Ifirmacombi 300 mg - 12,5 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 150 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d'hydrochlorothiazide.
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 300 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d'hydrochlorothiazide.
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 300 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 25 mg
d'hydrochlorothiazide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, de forme ovale.
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, en forme de gélule.
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, en forme de gélule.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Ifirmacombi peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d'irbésartan seul.
- Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés
par 300 mg d'irbésartan ou par Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.
- Ifirmacombi 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.
Des doses supérieures à 300 mg d'irbésartan/25 mg d'hydrochlorothiazide par jour ne sont pas
recommandées.
Si nécessaire, Ifirmacombi peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Populations spéciales
Insuffisance rénale
En raison de la présence d'hydrochlorothiazide, Ifirmacombi n'est pas recommandé chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n'est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est 30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Ifirmacombi n'est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).
Population âgée
Aucune adaptation posologique d'Ifirmacombi n'est nécessaire chez la personne âgée.
Population pédiatrique
L'utilisation d'Ifirmacombi n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité
et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
4.3
Contre-indications
- Hypersensibilité à la/aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l'hydrochlorothiazide est une substance
dérivée des sulfamides)
- Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
- Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie
- Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase
- L'association d'Ifirmacombi à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée
chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1)
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypotension - patients hypovolémiques:
Ifirmacombi a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus
sans autre facteur de risque d'hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les
patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique,
une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées
avant l'initiation du traitement par Ifirmacombi.
Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire:
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant
une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement
unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II. Bien que l'on n'ait pas de données de ce type avec l'utilisation d'Ifirmacombi, on
devrait s'attendre à un effet similaire.
Insuffisance rénale et transplantation rénale:
Quand Ifirmacombi est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un
contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Ifirmacombi chez les patients ayant eu
une transplantation rénale récente.
Ifirmacombi ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de
la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques
thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d'une altération de la fonction rénale. Une
adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est 30
ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec
précaution.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):
Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension,
d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë).
En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA II ou d'aliskiren n'est pas
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se
faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être
associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.
Insuffisance hépatique:
Il convient d'utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-
électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n'existe pas de données cliniques disponibles
avec Ifirmacombi chez les patients insuffisants hépatiques.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique:
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients
souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire:
Les patients avec une hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments
antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En
conséquence, l'utilisation d'Ifirmacombi n'est pas recommandée.
Effets métaboliques et endocriniens:
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Ifirmacombi, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.
Equilibre hydroélectrolytique:
Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera
effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à
l'irbésartan. Le risque d'hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d'une cirrhose
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d'électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,
composant d'Ifirmacombi, en particulier en présence d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance
cardiaque et de diabète sucré.
Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les
diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du
potassium doivent être administrés avec prudence avec Ifirmacombi (voir rubrique 4.5).
Il n'est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques.
Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun
traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et
transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie
importante peut être le symptôme d'une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être
interrompus avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il
peut en résulter une hypomagnésémie.
Lithium:
L'association du lithium et d'Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Test antidopage:
Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive
des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Général:
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de
l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une
insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose
des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une
azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec
n'importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d'asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.
Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d'arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse:
Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la
grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé
de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un
médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé:
Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à
un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome
aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à
angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent
l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en
règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à
angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter
est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux
ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de
risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux
sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).
Cancer de la peau non mélanome:
Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et
carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à
l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre
danois des cancers.
Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.
Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier
régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion
cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux
rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin
de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées
rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d'HCTZ
peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi
rubrique 4.8).
Toxicité respiratoire aiguë
De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire
aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'oedème pulmonaire se
développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au
début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un
diagnostic de SDRA est suspecté, X doit être retiré et un traitement approprié doit être administré.
Sodium:
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Autres antihypertenseurs:
L'effet antihypertenseur d'Ifirmacombi peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d'autres
antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu'à 300 mg d'irbésartan
et 25 mg d'hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres
antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des
diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un
traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion
volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).
Produits contenant de l'aliskiren ou un IEC:
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de
conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération
de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).
Lithium:
Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Ifirmacombi. Par conséquent,
l'association de lithium et d'Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se
révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie:
La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de
l'irbésartan. Cependant, on peut s'attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie
soit potentialisé par d'autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie
(tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la
pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments
intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d'Ifirmacombi avec des
diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du
potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par
exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une
surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).
Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie:
Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu'Ifirmacombi est administré avec des
médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium
(par exemple digitaliques, antiarythmiques).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens:
Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2
(COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs),
une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.
