl chez les patients traités par canakinumab
versus
une diminution modeste de -3,1 mg/dl avec l’acétonide de triamcinolone. Le taux de patients
avec une augmentation des triglycérides > 5 x limite supérieure de la normale (LSN)a été de 2,4 %
avec canakinumab et de 0,7 % avec l’acétonide de triamcinolone. La signification clinique de cette
observation n’est pas connue.
Données à long terme provenant d’une étude observationnelle
Au total, 243 patients atteints de CAPS (85 patients pédiatriques âgés de ≥ 2 à ≤ 17 ans et 158 patients
adultes âgés de ≥ 18 ans) ont été traités par canakinumab selon la pratique clinique de routine et ont
été inclus dans un registre à long terme (exposition moyenne au canakinumab de 3,8 ans). Dans ce
registre, le profil de tolérance du canakinumab, observé après un traitement à long terme, était
conforme à celui observé dans les études interventionnelles menées chez les patients atteints de CAPS.
Population pédiatrique
80 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab dans les
études interventionnelles. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du
profil de sécurité et de tolérance du canakinumab dans la population pédiatrique comparativement à la
population générale présentant un CAPS (composée de patients adultes et d’enfants, N = 211), y
compris concernant la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux. Les infections les plus
fréquemment rapportées ont été les infections respiratoires hautes.
En outre, 6 patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans ont été évalués dans une petite étude clinique
en ouvert. Le profil de sécurité du canakinumab était similaire à celui observé chez les patients âgés de
2 ans et plus.
41
102 patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD ou de FMF (âgés de 2 à 17 ans) ont reçu du canakinumab
dans une étude de 16 semaines. Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence cliniquement
significative du profil de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients
pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale.
Population âgée
Il n’y a pas de différence significative du profil de sécurité d’emploi chez les patients âgés ≥ 65 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage sont limités. Dans les études cliniques précoces, des patients ainsi que
des volontaires sains ont reçu des doses allant jusqu’à 10 mg/kg, administrées par voie intra-veineuse
ou sous-cutanée, sans signe de toxicité aigue.
En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance visant à mettre en évidence tout
signe ou symptôme d’effets indésirables qui necessiteraient l’instauration immédiate d’un traitement
symptomatique adapté.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC :
L04AC08
Mécanisme d’action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l’interleukine-1 bêta (IL-1ß)
humaine d’isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l’IL-1 bêta humaine et
neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l’IL-1, empêchant
ainsi l’activation génique induite par l’IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l’IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée
au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de
protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles
et de plaquettes et une hyperleucocytose s’étant rapidement normalisés.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
La maladie de Still de l’adulte et l’arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-
inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l’intermédiaire de cytokines pro-
inflammatoires, dont l’une des principales est l’IL-1-bêta.
42
Les manifestations habituelles de l’AJIs et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des
éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le
traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi
bien articulaires que systémiques de l’AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations
inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la
phase aiguë de l’inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité clinique).
Arthrite goutteuse
La crise d’arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d’acide urique (urate
monosodique monohydraté) dans l’articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par
les macrophages résidents d’IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L’activation des
macrophages et la surproduction concomitante d’IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë
douloureuse. D’autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des
récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l’activation de la transcription du gène de l’IL-1 bêta,
déclenchant alors une crise d’arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs
inflammatoires CRP ou SAA et les signes d’inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement,
rougeur) dans l’articulation affectée disparaissent rapidement.
Efficacité et sécurité cliniques
CAPS
L’efficacité et la sécurité d’utilisation du canakinumab ont été démontrées sur un total de 211 patients
adultes et pédiatriques atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la
maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients
avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l’étude pivotale.
Dans l’étude de phase I/II, le délai d’action du traitement par canakinumab a été rapide, avec la
disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant
l’administration. L’augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de
neutrophiles et de plaquettes s’est rapidement normalisée en quelques jours après l’injection de
canakinumab.
L’étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une
période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre
placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L’objectif de
l’étude était d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou
2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.
Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les
biomarqueurs (définie par un critère composite associant l’évaluation globale de la maladie
auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et
des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue
dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l’évaluation
clinique de l’activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées :
évaluation globale de l’activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions
cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite,
fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le
patient.
Partie II : durant cette phase de l’étude pivotale, le critère principal était défini comme le
pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients
randomisés sous canakinumab n’a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 %
des patients randomisés sous placebo.
Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les
réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l’administration du
canakinumab durant la phase d’extension en ouvert.
43
Tableau 2 Tableau résumé de l’efficacité durant l’étude pivotale de phase III contrôlée contre
placebo (partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale de phase III
Canakinumab
Placebo
N = 15
N = 16
n (%)
n (%)
Critère principal (poussées)
Pourcentage de patients ayant présenté une
poussée de la maladie dans la partie II
Valeur
P
0 (0 %)
13 (81 %)
< 0,001
Marqueurs inflammatoires*
Protéine C réactive, mg/l
1,10 (0,40)
Serum Amyloïde A, mg/l
2,27 (-0,20)
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II
19,93 (10,50)
71,09 (14,35)
< 0,001
0,002
Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était
une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en
ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints
de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif
principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients
chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été
préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou
2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose.
Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une
réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de
2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant
obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu’à
600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les
patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses
recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et ≤ 40 kg). La dose a été
plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des
symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur
la tolérance et l’efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des
enfants et des adultes atteints de CAPS. L’étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont
85 patients de moins de 18 ans). L’activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée
chez plus de 90% des patients à tous les moments d’évaluation au cours de l’étude, et les valeurs
médianes des marqueurs sérologiques d’inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à
tous les moments d’évaluation au cours de l’étude. Bien qu’environ 22% des patients ayant reçu
canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a
interrompu le traitement par canakinumab en raison d’un manque d’efficacité.
44
Population pédiatrique
Au total, 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une
posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études interventionnelles CAPS avec
canakinumab. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil
d’efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques
comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des
patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs
de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).
Une étude de 56 semaines, en ouvert, a été menée pour évaluer l’efficacité, la sécurité et le profil de
tolérance du canakinumab chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins. Dix-sept patients
(dont 6 patients âgés de moins de 2 ans) ont été évalués, après utilisation de doses initiales en fonction
de leur poids de 2-8 mg/kg. Cette étude a également évalué l’effet du canakinumab sur le
développement des anticorps après des vaccinations infantiles recommandées. Aucune différence de
tolérance ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de moins de 2 ans et les patients âgés
de 2 ans et plus. Tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier
vaccinal infantile (N=7), ont développé des niveaux d’anticorps protecteurs.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
L’efficacité et la sécurité d’emploi du canakinumab dans le traitement de TRAPS, HIDS/MKD et de
FMF ont été démontrées par une seule étude pivotale de phase III en 4 parties (N2301) avec trois
cohortes de maladies distinctes.
-
Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de
sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l’apparition d’une poussée de
la maladie.
-
Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement
de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu
soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) par voie sous-cutanée
(s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été
admis à participer directement à l’étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients
non randomisés (et ont été exclus de l’analyse d’efficacité primaire).
-
Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont
été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de
laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) s.c. ou un placebo
toutes les 8 semaines.
-
Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour
participer à un programme d’extension du traitement en ouvert pendant une période de
72 semaines.
Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans
et plus ont été randomisés dans la partie II de l’étude.
Le critère principal d’efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de
répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne
présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines
(défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait
d’avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d’activité de la maladie < 2 (« maladie
minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale
(≤ 10 mg/l) ou une réduction ≥ 70 % par rapport à la valeur à l’inclusion. Une nouvelle poussée était
définie comme étant un score EGM ≥ 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP ≥ 30 mg/l.
Les critères d’évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II),
incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en
rémission sérologique (définie comme CRP ≤ 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux
de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA ≤ 10 mg/l).
45
Pour le critère principal d’efficacité, canakinumab était supérieur au placebo pour les trois cohortes de
maladies. Canakinumab a démontré également une efficacité supérieure comparativement au placebo
pour les critères d’évaluation secondaires de EGM < 2 et CRP ≤ 10 mg/l dans les trois cohortes. Une
proportion plus importante de patients présentaient un taux de SAA normalisé (≤ 10 mg/l) la
semaine 16 avec le traitement par canakinumab comparativement au placebo dans les trois cohortes,
avec une différence statistiquement significative observée chez les patients atteints de TRAPS (voir
Tableau 3 ci-dessous présentant les résultats de l’étude).
Tableau 3 Tableau résumé de l’efficacité dans l’étude pivotale de phase III randomisée,
contrôlée contre placebo (Partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l’étude pivotale randomisée de phase III
Canakinumab
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
Valeur p
Critère principal (poussée de maladie) -
Proportion de patients qui présentaient une disparition de la
poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période
de traitement de 16 semaines
FMF
19/31 (61,29)
2/32 (6,25)
< 0,0001*
HIDS/MKD
13/37 (35,14)
2/35 (5,71)
0,0020*
TRAPS
10/22 (45,45)
2/24 (8,33)
0,0050*
Critères d’évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires)
Évaluation globale par le médecin
<2
FMF
20/31 (64,52)
3/32 (9,38)
< 0,0001**
HIDS/MKD
17/37 (45,95)
2/35 (5,71)
0,0006**
TRAPS
10/22 (45,45)
1/24 (4,17)
0,0028**
Protéine C réactive ≤ 10 mg/l
FMF
21/31 (67,74)
2/32 (6,25)
< 0,0001**
HIDS/MKD
15/37 (40,54)
2/35 (5,71)
0,0010**
TRAPS
8/22 (36,36)
2/24 (8,33)
0,0149**
Protéine amyloïde sérique A
≤ 10 mg/l
FMF
8/31 (25,81)
0/32 (0,00)
0,0286
HIDS/MKD
5/37 (13,51)
1/35 (2,86)
0,0778
TRAPS
6/22 (27,27)
0/24 (0,00)
0,0235**
n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables
* Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test
exact de Fisher
** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du
modèle de régression logistique avec le groupe traité et l’EGM, CRP ou SAA à l’inclusion,
respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte
Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l’étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la
maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) au
cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7
e
jour après la première
dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose
augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines.
Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une
réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à
une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées,
réduisait l’activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.
46
Patients pédiatriques :
Deux patients atteints de HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours mais de < 2 ans ont été inclus
dans l’étude et ont reçu du canakinumab. Un patient présentait une résolution de la poussée initiale au
jour 15 après avoir reçu une seule dose de canakinumab 2 mg/kg, mais a arrêté le traitement après
cette première dose en raison d’évènements indésirables graves (pancytopénie et insuffisance
hépatique). Ce patient présentait lors de l’inclusion dans l’étude un antécédent de purpura
thrombocytopénique immun et une maladie associée à une fonction hépatique anormale. Le second
patient a reçu une dose initiale de canakinumab de 2 mg/kg et une dose supplémentaire de 2 mg/kg la
semaine 3, et a vu sa dose augmenter la semaine 5 pour recevoir une dose de 4 mg/kg administrée
toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de la Partie II de l’étude. La résolution de la poussée de la maladie
a été atteinte la semaine 5 et le patient n’avait présenté aucune nouvelle poussée à la fin de la Partie II
de l’étude (semaine 16).
Maladie de Still (AJIs et MSA)
AJIs
L’efficacité du canakinumab dans le traitement de l’AJIs active a été évaluée dans deux études
pivotales de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge
moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de
maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un
taux de CRP élevé.
Etude G2305
L’étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre
placebo, évaluant l'efficacité à court terme du canakinumab chez 84 patients randomisés pour recevoir
une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab ou un placebo. L’objectif principal était
la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de
réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l’absence de
fièvre. Le traitement par canakinumab a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique
versus
placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 4).
Tableau 4 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29
Jour 15
Jour 29
Canakinumab
Placebo
Canakinumab
Placebo
N = 43
N = 41
N = 43
N = 41
ACR 30
84 %
10 %
81 %
10 %
ACR 50
67 %
5%
79 %
5%
ACR 70
61 %
2%
67 %
2%
ACR 90
42 %
0%
47 %
2%
ACR 100
33 %
0%
33 %
2%
Maladie inactive
33 %
0%
30 %
0%
La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤ 0,0001)
Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les
composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR
globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et
limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec
canakinumab (N = 43)
versus
une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo
(N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm)
au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43)
versus
+4,5 mm avec le placebo (N = 25). La
modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était
cohérente avec les résultats précédents.
47
Etude G2301
L'étude G2301 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention
des poussées par canakinumab. L’étude était composée de deux parties, avec deux critères principaux
d'évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une
poussée). Dans la Partie I (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg)
de canakinumab administrés toutes les 4 semaines jusqu'à 32 semaines. Les patients de la Partie II (en
double aveugle) ont reçu soit canakinumab 4 mg/kg soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la
survenue de 37 poussées.
Réduction progressive de la dose de corticoïdes :
Sur les 128 patients inclus au total dans la Partie I qui recevaient des corticoïdes, 92 ont tenté une
réduction progressive des corticoïdes. Cinquante-sept (62 %) des 92 patients ayant tenté une réduction
progressive ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 (46 %) ont arrêté les corticoïdes.
Délai de survenue d’une poussée :
Les patients traités par canakinumab dans la Partie II ont obtenu une réduction de 64 % du risque de
survenue d'une poussée par rapport aux patients du groupe placebo (risque relatif de 0,36 ; IC à 95 % :
0,17 à 0,75 ; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la Partie II, qu’ils aient été
randomisés pour recevoir le placebo ou le canakinumab, n’ont pas présenté de poussée au cours de la
période d'observation (jusqu‘à 80 semaines au maximum).
Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par canakinumab a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes des capacités
physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l’amélioration moyenne des scores
du questionnaire d'évaluation de la santé de l’enfant (Childhood Health Assessment Questionnaire) a
été de 0,69 avec canakinumab
versus
placebo, ce qui représente 3,6 fois la différence minimale
cliniquement pertinente de 0,19 (p = 0,0002). L’amélioration médiane entre l’inclusion et la fin de la
Partie I de l’étude G2301 a été de 0,88 (79 %). Des améliorations statistiquement significatives des
scores du questionnaire sur la santé de l’enfant (Child Health Questionnaire-PF50) ont été rapportées
avec canakinumab
versus
placebo dans l’étude G2305 (bien-être physique, p = 0,0012 ; bien-être
psychosocial, p = 0,0017).
Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par canakinumab dans les études G2305, G2301
et de l’étude d'extension ont été poolées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont
montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composantes entre
l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l’étude contrôlée contre placebo
(G2305). A la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 ont été de
70 %, 69 %, 61 %, 49 % et 30 % respectivement, et 28 % des patients avaient une maladie inactive
(N = 178).
Bien que limitées, les données issues des essais cliniques suggèrent que les patients ne répondant pas
au tocilizumab ou à l’anakinra pourraient répondre au canakinumab.
Etude G2301E1
L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long
terme en ouvert G2301E1. Parmi les 270 patients de l’étude atteints d’AJIs, 147 patients avaient reçu
un traitement par canakinumab dans les études G2305 ou G2301 (Cohorte I), et 123 patients étaient
naïfs de traitement par canakinumab (Cohorte II). Les patients de la Cohorte I ont été traités pendant
une durée médiane de 3,2 ans (jusqu’à 5,2 ans), et les patients de la Cohorte II ont été traités pendant
une durée médiane d’1,8 ans (jusqu’à 2,8 ans). Dans l’étude d’extension, tous les patients ont reçu
4 mg/kg de canakinumab (jusqu’à un maximum de 300 mg) toutes les 4 semaines. Dans les deux
cohortes, les patients qui étaient répondeurs et bien contrôlés (définis rétrospectivement par une
réponse ACR90 adaptée à la pédiatrie) et qui ne nécessitaient pas l’utilisation concomitante d’un
corticostéroïde étaient autorisés à diminuer leur dose de canakinumab à 2 mg/kg toutes les 4 semaines
(62/270 ; 23%).
48
Etude G2306
L’étude G2306 était une étude en ouvert permettant d’évaluer le maintien de la réponse au traitement
avec réduction de dose de canakinumab (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec prolongation de
l’intervalle d’administration des doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d’AJIs
ayant reçu 4 mg/kg de canakinumab toutes les 4 semaines. Soixante-quinze patients âgés de 2 à 22 ans
ayant maintenu une maladie inactive pendant au moins 6 mois consécutifs (rémission clinique) avec
du canakinumab en monothérapie, incluant les patients ayant maintenu une maladie inactive malgré
l’arrêt de l’utilisation concomitante de corticostéroïdes et/ou méthotrexate pendant au moins
4 semaines, ont été randomisés afin de recevoir canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N=38) ou
canakinumab 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N=37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients
ayant reçu une dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant
bénéficié d’une prolongation de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont été
capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Parmi les patients en rémission clinique
ayant continué avec une réduction supplémentaire de dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une
prolongation supplémentaire de l’intervalle d’administration (4 mg/kg toutes les 12 semaines),
respectivement 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients ont été capables de maintenir une maladie
inactive pendant 6 mois. Les patients ayant maintenu une maladie inactive pendant 6 mois
supplémentaires avec ce plus faible régime de dose ont été autorisés à arrêter canakinumab. Dans
l’ensemble, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de réduction de dose ou de
prolongation de l’intervalle de prise ont pu arrêter leur traitement par canakinumab et maintenir la
maladie inactive pendant 6 mois. Le taux d’événements indésirables dans les deux bras de traitement
était similaire au taux observé chez les patients traités par canakinumab 4 mg/kg toutes les 4 semaines.
MSA
Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, l’efficacité de canakinumab
4 mg/kg (jusqu’à un maximum de 300 mg) administré toutes les 4 semaines chez 36 patients atteints
de MSA (âgés de 22 à 70 ans) était comparable à celle observée chez les patients atteints d’AJIs. Dans
l’étude GDE01T, un pourcentage plus élevé de patients (12/18, 66,7%) du groupe canakinumab par
rapport au groupe placebo (7/17, 41,2%) a obtenu une amélioration par rapport à l’inclusion du score
DAS28-ESR (Disease
Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate)
de > 1,2 à la semaine 12, ce
qui n’atteint pas le niveau de différence statistiquement significative (odds
ratio
2,86, différence de
traitement [%] 25,49 [IC 95% : 9,43-55,80]). A la semaine 4, 7 des 18 patients (38,9%) traités par
canakinumab étaient déjà en rémission selon le score DAS28-ESR contre 2 des 17 patients (11,8%)
sous placebo. Ces données sont conformes aux résultats d’une analyse d’efficacité poolée sur
418 patients atteints d’AJIs qui a montré que l’efficacité de canakinumab dans un sous-groupe de
patients atteints d’AJIs et âgés de 16 à < 20 ans (n=34) était similaire à l’efficacité observée chez les
patients âgés de moins de 16 ans (n=384).
Arthrite goutteuse
L’efficacité du canakinumab pour le traitement des crises aiguës d’arthrite goutteuse a été démontrée
par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif,
réalisées chez des patients présentant des crises d’arthrite goutteuse fréquentes (≥ 3 crises au cours des
12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d’AINS ou de colchicine (en raison d’une contre-
indication, d’une intolérance ou d’un manque d’efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies
d’une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par
canakinumab 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l’acétonide de triamcinolone
(AT) 40 mg en intramusculaire lors de l’inclusion dans l’étude puis en cas de nouvelle crise. Le
nombre moyen de crises d’arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des
patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque
ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade ≥ 3 (25%). Environ un tiers des patients
(76 [33,8%] dans le groupe canakinumab et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone)
présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un
AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à
l’entrée dans les études.
49
Les co-critères principaux d’évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l’arthrite
goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l’administration, et (ii) délai de survenue
de la première nouvelle crise d’arthrite goutteuse.
Dans la population totale étudiée, l’intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus
faible avec canakinumab 150 mg qu’avec l’acétonide de triamcinolone à 72 heures. Canakinumab
diminue également le risque de crises ultérieures (voir Tableau 5).
Les résultats d’efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui
bénéficiaient d’un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU
(N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence
statistiquement significative
versus
acétonide de triamcinolone dans l’intensité de la douleur à
72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif
0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)
Les résultats d’efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62),
sont présentés dans le tableau 5. Le traitement par canakinumab a entrainé une diminution de la
douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient
pas recevoir d’AINS ou de colchicine, bien que la différence observée
versus
acétonide de
triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée.
Tableau 5 Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne
pouvant pas utiliser d’AINS et de colchicine
Critère d’évaluation de l’efficacité
Patients sous THU ne
pouvant pas utiliser d’AINS
et de colchicine
N=62
Efficacité du traitement des crises d’arthrite goutteuse mesurée à partir de l’intensité de la
douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des
-10,7
-3,8
moindres carrés par rapport à
l’acétonide de triamcinolone
IC
(-15,4 ; -6,0)
(-16,7 ; 9,1)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d’arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de
survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l’acétonide
0,44
0.71
de triamcinolone
IC
(0,32 ; 0,60)
(0,29 ; 1,77)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2337
* indique une valeur de p significative
0,025
Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l’incidence des évènements indésirables pour
le canakinumab comparativement à l’acétonide de triamcinolone, avec 66%
vs
53% de patients ayant
rapporté un évènement indésirable et 20%
vs
10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable
infectieux sur 24 semaines.
Population âgée
Dans l’ensemble, le profil d’efficacité, de sécurité d’emploi et de tolérance du canakinumab chez les
patients âgés ≥ 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.
Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la
population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins
prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux
patients qui n’étaient pas sous THU.
50
Population totale étudiée ;
N=454
Immunogénicité
Des anticorps contre canakinumab ont été observés chez environ 1,5 %, 3 % et 2 % des patients traités
par canakinumab respectivement pour un CAPS, pour une AJIs et pour une arthrite goutteuse. Aucun
anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps
et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables n'a été observée.
Il n’a pas été détecté d’anticorps dirigés contre canakinumab chez les patients atteints de TRAPS,
HIDS/MKD et de FMF et traités aux doses de 150 mg et 300 mg pendant 16 semaines.
Population pédiatrique
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché a réalisé quatre plans d’investigation pédiatrique
pour canakinumab (dans les CAPS, l’AJIs, la FMF – HIDS/MKD et les TRAPS respectivement). Les
informations sur le produit ont été mises à jour pour inclure les résultats d’études réalisées avec
canakinumab dans la population pédiatrique.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec canakinumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l’arthrite goutteuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
CAPS
Absorption
Le pic de concentration sérique (C
max
) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l’injection
sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie
terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la C
max
et de l’ASC
inf
après
l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de
CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/ml et 708 µg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab
administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. Les paramètres d’exposition (tels que l’ASC et
la C
max
) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses compris entre
0,30 mg/kg et 10,0 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection
sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre (C
min EE
, C
max,EE
, AUC
,EE,8s
) après une
administration sous-cutanée de 150 mg (ou 2 mg/kg respectivement) toutes les 8 semaines ont été
légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*j/ml)
que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*j/ml)
et strictement supérieures à 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*j/ml). Le taux d’accumulation
attendu était de 1,3 après 6 mois d’administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les
8 semaines.
Distribution
Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (V
ss
) du canakinumab varie en
fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 litres chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg.
Élimination
La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. Elle a été estimée à
0,17 l/j chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 0,11 l/j chez un patient atteint d’AJIs pesant
33 kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement
significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients
atteints de CAPS et les patients atteints d’AJIs.
Après administration répétée, il n’a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une
modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n’a été
observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l’âge lors de l’ajustement de la dose en
fonction du poids.
51
Propriétés pharmacocinétiques
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La biodisponibilité chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF n’a pas été déterminée
directement. La clairance apparente (CL/F) dans la population de patients atteints de TRAPS,
HIDS/MKD et de FMF avec un poids corporel de 55 kg (0,14 l/d) était comparable à la population de
patients atteints de CAPS avec un poids corporel de 70 kg (0,17 l/d). Le volume de distribution
apparent (V/F) était de 4,96 l avec un poids corporel de 55 kg.
Après administration sous-cutanée répétée de 150 mg toutes les 4 semaines, il a été estimé que la
concentration minimale de canakinumab à la semaine 16 (C
min
) était de 15,4 ± 6,6
g/ml.
L’ASC
tau
estimée à l’état d’équilibre était de 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.
Population atteinte de la maladie de Still (AJIs et MSA)
La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’AJIs n'a pas été spécifiquement
déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la
population atteinte d’AJIs et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de
distribution apparent par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Les rares données de pharmacocinétique
(PK) chez les patients atteints de MSA suggèrent que la PK de canakinumab est similaire à celle
observée chez les patients atteints d’AJIs et chez les autres populations de patients.
Après une administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d’accumulation du
canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d’AJIs. L’état d’équilibre était atteint après
110 jours. La moyenne globale attendue (± écart-type) pour la Cmin EE, Cmax,EE, et l’ASC,EE,4s
était respectivement de 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml et 696,1±326,5 μg*j/ml.
L'ASCEE, 4s dans chaque groupe d'âge a été de 692, 615, 707 et 742 µg*j/ml pour les groupes d'âge
respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition
médiane inférieure (30-40%) était observée avec une Cmin EE (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASC,EE (594
vs 880 µg*j/ml) pour la catégorie de poids la plus basse (≤ 40 kg) vs la catégorie de poids la plus haute
(> 40 kg).
L’analyse pharmacocinétique de population a montré que les propriétés pharmacocinétiques du
canakinumab chez les jeunes adultes atteints d’AJIs âgés de 16 à 20 ans étaient similaires à celles
observées chez les patients de moins de 16 ans. Les expositions au canakinumab prévues à l’état
d’équilibre à une dose de 4 mg/kg (maximum 300 mg) chez des patients de plus de 20 ans étaient
comparables à celle des patients AJIs de moins de 20 ans.
Population atteinte d’arthrite goutteuse
La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d’arthrite goutteuse n’a pas été
spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était
comparable dans la population atteinte d’arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS
(0,004 l/j/kg). L’exposition moyenne chez un patient type atteint d’arthrite goutteuse (93 kg) après
l’administration d’une dose unique de 150 mg en sous-cutané (C
max
: 10,8 µg/ml et ASC
inf
:
495 µg*j/ml) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/ml et
708 µg*j/ml). Cela est cohérent avec l’augmentation de la CL/F observée avec l’augmentation du
poids corporel.
Le taux d’accumulation attendu était de 1,1 après l’administration sous-cutanée de 150 mg de
canakinumab toutes les 12 semaines.
52
Population pédiatrique
Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours (T
max
) après
l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des
patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. La demi-vie terminale était comprise dans l’intervalle de
22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l’adulte. Etablie à
partir de l’analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab
chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de
4 ans ou plus. Il a été estimé que le niveau d’absorption sous-cutanée diminuait avec l’âge et
apparaissait être plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le T
max
était plus
précoce (3,6 jours) chez les patients atteints d’AJIs les plus jeunes (2-3 ans) par rapports aux patients
atteints d’AJIs les plus âgés (12-19 ans : T
max
de 6 jours). La biosdisponibilité (ASC
,EE
) n’était pas
affectée.
Une analyse pharmacocinétique complémentaire a démontré que la pharmacocinétique du
canakinumab chez 6 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de moins de 2 ans était similaire à la
pharmacocinétique chez les patients âgés de 2-4 ans. Sur la base de l’analyse de modélisation
pharmacocinétique de population, les expositions attendues après une dose de 2 mg/kg étaient
comparables au sein des groupes CAPS d'âge pédiatrique, mais étaient environ 40% plus faibles chez
les patients pédiatriques de très faible poids (par exemple, 10 kg) que chez les patients adultes (dose de
150 mg). Ceci est cohérent avec les observations d'exposition plus élevée dans les groupes de poids
corporel plus élevé des patients CAPS.
Chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF, les paramètres d’exposition
(concentrations résiduelles) étaient comparables au sein des groupes d’âge de 2 à < 20 ans après
administration sous-cutanée de canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires dans les populations pédiatriques atteintes de
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d’AJIs.
Population âgée
Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de
distribution n’a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de réactivité croisée, de toxicité par
administration répétée, d’immunotoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont
pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune étude formelle de cancérogenèse avec le canakinumab n’a été réalisée.
53
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol
Histidine
Chlorhydrate d’histidine monohydraté
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la première
ouverture.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc chlorobutyle laminé) et
capsule flip-off (aluminium).
Boîte contenant 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ilaris 150 mg/ml solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation individuelle.
Instructions pour l’administration
Laisser le flacon se réchauffer jusqu’à atteindre la température ambiante avant l’injection. La solution
ne doit quasiment pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution
doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. A l’aide d’une aiguille 18G ou 21G
x2 pouces (ou d’une aiguille similaire disponible sur le marché) et une seringue de 1 ml prélever avec
précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer. Une fois que le volume
nécessaire a été prélevé, reboucher puis retirer l’aiguille de prélèvement de la seringue et fixer une
aiguille 27G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour injecter
immédiatement la solution par voie sous-cutanée.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
54
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/09/564/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 23 octobre 2009
Date du dernier renouvellement: 06 juin 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
55
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
56
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
Novartis Pharma S.A.S.
Centre de Biotechnologie
8, rue de l’Industrie
68330 Huningue
France
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Allemagne
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
57
Mesures additionnelles de réduction du risque
Préalablement à la commercialisation, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
devra veiller à ce que tous les éléments suivants soient fournis à tous les médecins susceptibles de
prescrire/utiliser Ilaris :
Le résumé des caractéristiques du produit
La carte de rappel patient
58
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
59
A. ÉTIQUETAGE
60
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PÉREMPTION
Il est préférable d’utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
61
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/09/564/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON EXTÉRIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA
BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
Conditionnement multiple: 4 (4x1) flacons.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PÉREMPTION
Il est préférable d’utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
63
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/09/564/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP.
DATE DE PÉREMPTION
Il est préférable d’utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
65
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/09/564/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
Voie SC après reconstitution
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
150 mg
6.