Répaglinide :
L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que
l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,
respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune
interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient
administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que
le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Autres informations sur les interactions de l'irbésartan:
Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration
simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans
une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de
la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.
Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide:
Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu'ils sont administrés simultanément
avec les diurétiques thiazidiques:
Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;
Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut
être nécessaire (voir rubrique 4.4);
Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d'anions. Ifirmacombi doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments;
Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée;
Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de
troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4);
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients;
Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué,
mais pas suffisamment pour en exclure l'usage;
Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non
dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide;
Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s'avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d'acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration
Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter
la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium
(par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux
de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats;
Carbamazépine: l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée;
Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la
biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de
l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)
L'utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques
4.3 et 4.4).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études
épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer
une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
rubrique 5.3).
En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.
Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Hydrochlorothiazide
Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action
pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'oedème gestationnel, l'hypertension
gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Ifirmacombi contenant de l'hydrochlorothiazide, il n'est pas recommandé durant le premier trimestre
de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant
d'envisager une grossesse.
Allaitement
Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)
Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation d'Ifirmacombi au cours de
l'allaitement, Ifirmacombi n'est pas recommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.
On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation
d'Ifirmacombi au cours de l'allaitement n'est pas recommandée. Si Ifirmacombi est utilisé au cours de
l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.
Fertilité
L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte
l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou
l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir
lors du traitement.
4.8
Effets indésirables
Association irbésartan/hydrochlorothiazide:
Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,
29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.
Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.
Très fréquent ( 1/10)
- Fréquent ( 1/100, < 1/10)
- Peu fréquent ( 1/1.000, < 1/100)
- Rare ( 1/10.000, < 1/1.000)
- Très rare (< 1/10.000)
- Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
notifications spontanées
Investigations
Fréquents:
augmentation des taux sanguins de l'azote
uréique, créatinine et créatine kinase
Peu fréquents:
baisses du potassium et du sodium plasmatiques
Affections cardiaques
Peu fréquents:
syncope, hypotension, tachycardie, oedème
Affections du système nerveux
Fréquents:
vertiges
Peu fréquents:
vertiges orthostatiques
Fréquence
céphalées
Indéterminée:
Affections de l'oreille et du
Fréquence
acouphènes
Labyrinthe
Indéterminée:
Affections respiratoires,
Fréquence
toux
thoraciques et médiastinales
Indéterminée:
Affections gastrointestinales
Fréquents:
nausées/vomissements
Peu fréquents:
diarrhée
Fréquence
dyspepsie, dysgueusie
Indéterminée:
Affections du rein et des voies
Fréquents:
miction anormale
urinaires
Fréquence
altération de la fonction rénale incluant des cas
indéterminée:
isolés d'insuffisance rénale chez des patients à
risque (voir rubrique 4.4)
Affections musculosquelettiques Peu fréquents:
oedème des extrémités
et systémiques
Fréquence
arthralgies, myalgies
Indéterminée:
Affections du métabolisme et de Fréquence
hyperkaliémie
la nutrition
Indéterminée:
Affections vasculaires
Peu fréquents:
bouffées vasomotrices
Troubles généraux et accidents Fréquents:
fatigue
liés au site d'administration
Affections du système
Fréquence
cas de réactions d'hypersensibilité, tels
immunitaire
Indéterminée:
qu'angio-oedème, rash, urticaire
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :
ictères
Fréquence
Indéterminée:
anomalie de la fonction hépatique
Affections des organes de la
Peu fréquents:
dysfonctionnement sexuel, modification de la
reproduction et du sein
libido
Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des
composants peuvent être des événements indésirables d'Ifirmacombi. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous
décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d'Ifirmacombi.
Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l'utilisation de
l'irbésartan seul
Fréquence
anémie, thrombocytopénie
hématologiques et du
indéterminée:
système lymphatique
Troubles généraux et anomalies Peu fréquents:
douleur thoracique
au site d'administration
Affections du système
Fréquence
réaction anaphylactique y compris le choc
immunitaire :
indéterminée :
anaphylactique
Affections du métabolisme et de Fréquence
hypoglycémie
la nutrition :
indéterminée :
Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l'utilisation de l'
hydrochlorothiazide seul
Investigations
Fréquence
déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie
Indéterminée:
et hyponatrémie, voir rubrique 4.4),
hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie,
augmentation du cholestérol et des
triglycérides
Tumeurs bénignes, malignes et
Fréquence
cancer de la peau non mélanome (carcinome
non précisées (y compris kystes Indéterminée:
basocellulaire et carcinome épidermoïde)1
et polypes).