AUTRE
67
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 ml de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, polysorbate 80, eau
pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Utiliser immédiatement après la première ouverture.
68
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Garder le flacon dans l’étui carton extérieur à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
12.
EU/1/09/564/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
69
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
SC
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
70
B. NOTICE
71
Notice : Information de l’utilisateur
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu’est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris
3.
Comment utiliser Ilaris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ilaris
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Ilaris
Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de
médicaments appelé inhibiteurs de l’interleukine. Il bloque l’activité d’une substance appelée
l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies
inflammatoires.
Dans quel cas Ilaris est-il utilisé
Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes :
-
Syndromes de fièvres périodiques :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS),
Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase
(MKD),
Fièvre méditérannéenne familiale (FMF).
-
Maladie de Still incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l’arthrite juvénile idiopathique
systémique (AJIs)
-
Arthrite goutteuse
Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.
72
Syndromes de fièvres périodiques :
Ilaris est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans dans le traitement des maladies
suivantes :
-
Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) – il s’agit d’un groupe de maladies
auto-inflammatoires qui inclut :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également
syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA),
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire
familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à
l’éruption urticarienne induite par le froid.
-
Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
-
Le syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en
mévalonate kinase (MKD)
-
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF),
l’organisme produit des quantités excessives d’IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête,
fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta,
Ilaris peut améliorer ces symptômes.
Maladie de Still
Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active
incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate.
La maladie de Still qui inclut l’AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des
douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions
et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les
processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l’activité de l’IL-1 bêta ce qui peut
améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still.
Arthrite goutteuse
Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes
d’arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n’ont pas été suffisamment efficaces.
L’arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d’acide urique. Ces cristaux entraînent
une production excessive d’IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères
soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l’on appelle une
crise de goutte). En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces
symptômes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris
N’utilisez jamais Ilaris
-
si vous êtes allergique au canakinumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d’une infection sévère et évolutive.
73
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Ilaris,
si vous êtes dans l’une des situations
suivantes :
si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie
telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections.
si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de
tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen
d’un test spécifique.
si vous avez des signes d’affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux,
nausées, perte d’appétit, urines foncées et selles décolorées.
si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de
vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres
médicaments et Ilaris »).
Contactez immédiatement votre médecin
si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de
la peau après avoir pris Ilaris.
La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), a été
rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients
atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un
médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en
conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions
lymphatiques.
Maladie de Still
Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome
d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs
déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente
(poussée) feront l’objet d’une surveillance par votre médecin.
Enfants et adolescents
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs
: Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de
2 ans et plus.
Arthrite goutteuse
: Ilaris n’est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de
18 ans.
Autres médicaments et Ilaris
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Vaccins vivants : il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé
vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler
votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin
avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le
début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant
devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d’Ilaris et 3 mois avant l'injection
suivante.
Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que
l’étanercept, l’adalimumab ou l’infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans
le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec
Ilaris car cela peut augmenter le risque d’infections.
74
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il est recommandé d’éviter toute grossesse et d’utiliser une contraception efficace durant le
traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d’Ilaris. Il est important de
prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris au
cours d’une grossesse.
Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d’en informer le
médecin de votre bébé ou l’infirmière, avant qu’il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas
recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection
d’Ilaris pendant la grossesse.
il n’existe pas de données sur le passage d’Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin
vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris avant d’allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou
vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Cela peut altérer votre capacité à conduire un véhicule ou à
utiliser un outil ou une machine. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez
fatigué, évitez de conduire ou d’utiliser des outils ou des machines jusqu’à ce que vous ayez retrouvé
votre état normal.
3.
Comment utiliser Ilaris
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous
injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou
d’interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire.
Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu’il est injecté dans le tissu adipeux
juste sous la peau à l’aide d’une aiguille courte.
Si vous êtes atteint d’arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris
devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement.
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs),
vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un soignant pourra
vous l’injecter.
Dose d’Ilaris à utiliser
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
La dose initiale recommandée d’Ilaris est de :
-
Adultes et enfants à partir de 4 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg.
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg.
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg.
-
Enfants de 2 ou 3 ans
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg.
75
Ilaris est injecté toutes les 8 semaines en dose unique.
-
-
-
-
En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d’Ilaris de
300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée.
En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines.
Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique
satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de
réponse satisfaisante de l’enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les
8 semaines.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de
l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne
familiale (FMF)
La dose initiale recommandée d’Ilaris est de :
-
Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg
Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique.
-
-
En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de
4 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris
est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose
unique.
Arthrite goutteuse
Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d’ajuster un traitement hypo-
uricémiant pour diminuer le taux d’acide urique dans votre sang.
Pour les patients adultes atteints d’arthrite goutteuse, la dose recommandée d’Ilaris est de 150 mg
administrée en dose unique au moment de la crise d’arthrite goutteuse.
Si vous avez besoin d’un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez
attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose.
76
Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient
Si vous êtes un patient atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou
AJIs), ou si vous êtes un soignant d’un patient atteint de l’une de ces maladies, vous pouvez réaliser
vous-même les injections d’Ilaris après avoir été correctement formé à la technique d’injection.
Le patient ou le soignant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections
d'Ilaris.
Le médecin ou l’infirmier/ère montrera comment administrer les injections d’Ilaris.
N’essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n’avez pas reçu une formation
appropriée ou si vous n’êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire.
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Ne réutilisez jamais la solution restante.
Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d’Ilaris, veuillez lire la rubrique « Mode
d’emploi » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Durée du traitement par Ilaris
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs)
: vous devez
continuer à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l’a prescrit.
Arthrite goutteuse
: si vous présentez une crise d’arthrite goutteuse, vous recevrez une dose
unique d’Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous
administrer une nouvelle dose d’Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la
dose précédente.
Si vous avez utilisé plus d’Ilaris que vous n’auriez dû
Si vous vous injectez accidentellement une dose d’Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien
qu’il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement
possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez d’utiliser Ilaris
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et
que vous avez oublié de vous injecter une dose d’Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en
rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine
dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme
auparavant.
Si vous arrêtez d’utiliser Ilaris
L’arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N’arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si
votre médecin vous le demande.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
77
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si
vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous :
Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave.
Il peut s’agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à
l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat,
douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l’oreille, maux de tête persistants de
même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous-
jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection
inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs
(aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins
régulièrement s’il considère que cela est nécessaire.
Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à
respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du cœur
(palpitations) ou tension artérielle basse.
Autres effets indésirables d’Ilaris :
Très fréquent
(peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Infection de tout type. Il peut s’agir :
Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui
coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le
front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite,
angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute).
Autres infections telles que : infection de l’oreille, infection de la peau (cellulite), maux
d’estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans
fièvre (infection urinaire).
Douleurs abdominales hautes.
Douleurs articulaires (arthralgie).
Chute des taux de globules blancs (leucopénie).
Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée,
protéinurie).
Réaction au site d’injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons).
Fréquent
(peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Candida – infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale).
Sensation d’étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige).
Douleurs dorsales ou musculaires.
Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie).
Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d’aider à prévenir les infections (neutropénie).
Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides).
Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux
élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux
(hyperbilirubinémie).
Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
Brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien).
Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d’aider à prévenir les saignements
(plaquettes).
Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l’un de ces
symptômes.
78
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
-
-
Comment conserver Ilaris
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
Après mélange (reconstitution), le médicament doit être utilisé immédiatement. Si elle n’est pas
utilisée immédiatement, la solution doit être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et
utilisée dans les 24 heures.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide à opalescente
ou qu’elle contient des particules.
Tout médicament non utilisé doit être jeté après injection de la dose.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
-
-
-
-
-
-
6.
Ce que contient Ilaris
La substance active est le canakinumab. Un flacon de poudre contient 150 mg de canakinumab.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
Les autres composants sont : saccharose, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté,
polysorbate 80.
Comment se présente Ilaris et contenu de l’emballage extérieur
Ilaris se présente sous forme de poudre pour solution injectable (150 mg dans un flacon en verre
de 6 ml).
La poudre est de couleur blanche.
Ilaris est disponible en conditionnement de un flacon ou en conditionnement multiple
comprenant 4 boîtes intermédiaires contenant chacune 1 flacon. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
79
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 111
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
80
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom
(Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
81
Mode d’emploi d’Ilaris, poudre pour solution injectable
Veuillez noter que la préparation de l’injection prend environ 30 minutes.
Voir également la rubrique 3 « Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient ».
Veuillez lire l’intégralité de ces instructions avant de commencer.
Préparation indispensable
Choisissez un endroit propre pour préparer et administrer l’injection.
Lavez-vous les mains à l’eau et au savon.
Vérifiez les dates de péremption sur le flacon et les seringues. Ne pas utiliser le médicament
après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et la boîte. La date d’expiration fait
référence au dernier jour du mois.
Utilisez toujours des aiguilles et seringues neuves dont l’emballage n’a pas été ouvert. Evitez de
toucher les aiguilles et le haut des flacons.
Rassemblez les éléments nécessaires
Inclus dans la boîte
-
un flacon d’Ilaris poudre pour solution injectable (à conserver au réfrigérateur).
Non inclus dans la boîte
-
un flacon (ou ampoule) d’eau pour préparations injectables (« eau ») (à température ambiante)
-
une seringue de 1,0 ml
-
une aiguille de 18G x 2 pouce (50 mm) pour reconstitution de la poudre (« aiguille de
transfert »)
-
une aiguille de 27G x 0,5 pouce (13 mm) pour l’injection (« aiguille d’injection »)
-
tampons imbibées d’alcool
-
tampons de coton propres et secs
-
pansement adhésif
-
conteneur approprié pour éliminer les aiguilles, seringues et flacons usagés (conteneur à
aiguilles)
Comment mélanger Ilaris
1.
2.
Retirez les capsules des flacons d’Ilaris et d’eau.
Ne touchez pas les bouchons des flacons. Nettoyez
les bouchons avec le tampon imbibé d’alcool.
Ouvrez les emballages contenant la seringue et
l’aiguille de transfert (la seringue de 50 mm) et
fixez l’aiguille à la seringue.
Retirez avec précaution le capuchon de l’aiguille
de transfert et mettez-le de côté. Tirer le piston
jusqu’à la graduation 1,0 ml pour remplir la
seringue d’air. Insérez l’aiguille dans le flacon
d’eau en piquant au centre du bouchon en
caoutchouc.
Poussez doucement le piston jusqu’en bas jusqu’à
ce que tout l’air soit dans le flacon.
3.
4.
82
5.
6.
7.
Retournez le flacon et la seringue et placez-le au
niveau des yeux .
Vérifiez que l’embout de l’aiguille de transfert est
couvert d’eau et tirez doucement sur le piston de la
seringue pour dépasser légèrement la graduation
1,0 ml. Si vous voyez des bulles dans la seringue,
éliminez-les comme vous l’a montré le
professionnel de santé ou votre pharmacien.
Vérifiez que la seringue contient 1,0 ml d’eau, puis
retirez l’aiguille du flacon. (Il doit rester de l’eau
dans le flacon.)
8.
9.
Insérez l’aiguille de transfert dans le flacon de
poudre d’Ilaris en la piquant dans le centre du
bouchon, en prenant soin de ne pas toucher
l’aiguille ou le bouchon. Injectez lentement l’eau
dans le flacon contenant la poudre d’Ilaris.
Retirez avec précaution l’aiguille de transfert du
flacon et remettez le capuchon de l’aiguille comme
vous l’a montré le professionnel de santé ou votre
pharmacien.
10.
Sans toucher le bouchon en caoutchouc, faites
tourner lentement le flacon (ne pas agiter) selon un
angle d’environ 45 degrés pendant une minute
environ. Laissez reposer pendant 5 minutes.
83
11.
12.
13.
Ensuite, retournez doucement le flacon à l’envers
dix fois, en veillant à ne pas toucher le bouchon en
caoutchouc.
Laissez reposer pendant 15 minutes environ à
température ambiante jusqu’à obtention d’une
solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Ne
pas utiliser en cas de présence de particules dans la
solution.
Vérifiez que toute la solution est au fond du flacon.
S’il reste des gouttes sur le bouchon, tapotez le
côté du flacon pour les éliminer. La solution doit
être limpide à opalescente et ne doit pas présenter
de particules visibles. La solution doit être incolore
ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre.
-
Si elle n’est pas utilisée immédiatement
après le mélange, la solution doit être
conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)
et utilisée dans les 24 heures.
Préparation de l’injection
14.
15.
Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon
contenant la solution d’Ilaris avec un autre tampon
imbibé d’alcool.
Retirez à nouveau le capuchon de l’aiguille de
transfert. Tirez le piston de la seringue jusqu’à la
graduation 1,0 ml pour remplir la seringue d’air.
Insérez l’aiguille de la seringue dans le flacon de
solution d’Ilaris en piquant au centre du bouchon
en caoutchouc . L’aiguille ne doit pas être dans le
liquide à cette étape. Poussez doucement sur le
piston vers le bas jusqu’à ce que tout l’air soit
injecté dans le flacon. Ne pas injecter d’air dans le
liquide.
Ne retournez pas
le flacon et la seringue vers le
bas, le flacon doit rester à l’endroit. Insérez
l’aiguille dans le flacon jusqu’à ce qu’elle atteigne
le fond du flacon.
16.
84
17.
18.
19.
20.
21.
Inclinez le flacon pour garantir que le volume
nécessaire de solution peut être prélevé dans la
seringue.
REMARQUE : le volume nécessaire dépend de la
dose à administrer. Votre professionnel de santé
vous dira quel est le volume correct pour vous.
Tirez lentement le piston de la seringue jusqu’à la
graduation adéquate (quantité à administrer) pour
remplir la seringue de solution d’Ilaris. En cas de
présence de bulles d’air dans la seringue,
éliminez-les comme vous l’a montré votre
professionnel de santé. Vérifiez que la seringue
contient le bon volume de solution.
Retirez la seringue et l’aiguille du flacon. (Il peut
rester une partie de la solution dans le flacon.)
Remettez le capuchon de l’aiguille de transfert
comme vous l’a montré votre professionnel de
santé ou votre pharmacien. Retirez l’aiguille de
transfert de la seringue. Placez l’aiguille de
transfert dans le conteneur à aiguilles.
Ouvrez l’emballage contenant l’aiguille d’injection
et fixez l’aiguille à la seringue. Mettez la seringue
de côté.
Injection
22.
Choisissez un site d’injection sur le haut de la
cuisse, l’abdomen le haut du bras ou la fesse.
N’utilisez pas une zone de la peau présentant une
éruption ou une coupure, ou une contusion ou une
tuméfaction. N’effectuez pas l’injection dans du
tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une
exposition insuffisante. Evitez d’injecter dans une
veine.
Nettoyez le site d’injection avec un autre tampon
imbibé d’alcool. Laissez sécher la zone. Retirez le
capuchon de l’aiguille d’injection.
Pincez doucement la peau au site d’injection pour
la soulever. Tenez la seringue avec un angle de
90 degrés et d’un seul mouvement sans à-coups,
insérez complètement l’aiguille dans la peau .
Laissez l’aiguille dans la peau tout en poussant
doucement sur le piston de la seringue jusqu’à ce
que le corps de la seringue soit vide. Relâchez la
peau pincée et retirez immédiatement l’aiguille.
Eliminez l’aiguille et la seringue dans le conteneur
à aiguilles sans remettre le capuchon ni retirer
l’aiguille.
23.
24.
25.
85
Après l’injection
26.
Ne frottez pas la zone d’injection. En cas de
saignement, appliquez un tampon de coton propre
et sec sur la zone et appuyez doucement pendant
1 à 2 minutes ou jusqu’à ce que le saignement
s’arrête. Appliquez ensuite un pansement adhésif.
27.
28.
Eliminez de façon sûre les aiguilles et la seringue
dans le conteneur à aiguilles, ou comme vous l’a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Ne réutilisez jamais les seringues ou
les aiguilles.
Eliminez correctement les flacons contenant le
reste d’eau et de solution d’Ilaris (le cas échéant),
comme vous l’a expliqué votre professionnel de
santé ou votre pharmacien. Tout produit non utilisé
ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation locale en vigueur.
Tenez les conteneurs à aiguille hors de la portée des
enfants.
Ils doivent être éliminés comme vous l’a expliqué votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
86
Notice : Information de l’utilisateur
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu’est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris
3.
Comment utiliser Ilaris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ilaris
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Ilaris
Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de
médicaments appelé inhibiteurs de l’interleukine. Il bloque l’activité d’une substance appelée
l’interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies
inflammatoires.
Dans quel cas Ilaris est-il utilisé
Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes :
-
Syndromes de fièvres périodiques :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS),
Syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase
(MKD),
Fièvre méditérannéenne familiale (FMF).
-
Maladie de Still incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l’arthrite juvénile idiopathique
systémique (AJIs)
-
Arthrite goutteuse
Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.
87
Syndromes de fièvres périodiques :
Ilaris est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans dans le traitement des maladies
suivantes :
-
Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) – il s’agit d’un groupe de maladies
auto-inflammatoires qui inclut :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également
syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA),
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire
familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à
l’éruption urticarienne induite par le froid.
-
Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
-
Le syndrome de l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en
mévalonate kinase (MKD)
-
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF),
l’organisme produit des quantités excessives d’IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête,
fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta,
Ilaris peut améliorer ces symptômes.
Maladie de Still
Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active
incluant la maladie de Still de l’adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate.
La maladie de Still qui inclut l’AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des
douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions
et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les
processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l’activité de l’IL-1 bêta ce qui peut
améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still.
Arthrite goutteuse
Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes
d’arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n’ont pas été suffisamment efficaces.
L’arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d’acide urique. Ces cristaux entraînent
une production excessive d’IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères
soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l’on appelle une
crise de goutte). En bloquant l’activité de l’IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces
symptômes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ilaris
N’utilisez jamais Ilaris
-
si vous êtes allergique au canakinumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d’une infection sévère et évolutive.
88
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Ilaris,
si vous êtes dans l’une des situations
suivantes :
si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie
telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections.
si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de
tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen
d’un test spécifique.
si vous avez des signes d’affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux,
nausées, perte d’appétit, urines foncées et selles décolorées.
si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de
vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres
médicaments et Ilaris »).
Contactez immédiatement votre médecin
si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de
la peau après avoir pris Ilaris.
La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse), a été
rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients
atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un
médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en
conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions
lymphatiques.
Maladie de Still
Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome
d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs
déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente
(poussée) feront l’objet d’une surveillance par votre médecin.
Enfants et adolescents
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs
: Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de
2 ans et plus.
Arthrite goutteuse
: Ilaris n’est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de
18 ans.
Autres médicaments et Ilaris
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Vaccins vivants : il est conseillé d’éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé
vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler
votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin
avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le
début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant
devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d’Ilaris et 3 mois avant l'injection
suivante.
Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que
l’étanercept, l’adalimumab ou l’infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans
le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec
Ilaris car cela peut augmenter le risque d’infections.
89
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Il est recommandé d’éviter toute grossesse et d’utiliser une contraception efficace durant le
traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d’Ilaris. Il est important de
prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris au
cours d’une grossesse.
Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d’en informer le
médecin de votre bébé ou l’infirmière, avant qu’il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas
recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection
d’Ilaris pendant la grossesse.
il n’existe pas de données sur le passage d’Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin
vous informera des risques potentiels d’un traitement par Ilaris pris avant d’allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou
vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Cela peut altérer votre capacité à conduire un véhicule ou à
utiliser un outil ou une machine. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez
fatigué, évitez de conduire ou d’utiliser des outils ou des machines jusqu’à ce que vous ayez retrouvé
votre état normal.
3.
Comment utiliser Ilaris
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous
injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou
d’interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire.
Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu’il est injecté dans le tissu adipeux
juste sous la peau à l’aide d’une aiguille courte.
Si vous êtes atteint d’arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris
devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement.
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs),
vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un soignant pourra
vous l’injecter.
Dose d’Ilaris à utiliser
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
La dose initiale recommandée d’Ilaris est de :
-
Adultes et enfants à partir de 4 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg.
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg.
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg.
-
Enfants de 2 ou 3 ans
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg.
90
Ilaris est injecté toutes les 8 semaines en dose unique.
-
-
-
-
En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d’Ilaris de
300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée.
En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines.
Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique
satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de
réponse satisfaisante de l’enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les
8 semaines.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de
l’hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne
familiale (FMF)
La dose initiale recommandée d’Ilaris est de :
-
Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg
Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique.
-
-
En l’absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de
4 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris
est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose
unique.
Arthrite goutteuse
Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d’ajuster un traitement hypo-
uricémiant pour diminuer le taux d’acide urique dans votre sang.
Pour les patients adultes atteints d’arthrite goutteuse, la dose recommandée d’Ilaris est de 150 mg
administrée en dose unique au moment de la crise d’arthrite goutteuse.
Si vous avez besoin d’un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez
attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose.
91
Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient
Si vous êtes un patient atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou
AJIs), ou si vous êtes un soignant d’un patient atteint de l’une de ces maladies, vous pouvez réaliser
vous-même les injections d’Ilaris après avoir été correctement formé à la technique d’injection.
Le patient ou le soignant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections
d'Ilaris.
Le médecin ou l’infirmier/ère montrera comment administrer les injections d’Ilaris.
N’essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n’avez pas reçu une formation
appropriée ou si vous n’êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire.
Ilaris 150 mg/ml solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Ne réutilisez jamais la solution restante.
Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d’Ilaris, veuillez lire la rubrique « Mode
d’emploi » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Durée du traitement par Ilaris
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF
ou maladie de Still (MSA ou AJIs) : vous devez continuer
à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l’a prescrit.
Arthrite goutteuse
: si vous présentez une crise d’arthrite goutteuse, vous recevrez une dose
unique d’Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous
administrer une nouvelle dose d’Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la
dose précédente.
Si vous avez utilisé plus d’Ilaris que vous n’auriez dû
Si vous vous injectez accidentellement une dose d’Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien
qu’il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement
possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez d’utiliser Ilaris
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et
que vous avez oublié de vous injecter une dose d’Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en
rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine
dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme
auparavant.
Si vous arrêtez d’utiliser Ilaris
L’arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N’arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si
votre médecin vous le demande.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
92
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si
vous remarquez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous :
Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave.
Il peut s’agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à
l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat,
douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l’oreille, maux de tête persistants de
même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous-
jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection
inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs
(aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins
régulièrement s’il considère que cela est nécessaire.
Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à
respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du cœur
(palpitations) ou tension artérielle basse.
Autres effets indésirables d’Ilaris :
Très fréquent
(peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Infection de tout type. Il peut s’agir :
Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui
coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le
front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite,
angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute).
Autres infections telles que : infection de l’oreille, infection de la peau (cellulite), maux
d’estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans
fièvre (infection urinaire).
Douleurs abdominales hautes.
Douleurs articulaires (arthralgie).
Chute des taux de globules blancs (leucopénie).
Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée,
protéinurie).
Réaction au site d’injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons).
Fréquent
(peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Candida – infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale).
Sensation d’étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige).
Douleurs dorsales ou musculaires.
Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie).
Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d’aider à prévenir les infections (neutropénie).
Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides).
Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux
élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux
(hyperbilirubinémie).
Peu fréquent
(peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
Brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien).
Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d’aider à prévenir les saignements
(plaquettes).
Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l’un de ces
symptômes.
93
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
-
-
Comment conserver Ilaris
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
La solution doit être utilisée immédiatement après avoir percé le bouchon du flacon en vue de la
préparation de l’injection.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n’est pas limpide à opalescente
ou qu’elle contient des particules.
Tout médicament non utilisé doit être jeté après injection de la dose.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
-
-
-
-
-
-
6.
Ce que contient Ilaris
La substance active est le canakinumab. Un flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 ml
de solution.
Les autres composants sont : mannitol, histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté,
polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Ilaris et contenu de l’emballage extérieur
Ilaris se présente sous forme de solution injectable dans un flacon en verre de 2 ml.
La solution est un liquide limpide à opalescent. Elle est incolore à jaune légèrement brunâtre.
N’utilisez pas le liquide s’il contient des particules facilement visibles, s’il est trouble ou s’il
présente clairement une coloration brune.
Ilaris est disponible en conditionnement de un flacon.
94
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 111
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services
Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
95
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom
(Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
96
Mode d’emploi d’Ilaris, solution injectable
Veuillez lire l’intégralité de ces instructions avant l’injection.
-
Il est important de ne pas essayer de réaliser l’injection vous-même avant d’avoir reçu une
formation par un professionnel de santé.
-
Voir également la rubrique 3 « Auto-injection d’Ilaris ou injection d’Ilaris à un patient ».
Préparation indispensable
Choisissez un endroit propre pour préparer et administrer l’injection.
Lavez-vous les mains à l’eau et au savon et séchez-les avec une serviette propre.
Après avoir sorti le flacon du réfrigérateur, vérifiez la date de péremption sur le flacon. Ne pas
utiliser le médicament après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et la boîte. La date
d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Laissez le flacon non ouvert reposer pendant 10 minutes pour amener son contenu à température
ambiante. N’essayez pas de chauffer le flacon. Laissez-le se réchauffer naturellement.
Utilisez toujours des aiguilles et seringues neuves dont l’emballage n’a pas été ouvert. Ne
touchez pas les aiguilles et le haut du flacon.
Rassemblez les éléments nécessaires
Inclus dans la boîte
-
un flacon d’Ilaris solution injectable (à conserver au réfrigérateur).
Non inclus dans la boîte
-
une seringue de 1,0 ml
-
une aiguille (telle que 18G ou 21G x 2 pouce ou aiguille similaire disponible sur le marché)
pour prélever la solution du flacon (« aiguille de prélèvement »)
-
une aiguille de 27G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour
l’injection (« aiguille d’injection »)
-
tampons imbibées d’alcool
-
tampons de coton propres et secs
-
pansement adhésif
-
conteneur approprié pour éliminer les aiguilles, seringues et le flacon usagé (conteneur à
aiguilles)
Préparation de l’injection
1.
Retirez la capsule de protection du flacon d’Ilaris.
Ne touchez pas le bouchon du flacon. Nettoyez le
bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon
imbibé d’alcool.
Ouvrez l’emballage contenant la seringue et
l’aiguille de prélèvement.
- Placez l’aiguille de prélèvement sur la seringue.
- Retirez le capuchon de l’aiguille de
prélèvement.
- Insérez l’aiguille de prélèvement dans le flacon
de solution d’Ilaris en piquant au centre du
bouchon en caoutchouc.
97
2.
3.
4.
5.
Inclinez le flacon pour garantir que le volume
nécessaire de solution peut être prélevé dans la
seringue.
REMARQUE : le volume nécessaire dépend de la
dose à administrer. Votre professionnel de santé
vous dira quel est le volume correct pour vous.
Tirez lentement le piston de la seringue jusqu’à la
graduation adéquate (quantité à administrer selon
les instructions du professionnel de santé) pour
remplir la seringue de solution d’Ilaris. En cas de
présence de bulles d’air dans la seringue,
éliminez-les comme vous l’a montré votre
professionnel de santé. Vérifiez que la seringue
contient le bon volume de solution.
Retirez la seringue et l’aiguille de prélèvement du
flacon. (Il peut rester une partie de la solution dans
le flacon.) Remettez le capuchon de l’aiguille de
prélèvement comme vous l’a montré votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
Retirez l’aiguille de prélèvement de la seringue et
placez-la dans le conteneur à aiguilles.
Ouvrez l’emballage contenant l’aiguille d’injection
et fixez l’aiguille à la seringue. Procédez
immédiatement à l’injection.
Injection
6.
Choisissez un site d’injection sur le haut de la
cuisse, l’abdomen le haut du bras ou la fesse.
N’utilisez pas une zone de la peau présentant une
éruption ou une coupure, ou une contusion ou une
tuméfaction. Ne réalisez pas l’injection dans du
tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une
exposition insuffisante. Evitez d’injecter dans une
veine.
Nettoyez le site d’injection avec un autre tampon
imbibé d’alcool. Laissez sécher la zone. Retirez le
capuchon de l’aiguille d’injection.
Pincez doucement la peau au site d’injection pour
la soulever. Tenez la seringue avec un angle de
90 degrés et d’un seul mouvement sans à-coups,
insérez complètement l’aiguille dans la peau.
Laissez l’aiguille dans la peau tout en poussant
doucement sur le piston de la seringue jusqu’à ce
que le corps de la seringue soit vide. Relâchez la
peau pincée et retirez immédiatement l’aiguille.
Eliminez l’aiguille et la seringue dans le conteneur
à aiguilles sans remettre le capuchon ni retirer
l’aiguille.
7.
8.
9.
98
Après l’injection
10.
Ne frottez pas la zone d’injection. En cas de
saignement, appliquez un tampon de coton propre
et sec sur la zone et appuyez doucement pendant
1 à 2 minutes ou jusqu’à ce que le saignement
s’arrête. Appliquez ensuite un pansement adhésif.
11.
12.
Eliminez de façon sûre les aiguilles et la seringue
dans le conteneur à aiguilles, ou comme vous l’a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Ne réutilisez jamais les seringues ou
les aiguilles.
Eliminez correctement les flacons contenant la
solution d’Ilaris (le cas échéant), comme vous l’a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Tout produit non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément à la réglementation
locale en vigueur. Ne réutilisez jamais la solution
restante.
Tenez les conteneurs à aiguille hors de la portée des
enfants.
Ils doivent être éliminés comme vous l’a expliqué votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
99
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de canakinumab*.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
* anticorps monoclonal humain produit sur myélome murin de cellules Sp2/0 par technique de l'ADN
recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
La poudre est de couleur blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Syndromes de fièvres périodiques
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants
chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
incluant :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID) / le syndrome chronique
infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire
familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption
urticarienne induite par le froid.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose
tumorale (TNF) (TRAPS).
Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en
mévalonate kinase (MKD).
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg
Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans :
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg
La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.
Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l'administration d'une
deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du
traitement, en l'absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres
symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au
traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les
8 semaines). En l'absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose,
l'administration d'une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée.
Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique
augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d'un jugement
clinique individuel.
Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l'administration d'une seconde dose de
4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l'absence de
réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au traitement, le
maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la
base d'un jugement clinique individuel.
Adultes et enfants atteints de CAPS âgés
Enfants atteints de CAPS âgés de 2-< 4 ans ou
4 ans et pesant
15 kg
enfants âgés
4 ans et pesant
7,5 kg et
< 15 kg
150 mg ou 2 mg/kg
4 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après
7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
Dose
Une dose
Dose
Une dose
d'entretien
supplémentaire
d'entretien :
supplémentaire de
4 mg/kg toutes
de 4 mg/kg peut
150 mg ou
150 mg ou
les 8 semaines
être envisagée
2 mg/kg toutes
2 mg/kg peut être
les 8 semaines
envisagée
Si réponse
complète au
Réponse clinique satisfaisante après
traitement après
7 jours, dose
7 jours?
d'entretien :
8 mg/kg toutes les
Oui
Non
8 semaines
Une dose
Dose d'entretien :
supplémentaire de
300 mg ou 4 mg/kg
300 mg ou 4 mg/kg
toutes les 8 semaines
peut être envisagée
Si réponse complète au
traitement après 7 jours,
dose d'entretien :
600 mg ou 8 mg/kg toutes les
8 semaines
150 mg chez les patients pesant > 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant 7,5 kg et 40 kg
Cette dose doit être administrée toutes les quatre semaines par injection sous-cutanée en dose unique.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après le début du traitement, l'administration
d'une seconde dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s'il a
été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté de 300 mg (ou
4 mg/kg pour les patients pesant 40 kg) toutes les 4 semaines doit être maintenu.
Chez les patients ne présentant pas d'amélioration clinique l'intérêt d'une poursuite du traitement par
canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF
FMF pesant
pesant > 40 kg
7,5 kg et 40 kg
150 mg
2 mg/kg
Réponse clinique
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
satisfaisante après 7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
s
Dose
Une dose
Dose
Une dose
d'entretien :
supplémentaire de
d'entretien
supplémentaire
150 mg toutes les
150 mg peut être
2 mg/kg toutes
de 2 mg/kg peut
4 semaines
envisagée
les 4 semaines
être envisagée
S'il a été obtenu une réponse
S'il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
complète au traitement, dose
d'entretien :
d'entretien :
300 mg toutes les 4 semaines
4 mg/kg toutes les 4 semaines
Classe de
Indications:
systèmes
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, AJIs, arthrite goutteuse
d'organes
MedDRA
Infections et infestations
Très fréquent
Infections du tractus respiratoire (y compris pneumonie, bronchite, grippe,
infection virale, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhino-pharyngite, infection
respiratoire haute)
Infection de l'oreille
Cellulite
Gastro-entérite
Infection urinaire
Fréquent
Candidose vulvovaginale
Affections du système nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses/vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale haute 1
Peu fréquent
Reflux gastro-oesophagien 2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Reaction au site d'injection
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Arthralgie 1
Fréquent
Douleurs musculo-squelettiques 1
Dorsalgie 2
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fatigue/asthénie 2
Investigations
Très fréquent
Diminution de la clairance rénale de la créatinine 1,3
Protéinurie 1,4
Leucopénie 1,5
Fréquent
Neutropénie 5
Peu fréquent
Diminution du nombre de plaquettes 5
1 Chez les patients atteints d'AJIs
2 Chez les patients atteints d'arthrite goutteuse
3 Sur la base de la clairance estimée de la créatinine, la plupart étaient transitoires
4 La plupart des cas concernait une protéinurie transitoire par bandelette montrant la présence de trace à 1 +
5 Voir les informations supplémentaires ci-dessous
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC :
L04AC08
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß)
humaine d'isotype IgG1/. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et
neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant
ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée
au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de
protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles
et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
La maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-
inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l'intermédiaire de cytokines pro-
inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.
Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les
biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie
auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et
des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue
dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation
clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées :
évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions
cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite,
fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le
patient.
Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le
pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients
randomisés sous canakinumab n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 %
des patients randomisés sous placebo.
Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les
réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration du
canakinumab durant la phase d'extension en ouvert.
placebo (partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III
Canakinumab
Placebo
Valeur P
N = 15
N = 16
n (%)
n (%)
Critère principal (poussées)
Pourcentage de patients ayant présenté une
0 (0 %)
13 (81 %)
< 0,001
poussée de la maladie dans la partie II
Marqueurs inflammatoires*
Protéine C réactive, mg/l
1,10 (0,40)
19,93 (10,50)
< 0,001
Serum Amyloïde A, mg/l
2,27 (-0,20)
71,09 (14,35)
0,002
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II
Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était
une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en
ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints
de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif
principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients
chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été
préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou
2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose.
Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une
réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de
2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant
obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu'à
600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les
patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses
recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant 15 kg et 40 kg). La dose a été
plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des
symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur
la tolérance et l'efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des
enfants et des adultes atteints de CAPS. L'étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont
85 patients de moins de 18 ans). L'activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée
chez plus de 90% des patients à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude, et les valeurs
médianes des marqueurs sérologiques d'inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à
tous les moments d'évaluation au cours de l'étude. Bien qu'environ 22% des patients ayant reçu
canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a
interrompu le traitement par canakinumab en raison d'un manque d'efficacité.
Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de
sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l'apparition d'une poussée de
la maladie.
-
Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement
de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu
soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant 40 kg) par voie sous-cutanée
(s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été
admis à participer directement à l'étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients
non randomisés (et ont été exclus de l'analyse d'efficacité primaire).
-
Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont
été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de
laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients 40 kg) s.c. ou un placebo
toutes les 8 semaines.
-
Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour
participer à un programme d'extension du traitement en ouvert pendant une période de
72 semaines.
Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans
et plus ont été randomisés dans la partie II de l'étude.
Le critère principal d'efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de
répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne
présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines
(défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait
d'avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d'activité de la maladie < 2 (« maladie
minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale
( 10 mg/l) ou une réduction 70 % par rapport à la valeur à l'inclusion. Une nouvelle poussée était
définie comme étant un score EGM 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP 30 mg/l.
Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II),
incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en
rémission sérologique (définie comme CRP 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux
de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA 10 mg/l).
contrôlée contre placebo (Partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale randomisée de phase III
Canakinumab
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
Valeur p
Critère principal (poussée de maladie) - Proportion de patients qui présentaient une disparition de la
poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période
de traitement de 16 semaines
FMF
19/31 (61,29)
2/32 (6,25)
< 0,0001*
HIDS/MKD
13/37 (35,14)
2/35 (5,71)
0,0020*
TRAPS
10/22 (45,45)
2/24 (8,33)
0,0050*
Critères d'évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires)
Évaluation globale par le médecin
< 2
FMF
20/31 (64,52)
3/32 (9,38)
< 0,0001**
HIDS/MKD
17/37 (45,95)
2/35 (5,71)
0,0006**
TRAPS
10/22 (45,45)
1/24 (4,17)
0,0028**
Protéine C réactive 10 mg/l
FMF
21/31 (67,74)
2/32 (6,25)
< 0,0001**
HIDS/MKD
15/37 (40,54)
2/35 (5,71)
0,0010**
TRAPS
8/22 (36,36)
2/24 (8,33)
0,0149**
Protéine amyloïde sérique A
10 mg/l
FMF
8/31 (25,81)
0/32 (0,00)
0,0286
HIDS/MKD
5/37 (13,51)
1/35 (2,86)
0,0778
TRAPS
6/22 (27,27)
0/24 (0,00)
0,0235**
n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables
* Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test
exact de Fisher
** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du
modèle de régression logistique avec le groupe traité et l'EGM, CRP ou SAA à l'inclusion,
respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte
Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l'étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la
maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients 40 kg) au
cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7e jour après la première
dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose
augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients 40 kg) toutes les 4 semaines.
Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une
réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à
une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées,
réduisait l'activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.
Jour 15
Jour 29
Canakinumab
Placebo
Canakinumab
Placebo
N = 43
N = 41
N = 43
N = 41
ACR 30
84 %
10 %
81 %
10 %
ACR 50
67 %
5 %
79 %
5 %
ACR 70
61 %
2 %
67 %
2 %
ACR 90
42 %
0 %
47 %
2 %
ACR 100
33 %
0 %
33 %
2 %
Maladie inactive
33 %
0 %
30 %
0 %
La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p 0,0001)
Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les
composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR
globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et
limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec
canakinumab (N = 43) versus une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo
(N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm)
au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43) versus +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La
modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était
cohérente avec les résultats précédents.
pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine
Critère d'évaluation de l'efficacité
Population totale étudiée ;
Patients sous THU ne
N=454
pouvant pas utiliser d'AINS
et de colchicine
N=62
Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la
douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des
-10,7
-3,8
moindres carrés par rapport à
l'acétonide de triamcinolone
IC
(-15,4 ; -6,0)
(-16,7 ; 9,1)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de
survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l'acétonide
0,44
0.71
de triamcinolone
IC
(0,32 ; 0,60)
(0,29 ; 1,77)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2337
* indique une valeur de p significative 0,025
Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l'incidence des évènements indésirables pour
le canakinumab comparativement à l'acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant
rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable
infectieux sur 24 semaines.
Population âgée
Dans l'ensemble, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les
patients âgés 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.
Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la
population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins
prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux
patients qui n'étaient pas sous THU.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Histidine
Chlorhydrate d'histidine monohydraté
Polysorbate 80
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le
produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant et pendant
l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser plus de
24 heures entre 2°C et 8°C.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre pour solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (recouvert de
caoutchouc chlorobutyle) et capsule flip-off (aluminium).
Boîte contenant 1 flacon ou conditionnement multiple contenant 4 flacons (4 x 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Instructions pour la reconstitution
En opérant dans des conditions d'aseptie, reconstituer chaque flacon de canakinumab à température
ambiante (habituellement 15°C à 25°C) en injectant lentement 1 ml d'eau pour préparations
injectables à l'aide d'une seringue de 1 ml et d'une aiguille 18G x 2 pouce (50 mm). Faire tourner
doucement le flacon selon un angle d'environ 45° pendant une minute environ et laisser reposer
pendant 5 minutes environ. Retourner ensuite doucement le flacon à l'envers dix fois. Eviter, si
possible, de toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts. Laisser reposer à température ambiante
pendant 15 minutes environ jusqu'à obtention d'une solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Le
produit ne doit pas être utilisé en cas de particules dans la solution.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/001-002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 23 octobre 2009
Date du dernier renouvellement: 06 juin 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 mg de canakinumab*.
Chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
* anticorps monoclonal humain produit sur myélome murin de cellules Sp2/0 par technique de l'ADN
recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
La solution est limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune brunâtre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Syndromes de fièvres périodiques
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes de fièvres périodiques auto-inflammatoires suivants
chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine
Ilaris est indiqué dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
incluant :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID) / le syndrome chronique
infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA)
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire
familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption
urticarienne induite par le froid.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose
tumorale (TNF) (TRAPS).
Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
Ilaris est indiqué dans le traitement du syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en
mévalonate kinase (MKD).
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
Ilaris est indiqué dans le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg
Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans :
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg
La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.
Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l'administration d'une
deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du
traitement, en l'absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres
symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au
traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les
8 semaines). En l'absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose,
l'administration d'une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée.
Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au traitement, le maintien du schéma posologique
augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d'un jugement
clinique individuel.
Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l'administration d'une seconde dose de
4 mg/kg de canakinumab peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l'absence de
réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse complète au traitement, le
maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la
base d'un jugement clinique individuel.
Adultes et enfants atteints de CAPS âgés
Enfants atteints de CAPS âgés de 2-< 4 ans ou
4 ans et pesant
15 kg
enfants âgés
4 ans et pesant
7,5 kg et
< 15 kg
150 mg ou 2 mg/kg
4 mg/kg
Réponse clinique
satisfaisante après
7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
Dose
Une dose
Dose
Une dose
d'entretien
supplémentaire
d'entretien :
supplémentaire de
4 mg/kg toutes
de 4 mg/kg peut
150 mg ou
150 mg ou
les 8 semaines
être envisagée
2 mg/kg toutes
2 mg/kg peut être
les 8 semaines
envisagée
Si réponse
complète au
Réponse clinique satisfaisante après
traitement après
7 jours, dose
7 jours?
d'entretien :
8 mg/kg toutes les
Oui
Non
8 semaines
Une dose
Dose d'entretien :
supplémentaire de
300 mg ou 4 mg/kg
300 mg ou 4 mg/kg
toutes les 8 semaines
peut être envisagée
Si réponse complète au
traitement après 7 jours,
dose d'entretien :
600 mg ou 8 mg/kg toutes les
8 semaines
150 mg chez les patients pesant > 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant 7,5 kg et 40 kg
Cette dose doit être administrée toutes les quatre semaines par injection sous-cutanée en dose unique.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après le début du traitement, l'administration
d'une seconde dose de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab peut être envisagée. Dans ce cas, s'il a
été obtenu une réponse complète au traitement, le schéma posologique augmenté de 300 mg (ou
4 mg/kg pour les patients pesant 40 kg) toutes les 4 semaines doit être maintenu.
Chez les patients ne présentant pas d'amélioration clinique l'intérêt d'une poursuite du traitement par
canakinumab devra être reconsidéré par le médecin.
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
Patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et
FMF
FMF pesant
pesant > 40 kg
7,5 kg et 40 kg
150 mg
2 mg/kg
Réponse clinique
Réponse clinique
satisfaisante après 7 jours ?
satisfaisante après 7 jours ?