Affections cardiaques
Fréquence
arythmies
Indéterminée:
Affections hématologiques et du Fréquence
anémie aplasique, insuffisance médullaire,
système lymphatique
Indéterminée:
neutropénie/agranulocytose, anémie
hémolytique, leucopénie, thrombopénie
Affections du système nerveux
Fréquence
vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,
Indéterminée:
agitation
Affections oculaires
Fréquence
trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
Indéterminée:
épanchement choroïdien, myopie aiguë et
glaucome aigu secondaire à angle fermé
Affections respiratoires,
Très rare:
syndrome de détresse respiratoire aiguë
thoraciques et médiastinales
(SDRA) (voir rubrique 4.4)
Fréquence
détresses respiratoires (y compris
Indéterminée:
pneumopathie et oedème pulmonaire)
Affections gastrointestinales
Fréquence
pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,
Indéterminée:
irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit
Affections du rein et des voies
Fréquence
néphrite interstitielle, altération de la fonction
urinaires
Indéterminée:
rénale
Affections de la peau et du
Fréquence
réactions anaphylactiques, nécrolyse
tissus sous- cutané
Indéterminée:
épidermique toxique, angéites nécrosantes
(vasculaires et cutanées), réactions de type
lupus érythémateux disséminé, aggravation
d'un lupus érythémateux cutané, réaction de
photosensibilisation, rash, urticaire
Affections musculosquelettiques Fréquence
faiblesse, spasme musculaire
et systémiques
Indéterminée:
Affections vasculaires
Fréquence
hypotension orthostatique
Indéterminée:
Troubles généraux et
Fréquence
fièvre
anomalies au site
Indéterminée:
d'administration
Affections hépatobiliaires
Fréquence
ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
Indéterminée:
Affections psychiatriques
Fréquence
dépression, troubles du sommeil
Indéterminée:
Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d'une augmentation de la dose
d'hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Ifirmacombi.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas
d'hypotension, le patient devra être placé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.
Les signes cliniques les plus probables d'un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.
Le surdosage d'hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les
signes et symptômes les plus courants d'un surdosage sont les nausées et la somnolence.
L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.
L'irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n'a pas été déterminée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, associations
Code ATC: C09DA04.
Mécanisme d'action
Ifirmacombi est l'association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d'un
diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet
antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.
L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par
voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT1,
indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des
récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des
taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est
pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques
thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d'aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d'irbésartan (probablement grâce au blocage
de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d'hydrochlorothiazide;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12
heures.
La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide à
300 mg d'irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d'irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d'au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d'irbésartan et de
12,5 mg d'hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant
atteindre 13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit.
Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.
Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour
la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mmHg
respectivement).
Une dose de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo
déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient
entre 3 et 6 heures. Lors d'un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l'association de 150 mg d'irbésartan et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous Ifirmacombi 150
mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle.
Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un
brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic
et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de
l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.
Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l'addition d'irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.
L'effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d'un an. Quoique non spécifiquement étudié
avec Ifirmacombi, un phénomène de rebond n'a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec
l'hydrochlorothiazide.
L'efficacité d'Ifirmacombi est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d'hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la tolérance de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide en traitement
initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD 110 mmHg) ont été évaluées dans une
étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8
semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe
irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une
semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par
titration forcée (avant d'évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à
irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.
L'étude a recruté 58% d'hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65
ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.
L'objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).
La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association
étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous
monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n'y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des
groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie,
l'hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte
des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique
significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a
été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou
d'hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Cancer de la peau non mélanome
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative 50 000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et
de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000
mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L'administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n'a pas d'effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.
Absorption
L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale d'Ifirmacombi, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité d'Ifirmacombi. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour
l'hydrochlorothiazide.
Distribution
La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.
Linéarité/non-linéarité
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale
sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan
est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le
début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est
Biotransformation
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie
par glucuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.
Elimination
L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.
Insuffisance rénal
Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d'élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu'à 21 heures a été rapportée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3
Données de sécurité préclinique
Irbésartan/Hydrochlorothiazide
La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été
évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été
observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.
Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées
lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la
pression artérielle (aucune interaction toxique significative n'a été observée):
-
modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine
sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la
conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine;
- une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);
une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d'irbésartan, de 90 mg/kg/jour
d'hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association
irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n'ont pas été
observées chez le macaque;
- diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand
l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.
La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le
blocage de l'angiotensine II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent
aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n'ont pas de
rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez
l'homme.
Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant une association
d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association
d'irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce
soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l'angiotensine II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu'il était
administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l'angiotensine II lorsqu'il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide.
Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association
d'irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n'a pas été étudié chez l'animal avec
l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Irbésartan
Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies
cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (
250 mg/kg/jour chez le rat et 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la
lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses ( 500
mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension
tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques
d'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent
considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du
médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires
(chez le rat à des doses 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses 10 mg/kg/jour). L'action
pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications.
Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires n'apparaît pas avoir d'implication.
L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.
Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de
reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbésartan entrainant une certain
toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet
significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants. L'irbésartan
n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez
l'animal démontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.
Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires
(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous
cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des
avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques
Hydrochlorothiazide
Malgré l'existence de données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène dans certains modèles
expérimentaux, la longue expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ne permet
pas de montrer une association entre son utilisation et une augmentation des néoplasmes.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé:
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution
Carboxyméthylamidon sodique
Talc
Macrogol 6000
Huile de ricin hydrogénée
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Film pelliculé:
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Film pelliculé:
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
5 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Blister (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 28, 30, 56,56 x 1, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés,
dans une boite.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8.
NUMÉRO (S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/001-008
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/009-016
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/017-024
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 04 mars 2011
Date du dernier renouvellement: 19 novembre 2015
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Germany
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen
des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient 150 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/673/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/003 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/004 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/005 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/006 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/007 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/008 (98 comprimés pelliculés)
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KRKA
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient 300 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/673/009 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/010 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/011 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/012 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/013 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/014 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/015 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/016 (98 comprimés pelliculés)
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KRKA
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque comprimé contient 300 mg d'irbésartan (sous forme d'irbésartan hydrochloride) et 25 mg
d'hydrochlorothiazide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/673/017 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/018 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/019 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/020 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/021 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/022 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/023 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/024 (98 comprimés pelliculés)
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Ifirmacombi 300 mg/25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KRKA
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi
3.
Comment prendre Ifirmacombi
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Ifirmacombi
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé
Ifirmacombi est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.
L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs
de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.
L'hydrochlorothiazide fait partie d'un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes
actifs d'Ifirmacombi permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus
importante que s'ils avaient été pris seuls.
Ifirmacombi est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement par l'irbésartan
seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi
Ne prenez jamais Ifirmacombi
-
si vous êtes
allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous êtes
allergique à l'hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
sulfonamides
- si vous êtes
enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre
Ifirmacombi en début de grossesse ­ voir la rubrique « Grossesse »)
- si vous avez des
problèmes hépatiques ou
rénaux graves
- si vous avez des
difficultés pour uriner
- si votre médecin constate
la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
potassium dans votre sang
si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament
contenant de l'aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ifirmacombi et si une des situations suivantes se
présente:
-
si vous souffrez de
vomissements ou de diarrhées importantes
- si vous souffrez de
problèmes rénaux, ou si vous avez
une greffe de rein
- si vous souffrez de
problèmes cardiaques
- si vous souffrez de
problèmes hépatiques
- si vous souffrez d'un
diabète
- si vous développez une
hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes
peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,
rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous
êtes traité(e) pour le diabète
- si vous souffrez d'un
lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
- si vous souffrez d'
hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de
l'hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
augmentation de la pression artérielle)
- si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des
lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV
lorsque vous utilisez Ifirmacombi.
- si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
liquide dans les poumons) à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous
développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Ifirmacombi,
consultez immédiatement un médecin.
- si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension:
-
un inhibiteur de l'enzyme de Conversion (IEC) (par exemple énalapril, lisinopril,
ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
- aliskiren.
Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.
Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Ifirmacombi ».
Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
Ifirmacombi est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s'il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).
Vous devrez également prévenir votre médecin
-
si vous suivez un
régime hyposodé (peu riche en sel)
- si vous avez des signes, tels que
soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur
anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide
(contenu dans Ifirmacombi)
- si vous ressentez une
sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de
soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
cloque)
- si vous devez
subir une opération (intervention chirurgicale) ou
une anesthésie
- si vous constatez une
altération de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux
lors du traitement par Ifirmacombi. Ces dernières pourraient être des symptômes d'une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l'oeil (épanchement choroïdien) ou un
signe que vous développez un glaucome, c'est à dire une pression accrue dans votre oeil ou vos
L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.
Enfants et adolescents
Ifirmacombi ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).
Autres médicaments et Ifirmacombi
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Ifirmacombi peuvent avoir
un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
Ifirmacombi sans la surveillance de votre médecin.
Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres
précautions:
-
Si vous prenez un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou de l'aliskiren (voir aussi les
informations dans les rubriques « Ne prenez jamais Ifirmacombi » et « Faites attention avec
Ifirmacombi »).
Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez :
-
une supplémentation en potassium
- des sels de régime à base de potassium
- des médicaments d'épargne potassique, d'autres diurétiques
- certains laxatifs
- des médicaments pour le traitement de la crise de goutte
- de la vitamine D en supplément thérapeutique
- des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque
- des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline)
- de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie)
Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d'autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang.
Ifirmacombi avec des aliments et boissons
Ifirmacombi peut être pris au cours ou en dehors des repas.
En raison de la présence d'hydrochlorothiazide dans Ifirmacombi, si vous buvez de l'alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d'une position assise.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d'arrêter de prendre Ifirmacombi avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à
la place d'Ifirmacombi. Ifirmacombi est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être utilisé
si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant
à naître s'il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable qu'Ifirmacombi affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.
Ifirmacombi contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Ifirmacombi
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie pour Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
La posologie recommandée d'Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi
150 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas
permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment
passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre
pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi
300 mg/12,5 mg.
Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
La posologie recommandée d'Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi
300 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas
permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment
passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre
pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi
300 mg/25 mg.
Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/25 mg
La posologie recommandée d'Ifirmacombi 300 mg/25 mg est de un comprimé par jour. Cette
posologie ne doit pas être dépassée. Ifirmacombi 300 mg/25 mg sera habituellement prescrit par votre
médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression
artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi.
Si ce traitement ne permet pas de réduire votre pression artérielle de manière suffisante, votre médecin
vous prescrira un traitement complémentaire.
Mode d'administration
Ifirmacombi se prend par
voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante
de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Ifirmacombi au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Ifirmacombi sauf si votre médecin vous
demande le contraire.
L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.
Si vous avez pris plus d'Ifirmacombi que vous n'auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre Ifirmacombi
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
De rares cas d'allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l'irbésartan.
Si vous développez l'un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre Ifirmacombi et
prévenez immédiatement votre médecin.
La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Fréquent : peu affecter jusqu'à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peu affecter jusqu'à 1 personne sur 100
Très rare : peu affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Ifirmacombi
ont été:
Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
-
nausées/vomissements
- besoin anormal d'uriner
- fatigue
- vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)
- tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l'enzyme qui traduit l'état de la
fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances
qui traduisent de l'activité de la fonction du rein (taux d'azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
-
diarrhée
- pression artérielle basse
- faiblesse
- accélération des battements cardiaques
- bouffées de chaleur
- oedème
- dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
- tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre
sang.
Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de l'association de l'Irbésartan et de
l'Hydrochlorothiazide
maux de tête,
- bourdonnements d'oreilles,
- toux,
- altération du goût,
- indigestion,
- douleurs articulaires et musculaires,
- anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale,
- augmentation du taux de potassium dans votre sang et
- réactions allergiques cutanées telles qu'éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de
la bouche, de la langue ou de la gorge.
- des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des
yeux) ont été rapportés.
Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d'eux
ne peuvent être exclus.
Effets indésirables associés à l'irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une
pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été
rapportées.
Effets indésirables associés à l'hydrochlorothiazide seul
Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); perte d'appétit; aigreur et crampes
d'estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des
yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l'estomac souvent
associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble;
diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d'une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l'oeil (épanchement choroïdien) ou d'un
glaucome aigu à angle fermé); déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l'effort, des vertiges, une pâleur; maladie des
reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions
allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle
après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le
sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d'acide
urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.
Effets indésirables très rares (peu affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :
Détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse
et une confusion).
Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d'hydrochlorothiazide.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
5.
Comment conserver Ifirmacombi
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP.La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ifirmacombi
-
Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé pelliculé d'Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d'irbésartan (sous
forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé pelliculé d'Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous
forme d'irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Chaque comprimé pelliculé d'Ifirmacombi 300 mg/25 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous
forme d'irbésartan hydrochloride) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
- Les autres composants sont:
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg:
mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,
carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune
(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi
contient du sodium ».
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg:
mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,
carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol et talc dans le film
pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ».
Ifirmacombi 300 mg/25 mg:
mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,
carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune
(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi
contient du sodium ».
Comment se présente Ifirmacombi et contenu de l'emballage extérieur
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, de forme ovale (comprimés).
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
Comprimés pelliculés blanc, biconvexes, en forme de gélule (comprimés).
Ifirmacombi 300 mg/25 mg
Ifirmacombi comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90
et 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germany
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
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KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
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: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 (0)1 2057760
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.