Oui
Non
Oui
Non
s
Dose
Une dose
Dose
Une dose
d'entretien :
supplémentaire de
d'entretien
supplémentaire
150 mg toutes les
150 mg peut être
2 mg/kg toutes
de 2 mg/kg peut
4 semaines
envisagée
les 4 semaines
être envisagée
S'il a été obtenu une réponse
S'il a été obtenu une réponse
complète au traitement, dose
complète au traitement, dose
d'entretien :
d'entretien :
300 mg toutes les 4 semaines
4 mg/kg toutes les 4 semaines
Classe de
Indications:
systèmes
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, AJIs, arthrite goutteuse
d'organes
MedDRA
Infections et infestations
Très fréquent
Infections du tractus respiratoire (y compris pneumonie, bronchite, grippe,
infection virale, sinusite, rhinite, pharyngite, angine, rhino-pharyngite, infection
respiratoire haute)
Infection de l'oreille
Cellulite
Gastro-entérite
Infection urinaire
Fréquent
Candidose vulvovaginale
Affections du système nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses/vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale haute 1
Peu fréquent
Reflux gastro-oesophagien 2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Reaction au site d'injection
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Arthralgie 1
Fréquent
Douleurs musculo-squelettiques 1
Dorsalgie 2
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Fatigue/asthénie 2
Investigations
Très fréquent
Diminution de la clairance rénale de la créatinine 1,3
Protéinurie 1,4
Leucopénie 1,5
Fréquent
Neutropénie 5
Peu fréquent
Diminution du nombre de plaquettes 5
1 Chez les patients atteints d'AJIs
2 Chez les patients atteints d'arthrite goutteuse
3 Sur la base de la clairance estimée de la créatinine, la plupart étaient transitoires
4 La plupart des cas concernait une protéinurie transitoire par bandelette montrant la présence de trace à 1 +
5 Voir les informations supplémentaires ci-dessous
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC :
L04AC08
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß)
humaine d'isotype IgG1/. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et
neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant
ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et
FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée
au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de
protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles
et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
La maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-
inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l'intermédiaire de cytokines pro-
inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.
Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les
biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie
auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et
des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue
dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation
clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées :
évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions
cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite,
fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le
patient.
Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le
pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients
randomisés sous canakinumab n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 %
des patients randomisés sous placebo.
Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les
réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration du
canakinumab durant la phase d'extension en ouvert.
placebo (partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III
Canakinumab
Placebo
Valeur P
N = 15
N = 16
n (%)
n (%)
Critère principal (poussées)
Pourcentage de patients ayant présenté une
0 (0 %)
13 (81 %)
< 0,001
poussée de la maladie dans la partie II
Marqueurs inflammatoires*
Protéine C réactive, mg/l
1,10 (0,40)
19,93 (10,50)
< 0,001
Serum Amyloïde A, mg/l
2,27 (-0,20)
71,09 (14,35)
0,002
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II
Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était
une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en
ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints
de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif
principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients
chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été
préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou
2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose.
Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une
réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de
2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant
obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu'à
600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les
patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses
recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant 15 kg et 40 kg). La dose a été
plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des
symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur
la tolérance et l'efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des
enfants et des adultes atteints de CAPS. L'étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont
85 patients de moins de 18 ans). L'activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée
chez plus de 90% des patients à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude, et les valeurs
médianes des marqueurs sérologiques d'inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à
tous les moments d'évaluation au cours de l'étude. Bien qu'environ 22% des patients ayant reçu
canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a
interrompu le traitement par canakinumab en raison d'un manque d'efficacité.
Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de
sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l'apparition d'une poussée de
la maladie.
-
Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement
de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu
soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant 40 kg) par voie sous-cutanée
(s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été
admis à participer directement à l'étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients
non randomisés (et ont été exclus de l'analyse d'efficacité primaire).
-
Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont
été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de
laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients 40 kg) s.c. ou un placebo
toutes les 8 semaines.
-
Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour
participer à un programme d'extension du traitement en ouvert pendant une période de
72 semaines.
Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans
et plus ont été randomisés dans la partie II de l'étude.
Le critère principal d'efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de
répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne
présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines
(défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait
d'avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d'activité de la maladie < 2 (« maladie
minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale
( 10 mg/l) ou une réduction 70 % par rapport à la valeur à l'inclusion. Une nouvelle poussée était
définie comme étant un score EGM 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP 30 mg/l.
Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II),
incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en
rémission sérologique (définie comme CRP 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux
de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA 10 mg/l).
contrôlée contre placebo (Partie II)
Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale randomisée de phase III
Canakinumab
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
Valeur p
Critère principal (poussée de maladie) - Proportion de patients qui présentaient une disparition de la
poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période
de traitement de 16 semaines
FMF
19/31 (61,29)
2/32 (6,25)
< 0,0001*
HIDS/MKD
13/37 (35,14)
2/35 (5,71)
0,0020*
TRAPS
10/22 (45,45)
2/24 (8,33)
0,0050*
Critères d'évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires)
Évaluation globale par le médecin
< 2
FMF
20/31 (64,52)
3/32 (9,38)
< 0,0001**
HIDS/MKD
17/37 (45,95)
2/35 (5,71)
0,0006**
TRAPS
10/22 (45,45)
1/24 (4,17)
0,0028**
Protéine C réactive 10 mg/l
FMF
21/31 (67,74)
2/32 (6,25)
< 0,0001**
HIDS/MKD
15/37 (40,54)
2/35 (5,71)
0,0010**
TRAPS
8/22 (36,36)
2/24 (8,33)
0,0149**
Protéine amyloïde sérique A
10 mg/l
FMF
8/31 (25,81)
0/32 (0,00)
0,0286
HIDS/MKD
5/37 (13,51)
1/35 (2,86)
0,0778
TRAPS
6/22 (27,27)
0/24 (0,00)
0,0235**
n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables
* Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test
exact de Fisher
** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du
modèle de régression logistique avec le groupe traité et l'EGM, CRP ou SAA à l'inclusion,
respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte
Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l'étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la
maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients 40 kg) au
cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7e jour après la première
dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose
augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients 40 kg) toutes les 4 semaines.
Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une
réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à
une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées,
réduisait l'activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.
Jour 15
Jour 29
Canakinumab
Placebo
Canakinumab
Placebo
N = 43
N = 41
N = 43
N = 41
ACR 30
84 %
10 %
81 %
10 %
ACR 50
67 %
5 %
79 %
5 %
ACR 70
61 %
2 %
67 %
2 %
ACR 90
42 %
0 %
47 %
2 %
ACR 100
33 %
0 %
33 %
2 %
Maladie inactive
33 %
0 %
30 %
0 %
La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p 0,0001)
Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les
composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR
globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et
limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec
canakinumab (N = 43) versus une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo
(N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm)
au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43) versus +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La
modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était
cohérente avec les résultats précédents.
pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine
Critère d'évaluation de l'efficacité
Population totale étudiée ;
Patients sous THU ne
N=454
pouvant pas utiliser d'AINS
et de colchicine
N=62
Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la
douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des
-10,7
-3,8
moindres carrés par rapport à
l'acétonide de triamcinolone
IC
(-15,4 ; -6,0)
(-16,7 ; 9,1)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de
survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l'acétonide
0,44
0.71
de triamcinolone
IC
(0,32 ; 0,60)
(0,29 ; 1,77)
Valeur de p, unilatérale
p < 0,0001*
p=0,2337
* indique une valeur de p significative 0,025
Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l'incidence des évènements indésirables pour
le canakinumab comparativement à l'acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant
rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable
infectieux sur 24 semaines.
Population âgée
Dans l'ensemble, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les
patients âgés 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.
Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la
population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins
prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux
patients qui n'étaient pas sous THU.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol
Histidine
Chlorhydrate d'histidine monohydraté
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la première
ouverture.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc chlorobutyle laminé) et
capsule flip-off (aluminium).
Boîte contenant 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ilaris 150 mg/ml solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation individuelle.
Instructions pour l'administration
Laisser le flacon se réchauffer jusqu'à atteindre la température ambiante avant l'injection. La solution
ne doit quasiment pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution
doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. A l'aide d'une aiguille 18G ou 21G
x2 pouces (ou d'une aiguille similaire disponible sur le marché) et une seringue de 1 ml prélever avec
précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer. Une fois que le volume
nécessaire a été prélevé, reboucher puis retirer l'aiguille de prélèvement de la seringue et fixer une
aiguille 27G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour injecter
immédiatement la solution par voie sous-cutanée.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 23 octobre 2009
Date du dernier renouvellement: 06 juin 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Novartis Pharma S.A.S.
Centre de Biotechnologie
8, rue de l'Industrie
68330 Huningue
France
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Mesures additionnelles de réduction du risque
Préalablement à la commercialisation, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
devra veiller à ce que tous les éléments suivants soient fournis à tous les médecins susceptibles de
prescrire/utiliser Ilaris :
Le résumé des caractéristiques du produit
La carte de rappel patient
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP.
Il est préférable d'utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
Conditionnement multiple: 4 (4x1) flacons.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP.
Il est préférable d'utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : saccharose, histidine, chlorydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution injectable
1 flacon. Composant d'un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP.
Il est préférable d'utiliser immédiatement la solution reconstituée ; elle peut néanmoins être utilisée
pendant 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
Voie SC après reconstitution
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
150 mg
6.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 ml de solution.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80, eau
pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée
Usage unique.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Utiliser immédiatement après la première ouverture.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Garder le flacon dans l'étui carton extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/564/004
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ilaris 150 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml
6.
AUTRE
B. NOTICE
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable
canakinumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ilaris
3.
Comment utiliser Ilaris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ilaris
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Ilaris
Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de
médicaments appelé inhibiteurs de l'interleukine. Il bloque l'activité d'une substance appelée
l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies
inflammatoires.
Dans quel cas Ilaris est-il utilisé
Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes :
-
Syndromes de fièvres périodiques :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS),
Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase
(MKD),
Fièvre méditérannéenne familiale (FMF).
-
Maladie de Still incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique
systémique (AJIs)
-
Arthrite goutteuse
Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.
Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) il s'agit d'un groupe de maladies
auto-inflammatoires qui inclut :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également
syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA),
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire
familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à
l'éruption urticarienne induite par le froid.
-
Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
-
Le syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en
mévalonate kinase (MKD)
-
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF),
l'organisme produit des quantités excessives d'IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête,
fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l'activité de l'IL-1 bêta,
Ilaris peut améliorer ces symptômes.
Maladie de Still
Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active
incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate.
La maladie de Still qui inclut l'AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des
douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions
et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les
processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l'activité de l'IL-1 bêta ce qui peut
améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still.
Arthrite goutteuse
Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes
d'arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
L'arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d'acide urique. Ces cristaux entraînent
une production excessive d'IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères
soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l'on appelle une
crise de goutte). En bloquant l'activité de l'IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces
symptômes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ilaris
N'utilisez jamais Ilaris
-
si vous êtes allergique au canakinumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d'une infection sévère et évolutive.
si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie
telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections.
si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de
tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen
d'un test spécifique.
si vous avez des signes d'affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux,
nausées, perte d'appétit, urines foncées et selles décolorées.
si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d'éviter de vous faire vacciner par un type de
vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres
médicaments et Ilaris »).
Contactez immédiatement votre médecin
si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de
la peau après avoir pris Ilaris.
La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), a été
rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients
atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un
médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en
conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions
lymphatiques.
Maladie de Still
Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome
d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs
déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente
(poussée) feront l'objet d'une surveillance par votre médecin.
Enfants et adolescents
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs : Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de
2 ans et plus.
Arthrite goutteuse : Ilaris n'est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de
18 ans.
Autres médicaments et Ilaris
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Vaccins vivants : il est conseillé d'éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé
vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler
votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin
avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le
début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant
devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d'Ilaris et 3 mois avant l'injection
suivante.
Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que
l'étanercept, l'adalimumab ou l'infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans
le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec
Ilaris car cela peut augmenter le risque d'infections.
Il est recommandé d'éviter toute grossesse et d'utiliser une contraception efficace durant le
traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d'Ilaris. Il est important de
prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d'un traitement par Ilaris pris au
cours d'une grossesse.
Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d'en informer le
médecin de votre bébé ou l'infirmière, avant qu'il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas
recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection
d'Ilaris pendant la grossesse.
il n'existe pas de données sur le passage d'Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin
vous informera des risques potentiels d'un traitement par Ilaris pris avant d'allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou
vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Cela peut altérer votre capacité à conduire un véhicule ou à
utiliser un outil ou une machine. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez
fatigué, évitez de conduire ou d'utiliser des outils ou des machines jusqu'à ce que vous ayez retrouvé
votre état normal.
3.
Comment utiliser Ilaris
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous
injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou
d'interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire.
Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu'il est injecté dans le tissu adipeux
juste sous la peau à l'aide d'une aiguille courte.
Si vous êtes atteint d'arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris
devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement.
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs),
vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un soignant pourra
vous l'injecter.
Dose d'Ilaris à utiliser
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
La dose initiale recommandée d'Ilaris est de :
-
Adultes et enfants à partir de 4 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg.
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg.
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg.
-
Enfants de 2 ou 3 ans
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
-
En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines.
-
En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d'Ilaris de
300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée.
-
En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines.
Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique
satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de
réponse satisfaisante de l'enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les
8 semaines.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de
l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne
familiale (FMF)
La dose initiale recommandée d'Ilaris est de :
-
Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg
Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique.
-
En l'absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
-
En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de
4 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris
est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose
unique.
Arthrite goutteuse
Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d'ajuster un traitement hypo-
uricémiant pour diminuer le taux d'acide urique dans votre sang.
Pour les patients adultes atteints d'arthrite goutteuse, la dose recommandée d'Ilaris est de 150 mg
administrée en dose unique au moment de la crise d'arthrite goutteuse.
Si vous avez besoin d'un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez
attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose.
Le patient ou le soignant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections
d'Ilaris.
Le médecin ou l'infirmier/ère montrera comment administrer les injections d'Ilaris.
N'essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n'avez pas reçu une formation
appropriée ou si vous n'êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire.
Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Ne réutilisez jamais la solution restante.
Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d'Ilaris, veuillez lire la rubrique « Mode
d'emploi » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Durée du traitement par Ilaris
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs) : vous devez
continuer à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l'a prescrit.
Arthrite goutteuse : si vous présentez une crise d'arthrite goutteuse, vous recevrez une dose
unique d'Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous
administrer une nouvelle dose d'Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la
dose précédente.
Si vous avez utilisé plus d'Ilaris que vous n'auriez dû
Si vous vous injectez accidentellement une dose d'Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien
qu'il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement
possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez d'utiliser Ilaris
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et
que vous avez oublié de vous injecter une dose d'Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en
rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine
dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme
auparavant.
Si vous arrêtez d'utiliser Ilaris
L'arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N'arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si
votre médecin vous le demande.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si
vous remarquez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessous :
Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave.
Il peut s'agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à
l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat,
douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l'oreille, maux de tête persistants de
même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous-
jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection
inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs
(aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins
régulièrement s'il considère que cela est nécessaire.
Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à
respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du coeur
(palpitations) ou tension artérielle basse.
Autres effets indésirables d'Ilaris :
Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Infection de tout type. Il peut s'agir :
Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui
coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le
front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite,
angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute).
Autres infections telles que : infection de l'oreille, infection de la peau (cellulite), maux
d'estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans
fièvre (infection urinaire).
Douleurs abdominales hautes.
Douleurs articulaires (arthralgie).
Chute des taux de globules blancs (leucopénie).
Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée,
protéinurie).
Réaction au site d'injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons).
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Candida infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale).
Sensation d'étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige).
Douleurs dorsales ou musculaires.
Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie).
Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d'aider à prévenir les infections (neutropénie).
Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides).
Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux
élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux
(hyperbilirubinémie).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien).
Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d'aider à prévenir les saignements
(plaquettes).
Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l'un de ces
symptômes.
Comment conserver Ilaris
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
-
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
-
Après mélange (reconstitution), le médicament doit être utilisé immédiatement. Si elle n'est pas
utilisée immédiatement, la solution doit être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et
utilisée dans les 24 heures.
-
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide à opalescente
ou qu'elle contient des particules.
-
Tout médicament non utilisé doit être jeté après injection de la dose.
-
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ilaris
La substance active est le canakinumab. Un flacon de poudre contient 150 mg de canakinumab.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 150 mg de canakinumab.
Les autres composants sont : saccharose, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté,
polysorbate 80.
Comment se présente Ilaris et contenu de l'emballage extérieur
Ilaris se présente sous forme de poudre pour solution injectable (150 mg dans un flacon en verre
de 6 ml).
La poudre est de couleur blanche.
Ilaris est disponible en conditionnement de un flacon ou en conditionnement multiple
comprenant 4 boîtes intermédiaires contenant chacune 1 flacon. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
Choisissez un endroit propre pour préparer et administrer l'injection.
Lavez-vous les mains à l'eau et au savon.
Vérifiez les dates de péremption sur le flacon et les seringues. Ne pas utiliser le médicament
après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette et la boîte. La date d'expiration fait
référence au dernier jour du mois.
Utilisez toujours des aiguilles et seringues neuves dont l'emballage n'a pas été ouvert. Evitez de
toucher les aiguilles et le haut des flacons.
Rassemblez les éléments nécessaires
Inclus dans la boîte
-
un flacon d'Ilaris poudre pour solution injectable (à conserver au réfrigérateur).
Non inclus dans la boîte
-
un flacon (ou ampoule) d'eau pour préparations injectables (« eau ») (à température ambiante)
-
une seringue de 1,0 ml
-
une aiguille de 18G x 2 pouce (50 mm) pour reconstitution de la poudre (« aiguille de
transfert »)
-
une aiguille de 27G x 0,5 pouce (13 mm) pour l'injection (« aiguille d'injection »)
-
tampons imbibées d'alcool
-
tampons de coton propres et secs
-
pansement adhésif
-
conteneur approprié pour éliminer les aiguilles, seringues et flacons usagés (conteneur à
aiguilles)
Comment mélanger Ilaris
1.
Retirez les capsules des flacons d'Ilaris et d'eau.
Ne touchez pas les bouchons des flacons. Nettoyez
les bouchons avec le tampon imbibé d'alcool.
2.
Ouvrez les emballages contenant la seringue et
l'aiguille de transfert (la seringue de 50 mm) et
fixez l'aiguille à la seringue.
3.
Retirez avec précaution le capuchon de l'aiguille
de transfert et mettez-le de côté. Tirer le piston
jusqu'à la graduation 1,0 ml pour remplir la
seringue d'air. Insérez l'aiguille dans le flacon
d'eau en piquant au centre du bouchon en
caoutchouc.
4.
Poussez doucement le piston jusqu'en bas jusqu'à
ce que tout l'air soit dans le flacon.
5.
Retournez le flacon et la seringue et placez-le au
niveau des yeux .
6.
Vérifiez que l'embout de l'aiguille de transfert est
couvert d'eau et tirez doucement sur le piston de la
seringue pour dépasser légèrement la graduation
1,0 ml. Si vous voyez des bulles dans la seringue,
éliminez-les comme vous l'a montré le
professionnel de santé ou votre pharmacien.
7.
Vérifiez que la seringue contient 1,0 ml d'eau, puis
retirez l'aiguille du flacon. (Il doit rester de l'eau
dans le flacon.)
8. Insérez l'aiguille de transfert dans le flacon de
poudre d'Ilaris en la piquant dans le centre du
bouchon, en prenant soin de ne pas toucher
l'aiguille ou le bouchon. Injectez lentement l'eau
dans le flacon contenant la poudre d'Ilaris.
9.
Retirez avec précaution l'aiguille de transfert du
flacon et remettez le capuchon de l'aiguille comme
vous l'a montré le professionnel de santé ou votre
pharmacien.
10. Sans toucher le bouchon en caoutchouc, faites
tourner lentement le flacon (ne pas agiter) selon un
angle d'environ 45 degrés pendant une minute
environ. Laissez reposer pendant 5 minutes.
11. Ensuite, retournez doucement le flacon à l'envers
dix fois, en veillant à ne pas toucher le bouchon en
caoutchouc.
12. Laissez reposer pendant 15 minutes environ à
température ambiante jusqu'à obtention d'une
solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Ne
pas utiliser en cas de présence de particules dans la
solution.
13. Vérifiez que toute la solution est au fond du flacon.
S'il reste des gouttes sur le bouchon, tapotez le
côté du flacon pour les éliminer. La solution doit
être limpide à opalescente et ne doit pas présenter
de particules visibles. La solution doit être incolore
ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre.
-
Si elle n'est pas utilisée immédiatement
après le mélange, la solution doit être
conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)
et utilisée dans les 24 heures.
Préparation de l'injection
14. Nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon
contenant la solution d'Ilaris avec un autre tampon
imbibé d'alcool.
15. Retirez à nouveau le capuchon de l'aiguille de
transfert. Tirez le piston de la seringue jusqu'à la
graduation 1,0 ml pour remplir la seringue d'air.
Insérez l'aiguille de la seringue dans le flacon de
solution d'Ilaris en piquant au centre du bouchon
en caoutchouc . L'aiguille ne doit pas être dans le
liquide à cette étape. Poussez doucement sur le
piston vers le bas jusqu'à ce que tout l'air soit
injecté dans le flacon. Ne pas injecter d'air dans le
liquide.
16.
Ne retournez pas le flacon et la seringue vers le
bas, le flacon doit rester à l'endroit. Insérez
l'aiguille dans le flacon jusqu'à ce qu'elle atteigne
le fond du flacon.
17. Inclinez le flacon pour garantir que le volume
nécessaire de solution peut être prélevé dans la
seringue.
18. REMARQUE : le volume nécessaire dépend de la
dose à administrer. Votre professionnel de santé
vous dira quel est le volume correct pour vous.
19. Tirez lentement le piston de la seringue jusqu'à la
graduation adéquate (quantité à administrer) pour
remplir la seringue de solution d'Ilaris. En cas de
présence de bulles d'air dans la seringue,
éliminez-les comme vous l'a montré votre
professionnel de santé. Vérifiez que la seringue
contient le bon volume de solution.
20. Retirez la seringue et l'aiguille du flacon. (Il peut
rester une partie de la solution dans le flacon.)
Remettez le capuchon de l'aiguille de transfert
comme vous l'a montré votre professionnel de
santé ou votre pharmacien. Retirez l'aiguille de
transfert de la seringue. Placez l'aiguille de
transfert dans le conteneur à aiguilles.
21. Ouvrez l'emballage contenant l'aiguille d'injection
et fixez l'aiguille à la seringue. Mettez la seringue
de côté.
Injection
22. Choisissez un site d'injection sur le haut de la
cuisse, l'abdomen le haut du bras ou la fesse.
N'utilisez pas une zone de la peau présentant une
éruption ou une coupure, ou une contusion ou une
tuméfaction. N'effectuez pas l'injection dans du
tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une
exposition insuffisante. Evitez d'injecter dans une
veine.
23. Nettoyez le site d'injection avec un autre tampon
imbibé d'alcool. Laissez sécher la zone. Retirez le
capuchon de l'aiguille d'injection.
24. Pincez doucement la peau au site d'injection pour
la soulever. Tenez la seringue avec un angle de
90 degrés et d'un seul mouvement sans à-coups,
insérez complètement l'aiguille dans la peau .
25. Laissez l'aiguille dans la peau tout en poussant
doucement sur le piston de la seringue jusqu'à ce
que le corps de la seringue soit vide. Relâchez la
peau pincée et retirez immédiatement l'aiguille.
Eliminez l'aiguille et la seringue dans le conteneur
à aiguilles sans remettre le capuchon ni retirer
l'aiguille.
26. Ne frottez pas la zone d'injection. En cas de
saignement, appliquez un tampon de coton propre
et sec sur la zone et appuyez doucement pendant
1 à 2 minutes ou jusqu'à ce que le saignement
s'arrête. Appliquez ensuite un pansement adhésif.
27. Eliminez de façon sûre les aiguilles et la seringue
dans le conteneur à aiguilles, ou comme vous l'a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Ne réutilisez jamais les seringues ou
les aiguilles.
28. Eliminez correctement les flacons contenant le
reste d'eau et de solution d'Ilaris (le cas échéant),
comme vous l'a expliqué votre professionnel de
santé ou votre pharmacien. Tout produit non utilisé
ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation locale en vigueur.
Tenez les conteneurs à aiguille hors de la portée des
enfants.
Ils doivent être éliminés comme vous l'a expliqué votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
Ilaris 150 mg/ml solution injectable
canakinumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ilaris
3.
Comment utiliser Ilaris
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Ilaris
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ilaris et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Ilaris
Ilaris contient la substance active canakinumab, un anticorps monoclonal qui appartient à un groupe de
médicaments appelé inhibiteurs de l'interleukine. Il bloque l'activité d'une substance appelée
l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) dans l'organisme, dont les taux sont augmentés dans les maladies
inflammatoires.
Dans quel cas Ilaris est-il utilisé
Ilaris est utilisé pour traiter les maladies inflammatoires suivantes :
-
Syndromes de fièvres périodiques :
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS),
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS),
Syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase
(MKD),
Fièvre méditérannéenne familiale (FMF).
-
Maladie de Still incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique
systémique (AJIs)
-
Arthrite goutteuse
Des informations supplémentaires sur chacune de ces maladies sont présentées ci-dessous.
Les syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) il s'agit d'un groupe de maladies
auto-inflammatoires qui inclut :
Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),
La maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), appelée également
syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA),
Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/ urticaire
familiale au froid (FCU) présentant des signes et symptômes qui ne se limitent pas à
l'éruption urticarienne induite par le froid.
-
Le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
-
Le syndrome de l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS), également appelé le déficit en
mévalonate kinase (MKD)
-
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : Ilaris est utilisé pour traiter la FMF. Ilaris peut être
utilisé en association avec la colchicine, le cas échéant.
Chez les patients atteints de syndromes de fièvres périodiques (CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF),
l'organisme produit des quantités excessives d'IL-1 bêta. Cela peut provoquer fièvre, maux de tête,
fatigue, éruption cutanée, douleurs articulaires et musculaires. En bloquant l'activité de l'IL-1 bêta,
Ilaris peut améliorer ces symptômes.
Maladie de Still
Ilaris est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter la maladie de Still active
incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
Ilaris peut être utilisé seul ou en association au méthotrexate.
La maladie de Still qui inclut l'AJIs et la MSA est une maladie inflammatoire qui peut entraîner des
douleurs, un gonflement et une inflammation d'une ou plusieurs articulations, ainsi que des éruptions
et de la fièvre. Une protéine pro-inflammatoire appelée IL-1 bêta joue un rôle important dans les
processus inflammatoires de la maladie de Still. Ilaris bloque l'activité de l'IL-1 bêta ce qui peut
améliorer les signes et symptômes de la maladie de Still.
Arthrite goutteuse
Ilaris est utilisé chez les adultes dans le traitement des symptômes associés aux crises fréquentes
d'arthrite goutteuse lorsque les autres traitements n'ont pas été suffisamment efficaces.
L'arthrite goutteuse est provoquée par la formation de cristaux d'acide urique. Ces cristaux entraînent
une production excessive d'IL-1 bêta, ce qui peut à son tour provoquer des douleurs sévères
soudaines, une rougeur, une chaleur et un gonflement dans une articulation (ce que l'on appelle une
crise de goutte). En bloquant l'activité de l'IL-1 bêta, Ilaris peut entraîner une amélioration de ces
symptômes.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ilaris
N'utilisez jamais Ilaris
-
si vous êtes allergique au canakinumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous êtes atteint, ou pensez être atteint, d'une infection sévère et évolutive.
si vous présentez une infection ou si vous avez eu des infections à répétition ou une maladie
telle qu'un faible taux de globules blancs qui vous rend plus sujet aux infections.
si vous avez ou avez eu une tuberculose ou un contact direct avec une personne atteinte de
tuberculose active. Votre médecin pourra vérifier si vous avez ou non une tuberculose au moyen
d'un test spécifique.
si vous avez des signes d'affection hépatique tels que coloration jaune de la peau et des yeux,
nausées, perte d'appétit, urines foncées et selles décolorées.
si vous devez vous faire vacciner. Il est conseillé d'éviter de vous faire vacciner par un type de
vaccin appelé vaccin vivant pendant le traitement par Ilaris (voir également « Autres
médicaments et Ilaris »).
Contactez immédiatement votre médecin
si vous avez déjà développé une éruption cutanée atypique et étendue ou une desquamation de
la peau après avoir pris Ilaris.
La réaction cutanée grave, DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse), a été
rarement rapportée en association avec le traitement par Ilaris, principalement chez des patients
atteints d'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Consultez immédiatement un
médecin si vous remarquez une éruption cutanée atypique et étendue, qui peut survenir en
conjonction avec une température corporelle élevée et une hypertrophie des ganglions
lymphatiques.
Maladie de Still
Les patients atteints de la maladie de Still peuvent développer une affection appelée syndrome
d'activation macrophagique (SAM), qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Les facteurs
déclenchants potentiels d'un SAM : infections et réactivation de la maladie de Still sous-jacente
(poussée) feront l'objet d'une surveillance par votre médecin.
Enfants et adolescents
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et AJIs : Ilaris peut être utilisé chez les enfants âgés de
2 ans et plus.
Arthrite goutteuse : Ilaris n'est pas indiqué chez les enfants ou les adolescents de moins de
18 ans.
Autres médicaments et Ilaris
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Vaccins vivants : il est conseillé d'éviter de vous faire vacciner par un type de vaccin appelé
vaccin vivant pendant votre traitement par Ilaris. Votre médecin peut être amené à contrôler
votre carnet de vaccination et vous administrer toutes les vaccinations dont vous auriez besoin
avant le début du traitement par Ilaris. Si vous devez être vacciné par un vaccin vivant après le
début du traitement par Ilaris, parlez-en avec votre médecin. Normalement, un vaccin vivant
devrait être administré 3 mois après votre dernière injection d'Ilaris et 3 mois avant l'injection
suivante.
Les médicaments appelés inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que
l'étanercept, l'adalimumab ou l'infliximab. Ces médicaments sont principalement utilisés dans
le traitement des maladies rhumatismales et auto-immunes. Ils ne doivent pas être utilisés avec
Ilaris car cela peut augmenter le risque d'infections.
Il est recommandé d'éviter toute grossesse et d'utiliser une contraception efficace durant le
traitement par Ilaris et pendant 3 mois suivant la dernière injection d'Ilaris. Il est important de
prévenir votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l'être ou si vous planifiez une
grossesse. Votre médecin vous informera des risques potentiels d'un traitement par Ilaris pris au
cours d'une grossesse.
Si vous avez reçu du canakinumab lorsque vous étiez enceinte, il est important d'en informer le
médecin de votre bébé ou l'infirmière, avant qu'il ne soit vacciné. Votre bébé ne doit pas
recevoir des vaccins vivants au moins pendant les 16 semaines suivant votre dernière injection
d'Ilaris pendant la grossesse.
il n'existe pas de données sur le passage d'Ilaris dans le lait maternel humain. Votre médecin
vous informera des risques potentiels d'un traitement par Ilaris pris avant d'allaiter.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Ilaris peut provoquer une sensation de mouvement rotatoire (étourdissements ou
vertige) ou une fatigue intense (asthénie). Cela peut altérer votre capacité à conduire un véhicule ou à
utiliser un outil ou une machine. Si vous ressentez une sensation de vertige ou si vous vous sentez
fatigué, évitez de conduire ou d'utiliser des outils ou des machines jusqu'à ce que vous ayez retrouvé
votre état normal.
3.
Comment utiliser Ilaris
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.
Informez votre médecin de votre état et des symptômes que vous pourriez présenter avant de vous
injecter ou de vous faire injecter Ilaris (voir rubrique 2). Votre médecin pourra décider de reporter ou
d'interrompre votre traitement, mais seulement si cela est nécessaire.
Ilaris doit être administré par voie sous-cutanée. Cela signifie qu'il est injecté dans le tissu adipeux
juste sous la peau à l'aide d'une aiguille courte.
Si vous êtes atteint d'arthrite goutteuse, votre traitement sera surveillé par un médecin spécialisé. Ilaris
devrait être injecté par un professionnel de santé uniquement.
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs),
vous pourrez vous injecter vous-même Ilaris après avoir été correctement formé, ou un soignant pourra
vous l'injecter.
Dose d'Ilaris à utiliser
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
La dose initiale recommandée d'Ilaris est de :
-
Adultes et enfants à partir de 4 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg.
2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg.
4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 15 kg.
-
Enfants de 2 ou 3 ans
4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg.
En l'absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
-
En cas de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines.
-
En l'absence de réponse clinique satisfaisante à la seconde dose, une troisième dose d'Ilaris de
300 mg ou 4 mg/kg peut être envisagée.
-
En cas de réponse clinique satisfaisante à la troisième dose, votre traitement sera poursuivi à la
dose de 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines.
Chez les enfants recevant une dose initiale de 4 mg/kg qui ne présentent pas de réponse clinique
satisfaisante au bout de 7 jours, le médecin peut administrer une seconde dose de 4 mg/kg. En cas de
réponse satisfaisante de l'enfant, le traitement pourra être poursuivi à une dose de 8 mg/kg toutes les
8 semaines.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumoral (TRAPS), syndrome de
l'hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD) et fièvre méditerranéenne
familiale (FMF)
La dose initiale recommandée d'Ilaris est de :
-
Adultes et enfants âgés de plus de 2 ans
150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg
2 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et moins de 40 kg
Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose unique.
-
En l'absence de réponse clinique satisfaisante au traitement au bout de 7 jours, votre médecin
peut vous administrer une nouvelle dose de 150 mg ou 2 mg/kg.
-
En cas de réponse satisfaisante, votre traitement sera poursuivi à la dose de 300 mg ou de
4 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
Pour les patients atteints de la maladie de Still pesant au moins 7,5 kg, la dose recommandée d'Ilaris
est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg). Ilaris est injecté toutes les 4 semaines en dose
unique.
Arthrite goutteuse
Votre médecin discutera avec vous de la nécessité de débuter ou d'ajuster un traitement hypo-
uricémiant pour diminuer le taux d'acide urique dans votre sang.
Pour les patients adultes atteints d'arthrite goutteuse, la dose recommandée d'Ilaris est de 150 mg
administrée en dose unique au moment de la crise d'arthrite goutteuse.
Si vous avez besoin d'un autre traitement par Ilaris et que la dernière dose vous a soulagé, vous devez
attendre au moins 12 semaines avant la prochaine dose.
Le patient ou le soignant et le médecin doivent décider ensemble de qui réalisera les injections
d'Ilaris.
Le médecin ou l'infirmier/ère montrera comment administrer les injections d'Ilaris.
N'essayez pas de réaliser vous-même une injection si vous n'avez pas reçu une formation
appropriée ou si vous n'êtes pas sûr de savoir parfaitement le faire.
Ilaris 150 mg/ml solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation
individuelle.
Ne réutilisez jamais la solution restante.
Pour les instructions sur la réalisation des auto-injections d'Ilaris, veuillez lire la rubrique « Mode
d'emploi » à la fin de cette notice. Pour toutes questions, consultez votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Durée du traitement par Ilaris
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou maladie de Still (MSA ou AJIs) : vous devez continuer
à utiliser Ilaris aussi longtemps que le médecin vous l'a prescrit.
Arthrite goutteuse : si vous présentez une crise d'arthrite goutteuse, vous recevrez une dose
unique d'Ilaris. Si vous présentez une nouvelle crise, votre médecin peut envisager de vous
administrer une nouvelle dose d'Ilaris, mais en respectant un intervalle de 12 semaines après la
dose précédente.
Si vous avez utilisé plus d'Ilaris que vous n'auriez dû
Si vous vous injectez accidentellement une dose d'Ilaris plus élevée que la dose recommandée, bien
qu'il soit peu probable que les conséquences soient graves, vous devrez informer le plus rapidement
possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Si vous oubliez d'utiliser Ilaris
Si vous êtes atteint de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou de la maladie de Still (MSA ou AJIs) et
que vous avez oublié de vous injecter une dose d'Ilaris, injectez la dose suivante dès que vous vous en
rendez compte. Puis consultez le médecin pour savoir quand vous devez vous injecter la prochaine
dose. Vous devrez ensuite continuer à effectuer les injections aux intervalles recommandés comme
auparavant.
Si vous arrêtez d'utiliser Ilaris
L'arrêt de votre traitement par Ilaris pourrait aggraver votre état. N'arrêtez pas de prendre Ilaris sauf si
votre médecin vous le demande.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables pourraient être graves. Prévenez immédiatement votre médecin si
vous remarquez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessous :
Fièvre durant plus de 3 jours ou tout autre symptôme qui pourrait indiquer une infection grave.
Il peut s'agir de tremblements, frissons, malaise, perte d'appétit, douleurs, généralement liés à
l'apparition soudaine d'une maladie, de mal de gorge ou ulcères buccaux, de toux, crachat,
douleurs thoraciques, difficultés à respirer, douleurs de l'oreille, maux de tête persistants de
même que rougeur, chaleur ou gonflement localisés de la peau ou inflammation du tissu sous-
jacent (cellulite). Ces symptômes pourraient être dus à une infection grave, une infection
inhabituelle (infection opportuniste) ou peuvent être liés à un faible taux de globules blancs
(aussi appelé leucopénie ou neutropénie). Votre médecin devra surveiller vos examens sanguins
régulièrement s'il considère que cela est nécessaire.
Réactions allergiques avec éruption et démangeaisons et peut-être aussi urticaire, difficultés à
respirer ou à déglutir, sensations vertigineuses, perception inhabituelle des battements du coeur
(palpitations) ou tension artérielle basse.
Autres effets indésirables d'Ilaris :
Très fréquent (peut affecter plus d'1 personne sur 10) :
-
Infection de tout type. Il peut s'agir :
Infections respiratoires telles que : infection pulmonaire, grippe, maux de gorge, nez qui
coule, nez bouché, éternuements, sensation de pression ou douleurs dans les joues ou le
front avec ou sans fièvre (pneumonie, bronchite, grippe, sinusite, rhinite, pharyngite,
angine, rhinopharyngite, infection respiratoire haute).
Autres infections telles que : infection de l'oreille, infection de la peau (cellulite), maux
d'estomac et nausées (gastro-entérite) et mictions douloureuses et fréquentes avec ou sans
fièvre (infection urinaire).
Douleurs abdominales hautes.
Douleurs articulaires (arthralgie).
Chute des taux de globules blancs (leucopénie).
Résultats anormaux des tests de la fonction rénale (clairance rénale de la créatinine diminuée,
protéinurie).
Réaction au site d'injection (telle que rougeur, gonflement, chaleur et démangeaisons).
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Candida infection vaginale due à un champignon microscopique (candidose vulvovaginale).
Sensation d'étourdissement ou de mouvement rotatoire (étourdissement ou vertige).
Douleurs dorsales ou musculaires.
Sensation de faiblesse ou de grande fatigue (fatigue, asthénie).
Chute du taux de globules blancs dont le rôle est d'aider à prévenir les infections (neutropénie).
Taux anormaux de triglycérides dans le sang (trouble du métabolisme des lipides).
Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases) ou taux
élevé de bilirubine dans le sang, avec ou sans coloration jaune de la peau et des yeux
(hyperbilirubinémie).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien).
Chute du taux des cellules sanguines dont le rôle est d'aider à prévenir les saignements
(plaquettes).
Prévenez immédiatement votre médecin ou le médecin de votre enfant si vous remarquez l'un de ces
symptômes.
Comment conserver Ilaris
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
-
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
-
La solution doit être utilisée immédiatement après avoir percé le bouchon du flacon en vue de la
préparation de l'injection.
-
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution n'est pas limpide à opalescente
ou qu'elle contient des particules.
-
Tout médicament non utilisé doit être jeté après injection de la dose.
-
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ilaris
La substance active est le canakinumab. Un flacon contient 150 mg de canakinumab dans 1 ml
de solution.
Les autres composants sont : mannitol, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté,
polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
Comment se présente Ilaris et contenu de l'emballage extérieur
Ilaris se présente sous forme de solution injectable dans un flacon en verre de 2 ml.
La solution est un liquide limpide à opalescent. Elle est incolore à jaune légèrement brunâtre.
N'utilisez pas le liquide s'il contient des particules facilement visibles, s'il est trouble ou s'il
présente clairement une coloration brune.
Ilaris est disponible en conditionnement de un flacon.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 111
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
-
Il est important de ne pas essayer de réaliser l'injection vous-même avant d'avoir reçu une
formation par un professionnel de santé.
-
Voir également la rubrique 3 « Auto-injection d'Ilaris ou injection d'Ilaris à un patient ».
Préparation indispensable
Choisissez un endroit propre pour préparer et administrer l'injection.
Lavez-vous les mains à l'eau et au savon et séchez-les avec une serviette propre.
Après avoir sorti le flacon du réfrigérateur, vérifiez la date de péremption sur le flacon. Ne pas
utiliser le médicament après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette et la boîte. La date
d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Laissez le flacon non ouvert reposer pendant 10 minutes pour amener son contenu à température
ambiante. N'essayez pas de chauffer le flacon. Laissez-le se réchauffer naturellement.
Utilisez toujours des aiguilles et seringues neuves dont l'emballage n'a pas été ouvert. Ne
touchez pas les aiguilles et le haut du flacon.
Rassemblez les éléments nécessaires
Inclus dans la boîte
-
un flacon d'Ilaris solution injectable (à conserver au réfrigérateur).
Non inclus dans la boîte
-
une seringue de 1,0 ml
-
une aiguille (telle que 18G ou 21G x 2 pouce ou aiguille similaire disponible sur le marché)
pour prélever la solution du flacon (« aiguille de prélèvement »)
-
une aiguille de 27G x 0,5 pouce (ou une aiguille similaire disponible sur le marché) pour
l'injection (« aiguille d'injection »)
-
tampons imbibées d'alcool
-
tampons de coton propres et secs
-
pansement adhésif
-
conteneur approprié pour éliminer les aiguilles, seringues et le flacon usagé (conteneur à
aiguilles)
Préparation de l'injection
1.
Retirez la capsule de protection du flacon d'Ilaris.
Ne touchez pas le bouchon du flacon. Nettoyez le
bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon
imbibé d'alcool.
Ouvrez l'emballage contenant la seringue et
l'aiguille de prélèvement.
- Placez l'aiguille de prélèvement sur la seringue.
- Retirez le capuchon de l'aiguille de
prélèvement.
- Insérez l'aiguille de prélèvement dans le flacon
de solution d'Ilaris en piquant au centre du
bouchon en caoutchouc.
Inclinez le flacon pour garantir que le volume
nécessaire de solution peut être prélevé dans la
seringue.
REMARQUE : le volume nécessaire dépend de la
dose à administrer. Votre professionnel de santé
vous dira quel est le volume correct pour vous.
3.
Tirez lentement le piston de la seringue jusqu'à la
graduation adéquate (quantité à administrer selon
les instructions du professionnel de santé) pour
remplir la seringue de solution d'Ilaris. En cas de
présence de bulles d'air dans la seringue,
éliminez-les comme vous l'a montré votre
professionnel de santé. Vérifiez que la seringue
contient le bon volume de solution.
4.
Retirez la seringue et l'aiguille de prélèvement du
flacon. (Il peut rester une partie de la solution dans
le flacon.) Remettez le capuchon de l'aiguille de
prélèvement comme vous l'a montré votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
Retirez l'aiguille de prélèvement de la seringue et
placez-la dans le conteneur à aiguilles.
5.
Ouvrez l'emballage contenant l'aiguille d'injection
et fixez l'aiguille à la seringue. Procédez
immédiatement à l'injection.
Injection
6.
Choisissez un site d'injection sur le haut de la
cuisse, l'abdomen le haut du bras ou la fesse.
N'utilisez pas une zone de la peau présentant une
éruption ou une coupure, ou une contusion ou une
tuméfaction. Ne réalisez pas l'injection dans du
tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une
exposition insuffisante. Evitez d'injecter dans une
veine.
7.
Nettoyez le site d'injection avec un autre tampon
imbibé d'alcool. Laissez sécher la zone. Retirez le
capuchon de l'aiguille d'injection.
8.
Pincez doucement la peau au site d'injection pour
la soulever. Tenez la seringue avec un angle de
90 degrés et d'un seul mouvement sans à-coups,
insérez complètement l'aiguille dans la peau.
9.
Laissez l'aiguille dans la peau tout en poussant
doucement sur le piston de la seringue jusqu'à ce
que le corps de la seringue soit vide. Relâchez la
peau pincée et retirez immédiatement l'aiguille.
Eliminez l'aiguille et la seringue dans le conteneur
à aiguilles sans remettre le capuchon ni retirer
l'aiguille.
10. Ne frottez pas la zone d'injection. En cas de
saignement, appliquez un tampon de coton propre
et sec sur la zone et appuyez doucement pendant
1 à 2 minutes ou jusqu'à ce que le saignement
s'arrête. Appliquez ensuite un pansement adhésif.
11. Eliminez de façon sûre les aiguilles et la seringue
dans le conteneur à aiguilles, ou comme vous l'a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Ne réutilisez jamais les seringues ou
les aiguilles.
12. Eliminez correctement les flacons contenant la
solution d'Ilaris (le cas échéant), comme vous l'a
expliqué votre professionnel de santé ou votre
pharmacien. Tout produit non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément à la réglementation
locale en vigueur. Ne réutilisez jamais la solution
restante.
Tenez les conteneurs à aiguille hors de la portée des
enfants.
Ils doivent être éliminés comme vous l'a expliqué votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS